EPIS® Právní systém | Plné znění

Právní předpis byl sestaven k datu 15.11.2005.

Zobrazené znění právního předpisu je účinné od 14.11.2005 do 29.10.2008.

Vyhláška, kterou se stanoví základní metody pro zkoušení toxicity chemických látek a chemických přípravků

443/2004 Sb.

Vyhláška

Předmět úpravy §1

Metody zkoušení §2

Zrušovací ustanovení §3

Účinnost §4

Příloha č. 1 - Seznam základních metod pro zkoušení toxicity chemických látek nebo přípravků

Příloha č. 2 - Základní pojmy a metody pro zkoušení toxicity chemických látek nebo chemických přípravků

INFORMACE

443

XXXXXXXX

xx xxx 16. xxxxxxxx 2004,

kterou xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx pro zkoušení xxxxxxxx chemických xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx

Ministerstvo xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx §8 xxxx. 5 xxxx. x) xxxxxx č. 356/2003 Sb., x xxxxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x x změně xxxxxxxxx xxxxxx:

§1

Xxxxxxx xxxxxx

(1) Xxxx xxxxxxxx zapracovává příslušné xxxxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx^{1),2),3),4),5),6),7),7a)} x xxxxxxx základní xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx chemické xxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxx který xxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx klasifikovány xxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxx škodlivé, žíravé, xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx nebo xxxxxxx xxx xxxxxxxxxx⁸⁾ (xxxx xxx "xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx").

(2) Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx ustanovení xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisů, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx^9),10).

§2

Metody xxxxxxxx

(1) Xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx chemických xxxxxxxxx xx xxxxxx x příloze č. 1.

(2) Xxxxxxxx xxxxxx pro xxxxxxxx toxicity xxxxxxxxxx xxxxx xxxx chemických xxxxxxxxx xxxx upraveny x příloze č. 2.

§3

Zrušovací xxxxxxxxxx

Xxxxxxx xx:

1. Xxxxxxxx č. 251/1998 Sb., xxxxxx xx stanoví xxxxxx xxxxxxxxxx toxicity chemických xxxxx a xxxxxxxxx.

2. Xxxxxxxx č. 208/2001 Sb., xxxxxx xx xxxx xxxxxxxx x. 251/1998 Sb., xxxxxx xx stanoví xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx látek x xxxxxxxxx.

§4

Účinnost

Xxxx xxxxxxxx nabývá xxxxxxxxx xxxx 1. xxxxx 2004.

Xxxxxxx:

XXXx. Kubinyi, Xx.X. v. r.

Xxxxxxx č. 1 x xxxxxxxx x. 443/2004 Sb.

Xxxxxx základních xxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx nebo xxxxxxxxx

X.1 xxx Xxxxxx xxxxxxxx orální - metoda xxxxx xxxxx

X.1 xxxx Xxxxxx xxxxxxxx orální - xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx toxicity

X.2 Xxxxxx xxxxxxxx inhalační

X.3 Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx

X.4 Xxxxxx xxxxxxxx: xxxxxxxx x xxxxxxx účinky xx xxxx

X.5 Xxxxxx xxxxxxxx: xxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxx xx xxx

X.6 Xxxxxxxxxxxxx kůže

X.7 Xxxxxxxxx xxxxxxxx orální (xxx xx) (28xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx)

X.8 Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx (28xxxxx xxxxxxxxx aplikace)

B.9 Subakutní xxxxxxxx xxxxxxxx (28xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx)

X.10 Xxxxxxxxxx - xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx u savčích xxxxx in vitro

X.11 Xxxxxxxxxx - xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxx xxxxx xx xxxx

B.12 Mutagenita - xx vivo xxxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx

X.13/14 Xxxxxxxxxx - xxxx xxxxxxxxxx mutací x xxxxxxxx

X.15 Xxxxxx mutace - Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx

X.16 Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx - Xxxxxxxxxxxxx cerevisiae

X.17 Xxxxxxxxxx - xxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx in vitro

X.18 Xxxxxxxxx XXX reparace - neplánovaná xxxxxxx XXX - xxxxx xxxxx xx xxxxx

X.19 XXX - výměna xxxxxxxxxxx chromatid in xxxxx

X.20 Xxxxxxxxx letální xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx u Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx

X.21 Xxxx transformace xxxxxxx xxxxx xx xxxxx

X.22 Xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx u hlodavců

X.23 Xxxxxxx chromozómových xxxxxxx x xxxxxxx spermatogonií

X.24 Xxxx test u xxxx

X.25 Xxxxxxxx translokace x xxxx

X.26 Xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx (90xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx s xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx)

B.27 Test xxxxxxxxxxxx xxxxxx toxicity (90xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx nehlodavcům)

X.28 Xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx (90denní xxxxxxxxx xxxxxxxx, studie xx xxxxxxxxxx)

X.29 Xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx (90denní xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xx hlodavcích)

B.30 Testování xxxxxxxxx xxxxxxxx

B.31 Studie xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx

X.32 Xxxx xxxxxxxxxxxxx

X.33 Xxxxxxxxxxx xxxx chronické xxxxxxxx/xxxxxxxxxxxxx

X.34 Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx - xxxxxxxxxxxxxx xxxx

X.35 Xxxxxxxxxxxxx xxxxxx reprodukční toxicity

X.36 Xxxxxxxxxxxxxx

X.37 Xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx sloučenin fosforu

X.38 Xxxxxx neurotoxicita xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx - 28xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx

X.39 Xxxx xxxxxxxxxxx syntézy XXX v xxxxxxx xxxxxxxxx buňkách xx xxxx

X.40 Xxxxxxx xxxxxx xx xxxx

X.41 Xxxxxxxxxxxx - xxxx fototoxicity 3X3 XXX - xx xxxxx

X.42 Xxxxxxxxxxxxx xxxx: xxxxxxx s xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx

X.43 Xxxxxxx neurotoxicity xx xxxxxxxxxx

Příloha x. 2 x xxxxxxxx č. 443/2004 Sb.

Základní xxxxx x xxxxxx pro xxxxxxxx toxicity chemických xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx

XXXXXXXXX XXXX

1 XXXXXXXX XXXXX

1.1 Xxxxxx xxxxxxxx

xxxxxxxx xxxxxxxxxx účinky, xxxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxx (xxxxxxxx 14 xxx) xx xxxxxx jedné xxxxx xxxxxx xxxxx.

1.2 Xxxxxx xxxxxxxx

xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx jasné příznaky xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxx xx xxx takové, xx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx být xxxxxxxx vznik xxxxxxx xxxxxxxxx příznaků a xxxxxxxxxxxxx x xxxxx.

1.3 Xxxxx

xx xxxxxxxx podané xxxxxxxxx látky. Xxxxx xx vyjádřena jako xxxxxxxx xxxxx (xxxxx xxxx xxxxxxxxx) xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx na xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířete (xxxx. miligramy na xxxxxxxx tělesné xxxxxxxxx), xxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx koncentrace (díly xx milión dílů - xxx, nebo xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx).

1.4 Diskriminační dávka

je xxxxxxxx ze xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xx xxxxx xxxxx, xxxx by xxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxxx utracení) související x xxxxxxx látkou.

1.5 Xxxxxxxxx

xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx dávku, xxxxxxxxx x celkovou xxxx xxxxxxxx.

1.6 XX₅₀ (xxxxxxx xxxxxx dávka)

je statisticky xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxx, která xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxx smrt 50 % xxxxxx, kterým xxxx podána. Xxxxxxx XX₅₀ se xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx pokusného xxxxxxx (xx.xx^-1 xxxxxxx hmotnosti).

1.7 XX₅₀ (xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx)

xx statisticky vypočtená xxxxxxxxxxx látky, xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx smrt xx xxxxxx xxxx xx expozici x 50 % xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxx. Hodnota XX₅₀ se xxxxx xxxx xxxxxxxx testované xxxxx ve standardním xxxxxx vzduchu (xx.x^-1).

1.8 XXXXX

xx zkratka pro "Xx Xxxxxxxx Xxxxxxx Xxxxxx Xxxxx" x xx xx xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, při xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx statisticky xxxxxxxx xxxxxxxxxx účinek na xxxxxxxxxx x porovnání x xxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.9 XXXXX

xx xxxxxxx pro "Xxxxxx Xxxxxxxx Xxxxxxx Xxxxxx Xxxxx" x xx xx nejnižší xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxxx je xxxxx xxxxxxxxx statisticky xxxxxxxx xxxxxxxxxx účinek xx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx x kontrolní skupinou.

1.10 Xxxxxxxx xx opakované xxxxx/xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

xxxxxxxx nepříznivé xxxxxx, které xx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx podávání xxxx expozice chemické xxxxx, xx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx (xxxxxxx dnů) očekávané xxxxx života xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx druhu.

1.11 Xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx (XXX - maximum xxxxxxxxx xxxx)

xx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx x xxxxxx xxxxxxxx zřetelné xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx bez xxxxxxxxxxx xxxxx na xxxxxxx x ohledem xx xxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxx.

1.12 Xxxxx xxxxxxxxxx

xx xxxxxxxx zánětlivých xxxx xx xxxx xx aplikaci testované xxxxx.

1.13 Oční xxxxxxxxxx

xx xxxxxxxx xxxx xx xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx oka.

1.14 Xxxxxxxxxxxxx xxxx (xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx)

xx xxxxxxxxxxxx vyvolaná xxxxxx xxxx xx xxxxxxxxxx xxxxx.

1.15 Xxxxxxxxx xxxx

xx xxxxxxxx nevratného xxxxxxxxx xxxxxxxxx kůže xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxx xx 3 xxxxx xx 4 xxxxx.

1.16 Xxxxxxxxxxxxxx

xx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx.

1.17 Xxxxxxxx

xxxxxxxx proces(y), xxxxxx(x) xxxxxxxxxx látka xxxxxxxx xx xxxx.

1.18 Xxxxxxx

xxxxxxxx xxxxxx(x), kterým(i) je xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx odstraňovány x xxxx.

1.19 Xxxxxxxxxx

xxxxxxxx xxxxxx(x), xxxxxx(x) xx xxxxxxxxxxx xxxxx případně xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxx.

1.20 Metabolismus

označuje xxxxxx(x), kterým(i) je xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx v xxxx xxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.21 XXX

Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx. Xxxxxxxx projekt Xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxx (xxxxxx zdraví x xxxxxxx prostředí), Xxxxxxxxx xxxxxx OSN pro xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxx-xxxxxxxx vlastnosti) x Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx práce (xxxxxxxxx o nebezpečnosti) xxxxxxxxxxxx Meziorganizačním xxxxxxxxx xxx řádné xxxxxxxxx x chemikáliemi (IOMC).

1.22 Xxxxxxx se xxxxxxx

xxxx xx xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxx další xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxx o xxxxx xxxxx u xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx křeče, xxxxxx na boku, xxxxxx xxxxx x xxxx^7a).

1.23 Xxxxxxx xxxxx

xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx dávku (2&xxxx;000 nebo 5&xxxx;000 xx/xx).

1.24 Stav agónie

označuje xxxx xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx přežít, xxx xxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxx^7a).

1.25 Xxxxxxxxxxxxx xxxx

xxxxxxxxxx klinických xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx se xxxxx, xxxxxxx xxx, xxx x xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx x xxxx xxxxxx xxx xx xxxx předpokládaného xxxxxxxx xxxxxx^7a).

1.26 Opožděný xxxx

xxxxxxx, xx xxxxxxx xxxxx xxxxx 48 x xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxx xxxxx xxxxxxx xxxxx čtrnáctidenní doby xxxxxxxxxx.

2 AKUTNÍ - XXXXXXXXX XXXXXXXX/ SUBCHRONICKÁ X XXXXXXXXX X XXXXXXXX

Xxxxxx xxxxxxx xxxxxx x orgánová xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx toxicity (xxxxxx B.1 - X.5^2),3),4)), xx xxxxxxx xxxx xxx po xxxxxx aplikaci získán xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx.

X xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx lze xxxxxx xxxxx postupy xx xxxxxxxxx xxxxx xx xx kompletní xxxxxxxxx XX₅₀. Xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx limitní xxxx navržen, xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx expozice.

Pozornost xx xxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx co xxxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx (metoda B.1 xxx)²⁾ x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx (xxxxxx X.1 xxxx)⁴⁾. Xxx xxxxxxxxx xx jednom xxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxx. X xxxxx xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx nebo může xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx.

Xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxx X.7,⁴⁾ X.8²⁾ x B.9²⁾) se xxxxxxxx toxické xxxxxx xxxxxxxxxx v důsledku xxxxxxxxx xxxxxxxx. Důležité xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx tak, aby xx xxxxxxx xx xxxxxxx informací. Xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxx dávky. Od xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx (xxxxxx X.26,⁷⁾ X.27,⁷⁾ B.28,¹⁾ X.29,¹⁾ X.30¹⁾ a B.33¹⁾).

3 XXXXXXXXXX - XXXXXXXXXXXX

Xxxxxxxxxx xx vztahuje x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx x množství xxxx struktuře xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx nebo xxxxxxxxx. Xxxx změny ("xxxxxx") xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx gen nebo xxxxxxxx xxxx, xxxx xxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxx se xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx a/nebo xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx testy xx xxxxx na xxxxxx (xxxxxx) mutace x baktériích (xxxxxx X.13/14)⁵⁾ xxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx (xxxxxx X.10)⁵⁾.

Xxxxxxxxxx jsou xxxx xxxxxxx xx xxxx, xxxx. xxxxxxxxxxxx xxxx (xxxxxx B.12)⁵⁾ xxxx analýza xxxxxxxx xxxxxxxxxx kostní xxxxx (xxxxxx X.11)⁵⁾. Xx xxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx přednost in xxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx.

Xxx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx nebo xxx xxxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxx mohou xxx xxxxxxxxxx xxxxx další xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx nebo x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx na xxxxxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxx xxx využít k xxxxxxxx xxxxxx: xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx základním xxxxxxxx testů; zkoumání xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx; zahájení xxxx xxxxxxxxx studií xx xxxx.

Xxx xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx X.15,¹⁾ B.16,¹⁾ B.17,⁵⁾ X.18,¹⁾ X.19,¹⁾ B.20,¹⁾ X.21,¹⁾ X.22,¹⁾ B.23.⁵⁾ X.24¹⁾ x B.25¹⁾ xxx eukaryontní systémy xx xxxx x xx xxxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxx biologických xxxxxx. Tyto xxxxx xxxxxxxxx informace x xxxxxxxx mutacích x xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx než xxxxxxxx používané x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx.

Xxxxxx xxxxx, xx další xxxxxxxxx studie xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x mutagenním, xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx testované xxxxx.

Xxxxxxxxx studie, vhodná xxx xxxx xxxxxx, xxxx xxxxxxx xx xxxxxxx faktorech, včetně xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx, výsledků xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxx všeobecné xxxxxx pro strategii xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx 93/67/EHS.

Xxxxxx pro xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx

xxxxxxxxxxx xxxxxx:

Xxxxxx detekující genové (xxxxxx) mutace

a) Xxxxxx xxxxxxx nebo reversních xxxxxx x využitím xxxxxxxxxxxxxx mikroorganismů (Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx) (metoda X.15).¹⁾

x) Xx vitro xxxx xxxxxxx xxxxxx v xxxxxxx xxxxxxx (xxxxxx X.17).⁵⁾

x) Xxxx xx xxxxxxx vázané recesivní xxxxxxx mutace u Xxxxxxxxxx melanogaster (xxxxxx X.20).¹⁾

x) In xxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xxxx xx myších (xxxxxx B.24).¹⁾

Studie detekující xxxxxxxxxxxx xxxxxxx

x) Xxxxxxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxx xx vivo. Xxxxxxxxx xx vivo xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx buněk xxxxxx xxxxx by xxxx xxx xxxxxxx, xxxxx nebylo xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxx X.11).⁵⁾ Další xxxxxxx je xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx zárodečných xxxxx xx vivo (xxxxxx X.23).⁵⁾

x) Xxxxxxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxx buňkách xx vitro, xxxxx xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx (X.10).⁵⁾

x) Xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xx xxxxxxxxxx (xxxxxx X.22).¹⁾

x) Xxxx xx xxxxxxxx translokaci x xxxx (xxxxxx B.25).¹⁾

Genotoxické xxxxxx - xxxxxx xx XXX

Xxxxxxxxxxxx je xxxxxx xxxxx pro xxxxxxxxxxx škodlivé xxxxxx xx genetický xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx nezbytně xxxxxxx s xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxx vyvolané xxxxxxxxx XXX xxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxxx metody xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxx:

x) Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx u Saccharomyces xxxxxxxxxx (xxxxxx X.16).¹⁾

x) Xxxxxxxxx XXX reparace - xxxxxxxxxxx syntéza XXX x savčích xxxxxxx - xx xxxxx (xxxxxx X.18).¹⁾

x) Xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx - xx xxxxx (xxxxxx X.19).¹⁾

Xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx potenciálu

K xxxxxxxxx jsou xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx savců, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx takové xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, u xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx souvislost x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx - xx xxxx (xxxxxx X.21).¹⁾ Xxxxxxx xx několika xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx xxx transformaci.

Posuzování xxxxxx dědičných xxxxxx x xxxxx

X xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx savčím xxxxxxxxx, xx xx xxxxxxxxxx genovými (bodovými) xxxxxxxx, xxxx. specifický xxxxx test u xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx buňky x xxxxx xxxxxxxx (nezahrnuto x této xxxxxxx), xxxx xxxxxxxxxxxxxx aberacemi, xxxx. xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx u xxxx (xxxxxx X.25).¹⁾ Xxxxxx metod xxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx pro xxxxxxx. Xxxxxxxx xx složitosti xxxxxx testů a xxxxxxx xxxxx potřebných xxxxxx, xxxxxxx xxx xxxxxxxxxx locus test, xx třeba se xxxxxxxxxx pro takovou xxxxxx xxx na xxxxxxx závažných xxxxxx.

Xxx xxxxxxxxx genotoxicity xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxx danou xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx x Xxxxxxx referenční xxxxxxxxxx xxxxxxxxx toxikologie.

4 XXXXXXXXXXXXX

Xxxxxxxx xxxxx mohou být xxxxxxxxxxxxxxxx jako xxxxxxxxxxx xxxx negenotoxické xxxxxxxxxxx, x xxxxxxxxxx na xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxxx o xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx ze xxxxxx mutagenity/genotoxicity. Xxxxx xxxxxxxxx poskytují xxxxx xxxxxxxx při xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx aplikaci, xxxxxx X.7,⁴⁾ x xxxxxxxxxxxxx xxxxxx s xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx takových histopatologických xxxx, xxxx. hyperplazie x určitých xxxxxxx, xxxxx xx xxxxx xxx xxxx xxxxxxxx. Xxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx informace xxxxx xxxxxx identifikovat chemické xxxxx x karcinogenním xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx (xxxxxx X.32)¹⁾ xxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx/xxxxxxxxxxxxx (metoda X.33).¹⁾

X xxxxxxxxx jsou xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx, které xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx x změny xxxxxxx buněčných kultur, x kterých se xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx - xx xxxx (xxxxxx X.21).¹⁾ Xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx buněčných xxxx x xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx.

5 XXXXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxxxxxxx toxicita xx xxxxxxxx různými xxxxxxx, xxxx. podle xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx funkcí xxxx xxxxxxxxxx xxxxx a xxxxx (xxxx na xxxxxxxx) xxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx účinků xx potomstvo (xxxxxxxx xxxxxxxx) xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx (metoda B.31)¹⁾ xxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx jako xxxxxxx vývojové xxxxxxxx xxxxxx hlavně x xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx na xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx testované xxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxxx body 28xxxxx testovací metody.

Pokud xx vyžadován xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxx dvougenerační xxxxxxxxxxx xxxx (xxxxxx X.35)¹⁾ xxxxxxxx xxx, xxx xxxxxx xxxxx generaci.

6 XXXXXXXXXXXXX

Xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, např. xxxxx xxxxxxxxx změn xxxx xxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxx xxxx v xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx neurotoxicitu xxxx xxxxxx z xxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxx toxicity xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxx X.7)⁴⁾ zahrnuje také xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx: x xxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx pozorování xxxxxx xxx, xxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx zkoumání xxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxxx xxxx x xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, které xxxxxxx být xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxx například xxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx B.37⁴⁾ x X.38⁴⁾ xx xxxxxxxxxxxx xxxx opakovaném xxxxxx xxxxx.

7 XXXXXXXXXXXXX

Xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx různými xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx podle xxxxxxxx xxxxxxxx imunitního systému, xxxxx xx xx xxxxxxxx bud' xxxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxx toxicity xxx xxxxxxxxx aplikaci (metoda X.7),⁴⁾ xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x imunotoxickým xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx další, xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx.

8 XXXXXXXXXXXXXX

Xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx, objasňují xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx chemické xxxxx x xxxxxxxx mohou xxxxxx xxx návrhu xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xx, xx xxxx x xxxxxx xxxxxxx zapotřebí xxxxxxxx xxxxxxx parametry. Xxxxx x ojedinělých xxxxxxxxx xxxx nezbytná xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxx absorpce, distribuce, xxxxxxxxxxx a xxxxxxx). X některých xxxxxxxxx xxxxx být vhodné xxxxx x xxxx xxxxxxxx xxxx se xxxx xxxxxx jako xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx podáním (xxxxxx X.36).¹⁾

Xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx x fyzikálně-chemických xxxxxxxxxxxx mohou také xxxxxxxxxx xxxxx, umožňující xxxxx charakteristik absorpce xxx xxxxxxxxxx způsobu xxxxxxxx, metabolismu x xxxxxxxxxx do tkání. Xxxxxxx xxxxx také xxxxxxxxx x toxikokinetických xxxxxxxxxxx x předcházejících xxxxxxxxxxxxxxx x toxikokinetických xxxxxx.

10 CHARAKTERISTIKY TESTOVANÉ XXXXX

Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxx významných xxxxxxxx, x xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx je xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx studie.

Fyzikálně-chemické xxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxx způsobu xxxxxxxx, pro xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx a xxx xxxxxxxxxx x xxxxxx a xxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxx stanovení xxxxxxxxx xxxxx (x xxxx xxxxx možno významných xxxxxxxx) x dávkovacím xxxxx x biologickém xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx informace týkající xx identifikace, xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx zahrnují x xxxxxxxxx zprávě x xxxxx.

11 XXXX X XXXXXXX

Xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, x xxxxxxx xxxx x xxxxxxx podstatnou xxxxxxxxx. Xxxxxxxx ochrany, xxxxx, xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx právními xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx.⁹⁾

11.1 Xxxxxxxx chovu

Životní xxxxxxxx v xxxxxxxxxx xxx xxxxxxx zvířata xx třeba xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx druhům. Xxx xxxxxxx, xxxx x xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx 22 °X ± 3 °X xxx relativní xxxxxxxx xxxxxxx 30 - 70 %; xxx králíky xx xxx xxxxxxx 20 °X ± 3°C xxx relativní vlhkostí xxxxxxx 30 - 70 %.

Některé experimentální xxxxxxxx výzkumu jsou xxxxxxx xxxxxxx na xxxxxxx. Xxx xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx x příslušných xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx metody. Xxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx a xxxxx xx x xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx xx xxx xxxxx xx xxxxxxxxx světla x xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxxx týkající xx osvětlení xx xxxxx xxxxxxxxxx a xxxxx xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx.

Xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx, xxxxx být xxxxxxx chována xxxxxxxxxx xxxx v xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xx více xxx 5 zvířat x xxxxx kleci.

Podstatnou xxxxxxxx zprávy o xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxx xxx xxxxx xxxxxxxx sledované xxxxx, tak xxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx.

11.2 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxx musí xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxx příslušný xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxxx-xx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx, může xx xxxxxxxx hodnota xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx studované xxxxx a xxxxxxx xxxxxx potravy. Možnost xxxxxx reakce xx xxxxx vzít v xxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x neomezeným xxxxxxxxx x xxxxx vodě. Xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx v xxxxxxx, xx třeba xxxx přizpůsobit výběr xxxxx.

Xxxxxxx v potravě, xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxxx, xxxxx xxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx, xx xxxxxxx xx se xxxxx xxxx projevil.

12 XXXXXXX XXXXXX

Xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx metod musí xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x souladu x xxxxxxxx xxxxxxxx upravujícími xxxxxxx zvířat.⁹⁾ Xxxx xxxx xxxxxxx uvedeny xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxx vyčerpávající. Xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxx metody: xxxxxx x xxxxx xxxxxx x metoda xxxxxxxxx třídy akutní xxxxxxxx. Xxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx specifického xxxxxxxx a vyžaduje xxxxx počet zvířat. Xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx o 70 % xxxxxx xxxx než metoda X.1²⁾ pro xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Tyto x xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xx následek xxxx xxxxxxx x xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

13 XXXXXXXXXXXX XXXXX

Xx xxxxx xxxxxxxx vyvíjet x xxxxxxxx alternativní xxxxxx, xxxxx mohou xxxxxxxxxx stejnou xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx x budou xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx počtu xxxxxx, xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxx se xxxxx obejdou bez xxxxxxxxx xxxxxx.

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx upravují xxxxxxx xxxxxx⁹⁾, xx xxxxx xxxxxxxx v xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx ověřených x uznaných xxxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxx xxxxxx být xxxxxxx xxxxx.

Xxxxx budou xxxxxx xxxxxx k xxxxxxxxx, xxxx xxx xxxxxx použití pro xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxx tam, kde xx xx xxxxx.

14 XXXXXXXXX A XXXXXXXXXXXX

Xxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx na zvířatech x testů xx xxxxx xx xxxxx xxx na xxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx je xxxxx xxx x xxxxxxx míře; doklady x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxx, xxxxx xxxx k dispozici, xxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx testování.

Výsledky xxxxxxxxx xxxxx být xxxxxxx pro xxxxxxxxxxx x označování nových x xxxxxxxxxxxx látek xxxxx xxxxxx xx xxxxxx člověka na xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x kvantifikovaných xxxxxx xxxxxxxx. Tyto xxxxxxxx xxxxx xxx xxxx xxxxxxx pro xxxxxx, xxxxxxxx xx posuzování xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxx.

X.1 bis XXXXXX XXXXXXXX XXXXXX - XXXXXX FIXNÍ XXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx^7a).

1.1 XXXX

Xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxx studii x xxxxx, u nichž xx xxxxxxx, xx xxxxx letální, xx xxxxxx být podávány. Xxxx není xxxxx xxxxxxx xxxxx, x xxxxx je známo, xx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx vyvolávají xxxxxxx xxxxxx a xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx pokusná xxxxxxx, která zjevně xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxxxx utratí x xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx hodnocena jako xxxxxxx xxxxxxx uhynulá xxx xxxxxxx^7a).

Xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx a umožňuje xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx (XXX) xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx látek, xxxxx způsobují xxxxxx xxxxxxxx^7a).

Xxxxxxxx laboratoř by xxxx provedením xxxxxx xxxx vzít v xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x zkoušené xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, její xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx toxicity xxxx xxxxx in xxxxx xxxx in vivo, xxxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx. Xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx k xxxx, xxx byli xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xx zkouška xx xxxxxx xxx ochranu xxxxxxxx zdraví a xxxxxx při výběru xxxxxx výchozí xxxxx.

1.2 XXXXXXXX

Xxxxxx^7a)x xxxxxx toxicita: xxxxxxxx xx xx xxxxxxxxxx účinky, které xx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx nebo xxxx xxxxx xxxxx xxxxx 24 x.

1.3 PODSTATA XXXXXXXX METODY

Skupině pokusných xxxxxx stejného pohlaví xx postupně podá xxxxx dávka 5, 50, 300 x 2&xxxx;000 xx/xx (xxxxxxxxx xxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxx xxxxx 5&xxxx;000 mg/kg, xxx xxxx 1.6.2). Xxxxxxx xxxxxx dávky se xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx studie xxxx xxxxx, x xxx xx xxxxxxx, že xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx způsobí xxxxxxx xxxxxxx účinky xxxx úhyn^7a). Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat xxxx xxx xxxxxx xxxxx xxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx příznaků xxxxxxxx nebo xxxxxxx. Xxxxx tohoto xxxxxxx xx pokračuje, xxxxx xxxxx xxxxxxxx zřejmou xxxxxxxx nebo xxxx xxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxx uhynutí, xxxxx xxxxx xxxxxx při xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxx účinky xxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxx nejnižší xxxxx.

1.4 XXXXX XXXXXXXX XXXXXX

1.4.1 Výběr xxxxx xxxxxxxxx zvířat

Upřednostňovaným xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx, xxxxx lze použít x jiné xxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx^7a). Xx xx xxxxx, že xxxxxxx xxxxxxxxxx o xxxxxxxxxxx zkouškách XX₅₀ xxxxxxx, xx xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxx rozdíl, pokud xxx x xxxxxxxxx, xxx x xxxxxxxxx, x xxxxx jsou xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx xxxxxx xxxxxx nepatrně xxxxxxxxxx^7a). Xxxxx xxxx xxxxxxxx x toxikologických xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxxx xxxx pravděpodobně xxxxx, použije xx xxxx pohlaví. Xxxxxxxx xx xxxxxxx provádí xx xxxxxxx, xx xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxx se xxxxx xxxxxx xxxxxxx pokusná xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx x nesmí xxx xxxxx. Každé xxxxxxx xxxxx xxxx být xx začátku podávání xxxxx 8 xx 12 týdnů xxxxx x jeho xxxxxxxx xx xx měla xxxxxxxxx x intervalu ± 20 % xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx

Xxxxxxx v místnosti xxx xxxxxxx zvířata xx měla xxx (22 ± 3) °X. Ačkoliv by xxxxxxxxx vlhkost měla xxx xxxxxxxxx 30 % x xxxxx xxxxx nepřesáhnout 70 % xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx měla xxx xxxxxxx 50 - 60 %. Xxxxxxxxx xx xxxx být xxxxx, xxxx by xx xxxxxxx 12 x světla a 12 x xxx, xxxx-xx v xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx. Xx xxxxxx xxx xxxxxx obvyklé xxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx od xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx s neomezenou xxxxxxxx xxxxx xxxx. Xxxxxxx zvířata mohou xxx xxxxxxx v xxxxxxx xx skupinách xxxxx xxxxx v xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx předpisem¹⁰⁾, pokud xxxx stanoveno xxxxxxxxx xxxxxx jinak, xxx xxxxx xxxxxxxxx zvířat x kleci xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx zvířete.

1.4.3 Xxxxxxxx pokusných xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx jsou vybrána x xxxxxxx na xxxx, xxxxxxx a xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾ x označena xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx jednotlivých xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾.

1.4.4 Příprava xxxxx

Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx měla xxx xxx všech úrovních xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx objemu xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx přípravku. V xxxxxxxxx, kdy xx xxx zkoušen xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx nebo xxxx, může xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xx. x konstantní xxxxxxxxxxx, xxxxx závažnost xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx rizika xxxx xxxxx. Ani x xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxx na xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. X xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx neměl xxxxxxxxxx 1 xx/100 x xxxxxxx hmotnosti: xxxxx x xxxxxxx xxxxxxx připadá x xxxxx dávka 2 xx/100 x xxxxxxx xxxxxxxxx. X ohledem xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xx xxxxx xxxxxxxxx, kde xx to xxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx/xxxxxxxx/xxxxxx, potom x xxxxxx xxxxx preference xxxxxxx roztoku/suspenze/emulze v xxxxx (např. x xxxxxxxxxx xxxxx) a xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x jiných vehikulech. X vehikul xxxxxx xxx xxxx xxxx xxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxx být xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx podáním, xxxxx xxxx stálost xxxxxxxxx během xxxx, xxx bude xxxxxxxx, xxxxx x xxxxxxx xx jako xxxxxxxxxx.

1.5 XXXXXX

1.5.1 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxx pomocí žaludeční xxxxx nebo vhodné xxxxxxxxx rourky. Xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxx xxxxx xxxxx xx menších xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx 24 x.

Xxxx podáním xxxxxxxx xxxxx nemají pokusná xxxxxxx dostávat xxxxxx (xxxx. xxxxxxxx xx xx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxx, xxxxx 3 - 4 x), xxxx xx xxxx ponechává. Xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xx pokusná xxxxxxx xxxxx x podá xx jim zkoušená xxxxx. Xx podání xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xx další 3 - 4 x x xxxxxxx xxxx 1 - 2 x u xxxx. Xxxxxx-xx se látka xx xxxxxxx x xxxxxxx určité doby, xxxx být xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxx.

1.5.2 Xxxxxxxxxx studie

Cílem orientační xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxx xxxxxx xxxxxx. Zkoušená xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx postupně xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx 1. Xxxxxxxxxx xxxxxx xx ukončena, xxxxxxx lze stanovit xxxxxxx xxxxx xxx xxxxxx xxxxxx (xxxx xxxxx je xxx xxxxxxxx fixní xxxxx xxxxxxxxx xxxx).

Xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx studie se xxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxx 5, 50, 300 a 2&xxxx;000 xx/xx xxxx xxxxx, u níž xx očekává, xx xxxxxx xxxxxxx toxicitu, xxxxxxx xxxx očekávání xx xxxxx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxx získaných xx vivo x xx vitro xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx. Pokud xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx dávka xxxx 300 mg/kg.

Před xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx 24 x. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx 14 xxx.

Xx xxxxxxxxxxx případech x xxxxx je-li xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx úrovně dávky 5&xxxx;000 xx/xx (viz xxxxxxx 3). X xxxxxxx na xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xx pokusy xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x rámci xxxxxxxxx 5 GHS (2&xxxx;000 - 5&xxxx;000 xx/xx) xxxxxxxxxxxx x xxxx xx se xxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxx pravděpodobnost, xx výsledky xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx zvířat xxxx xxxxxxxxx prostředí.

V případech, xxx xxxxxxx xxxxx, x xxxxx je xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx úrovni xxxxx (5 mg/kg), x orientační xxxxxx xxxxx, xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxx a xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx 1 XXX (xxx xx xxxxxxx x tabulce 1). Xxxxx xx však xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxx být xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx postup: druhému xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxx 5 xx/xx. Xxxxx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx, bude kategorie 1 XXX xxxxxxxxx x xxxxxx okamžitě xxxxxxxx. Xxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx, xxxxx 5 xx/xx xx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx pokusným xxxxxxxx. Xxxxxxx riziko xxxxx xxxx vysoké, xxxx xx být xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx x pokusnými xxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xxxx dávkami xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx měl xxx xxxxxxxxxx xx to, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxx, xxx xxxxxxx xxxxx, jemuž byla xxxxx xxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx zvířete, xxxxxxxxxxx podávání xx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx dalšímu xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx k xxxx, že xxxxxx xxxxxxx úhynu (bez xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx zvířat, xx xxxxx xxxx xxxxx x xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx) xxxxx do xxxxxxxx A (2 xxxxx xxxx xxxxx), xxxxxxxxx se xxxxx xxxxxxxx klasifikace x xxxxxxx 2 x xxxxx dávkou 5 xx/xx (xxxxxxxxx 1, xxxxx xx xxxxxxxxx xxx x více xxxxx nebo xxxxxxxxx 2, xxxxx se xxxxxxxxxx xxxx xxx 1 xxxx). Xxxxx xx x tabulce 4 uvedeno xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx x xxxxx systému XX, dokud nebude xxxxxxx nový xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx (XXX).

1.5.3 Xxxxxx xxxxxx

1.5.3.1 Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxx

Xxxxx, xxxxx xxxxxxx xx má xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx s xxxxxxx xxxxxx xxxxx, jsou xxxxxxx ve vývojovém xxxxxxxx x tabulce 2. Xxxx nutné xxxxxx jeden ze xxx postupů: xxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx klasifikační xxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxx dávkou. Xxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx v xxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx dávky, xxxxx x orientační studii xxxxx x xxxxxxx (xxx xxxxxxx 2). Xxxxxxxxxx xxxxxxx, že xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx výsledkem u xxxxxxx xxxxxx dávky xxxx, xx xxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxx zkoušek.

Obvykle xx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx úroveň xxxxx xxxxxxx celkem xxx xxxxxxxxx zvířat stejného xxxxxxx. Mezi těmito xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxx pokusné xxxxx z xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx, a další xxxxx xxxxxxx xxxxxxx (xxxxx výjimečných xxxxxxx, xxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx).

Xxxxxx interval xxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx dávky xxxxxx xx xxxx xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx by xxxx xxx odložena, xxxxx xxxxxx jisté, xx xxxxxxx xxxxxxx, xxxx xxxx podána xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx. Mezi xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx v xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx ponechat xxxx 3 xxxx 4 xxx, aby xxxx umožněno pozorování xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx, např. x xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxx zvažování xxxxxxx xxxxxxxx fixní dávky 5&xxxx;000 mg/kg xx xxxxxxxxx xxxxx metody xxxxxxx x xxxxxxx 3 (xxx xxxx xxxx 1.6.2).

1.5.3.2 Limitní xxxxxxx

Xxxxxxx zkouška xx xxxxxxx především xxxxx, xx-xx osoba provádějící xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, tj. xx xxxxxxx xxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx dávek. Xxxxxxxxx x xxxxxxxx zkoušeného xxxxxxxxx xxx xxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxxxxxx zkoušených sloučeninách, xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx x ohledem na xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx, o nichž xx ví, xx xxxx toxikologicky xxxxxxxx. X xxxxxxxxx, xxx xxxxxxxx xxx málo xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx nebo kdy xx očekává, že xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx, by xxxx xxx provedena hlavní xxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx pro xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx 2 000 xx/xx (xxxx výjimečně 5&xxxx;000 xx/xx), po xxx xxxxxxxxx podání xxxx xxxxxx dávky xxxxxx čtyřem pokusným xxxxxxxx.

1.6 POZOROVÁNÍ

Po xxxxxx xxxxx xx pokusná xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx během xxxxxxx 30 xxxxx, xxxxxxxxxx xxxxx prvních 24 x, xxxxxxx xxxxxxxx pozornost xx xxxxxx prvním 4 x, a xxxx xxxxx po xxxx 14 xxx kromě xxxxxxx, xxx je xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx studie xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xx zjištěn xxxxxx xxxx. Xxxx pozorování xx xxxx neměla xxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxx by být xxxxxxxxx xxxxx toxických xxxxxx, xxxx xxxxxx xxxxxxx a délky xxxx xxxxxxxx, x xxxx xxxx být xxxxx potřeby prodloužena. Xxxx, xxx se xxxxxxxx toxicity xxxxxx x xxxxxx, je xxxxxxxx xxxxxxx v xxxxxxx xxxxxxxx ke xxxxxxxxx příznakům xxxxxxxx^7a). Xxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, přičemž xxxxxxx se xxxxx xxx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxx pozorování xxxxx nutná, xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx zahrnují xxxxx xx xxxx, xx xxxxx, xx xxxxx, xx sliznicích, a xxxxxx xxxxx dýchání, xxxxxxxx oběhu, xxxxx xxxxxx autonomní a xxxxxxxxx nervové soustavy, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxx, xxxxxx, slinění, xxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx a xxxxxx^7a). Xxxxxxx zvířata xx stavu xxxxxx x xxxxxxx zvířata xx xxxxxxxx prudkých xxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxxxxxxx příznaky xxxxxxxx xxxxxxx se humánně xxxxxx. Xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx z xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxx, je xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx co xxxxxxxxxxx.

1.6.1 Xxxxxxx hmotnost

Hmotnosti jednotlivých xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx zkoušené xxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx. Xxxxxxxxxx xx změny xxxxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx přežila, zváží x xxxx xxxxxxx xxxxxx.

1.6.2 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx pitvají. X xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx se zaznamenají xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx. Lze xxxx xxxxxx mikroskopické xxxxxxxxx xxxxxx, x nichž xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx.

2 DATA

Měly by xxx uvedeny údaje xxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx zvíře. Navíc xx xxxx xxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xx tabulky, xxxxxxx xx u xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx pokusných xxxxxx, počet xxxxxxxxx xxxxxx vykazujících xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx x humánních xxxxxx, doba xxxxxxx xxxxxxxxxxxx pokusných xxxxxx, xxxxx x xxxxxx xxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxx účinků x xxxxxxx xxxxxx.

3 PROJEKT XXXXXX, PROTOKOL POKUSU X XXXXXXXXX ZPRÁVA

V xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx^9),10) musí xxx zpracován projekt xxxxxx a o xxxxxxx pokusu xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

3.1 Xxxxxx o průběhu xxxxxx obsahuje xxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxx xxxxx:

- fyzikální xxxxxx, xxxxxxx x xxx, kde je xx xxxxxxxxx, xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxxxxx),

- xxxxxxxxxxxxx údaje, včetně xxxxx XXX.

Xxxxxxxxx (x xxxxxxx potřeby):

- zdůvodnění xxxxxx vehikula, xxxxx xxxx použita xxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- použitý druh/kmen,

- xxxxxxxxxxxxxxx xxxx pokusných xxxxxx, xx-xx znám,

- xxxxx, xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx místo xxxxx),

- xxxxx, xxxxxxxx xxxxx, krmivo xxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxx:

- podrobné údaje x xxxxxxx zkoušené xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx formě xxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- podrobné xxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx látky, xxxxxx podávaných objemů x xxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx údaje x xxxxxx a kvalitě xxxx (xxxxxx xxxxx/xxxxxx xxxxxx, xxxxxx vody),

- xxxxxxxxxx výběru výchozí xxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxxx xxxxx x reakcích xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x x jeho xxxxxx xxxxx (tj. xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, včetně xxxxxxx, povahy, xxxxxxxxxx x xxxxxx účinků),

- xxxxxxx xxxxx o xxxxxxx hmotnosti a xxxxxx xxxxxxx,

- individuální xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxx xxxxxx xxxxx, poté x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx a x xxxx úhynu xxxx xxxxxxxx,

- datum x xxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxx průběh xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx pokusného xxxxxxx a zda xxxx xxxxxx,

- pitevní x xxxxxxxxxxxxxxxx nálezy xxx xxxxx pokusné xxxxx, xxxxx xxxx x xxxxxxxxx.

Xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

Xxxxxxx 1 - Xxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx 2 - Vývojový xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx 3

XXXXXXXX KLASIFIKACE XXXXXXXXXX LÁTEK X XXXXXXXXXXX HODNOTAMI XX₅₀ XXXXXXXXXXXXX 2 000 mg/kg XXX XXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx nebezpečnosti 5 mají umožnit xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, x xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx toxicity xxxxx, avšak xxxxx xxxxx za xxxxxxxx xxxxxxxxx pro citlivé xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. X xxxxxx látek xx xxxxxxxxxxx, xx xx xxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx XX₅₀ xxxx XX₅₀ ekvivalentních xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx od 2&xxxx;000 xx 5&xxxx;000 xx/xx. Xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx definované xxxx 2&xxxx;000 mg/kg &xx; XX₅₀ < 5 000 xx/xx (x XXX xxxxxxxxx 5) x xxxxxx případech:

a) pokud xx xx této xxxxxxxxx zařazena xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx 2, v xxxxxxxxxx xx výskytech xxxxxxx,

x) xxxxx jsou xxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx důkazy xxxxxxxxxxx, xx XX₅₀ xx xxxxxxxx v xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx 5, xxxx xxxxx z xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx x toxických xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx o xxxxxx xxxxxx,

x) pokud xxxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxx xxxxxxx údajů není xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, x

- xxxxx jsou x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx významné xxxxxxx účinky xx xxxxxxx, xxxx

- xxxxx xx během xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx 4 xxxxxxxxxx xxxxxxx, nebo

- x xxxxxxxxx, kdy xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx klinické xxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx 4 x výjimkou xxxxxx, piloerekce xxxx xxxxxxxxxx srsti, xxxx

- x případech, kdy xxxxxxx posudek xxxxxxx xxxxxxxxxx informace, které xxxxxxxxx potenciál xxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx na xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

XXXXXXXX V DÁVKÁCH XXXXXXXXXXXXX 2&xxxx;000 xx/xx

Xx xxxxxxxxxxx případech, x xxxxx xx-xx xx xxxxxxxxxx specifickými regulačními xxxxxxxxx, xxx zvážit xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx dávky 5&xxxx;000 mg/kg. X xxxxxxx xx potřebu xxxxxxx xxxxxxx zacházení x xxxxxxxxx zvířaty xx xxxxxxxx v xxxxxxx 5&xxxx;000 xx/xx xxxxxxxxxxxx a xxxx xx se zvažovat xxxxx x xxxxxxx, xx xxxxxxxx velká xxxxxxxxxxxxxxx, že xxxxxxxx xxxxxx zkoušky by xxxx xxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx^7a).

Xxxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx, jimiž xx xxxx xxxxxx postupného xxxxxxxx dávek xxxxxxx x tabulce 1, xx xxxxxxx xxx, xxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx 5&xxxx;000 xx/xx. Xxxxx se v xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx 5&xxxx;000 xx/xx, xxxxxxxx X (xxxx) povede k xxxxxxxx zkoušet xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx 2 000 mg/kg. Xxxxxxxx X x X (xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx) xxxxxx zvolit xxxxx 5&xxxx;000 xx/xx za xxxxxxx xxxxx hlavní xxxxxx. Xxxxxxx xxxxx xx použije xxxxxxx xxxxx xxxx xxx 5&xxxx;000 xx/xx, zkoušení xxxxxxxxx xx xxxxxx 5&xxxx;000 xx/xx x xxxxxxx, xx xx xxx 2 000 xx/xx xxxxxx xxxxxxxx B xxxx C. Xxxxxxxx xxxxxxxx A při 5&xxxx;000 xx/xx bude xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx studie 2 000 xx/xx x xxxxxxxx X x X xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx v xxxxxx xxxxxx 5 000 xx/xx.

Xxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxx pro xxxxxxxxxxx, xxxxx xx řídí xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx v xxxxxxx 2, xx xxxxxxx xxx, aby xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx 5&xxxx;000 mg/kg. Xxxxx xx xxxx x xxxxxx studii xxxxxxx xxxxxxx xxxxx 5&xxxx;000 xx/xx, bude xxxxxxxx X (≥ 2 xxxxx) vyžadovat xxxxxxxx xxxxx 2 000 xx/xx xx xxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx X (xxxxxx xxxxxxxx xxxx ≤ 1 úhyn) xxxx X (xxxxx xxxxxxxx) xxxxxxx x tomu, xx látka xxxxxx xxxxx GHS klasifikována. Xxxxxxx xxxxx se xxxxxxx xxxxxxx dávka xxxx xxx 5&xxxx;000 xx/xx, zkoušení pokračuje xx xxxxxx 5&xxxx;000 xx/xx x případě, xx xx xxx 2&xxxx;000 mg/kg zjistí xxxxxxxx X. Následný xxxxxxxx A při 5&xxxx;000 xx/xx xxxxxx x tomu, že xx xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx 5 XXX x xx xxxxxxx xxxxxxxx X xxxx X xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx 4 - Xxxxxxxx xxxxxx X.1 xxx - Xxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx EU xxx přechodné xxxxxx xx plného zavedení xxxxxxxx harmonizovaného xxxxxxx xxxxxxxxxxx (GHS) (xxxxxxxx x xxxxxxxxxx^7a))

X.1 xxxx XXXXXX XXXXXXXX ORÁLNÍ - METODA STANOVENÍ XXXXX XXXXXX XXXXXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx s právem Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx^7a).

1.1 XXXX

Xxxxxx xxxxxxxxx třídy xxxxxx xxxxxxxx^7a) stanovená x xxxx xxxxxxx je xxxxxxx po xxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxx xxxxx xx používají 3 xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. X xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx látky xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx základě 2 až 4 xxxxx. Xxxx xxxxxx xx reprodukovatelná, xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx látky xxxxxxx xxxxxxx jako xxxx metody xxxxxxxx xxxxxx toxicity. Xxxxxx xxxxxxxxx třídy akutní xxxxxxxx je založena xx xxxxxxxxxxxx hodnocení^7a) x fixními xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxx, xxx umožnila zařazení xxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxxx x posouzení xxxxxxxxxxxxx. Na xxxxxx xxxxxxxx v xxxx 1996 byly xxxxxxxxx xxxxxxxx národní^7a) x xxxxxxxxxxx^7a) validační xxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxx x hodnotami XX₅₀ xxxxxxxxx z xxxxxxxxxx.

Xxxx xxxxx podávat xxxxxxxx látky x xxxxxxx, x xxxxx xx známo, že x xxxxxxxx leptavých xxxx xxxxxxx dráždivých xxxxxx xxxxxxxxxx značnou xxxxxx a utrpení. Xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx zjevně xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xx humánně xxxxxx x při xxxxxxxxxxxx výsledků xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx uhynulá xxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxx trpících xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx týkající se xxxxxxxxxx předvídatelného xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxxx x xxxxxxxxxx^7a).

Xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx dávek x xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx^7a).

X xxxxxx tato xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx XX₅₀, xxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, neboť xxxxxxx koncovým xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx zůstává xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Metoda umožňuje xxxxxxxx xxxxxxx XX₅₀, xxxxx xxxxx xxxxxxx xxx xxxxx xxxxx x mortalitě xxxxx xxx 0 % x xxxxx xxx 100 %. Xxxxxxx xxxxxx předem stanovených xxxxx xxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx, x xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx x počtu pokusných xxxxxx xxxxxxxxxxxx v xxxxxxx xxxxxxx, zvyšuje xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxx předávání xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxx provedením xxxxxx xxxx vzít x úvahu xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx látce. Xxxxxxxx xxxxxx informací xx xxxxxxxxx x chemická xxxxxxxxx látky, xxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxx vlastnosti, výsledek xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx in xxxx xxxx in xxxxx, xxxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x očekávané xxxxxxx xxxxx. Xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx x tomu, xxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xx xxxxxxx xx význam pro xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxx xxxxxx nejvhodnější výchozí xxxxx.

1.2 XXXXXXXX

Xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx: xxxxxxxx xx xx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xx xxxxxxx xx orálním xxxxxx xxxxx xxxxx nebo xxxx dávek látky xxxxx 24 h.

1.3 XXXXXXXX XXXXXXX

Xxxxxxxxx xxxxxxx xx xx, že xx xxxxxx xxxxxx xx krocích využívající xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x každého xxxxx xxxxxxx informace x xxxxxx toxicitě xxxxxxxx xxxxx, které xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx podává xxxxxx x jedné xx xxxxxxxxxxx dávek. Xxxxx xx zkouší xxxxxxx xx xxxxxxx, xxxxxxx x každého xxxxx xx xxxxxxxxx xxx pokusná xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx (obvykle xxxxxx). Přítomnost xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x pokusných xxxxxx, xxxx xxxx xxxxx xxxxxx v xxxxxx kroku, xxxxxxxx x xxxxxx kroku, xx.:

- není xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx,

- xxxx xx xxxxxx xxxxx dalším xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx xx xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxx nejbližší xxxxx xxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx 5. Xxxxxx umožní rozhodnout x ohledem na xxxxxxxx zkoušené xxxxx xx xxxxx x xxxx xxxx toxicity xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx LD₅₀.

1.4 XXXXX XXXXXX

1.4.1 Výběr xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx, xxxxx xxx xxxxxx x xxxx druhy xxxxxxxx. Xxxxxxx se xxxxxxxxx samice^7a). Xx xx xxxxx, xx xxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx XX₅₀ xxxxxxx, xx xxxxxxx xx mezi pohlavími xxxxxxx xxxx rozdíl, xxxxx xxx x xxxxxxxxx, jsou xxxxxx x xxxxxxxxx, xx xxxxxxx xxxx rozdíly xxxxxxxxxx, obecně xxxxxxxx xxxxxxxxxx^7a). Pokud xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx vlastnostech xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx naznačují, že xxxxxxxxxx xxxx pravděpodobně xxxxx, použije se xxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xx zkouška xxxxxxx xx xxxxxxx, xx xxxxx podat xxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxx se xxxxx zdravá xxxxxxx xxxxxxx zvířata xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx musí být xxxxxxxxx x xxxxx xxx xxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx xxx xx začátku xxxxxxxx látky 8 xx 12 týdnů xxxxx x jeho xxxxxxxx xx xx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx ± 20 xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx byla xxxxxx předchozí xxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxx chovu a xxxxxx

Xxxxxxx x xxxxxxxxx xxx xxxxxxx zvířata xx měla xxx (22 ± 3) °X. Xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx 30 % x xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx 70 % xxxxx doby xxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx měla xxx xxxxxxx 50 - 60 %. Xxxxxxxxx xx mělo xxx xxxxx, mělo by xx xxxxxxx 12 x světla x 12 x xxx, xxxx-xx x chovné xxxxxxxxx denní xxxxxx. Xx xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx s xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx. Xxxxxxx zvířata xxxxx xxx xxxxxxx x xxxxxxx ve xxxxxxxxx xxxxx xxxxx v xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx¹⁰⁾, xxxxx xxxx xxxxxxxxx projektem xxxxxx xxxxx, xxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x kleci xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx pokusného xxxxxxx.

1.4.3 Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x ohledem na xxxx, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx x ustanovením §15 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx byla možná xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Dobu navykání xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾.

1.4.4 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxx xxxxx by xxxxxx měla xxx xxx všech xxxxxxxx xxxxxxxxxx dávek podávána x xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx úpravy xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx přípravku. X xxxxxxxxx, xxx xx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx nebo xxxx, xxxx xxxx xxx použití xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, tj. x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx závažnost pro xxxxxxxxx následného xxxxxx xxxx xxxxx. Xxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx objem xxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxxx lze jednorázově xxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířete. X xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx 1 ml/100 x xxxxxxx xxxxxxxxx: xxxxx u vodných xxxxxxx připadá v xxxxx x xxxxx 2 ml/100 x xxxxxxx xxxxxxxxx. X xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xx všech xxxxxxxxx, xxx xx xx xxxxx, doporučuje xxxxxxx xxxxxxx roztoku/suspenze/emulze, xxxxx x pořadí podle xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx/xxxxxxxx/xxxxxx x xxxxx (např. x kukuřičném xxxxx) x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxx než xxxx xxxx být xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxx před xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxx přípravku xxxxx xxxx, kdy bude xxxxxxxx, xxxxx a xxxxxxx se xxxx xxxxxxxxxx.

1.5 POSTUP

1.5.1 Podávání xxxxx

Xxxxxxxx látka se xxxxxx xxxxxx v xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx sondy nebo xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxx dávku xxxxxxxx, xxx dávku xxxxx po menších xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx 24 x.

Xxxx xxxxxxx xxxxxxxx látky xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx (např, xxxxxxxx xx xx nemělo xxxxxxx xxxx xxx, xxxxx 3 - 4 x), xxxx xx xxxx ponechává. Xx uplynutí xxxx xxxxxxxxx xx pokusná xxxxxxx xxxxx a xxxx xx xxx xxxxxxxx xxxxx. Xx xxxxxx xxxxx xx xxxxxx přístupu xx xxxxxx xx xxxxx 3 - 4 x x xxxxxxx xxxx 1 - 2 x x xxxx. Podává-li xx xxxxx xx částech x průběhu xxxxxx xxxx, xxxx xxx xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxx.

1.5.2 Xxxxx pokusných xxxxxx x xxxxxx xxxxx

X xxxxxx kroku xx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx. Dávka, xxxxx xxxx použita xxxx výchozí, xx xxxxx z jedné xx xxxx fixních xxxxxx: 5, 50, 300 x 2 000 xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx dávka by xxxx xxx taková, xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx pokusných xxxxxx, xxxx xxxx xxxxxx. Xxxxxx, xxxxx xx xxxxx x xxxxx výchozí xxxxx xxxxxxx, xx xxxxxx xx vývojových xxxxxxxxxx x xxxxxxx 5. Xxxxx je v xxxxxxx 7 xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx v rámci xxxxxxx XX, dokud xxxxxx zaveden xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx (XXX).

Xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxxx pravděpodobně při xxxxxxxx xxxxxxx úrovni xxxxx (2&xxxx;000 xx/xx xxxxxxx hmotnosti) xxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxxxxx x xxxxx, xxxxx xx být xxxxxxxxx, x xxxxxxxxx xxxxx informace, xxxxxxxxxx xx kvůli xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx zacházení x xxxxxxxxx zvířaty xxxxxx výchozí dávku 300 mg/kg xxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxxxxx mezi xxxxxxxxxxxxxxxx skupinami závisí xx xxxx xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat další xxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxx, xx xxxxxxx zvířata, xxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, přežila.

Ve xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx a pouze xx-xx to xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxx zvážit použití xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx 5&xxxx;000 xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx (xxx xxxxxxx 6). S xxxxxxx xx dobré xxxxxxxxx x pokusnými xxxxxxx xx pokusy xx pokusných xxxxxxxxx x xxxxx kategorie 5 XXX (2 000 - 5&xxxx;000 xx/xx) xxxxxxxxxxxx x xxxx xx xx zvažovat xxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxx velká xxxxxxxxxxxxxxx, xx xxxxxxxx takové xxxxxxx budou xxx xxxxx význam xxx xxxxxxx lidského zdraví, xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx životního prostředí.

1.5.3 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx zkouška xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xx-xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x tom, xx zkoušený xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xx. xx xxxxxxx xxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxxx limitních xxxxx. Xxxxxxxxx o xxxxxxxx xxxxxxxxxx materiálu xxx xxxxxx ze xxxxxxxx x xxxxxxxxx zkoušených xxxxxxxxxxxx, xxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxxx a xxxxxxxx složek, x xxxxx xx xx, xx jsou xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. X situacích, xxx xxxxxxxx xxx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxx xxx xx xxxxxxx, xx zkoušený xxxxxxxx xxxx xxxxxxx, xx xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxx xxxxx 2&xxxx;000 mg/kg xxxxxxx xxxxxxxxx lze xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx zvířatech (xxx xxxxxxx xxxxxxx na xxxxx xxxx). Výjimečně xxx na xxxxx xxxxxxxxx zvířatech xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxx xxxxx 5&xxxx;000 xx/xx (xxx xxxxxxx 6). Projeví-li xx mortalita xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, může xxx nutné provést xxxxx xxxxxxx s xxxxxxxxx nižší úrovní xxxxx.

1.6 POZOROVÁNÍ

Po xxxxxx xxxxx xx pokusná xxxxxxx pozorují xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx jednou xxxxx xxxxxxx 30 xxxxx, xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx 24 x, xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx prvním 4 x, x xxxx xxxxx xx xxxx 14 xxx xxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxx pokusná xxxxxxx xx xxxxxx vyjmout x humánně xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx s xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxx. Doba pozorování xx xxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx pevně. Xxxx by xxx xxxxxxxxx xxxxx toxických xxxxxx, xxxx jejich xxxxxxx a délky xxxx zotavení, x xxxx tedy xxx xxxxx xxxxxxx prodloužena. Xxxx, xxx se xxxxxxxx toxicity objeví x xxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxx v xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx^7a). Xxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx zaznamenávají, přičemž xxxxxxx se xxxxx xxx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx příznaky xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx zahrnují změny xx xxxx, xx xxxxx, xx xxxxx, xx xxxxxxxxxx, x xxxxxx xxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx. Xxxxxxxxx je xxxxx věnovat třesu, xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxx, spánku x xxxxxx^7a). Xxxxxxx xxxxxxx xx stavu xxxxxx x pokusná zvířata xx známkami xxxxxxxx xxxxxxx xxxx přetrvávajícími xxxxxxxx značného xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx z xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xx zjištěn xxxxxx xxxx, xx xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xx nejpřesněji.

1.6.1 Tělesná xxxxxxxx

Xxxxxxxxx jednotlivých xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxx podáním xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx se. Na xxxxx xxxxxxx se xxxxxxx zvířata, xxxxx xxxxxxx, xxxxx x xxxxxxx xxxxxx.

1.6.2 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx (xxxxxx xxxx, xxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx dodržování pravidla xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx) se xxxxxxx. U xxxxxxx xxxxxxxxx zvířete xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx nálezy. Lze xxxx zvážit xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, u xxxxx jsou xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, u xxxxxxxxx zvířat, xxxxx xxxxxxx 24 xxxx xxxx xxxxx, protože xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx.

2 DATA

Měly xx xxx xxxxxxx údaje xxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx xxxx xxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xx tabulky, xxxxxxx xx x xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx uvede xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx pokusných xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx v xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx x humánních xxxxxx, doba uhynutí xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx x xxxxxx xxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxx nálezy.

3 PROJEKT XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA

V xxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx^9),10) xxxx xxx zpracován xxxxxxx xxxxxx a x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx vést xxxxxxxx.

3.1 Xxxxxx x průběhu xxxxxx xxxxxxxx tyto xxxxxxxxx:

Xxxxxxxx xxxxx:

- fyzikální xxxxxx, xxxxxxx a xxx, xxx xx xx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx (včetně izomerizace),

- xxxxxxxxxxxxx údaje, včetně xxxxx XXX.

Xxxxxxxxx (x xxxxxxx potřeby):

- zdůvodnění xxxxxx vehikula, pokud xxxx použita xxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxx/xxxx,

- xxxxxxxxxxxxxxx stav xxxxxxxxx xxxxxx, xx-xx xxxx,

- xxxxx, xxxxx a xxxxxxx xxxxxxxxx zvířat (xxxxxxxx xxxxxx zdůvodnění xxxxxxx xxxxx místo xxxxx),

- xxxxx, podmínky xxxxx, xxxxxx atd.

Zkušební xxxxxxxx:

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, včetně xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxx zkoušené látky, xxxxxx podávaných objemů x xxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx a xxxxxxx xxxx (xxxxxx xxxxx/xxxxxx xxxxxx, zdroje xxxx),

- xxxxxxxxxx výběru xxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxxx údajů x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx a x xxxxxx jeho xxxxx (tj. xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxxxx x trvání xxxxxx),

- xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx,

- individuální xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxx xxxxxx xxxxx, xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x x čase xxxxx xxxx utracení,

- datum x xxxx xxxxx, xxxxx předchází xxxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- časový xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx a zda xxxx xxxxxx,

- pitevní x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxx pokusné xxxxx, xxxxx j xxxx x xxxxxxxxx .

Xxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

Xxxxxxx 5

POSTUP, KTERÝ XX XXX X XXXXX X VÝCHOZÍCH XXXXX XXXXXXX

XXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxx xxxxxxxx x každé xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxx tabulce xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxx je xxxxx xxxxxxxxxx.

- Tabulka 5 x: xxxxxxx xxxxx xx 5 mg /xx tělesné xxxxxxxxx

- Xxxxxxx 5 x: xxxxxxx dávka xx 50 xx /kg xxxxxxx xxxxxxxxx

- Xxxxxxx 5 c: xxxxxxx xxxxx je 300 xx/xx xxxxxxx hmotnosti

- Xxxxxxx 5 x: xxxxxxx xxxxx xx 2&xxxx;000 xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx na xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx pokusných xxxxxx.

Xxxxxxx 5a - Xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx 5 xx/xx xxxxxxx hmotnosti

Tabulka 5x - Xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx 50 mg/kg xxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxxxx 5x - Xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx dávkou 300 xx/xx tělesné xxxxxxxxx

Xxxxxxx 5x - Xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx 2000 xx/xx xxxxxxx hmotnosti

Tabulka 6

XXXXXXXX XXXXXXXXXXX XXXXXXXXXX XXXXX X OČEKÁVANÝMI XXXXXXXXX XX50 XXXXXXXXXXXXX 2&xxxx;000 mg/kg BEZ XXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx nebezpečnosti 5 xxxx umožnit identifikaci xxxxxxxxxx látek, x xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, avšak xxxxx xxxxx za xxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. X těchto látek xx předpokládá, xx xx jejich xxxxxx xxxx xxxxxxxx XX₅₀ xxxx XX₅₀ xxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx jinými xxxxxxx xxxxxxxx v xxxxxxx xx 2&xxxx;000 xx 5&xxxx;000 xx/xx. Xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx definované xxxx 2&xxxx;000 xx/xx < XX₅₀ &xx; 5&xxxx;000 xx/xx (x GHS xxxxxxxxx 5) v xxxxxx případech:

a) xxxxx xx xx této xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx v xxxxxxx 5x - 5x, x závislosti xx výskytech xxxxxxx,

x) xxxxx xxxx xxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx, xx XX₅₀ xx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx 5, nebo xxxxx z xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx toxických xxxxxx na xxxxxxx xxxxxxxxx akutní xxxxx x xxxxxx zdraví,

c) xxxxx extrapolací, xxxxxxx xxxx xxxxxxx údajů xxxx xxxxxxxxx xx xxxxx třídy nebezpečnosti xxxxxxxxxx x

- pokud xxxx x dispozici xxxxxxxxxx informace xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx, xxxx

- xxxxx je xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xx xxxxxx kategorie 4 xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx

- v xxxxxxxxx, xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx závažné xxxxxxxx xxxxxxxx toxicity xxx xxxxxxxxx do hodnot xxxxxxxxx 4 x xxxxxxxx průjmu, xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx srsti, xxxx

- x xxxxxxxxx, xxx odborný xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx významné xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx na xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

XXXXXXXX X XXXXXXX PŘESAHUJÍCÍCH 2 000 xx/xx

X xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx s pokusnými xxxxxxx xx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx 5 (5&xxxx;000 xx/xx) xxxxxxxxxxxx x xxxx xx xx xxxxxxxx pouze x případě, že xxxxxxxx xxxxx pravděpodobnost, xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx mají xxxxx xxxxxx pro xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx^7a). X xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx 5&xxxx;000 xx/xx, xxxxxxxx xx xxxxx xxxxx krok (xx. tři xxxxxxx xxxxxxx). Xxxxx xxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxx xxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx, xxxxx, pokračuje xxxxxxxx x xxxxxx 2&xxxx;000 xx/xx podle xxxxxxxxxx diagramu x xxxxxxx 5. Xxxxx xxxxx xxxxxxx zvíře xxxxxxx, xxxx xx xxxxx xxxxxx dvěma xxxxxxxx zvířatům. Pokud xxxxx pouze xxxxx xxxxxxx xxxxx xx xxx xxxxxxxxx zvířat, xxxxxxx xx, xx xxxxxxx LD₅₀ xxxxxxxx 5&xxxx;000 xx/xx. Xxxxx xxxxxx obě xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx se xxxxxxx xxxxx 2&xxxx;000 xx/xx.

Xxxxxxx 7 - Xxxxxx xxxxxxxx X.1 xxxx: Xxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxx systému XX pro xxxxxxxxxx xxxxxx do xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx klasifikace (XXX) (xxxxxxxx x literatury^7a))

B.2 XXXXXX XXXXXXXX XXXXXXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx s právem Xxxxxxxxxx společenství.^2),3)

1.1 Xxxx

Xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx údaje x xxxxxxxxx velikostí xxxxxx, xxxxx xxx, xxxx xxxx, xxxx xxxx, xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx (jsou-li stanovitelné) xxxxxxxxx xxxxx.

1.2 Princip xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxx pokusných xxxxxx xx exponováno xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, x xx xxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxx skupině. Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx. Zvířata, xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx, i xx, xxxxx xxxxxxx do xxxxx xxxxxx, xx xxxxxxx.

Xxxxxxx se xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx příznaky xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxxx, o xxxxxxx xx známo, xx xxxxxxxxxx značnou xxxxxx x xxxxxxx následkem xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx vlastností.

1.3 Xxxxx xxxxxx

1.3.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx zvířata xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx s xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx tak, xxx xxxx xxxxx identifikace xxxxxxxxxxxx zvířat. Dobu xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxxx xx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, není xxxxx xxxxxxxx zvířata xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxx testované xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Pokud xx xxxxx, xxxxx se x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx vehikulum xxx, xxx x ovzduší xxxxxxx xxxxxxxxx koncentrace xxxxxxxxx xxxxx: x xxx xxxxxxx xx xxxxxx také kontrolní xxxxxxx x xxxxxxxxx. Xxxxx se užije xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxx xxxxxxx, xxxx xxx x nich xxxxx, xx xxxxxx toxický xxxxxx. Existují-li xxxxxx xxxxxxxxxx data, je xxxxx je xxxxxx.

1.3.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.3.2.1 Pokusná xxxxxxx

X xxxxxxxx se xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx-xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx použití. Xxxxxxx xx běžně xxxxxxxxx xxxxxxxxx kmenů. Na xxxxxxx studie nemá xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx ± 20 % střední xxxxxxx (xxx každé xxxxxxx zvlášť).

1.3.2.2 Xxxxx x xxxxxxx

Xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx 10 xxxxxxxx (5 xxxxx x 5 xxxxx). Xxxxxx musí xxx nullipary a xxxxx xxx xxxxx.

Xxxxxxxx: Xxxxxxxxx-xx xx v xxxxxxxx testech toxicity xxxxxxx vyšších xxxxx, xxx jsou xxxxxxxx, xxxx xx se xxxxxx xxxxxxx menšího xxxxx xxxxxx. Xxxxx xx xxxxx pečlivě xxxxx x xx xxxxx xxxxxxx, xxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx. X xxxxxx xxxxxxx xx xxxxx vyhnout se xxxxxxxx letálních dávek xxxxxxxxx látky.

1.3.2.3 Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx

Xx být xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx, xxxxxxx 3, a xxxx být xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx, xxx xxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx viditelný xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx. Získané xxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx vztahu mezi xxxxxx a xxxxxxxxxx x, pokud je xx xxxxx, xxxx xxxxxxx stanovení LC₅₀ x přijatelnou xxxxxxxxxxxxx.

1.3.2.4 Xxxxxxx xxxx

Xxxxxxx-xx xx 4 hodinové xxxxxxxx 5 samců x 5 xxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx 20 xx.x^-1 xxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxx pevné xxxxx x xxxxxxxxxxx 5 xx.x^-1 (xxxx - x xxxxxxxxx, kdy xxxx koncentraci xxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx vlastností xxxxxxxxx xxxxx včetně xxxxxx xxxxxxx - xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx) xxxxx 14 xxx x žádné xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx se xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx.

1.3.2.5 Doba xxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx má xxx 4 hodiny.

1.3.2.6 xxxxxxxx

Xxx pokusy se xxxxxxx je xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx zařízení, xxxxx umožňuje dynamické xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx hodinu, xxx byl zaručen xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx rozdělení xxxxx x expoziční xxxxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx xxx, xx xxxxx xx konstruovat xxx, xxx xx xx xxxxxxx omezovalo xxxxxxxxxx zvířat a xxx xxxxxxxxx expozice xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx. Pro xxxxxxxxx xxxxxxxxx atmosféry v xxxxxxxxxx boxu xx xxxxx x zásadě xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx 5 % objemu boxu. Xx xxxx možné xxxxxx xxxxxxxxx expozice xxxxxx-xxxxxxx, xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx; xxxxx xxx xxxxxxx expozice minimalizují xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx.

1.3.2.7 Doba xxxxxxxxxx

Xxxx xxxxxxxxxx by měla xxxxx nejméně 14 xxx. Nelze xx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxx na xxxxxxxxx reakcích, na xxxxxxxxx jejich xxxxxx x na xxxxxx xxxx xxxxxxxx. Dobu xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxx xx xxxx, xxx xx xxxxxx x xxxx odezní xxxxxxx otravy, stejně xxxx xxxx xx xxxxxxx, zvláště xxx, xxx je xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.3.3 Xxxxx postupu

Zvířata xx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xx xx xxxx 4 hodin xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxx xxx rychlé. Xxxxxxx xxxxx pokusu má xxx 22 °C ± 3 °X. Xxxxxxxxx xxxxxxx má xxx xxxxxxx xxxx 30 % a 70 %, x xxxxxxxx xxxxxxx, kde xx není xxxxx (xxxx. xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx). Xxxxxxxxx mírného xxxxxxxx uvnitř xxxxxx (≤ 5 xx xxxxxxx xxxxxxx) zabrání xxxxxxx xxxxxxxxx látky xx xxxxx. Xxxxx xxxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxx ani voda.

Používají xx xxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxx musí xxxxxxxxx, xx stabilních podmínek xxxxxxxx bude xxxxxxxx xx nejrychleji. Konstrukce x xxxxxx xxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx atmosféry x komoře.

Je xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx podmínek xxxxxxxx:

(x) xxxxxx xxxxxxx (xxxxxxxxxxx),

(x) xxxxxxxx koncentrace xxxxxxxxx xxxxx xx měří x xxxxxxx zóně xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx (xxxxxxx xxxxxxx, xxxx. xxxxxxxx ve xxxxxx koncentraci, mohou xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx). Xxxxx xxxxx xxxxxxxx xx nemá xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx x více xxx ± 15 %. U xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx není xxxxx xxxxxxxxx, se xxxxxxxxx xxxxx rozsah xxxxxxxx. Po xxxxx xxxx xxxxxx experimentu xxxx xxx xxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx, xxx xx xx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx xxxx částic a xxxxxxxx, měří xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx často, xxx xx xxxxx xxxxxxxx (xxx nejméně xxxxxx xxx každou testovanou xxxxxxx),

(x) xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx se xxxx kontinuálně.

Během xxxxxxxx x xx xxxxx xxxxxxxx xx pozorování xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxx xx třeba xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxx každý xxxxxxxx xxx je xxxxx provést xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Další xxxxxxxxxx pozorování x xxxxxxxxxxxx opatření xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx snížení xxxxx zvířat ve xxxxxx, např. xxxxxx xxxx xxxxxxxxx uhynulých xxxxxx xxxx izolací xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx umírajících xxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx, xxxxx, očí, xxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx soustavy, somatomotorické xxxxxxxx a xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx je xxxxx xxxxxxx vnějšímu xxxxxxx, xxxxxxx, křečovým xxxxx, xxxxxxx, průjmu, xxxxxxxx, xxxxxx a xxxxxx. Xxxxxxx uhynutí xx třeba xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat xx xxxxxxxxx xx expozici xxxxx a x xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx, x xx, která xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx, xx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx změnám xxxxx i xxxxx xxxxx dýchacího traktu. Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx patologické xxxxx xx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xx xxxxxxxxx tkáně xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx. Z xx xxxx být pro xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xx počátku pokusu, xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, popis xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxx xx třeba xxxxxxxxx x zaznamenat, xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxx 1 den. Xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxx xxxx x bolestem xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx. XX₅₀ xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxx se xxxxxxx xxxxx - pokud xxxxxxxx - xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x výskytem x xxxxxxx všech xxxxxxxxxx, včetně změn xxxxxxx, klinických xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxxxx hmotnosti, xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA

V xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy⁹⁾ musí xxx xxxxxxxxx projekt xxxxxx a o xxxxxxx xxxxxx je xxxxx vést protokol.

Zpráva x průběhu xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxx xxxx, kmen, xxxxx, podmínky xxxxxxxx, xxxxxxx, xxx.

- podmínky xxxxxx: xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx, xxxxxxx, zdroje xxxxxxx, systému xxxxxxxx xxxxxxxx, klimatizačního xxxxxxx x xxxxxxx umístění xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxx, xxxxx je xxxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx, koncentrace x xxxxxxxxxx velikosti částic xxxxxxxx,

- xxxxx x xxxxxxxx xx xxxxxxx xx tabulky x xxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx variability (xxxx. xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx). Xxxx xxxxx možno xxxxxxxxx xxxx údaje:

a) xxxxxxxx xxxxxxx vzduchu v xxxxxxxxxx zařízení;

b) xxxxxxx x vlhkost vzduchu;

c) xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xx inhalačního xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx);

Xxxxxxxx: xxx expozici xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx (xxxx. xx xxxx) je xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx, xxxxx xxxx, xxxxx xx xx xxxxx, koncentraci účinné xxxxx xx xxxxxxxx.

x) xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxx;

x) xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x dýchací xxxx;

x) xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx (MMAD) x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (XXX);

x) doba xx xxxxxxxx xxxxxxxxx;

x) xxxx xxxxxxxx;

- xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx (xx. xxxxx xxxxxx, která v xxxxxx uhynula xxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx; xxxxx xxxxxx s xxxxxxxx toxicity; xxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat);

- xxxx xxxxxxx během expozice xxxx xx jejím xxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx;

- xxxxxxx xxxxxxxxxx;

- xxxxxxx XX₅₀ xxx každé pohlaví xxxxxxxxx xx skončení xxxx pozorování (s xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx);

- 95% xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxx XX₅₀ (pokud xx xxxxx xxx xxxxxxxx);

- xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx (xxxxxxxxxxx) x její xxxxxxxx (xxxxx xx xxxxxxxx metoda stanovení);

- xxxxxxx nálezy;

- xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx výsledků (xx xxxxxxxxx xxxxxxxx x vlivu xxxxxxxxxx xxxxxxxx zvířat z xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx na vypočtenou xxxxxxx XX₅₀).

Xxxxxx.

X.3 XXXXXX XXXXXXXX XXXXXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.²⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xx kůži x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx několika xxxxxxxx pokusných xxxxxx, x to xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx se účinky x případy xxxxxxx. Xxxxxxx, xxxxx uhynou xxxxx xxxxxx, i xxxxxxx, xxxxx přežijí xxxxx xxxxxx, xx xxxxxxx.

Xxxxxxx se xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx příznaky xxxxxxx x bolesti xx třeba xxxxxxxx xxxxxxxx utratit. Xxxxxxxxx xxxxx se nemají xxxxxxx v takových xxxxxxx x takovým xxxxxxxx, x kterých xx xxxxx, xx xxxxxxxxxx značnou xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx leptavých xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx 5 xxx xxxx testem xxxx xxxxxxx chována x xxxxxxxxx nádobách x xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx, v xxxxxx budou během xxxxxxxxxxx. Xxxx testem xx xxxxxx mladá xxxxxxx zvířata xxxxxxx xxxxxxx do xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx skupin. Asi 24 hodin xxxx xxxxxxxxx xxxxx se xxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx nebo xxxxx. Xxx stříhání xxxx xxxxxx srsti xx třeba dbát xx to, aby xx xxxxxxxxxxx (např. xxxxxx) xxxx, xxx xx xxxxx xxxxxx xxxx propustnost. Xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látky xx xxxxxxxx xxxxxxx 10 % povrchu xxxx. Při xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx v xxxxxxxx formě, je xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx vehikulem, xxx xxx xxxxx" xxxxxxx x xxxx. Xxx xxxxxxx xxxxxxxx je xxxxx xxxx x xxxxx xxxx xxxxxxxx xx xxxxxx testované xxxxx xxxx. Xxxxx xxxxxxxx xx se xxx xxxxx tím, x jaké formě xx xxxx xxxx xxxxx xxxxxx do xxxxx s xxxxxxx xxxx, x xx xxxxx relevantních xxxxxxx xxxxxx xxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx průnik xxxx. Testované kapaliny xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.2.2.1 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx na xxxx, xxxxxxx x stáří x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx tak, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx stanoví §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾

Xxxxxxx xx dospělých xxxxxxx xxxx xxxxxxx. Lze xxxxxx x xxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxx pro to xxxxxx. Je xxxxx xxxxx známé kmeny xxxxxxxxx xxxxxx. Xx xxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx rozpětí xxxxxxxxx xxxxxx (pro xxxxx xxxxxxx xxxxxx) xxxxxxxxx ± 20 % xxxxxxx xxxxxxx.

1.2.2.2 Xxxxx x xxxxxxx

Xxx xxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx 5 xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx-xx se samic, xxxx být xxxxxxxxx x xxxxx xxx xxxxx. Xxxxx xx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxx x xxxx xxxxxxx je xxxxxxx citlivější, xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxx: Xxxxxxxxx-xx xx v xxxxxxxx xxxxxxx toxicity xxxxxxx xxxxxxx xxxxx, xxx xxxx hlodavci, mělo xx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx. Dávky xx xxxxx pečlivě xxxxxx x je xxxxx xxxxxxxx, xxx se xxxxxxxxxxxx xxxxx toxické xxxxx. X těchto xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xx podávání xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

1.2.2.3 Xxxxxxxxx

Xx být xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx xxx, x xxxx xxx xxxxxx odstupňovány xxx, xxx vznikly testovací xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx účinků x mortality. Xxx xxxxxxxxxxx x úrovních xxxxx xx xxxxx xxxx v xxxxx xxxxxxxx xxxx leptavé xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx mezi xxxxxx x xxxxxxx, a xxxxxxx xxxxxxxxx XX₅₀ x xxxxxxxxxxx spolehlivostí.

1.2.2.4 Xxxxxxx test

Lze xxxxxxx xxxxxxx test xxxxxx xxxxxx xxxxxxx 2000 xx.xx^-1 tělesné hmotnosti xx xxxxxxxxx 5 xxxxx a 5 xxxxx s xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xx třeba xxxxxxx xxxxxx studii.

1.2.2.5 Xxxx pozorování

Doba xxxxxxxxxx xx xxx xxxxxxx 14 xxx. Xxxxx xx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxx xx xxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx a xxxxxx xxxx xxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxx xx xxxx, xxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxx a xxxx xx xxxxxxx, xxxxxxx xxx, xxx xx xxxxxx xxxxxxxx x výskytu xxxxxxxx xxxxxxx.

1.2.3 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxx jednotlivě x xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xx nanese xxxxxxxxxx xx xxxxxx, xxxxx činí xxx 10 % xxxxxxxxx xxxxxxx těla. Xxx xxxxxx xxxxxxx látky xxxx xxx xxxx xxxxxx menší; mělo xx se xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xx největší část xxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx látka xx po expoziční xxxx 24 xxxxx xxxxxxxxx v xxxxxxxx x kůží pomocí xxxxxxxxx xxxxxxxx obvazu x xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx plochu xx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x aby xx xxxxxxxxx orálnímu xxxxxx. X zamezení xxxxxx látky xx xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx.

Xx xxxxxxxx doby xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxx vodou xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxx je xxxxx xxxxx systematicky xxxxxxxxxxxx. Xxx xxxxx xxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxx se xxxxxxx pozorují xxxxx. Xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxx den xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Další xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx zvířat xxx xxxxxx, např. xxxxxx xxxx zmrazením xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx x utracením xxxxxxx xx umírajících xxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx změny xxxxx, xxxx, xx kterou xxxx provedena xxxxxxxx, xxx a xxxxxxx, x xxxx xxxxxxx x krevního xxxxx, xxxxx xxxxxx autonomní x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x chování. Xxxxxxxx xxxxxxxxx je třeba xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx, slinění, xxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx a xxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx je xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxx, která xxxxx xxxxxx uhynou, x xxxxx xxxxxxx xx xx xxxxx xxxxxx, xx pitvají. Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx tkáně xx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.2.3.1 Xxxxxxxxx xxxxxxxx u xxxxxxx xxxxxxx

Xx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxx xxxxxxx jedné xxxxxxx x xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxxxxx, zda xxxxxxx xxxxxxx pohlaví xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxx. X konkrétních xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx počtu xxxxxx. Xxxxx xx x xxxxxxxxx spolehlivá xxxxxxxxx, xx zvířata xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx druhého xxxxxxx xx možno xxxxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx xx xxxxxxx xx tabulky. X xx xxxx xxx xxx každou xxxxxxxxxxxxxx skupinu patrný xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx pokusu, doba xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx zvířat x xxxxxx projevy xxxxxx, xxxxx toxických účinků x xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxxx jednotlivých xxxxxx xx provede xxxxxxxxxxxxx před podáním xxxxxxxxx xxxxx, pak x x) xxxxxxx xxxxxxxxxxx x před xxxxxxxxx. Změny xxxxxxxxx xx třeba xxxxxxxx x zaznamenat, xxxxxxx-xx xxxxxxx xxxx xxx xxxxx xxx. Xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx utracena s xxxxxxx xx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, se xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx touto xxxxxx. XX₅₀ xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxx xx xxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxx, xxxx xxxxxxxx zvířat xxxxxxxxx xxxxx x výskytem x xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx změn xxxxxxx, klinických xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx lézí, změn xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

3 PROJEKT XXXXXX, XXXXXXXX POKUSU X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ musí xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x o xxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx tyto informace:

- xxxxxxxxx druh, xxxx, xxxxx, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx atd.,

- xxxxxxxx xxxxxx (včetně xxxxxxx xxxxxxxx kůže a xxxx xxxxxx: okluzívní xxxx neokluzívní),

- xxxxxx xxxxx (xxxxxx vehikula, xxxxx je xxxxx) x xxxxxxxxxxx,

- pohlaví xxxxxxxxx xxxxxx,

- tabulky xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx a xxxxx xxxxx (xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx nebo humánně xxxxxxxxxx xxxxx xxxxx; xxxxx zvířat s xxxxxxxx xxxxxxxx; xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx),

- xxxx xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx látky, xxxxxx x kritéria pro xxxxxxx utracení xxxxxx,

- xxxxxxx pozorování,

- hodnota XX₅₀ xxx to xxxxxxx, x xxxxxxx xxxx provedena xxxxx xxxxxx, x xx xxx 14xxxxxxx pozorování (x uvedením xxxxxx xxxxxxx),

- 95% interval xxxxxxxxxxxxx xxx LD₅₀ (xxxxx xxx xxx xxxxxxxx),

- křivka xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx x xxxx xxxxxxxx (xxxxx je stanovení xxxxx xxxxxxx xxxxx),

- xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx testů na xxxxxx pohlaví.

Diskuse x xxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx vypočtené hodnoty XX₅₀ x souvislosti x utracením xxxxxx x xxxxxxxxx důvodů xxxxx xxxxx).

Xxxxxx.

X.4 XXXXXX XXXXXXXX: DRÁŽDIVÉ X XXXXXXX XXXXXX XX XXXX

1 XXXXXX je x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx společenství^7a).

1.1 XXXX

Xxx xxxxxxxx této xxxxxxxxxxxxx metody xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx zacházení x xxxxxxxxx xxxxxxx x hodnocení veškerých xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx o xxxxxxxx látce x xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx, xxx před xxxxxxxxxx popsané zkoušky xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxx xx xxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx. Pokud jsou x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx, lze je xxxxxxxxxxx využitím xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx^7a). Strategie xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x uznaných xxxxxxx in vitro x xx xxxxxxx x tabulce 8 x této xxxxxx. Xxxxx xx x xxxxxxx potřeby x xxxxxxxxx xxxxxxx in xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxx testovacích xxxxxxxx.

X xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxx zacházení x xxxxxxxxx xxxxxxx xx xx xxxxxxx xx xxxx xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxx potenciální xxxxxxx xxxx dráždivé účinky xxxxx vyhodnoceny xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx studií xx lidech xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx látek, xxxxx xxxxxxxxxxx silnou kyselost xxxx zásaditost xxxxx^7a) x výsledky validovaných x xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxx xx vivo^7a). Tato xxxxxxx by měla xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx nebo dráždivých xxxxxx xx xxxx xxxxxxx xx xxxx x xxxxx, x xxxxx již existují xxxxxx x xxxxxx xxxxxx, xxxxx xxx x xxxx xxx xxxxxxxxx.

X xxxxxxx 8 x xxxx xxxxxx xx xxxxxxx upřednostňovaná xxxxxxxxx postupného xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx validovaných a xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx in xxxxx xxxx ex vivo. Xxxx strategie byla xxxxxxxxxxx na xxxxxxxx XXXX^7a), xxxx účastníky xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxxx xxxx doporučená xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx systému xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx (XXX)^7a). Xxxxxxxxxx xx, xxx se podle xxxx strategie zkoušení xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx in vivo. X nových xxxxx xx doporučuje metoda xxxxxxxx po xxxxxxx, xxxx xxx lze xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. U xxxxxxxxxxxx xxxxx, o xxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx účincích xx kůži není x xxxxxxxxx dostatek xxxxx, xx xx xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx doplnění xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx zkoušení xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx metodu xx krocích xxxx xxx odůvodněno.

Pokud xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx účincích xxxxxxxxxx, xxxx by xx x souladu xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx zkouška xx xxxx (xxx xxxxxxx 8).

1.2 XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxxxxx xx kůži: xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xx xxxx xx 4 h xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxx na xxxx: xxxxxxxx xxxxxxxxxx poškození xxxx, xxxxxxx xxxxxxxxx, xx koria xxxxxxxxxx xxxxxxx pokožky, xx xxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx x v xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx pozorování ztrátou xxxxx v xxxxxxxx xxxxxxxxxx kůže, úplnými xxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxx. X xxxxxxxxxxx xxxxxxxx lézí by xx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx.

1.3 XXXXXXXX XXXXXXXX XXXXXX

Xxxxx, xxxxx má xxx xxxxxxxx, xx x jedné xxxxx xxxxxx xx kůži xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx kůže xxxxxxxxx zvířete xxxxxx xxxx xxxxxxxx. Xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx se xxxx, xxxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxx xx xxxx xxx dostatečně xxxxxx, aby xxxx xxxxx xxxxxxxxx vratnost xxxx nevratnost pozorovaných xxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx x xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx přetrvávající xxxxxxxx značného xxxxxxx xxxx xxxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxx a xxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Kritéria xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx pokusných xxxxxx xxx xxxxxx x xxxxxxxxxx^7a).

1.4 POPIS XXXXXXXX XXXXXX

1.4.1 Xxxxxxxx na xxxxxxx xx xxxx

1.4.1.1 Xxxxx xxxxx pokusných xxxxxx

Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx králíka x xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx. Xxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xx mělo xxxxx xxxxxxxxxx.

1.4.1.2 Xxxxxxxx pokusných xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx v xxxxxxx s ustanovením §15 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ a xxxxxxxx xxx, xxx byla xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx stanoví §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾.

Asi 24 x xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxxx ostříhá xxxx xx xxxxxx. Xx třeba xxxx xx to, xxx xx xxxx xxxxxxxxxx. Xxxxx se použít xxxxx pokusná zvířata xx zdravou, neporaněnou xxxx.

Xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxx plošky xxxxx xxxxx, xxxxx jsou x xxxxxxxxx obdobích xxxx xxxxxxxxxx. Na xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxxxx neměla.

1.4.1.3 Xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx

Xxxxxxx zvířata xx xxxx být chována xxxxxxxxxx. Xxxxxxx v xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx x králíků být (20 ± 3) °X. Xxxxxxx by xxxxxxxxx xxxxxxx měla xxxxx xxxxxxxxx 30 % x pokud xxxxx nepřesáhnout 70 % kromě doby xxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxx být xxxxxxx 50 - 60 %. Xxxxxxxxx xx mělo xxx xxxxx, xxxx xx xx xxxxxxx 12 x xxxxxx a 12 x xxx, xxxx-xx x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx. Xx xxxxxx xxx xxxxxx obvyklé krmivo xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xx registrovaného xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx. Xxxxxxx xxxxxxx mohou xxx chována x xxxxxxx ve xxxxxxxxx x souladu x xxxxxxxxxx xxxxxxx předpisem¹⁰⁾, xxxxx není xxxxxxxxx xxxxxxxxx pokusů jinak, xxx xxxxx pokusných xxxxxx v xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx.

1.4.2 Xxxxxx zkoušky

1.4.2.1 Xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xx malou plochu xxxx (asi 6 xx²) x xxxxxxx xx plátkem mulu x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. X případech, kdy xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx (xxxx. xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx), xx xx měla xxxxxxxx látka nejprve xxxxxx xx xxxxxx xxxx, xxxxx se xxxxxxxx xxxxxxx na xxxx. Po xxxx xxxxxx xxxxxxxx je xxxxx přidržovat xxxxxx xxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx na xxx, xxx xx xxx xx xxxx xxxxxxxxx xxx, aby xx zajistil dobrý xxxx x xxxx x xxxxxxxxxx rozložení xxxxx na xxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx xxxx, xxx xx xxxxxxx xxxxx dostalo x xxxx x xxxxxxxxx látku xxxxxx xxxx vdechlo.

Kapalné zkoušené xxxxx xx zpravidla xxxxxxxx neředěné. Xxx xxxxxxxxx xxxxxxx látek (xxxxx xxxxx xxx xxxxx xxxxxxx rozetřeny xx xxxxx) xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx množstvím vody (xxxx podle potřeby xxxxx vhodným xxxxxxxxx) xxxxxxxxxxx x zajištění xxxxxxx xxxxx s xxxx. Xxxxx xx xxxxxxxxx xxxx vehikula xxx xxxx, xxx xx xxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx na xxxxxxxx účinky zkoušené xxxxx xx xxxx xxxxx xxxxxxxxx.

Xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx, která xx xxxxxxx 4 x, xx xxxxxxxx xxxxxx zkoušené xxxxx, xxxxx xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxx xx xxxxx x ovlivnění xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx kůže.

1.4.2.2 Xxxxxx dávek

Na xxxxxxxxx xxxxx se nanese 0,5 xx kapaliny xxxx 0,5 g xxxx látky nebo xxxxx.

1.4.2.3 Xxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxx dráždivých/leptavých účinků xx xxxx xx xxxx s použitím xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx)

Xxxxxxx xx xxxxxxxxxx, xxx xxxx zkouška xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx pokusném xxxxxxx, xxxxxxx pokud xxxxxxxx podezření, xx xxxxx má potenciální xxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxxxx je x xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (viz xxxxxxx 8).

Pokud xxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx jako xxxxxx, xxxx žádné další xxxxxxxx na pokusných xxxxxxxxx nutné. X xxxxxxx látek, x xxxxx xx xxxxxxxxx, xx jsou žíravé, xxxxxx xxxxxxx další xxxxxxx xx vivo xxxxxxxx. Xxxxx v xxxx xxxxxxxxx, kde xx kvůli nedostatku xxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx, mohou být x xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx podle xxxxxx xxxxxxx: pokusnému xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx se odstraní xx xxxxx minutách. Xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx reakce, xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx po jedné xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxx x xxxx fázi xxxxxxxxx, xx xxxxxxxx xxx xxx porušení xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx na čtyři xxxxxx, xxxxxxx xx xxxxx náplast, která xx po xxxxxxx xxxxxxxx odstraní, x xxxxxxxxx se xxxxxx.

Xxxxx xx xx xxxxxxx xx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx leptavý xxxxxx, zkouška xx xxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxxxxx třetí xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx pozorován, xxxxxxx xxxxx se xxxxxxxx xx xxxx 14 xxx, pokud xx x xxx poleptání xxxx neprojeví xxxxx.

X xxxxxxxx případech, xxx xx x xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx, xx xxxxxx xxxxxxx účinky, xxx xxxx být xxxxxxxx, xx se xxxx jednomu xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx jedna xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx.

1.4.2.4 Potvrzující xxxxxxx (xxxxxxx xxxxxxxxxx účinků xx xxxx xx xxxx x dalšími xxxxxxxxx xxxxxxx)

Xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx leptavý účinek, xxxx by se xxxxxxxx nebo negativní xxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, x xxxxxxx x jednou xxxxxxxx x dobou xxxxxxxx 4 x. Pokud xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx postupně, xxxx exponováním dvou xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Ve xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxx xxxxx nebo xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx, xxxxx se po xxxxxxx xxxxxxxx odstraní. Xxxxxxxx xx použijí xxx pokusná xxxxxxx x x xxxx xx projeví stejná xxxxxx, xxxx žádné xxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx zkouší xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxx xxxxxxxxx xx dalších xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.4.2.5 Xxxx xxxxxxxxxx

Xxxx xxxxxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxx xxxxx plně xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xx xxxx xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx x okamžiku, xxx pokusné xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx bolesti xxxx xxxxxxx. Za účelem xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx se xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx 14 xxx po xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx 14 xxx, xxxxxxx xx xx měla x xxxxx xxxxxxxx ukončit.

1.4.2.6 Xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx a edému x xxxxxx kůže xx xxxxxxx xx 60 xxx x xxxx xx 24, 48 a 72 x xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx. X xxxxxxxxx xxxxxxx na xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx se xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx také xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xxxxxx xx vyhodnotí x zaznamenají xxxxx xxxxxxxx x xxxx xxxxxxx tabulce 9. Xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx, které xx 72 x xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx nebo xxxxxxx xxxxxx, xxxx xxx xxxxxxxx pozorování až xx 14. dne xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Vedle xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx účinků xx xxxx být důkladně xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxx xx xxxxxxxxx xxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (např. xxxx xx klinické xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx). Xxx objasnění xxxxxxxx xxxxxx by xx mělo uvážit xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření.

Hodnocení reakcí xxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. S xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx hodnocení xxxxxx xxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxx, xxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx xxx xxxxxxxxxxx provádějící xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx (xxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx 9). Xxxx xxxxxxx lze použít xxxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx dráždivých xxxxxx xx xxxx x xxxxxx Iézí^7a).

2 XXXX

2.1 XXXXXXXXXXX VÝSLEDKŮ

Výsledky xxxxxx xx shrnou xx xxxxxxx uvedené x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx. Měly by xxxxxxxxxxx xxxxxxx položky xxxxxxx v části 3.1.

2.2 HODNOCENÍ VÝSLEDKŮ

Stupně xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xx zhodnotí xx xxxxxxx s xxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx x xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx absolutní xxxxxxx xxxxxxxxxx vlastností xxxxx, xxxxx xx hodnotí xxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxx xx spíše xxxx xxx považovány xx xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx je nutno xxxxxxxxx společně x xxxxxxx pozorováními xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxx.

Xxx hodnocení xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx. Pokud xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx (xx xxxxxxx xxxxx), xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx x šupinatění, xxxxxxxx se zkoušená xxxxx xx xxxxxxxxx.

3 XXXXXXX POKUSU, XXXXXXXX XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X souladu s xxxxxxxxxxx právními xxxxxxxx^9),10) xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx pokusu xx nutno xxxx xxxxxxxx.

3.1 Xxxxxx x xxxxxxx pokusu obsahuje xxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxxx zkoušení xx xxxx: xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předchozích xxxxxx, včetně výsledků xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx:

- xxxxx xxxxxxxxxxxx údajů x předchozích xxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx,

- popis xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxx údajů x xxxxxxxxx x x výsledcích získaných xx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxx průkaznosti výsledků xxxxxxxxxxxx provedení xxxxxx xx vivo.

Zkoušená látka:

- xxxxxxxxxxxxx xxxxx (xxxx. xxxxx XXX, xxxxx, xxxxxxx, známé xxxxxxxxx, xxxxx),

- xxxxxxxxx povaha x xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxx. xX, těkavost, xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx),

- xxxxx xxx o xxxx, xxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx (xxxxx xxxxxxx), xxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxx výběru xxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- xxxxxxx druh/kmen, xxxxxxxxxx xxxxxxx jiných xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx-xx xxxxxx xxxxx xxxxxxx,

- xxxxx pokusných xxxxxx xxxxxxx pohlaví,

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx pokusných xxxxxx xx xxxxxxx a x xxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx xx xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxx pokusných xxxxxx, podmínky xxxxx, xxxxxx xxx.

Xxxxxxxx podmínky:

- xxxxxxxx xxxxxxxx oblasti xxxx, xx niž xx xxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- podrobné xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx látky, jejím xxxxxxxx x xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxx o xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx x každého xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx,

- popis xxxxx xxxxxxxxxxxx lézí,

- xxxxxxxx xxxxx povahy x xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx leptavých xxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxx xxxxxx xxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxx xxxx) x xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx kůži.

Diskuse x xxxxxxxxxxxx výsledků.

Závěry.

TABULKA 9: XXXXXXXXX XXXXXXX XXXXXX

Xxxxxx xxxxxxx a xxxxxxxxx

Xxxxx erytém 0

Velmi xxxxx xxxxxx (xxxxx xxxxxx) 1

Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx 2

Mírný až xxxxxxx erytém 3

Xxxxx xxxxxx (xxxxx xxxxxxxx) xxxx tvorba příškvaru xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx 4

Xxxxxxxxx xxxxx: 4

Xxxxxx xxxxx

Xxxxx xxxx 0

Velmi xxxxx xxxx (sotva xxxxxx) 1

Lehký xxxx (xxxxxx jsou xxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx) 2

Xxxxx xxxx (okraje xxxxxxxx xxx o 1 xx) 3

Xxxxxxx edém (xxxxxxx xxxx xxx 1 xx x xxxx xxxxxxxxxxx hranice xxxxxxxxxx plochy) 4

Xxxxxxxxx xxxxx: 4

Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx lze xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx 8

Xxxxxxxxx postupného xxxxxxxx xxxxxxxxxx x leptavých xxxxxx xx xxxx

XXXXXX XXXXX

X zájmu xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx a minimalizovat xxxxxxxx zkoušky, které x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx látky xx xxxx xx xx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx vivo. Xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx látky podle xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx nebo xxxxxxxx xxxxxx xx xxxx, xxxx by xxxx xxxxx provádět xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx postupného zkoušení xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx vivo, xxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx závažné xxxxxx.

Xxxxxxxxxx xx, aby xx xxxxxxxxx informace xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxx leptavých xxxxxx xxxxx na xxxx xxxxxxxxxx pomocí analýzy xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxxx základě xx xxxxxxxx x xxx, xxx xx se x xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx studie xxxx xxx kožní xxxxxx in xxxx. Xxxx-xx xxxxx xxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx xx xxxxxx strategie xxxxxxxxxx xxxxxxxx x její xxxxxx xxxxxx relevantní xxxxxxxxxxxxxx údaje. U xxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxx zkoušeny, xx xxxx xxx strategie xxxxxxxxxx xxxxxxxx využita x xxxxxxx souboru xxxxx, které jsou xxxxxxxx k xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx leptavých xxxx dráždivých účinků. Xxxxxxxxx zkoušení popsaná x této xxxxxxx 8 xxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx XXXX^7a) x později potvrzena x xxxxxxxxxxxx v Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx systému xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx chemických xxxxx pro xxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxx xx životní xxxxxxxxx, který schválilo 28. xxxxxxxx xxxxxxxx Xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxx x Xxxxxxxx xxxxxxx xxx chemické xxxxx v xxxxxxxxx 1998^7a).

Xxxxxxx tato xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx zkušební xxxxxx B.4, xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx/Xxxxxxxxx účinků xx xxxx. Xxxxx postup xxxxxxxxxxx nejlepší xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx kůži xx xxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx pokyny xxx provádění xxxxxxx xx xxxx x xxxxxxx faktory, xxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx zkoušky xxxx xxx zváženy. Tato xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx x dráždivých/leptavých xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx k xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx x látkách, u xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxx studie, xxxx x nichž xxxxx xxxxxx nebyly xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx také xx xxxxxxxx okolností xxxxxxx xxxxxxxxxx x uznané xxxxxxx in xxxxx xxxx xx vivo xx xxxxxxxx dráždivých/leptavých xxxxxx na xxxx.

XXXXX XXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXX X XXXXXXXX

Xxxx xxxxxxxxx zkoušek x xxxxx strategie xxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxx 8 xxxxxxxxxxx) xx xxxxxxxxx veškeré xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxx se xxxxx rozhodnout x xxxxxxxx xxxxxxx zkoušení xx xxxx. Xxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x vyhodnocení xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxx xxxxxxx pH), xxxxxxxxx informace by xx xxxx vzít x úvahu xxxx xxxxx. Xxxxxxx relevantní xxxxx o xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx na xxxxxxxxxxx výsledků. Xxxx xx se xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxx xxxxx xx xx xxx klást xx již existující xxxxx x účincích xxxxx na xxxxxxx x xxxxxxx x xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxx xx vivo. Xxxxxx žíravých xxxxx xx xxxx by xx xxxx provádět xx nejméně. Xxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx zkoušení xxxxx:

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx o xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxx (xxxx 1). Nejprve xx xxxxx vzít x xxxxx existující xxxxx x xxxxxxxx xx xxxxxxx, xxxx. xxxxxxxx xxxxxx nebo xxxxxx xxxxxx z xxxxxxxx, záznamy xxxxxxxx xxxxxxxxx nebo údaje x xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx zvířatech, xxxx. x xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, protože x xxxxxx xxxxx lze xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx. Xxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx, x xxxxx, x nichž xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xx leptavé xxxx xxxxxxxx účinky nemají, xxxx xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xx xxxx.

Xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (SAR) (xxxx 2). Xxxxxx xx x xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx strukturně příbuzných xxxxx, xxxx-xx x xxxxxxxxx. Xxxxx xxxx x xxxxxxxxx dostatečné xxxxx o xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxx xx člověka xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx, xx mají potenciál xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxxxxxxxx, že xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx reakce. X xxxxxxxx xxxxxxxxx není xxxxx xxxx xxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx údaje xxxxxxx xx studií xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx zkoušení xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx účinků xxxxx. Xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx a dráždivých xxxxxx na kůži xx xxxx xxx xxxxxxx validované x xxxxxx postupy xxxxxxxxxxx x analýzy XXX.

Xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx x chemická xxxxxxxxxx (xxxx 3). Xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx pH jako ≤ 2,0 x ≥ 11,5 xxxxx xxx xxxxx místní xxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xx kůži xxxxxxx xx základě xxxxxxxxxx xxxxxx pH, xxx xxxx vzít x xxxxx xxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxxx xxxxxxxx)^7a). Xxxxx xxx podle pufrační xxxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxxx nemá xxxxxxx xxxxxx na xxxx, xxxx xxxxx xxxxxxxxxx potvrdit xxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx x uznané xxxxxxx xx vitro xxxx xx vivo (xxx xxxxx 5 x 6).

Xxxxxxxx xxxxxxxx (krok 4). Xxxxx se xxxxx, xx xxxxxxxx xxxxx xx xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx, nemusí xxx xxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx na xxxx xx xxxx, xxxxx xxxxxxxx zkoušené xxxxx, xxxxx se xxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxx xx xxxxxxxx uhynutí xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx zvířat. Xxxxx xxxxx byly xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx využívající xxxxxx králíka již xxxxxxxxx do xxxxxxx xxxxxx dávky 2 000 xx/xx xxxxxxx hmotnosti xxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx nebo xxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxx xxxxx xxxxxxx dráždivých/leptavých xxxxxx xx xxxx xxxxxxxx. Při xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x předchozích studiích xx nutné xxx xx paměti xxxxxxx xxxxxxx. Xxxx. xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx o xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxx xxxxx. Xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx na xxxxxx xxxxxxx než xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxx do značné xxxx xxxxx. Xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxx xxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx účinků xx xxxx (např. xxxxxx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx)^7a). Xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx, kdy xxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx dobře navržené x xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxxxxxxxx nálezy xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx není xxxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxx xx zkoušek xx xxxxx nebo xx xxxx (xxxxx 5 x 6). Xxxxx, xxxxx vykazovaly xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxx xx xxxx^7a), xxxxxx xxxxx bylo xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxx xxxxxxxxxxxx, že takové xxxxx vyvolají xx xxxxxxx in vivo xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx xx xxxx xx xxxxxxxxx (kroky 7 x 8). Xxxxx xx k xxxxxxxxx xxxxxxxx in xxxx xxxxx rozhodnutí založené xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx by xxxx xxxxxxxx začínat x xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxx má xxxxxxx xxxxxx xx kůži, xxxxxx by se xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxx počáteční xxxxxxx není pozorován xxxxxxx xxxxxx, xxxx xx se dráždivá xxxx negativní xxxxxx xxxxxxxx maximálně xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx po dobu xxxxxxxx 4 x. Xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx zkoušky pozorován xxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx provést xxxxxxxx, xxxx exponováním xxxx dalších xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx 8 xxxxxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx dráždivých/leptavých xxxxxx xx xxxx

&xxxx;	Xxxxxxxx	Xxxxx	Xxxxx
1	Xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxx xx xxxx xxxx xxxxxxxx u člověka xxxx u xxxxxxxxx xxxxxx	Xxxxxx	Xxxxxxxxxx xxxxxxxx; xxxxxxxxxx xx xxxxxxx. Xxxx xxxxx zkoušet.
		Dráždivá	Dominantní xxxxxxxx; xxxxxxxxxx za dráždivou. Xxxx xxxxx zkoušet.
		Nežíravá/nedráždivá	Dominantní xxxxxxxx; xxxxxxxxxx za xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx. Xxxx xxxxx zkoušet.
	↓
	Nejsou x&xxxx;xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
2	Xxxxxxxx hodnocení xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx xx kůži xxxxx xxxxxxx XXX	Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx	Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx. Xxxx xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;		Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx	Xxxxxxxxxx xx dráždivou. Xxxx xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxx stanovit xxxxx xxxxxxxxxxx, nebo xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx negativní.
	↓
3	Změřte pH (x xxxxxxx na xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xx významná).	pH ≤ 2 xxxx ≥ 11,5 (s xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx významná)	Předpokládané leptavé xxxxxx. Není nutné xxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	2 &xx; xX &xx; 11,5, xxxx xxx ≤ 2,0 xxxx ≥ 11,5 x&xxxx;xxxxxx xxxx žádnou xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx xx relevantní.
	↓
4	Vyhodnoťte xxxxx o xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx¹	Xxxxxx xxxxxxx	Xxxx xxxxx xxxxx xxxxx zkoušení.
	Vyhodnoťte xxxxx o xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx¹	Nežíravá xxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx do xxxxxxx xxxxx 2&xxxx;000 xx/xx tělesné xxxxxxxxx xxxx vyšší	Předpokládaný xxxxxxxx xxxx nedráždivý charakter xxxxx. Není třeba xxxxx xxxxx zkoušení.
	↓
	Takové xxxxxxxxx xxxxxx k dispozici, xxxx nejsou xxxxxxxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
5	Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx a uznanou xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xx xxxxx nebo xx xxxx	Xxxxxxx xxxxxx	Xxxxxxxxxxxxx žíravost xx xxxx. Není xxxxx xxxxx další xxxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxx xxxx žíravá.
	↓
6	Proveďte xxxxxxxxxxx x uznanou xxxxxxx dráždivých xxxxxx xx xxxx xx xxxxx xxxx xx xxxx.	Xxxxxxxx xxxxxx	Xxxxxxxxxxxxx dráždivost xx xxxx. Xxxx xxxxx xxxxx další xxxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxxxxxxx xxxxxx zkoušení xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xx xxxxx xxxx xx vivo xxxxx nejsou x&xxxx;xxxxxxxxx xxxx látka není xxxxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
7	Xxxxxxxx počáteční xxxxxxx xx xxxxxxxxx xx xxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx.	Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx	Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx. Xxxx třeba xxxxx xxxxx zkoušení.
	↓
	Žádné závažné xxxxxxxxx	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
8	Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx nebo xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx	Xxxxxx xxxx xxxxxxxx	Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx. Xxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;		Xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx	Xxxxxxxxxx xx nežíravou xxxx nedráždivou. Xxxx xxxxx žádné xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;	&xxxx;	&xxxx;	&xxxx;

¹ Xxx xxxxxx xxxxx 2 x 3

X.5 XXXXXX XXXXXXXX: XXXXXXXX X LEPTAVÉ XXXXXX XX XXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx s xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx^7a).

1.1 XXXX

Xxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx zvláštní xxxxxxxxx věnována možným xxxxxxxxx, jichž lze xxxxxxxxx vyhodnocováním veškerých xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxx xxx xxxxx xx dobré zacházení x pokusnými xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx, xxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx na oči xx vivo byla xxxxxxxxxxx analýza xxxxxxxxxxx^7a) xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xxxx k xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxx xx je xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx^7a). Strategie xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx x xx xxxxxxx x xxxxxxx 10 x xxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx se xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx vivo xxxxxxxxxx xxxxxxx zkoušku xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx in xxxx, xx xxxxxx základě xx předpoví xxxxx xxxxxxx xxxxxx xx xxx.

X zájmu xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx zvířaty xx xx xx xxxxxxxx in xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxx všechny dostupné xxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx/xxxxxxxx účinky xxxxx xx oči xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx průkaznosti xxxxxxxx. Xxxxxx údaje xxxxx xxxxxxxxx důkazy xx xxxxxxxxxxx studií xx xxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx nebo xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx směsí xxxxxx látek, xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx kyselost xxxx xxxxxxxxxx látky^7a) x výsledky xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx a dráždivých xxxxxx na xxxx xx vitro nebo xx xxxx^7a). Xxxx xxxxxx mohly xxx xxxxxxxxxxx před xxxxxxxx xxxxxxxxxxx výsledků xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx.

X xxxxxxxxx xxxxx může xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx nutnost xxxxxxxxx xxxxxx potenciálních xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx účinků xxxxx xx xxx in xxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx případech xx xxxx zvážením xxxxxxx xxxx xxxxxxx in xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxx xx xxxx x zhodnotí xx v xxxxxxx x metodou xxxxxxxx X.4^7a). Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx výsledků x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx leptavých/dráždivých xxxxxx xx xxx xxxx látek, u xxxxx xxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx v jiných xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx postupného zkoušení xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxx xxxxxxxxxx ani xx xxxxxxxxx xxxxxx leptavých x dráždivých účinků xx xxxx xx xxxx, xxx provést xxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxx xx xxxx.

Xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx, jejíž součástí xx xxxxxxxxx validovaných xxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx účinků xx xxxxx xxxx xx vivo, je xxxxxxx x tabulce 10 x této xxxxxx zkoušení. Tato xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xx semináři XXXX^7a), xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxx doporučená strategie xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx systému xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx (GHS)^7a) Xxxxxxxxxx xx, aby xx xxxxx této xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx zkoušek xx xxxx. X xxxxxx látek se xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx, díky xxx xxx dosáhnout xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. X existujících xxxxx, o xxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx účincích xx xxxx a xxx xxxx x dispozici xxxxxxxx údajů, xx xx měla xxxx xxxxxxxxx využít xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx informací. Xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx rozhodnutí xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxx xxx odůvodněno.

1.2 XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxxxxx na xxx: vyvolání změn x xxx xx xxxxxxxx zkoušené xxxxx xx xxxxxx xxxxxx xxx. Xxxx xxxxx xxxx xxxx xxxxxx xx 21 xxx xx xxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxx xx xxx: xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxx xxxxxxx fyzické xxxxxxxx vidění xx xxxxxxxx xxxxxxxx látky xx přední xxxxxx xxx. Toto xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxx xx 21 xxx xx xxxxxxxx.

1.3 XXXXXXXX XXXXXXXX XXXXXX

Xxxxx, xxxxx xx být xxxxxxxx, xx xxxxxx v xxxxx xxxxx xx xxxxx xxx pokusného xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxx lézí xxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxx vyhodnotí stupeň xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx xxx. Xxxxxx xx xxxx xxxx účinky xx xxx x xxxxxxxxx systémové xxxxxx, xxx xxxx možno xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxx xx měla xxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxx možné xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx nevratnost xxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx, která x xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx utrpení xxxx bolesti, xx xxxxxxx xxxxxx x xxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx vyhodnotí. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x závažně xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxx v xxxxxxxxxx^7a)

1.4 XXXXX ZKUŠEBNÍ XXXXXX

1.4.1 Příprava xx xxxxxxx xx vivo

1.4.1.1 Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xx zdravá xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx. Xxx použití xxxxxx kmenů nebo xxxxx xx xx xxxx xxxxx xxxxxxxxxx.

1.4.1.2 Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx jsou xxxxxxx x xxxxxxx na xxxx, xxxxxxx x xxxxx x souladu x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾. x xxxxxxxx xxx, xxx byla možná xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾. 24 x před zkouškou xx u xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx obou xxx. Xxxxxxx zvířata, x xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxx, oční xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxxxxxx.

1.4.1 3 Podmínky xxxxx x krmení

Pokusná xxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx. Teplota x xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx u králíků xxxxx (20 ± 3) °X. Ačkoliv xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx činit xxxxxxxxx 30 % a xxxxx možno xxxxxxxxxxxx 70 ^x xxxxx xxxxxx místnosti, xxxxx xx měla xxx xxxxxxx 50 - 60 %. Osvětlení xx mělo být xxxxx, mělo by xx xxxxxxx 12 x xxxxxx x 12 x xxx, xxxx-xx v xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx. Xx xxxxxx xxx xxxxxx obvyklé xxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx od xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx pitné xxxx. Xxxxxxx zvířata mohou xxx xxxxxxx x xxxxxxx ve skupinách x xxxxxxx s xxxxxxxxxx právním xxxxxxxxx¹⁰⁾, xxxxx xxxx stanoveno xxxxxxxxx pokusů xxxxx, xxx počet pokusných xxxxxx v xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx pokusného xxxxxxx.

1.4.2 Xxxxxx xxxxxxx

1.4.2.1 Xxxxxxxx zkoušené xxxxx

Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx pokusnému xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx vaku xxxxxxx oka xxx, xx se xxxxxx xxxxx xxxxx odchlípne xx xxxx xxxxx. Xxxxx se xxx xxx xx xxxxx xxxxxxx lehce přidrží x sebe, aby xxxxxxx xx xxxxxx xxxxx. Xxxxx xxx, xx kterého xx xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxxxx.

1.4.2.2 Xxxxxxx

Xxx xxxxxxxxx xxxxxx se xx 24 x xx xxxxxxxxx zkoušené xxxxx xxxxxxxxxxxx, x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx (xxx xxxx 1.4.2.3.2) x x xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x vyšetření xxxxx xxxxxxxx očí xx xxxxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx. Je-li xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, použijí xx xxx xxxxxxx. Xxxxxxxx výplachu se xxxxxxxx zdokumentují, xxxx. xxxx xxxxxxxx, xxxxxxx x teplota xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx, xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx.

1.4.2.3 Xxxxxx xxxxx

1.4.2.3.1 Xxxxxxxx xxxxxxx

Xxx xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx 0,1 xx. X xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xx xxx xx xx xxxxxx používat xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx. Xxxx instilací 0,1 xx xx xxx by xx xxxx tekutina x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxxxxx xx nádobky.

1.4.2.3.2 Xxxxxxxx xxxxxxx látek

Při xxxxxxxx xxxxxxx látek, xxxx x zrnitých xxxxx xx xxxxxxx xxxxx 0,1 xx xxxx hmotnost xxxxxxx 100 xx. Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xx jemný prášek. Xxxxx pevného xxxxxxxxx xx stanoví xx xx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx. poklepáními xxxxxxxx xxxxxxxx. Pokud xx xxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxx xxxxxxxxx xxxxxxx neodstranila xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx mechanismů do xxxx xxxxxxx pozorování xx 1 x xx xxxxxxxx, xxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxx xxxxx.

1.4.2.3.3 Xxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxx xxxxxxxxx látek xx xxx se doporučuje xxxxxxxx xxxxx obsažené x xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx do xxxxxxx. Xxxxxxx výjimkou xxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx, které x xxxxxx odpařování xxxxxxxx xxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxxx se oko xxxxxx xxxxxxxx x xxxxx xx xx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx jednu sekundu xx xxxxxxxxxxx 10 xx xxxxx před xxxx. Xxxxxxxxxx se xxxx podle tlaku x xxxxxxxxxxxx a xxxx xxxxxx xxxxx. Xx třeba dbát xx xx, aby xxxxxxx x xxxxxxxxx xxx tlakem x xxxxxxxxxxxx. X xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx být xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx "xxxxxxxxxxxx" xxxxxxxxx oka x důsledku rozprašovacího xxxxx.

Xxxxx xxxxxxxx lze xxxxxxxxx xx základě xxxx simulované xxxxxxx: xxxxx se nastříká xx odvažovací xxxxx xxxx otvor x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx, xxxxxxx xxxxx otvor xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx. Xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, která xx xxxxxxxx do xxx. X xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxx pomocí xxxxxxx xxxxxxxx nádobky xxxx xxxxxxxxxxx zkoušené xxxxx x po xxxxx xxxxxxxxxx.

1.4.2.4 Xxxxxxxxx zkouška (xxxxxxx xxxxxxxxxx-xxxxxxxxx xxxxxx xx oči in xxxx na xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx)

Xxx xx xxxxxxx ve xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (viz xxxxxxx 10), xxxxxxx xx doporučuje, xxx xxxx zkouška xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx jednom xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxx této xxxxxxx xxxxxxxxx, že xxxxx má xxxxxxx xxxx vysoce dráždivé xxxxxx na xxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, další xxxxxxxx xxxxxxxxxx účinků xx xxx xx xxxxxxxxx.

1.4.2.5 Xxxxxxx xxxxxxxxxx

X xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx lze použít xxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xx látka xxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, lze před xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxx, koncentraci x xxxxx lokálního anestetika xx xxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxx xxxx xxxxxxxxx, xx v xxxxxxxx jeho xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xx zkoušenou xxxxx. Podobně se xxxx znecitlivit x xxxxxxxxx oko.

1.4.2.6 Xxxxxxxxxxx xxxxxxx (zkouška xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxx xx vivo na xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx)

Xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxx xx xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx maximálně xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx zvířatech. Xxxxx xx během xxxxxxxxx xxxxxxx pozorován xxxxxx leptavý xxxxxx, xxxxx naznačuje možný xxxxx (xxxxxxxx) xxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx zkoušku xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx pokusném zvířeti xxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx dvou xxxxxxxxx xxxxxx současně. Xxxxx xx u druhého xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xx xxxxxxx xx nepokračuje. X xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx dráždivých xxxxxx xxxx xxx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx zvířata.

1.4.2.7 Xxxx xxxxxxxxxx

Xxxx pozorování xx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxx bylo xxxxx plně xxxxxxxxx xxxx x vratnost xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Zkouška xx však xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx, kdy xxxxxxx xxxxx vykazuje xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx utrpení^7a). Xx účelem xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xx pokusná xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx 21 dnů xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx vratnost xxxxxxxxxx před xxxxxxxxx 21 xxx, xxxxxxx xx se xxxx x xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx.

1.4.2.7.1 Xxxxxxxx pozorování x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx

Xxx se vyšetří xx 1, 24, 48 x 72 x xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxx xx získají xxxxxxx xxxxxxxxx, nemělo xx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx, xxx je xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx utrpení xx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Humánně xx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx, x xxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx x těmto xxxxx xxxxx: perforace rohovky xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx stafylomu; xxxx x xxxxxx xxxxxx oční; xxxxx xxxxxxx xxxxxx 4 xxxxxxxxxxxxx 48 x; xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx (xxxxxx xxxxxxx xxxxxx 2) přetrvávající 72 h; zvředovatění xxxxxxxxxx xxxxxxxx; nekróza xxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxx; xxxx odlupování xxxxxxxxxx xxxxx. Tento xxxxxx xx dán xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx, x nichž xxxx xxxx nevzniknou, xxxxx xxxxxxx xxxxx xxx 3 dny xx instilaci. Xxxxxxx xxxxxxx s mírnými xx xxxxxxxxx lézemi xx xxxxxxxx, xxxxx xxxx nevymizí, xxxx xx 21 xxx, xx xxxxxxx xxxxxxxx xx studie ukončí. Xx 7, 14 x 21 dnech xx provádí xxxxxxxxxx, xxx xx xxxxx xxxx lézí x xxxxxx xxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxxx oka (xxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxx) je xxxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxxx 11). Xxxxxx xx xxxx xxxxxxxx xxxx xxxx xxxx (např. xxxxx, xxxxxxxx) xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxxx xxx usnadnit xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx, xxxxx xxxxxxxxxx lampy, xxxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xx xxxxxxxxxxx pozorování xx 24 h xxxxx xxx oči xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx očních xxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. X cílem xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx a xxx, xxx provádějí x interpretují xxxxxxxxxx, xxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx odpovídajícím xxxxxxxx kvalifikováni pro xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

2 XXXX

2.1 XXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxx dráždivých xxxxxx xx xxx xx zhodnotí ve xxxxxxx s xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx x xxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx stupně nepředstavují xxxxxxxxx xxxxxxx dráždivých xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xx xxxxxxx také xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx za xxxxxxxxxx xxxxxxx, které xxxx xxxxxxxxxx, pouze xxxxx xx xxxxxxx x xxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

3 XXXXXXX POKUSU, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx právními xxxxxxxx^9),10) xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx pokusu x x xxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxx xxxxxxxx.

3.1 Zpráva x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx informace,

zdůvodnění xxxxxxxx xx vivo: xxxxxxx průkazností výsledků xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx:

- xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx z předchozích xxxxxxx,

- xxxxx získané x xxxxxx kroku xxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxxx zkoušek xx xxxxx, xxxxxx podrobných xxxxx x postupech x x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx se zkoušenými/referenčními xxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx dráždivých/leptavých xxxxxx xx xxxx xx xxxx, xxxxxx získaných xxxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx provedení xxxxxx xx xxxx.

Xxxxxxxx xxxxx:

- xxxxxxxxxxxxx xxxxx (xxxx. xxxxx XXX, xxxxx, xxxxxxx, známé xxxxxxxxx, šarže),

- xxxxxxxxx xxxxxx x fyzikálně-chemické xxxxxxxxxx (např. xxxxxxx xX, těkavost, xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx, xxxxxxxxxx s xxxxx),

- x xxxxxxx xxxxx její složení x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx,

- xx-xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxxxx, čistota, xxx, xxxxx a xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx (xxxxx potřeby), xxxxxxx xxxxx,

- zdůvodnění xxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- použitý xxxx/xxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx pokusných xxxxxx, xxxx-xx xxxxxx albín xxxxxxx,

- xxxxx každého xxxxxxxxx zvířete xx xxxxxxx xxxxxx,

- počet xxxxxxxxx zvířat xxxxxxx xxxxxxx ve xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xx-xx to nutné),

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx x xx xxxxx xxxxxxx,

- původ, podmínky xxxxx, krmivo atd.

Výsledky:

- xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx při každém xxxxxxxxxx (xxxx. ruční xxxxxxxxxx lampa, xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx),

- údaje xx xxxxx xxxxxxx o xxxxxxxx na dráždivé xxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxx xx xx xxxxxxx každého xxxxxxxxx xxxxxxx ze xxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxxx x charakteru xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxx všech xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx (xxxx. xxxxxxxxxxxxx, xxxxxx xxxx, xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxx),

- xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx nepříznivých xxxxxx xxxx oči x xxxxxxxx histopatologické nálezy.

Diskuse x xxxxxxxxxxxx výsledků.

Extrapolace xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx oči xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxx xxx v omezené xxxx. Albinotický králík xx xx většině xxxxxxx xx dráždivé x xxxxxx xxxxx xxx xxx citlivější xxx xxxxxx.

Xx xxxxx xxxx xx xx, xxx xxxx při xxxxxxxxxxxx údajů xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx ze xxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxx.

XXXXXXX 11: XXXXXXXX XXXXXX LÉZÍ

Rohovka

Zákal: xxxxxx hustoty (xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx)*

Xxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxx 0

Xxxxxxxxxx nebo xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx (xxxx xxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx), xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx 1

Xxxxxx identifikovatelná xxxxxxxxx oblast, xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx 2

Xxxxxxxxxx zóny xxxxxxxxxxx, xxxxxxx duhovky xxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx 3

Xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx 4

Xxxxxxxxx možné: 4

* Xxxxxxxxx xx oblast xxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx

Xxxxxxxx 0

Výrazně xxxxxxxxxxx řasy, xxxxxxxx, xxxxx, střední xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx, xxxx xxxxxxxxx při xxxxxx;

xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx (xxxxxxxx reakce xx xxxxxxxxxx xx účinek) 1

Xxxxxxxx, makroskopické xxxxxxxxx xxxx bez reakce xx xxxxxx 2

Maximálně xxxxx: 2

Spojivky

Zčervenání (podle xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx nebo xxxxxxxx spojivce, xxxxx xxxxxxx x xxxxxxx)

Xxxxxxxx 0

Xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx (xxxxxxxxx) 1

Xxxxxxx, xxxx barva, xxxxxxxxxx xxxx nesnadno xxxxxxxxxxxx 2

Xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxx 3

Xxxxxxxxx xxxxx: 3

Xxxxx (chemosis)

(týká xx xxxxx nebo slzných xxxx)

Xxxxxxxx 0

Slabě abnormální xxxx 1

Xxxxxx xxxx, x xxxxxxxxx obrácením xxxxx 2

Otok xxxxxxxxxxx xxxxxxxx víček zhruba xx xxxxxxxx 3

Otok xxxxxxxxxxx xxxxxxxx víček xxxx než xx xxxxxxxx 4

Maximálně možné: 4

Xxxxxxx 10

Xxxxxxxxx postupného xxxxxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxxxxx účinků xx xxx

XXXXXX XXXXX

X zájmu xxxxxxxxxxxx vědeckého xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx používání xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx u pokusných xxxxxx pravděpodobně vyvolají xxxxxxx xxxxxx. Veškeré xxxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxxxxxxxxxx leptavých/dráždivých xxxxxx xxxxx na xxx xx xx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx vivo. Xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx důkazů xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxx xx xxx, xxxx by xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xx pokusných zvířatech. Xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx výsledků x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx zkoušení xxxxx xxxxxxx provádět xxxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx pokud xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx závažné xxxxxx.

Xxxxxxxxxx xx, aby xx stávající informace xxxxxxxx xx dráždivých x leptavých účinků xxxxx xx xxx xxxxxxxxxx xxxxxx analýzy xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx x xxx, xxx xx se x lepší charakteristice xxxxxx potenciálu xxxx xxxxxxx xxxxx studie xxxx xxx oční xxxxxx in xxxx. Xxxx-xx nutné xxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx postupného xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx získat xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxx. U xxxxx, xxxxx doposud xxxxxx xxxxxxxx, xx xx xxxx strategie xxxxxxxxxx zkoušení využít x xxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxx nezbytné x xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxxx na xxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx popsaná x xxxx xxxxxxx 10 xxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx XXXX^7a). Xxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx x Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx chemických xxxxx xxx lidské xxxxxx x jejich xxxxx xx životní xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx 28. xxxxxxxx xxxxxxxx Xxxxxx xxx xxxxxxxx látky x Pracovní xxxxxxx xxx chemické xxxxx x listopadu 1998^7a).

Xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx postupného xxxxxxxx není nedílnou xxxxxxxx zkušební metody X.5, vyjadřuje xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx oči. Xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx xxx xx xxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx zkoušky xx xxxx x xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx je xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxx postupného xxxxxxxx xxxxxxxxxxx přístup xxxxxxxxxx existujících xxxxx x dráždivých a xxxxxxxxx účincích xxxxx xx xxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx relevantních xxxxx x látkách, x xxxxxxx je nutné xxxxxxx xxxxx studie, xxxx x nichž xxxxx studie nebyly xxxxxxx xxxxxxxxx. Součástí xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx validovaných x uznaných xxxxxxx xx xxxxx xxxx xx vivo a xxxx za určitých xxxxxxxxx provedení studií xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx X.4^7a).

XXXXX XXXXXXXXX ZKOUŠENÍ XX KROCÍCH

Před xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxx 10 xxxxxxxxxxx) xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx informace, xxx xx xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx. Xxxxxxx lze xxxxxxxx xxxxxxxxx získat x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxx xxxxxxx xX), xxxxxxxxx xxxxxxxxx xx se měly xxxxxxxx xxxx xxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxx údaje x xxxxxxxx zkoušené xxxxx a xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Mělo xx xx podat xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxx xxxxx by xx měl xxxxx xx xxx xxxxxxxxxx xxxxx o xxxxxxxx xxxxx na člověka x zvířata x xxxx na xxxxxxxx xxxxxxxx xx vitro xxxx xx xxxx. Xxxxxx žíravých xxxxx xx vivo by xx xxxx provádět xx xxxxxxx. Xxxx xxxxxxx uvedené xx xxxxxxxxx xxxxxxxx patří:

Hodnocení xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx látky xx xxxxxxx x xxxxxxx (xxxx 1). Xxxxxxx xx xxxxx vzít x xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x účincích xx xxxxxxx, xxxx. xxxxxxxx xxxxxx nebo xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx, záznamy xxxxxxxx xxxxxxxxx nebo údaje x xxxxxxxxx na xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x očních xxxxxx, xxxxxxx x xxxxxx xxx xxx získat xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx k xxxxxxx xx oči. Xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xx xxxxxx xxxx xx xxxxxxxxx zvířatech xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx na kůži. Xxxxx, xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxx xxxx xxxxx, xx xx xxx xxxxxxxxx xxxxxx neaplikují. Xx xxxxx xxxxxx pro xxxxx vykazující leptavé xxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxx; takové xxxxx se xxxxxxxx xx xxxxx x xxxxxxxxx xxxx dráždivými xxxxxx xxxxxx xx xxx. Látky, x xxxxx byly x xxxxxxxxxxx očních studiích xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xx xxxx nežíravé x xxxxxxxxxx, xx x očních studiích xx xxxx xxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxx mezi xxxxxxxxxx x biologickou xxxxxxxxx (SAR) (krok 2). Xxxxxx se x úvahu výsledky xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, jsou-li x dispozici. Xxxxx xxxx x dispozici xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx strukturně xxxxxxxxxx xxxxx xxxx jejich xxxxx xx člověka xxxx zvířata xxxxxxxxxxx, xx xxxx potenciál xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx účinků xx xxx, lze předpokládat, xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx. X xxxxxxxx případech xxxx xxxxx xxxx xxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xx xxxxxx strukturně xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx postupného xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx/xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx leptavých/dráždivých xxxxxx xx xxxx x xxx xx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx XXX.

Xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxxx (krok 3). Xxxxx vykazující xxxxxxxx hodnoty xX xxxx ≤ 2,0 xxxx ≥ 11,5 xxxxx xxx silné xxxxxx účinky. Pokud xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx látky xx xxx stanoví xx základě xxxxxxxxxx xxxxxx xX, xxx xxxx vzít x xxxxx xxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxxx xxxxxxxx)^7a). Xxxxx xxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx soudit, xx xxxxx xxxxx nemá xxxxxxx xxxxxx na xxx, xxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx další xxxxxxx, xxxxx xxxxx x xxxxxxxx validované x xxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxx xx vivo (xxx xxxxx 5 a 6).

Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx (krok 4). X xxxx xxxx se xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx informace x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx cestou. Xxxxx xx v xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx u xxxxxxxx xxxxx ukázalo, xx xx xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx toxická, xxxxxx xxx xxxxx zkoušet xx xx oku. Xxxxxxx mezi xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx na xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, lze xx xxxxxxxx, xx xxxxx xx xxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx toxická, xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxx. Xxxxxx údaje xxx xxxx xxxx x xxxxx xxxx xxxxx 2 a 3.

Xxxxxxxx xx xxxxxxx xx vitro nebo xx vivo (xxxxx 5 x 6). Xxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx výrazně xxxxxxxx vlastnosti xx xxxxxxx in vitro xxxx xx vivo^7a), xxxxx byla validována x xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx leptavých/dráždivých xxxxxx xx oči xxxx na kůži, xxxx xxxxx zkoušet xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxx xxxxxxxxxxxx, xx xxxxxx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx in xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Nejsou-li validované x xxxxxx zkoušky xx xxxxx nebo xx xxxx x xxxxxxxxx, xxxxx 5 x 6 xx xxxxxxxx x přejde xx xxxxx xx xxxxx 7.

Posouzení xxxxxxxxxx xxxx leptavých xxxxxx xx xxxx xx xxxx (krok 7). Xxxxx xxxxxxxxx důkazy x provedení xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx účinků xxxxx na oči xxxxxxxxx xx o xxxxx x výše xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxx se s xxxxxxxx xxxxxx X.4^7a) x xxxxxxxx přílohy^7a) xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx kůži xx xxxx. Jestliže xx x látky xxxxxxx xxxxxxx nebo xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxx, považuje xx xx xxxxx x xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx účinky na xxx, xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx. Xxxx zkoušku xx xxxx xx xxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxx xxxxxxx nebo xxxxxxx xxxxxxxx účinky xx xxxx nemá, oční xxxxxxx xx xxxx xx xxxxxxx.

Xxxxxxx in xxxx xx králících (xxxxx 8 x 9). Oční zkoušení xx xxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Pokud výsledky xxxx zkoušky xxxxxxxxx, xx xxxxx má xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx účinky na xxx, xxxxxx xx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Pokud zkouška xxxxx leptavé nebo xxxxx dráždivé xxxxxx xxxxxxxx, provede se xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx dalších xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx 10 xxxxxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx xxx

&xxxx;	Xxxxxxxx	Xxxxx	Xxxxx
1	Xxxxxxxxxx údaje o xxxxxxxx xx xxxxxx xxxx zvířecí xxx	Xxxxxxx xxxxxxxxx očí	Dominantní ukazatel; xxxxxxxxxx za žíravou xxx oči. Xxxx xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;		Xxxxxxxx xxx xxx	Xxxxxxxxxx ukazatel; považována xx xxxxxxxxx pro xxx. Xxxx xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;		Xxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xxx oči	Dominantní xxxxxxxx; xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx x nedráždivou xxx xxx. Nevyžaduje zkoušet.
	Existující xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxxx kůži	Leptavé xxxxxx na xxxx	Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxx. Xxxx xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;	Xxxxxxxxxx xxxxx o xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxxx kůži	Silně dráždivé xxxxxx xx xxxx	Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxx. Xxxx nutné xxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxxx x&xxxx;xxxxxxxxx žádné xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx přesvědčivé.
	↓
2	Proveďte hodnocení xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxx podle xxxxxxx XXX.	Xxxxxxxxxx závažného xxxxxxxxx xxx	Xxxxxxxxxx žíravosti pro xxx. Xxxx nutné xxxxxxx.
&xxxx;	&xxxx;	Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx oči	Předpoklad dráždivosti xxx xxx. Xxxx xxxxx zkoušet.
	Proveďte analýzu XXX xxxxxxxxx účinků xx xxxx	Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx na xxxx	Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx oči. Xxxx xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxx xxxxxxxx žádné xxxxxxxxxxx, xxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx nebo negativní.
	↓
3	Změřte xxxxxxx pH (xxxxxxxx xxxxxxxx, je-li xxxxxxxx).	xx ≤ 2 xxxx ≥ 11,5 (s xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxx)	Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx pro xxx. Xxxx nutné zkoušet.
	↓
	2 &xx; xX &xx; 11,5, xxxx xX ≤ 2 nebo ≥ 11,5 s nízkou/žádnou xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx významná.
	↓
4	Posuďte xxxxxxxxxx xxxxxxxx dermální xxxxxx.	Xxxxxx xxxxxxx při xxxxxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxx xxxxxxxx na xxxxx	Xxxxx xx xxxx pro xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx. Xxxx xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x&xxxx;xxxxxxxxx, xxxx xxxxx není xxxxxx toxická.
	↓
5	Proveďte xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx účinků na xxx in xxxxx xxxx xx xxxx	Xxxxxxx xxxxxx	Xxxxxxxxxx leptavých xxxxxx xx xxx. Není xxxxx xxxxx další xxxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxx není xxxxxx, xxxx xxxxxxxxxx metody xxxxxxxx žíravosti pro xxx in xxxxx xxxx xx vivo xxxxx nejsou k dispozici.
	↓
6	Proveďte xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx dráždivých účinků xx xxx xx xxxxx xxxx xx xxxx.	Xxxxxxxx xxxxxx	Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxx. Xxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxx není xxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx zkoušení dráždivých xxxxxx xx xxx xx xxxxx xxxx xx vivo xxxxx xxxxxx x&xxxx;xxxxxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
7	Xxxxxxxxxxxxxx vyhodnoťte xxxxxxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx účinků xx xxxx xx xxxx (xxx xxxxxx xxxxxxxx X.4, včetně její xxxxxxx)	Xxxxxxx xxxx slně xxxxxxxx xxxxxx	Xxxxxxxxxx leptavých xxxxxx xx xxx. Xxxx třeba xxxxx xxxxx zkoušení.
	↓
	Látka xxxx xxxxxx ani silně xxxxxxxx xxx xxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx; 8	Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx zkoušku xx xxxxxxxxx xx xxxx xx xxxxxx xxxxxxxx zvířeti.	Závažné xxxxxxxxx xxx	Xxxxxxxxxx za xxxxxxxxx xxx xxx. Xxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxx výrazné poškození, xxxx xxxxx xxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
9	Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx nebo xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx.	Xxxxxx xxxx xxxxxxxx	Xxxxxxxxxx za xxxxxxx nebo dráždivou xxx xxx. Xxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;		Xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx	Xxxxxxxxxx xx nedráždivou x xxxxxxxxx pro oči. Xxxx xxxxx žádné xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;	&xxxx;	&xxxx;	&xxxx;

X.6 XXXXXXXXXXXXX XXXX

1 XXXXXX je x xxxxxxx x xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx.⁴⁾

1.1 Xxxx

Xxxxxxxx:

Xxxxxxxxx x detekční xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxx látek s xxxxxxxxxxxx senzibilizačním xxxxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxx klasifikační xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx identifikovala xxxxxxx xxxxx s xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx účinkem xxx xxxxxxx kůži a xxxxx by xx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxx.

Xxx volbě xxxxx xx třeba xxxxxxxx xxxxxxx xxxx např. xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxx průniku xxxx.

Xxxxx xx morčatech xxx xxxxxxxx xx xxxxx x xxxxxxxx, xx kterých xx xxxxxxxxx xxxx potencován xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx Xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (XXX), x na xxxxx bez xxxxxxxx.

Xxxxx x adjuvans xx xxxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx pravděpodobného xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx pro xxxxxxx kůži než xxxxxx xxx Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx adjuvans, a xxxxx xx jim xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxx test xx xxxxxxxxx (Xxxxxx-xxx Xxxxxxxxxxxx Xxxx - XXXX) je velmi xxxxxxxxx test x xxxxxxxx. Xxxxxxx x xxxxxxxx schopnosti látky xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx, je XXXX xxxxxxxxx xx preferovanou xxxxxxxx x adjuvans.

U xxxxx skupin xxxxxxxxxx xxxxx jsou xxxxx xxx xxxxxxxx (přednost xx xxxx Buehlerovu xxxxx) považovány za xxxx citlivé.

V xxxxxxxx xxxxxxxxx lze xxxxxxxxx xxxxx Buehlerovu xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx. Xxx xxxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx uvést odborné xxxxxx.

X xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxx (XXXX) a Xxxxxxxxx test. Lze xxxxxx x xxxxxx xxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxx xxxx odborné xxxxxx xxx jejich xxxxxxx.

Xxxxx skríningový test xxxxxxxxx uznávanou xxxxxxx xx xxxxxxxxx výsledek, xx možno xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxx testování xx xxxxxxxxx. Xxx negativním xxxxxxxx xx xxxx xxxxx provést xxxx xx xxxxxxx, xxx xxx xx popsán x xxxx metodické xxxxxxxx.

1.2 Definice

Senzibilizace xxxx: (xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx) xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxx. X xxxxxxx xxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, zarudnutím xxxx, xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx (velkými xxxxxxx) xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. U xxxxxx živočišných druhů xx xxxxx xxxxxx xxxxx a xxxx xxx xxxxxxxx pouze xxxxxxxxx xxxx xxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxx: experimentální xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látce xx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxx: xxxxxx xxxxxxx jednoho x dne xx xxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx (challenge): xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx indukčním xxxxxx xxx stanovení, xxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx přecitlivělosti.

1.3 Xxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx x použité xxxxxxxxxxxxxx metody xx xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxx x použitím látek, x xxxxxxx xx xxxxx, že xxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx účinek xxx kůži.

U xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx reakce xx xxxxx/xxxxxxx senzibilátory xxxxxxx 30 % x xxxxxx x xxxxxxxx, x nejméně 15 % x metody xxx adjuvans.

Přednost se xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx:

Xxxxx XXX	Xxxxx XXXXXX	xxxxxxxx xxxxx	xxxxxxxxx/xxxxxxxx xxxxx
101-86-0	202-983-3	2-xxxxx-3-xxxxx-2-xxxxxxxx	xxxx-xxxxxxxxxxxxxxxxxx
149-30-4	205-736-8	2-xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx	xxxxxx
94-09-7	202-303-5	Xxxxx xxxxx xxxxxxxx x-xxxxxxxxxxxxx	xxxxxxxxx

Xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx, xxx xxx dostatečném xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx látky xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx.

1.4 Xxxxxxx testovací xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx nejprve xxxxxxxxxx xxxxxxxxx látce xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxx xxxxxxxx). Xx období 10 až 14 xxx (xxxxxxxx období), x průběhu kterého xx může xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx provokační xxxxx. Xxxxxx x xxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx x xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx u xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx v xxxx indukce a xx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx.

1.5 Xxxxx xxxxxxxxxxx metod

Jestliže xx xxxxxxxxxx za xxxxxxxx xxxxxxxxx testovanou látku, xxxxxxx xx xx x xxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx, aby nebyla xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx.

1.5.1 Xxxxxxxxxxxxx test xx morčatech (XXXX)

1.5.1.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx s xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx v xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 zvláštního právního xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, aby xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Před xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx do xxxxxxxxxxx a kontrolních xxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx stříháním, xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, x závislosti xx použité testovací xxxxxx. Xx třeba xxxx xx to, xxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx a xx xxxxx testu.

1.5.1.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx:

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx vybrána x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx a xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾

1.5.1.2.1 Xxxxxxx zvířata

Používají se xxxxx laboratorní kmeny xxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

1.5.1.2.2 Počet x pohlaví

Lze xxxxxx xxxxx x xxxxxx. Xxxxxx musí xxx xxxxxxxxx x nesmí xxx březí. Exponovanou xxxxxxx tvoří nejméně 10 xxxxxx a xxxxxxx 5 zvířat xx třeba x xxxxxxxxx skupině. Použije-li xx xxxxxxx xxxxx xxx 20 xxxxxxxxxxx x 10 kontrolních xxxxxx a xxxx xxxxx xxxxx x xxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xx dalších xxxxxxxxx, xxx se dosáhlo xxxxxxxxx počtu xxxxxxx 20 testovaných a 10 xxxxxxxxxxx zvířat.

1.5.1.2.3 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx, kterou xxxxxxx celkově dobře xxxxxxx x která xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx. Jako xxxxxxxxxx koncentrace xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx u xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx podráždění xxxx. V xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx koncentrace stanovit x xxxxxxxxxx pokusu xx xxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx. Pro xxxxx xxxx xxx xxxxxx xxxxxxx zvířat, xxxxx bylo aplikováno XXX.

1.5.1.3 Popis xxxxxxx

1.5.1.3.1 Xxxxxxx

Xxx 0 - Xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxxxx 3 xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx po 0,1 xx, se podají xx xxxxxxxxx oblasti xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx:

Xxxxxxx 1: Xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx (FCA) xxxxxxx x xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx 1:1;

Injekce 2: xxxxxxxxx látka xx vhodném xxxxxxxx xx zvolené xxxxxxxxxxx;

Xxxxxxx 3: xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx ve xxxxx XXX x vodou xxxx fyziologickým xxxxxxxx x objemovém xxxxxx 1:1.

Xxx injekci 3 xx xxxxx xx xxxx xxxxxxxxx rozpustí xxxx xxxxxxxx x XXX xx vodné xxxx. Xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx nebo xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx v xxxxxxxxxx XXX. Xxxxxxx koncentrace xxxxxxxxx látky pro xxxxxxx 3 xx xxx stejná xxxx xxx xxxxxxx 2.

Injekce 1 a 2 xx xxxxxxxx xxxxxx xxxx x co xxxxxxxx hlavě, xxxxxxx xxxxxxx 3 xxxxxx xx kaudální části xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxx 0 - Xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxxxx 3 xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xx 0,1 xx, se xxxxxx do xxxxxxxx xxxx jako u xxxxxxxxxxx zvířat:

Injekce l: Xxxxxxxxx kompletní xxxxxxxx (XXX) xxxxxxx x xxxxx nebo fyziologickým xxxxxxxx x objemovém xxxxxx 1:1;

Xxxxxxx 2: xxxxxxxx xxxxxxxxx;

Xxxxxxx 3: Xxxx xxxxxxxx (50 %, xxxx/xxxxx) se xxxxx XXX/xxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx roztoku x xxxxxx 1:1 (xxxxx/xxxxx).

5. - 7. xxx - Testované x xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx před xxxxxxx xxxxxxxx aplikací, xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx pro kůži, xx xx testovací xxxxxx po důkladném xxxxxxxxx xxxxxxxx oholení xxxxx 0,5 ml 10 % xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx, xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx.

6. - 8. xxx - Xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxx plocha xx xxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxx látkou xx xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx (2 x 4 xx), xxxxx xx xxx přiloží xx xxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xx dobu 48 xxxxx. Xxxxx xxxxxxxx se řídí xxxxxxxxx xxxxxx; xxxxx xxxxx xxxx jemně xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx; xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx.

6. - 8. xxx - Xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxx plocha se xxxxx xxxxx xxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx x zafixuje xxxxxxx xxxx u xxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx 48 hodin.

1.5.1.3.2 Xxxxxxxxx

20. - 22. xxx - Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxx xxxxxxxxxxxx i xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx. Xx jeden xxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx testovaná látka x plátku xxxx x komůrce a xx xxxxx xxx xx xxxxxxx způsobem xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx (xxxxx xx to xxxxx). Xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx v kontaktu x xxxx xx 24 xxxxxx.

1.5.1.3.3 Xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx: xxxxxxxxx x kontrolní skupiny

- xxxxxxxxx 21 xxxxx xx xxxxxxxxxx náplasti xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx, důkladně xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx;

- xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxxx 48 hodin xx xxxxxxx aplikace xxxxxxxxxx xxxxx) xx xxxxxxxx xxxxx reakce x zaznamenává xx xxxxx stupnice uvedené x dodatku;

- xxxxxxxxx 24 xxxxx po xxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx x záznam xxxxxx xxxx (72 xxxxx).

Xxxxxxxxxx xx xxxxxx "slepého xxxxxx" u xxxxxxxxxxx x kontrolních xxxxxx, xxx pozorující xxxxx xxxx, které zvíře xxxx xxxxxxxxxxxxxxx x xxxxx xx xxxxxxxxx.

Xxxxx xx x vyjasnění xxxxxxxx xxxxx druhá xxxxxxxxx (tj. opakovaná xxxxxxxxx), xxxxxxx xx xxxxxxxxx o xxxxx xxxxxxx, x případě xxxxxxx znovu x xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxx provést xx xxxxxxx kontrolní xxxxxxx.

Xxxxxxx kožní xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx celkových xxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx a provokačních xxxxxxx xx zaznamenávají xxxxx xxxxxxxx Xxxxxxxxxx/Xxxxxxxx x xxxxxxx x. 8. X objasnění xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx použít dalších xxxxxxx, xxxx xxxx. xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxx tloušťky xxxxxxx xxx.

1.5.2 Xxxxxxxxx test

1.5.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxx mladá xxxxxxx xxxxxxxxxxx morčata xx xxxxxxxxxxxx xx laboratorní xxxxxxxx po xxxx xxxxx 5 xxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxx xxxxxx se xxxxxxx náhodně xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx. Odstranění xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xx xxxxx dbát xx xx, aby nedošlo x xxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxx xx zváží xxxx zahájením xxxxx x xx konci xxxxx.

1.5.2.2 Experimentální xxxxxxxx

1.5.2.2.1 Xxxxxxx zvířata

Používají xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

1.5.2.2.2 Xxxxx x pohlaví

Lze xxxxxx xxxxx a/nebo xxxxxx. Xxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxx xxx xxxxx.

Xxxxxxx xx xxxxxxxxx 20 xxxxxx x testované xxxxxxx x xxxxxxx 10 xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx.

1.5.2.2.3 Dávkové úrovně

Koncentrace xxxxxxxxx látky použitá xxx každou xxxxxxxx xxxxxxxx xx upraví xx takovou úroveň, xxxxx vyvolá xxxxx, xxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxx. Xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx maximální xxxxxxxxxxx, xxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx podráždění xxxx. X případě xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx.

Xxx testované xxxxx rozpustné xx xxxx xx vhodné xxxxxx vodu xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx. Xxx xxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx 80% xxxxxx etanol/voda xxx xxxxxxx x xxxxxx xxx provokaci.

1.5.2.3 Xxxxxx

1.5.2.3.1 Xxxxxxx

Xxx 0 - Xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxx xxx xx xxxxxx srsti (xxxxxxxx ostříhán). Xxxxxx xxxxxxxxxx testu se xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx (xxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx; xxxxxxxx xxx xxxxxxxx aplikovat přímo).

Plátkový xxxx je xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx x xxxxxxxx s xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx nebo xxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxx xx dobu 6 xxxxx.

Xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxxxxxx polštářek, xx xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, s xxxxxxx xxxxxxxxx 4 - 6 xx. Xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx s xxxxxxxx xxxxxx fixace, xxx xx xxxxxxxxx xxxxxx. Jestliže je xxxxxxx xxxxxxxx, mohou xxx xxxxx další xxxxxxxx.

Xxx 0 - Xxxxxxxxx skupina

Jeden bok xx xxxxxx xxxxx (xxxxxxxx xxxxxxxx). Na xxxxxxxxx xxxxxx je xxxxxxxx xxxxx vehikulum, x xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx u xxxxxxxxx skupiny. Xxxxxxxx xxxx je xxxxxxxx xx testovací xxxxxx x xxxxxxxxxx x xxxxxxxx s kůží xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx po xxxx 6 xxxxx. Pokud xx xxxxx xxxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx nutná, xxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxx.

6. - 8. x 13. - 15. den -Testovaná x xxxxxxxxx skupina

Stejná xxxxxxxx xxxx v xxx 0 xx xxxxxxx na xxxxxxx xxxxxxxxx plochu na xxxxxx xxxx (xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx) 6.-8. xxx x znovu 13.-15. xxx.

1.5.2.3.2 Xxxxxxxxx

27. - 29. xxx - Testovaná x xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxxx bok xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxx (xxxxxxxx xxxxxxxx). Xxxxxxxxx xxxxxx obsahující xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxxxxx koncentraci xx xxxxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxx aplikovat okluzní xxxxxx x xxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx x xxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx 6 xxxxx.

1.5.2.3.3 Xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx

Xxxxxxxxx 21 xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx xx provokační plocha xxxxx xxxxx;

xxxxxxxxx x xxx xxxxxx později (xxxxxxxxx 30 xxxxx xx aplikaci xxxxxxxxxxxx xxxxxx) xx pozorují xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx v xxxxxxx;

xxxxxxxxx xx xxxxxxx 24 xxxxxxxx (tj. xxxxxxxxx 54 hodin xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx) xx xxxxx reakce xxxxx pozorují a xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx se xxxxxx "xxxxxxx xxxxxx" x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxxxxxx xxxxx neví, které xxxxx xxxx senzibilizováno x xxxxx xx xxxxxxxxx.

Xxxxx xx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx (tj. xxxxxxxxx xxxxxxxxx), provede xx xxxxxxxxx o xxxxx xxxxxxx, v xxxxxxx xxxxxxx xxxxx x kontrolní skupinou x vehikulem. Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx také xxxxxxx xx původní xxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx kožní xxxxxx x neobvyklé xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx Xxxxxxxxxx/Xxxxxxxx (xxx xxxxxxx). X xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxx např. xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx kožních řas.

2 XXXX A XXXXXX XXXXX (XXXX A XXXXXXXXX XXXX)

Xxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx, xx xxxxx musí xxx xxx xxxxx xxxxxxx zvíře xxxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxx.

3 PROJEKT XXXXXX, PROTOKOL POKUSU X XXXXXXXXX ZPRÁVA

V xxxxxxx x příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx zpracován xxxxxxx xxxxxx x o xxxxxxx pokusu xx xxxxx vést xxxxxxxx.

Xxxxx xxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx na xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxx jeho citaci (xxxx. XXXX - xxxx xxxxxxxxxxxx lymfatických xxxxx, MEST - xxxx ztluštění xxxx x xxxx) xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxx.

3.1 Xxxxxx x průběhu xxxxxx (XXXX a Xxxxxxxxx xxxx)

Xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, xxxxx mohly být xxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxx morčat;

- počet, xxxxx x xxxxxxx xxxxxx;

- xxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxx.;

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx x xxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxx podmínky:

- xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx xxxx;

- xxxxxxxx xxxxxxxxx x materiálech x technice xxxxxxxxxx xxxxx;

- xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx pro xxxxxxx test;

- xxxxxxxx xxxxxxxxx o xxxxxxxx, xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky;

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx;

- koncentrace x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxx, použitá xxx xxxxxxx x provokaci.

Výsledky:

- xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx (xxx 1.3.) xxxxxx použité xxxxxxxxxx xxxxx, xxxx xxxxxxxxxxx x vehikula;

- xxxxxxx xxxxxxxxxx xxx každé xxxxx včetně xxxxxxx xxxxxxxxxxx;

- slovní xxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx;

- xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx nálezy.

Diskuse xxxxxxxx.

Xxxxx.

Xxxxxxx x. 8

Xxxxxxxx Xxxxxxxxxx/Xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx vyvolaných xxxxxxxxxxxxx xxxxxx

0 xxxxx xxxxxxxxx xxxxx

1 xxxxx xxxx xxxxxxxx zarudnutí xxxx

2 xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx

3 intenzívní xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxx

X.7 XXXXXXXXX XXXXXXXX XXXXXX (28XXXXX OPAKOVANÁ APLIKACE)

1 XXXXXX je x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx společenství.⁴⁾

1.1 Princip xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx denně xx 28 xxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx skupinám xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx, a xx každé xxxxxxx 1 xxxxxx xxxxx. Xxxxx xxxxxx podávání xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, aby xx zjistily příznaky xxxxxxxx. Pitva xx xxxxxxx x xxxxx xxxxxx, která xxxxxx xxxx jsou xxxxxxxx xxxxx xxxxxx; xxxx xxxxxxx, která přežijí xxxxx pokusu, xx xxxxxx x pitvají.

Tato xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxx na xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx na xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx; xxxxx je kladen xx xxxxxxx pečlivého xxxxxxxxxx pozorování xxxxxx, xxx xxxx xxxxxxx xx xxxxxxx informací. Xxxxxx xx měla xxxxxxx chemické xxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, x xxxxx xxxx xxx nezbytné xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx. Metoda xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx orgány.

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx jsou xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, pohlaví x xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx tak, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx navykání xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxxxx xxxxx xxxxxxx se náhodně xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxx uspořádány tak, xxx xx xx xxxxxxx vyloučil xxxx xxxxxxxx klece.

Testovanou xxxxx xxx podávat xxxxxx xxxx x potravě xxxx x xxxxx xxxx, xxxxx účelu xxxxxx x xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxx je xx třeba, xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx se xxxxxxxxx látka xx xxxxxxx nosiči (xxxxxxxx). Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx / suspenze, xxx xxxxxxx roztoku / xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx (xxxx. xxxxxxxxxx) x xxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx. Xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx; xxxxx xxxx xxxxx, xxxx xxx stanovena ještě xxxx xxxxxx. Xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx podmínky

1.2.2.1 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxx xxxxxxxxx xxxxxx xx upřednostňují xxxxxxx, xxx je xxxxx použít x xxxxxx xxxxx hlodavců. Xx xxxxx používat xxxxxxx zdravých zvířat x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxx být xxxxxxxxx x xxxxx xxx xxxxx. Podávání látky xx xxxx xxxxx xx nejdříve xx xxxxxxx x v xxxxxx xxxxxxx xxxxx, xxx xxxxxxx dosáhnou xxxx 9 xxxxx.

Xx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx zvířat (xxx xxxxx pohlaví xxxxxx) xxxxxxxxx ± 20 % xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxx xx xxxx studie xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xx třeba x xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xx xxxxxxxx xxxxxx.

1.2.2.2 Xxxxx x xxxxxxx

Xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx 10 xxxxxx (5 xxxxx x 5 xxxxx). Xxxxx xx zvířata xxxxx zabíjet x xxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx zvířat o xxxxx xxxxxx, která xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx pokusu.

Mimo to xx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx (xxxxxxxxx xxxxxxx) 10 zvířat (5 xxxxxx každého xxxxxxx) xx dobu 28 dnů xxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxxx 14 xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxxxx výskyt toxických xxxxxx. Používá xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx 10 kontrolních xxxxxx (5 xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx).

1.2.2.3 Xxxxx xxxxx

Xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxx úrovně xxxxx x jednu xxxxxxxxx xxxxxxx. S xxxxxxxx xxxxxxxx testované xxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx x kontrolní xxxxxxx xxxxxx xxxx x pokusnými. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx aplikace, podává xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx způsobem xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, a xx xx xxxxxxx xxxxxxxx, které obdrží xxxxxxx, xxxxx se xxxxxxxx nejvyšší dávka.

Pokud xx xxxxx dostupných xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxx xxxxx 1000 xx.xx-1 xxxxxxx hmotnosti, je xxxxx provést xxxxxxx xxxx. Xxxxxx-xx taková xxxx x xxxxxxxxx, xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xxx xxxxxx dávek je xxxxx xxxx v xxxxx všechny xxxxxxxxxx xxxxx z xxxxxxxxxxxxxxx x toxikokinetických xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxx xxxxx má xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxx. Xxxx xx xxxxxxx dávky x xxxxxxxxx xxxx tak, xxx umožnily xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx na xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxx příznaky xxxxxxxx (XXXXX). Xxxxxxx xx xxxxxx xxxx- xx čtyřnásobný xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx dávkami; xxxxx xx xxxxxxx xxxxxx větší rozsah xxxxx, xx xxxxx xxxxxx čtvrtou xxxxxxxx xxxxxxx, než xxxxxx xxxxxx xxxxx odstup xxxx xxxxxxx (xxxx. xxxxxx větší než 10).

Xxxxx se testovaná xxxxx podává x xxxxxxx xxxx pitné xxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxx podávané xxxxxxxx látky xxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx. Podává-li xx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx, xxxx xx xxxxxx xxx' konstantní xxxxxxxxxxx (x ppm) xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxx hmotnosti xxxxxxx; xxxxxxxx alternativu xx xxxxx xxxxx. Xxxxxxxx-xx xx xxxxx xxxxxx, xxxx xx xx xxx xxx každý xxx xx xxxxxxx xxxx, x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxx xx xxxx xxxxxx sloužit xxxx předběžný xxxxx xxxx xxxxxxxxxxx studií, xx třeba x xxxx xxxxxxxx použít xxxxxx xxxxxxx.

1.2.2.4 Xxxxxxx xxxx

Xxxxxxxxx-xx xxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx způsobem xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxx xxxxx 1000 xx.xx^-1 xxxxxxx xxxxxxxxx xx den xxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxx xxxx, xxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx, x xxxxx toxicita xxxxxxxxx xxxxx nevyplývá z xxxxxxxx x příbuznými xxxxxxx, je možno xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx při třech xxxxxxxxx úrovních xxxxxxx. Xxxx pravidlo limitního xxxxx xxxxx, xxxxx xxxxx x expozici xxxx nenaznačují, xx xx xxxxx xxxxxxxx xxx vyšších dávkách.

1.2.2.5 Xxxx xxxxxxxxxx

Xxxx xxxxxxxxxx xx 28 dní. Xxxxxxx satelitní skupiny xxxx pozorována nejméně xxxxxxx 14 xxx xxx xxxxxxxx s xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

1.2.3 Xxxxx postupu

Zvířatům se xxxxxx testovaná látka 7 dní v xxxxx po xxxx 28 xxx, ve xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx 5 xxx x týdnu. Xxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxx žaludeční xxxxxx nebo xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx tekutiny, který xxxx xxx podán xxxxxxxx, xxxxxx na xxxxxxxxx xxxxxxx. Objem xx neměl xxxxxxxx xxxxxxxxxx 1 xx xx 100 g xxxxxxx xxxxxxxxx, x xxxxxxx vodných xxxxxxx xxx podat x 2 xx xx 100 g xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx minimalizovat xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx tak, aby xxx xxxxxxx xxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxx xx u látek xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx, x xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

1.2.3.1 Xxxxxxxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx, xxxxxxx x xxxxx xxxxx dobu x x xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx účinku xx aplikaci. Xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xx provede xxxxxx xxxxxxxxx všech xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxx. Zvířata x xxxxxx x zvířata xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxx utrpení xxxx xxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx všech xxxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxx aplikací (xx xxxxxx intraindividuálního xxxxxxxxx) x xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxx pozorování xx xxxx xxxx xxxxxxx xxxx x standardním xxxxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxx skórovacího xxxxxxx, standardizovaného x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx, xxx xx podmínky xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx; xxxxx, provádějící xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxx příslušnost xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx, xxxxx, xxx x xxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxx x exkretů, xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxx, xxxxxxx xxxxx, velikost xxxxxx) x případně xxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxx, polohy, xxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, stereotypů x xxxxxxx (xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx) xxxx xxxxxxxxx xxxxxx chování (xxxx. xxxxxxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxx).

Xx xxxxxxx xxxxx aplikace xx otestují reakce xx xxxxx senzorické xxxxxxx (xxxx. sluchové, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx), změří xx síla xxxxxx x celková motorická xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx o postupech, xxxxx je xxxxx x xxxxxxxxx použít, xxxx uvedeny x xxxxxxxxxx (xxx Xxxxxxxxx xxxx, xxxx X).

Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxx vynechat, xxxxx 28xxxxx studie xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxx subchronickou (90xxxxx); x tom xxxxxxx xx pozorování xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx i v xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx 28denní studie xxxxxxx xxxxxxxxxxx pro xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx xxx xxxxxxxx pozorování xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx příznaky xxxxxxxx, xxxxx xx xxx xxxxxxxxxx funkčního xxxxx xxxxxxx vadily.

1.2.3.2 Xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx x xxxx

Xxxxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxx týdně. Xxxxxxxx xxxxxxx x xxxx se xxxx xxxxxxx jednou xxxxx, xxxx x xxxxxxx xxxxxxxx v pitné xxxx.

1.2.3.3 Hematologie

Hematologické vyšetření xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx stanovení xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx hemoglobinu, počtu xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx počtu xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx.

Xxxx xx xxxxxxx těsně xxxx xxxx v xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx, xxxxx xx xxxx odebrala, xx xxxxxxxxx. Xxxx xx xxxxxxxx xx vhodných xxxxxxxx.

1.2.3.4 Biochemická xxxxxxx

Xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx na xxxxx, xxxxxxx xx xxxxx a xxxxxxx, xx xxxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxx xxxx xxxx x xxxxxxx xxxxxxxx (xxxxx xxxxxx uhynulých xxxx xxxxxxxxxx během xxxxxx). Xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxx potravy xxxx noc před xxxxxxx xxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxx je xxxxxxx xxx xxxx měření x xxxx a xxxxxx, xxxxxxx xxx xxxxxxx. Hlavní xxxxx xxx xxxx xxxxxxxxxx xx xx, že x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx variabilita xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxx, xxxxxxxxx xxxx xxx xx xxxxx xxx vliv na xxxxxxx xxxxxxxxxxxx a x xxxxxxxx x xxxxxxx by zasáhla xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx po pozorování xxxxxxxxx xxxxxx ve 4. týdnu testu.

Vyšetření xxxxxx a xxxx xxxxxxxx stanovení xxxxxx, xxxxxxxx, glukózy, xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, močoviny, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx dvou xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx jaterní xxxxx ( xxxx alaninaminotransferáza, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, alkalická xxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx). Xxxxxxx dalších xxxxxx (xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx) a xxxxxxxxx xxxxxxx může x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxx možnost xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx x vyšetření xxxx xxxxx posledního xxxxx xxxxxx: xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx, xxxxx, xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xX, xxxxxxxxx, glukózu x xxxx příp. xxxxxxx.

Xxxx xx xxxxx uvážit xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx v xxxx.

Xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx je xxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx x působení xx určité xxxxxxxxxxx xxxxxx: xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx cholinesterázy. Xxxxxxxx těchto xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xx určitých xxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx od xxxxxxx.

Xxxxxx xx třeba xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx x xxxxx xxxxxxx živočišný xxxx a xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx účinky xxxx látky.

Pokud xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx hematologických xxxx xxxxxxxxxxxxx proměnných, je xxxxx xxxxxx jejich xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx.

1.2.3.5 Xxxxx

X xxxxx zvířat xxxxxxxxx xx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx vnějšího xxxxxxx xxxx, všech xxxxxx, xxxxxx lební, xxxxxx x xxxxxx x xxxxxx xxxxxx. Xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxx, xxxxxxx, xxxxx a xxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxx očistí xx ulpěných xxxxx x xx xxxxxxxx xx xxxxx se xxxxx ve vlhkém xxxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xx xxx tkáně x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx: xxxxxxx xxxxx x makroskopickými změnami, xxxxx (xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx hemisfér, mozečku x mostu), xxxxx, xxxxxxx, xxxxx i xxxxxx xxxxxx (xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxx), xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxx, xxxxxx, xxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxx x xxxxx (konzervované xxxxxxxxx xxxxxxxx roztokem x xxx xxxxxxxxx), xxxxxx x xxxxxxxx pohlavní xxxxxx (xxxx. xxxxxx, xxxxxxxx), xxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx uzliny (xxxxxxxxxx xxxxx pro oblast xxxxxxxx a xxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx), xxxxxxxxx xxxx (x. xxxxxxxxxxx xxxx x. tibialis), xxxxxxx v xxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxxxx xxxxx (xxxx čerstvý xxxxx z nasáté xxxxxx xxxxx). Xxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxx xxxxxx je možno xxxxxx x xxxxx xxxxx. Xxxxx orgán, xxxxx xx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxx působení xxxxxxxxx xxxxx, je xxxxx xxxxxxx.

1.2.3.6 Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

X xxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxx byla xxxxxx xxxxxxxx dávka, x x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx. Xxxxx xx x xxxxxxxx x xxxxxxx xx skupině x nejvyšší xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx způsobená xxxxxxxxxx xxxxxx, je xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx tkání x x xxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xx xxxxx vyšetřit.

U xxxxxx xxxxxxxxxxx skupin, xxxxx xxxx do xxxxxx xxxxxxxx, je xxxxx provést xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx zvláštním xxxxxxx na xxxxxx x xxxxx, xx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx u xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat.

2 XXXX X XXXXXX XXXXX

X xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxx x xxxxxx jednotlivém xxxxxxx. Xxxxx jsou veškeré xxxxx xxxxxxxxxxxx do xxxxxxxxx xxxxx, uvádějící x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx zvířat xxxxxxxxxxxx příznaky xxxxxxxx, xxxxx zvířat xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, dobu xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx toxických xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx příznaku, počet xxxxxx vykazujících xxxx, xxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxx lézí.

Výsledky x číselné xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Statistickou xxxxxx xx třeba xxxxxx xxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx projekt xxxxxx x x xxxxxxx pokusu xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxx xxx xxxxxxx:

Xxxxxxx xxxxxxx:

- živočišný xxxx/xxxx;

- xxxxx, xxxxx a xxxxxxx xxxxxx;

- xxxxx, xxxxxxxx chovu, potrava xxx.;

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx začátku xxxxx, xxxx x xxxxxxxxx intervalech a xx xxxxx xxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxxx.

- zdůvodnění xxxxxx xxxxxxxx, pokud xx xxxx než voda;

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx;

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx látky xxx xxxxxxxx, xxxxxxxx x xxxxxxxx diety, x xxxxxxxxxx koncentracích, xxxxxxxxx a homogenitě xxxxxxxxx;

- podrobné údaje x způsobu xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx;

- xxxxxxxx x koncentrace xxxxx x xxxxx nebo xxxx (xxx) xx xxxxxxxxx denní dávku x xx na xx tělesné xxxxxxxxx (xxxxx xxx x xxxxxxxx x xxxxx xxxx xxxx);

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx x kvalitě xxxx (xxxxxx xxxxx a xxxxxx);

Xxxxxxxx:

- xxxxxxx hmotnost x xxxx změny;

- xxxxxxxx xxxxxxx a xxxx;

- xxxxx x xxxxxxxxx reakcích podle xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx;

- povaha, xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx nálezů, příp. xxx xxxx xxxxxx xxxx nevratné;

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxx na smyslové xxxxxxx, úchopové xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx;

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx;

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x příslušnými xxxxxxx;

- xxxxxxx hmotnost xxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx; - pitevní xxxxxx;

- xxxxxxxx popis xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx nálezů;

- xxxxx x xxxxxxxx, xxxxx byly získány;

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.8 SUBAKUTNÍ TOXICITA XXXXXXXXX (28XXXXX XXXXXXXXX XXXXXXXX)

1 XXXXXX xx x souladu s xxxxxx Evropských společenství.²⁾

1.1 Xxxx

Xxxx xxxxxxx xx xxxxx získat xxxxx x xxxxxxxxx látce: xxxxxxxxx xxxxxxxxx částic, xxxxx xxx, bod xxxx, xxx varu, xxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxx (xxxx-xx xxxxxxxxxxxx).

1.2 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx skupin xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx látce xxxxx po xxxxxxx xxxx, x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, každá xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx, x xx xx 28 xxx. Xxxxxxx-xx se xxx xxxxxxxx vhodné xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xx třeba použít xxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxxxx účinků. Xxxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx, x ta, xxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx, se xxxxxxx.

1.3 Popis xxxxxx

1.3.1 Xxxxxxxx

Xxxxx xx xxxxx, xxxxx xx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxx, aby x xxxxxxx vznikla xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx testované xxxxx. Xxxxx xx xxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxx aditiva, xxxx xxx x xxxx xxxxx, že xxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Existují-li xxxxxx historická xxxx, xx možno je xxxxxx.

1.3.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.3.2.1 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx vybrána x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx a xxxxx x souladu s xxxxxxxxxxx §15 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat. Xxxx xxxxxxxx stanoví §10 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx.¹⁰⁾ X xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx-xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx pokusných xxxxx. Xx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx rozpětí xxxxxxxxx xxxxxx překročit ± 20 % xxxxxxx hodnoty (xxx xxxxx pohlaví zvlášť).

1.3.2.2 Xxxxx a xxxxxxx

Xxx xxxxxx xxxxxxxxxx skupinu xx xxxxx použít xxxxxxx 10 zvířat (5 xxxxx x 5 samců). Xxxxxx xxxx xxx nullipary x xxxxx xxx xxxxx. Pokud xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx studie, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxx zvířat, xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx koncem pokusu. Xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx koncentraci xxxxxxxxx xxxxxxx 10 xxxxxx (5 zvířat xxxxxxx pohlaví) po xxxx 28 xxx x během xxxxxxxxxxxxx 14 dnů xxxxxxxx xxxxxxxx, přetrvávání nebo xxxxxxxx výskyt xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx 10 xxxxxxxxxxx xxxxxx (5 xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx).

1.3.2.3 Expoziční xxxxxxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx skupina, xxxxxxxx xxxxxxxxx skupina x xxxxxxxxx - xxxxx xx xxxxx - x xxxxxxxxxxx xxxxxx jako x xxxxxxx x nejvyšší xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. X výjimkou xxxxxxxx xxxxxxxxx látky xx xx zvířaty v xxxxxxxxx skupině zachází xxxxxx xxxx x xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx toxické xxxxxx, xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx nebo xxx v xxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx neměla vyvolat xxxxx příznaky toxicity. Xxxxx existují xxxxxx xxxxxxxx x člověka, xx xxxxxxxx koncentrace xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx vyvolat xxxxxxx účinek xx xxxxxxxxx zjistitelnosti. Aplikují-li xx více než 3 úrovně xxxxxxxxxxx, xxxx xxx xxxxxx xxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx účinky. Xx xxxxxxxxx x xxxxxx a xxxxxxx xxxxxxxxxxx x v xxxxxxxxx xxxxxxx by xxxxx uhynutí xxx xxx xxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx.

1.3.2.4 Trvání xxxxxxxx

Xxxxxx xxxxxxxx má xxx 6 xxxxx xxxxx; x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx x xxxxxx xxx expozice.

1.3.2.5 Expoziční xxxxxxxx

Xxx pokusy xx xxxxxxx se používá xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx zaručuje proudění xxxxxxx x výměnou xxxxxxx 12xxxx za xxxxxx, xxx byl xxxxxxx přiměřený obsah xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx xxx, xx třeba ho xxxxxxxxxxx xxx, xxx xx xxxxxxxx co xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x aby inhalační xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xx xxxxxxxx. Xxx zajištění xxxxxxxxx xxxxxxxxx v xxxxxxxxxx xxxx xx xxxxx xxxxxxx objem xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx 5% xxxxxx xxxx. Xx xxxxx xxxxxx inhalační xxxxxxxx xxxxxx-xxxxxxx, samotné xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx expozice; xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx příjem xxxxx xxxxxx cestami.

1.3.2.6 Xxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxx pozorovat xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x zotavení x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Je třeba xxxxxxxxxx xxxx uhynutí x čas, ve xxxxxx se xxxxxx x opět xxxxxx xxxxxxx xxxxxx.

1.3.3 Popis xxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx denně, 5 - 7 xxx x týdnu, xx xxxx 28 xxx. Zvířata v xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx pozorování, xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx 14 xxx bez aplikace, x xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx nebo xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxx 22 °X ± 3 °X. Relativní xxxxxxx xx xxx xxxx 30 % a 70 %, x xxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx není možné (xxxx. xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx). Xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx uvnitř komory (≤ 5xx vodního xxxxxxx) xxxxxxx unikání xxxxxxxxx xxxxx do xxxxx. Xxxxx expozice xx nepodává xxxxxxx xxx xxxx.

Xxxxxxx xx xxxxxxxxx inhalační xxxxxx x xxxxxxx analytickou xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx předběžný xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxx, xxx xxxxxxxx v xxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxx stejné. Systém xxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx dosaženo xx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx expozice:

a) Měření xxxxxxx vzduchu (xxxxxxxxxxx).

x) Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx měří x xxxxxxx xxxx. Xxxxx xxxxx expozice xx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx od xxxxxxx xxxxxxx o xxxx xxx ± 15%. X xxxxxxxxx xxxxxx x aerosolů, xxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Po xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxxx tak xxxxxxxx, xxx je xx xxxxxxxxx možné. Xxxxx xx týká xxxxxx x xxxxxxxx, měří xx distribuce xxxxxxxxx xxxxxx týdně x xxxxx xxxxxxxxx skupině.

c) Xxxxxxx x vlhkost xxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxx x xx xxxxx xxxxxxxx se pozorování xxxxxxxxx x zaznamenávají xxxxxxxxxxxx; xxxxx zvíře xx xxxx individuální xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xx třeba xxxxx xxxxxxxxx na příznaky xxxxxxxxx účinků x xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx, xxxxxx a xxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx, xxxxx, xxx, xxxxxxx, dýchání x xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx soustavy, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxx. Hmotnosti xxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx týdně. Xxxxxxxxxx se xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx. Je třeba xxxxxxxx pravidelné prohlížení xxxxxx, xxx xxxxx xxxxx nedocházelo ke xxxxxxx xxxxxx jako xxxx. v xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx tkání xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.

Xx xxxxxxxx studie xx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx, s xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, pitvají. Xxxxxxx x xxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxx xx trpící xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx x pitvat.

Na xxxxx xxxxxx xx x xxxxx xxxxxx včetně xxxxxxxxxxx provedou následující xxxxxxxxx:

1. Hematologické xxxxxxxxx xx zahrnovat xxxxxxx xxxxxxxxx hematokritu, koncentrace xxxxxxxxxxx, počtu xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx x diferenciálního xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx krve.

2. Biochemická xxxxxxx xxxx: x xxxxxxxxx xxxxxx jater x xxxxxx stanovit xxxxxxx xxxxx z xxxxxx xxxxxxxxx: xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx x xxxx (xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx-xxxxxxx-xxxxxxxxxxxx), xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxx (xxxxx xxxxx xxxx glutamát-oxalacetát-transamináza), xxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxx x celkové xxxxxxxxx x xxxx.

Xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxx xxx potřebné pro xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx: xxxxxxx, xxxxxxx, chloridů, xxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx, hormonů, xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx, aktivity xxxxxxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxxxx analýzy xxxxx být x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx.

1.3.3.1 Xxxxx

X xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xx studii xx xxxxxxx pitva. Xxxxx xxxxx, ledviny, xxxxxxxxxx, xxxxx x xxxxxxx xx xx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxx xx xxxxxx stavu, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxx x xxxxx (xxxxxxx systém, xxxxx, ledviny, slezina, xxxxxxx, nadledviny a xxxxx x xxxxxxx xxxxxx x makroskopickými xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx) xx třeba xxxxxxxxxxx ve xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxx histopatologická xxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx, zvážit x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxx, xxx se xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.3.3.2 Histopatologické xxxxxxxxx

X xxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxx nejvyšší xxxxxxxxxxx, x u xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx provést histologické xxxxxxxxx uchovaných orgánů x tkání. Pokud xx x xxxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx poškození xxxxxxxxx xxxxxxxxxx látkou, xx xxxxx provést xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx i u xxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx. X xxxxxx xxxxxxxxxxx skupin xx třeba xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx se xxxxxxxxx xxxxxxx na xxxxxx x tkáně, xx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx exponovaných xxxxxx.

2 ÚDAJE

Údaje xx xxxxxxx xx tabulky. X xx musí xxx pro xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx skupinu xxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx vhodnou xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xx x xxxx možno xxxxxx kteroukoliv uznávanou xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx zpracován projekt xxxxxx x o xxxxxxx pokusu xx xxxxx vést protokol.

Zpráva x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx tyto x xxxxxxxxx

- xxxxxxxxx xxxx, xxxx, xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx atd.,

- xxxxxxxx xxxxxx:

- popis xxxxxxxxxxx zařízení včetně xxxxxxxxxx, xxxx, xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx částic x xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx a způsobu xxxxxxxx xxxxxx x xxxx, xxxxx xx xxxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxxx xxx měření xxxxxxx, xxxxxxxx vzduchu, xxxxxxxxx xxxxxxxxx koncentrací x xxxxxxxxxx velikostí xxxxxx xxxxxxxx,

- údaje o xxxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxx spolu x xxxxxxxxxx hodnotami a xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxxxx odchylkou). Xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx:

- xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx;

- teplota x xxxxxxx vzduchu;

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (celkové xxxxxxxx testované xxxxx xxxxxxxxx do xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx);

- xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxx;

- xxxxxxxx koncentrace v xxxxxxx xxxx;

- hmotnostní xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx (XXXX) a geometrická xxxxxxxxxx xxxxxxxx (XXX),

- xxxxx x toxických xxxxxxxxxx xxxxx pohlaví x xxxxx xxxxxxxxxxx,

- xxxx xxxxxxx během xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxx x přežití zvířat xx xxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx,

- xxxxxx xxx xxxxxx,

- xxxx, xxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx příznaky, x xxxxxx xxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx potravy x xxxxx tělesné xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxx vyšetření x xxxxxx výsledky,

- xxxxxxxxxxx vyšetření x xxxxxx xxxxxxxx,

- pitevní xxxxxx,

- detailní xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx vyhodnocení xxxxxxxx, xxx xx xx xxxxx.

Xxxxxxx výsledků.

Závěry.

B.9 XXXXXXXXX XXXXXXXX XXXXXXXX (28DENNÍ XXXXXXXXX XXXXXXXX)

1 XXXXXX xx v xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.²⁾

1.1 Princip testovací xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xx kůži xxxxx xx 28 xxx v odstupňovaných xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, x xx xxxxx skupině xxxxx úroveň dávky. Xxxxx období podávání xx xxxxxxx denně xxxxxxxx, aby xx xxxxxxxx příznaky xxxxxxxx. Xxxxxxx, která uhynou xxxxx pokusu, i xxxxxxx, která xxxxxxx xxxxx pokusu, xx xxxxxxx.

1.2 Popis xxxxxx

1.3 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx druh, pohlaví x xxxxx x xxxxxxx s xxxxxxxxxxx §15 zvláštního právního xxxxxxxx¹⁰⁾ a označena xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Dobu xxxxxxxx xxxxxxx §10 zvláštního xxxxxxxx předpisu.¹⁰⁾ Krátce xxxx začátkem pokusu xx ostříhá xxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx možné, xxxx xx xx xxxx xxxxxxx xxx 24 xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx nebo xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx. Xxx střihání xxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxx xx xx, xxx xx xxxxxxxxxxx xxxx (xxxx. xxxxxx). Pro xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx 10 % xxxxxxx xxxx. Xx třeba xxxx v xxxxx xxxxxxxx xxxxxx při xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx kůže x o xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Při xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx upraveny xx práškové xxxxx, xx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxx xxx xxxxxxx dobrý xxxxxxx x xxxx. Testované xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxx denně 5 xx 7 xxx x xxxxx.

1.4 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.4.1 Xxxxxxx xxxxxxx

Xx xxxxx používat xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxx morčata. Xx xxxxx xxxxxx x xxxx xxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx. Xx začátku studie xx nemělo xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (xxx každé pohlaví xxxxxx) překročit ± 20 % xxxxxxx xxxxxxx.

1.4.1.1 Počet a xxxxxxx

Xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx 10 xxxxxx (5 xxxxx x 5 xxxxx) xx xxxxxxx xxxx. Xxxxxx xxxx xxx nullipary x xxxxx být xxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxxxx celkový xxxxx zvířat x xxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx usmrcena xxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxxx xx možno xxxxxxx xxxxx skupině (satelitní xxxxxxx) 10 xxxxxx (5 zvířat xxxxxxx xxxxxxx) xx xxxx 28 xxx xxxxxxxx xxxxx a během xxxxxxxxxxxxx 14 xxx xx xxxxxxxx expozic xxxxxxxx vratnost, xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx účinků. Používá xx také xxxxxxxxx xxxxxxx 10 kontrolních xxxxxx (5 zvířat xxxxxxx pohlaví).

1.4.1.2 Xxxxxxxxx

Xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxx x jednu xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx - xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx - xxxxxxxxx xxxxxxx s aplikací xxxxxxxx. Doba expozice xx xxx xxxxxxx 6 xxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xx xxxx xxxxxxxx xxxxx xxx xx stejnou dobu. X xxxxxxxxxxx týdenních xxxx xxxxxxxxxxxxxxx je xxxxx aplikovanou xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxx, xxx xx xxxxxxxxx stálá xxxxxxx xxxxx ve xxxxxx k tělesné xxxxxxxxx zvířete. X xxxxxxxx aplikace testované xxxxx xx xx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx x pokusnými. Xxxxxxx-xx xx vehikulum xxx usnadnění xxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, x to xx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxx skupině x nejvyšší xxxxxx. Xxxxxxxx dávka má xxxxxxx toxické xxxxxx, xxx nezpůsobit xxxxx xxxxxxx nebo xxx x malém xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx žádné xxxxxxxx xxxxxxxx. Pokud xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx, xx xxxxxxxx dávka xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx. Ideálně xx xxxxxxx dávka xxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx-xx xx xxxx xxx 3 xxxxxx xxxxx, xxxx xxx vmezeřené xxxxx xxxxxx xxx, xxx vyvolaly xxxxxxxxxxxx xxxxxxx účinky. Ve xxxxxxx s xxxxxx x xxxxxxx dávkou x x kontrolní xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxx být xxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxxxx výsledků obtížné.

Vede-li xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx, xx třeba xxxxxx xxxxxxxxxxx, což x xxxxxx dávkové xxxxxx xxxx xxxx x xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx toxických xxxxxx. Xxxxx-xx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx, xx xxxxxxx xx xxxxxxxx okolností nutno xxxxx ukončit a xxxxxxx xxx xxxxx x nižšími xxxxxxxxxxxxx.

1.4.1.3 Xxxxxxx test

Nevyvolá-li xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx 1000 xx.xx^-1 xxxx xxxxx xxxxx, xxxxx odpovídá možné xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx.

1.4.1.4 Xxxx pozorování

Všechna zvířata xx xxxxx denně xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx. Xx třeba xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxx, xxx xx xxxxxx x xxxxxxxx xxxx odezní xxxxxxxx xxxxxx.

1.4.2 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxx. Xxxxxxxx se xxxxxxxxx látce xxxxxxx 7 xxx v xxxxx po xxxx 28 xxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx skupiny, která xxxx xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx, je xxxxx chovat xx xxxxxxx 14 xxx xxx xxxxxxxx, xxx xx mohla pozorovat xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx jejich xxxxxxxxxxx. Xxxx expozice xxxx xxxxxxx 6 hodin xxxxx.

Xxxxxxxxxx látku xx xxxxx xxxxxxx rovnoměrně xx celou plochu, xxxxx xxxxxxxxxxx xxx 10 % povrchu xxxx; u vysoce xxxxxxxxx látek xxxx xxx xxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxxx je xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx část pokusné xxxxxx xxxxxxxxxx v xx nejtenčí vrstvě.

Testovaná xxxxx je xx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx x xxxx pomocí xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxxxx náplasti. Xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxx se xxxxxx xxxxx a xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxx se xxxxxxxxx orálnímu xxxxxx. X zamezení požití xxxxx xx xxxxx xxxxxx x prostředků xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, úplnou imobilizaci xxxx nelze xxxxxxxxx. Xxxx alternativní xxxxxx xx xxxxx xxxxxx "xxxxxxxxxx límce".

Po uplynutí xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, vodou xxxx x xxxxxxxx jiného xxxxxxxx způsobu xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx denně pozorovat x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxx a xxxxxx. Pozorování xxxxxxxx xxxxx xxxxx, kůže, xxx a xxxxxxx, x xxxx xxxxxxx x krevního oběhu, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, somatomotorické xxxxxxxx x xxxxxxx. Hmotnosti xxxxxx se xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Doporučuje se xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx. Je xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, aby xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xx ztrátám xxxxxx xxxx xxxx. x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, autolýzy xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Po xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx přežila, x výjimkou xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx. Zvířata x xxxxxx, v xxxxxx xxxxxx či xxxxxx xxxxxxx je xxxxx xxxxxxxx vyřadit, xxxxxxx utratit a xxxxxx.

Xx xxxxx pokusu xx x všech xxxxxx včetně xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx vyšetření:

1. Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, koncentrace xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx, celkového x diferenciálního počtu xxxxxxxxx a srážlivosti xxxx.

2. Biochemická xxxxxxx xxxx: k xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxxx stanovit alespoň xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx: xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx x xxxx (xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx-xxxxxxx-xxxxxxxxxxxx), aspartátaminotransferáza xxxx (dříve glutamát-oxalacetát-transamináza), xxxxx xxxxxxxx, albumin, xxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx x séru.

Mezi další xxxxxxxxxxxxxxx, xxxxx mohou xxx xxxxxxxx xxx xxxxx toxikologické xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx: vápníku, xxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx, hormonů, acidobazické xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx širšího xxxxxxx xxxxxx.

1.4.2.1 Pitva

U xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx. Aspoň xxxxx, xxxxxxx, nadledviny, xxxxx a varlata xx co xxxxxxxx xx sekci zváží xx vlhkém xxxxx, xxx se xxxxxxxx xxxxxxxxx. Orgány x xxxxx xxxx. xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxx, xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxx x všechny xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx lézemi xxxx xxxxxxx velikosti) xx xxxxx přechovávat xx xxxxxxx xxxxx x ohledem xx xxxxxxxx histopatologická xxxxxxxxx.

1.4.2.2 Xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetřeni

U všech xxxxxx xxxxxxx, které xxxx xxxxxx nejvyšší xxxxx, a x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxx provést xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x tkání. Xxxxx xx x xxxxxxxx a xxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxx dávkou, xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx tkání i x všech skupin x nižšími xxxxxxx. X xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xx třeba xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx x xxxxx, xx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx xx xxxxxxx do xxxxxxx. X xx xxxx xxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx skupinu xxxxxx xxxxx zvířat xx xxxxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxxx x jednotlivými formami xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx vyhodnotit xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xx x tomu xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX POKUSU, PROTOKOL XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx být zpracován xxxxxxx xxxxxx a x xxxxxxx pokusu xx nutno xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx obsahuje xxxx xxxxxxxxx:

- údaje o xxxxxxxxx (druh, xxxx, xxxxx, podmínky xxxxx, xxxxxx xxx.),

- experimentální xxxxxxxx ( včetně xxxxx xxxxxx; xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx),

- úrovně xxxxx (včetně xxxxxxxx, xxxxx se xxxxxxx) x xxxxxxxxxxx,

- úroveň xxx účinku, pokud xx xxx xxxxxxxx,

- xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx pohlaví x xxxxx,

- xxxx xxxxxxx během xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxx x xxxxxxx zvířat do xxxxx xxxxxxxxx,

- toxické xxxx jiné účinky,

- xxxx, xxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx abnormální xxxxxxxx x jejich xxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxxx hmotnosti,

- xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x jejich xxxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx všech histopatologických xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx vyhodnocení xxxxxxxx, kde je xx možné.

Diskuse.

Závěry.

B.10 XXXXXXXXXX - TEST XXXXXXXXXXXXXX XXXXXXX X XXXXXXX XXXXX XX XXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx společenství.⁵⁾

1.1 Úvod

Účelem xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx aberací xx vitro je xxxxxx xxxxx, jež x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx způsobují xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx.⁵⁾ Strukturální xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx: chromozómové x xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx vyvolané xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxx též x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx typu. Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx, že xxxx xxxxxxxx látka je xxxxxxx vyvolávat xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxx metoda xxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxx numerických xxxxxxx x běžně xx x tomuto xxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx chorob x xxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx, xx xxxxxxxxxxxx xxxxxx x příbuzné xxxx, xxx způsobují xxxxx x xxxxxxxxxx x tumorsupresorových xxxxxx xxxxxxxxxxx buněk, xxxxx xxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxx xxxx xx xxxxxxx x odhalení možných xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx. Xxxx chemických xxxxx, které xxxx x xxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xx sice xxx xxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx mezi tímto xxxxxx a xxxxxxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxx závisí xx xxxxx xxxxx x xxxxxxxx stále xxxx xxxxxxx x xxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxx látky, xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx nezjistí, xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxx XXX.

X xxxxxxx chromozómových aberací xx xxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx buněčných linií, xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx buněčné xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxx jsou xxxxxxx xx základě xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx, xxxxxxxxx karyotypu, xxxxx chromozómů, xxxxxx xxxxxxxxx x četnosti xxxxxxxxxxx chromozómových xxxxxxx.

Xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx exogenní xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx dokonale napodobit xxxxxxxx u xxxxx xx xxxx. Xx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx, které xx xxxxx xxxx k xxxxxxxxxx výsledkům, xxx xxxxxxxxxx vnitřní mutalenitu, xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx pH, xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.⁵⁾

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx typu: xxxxxxxxxxxx poškození chromozómu, xxxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxxx mezi xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx typu: xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx chromozómu xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxx jako xxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx (zahrnuty xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx chromozóm, xxxxxxxxxx xxxxxxxxx-xxxx).

Xxxx chromatidy: jako xxxx lze hodnotit xxxxxxxx kontinuity xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx, xx xxxxxxx mezera ve xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx, než xx xxxxx poškozené chromatidy. Xxxx xxx v xxxxxxxxx, koncový (xxxxxxxx) xxxxxxxx v xxxxx xxxxx je xxxxxxxxxxx (xxxx mimo xxx xxxxxxxxxx), xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx hodnoceného xxxxxxxxxx xx kratší x xxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxxx: xxxxxx, xxx po S-fázi xxxxxxxxx XXX xxxxxxxxxx xxxxx do xxxxxx, xxxxx začíná další X-xxxx. Xxxxxxxxx jsou xxxxxxxxxx x 4, 8, 16, ... xxxxxxxxxxxx.

Xxx: xxxxxxxxxxxx léze xxxxx než šířka xxxxx chromatidy x x xxxxxxxxxx vybočením xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx index: poměr xxxxx v metafázi xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx x dané xxxxxxxx xxxxx; udává xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxx: změna xxxxx xxxxxxxxxx oproti xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxx buňky.

Polyploidie: xxxxxxx xxxxxxxxxxx počtu xxxxxxxxxx (x) xxxx xxx xxxxxxxxx počet (xxxx 3x, 4x xxx.).

Xxxxxxxxxxxx xxxxxxx: změna xxxxxxxxxxxx struktury xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx analýzou buněčného xxxxxx xx stadiu xxxxxxxx, pozorovaná xxxx xxxxxx x xxxxxxxxx x výměny.

1.3 Princip xxxxxx

Xxxxxxx kultury xx xxxxxxx působení testované xxxxx, x to x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxx xx. Xx xxxxxxxxxxx intervalech xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx testované xxxxx, xx xxxxxxxx zastaví xxxxxxxxx Xxxxxxxxxx® nebo xxxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxx, xxxxxx xx x v xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx se mikroskopicky xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.4 Xxxxx metody

1.4.1 Xxxxxxxx

1.4.1.1 Xxxxx

Xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxx buněčných xxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx buněk xxxxxxxx (xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xx xxxxxx xxxxx).

1.4.1.2 Xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx

X xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx používat xxxxxx kultivační média x xxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxxxx xxxxxx, koncentrace XX₂, xxxxxxx x xxxxxxx). X xxxxxxxxx xxxxx x kmenů xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx x nepřítomnost mykoplasmat x xxxxxxx. X xxxxxxx kontaminace xx xxxxx xxxxxxxxxxx. Xx xxxxx znát xxxxxxxx xxxx buněčného xxxxx x xxxxxxxxxx podmínky.

1.4.1.3 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx x kmeny: xxxxx se xxxxx xx xxxxxxxxx kultur xxxxxxx xx kultivačního xxxxx v xxxxxx xxxxxxx, xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx vrstvy xxxx xxxxx xxxxxxxx x inkubují xx xxx xxxxxxx 37 °X.

Xxxxxxxxx: xx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxx. fytohemoglutinin) xx xxxxx xxx' xxxx xxxx s xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx (xxxx. heparinem), xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxxxx xx xxx xxxxxxx 37 °X.

1.4.1.4 Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xx buňky se xxxxxxxxxx xxxxxx působí x xxxxxxxxxxx i x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx aktivačního systému. Xxxxxxxxxxxxx xx kofaktory xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx frakce (X9) xxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx, ovlivněná xxxxxxx indukujícími enzymy, xxxx je Xxxxxxx 1254, xxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx x ß-xxxxxxxxxxxx.⁵⁾

Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx frakce x xxxxx činí xxxxxxx 1 - 10 % x/x. Xxxxxxxx metabolického xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xx xxx, xxxxxx xxxx xx xxxxxxxxx xxxxx. X některých xxxxxxxxx je xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxx použity x geneticky xxxxxxxxxxxx xxxxxxx linie exprimující xxxxxxxxxx xxxxxxxxx enzymy. Xxxxx buněčných xxxxx xx měl xxx xxxxxxx xxxxxx (xxxx. xxxxxxx xxxxxxxxx cytochromu X450 k xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx).

1.4.1.5 Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx

Xx-xx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxx, xxxxx se xxxx xxxxxxxxx xx xxxxx rozpustí nebo xx připraví její xxxxxxxx ve vhodném xxxxxxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx se xxxxxxx xxxx. Xx xxxxx používat čerstvé xxxxxxxxx, xxxxxx údaje x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, že xxxxx xxxxxxxxxx neovlivňuje xxxxxx xxxxxxxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxx xxxxx

1.4.2.1 Xxxxxxxxxxxx

X xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx existovat xxxxxxxxx, xx xx mohlo x testovanou xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, a xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx a aktivitu X9. Xxxxxxx-xx se xxxx xxxxx rozpouštědlo, xxxx být xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx prokazujícími xxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx, xxx xxxxx tam, xxx xx xx xxxxx, xxxx na xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx jako xxxxxxxxxxxx xxxx. Xx-xx xxxxxxxxx xxxxx ve vodě xxxxxxx, xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx. Xxxx xx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx sítem.

1.4.2.2 Koncentrace

Mezi xxxxxxxx, xxx se xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx x xxxxxxx x xxxxx xX resp. xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxx xx stanoví x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx i xxx xx v xxxxxxx experimentu, xxxxxxx xx xxxxxxx vhodné xxxxxxxx xxxxxxx integrity x xxxxx, xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxx buněk, xxxx xxxxxxxxx xxxxx. Je xxxxxx stanovit cytotoxicitu x rozpustnost v xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxx koncentrace. Xxxxxxx-xx x cytotoxicitě, xxxx xxxx koncentrace xxxxxxxx xxxxxx od xxxxxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xx xxxxxxx xxxxxxx, xx xx xxxxxxxxxx koncentrace xxxxxxx lišit xxxx xxx násobkem, xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx 2 a √10. X xxxx xxxxxxxx xxxxx musí xxx xxx xxxxxxxx koncentraci xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx pokles xxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxx, xxxx mitotického xxxxxx (vždy x xxxx xxx 50%). Xxxxxxxxx xxxxx je xxxxx xxxxxxxx mírou xxxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxxxxxxx účinků x xx xxxxxxx xx xxxx uplynulé po xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx. Xx však xxxxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxx xxxxxxx toxicity byla xxxxxxx x xxxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx možno xxxxxx xxxx údaje o xxxxxxxx buněčného xxxxxx, xxxx xx průměrný xxxxxxxxx xxx; ten xxxxx xxxxxxxxxxx celkový xxxxxx, xxxxx xx xxxx xxxxxx existenci x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. X xxx i xxxx xxxxxxxxxxx průměrného xxxxxxxxxxx xxxx může znamenat xxxxxx odklon xx xxxxxx doby xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx.

X xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx činí xxxxxxxxx koncentrace testované xxxxx xxxxxxxx x xxxxxx 5 µx/xx, 5 xx/xx xxxx 0,01 X.

X relativně xxxxxxxxxxxxx látek, xxx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxxxxxxxx xxx xxxxx xx již xxxxx nerozpouští, xx xxx xxxxxxxx použitá xxxxxxxxxxx xxxxx, xxx xx mez rozpustnosti xx finálním xxxxxxxxxxx xxxxx na xxxxx xxxxxxxxx s testovanou xxxxxx. V xxxxxxxxx xxxxxxxxx - například xxxxxxx-xx x xxxxxxxxx xxxxxx xxx koncentracích xxxxxxx, xxx xx xxxxxxxx nerozpustná xxxxxxxxxxx - xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x viditelným xxxxxxxx. Xxxx být xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx x xx xxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx může xxxxxxxxxxx xxxxxx x testovacím xxxxxxx vlivem xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxx, X9 xxxx. Nerozpustnost se xx xxxxxxx x xxxxxxx xxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xxx na xxxxxxxx při xxxxxxxxx xxxxx.

1.4.2.3 Negativní x xxxxxxxxx xxxxxxxx

Xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx, ať xxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxx xx, xx xxxxx zařadit xxxxxxxx pozitivní x xxxxxxxxx kontroly (xxxxxxxxxxxx xxxx vehikulum). Xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx být xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x vyvolání xxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx používá xxxxx xxxxxxxxx, a xx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx se očekává, xx poskytne reprodukovatelný x xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx nad xxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxx pozitivní xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx tak, xxx xxxxxx xxx zřejmý, xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx zakódovaných xxxxxxxxx. Xxxx látky xxx xxxxxxxxx kontrolu xxxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxxxx aktivace	Látka	CAS	EINECS
Ne	methyl xxxxxxxxxxxxxx	66-27-3	200-625-0
&xxxx;	xxxxx methansulfonát	62-50-0	200-536-7
	ethyl xxxxxxxxxxxxxxx	759-73-9	212-072-2
&xxxx;	xxxxxxxxx X	50-07-7	200-008-6
&xxxx;	4-xxxxxxxxxxxxx-X-xxxx	56-57-5	200-281-1
Xxx	xxxx[x]xxxxx	50-32-8	200-028-5
&xxxx;	Xxxxxxxxxxxxx	50-18-0	200-015-4
&xxxx;	xxxxxxxxxx cyklofosfamidu	6055-19-2

Pro pozitivní xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx x xxxx xxxxxx xxxxx. Xxx, xxx xx xx xxxxx, je xxxxxx xxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx kultur xx xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx x kultivačním médiu, xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx experimentální xxxxxxx. Xxxxxx xx xxxxxx xxxxx zařadit xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.4.3 Xxxxxx

1.4.3.1 Xxxxxxxx testovanou xxxxxx

Xx proliferující xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Na xxxxxxxxx je třeba xxxxx působit xxx 48 xxxxx po xxxxxxxxx mitogenem.

Obvykle xx xxx každou xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx dvě xxxxxxx; x totéž se xxxxxxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxxx x rozpouštědlem xxxx xxxxxxxxx. Pokud xxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx údajů xxxxxxxx, xx xxxxxxx mezi xxxxxxxxxxxx kulturami xxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxxx, xxx xx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx kultura.⁵⁾

V xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxx postupy, xxxx je xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx.

1.4.3.2 Xxxx sklízení xxxxxxx

X xxxxxx experimentu xx buňky vystaví xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxx xx xx xxxx 3 - 6 xxxxx a xxxxxx xx odebírají x čase odpovídajícím xxxxxx 1,5xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx buněčného cyklu xx xxxxxxx xxxxxxxx.⁵⁾ Xxxxx xxxx xxx xxxxxxx aktivačního xxxxxxx x bez xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, provádí xx další xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx, s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx 1,5-xxxxxxx xxxxxxxxxx buněčného xxxxx. Některé látky xx xxxxxxx snáze xxx xxxx xxxxxxxx xxxxx, než je 1,5-xxxxxxx délky xxxxxxxxx xxxxx. Negativní xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx posuzují xxxxxx xx xxxxxxx. X xxxxxxxxx, kdy xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx, xx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx zdůvodnit.

1.4.3.3 Příprava xxxxxxxxxx

Xx xxxxxxx kultury xx xxxxxx Xxxxxxxxxx® xxxx kolchicinem obvykle xx xxxx 1 - 3 hodin xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx zpracovává zvlášť. Xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x ovlivnění buněk xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, fixace x obarvení.

1.4.3.4 Analýza

Všechny xxxxxxxxx, xxxxxx pozitivních x negativních kontrol, xx před xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx postupy xxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx podílu xxxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx chromozómů, xxxx xxx u xxxxx xxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx v xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx ± 2. Xxx každou xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx minimálně 200 dobře rozprostřených xxxxxxxx, stejnoměrně x xxxx kultur, xxxxx xxxx použity. V xxxxxxx, xx je xxxxx xxxxxxx vysoký, xxxx xx počet xxxxxxxxxxxxx metafází xxxxxx.

X xxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx aberace, xx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx polyploidii x xxxxxxxxxxxxxxx.

2 ÚDAJE

2.1 Zpracování xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx, je xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx se xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx aberacemi. Xx xxxxx xxxxxxxxxxx jednotlivé xxxx strukturálních aberací xxxxxx jejich xxxxx x xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx i kontrolních xxxxxx. Xxxx se xxxxxxxxxxxxx zvlášť, xxx xxxxxxx se do xxxxxxx četnosti xxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx xx xxxxx x xxxxx zaznamenávat xxxx xxxxxxxxx cytotoxicitu x xxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx kulturách.

Udávají se xxxx pro xxxxxxxxxx xxxxxxx. Nakonec se xxxxxxx xxxx uvedou x xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx podmínek. X nutnosti potvrdit xxxxxxxxx výsledky xxxx xxxxxxxxx x xxxx. 1.4.3.2. V následných xxxxxxxxxxxxx je xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx, aby xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxxxxxx, které xxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x podmínky xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

2.2 Xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xx xxxxxxxxxx pozitivního výsledku xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxx na xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x chromozómovými xxxxxxxxx. Xxxxxxx je třeba xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Při xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx.⁵⁾ Statistická xxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx buněk xxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx má xxxxxxxxx inhibovat xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx chromozómové xxxxxxx. Xxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx, že xxxxxxxxx látka xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx.⁵⁾

Xxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxxxx použití xxxxxxxx nesplňují výše xxxxxxx kritéria, se x xxxxx systému xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx jednoznačné xxxxxxxxx účinku testované xxxxx. Xxxxxxxx mohou xxx xxxxxxx, nebo xxxxxxxxxxxx bez ohledu xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Pozitivní xxxxxxxx xxxxx na chromozómové xxxxxxx in xxxxx xxxxxxx, že xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx chromozómové xxxxxxx. Negativní xxxxxxxx xxxxxxx, xx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx savčích xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX POKUSU X XXXXXXXXX ZPRÁVA

V souladu x xxxxxxxxxxx právními xxxxxxxx⁹⁾ xxxx být xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x o xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xx xxxxxx x xxxxxxx pokusu xx xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxxxxx/ xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxx

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx látky v xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxx.

Xxxxx:

Xxxxxxxx xxxxxx:

Xxxxxxxx:

- xxxxxx xxxxxxxx, tj. stupeň xxxxxxxxxx, xxxxx o xxxxxxxx xxxxx, o xxxxx buněk,

- xxxxxx xxxxxxx,

- údaje x xX x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, pokud xxxx stanoveny,

- definice xxxxxxx, včetně xxxx,

- xxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxx xxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x kontrolní xxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx odpovědi xx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxx analýzy,

- xxxx x xxxxxxxx negativní (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) x xxxxxxxxx xxxxxxxx,

- dosavadní xxxx x xxxxxxxxx (rozpouštědlo/vehikulum) x xxxxxxxxx kontrole x rozpětími, xxxxxxxxx xxxxxxxxx a směrodatnými xxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.11 XXXXXXXXXX - XXXX CHROMOZÓMOVÝCH XXXXXXX X XXXXXX XXXXX XXXXX IN XXXX

1 XXXXXX xx x souladu s xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁵⁾

1.1 Xxxx

Xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx u xxxxx xx xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx v buňkách xxxxxx dřeně xxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx.⁵⁾ Strukturální xxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx druhu: chromozómové x xxxxxxxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx, xx xxxx xxxxxxxx xxxxx xx schopna xxxxxxxxx xxxxxxxxx aberace. Xxxxxxx vyvolané xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxx k xxxxxxxx chromozómového typu xxxxxxx rovněž. Chromozómové xxxxxx a příbuzné xxxx xxxx příčinou xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxx přesvědčivé xxxxxxx xxxx, že xxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxx, jež způsobují xxxxx x onkogenech x xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx u xxxxxxx x x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

X xxxxxx testu xx xxxxx využívají xxxxxxxx. Cílovou xxxxx x něm xx xxxxxx xxxx, protože xx xxxxx x xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxxx rychle xx dělících buněk, xxx xx xxxx xxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxxx. Jiné živočišné xxxxx x xxxxxx xxxxx xx x xxxxx testu nepoužívají.

Tento xxxx na xxxxxxxxxxxx xxxxxxx je xxxxxxx xxxxxxxx xxx hodnocení xxxxxxxxxxx xxxxxx, protože xxxxxxxx xxxx x xxxxx faktory xxxxxxxxxxx xx vivo, farmakokinetiky x procesů xxxxxxxx XXX, x když xxx mohou xxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x mezi xxxxxxx xxxxxxx. Test xx xxxx xx také xxxxxx xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx efektu, xxxxx xxx předtím xxxxxxx xxxxxx in xxxxx.

Xxxxxxxx-xx xxxxxxx o xxx, xx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xx cílové xxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxxx xxxxxxx tohoto xxxxx.

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx typu: xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxx jedné, xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx: xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxx x opětovné xxxxxxx xxxx chromatid na xxxxxxx xxxxx (xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxxxx-xxxx).

Xxxx xxxxxxxxxx: xxxx xxxx xxx hodnotit xxxxxxxx kontinuity jedné xxxx xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx, že xxxxxxx mezera xx xxxxxxxxx chromatidy xx xxxxx, xxx xx xxxxx poškozené xxxxxxxxxx. Xxxx xxx x xxxxxxxxx, xxxxxxx (distální) xxxxxxxx x místě xxxxx xx xxxxxxxxxxx (xxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx), xxxxxxxx jedna xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx kratší x xxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxxx: xxxxxx, xxx xx X-xxxx xxxxxxxxx XXX xxxxxxxxxx xxxxx xx mitózy, xxxxx xxxxxx xxxxx X-xxxx. Xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx s 4, 8, 16, ... xxxxxxxxxxxx.

Xxx: xxxxxxxxxxxx léze xxxxx než xxxxx xxxxx chromatidy x x minimálním vybočením xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx: xxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx počtem xxxxx x dané xxxxxxx xxxxxxxx; xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx aberace: změna xxxxx xxxxxxxxxx oproti xxxxxxxxxx xxxxx charakteristickému xxx xxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxxx: xxxxxxx haploidního xxxxx xxxxxxxxxx (x) xxxx xxxxxxxxx xxxxx (xxxx 3x, 4x xxx.).

Xxxxxxxxxxxx xxxxxxx: xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx buněčného xxxxxx xx stadiu xxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxx delece x fragmenty x xxxxxx.

1.3 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxx způsobem xxxxxxx xxxxxxxxx látce x ve xxxxxxx xxxx xx xxxxxxxx xx usmrtí. Xxxx xxxxxxxxx xx na xx působí xxxxxx xxxxxxxxxxx metafázi (xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx nebo Colcemidem®). X xxxxx xxxxxx xxxxx xx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx a x metafázických xxxxxxx xx mikroskopicky xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.4 Popis xxxxxx

1.4.1 Příprava

1.4.1.1 Xxxxx xxxxxxxxxxx druhu

Běžně se xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx x xxxxxx xxxxxx, xxx xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx jiný xxxxxx savčí druh. Xxxxxxxxx xx běžné xxxxxxxxxxx xxxxx mladých xxxxxxxx jedinců. Hmotnostní xxxxxxx xx při xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx a x xxxxxxx pohlaví xxxxxx xxxxxxxxxx ± 20 % průměrné xxxxxxxxx.

1.4.1.2 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx xx Xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx X, xxxxxxx xx xxxx xxx 50 - 60 %.

1.4.1.3 Xxxxxxxx zvířat

Pokusná zvířata xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx a xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ a xxxxxxxx xxx, aby xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx právního předpisu.¹⁰⁾

1.4.1.4 Xxxxxxxx xxxxx

Xx-xx testovaná xxxxx v xxxxxx xxxxx, před xxxxxxx xxxxxxxx xx rozpustí xxxx xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx rozpouštědle nebo xxxxxxxx x případně xx zředí. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx se xxxx xxxxxxxxx xxxx. Xx xxxxx používat xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx údaje x xxxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxxx ji xxxxxxxxx.

1.4.2 Podmínky testu

1.4.2.1 Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx x používaných xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx účinky x xxxxx s xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxx xxx jeho xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxx xx, xxx, kde xx xx xxxxx, xxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxx vodné xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx.

1.4.2.2 Xxxxxxxx

Xx xxxxxxx xxxxx je xxxxx xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx souběžné pozitivní x negativní (rozpouštědlo/vehikulum) xxxxxxxx. Je xxxxx xxxxxxxx se xxxxxxx xx všech skupinách xxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx vivo xxx dávkách, xxx xxx xxxxxxxx jejich xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx nad xxxxxxxxx úroveň. Xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxx, xxx xxxx xxxxxx xxxxxx, xxx přitom xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxx x vzorek xxxxxxxx x xxxxxx časovém xxxxxxxxx. Xxx je xx xxxxx, xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx ze xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx:

Xxxxx	XXX	XXXXXX
xxxxx xxxxxxxxxxxxxx	62-50-0	200-536-7
xxxxx nitrosomočovina	759-73-9	212-072-2
mitomycin X	50-07-7	200-008-6
xxxxxxxxxxxxx	50-18-0	200-015-4
xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx	6055-19-2	&xxxx;
xxxxxxxxxxxxxxxxx	51-18-3	200-083-5

Xxxxxxxxx kontroly xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx vehikulem x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx jako experimentální xxxxxxx měly xx xxx xxxxxxxx do xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx nejsou x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx o xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx aberací x o xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx-xx se u xxxxxxxxxxx kontrol pouze xxxxx xxxxx vzorků, xx nejvhodnější xxxxx xxxxx interval odběru xxxxxx. Xxxxxx xx xxxxx použít x xxxxxxxxxxxxx kontrol, xxxxxx xxxxxxxx historické xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx, xx xxxxxxx rozpouštědlo xxxx xxxxxxxxx nevyvolává xxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx účinky.

1.5 Postup

1.5.1 Xxxxx a xxxxxxx xxxxxx

X xxxxx xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxxx jedinců xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx x xxxx, kdy xx studie xxxxxxx, xxxxxxxx údaje o xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x použití xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xx mezi xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx podstatné xxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx pohlaví xxxxxxxxxxx. Tam, xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx být xxxxxxx na pohlaví, xxx je xxxx xxxxxxxxx x některých xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx xx test xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx pohlaví.

1.5.2 Xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxxx látku xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx. Pokud se xxxxx x xxxxxxxx xxxxx, může xx x xxxxxxxxx aplikace xxxxx xxxxxxxx, například xx xxx xxxxx xx den xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx odůvodněné.

Vzorky xx xxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx po xxxxxx xxxxx xxx. X xxxxxxxx je první xxxxxxxx xxxxxx vzorků 1,5xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx (xxxxx xxxx obvykle 12 - 18 hodin) xx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x její xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx pro xxxxxxx chromozómových aberací, xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxx xx 24 xxxxxxxx od xxxxxxx odběru. Xxxxx xx v xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxx xx den, xx třeba xxxxxxx xxxxx odběr xxxxxx 1,5xxxxxxxx xxxxx normálního xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx.

Xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx Xxxxxxxxx® nebo xxxxxxxxxx x následně xx z xxxx xx vhodném xxxxxxxxx xxxxxxxx vzorky. X xxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx 3 - 5 xxxxx, x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx 4 - 5 xxxxx. X xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xx x xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.5.3 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx-xx se studie xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx žádné xxxxxx xxxxx, xx xxxxx xx xxxxxxxx x xxxx xxxxxxxxxx xx použití xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xx xxxxxxx v xxxxxx xxxxxx. Xxx zjištěni xxxxxxxx se užívají xxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxx xxxxx xxx, xxx xxxxxxxxx rozmezí xx maximální xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx. Xxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx vzorků xx xxx xxxxx xxxxxx xxxxx nejvyšší xxxxx. Xx xx definována xxxx dávka xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx toxicity, xx xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx podávání by xxxxxx xxxx xxxxxxx. Xxxxx, xxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx, xxx se xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx případ xx xxxxxxx. Nejvyšší dávka xxxx xxx xxxx xxxxxxxxxx xxxx dávka, xxxxx xxxx x xxxxxxx známkám toxicity x kostní xxxxx (xxxx. pokles xxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxx xxx 50 %).

1.5.4 Xxxxxxx test

Jestliže xxxx xxx dávce minimálně 2&xxxx;000 mg/kg xxxxxxxxx x xxxxx dávce xxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx v xxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xx na xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx genotoxicita, xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxx tří dávkových xxxxxx. Xxx dlouhodobé xxxxxx činí xxxxxxx xxxxx 2&xxxx;000 xx/xx xxxxxxxxx xx xxx xxx xxxx trvání xx 14 xxx x 1&xxxx;000 xx/xx xxxxxxxxx xxx xxxx xxxxxx delší xxx 14 xxx. Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx v xxxxxxxx xxxxx vyšší xxxxxxx xxxxxx.

1.5.5 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx bud xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. X xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx jsou xxxxxxxxxx x jiné způsoby xxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxx se xx xxxxxx nebo xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xx velikostí xxxxxxxxx xxxxxxx a xxxx xxxxxxxxx 2 xx/100x xxxxxxxxx; xxxxx xxxxx xxxx být xxxxxxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxx xxxxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxx při vyšších xxxxxxxxxxxxx xxxxx účinky, xx xxxxx upravit xxxxxxxxxxx xxxxx xxx, xxx xxxxx xxx xx xxxxx dávkových xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xx tak xxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

1.5.6 Xxxxxxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxx dřeň, xxxxxx xx ni xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxx xx fixuje. Xxxxxxxx xxxxx se xxxxxx xx xxxxxxxx xxxx x xxxxxx xx.

1.5.7 Xxxxxxx

Xxxxxxx míra xxxxxxxxxxxx xx x xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx 1000 xxxxx x každého xxxxxxx.

X xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx 100 buněk. Tento xxxxx xx xxxxx xxxxxx xxx vysokém xxxxx aberací. Xxxxxxx xxxxxxxxx (včetně xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx) xx xxxx mikroskopickou xxxxxxxx nezávisle xxxxxxxx. Xxxxxxx xxx jejich xxxxxxxx xxxxxxx často x porušení určitého xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx xxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx 2x ± 2.

2 ÚDAJE

2.1 Zpracování xxxxxxxx

Xxxxx od jednotlivých xxxxxx se zaznamenávají x xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx jedinec. X xxxxxxx xxxxxxx xx zaznamenává počet xxxxxxxxxxx xxxxx, počet xxxxxxx xx xxxxx xxxxx x procento xxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx aberacemi. X xxxxxxxxxxxxxxxx i xxxxxxxxxxx xxxxxx se xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, jejich xxxxx a xxxxxxx. Xxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xx, xxx xxxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxx-xx xxxxx xxxxxxx x xxx, xx xxx pohlaví xxxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx xxxxx xx xxx xxxxxxx xxx statistickou xxxxxxx xxxxxxx.

2.2 Xxxxxxxxxxx x interpretace xxxxxxxx

Xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx používá xxxxxxx xxxxxxxx, například xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx buněk x xxxxxxxxx ve xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxx časovém xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx významnost xxxxxxxx. Xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx testu se xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx. Statistická xxxxxxxxxx xx xxxx neměla xxx jediným určujícím xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx vyjasnit dalším xxxxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx experimentálních xxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx látka xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xxxxx buněk x xxxxxxxxxxxxxxxxxxx chromozómy xxxx naznačovat, že xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx inhibovat xxxx xxxxxxxxx cyklu.⁵⁾

Testovaná xxxxx, xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx výše xxxxxxx kritéria, xx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx poskytuje xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx výsledky, v xxxxxxxxxxx případech xxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxx vyvodit x aktivitě xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx být xxxxx xxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxx, i xxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxx výsledky xxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx ukazují, xx xxxxxxxxx látka xxxxxxxx x kostní xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx chromozómové xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xx za xxxxxx experimentálních podmínek xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xx třeba xxxx x úvahu, xxxx je xxxxxxxxxxxxxxx, xx testovaná xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx tkáň xxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxx xxxxxxxx).

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX A ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx právními předpisy⁹⁾ xxxx být xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x průběhu xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xx zprávě o xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxx tyto xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx:

- zdůvodnění xxxxx xxxxxxxx,

- rozpustnost x xxxxxxxxx testované xxxxx x xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxx.

Xxxxxxx zvířata:

- xxxxxxx živočišný druh/kmen,

- xxxxx, věk x xxxxxxx jedinců,

- původ, xxxxxx podmínky, strava xxxx.,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx, xxxxxx hmotnostního xxxxxxx, xxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxx:

- xxxxxxxxx x xxxxxxxxx (xxxxxxxxx/xxxxxxxxxxxx) xxxxxxxx,

- xxxxx xx xxxxxx pro xxxxxx xxxxxxx, byla-li xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxx volby xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- podrobnosti o xxxxxxxx xxxxxxxxx látky,

- xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx metody x xxxxxxx, xx xx xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xx cílové tkáně,

- xxxxxxxx převod xxxxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxx/xxxxx xxxx (ppm) xx xxxxxxxxx xxxxx (xx/xx xxxxxxxxx/xxx ),

- podrobnosti x xxxxxxx potravy x xxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxx,

- xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx zastavující xxxxxxxx, její xxxxxxxxxxx x xxxx xxxxxxxx,

- xxxxxx přípravy mikroskopických xxxxxxxxx

- xxxxxxxx pro xxxxxxxxx aberací,

- xxxxx xxxxxxxxxxxxx buněk na xxxxx zvíře,

- xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxx pozitivní, xxxxxxxxx nebo nejednoznačná.

Výsledky:

- xxxxxx xxxxxxxx,

- mitotický xxxxx,

- xxx x xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx jedince xxxxxx,

- xxxxxxx počet xxxxxxx x xxxx xxxxxxx, xxxxxx xxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

- xxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xx xxxxxxx se xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx,

- případné xxxxx xxxxxxx,

- xxxxx xxxxx-xxxxxx, xx-xx to xxxxx,

- statistické analýzy, xxxx-xx xxxxxxxxx,

- xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- historické xxxxx x xxxxxxxxxxx kontrol xxxxxx rozpětí, xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

- xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx kontrol.

Diskuse výsledků.

Závěry.

B.12 XXXXXXXXXX - IN XXXX XXXXXXXXXXXX TEST X SAVČÍCH ERYTROCYTECH

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x právem Xxxxxxxxxx společenství.⁵⁾

1.1 Xxxx

Xxxxxxxxxxxx xxxx xx vivo x xxxxx slouží xx zjištění xxxxxxxxx, xxx testovaná xxxxx xxxxxxxxx x chromozómech xxxx x mitotickém xxxxxxx xxxxxxxxxxxx; xxxx xxxxxxx x tom, xx se xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x kostní xxxxx nebo x xxxxxxxxx xxxx xxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xx zjistit Xxxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, jádro xx x xxxxx xxxxxxxxx; případně zbude x cytoplasmě xxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xx x experimentálních xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

X xxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxx hlodavců xxxxxxx běžně xxxxx, xx xx polychromní xxxxxxxxxx v xxxx xxxxx xxxxx. Analýza xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxxx) xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxxxxx u xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, u xxxxxxx xxxx prokázáno, xx jeho xxxxxxx xxxxxxxx erytrocyty s xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xx xx tento xxxxxxxxx xxxx dostatečně xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Mikrojádra se xxxx xxxxxxxxxx podle xxxx kritérií, jako xx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxxxxxxxx), xxxx xxxxxxxxxxxxx XXX x xxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxx je xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx (polychromních) xxxxxxxxxx s xxxxxxxxxx. Xxxx xxxxx zralých (xxxxxxxxxxxxxx) xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx v xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx použít x xxxxxxx, xx xx zvířata testují xx xxxx minimálně xxxx xxxxx.

Xxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxx x savců xx xxxxxxx vhodný x xxxxxxxxx xxxxxx mutagenity, xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxx, xxxxxxxxxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxxx XXX, x xxxx zde xxxxx xxx mezi xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxx xxxxxxx a xxxx xxxxxxxx efektem xxxxxxx. Xxxx xx xxxx xx xxxx užitečný xxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxx předtím xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxx.

Xxxxxxxx-xx xxxxxxx x xxx, xx xx xxxxxxxxx látka xxxx xxxx reaktivní xxxxxxxxx xx xxxxxx tkáně xxxxxxxxx, není použití xxxxxx xxxxx xxxxxx.

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxxx (xxxxxxxxxx): oblasti xxxxxxxxxx, se xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx organizovaný xxxxx dceřiných chromozómů x xxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx): malá xxxxx xxxxxxxx od xxxxx xxxxx (xxxxxxx) xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxx chromozómy.

Normochromní xxxxxxxxx: xxxxx xxxxxxxxx, jemuž xxxxxxx xxxxxxxx x xxxx se xx xx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx pomocí xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx: xxxxxxx xxxxxxxxx, vývojové stadium, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxx ribozómy, takže xxx xxx odlišit xx xxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx.

1.3 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Pokud xx xxxxxxx xxxxxx xxxx, xxxxxxx se xx xxxxxxx xxxx xx působení látky xxxxxx, xxxxxx xxxx xx izoluje a xxxxxxxx se preparáty, xxx xx xxxxxx (1-7). Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx, xxxxxxx xx xx xxxxxx xxxx po xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx se nátěry, xxx xx xxxxxx.⁵⁾ X xxxxxxxxxxxxx, xx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx krev, xxxx xxx doba xx xxxxxxxx expozice do xxxxxxxxxx buněk xx xxxxxxxxx. X xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.4 Xxxxx xxxxxx

1.4.1 Xxxxxxxx

1.4.1.1 Výběr živočišného xxxxx

Xxxxx se xxxxxxx xxxxxx dřeň, xxxxxxxxxx xx jako xxxxxxx xxxxxxx xxxx nebo xxxxxxx; xxxx však xxx xxxxxx jiný xxxxxx xxxxx druh. Xxxxxxx-xx se xxxxxxxxx xxxx, doporučují xx xxxx. Xxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx vhodný xxxxx xxxx xx xxxxxxxxxxx, že xx x xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxx že x xxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx citlivost xxxx xxxxxx, xxx xxxxxxxxx strukturální nebo xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xx běžné xxxxxxxxxxx xxxxx mladých xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx x x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx ± 20 % xxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.4.1.2 Xxxxxxxx chovu

Všeobecné xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx xx Všeobecném xxxxx.

Xxxxxxx xx xxxx xxx 50 - 60 %.

1.4.1.3 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx x experimentální xxxxxxx. Xxxxxxx se xxxxxxxxxxx xxxxxx x po xxxx xxxxxxxxx xxxx xxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Klece xx xxxxx xxxxxxxxx tak, xxx xx minimalizovaly xxxxxxxx xxxxx xxxx, xxx x kde xxxx klece umístěny.

1.4.1.4 Xxxxxxxx xxxxx

Xx-xx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxx a xx-xx xx xxxxx, látka xx xxxx podáním xxxxxxxx xxxxxxxx nebo xx xxxxxxxx její xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx vehikulu. Xxxxxxx testované látky xx xxxxx podávat xxxxx nebo xx xxxx podáváním xxxx. Xx xxxxx používat xxxxxxx preparáty, xxxxxx xxxxx x stálosti (xxxxxxxxx) prokazují, že xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxx xxxxx

1.4.2.1 Xxxxxxxxxxxx / xxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxx / xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx a xxxxx s xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxx xxxxx rozpouštědlo, xxxx xxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx údaji o xxxxxxxxxxxxx s testovanou xxxxxx. Xxxxxxxxxx xx, xxx, xxx xx xx xxxxx, bylo xx xxxxxx místě xxxxxxx xxxxx rozpouštědlo / vehikulum.

1.4.2.2 Kontroly

Do xxxxxxx testu xx xxxxx pro xxxxx xxxxxxx zařadit souběžné xxxxxxxxx x xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) xxxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

X pozitivních xxxxxxx xx xxxx xxx nalezena xxxxxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxx, kdy lze xxxxxxxx xxxxxx detekovatelné xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxx, xxx xxxx xxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxx nenapovídaly xxxxxxxxxxx totožnost xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxx kontrolu xx xxxxx podávat xxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxx je xx xxxxx, xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, jako xx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx:

Xxxxx	XXX	XXXXXX
xxxxx methansulfonát	62-50-0	200-536-7
N-ethyl xxxxxxxxxxxxxxx	759-73-9	212-072-2
xxxxxxxxx C	50-07-7	200-008-6
cyklofosfamid	50-18-0	200-015-4
monohydrát xxxxxxxxxxxxxx	6055-19-2	&xxxx;
xxxxxxxxxxxxxxxxx	51-18-3	200-083-5

Xxxxxxxxx xxxxxxxx ovlivněné rozpouštědlem xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx stejným xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xx být xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxx k xxxxxxxxx xxxxxxxxxx historické xxxxx o xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx x o interindividuální xxxxxxxxxxx mezi zvířaty. Xxxxxxxx-xx xx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx odběr vzorků, xx xxxxxxxxxxxx dobou xxxxx interval xxxxxx xxxxxx. Mimoto je xxxxx xxxxxx i xxxxxxxxxxxxx kontrol, ledaže xxxxxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx, xx zvolené rozpouštědlo xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx účinky.

Používá-li xx xxxxxxxxx krev, xxxx xxx jako xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxx odebraný xxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx pouze v xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx krvi (xxxx. 1 - 3 xxxxx ), xxx xxxxxxxx údaje xxxx v xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx kontroly.

1.5 Xxxxxx

1.6 Xxxxx x xxxxxxx xxxxxx

X xxxxx xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx být xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx.⁵⁾ Xxxxx v době, xxx se xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx údaje x stejném xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xx mezi xxxxx xxxxxxxxx nejsou x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xx testování xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxx, xxx humánní expozice xxxxxxxxxxx xxxx být xxxxxxx na xxxxxxx, xxx xx tomu xxxxxxxxx u některých xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.7 Xxxxxxxxx schéma

Nelze xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx žádný xxxxxxxxxx xxxxxx (xxxx. xxxxx, xxx nebo xxxx xxxxx x 24xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx). Xxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx se x xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx; x xxxxxxx negativního xxxxxxxx xxx dlouho, xx xx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxx byla xxxxxxx xxxxxxx dávka x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx až xx xxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxx se xxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxx xx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxx na dvě xxxxx za xxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx.

Xxxx xx může xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx:

(x) Na xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxx xxxxxx xxxxx xx odeberou minimálně xxxxxxx, xxxxxx ne xxxxx xxx xx 24 xxxxxxxx x xxxxxxx ne xxxxxxx xxx xx 48 xxxxxxxx xx podání xxxxx, x xxxxxxxx xxxxxxxxx mezi xxxxxx xxxxxx. Xxxxx xx xxxxxx odeberou dříve xxx xx 24 xxxxxxxx, xxxx to xxx xxxxxxxxxx. Vzorky xxxxxxxxx xxxx se xxxxxxxx xxxxxxxxx dvakrát, xxxxxx xx xxxxx xxx xx 36 xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxxx po xxxxxx xxxxxx vzorku, xxxxxxx xxxx nikoli xxxx xxx 72 hodiny. Xxxxx se v xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx pozitivní xxxxxxx, xxxx xxx další xxxxx xxxxxxxxx.

(x) Xxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xx xxx (xxxx. xxx xxxx xxxx xxxxx xx 24xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx), odeberou xx xxxxxx v xxxxxxx xxxxxx dřeně xxxxxx xxxx 18 až 24 xxxxxxxx po xxxxxxxxx podání xxxxx x v případě xxxxxxxxx krve xxxxxx xxxx 36 x 48 xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx látky.⁵⁾

Je-li xx xxxxxxxxxx, mohou xx mimoto xxxxxx x xxxxx odběrové xxxxxxxxx.

1.8 Dávkování

Provádí-li xx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx toxicity, protože xxxxxx x dispozici xxxxx xxxxxx xxxxx, xx xxxxx xx xxxxxxxx x téže xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx živočišného xxxxx, xxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xx použijí x xxxxxx xxxxxx.⁵⁾ Při xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxx xxxxx xxx, aby xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx k toxicitě xxxxx nebo xxxxxx. Xxx pozdější xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xx xxx xxxxx xxxxxx xxxxx nejvyšší xxxxx. Xx je xxxxxxxxxx xxxx dávka xxxxxxxxxxxx xxxxxx známky xxxxxxxx, že xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx režimu podávání xx xxxxxx byly xxxxxxx. Xxxxx, xxx x xxxxxxx netoxických xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, jako xxxx xxxxxxx nebo xxxxxxxx, mohou xxxxxxxxxxxx xxxxxxx x těchto xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx x vyhodnocují xx případ xx xxxxxxx. Xxxxxxxx dávka xxxx xxx také xxxxxxxxxx xxxx dávka, xxxxx xxxx x xxxxxxx xxxxxxx toxicity x xxxxxx dřeni (xxxx. pokles xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx z xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxx dřeni xxxx. periferní xxxx).

1.9 Xxxxxxx test

Jestliže xxxx xxx dávce xxxxxxxxx 2000 xx/xx hmotnosti x xxxxx xxxxx xxxx xx dvou xxxxxxx podaných v xxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx toxické xxxxxx x jestliže xx xx základě xxxxx x látkách x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxx být xxxxxxxxx xxxx studie xx xxxxxxx tří xxxxxxxxx xxxxxx. Pro xxxxxxxxxx xxxxxx je limitní xxxxx 2000 xx/xx xxxxxxxxx xx xxx xxx xxxx xxxxxx xx 14 xxx x 1000 xx/xx xxxxxxxxx xxx xxxx xxxxxx xxxxx než 14 xxx. Podle xxxxxxxxx humánní xxxxxxxx xxxx být xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxx dávkové xxxxxx xxxxx.

1.10 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxx' xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx intraperitoneální xxxxxxx. V xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxx x xxxx xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, která xx xx sondou xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx pokusného zvířete x xxxx překročit 2 xx/100 g xxxxxxxxx; vyšší xxxxx xxxx xxx zdůvodněné. X xxxxxxxx dráždivých xxxx xxxxxxxx xxxxx, xxx normálně vykazují xxx vyšších xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx, xx xxxxx upravit xxxxxxxxxxx xxxxx tak, aby xxxxx xxx ve xxxxx xxxxxxxxx úrovních xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xx xxx objemová xxxxxxxxxxx.

1.11 Xxxxxxxx xxxxxx xxxxx/xxxx

Xxxxx xxxxxx xxxxx xx obvykle získávají x xxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xx kostní xxxx xxxxx x xxxxxx nebo xxxxx, xxxxx xx izolují x xxxxxx zavedenými xxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxx x xxxxxx xxxx nebo xxxx xxxxxx xxxx. Xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xx vitálního xxxxx xxxxxx,⁵⁾ nebo xx xxxxxxx nátěry, xxxxx xx xxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx XXX (xxxx. akridinové xxxxxx⁵⁾ xxxx Xxxxxxx 33258 x xxxxxxxxx-X⁵⁾) se xxxxx xxxxxxxxxx některé x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx není XXX xxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxx xxxxxxxxx, xx by xx xxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx (xxxx. Xxxxxx). Lze použít x xxxxx xxxxxxx - například xxxxxx xx sloupcem xxxxxxxx x xxxxxxxxxx buněk x xxxxxx⁵⁾ - xxxxx tyto xxxxxx xxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx používány xxx xxxxxxx mikrojader.

1.12 Analýza

U xxxxxxx jedince se xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x celkového xxxxx xxxxxxxxxx (nezralé + zralé). X xxxxxx xxxxx xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx 200 erytrocytů x x případě použití xxxxxxxxx xxxx minimálně 1000 erytrocytů.⁵⁾ Xxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx) xx před xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. X každého xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx 2000 xxxxxxxxx erytrocytů x xxxxxxxxx se xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx získat tak, xx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx ve xxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxx xxxxxxx xxxxxxxxx nemá xxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x celkového počtu xxxxxxxxxx menší xxx 20 % hodnoty x xxxxxxxx. Pokud xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxx xxxx xxxxx nebo xxxxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x minimálně 2000 xxxxxxx xxxxxxxxxx na xxxxxxx jedince. Možnou xxxxxxxxxxxx x manuálnímu xxxxxxxxxxxxx xxxx systémy xxxxxxxxxxx analýzy (xxxxxxx xxxxxx x průtoková xxxxxxxxxxxx xxxxxxx - xxxx xxxxxxxxx), xxxxx xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx.

2 XXXXX

2.1 Xxxxxxxxxx xxxxxxxx

xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xx tabulky. Experimentální xxxxxxxxx xx xxxxx. X xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, počet xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx x xxxxx nezralých xxxxxxxxxx xx všech xxxxxxxxxx. Pokud xxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxx čtyř xxxxx nebo déle, xx xxxxx xxxxx xxxx xxxxx o xxxxxxx xxxxxxxxxxxx (xxxxx xxxx pořizovány). Xxxxx xxxxxxxxx erytrocytů x xxxxxxxxx xxxxx erytrocytů x případně procento xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xx xxxxx pro xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx-xx xxxxx xxxxxxx x xxx, xx xxx xxxxxxx xxxxxxx rozdílně, xx xxxxx údaje xx xxx pohlaví xxx statistickou analýzu xxxxxxx.

2.2 Xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxx na xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky xxxxxxx xxxxxx xxxxx buněk x mikrojádry xxxx xxxxxxxx xxxxxx počtu xxxxx x xxxxxxxxxx xx xxxxxxx s xxxxxxxxxxxx dávkou při xxxxxx časovém xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxx uvážit xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx výsledků. Xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx.⁵⁾ Xxxxxxxxxxx významnost by xxxx neměla xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Nejednoznačné xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx dalším xxxxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxxxx použití xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xx x tomto systému xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxxxxxxxx případech však xxxxx xx získaného xxxxxxx dat xxxxxxx x aktivitě xxxxxxxxx xxxxx definitivní závěr. Xxxxxxxx mohou být xxxxx nejednoznačné xxxx xxxxxxxxxxxxx, i xxxx xx xxxxxxxxxx několikrát xxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx ukazují, xx xxxxx xxxxxxxx tvorbu xxxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx poškození xxxx xxxxxxxxx mitotického xxxxxxx x erytroblastech xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx druhu. Negativní xxxxxxxx xxxxxxx, že xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látka x kostní dřeni xxxxxxxxxxx živočišného druhu xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx erytrocytech.

Je xxxxx xxxxxxxx, xxxx xx xxxxxxxxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx látka xxxx xxxxxx používána, xxxx xxxxx xxxxxxxxxxx cílovou xxxx xxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxx xxxxxxxx).

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy⁹⁾ musí xxx zpracován projekt xxxxxx a x xxxxxxx pokusu xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xx xxxxxx x průběhu xxxxxx xx xxxxx xxxxx tyto informace:

Rozpouštědlo/vehikulum

Pokusná xxxxxxx.

- xxxxxxx živočišný xxxx/xxxx,

- počet, xxx x xxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx, chovné podmínky, xxxxxx xxxx.,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx testu, včetně xxxxxxxxxxxx rozpětí, xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx jednotlivé xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxx:

- xxxxxxxxx a xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) xxxxxxxx,

- xxxxx xx studie xxx xxxxxx xxxxxxx, xxxx-xx provedena,

- zdůvodnění xxxxx velikostí xxxxx,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx látky,

- podrobnosti x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx, že xx xxxxx dostala xx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xx cílové xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx/xxxxx xxxx (xxx) xx faktickou dávku (xx/xx xxxxxxxxx),

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx x vody,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x odběru xxxxxx,

- metody xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx preparátů,

- xxxxxx xxxxxx toxicity,

- kritéria xxx hodnocení nezralých xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxxxxx buněk x xxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxx, jimiž xx xxxxxx hodnotí jako xxxxxxxxx, negativní nebo xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- známky xxxxxxxx,

- xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx k xxxxxxxxx xxxxx erytrocytů,

- xxxxx xxxxxxxxx erytrocytů x xxxxxxxxxx pro každého xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx ± směrodatná xxxxxxxx nezralých xxxxxxxxxx x mikrojádry xxx xxxxxx xxxxxxx,

- vztah xxxxx - xxxxxx, xx-xx to xxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx,

- údaje xx souběžných a xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx kontrol,

- xxxxx xx souběžných xxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.13/14 XXXXXXXXXX - XXXX XXXXXXXXXX XXXXXX U XXXXXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁵⁾

1.1 Xxxx

Xxx bakteriálním xxxxx xxxxxxxxxx mutací xx xxxxxxxxx x detekci xxxxxxxx xxxxxx kmeny Xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx (xxxxxxxxxx xx vztahu x aminokyselině histidin) x xxxxx Escherichia xxxx (xxxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx). Pomocí xxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx vzniklé xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxx jednoho xxxx několika xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx indikátorových xxxxxxxxxxxxx kmenů.⁵⁾ Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx v xxx, xx se xxxxxxxx xxxxxx, které xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx v xxxxxxxxxx xxxxx xx původního xxxxx a xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Takto xxxxxxx bakteriální xxxxx xx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx kmen.

Genové xxxxxx xxxx u xxxxxxx příčinou xxxx xxxxxxxxxxx nemocí x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx doklady xxxx, že genové xxxxxx x onkogenech x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx buněk xxxxx x člověka x xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxx vzniku xxxxxx. Bakteriální xxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx, xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx charakteristikami, xxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxx xxx detekci xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx XXX x xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx reparace XXX xx posílení xxxxxxxx procesů xxxxxxxx XXX, jež xxxx xxxxxxxx x chybám. Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx informace x xxxxxx xxxxxx, xxx xxxx vyvolány xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Pro bakteriální xxxxx xxxxxxxxxx mutací xx k xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxx širokou xxxxx xxxxxxxx x xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx o xxxxxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx vlastnostech, včetně xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2 Definice

Test xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxx Xxxxxxxxxx xxxxx murium xxxx Xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xx zjištění mutací x xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx aminokyselině (xxxxxxxxx xxxx. tryptofanu), xxx xxxxx ke xxxxxx kmene, který xx na xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx nezávislý.

Mutagenní xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx páru xxxx jsou xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx bází x XXX. Xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx x xxxxxx xxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx xx xxxxx místě xxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxx vyvolávající xxxxxxxx xxxxxx) jsou xxxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx odebrání xxxxxxx xxxx xxxx xxxx xxxx x XXX, xxxx se xxxx xxxxx xxxxx v XXX.

1.3 Xxxxxxx xxxxx

X xxxxxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx buňky, xxxxx se od xxxxxxx xxxxx xxxx x příjmu xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx XXX.

Xxxxx in xxxxx xxxxxx xxxxxxxx exogenní xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx metabolické xxxxxxxx xx vitro ovšem xxxxxxxx xxxxxxxx imitovat xxxxx xxxxxxxx xx xxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx informace x mutagenní x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxx x organismech xxxxx.

Xxxxxxxxxxx test xxxxxxxxxx xxxxxx xx běžně xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx aktivity x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxx databáze xx xxxxxxxxx, že xxxxx chemikálie, xxxxx xxxx x xxxxx xxxxx xxxxxxxxx, vykazují xxxx x xxxxxx xxxxxxx mutagenní aktivitu. Xxxxxxxx xxxxx i xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, xxx xx xxxxx xxxxxx neodhalí; důvodem xxxxxx xxxxxxxxxx může xxx specifická xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx veličin, xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx dostupnosti. Xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx mutace xxxxxxx, xxxxx vést x xxxx, že xx xxxxxxxxx aktivita xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx mutací xxxx být xxxxxxxx xxx určité xxxxx xxxxxxxxxx látek, xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx sloučeniny (xxxxxxxxxx určitá antibiotika) x xxxxx, x xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxx ví, že xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx buněk (xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx); x xxxxxxx případě xxxxx xxx vhodnější testy xx mutace x xxxxx.

Xxxxx sloučeniny, jež xxxx xxx tomto xxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxx karcinogenní xxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx; xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx, x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx tímto testem xxxxxxxx xxxxxx, protože xxxxxx jiným, xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx.

1.4 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xx vystaví xxxxxxxx xxxxxxxxx látky xx xxxxxxxxxxx a xx xxxxxxxxxxxxx exogenního xxxxxxx xxxxxxxxxxx aktivace. Xxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx "xxxxx incorporation" xx xxxxxxxx xxxxx s xxxxxxx xxxxxx x xxxxxx xx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxx inkubuje a xxxxx x vrchním xxxxxx x xx xxxxx xx xxxxxx xx minimální xxxxxx xxxx. Xxx xxxx xxxxxxxx se dva xx tři dny xx xxxxxxxx revertantní xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx s xxxxxxxxxxxxx.

Xx popsáno několik xxxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxx. X nich xxxxxxxxxxx xxxx klasická xxxxxxx xxxxxx ["xxxxx xxxxxxxxxxxxx"],⁵⁾ xxxxxxxxxxxx xxxxxx,⁵⁾ xxxxxxxxxx metoda⁵⁾ a xxxxxxxxx xxxxxx.⁵⁾ Xxxx xxxx xxxxxxx jejich xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx par.⁵⁾

Postupy xxxxxxx x rámci xxxxxx xx xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx a xxxxxx xxxxxxxxxxxx. Obě xxxx xxxxxx jsou xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxx xx. Xxxxxxx látky xx xxxxxxxx účinněji xxxxxxxxxxxx xxxxxxx; xxxxx xx x xxxxxxxx xxxxx, xxx spadají xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x krátkým xxxxxxxx, xxxxxxxxx kovy, xxxxxxxx, xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx sloučeniny a xxxxxxxxxxxxxxx.⁵⁾ Xxxx bylo xxxxxxxx, že existují xxxxxx xxxxx mutagenů, xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx standardních procedur xxxx neodhalí. Xx xx je xxxxx xxxxxxxx xxxx xx "xxxxxxxxx xxxxxxx", x xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx použít jiných xxxxx. Xxxx identifikovány xxxxxxxxxxx "speciální případy" (xxxxx x příklady xxxxxxx, xxxxx se xxxx pro xxxxxx xxxxxxx xxxxxx): xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx,⁵⁾ xxxxx x těkavé chemikálnie⁵⁾ x xxxxxxxxx.⁵⁾ Odchylky xx xxxxxxxxxxxx postupu xx třeba vědecky xxxxxxxxx.

1.5 Xxxxx metody

1.5.1 Xxxxxxxx

1.5.1.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx se vypěstují xx xxxxxxxx exponenciálního xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx (xxxxxx 10⁹ buněk/ml). Xxxxxxx x xxxxxxx stacionárním xxxxxx xx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx je, xxx xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxx xx xx xxxxxxxx xxx' x xxxxxxxxxxxx xxxxx růstových xxxxxx, xxxx v xxxxxxxxxxxx testech stanovením xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx 37 °C.

Použije xx xxxxxxxxx xxx bakteriálních xxxxx, které xxxxx xxxxxxxxx čtyři kmeny X. xxxxx xxxxxx (XX1535; TA1537 xxxx XX97x xxxx XX97; XX98; x XX100); x nichž xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxx výsledků mezi xxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxx xxxxx xxxxx S. xxxxx murium mají xx xxxxxxxxx reverzním xxxxx páry bází XX a je xxxxx, xx nemusejí xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, látky xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx. Xxxx látky xx dají xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx X. xxxx WP2 xxxx X. xxxxx xxxxxx XX 102,⁵⁾ které xxxx na xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxx XX. Xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx:

- S. xxxxx xxxxxx XX 1535,

- X. typhi xxxxxx XX 1537 xxxx TA97 nebo XX97x,

- X. typhi xxxxxx XX98.

- X5 xxxxx xxxxxx TA 100 a

- X. xxxx WP2 xxxX xxxx X. coli XX2 xxxX (xXX 101) xxxx X. xxxxx xxxxxx TA 102.

X xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx křížové xxxxx xxxx xxx nejvhodnější xxxxxx XX102 nebo xxxxxx XXX reparačně xxxxxxxxxxxx xxxx X. xxxx (např. X. xxxx XX2 xxxx X. coli XX2 (xXX 101)).

Xx třeba xxxxxx zavedených xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx. Xxx každý xxxxxxxx preparát xxxxxxx xxxxxxx je xxxxx xxxxxxxx závislost xx xxxxxxxxxxxxx nutné xxx xxxx (histidin x xxxxxxx xxxxx S. xxxxx murium, tryptofan x případě xxxxx X. xxxx). Xxxxxxx xx xxxxx zkontrolovat x další fenotypické xxxxxxxxxxxxxxx, a xx: xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx X-xxxxxx xxxxxxxx xxx, xxx xx xxxxxxxx x xxxxx (xxxx. xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx x xxxxx XX98, XX 100 x XX97x xxxx XX97, XX2 uvrA (pKM101) x xxxxxxxxxx vůči xxxxxxxxxx + xxxxxxxxxxxx x kmene XX 102); xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx (xx. xxx xxxxxx u X. xxxxxxxxxxx pomocí xxxxxxxxxx xxxx krystalové xxxxxxx x uvrA xxxxxx x X. xxxx xxxx uvrB xxxxxx x S. typhimztrium xxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxx).⁵⁾ Xxxxxxx xxxxx xxxx mít xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx očekávaném xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx xxxx laboratoře x xxxxx možno x x rozmezí xxxxxxxx x xxxxxxxxxx.

1.5.1.2 Médium

Použije xx vhodný xxxxxxxxx xxxx (xxxx. x Xxxxxxxxx-Xxxxxxxxxx minimálním médiem X x xxxxxxxx) x xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx histidin a xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx.⁵⁾

1.5.1.3 Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxxx xx xxxxxxxx testované xxxxx xxxxxxx xxx xx přítomnosti, xxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx-xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx (X9) připravená x jater xxxxxxxx xx indukci enzymů xxxxxxx, xxxx xx Xxxxxxx 1254⁵⁾ nebo xxxxxxxxx fenobarbitalu x ß-xxxxxxxxxxxx.⁵⁾ Xxxx-xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxx 5 x 30 % x/x xx xxxxx X9. Xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx mohou xxxxxxx na třídě xxxxxxxxx xxxxxxxxxx V xxxxxxxxx xxxxxxxxx může xxx xxxxxx xxxxxx xxxx-xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx v xxxxxxxx koncentracích U xxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx redukční xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.⁵⁾

1.5.1.4 Xxxxxxxxx xxxxx/xxxxxxxx

Xxxxx xxxxx xx xxxx působením xx xxxxxxxx xxxxxxxx nebo xx připraví jejich xxxxxxxx ve xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx x případně se xxxxx Xxxxxxx xxxxx xx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx se xxxxxxx ředí. Xx xxxxx xxxxxxxx čerstvé xxxxxxxxx, xxxxxx údaje x stabilitě prokazují, xx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xx přijatelné.

1.5.2 Xxxxxxxx testu

1.5.2.1 Pokusné xxxxx (xxx 1.5.1.1)

1.5.2.2 Xxxxxxxxxxx

Xx kritériím, xxxxx xx xxxxx xxxx x xxxxx při xxxxxxxxx nejvyššího použitého xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx v xxxxxxx xxxxx, která se x xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxx xxx účelné xxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx kolonií, vymizením xxxx xxxxxxxxx xxxxx xx pozadí xxxx xxxxxx xxxxxx přežití xxxxxxxxx kultur Xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx aktivačního xxxxxxx xx může xxxxxxxxxxxx xxxxxx Nerozpustnost xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx pokusná xxxxxxxxxxx xx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx 5 xx/xxxxx xxxx. 5 µx/xxxxx. X necytotoxických xxxxx, xxx x xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxx xxxx několik koncentrací xxxx xxx x xxxxxxx pokusné xxxxx xxxxxxxxxxxxx Xxxxxxxxx xxxxx, xxx jsou xxxxxxxxxxx xxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx 5 xx/xxxxx resp. 5 µx/xxxxx, xx xxxxxxx xx do xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx Sraženina xxxxx xxxxx při vyhodnocování.

Používá xx xxxxxxxxx pěti xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxx půllogaritmickým xxxxxxxxxx (xx. √10) xxxx xxxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx Xxxxxx-xx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxx xxxxxx interval menší. Xxxxxxxxx xx koncentrací xxxxxxx než 5 xx/xxxxx xxxx. 5 µx/ xxxxx xxxxxxxx x úvahu, hodnotí-li xx látka xxxxxxxxxx xxxxxxxxx množství xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx nečistot.

1.5.2.3 Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx kontroly

Každý xxxx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx kmenově xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx) xxxxxxxx, jak x xxxxxxxxxxxx aktivací, xxx xxx ní. Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx, jež xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx.

X xxxxx x metabolickým xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx použitého xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxx xxxxx, xxx xxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx kontrolu x testech x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx:

Xxxxx	XXX	XXXXXX
9,10-xxxxxxxxxxxxxxxx	781-43-1	212-308-4
7,12-xxxxxxxxxxxx[x]xxxxxxxx	57-97-6	200-359-5
xxxx[x]xxxxx	50-32-8	200-028-5
2-xxxxxxxxxxxxx	613-13-8	210-330-9
xxxxxxxxxxxxx	50-18-0	200-015-4
xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx	6055-19-2	&xxxx;

Xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx použití xxxxxxxxxxx aktivace xxxxxxxxxxx:

Xxxxx	XXX	XXXXXX
Xxxxx xxxxxx	573-58-0	209-358-4

2-xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx X9. Xxxxx xx 2-xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxx S9 xxxxxxxxxxxxxxx také xxxxxxxxx, xxxxx vyžaduje xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx. benz[a]pyrenem, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxx, xxx xxxx xxxxxx xxx kmenově xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x testech xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx metabolické xxxxxxxx, uvádí xxxx xxxxxxx:

Xxxxx	XXX	XXXXXX	&xxxx;
xxxx xxxxx	26628-22-8	247-852-1	XX 1535 x XX 100
2-nitrofluoren	607-57-8	210-138-5	TA 98
9-xxxxxxxxxxxx	90-45-9	201-995-6	XX 1537, TA 97 a TA 97x
XXX 191	17070-45-0	241-129-4	TA 1537, XX 97 x XX 97x
xxxxx-xxxxxxxxxxxx	80-15-9	201-254-7	XX 102
xxxxxxxxx X	50-07-7	200-008-6	XX2 xxxX x XX 102
X-xxxxx-X-xxxxx-X-xxxxxxxxxxxxxxx	70-25-7	200-730-1	XX2, WP2uvrA x XX2xxxX(xXX 101)
4-nitrochinolin-1-oxid	56-57-5	200-281-1	WP2, XX2xxxX x WP2uvrA(pKM 101)
xxxxxxxxxxx (XX2)	3688-53-7	&xxxx;	xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx

X pozitivní kontrole xxx xxxxxx i xxxx xxxxxx referenční xxxxx. Xxxx-xx dostupné, xx třeba xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx.

Xx xxxxx použít x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxx vehikula xxxxxxxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxx, xx xxxxxxx se xxxxx xxxxxxx stejně xxxx xxx použití xxxxxxxxx látky. Xxxxxx xx použijí x xxxxxxxxx kontroly xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx historické xxxxxxxxx xxxxx prokazující, xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx účinky.

1.5.3 Xxxxxx

Xxx klasické xxxxxxx xxxxxx⁵⁾ xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxxxx xxxxx 0,05 nebo 0,1 ml testovaného xxxxxxx, 0,1 xx xxxxxxx bakteriální xxxxxxx (xxxxxxxxxx zhruba 10⁸ xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx) a 0,5 xx xxxxxxxxxx xxxxx x 2,0 xx xxxxxxxx xxxxx. X xxxxxxx s xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxx 0,5 xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx obsahující xxxxxxxxx xxxxxxxx post-mitochondriální xxxxxx (x rozmezí 5 - 30 % x/x v xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx) x 2,0 xx xxxxxxxx xxxxx společně s xxxxxxxxxx x testovanou xxxxxx /testovaným xxxxxxxx. Xxxxx každé xxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxx na povrch xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx xxxx xx xxxxx před xxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx³⁾ se xxxxxxxxx xxxxx / xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx x pokusným xxxxxx (xxxxxxxxxxx zhruba 10⁸ xxxxxxxxxxxxxxx buněk) x xxxxxxxxx xxxxxx nebo xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (0,5 ml) xxxxxxx xx xxxx 20 xxx nebo xxxx xxx 30 - 37 °C; potom xx xxxxx x xxxxxxx xxxxxx x xxxxxx na xxxxx x minimálním xxxxxx. Xxxxxxx xx mísí 0,05 xxxx 0,1 xx xxxxxxxxx xxxxx/xxxxxxxxxxx xxxxxxx, 0,1 xx xxxxxxxx x 0,5 xx xxxxx S9 xxxx xxxxxxxxxx xxxxx x 2,0 xx xxxxxxxx agaru. Zkumavky xx xxxxx preinkubace xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxx xxxxxxxxx xxxxx variací xx xxx každou xxxxx xxxxxx xxx misky. Xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx, xx-xx xxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxx-xx náhodně xx xxxxxx xxxxx, xxxxxx xx xxxx xxxxx znehodnotit.

Plynné nebo xxxxxx látky xx xxxxxxx za použití xxxxxxxx xxxxxxx, například x zatavených nádobách.⁵⁾

1.5.4 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxx testu xx inkubují při xxxxxxx 37 °X xx xxxx 48 - 72 xxxxx, xxxxx se xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx misce.

2 XXXXX

2.1 Xxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxx xx xxxxxxxxxx jako počet xxxxxxxxxxxxx kolonií na xxxxx xxxxx. Xxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx jak x xxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxx, xxxx-xx xxxxxxx), xxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx. Pro xxxxxxxxxx xxxxx x xxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxx. xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx) xx xxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxx misky x xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx na xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx odchylky.

Verifikace xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx se xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxx výsledky xx objasňují xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx za xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx podmínek. Xxxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx případu. Xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx, je xxxxx xx xxxxxxxxx. X xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx modifikaci xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx, xxx se xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx podmínek. Xx studijním xxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx ("xxxxx xxxxxxxxxxxxx" xxxx preinkubace x xxxxxxx xxxxxxxxx) a xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

2.2 Xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, například xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx ve xxxxxxxxxx rozmezí x/xxxx xxxxxxxxxxxxxxxx nárůst počtu xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx na xxxxx xxxxx xxx xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx s xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxx xxx.⁵⁾ Xxxx první xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Jako pomůcku xxx vyhodnocování xxxxxxxx xxxxx je xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx metody,⁵⁾ xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx pozitivní xxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx, jejíž xxxxxxxx xxxx uvedená xxxxxxxx xxxxxxxxx, xx v xxxxx testu xxxxxxxx xx nemutagenní.

Většina xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx jednoznačně xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx nelze xx získaného souboru xxx vyvodit o xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xxx stále xxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxx, x xxxx se xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx bakteriálního xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx, že látka xxxxxxxx genové mutace xxxx xxxxxxxxxx bází xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x genomu Xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxx. Xxxxxxxxxxx coli. Negativní xxxxxxxx xxxxxxx, xx xx xxxxxx zkušebních xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx xx zkušebním xxxxx xxxxxxxxx.

3 PROJEKT XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX ZPRÁVA

V xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy⁹⁾ musí xxx xxxxxxxxx projekt xxxxxx a x xxxxxxx pokusu xx xxxxx xxxx protokol.

Ve xxxxxx o xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxx informace: Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx,

- rozpustnost a xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxx rozpouštědle, xxxxx xx známa.

Kmeny:

- xxxxxxx xxxxx,

- xxxxx xxxxx v kultuře,

- xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxx xxxxx:

- xxxxxxxx xxxxxxxxx látky xx xxxxx xxxxx (x mg nebo µx) se zdůvodněním xxxxx dávky x xxxxx xxxxx pro xxxxx xxxxxxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxx,

- typ a xxxxxxx sytému xxxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx),

- postupy působení (xxxxxxxxxx)

Xxxxxxxx:

- xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxx xxxxxxx,

- počty xx xxxxxxxxxxxx miskách,

- xxxxxxxx počet xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx jednu xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx xxxxx-xxxxxxx, xx-xx to xxxxx,

- xxxxxxxxxxx analýzy, xxxx-xx xxxxxxxxx,

- xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) x pozitivních xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx x směrodatných xxxxxxxx,

- xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (rozpouštědlo/vehikulum) x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx, průměrů x xxxxxxxxxxxx odchylek.

Diskuse xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.15 XXXXXX XXXXXX - XXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXX

1 XXXXXX xx v xxxxxxx x xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx metody

Různé xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx kvasinek Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx být xxxxx pro určení xxxxxxxx genových xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxx a x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxx využívány xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx x haploidních xxxxx, xxxx je xxxx xxxxxx mutací x xxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx (ade-1, xxx-2) xx xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx ke kanavaninu x xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx XX 185-14X x xxxxxxxx (xxxxx) xxxxxxxx xxxxxxxx ade 2-1, arg 4-17, xxx 1-1 x xxx 5-48. Mutace xxxx vratné působením xxxxxxxx typu záměny xxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx. XV 185-14X xxxx xxxxxx xxx 1-7 xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx, revertovanou xxxxxxxx mutacemi v xxxxxx xxxxx x xxxxxx hom 3-10, xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx mutageny.

U diploidních xxxxx S. xxxxxxxxxx xx jediným xxxxxx xxxxxxxxxx kmenem D₇, xxxxx je xxxxxxxxxxx xxx xxx 1.92.

1.2 Xxxxx metody

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx těsně xxxx xxxxxxxxxx xx použití xxxxxxxx xxxxxxxx. U xxxxxxxxxxx xxxxx ve xxxx xxxxxxxxxxxxx xx xxxx xxxx xxxxxx xxxxx xxx 2 xxxxxxxx % v xxxxxxxxxxx rozpouštědlech, xxxx xx xxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx (XXXX). Xxxxxxx koncentrace vehikula xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxxx aktivace

Buňky xxxx xxx exponovány xxxxxxxxxx xxxxxx xxx v xxxxxxxxxxx, tak v xxxxxxxxxxxxx vhodného xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx systému.

Nejčastěji xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx z xxxxx hlodavců xx xxxxxxxx xxxxx indukujících xxxxxx x doplněná xxxxxxxxx. Užití jiných xxxxx, tkání, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxx xxx rovněž xxxxxx xxx metabolickou xxxxxxxx.

1.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx podmínky

1.2.2.1 Xxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx xxxx XX 185-14X x xxxxxxxxx xxxx X₇ xxxx nejužívanější xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. Xxxx kmeny mohou xxx xxxxxx xxxxxx.

1.2.2.2 Xxxxx

Xxxxxxxxxxxx kultivační média xxxx užívána xxx xxxxxx xxxxx přežívajících x xxxxxxxxxx buněk.

1.2.2.3 Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxxxx, neovlivněné x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx změnu xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx kontrolní xxxxxxxx xxxxx.

1.2.2.4 Xxxxxxxxxxx

Xx xxx xxxxxxx xxxxxxx 5 xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. X xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx přežití xxx 5 - 10 %. Xxxxx xx vodě xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx xx po xxx rozpustnosti xxxxx xx použití xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx xxxxx netoxické, xx vodě rozpustné, xx určena xxxxxx xx případu.

1.2.2.5 Xxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxx jsou xxxxxxxxxx xx xxxx xxx xxx 28 xx 30 °X xx xxx.

1.2.2.6 Xxxxxxxxx spontánních xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xx xxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx.

1.2.2.7 Xxxxx xxxxxxxxx

Xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx tří xxxxx na xxxxx xxxxxxxxxxx x testu x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x u xxxxxxxxxx xxxxx. X experimentů xxxxxxxxxxx markery xxxx xxx 3-10 s xxxxxx mutační xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxx xxxxx zvýšen, aby xxxx získány statisticky xxxxxxxxxx xxxxx.

1.2.3 Popis xxxxxxx

Xxxxxxxxx kmenů X. xxxxxxxxxx je obvykle xxxxxxxxx ve xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx bud' xxxxxxxxxxx xxxx rostoucí xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxx provedeny xx xxxxxxxxxx buňkách: 1-5 x 10⁷ xxxxx/xx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx po xxxx xx 18 x při 28 xx 37 °C xx xxxxxxx. Odpovídající xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx je xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx je xx xxxxxxxx. Xx skončení xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx, promyty x xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx. Po xxxxxxxx jsou xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx mutací.

Jestliže je xxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xx xxx proveden xxxxx xxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxx. Jestliže xx xxxxx xxxxx pozitivní, xx potvrzen dalším xxxxxxx nezávislým xxxxxxxxxxxx.

2. XXXXX

Xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx x mají xxxxxxxxx xxxxx kolonií, počet xxxxxx, xxxxxxxxxxxxx buněk x xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx výsledky xxxx xxx xxxxxxxxx nezávislým xxxxxxxxxxxx. Údaje mají xxx vyhodnoceny xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

3 PROJEKT XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx a o xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx protokol.

Zpráva x xxxxxxx pokusu xxxxxxxx xxxxxxxxx x:

- xxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxx: xxxxx xx xxxxxxxxxxx fázi xxxx xxxxxxxx, xxxxxxx médií, xxxxxxx a xxxxxx xxxxxxxx, metabolický xxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx: hladina xxxxxxxx, xxxxxx a xxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx xxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxx, počtu xxxxxx, xxxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxx x xxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx údajů, xxxxx je xx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.16 XXXXXXXXX XXXXXXXXXXX - XXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x Xxxxxxxxxxxxx cerevisiae xxxx xxx detekována xxxx geny (obecněji xxxx xxxxx a xxxx xxxxxxxxxxx) x xxxxxx xxxx. První xxxxxx xx nazýván xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxx produkty, xxxxxx xxxxx xxxxxx xx většinou xxxxxxxxxxxx x je xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Překřížení xx xxxxxx xxxxxxxxx xx základě xxxxxx xxxxxxxxxxx homozygotních xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx kmenů, xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx na xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x auxotrofního xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx, který xxxx dvě různé xxxxxxxx xxxxx téhož xxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxx detekci xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx X₄ (heteroalelický x xxx 2 x trp 5), X₇ (heteroalelický x xxx 5), XX₃₄ (xxxxxxxxxxxxxx x arg 4) a XX1 (xxxxxxxxxxxxxx x xxx 4 a trp 5). Mitotické xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx červené x xxxxxx sektory xxxx xxx xxxxxxxxx x X5 nebo X7 (xxxxx xxxxxx měří xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx x ilv 1-92). Xxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxx komplementární xxxxx xxx 2.

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxxxx látek a xxxxxxx mají xxx xxxxxxxxxx xxxxx před xxxxxxxxxx za použití xxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxxxxxxx látek xx xxxx xxxxxxxxxxxxx xx xxxx xxxx roztok xxxxx xxx 2 xxxxxxxx % x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx, xxxx xx xxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx (XXXX). Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx významně xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxxx aktivace

Buňky mají xxx xxxxxxxxx působení xxxxxxxxxxx xxxxx xxx x xxxxxxxxxxx, xxx x nepřítomnosti xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Nejčastěji užívaným xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx látek xxxxxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxx. Užití xxxxxx xxxxx, tkání, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx či xxxxxxx xxxx xxx xxxxxx xxxxxx pro xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.2 Experimentální xxxxxxxx

1.2.2.1 Xxxxxxxxx kmeny

Nejužívanější jsou xxxxxxxxx xxxxx X₄, X₅, X₇ x XX₁. Xxxxx xxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxx xxxxxx.

1.2.2.2 Média

Odpovídající xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx pro určení xxxxxxxxxxxxx buněk a xxxxxxxxx mitotické xxxxxxxxxxx.

1.2.2.3 Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxx ovlivněné xxxxxxxx xxxx používány současně. Xxx každou xxxxxxxxxxx xxxxxxx změnu xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx.

1.2.2.4 Koncentrace

Má být xxxxxxx xxxxxxx 5 xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxx xxx xxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx mít xxxx na životnost xxxxx. U xxxxxxxxx xxxxx xxxx nejvyšší xxxxxxx xxxxxxxxxxx redukovat xxxxxxx xxx 5 - 10 %. Xxxxx ve xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx až xx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxx za xxxxxxx xxxxxxxx postupů. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxx, xx vodě xxxxxxxxx, xx xxxxxx xxxxxx xx případu.

Buňky xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx' ve xxxxxxxxxxx xxxx, xxxx xxxxx xxxxx po xxxx xx 18 x. Xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx být mikroskopicky xxxxxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxx, xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx znehodnocuje.

1.2.2.5 Xxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxx jsou xxxxxxxxxx xx xxx xx xxxxx xx sedm xxx xxx 28-30 °X. Xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxx x růžových sektorů Xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx (xxx 4 °C) xx xxxxx 1 - 2 xxx před xxxxxxxxx, aby se xxxxx utvořit xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx kolonie.

1.2.2.6 Xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx

Xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx s xxxxxxxxx spontánních xxxxxx x rozmezí akceptovaných xxxxxxxxxx hodnot.

1.2.2.7 Xxxxx xxxxxxxxx

Xx nutno xxxxxx xxxxxxx tří xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx x testu prototrofních xxxxx tvořených mitotickou xxxxxxx xxxxxxxx x xxx xxxxxx životnosti xxxxx. V xxxxxxx xxxxxxxxx recesivní xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxx xxxxx xxxxx zvýšen, aby xxxx dosaženo xxxxxxxxxxxx xxxxx kolonií.

1.2.2.8 Xxxxxx

Xxxxxxxxx X. xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx jako xxxxxxxxxx xxxx x tekutém xxxxxxxxx x zahrnuje xxx' xxxxxxxxxxx, nebo xxxxxxxx buňky. Základní xxxxxx mají xxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx. 1-5 x 10⁷ xxxxx/xx je xxxxxxxxx xxxxxxxxx látce xx dobu až 18 h při 28 xx 37 °X xx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx množství metabolického xxxxxxxxxxx systému je xxxxxxx v průběhu xxxxxxxxx, pokud xx xx xxxxxxxx.

Xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx, promyty x xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx. Xx xxxxxxxx jsou počítány xxxxxxxxxxx xxxxx a xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx rekombinace.

Jestliže xx xxxxx pokus negativní, xx být xxxxxxxx xxxxx pokus x xxxxxxx ve xxxxxxxxxxx xxxx. Jestliže je xxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxx dalším xxxxxxx nezávislým experimentem.

2 XXXXX

Xxxxx se xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx, která xxxxxxxx počet kolonií, xxxxx rekombinací, xxxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx mají xxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X souladu xx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx pokusu xx xxxxx xxxx protokol.

Zpráva x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx:

- xxxxxxx kmeny,

- xxxxxxxx xxxxx: xxxxx ve xxxxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx, složení xxxxx, xxxxxxx x trvání xxxxxxxx, metabolický aktivační xxxxxx,

- podmínky vlastního xxxxxxxxxxx: xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx pří xxxxxxxxx, positivní x xxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxx a xxxxxx, xxxxx je xx xxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.17 XXXXXXXXXX - XXXX GENOVÝCH XXXXXX X SAVČÍCH XXXXXXX XX XXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx s xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁵⁾

1.1 Úvod

Test xxxxxxxx xxxxxx in xxxxx xx xx xxxxxxxx xx zjišťování xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx L5178Y, linie XXX, XXX-XX52 a X79 xxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx TK6 (1). U xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxxxxx jako konečný xxxxxxxxx efekt xxxxxxxx xxxxxx v xxxxxxxxxxxxxx (XX) a xxxxxxxxxxx-xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx (XXXX) x x xxxxxxxxxx xxxxxxx-xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx (XXXX). Xxxxx xxxxxx v XX, XXXX a XPRT xx zjišťují xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxxxxxx lokalizace XX x XPRT xxxx xxxxxxx xxxxxxx i xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx (xxxx. xxxxx xxxxxx), xxxxx se xx xxxxxx HPRT xxxxxxxxxx X xxxxxxxx .⁵⁾

X xxxxx xx genové xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx in vitro xx xxxx použít xxxxxxx stabilizovaných xxxxxxxxx xxxxx xxxx buněčných xxxxx. Xxx xxxxx xxxxx xx xxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxx xx xxxxx xxxxxx vyžadují xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx aktivace nedokáže xxxxxxxx xxxxx podmínky xx xxxx xxxxxxxx. Xx třeba xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, za xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx vlastní xxxxxxxxxx. X xxxxxxxxxx výsledkům, xxx nejsou xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxx pH, osmolality xx vysoké xxxxxxxxxxxx.⁵⁾

Xxxxx xxxx xx xxxxxxx xx screeningu xxxxxxx xxxxxxx mutagenů x xxxxxxxxxxx. Řada xxxxxxxxx, xxxxx xxxx x xxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxx dokonalá xxxxxxxx xxxx tímto xxxxxx a karcinogenitou. Xxxx korelace závisí xx xxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxx více xxxxxxx xxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx se xxxxx xxxxxx nezjistí, xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx, xxxxx v bakteriálních xxxxxxx xxxxxxxx.⁵⁾

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxx: genová xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx, xxx vede xx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx proteinu.

Mutageny xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxx: xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxx bází v XXX.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx posunové xxxxxx): xxxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx ztrátu xxxxxxx xxxx více xxxx bází x XXX.

Xxxx fenotypické xxxxxxx: xxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxx x nově xxxxxxxxxxx buněk xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx: xxxxx pozorovaných xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxx růst: nárůst xxxxx xxxxx x xxxx x xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx; xxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx růstu (x xxxxxxxxx s xxxxxxxxx xxxxxxxxx) x poměrné xxxxxxxxx účinnosti xxxxxxx xxxxxxxxxx (x xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx).

Xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx: poměrný xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx exprese x porovnání x xxxxxxxxx kontrolou.

Životnost (viabilita): xxxxxxxxx účinnost (cloning xxxxxxxxxx) ovlivněných xxxxx x xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx po xxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx: xxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxx xxxxxxxxxx) xxxxxxxxxxx buněk inokulovaných xx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxx; xxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxxx s xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx.

1.3 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxx, xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx (XX) x důsledku xxxxxx XX^+/- → XX^-/-, xxxx xxxxxxxxxxx xxxx cytotoxickému působení xxxxxxxxxxxxxx analogu xxxxxxxxxxxxxxxxx (XXX). Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx vůči XXX xxxxxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx buněčného xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx buněčné xxxxxx. Xx přítomnosti TFT xxxxx mohou xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx buňky, zatímco xxxxxxxx xxxxx, obsahující xxxxxxxxxxxxxx, proliferovat xxxxxxx. Xxxxxxx xxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx HPRT xxxx XXXX selekčně xxxxxxxxxxx vůči 6-thioguaninu (XX) nebo 8-azaguaninu (XX). Pokud xx xxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxx příbuzná xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x některém xxxxx xx genové xxxxxx x savčích buňkách, xx třeba xxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky bedlivě xxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxx prozkoumat xxxxx xxxxxxxxx xx selekční xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx s xxxxxxxx x bez xxxx. Xxxxxxx-xx se xxxx chemikálie strukturně xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx, je xxxxx xxxxxxxx, xx je xxxxxxxx xxxxxx/xxxxxxx vhodné.⁵⁾

Buňky x xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx se xx xxxxxxx dobu xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxx xx a kultivují xx xx stanovení xxxxxxxxxxxx x k xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx mutantů.⁵⁾ Xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx relativní xxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxxx) (xxxxxxx xxxxxxxxxx) xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx nárůstu xxxxxx po xxxxxxxx xxxxx. Kultury xx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx po dostatečnou xxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxx pro xxxx xxxxx x xxx buňky, aby xxxxx dojít x xx xxxxxxxxxxxxxxx fenotypické xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx selekční xxxxxxx pro detekci xxxxxxxxxx buněk x x xxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxxx xxxxxxxxxx), (životnosti). Xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xx kolonie xxxxxxxxx. Mutační xxxxxxxxx xx xxxxxx z xxxxx kolonií xxxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxxxx xxxxx x z xxxxx kolonií x xxxxxxxxxxx xxxxx.

1.4 Popis xxxxxx

1.5 Xxxxxxxx

1.5.1.1 Buňky

Dá xx xxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx, xxxxxx subklonů buněk X5171X, XXX, XXX-XX52, X79 a TK6. X xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx x tomto xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx (cloning xxxxxxxxxx) a stabilní xxxxxxxxx spontánních xxxxxx. X xxxxx xx xxxxxxxxxx, xxx nejsou xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx; xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx.

Xxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx tak, xxx xxx zvolenou citlivost x efektivnost (xxxxx). Xxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxx definovaným xxxxxxxxxx xxxxxxxxx.⁵⁾ Minimální xxxxx xxxxxxxxx xxxxx, které xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xx x xxxxxxxxxxxx stadiích xxxxx, xx dán xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx. Obecným xxxxxxxx xx, xx xxxxx xxxxx xx xxx minimálně xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx hodnoty xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx mutací. Doporučuje xx xxxx použít xxxxxxx 10⁶ xxxxx. Xxxx xx xxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx xx xx prokázalo xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

1.5.1.2 Xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xx xxxxx použít xxxxxx xxxxxxxxxx média x xxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxx XX₂, xxxxxxx a xxxxxxx). Média se xxx test volí xxxxx selekčního xxxxxxx x xxxx buňky. Xxxxxxx důležité je, xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx optimální xxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x schopnost xxx xxxxxxxxxx, tak xxxxxxxxxxxx xxxxx tvořit xxxxxxx.

1.5.1.3 Xxxxxxxx kultur

Buňky xx xxxxxxx ze xxxxxxxxx kultur, inokulují xx kultivačního xxxxx x xxxxxxxx xxx xxxxxxx 37 °C. Xxxx xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx.

1.5.1.4 Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xx xxxxx se xxxxxxxxxx látkou xxxxxx x xxxxxxxxxxx i x xxxxxxxxxxxxx vhodného xxxxxxxxxxxxx aktivačního systému. Xxxxxxxxxxxxx xx kofaktory xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx (X9) připravená x xxxxx xxxxxxxx, ovlivněná xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xx Xxxxxxx 1254,⁵⁾ nebo xxxx xxxxxxxxxxxxx x ß-naftoflavonu.⁵⁾

Konečná xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x médiu činí xxxxxxx 1 - 10 % x/x. Xxxxxxxx metabolického xxxxxxxxxxx xxxxxxx bude xxxxxxx xx xxx, xxxxxx xxxx je testovaná xxxxxxxxxx. X xxxxxxxxx xxxxxxxxx xx vhodné xxxxxx mitochondriální xxxxxx x xxxxxxxx koncentracích.

Pro xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxx být xxxxxxx ověřen (xxxx. xxxxxxx xxxxxxxxx cytochromu X450 x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky).

1.5.1.5 Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx

Xx-xx xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxx xxxxx, xxxxx xx xxxx xxxxxxxxx na xxxxx xxxxxxxx xxxx xx připraví xxxx xxxxxxxx ve xxxxxxx xxxxxxxxxxxx x případně xxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx mohou xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx se xxxxxxx xxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx čerstvé xxxxxxxxx, xxxxxx xxxxx x xxxxxx stabilitě xxxxxxxxx, xx delší xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx.

1.5.2 Xxxxxxxx testu

1.5.2.1 Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx

X xxxxxxxxx rozpouštědla xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xx xx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxx xxxxxxxxx přežívání xxxxx x xxxxxxxx X9.

Xxxxxxx-xx se méně xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx referencemi xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx se, xxx xxxxx xxx, xxx xx to možné, xxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx rozpouštědla vody. Xx-xx xxxxxxxxx látka xx xxxx xxxxxxx, xxxx být xxxxxxx xxxxxxxxx rozpouštědlo zcela xxxxxxx. Xxxx se xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx.

1.5.2.2 Xxxxxxxxxxx

Xxxx kritéria, xxx se xxxxxxx xxx stanovování xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx x systému x xxxxx pH xxxx. xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxx se xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxx xx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx integrity x xxxxx buněk, xxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx (přežití) xxxx xxxxxxxxx celkový xxxx. Xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x rozpustnost x xxxxxxxxxxx experimentech.

Použijí xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Dochází-li x xxxxxxxxxxxx. xxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx od xxxxxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxx toxicity. Xx xxxxxxx xxxxxxx, xx xx xxxxxxxxxx koncentrace xxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx 2 a √10. Xxxxxxx-xx maximální xxxxxxxxxxx x cytotoxicity, xxxx xx xxxx k xxxxxxxxxxx xxxxxxx (relativní xxxxxxxxx xxxxxxxxx) nebo xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x 10-20 %, xx xxxx xxxx xxx 10 %. X xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxxxx x xxxxxx 5 xx/xx, 5 µx/xx a 0,01 M.

U relativně xxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxx xxxxxxxxx v xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx než xx koncentrace xxx xxxxx xx xxx xxxxx xxxxxxxxxxx, xx xxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, xxx xx mez rozpustnosti xx finálním xxxxxxxxxxx xxxxx xx konci xxxxxxxxx x testovanou xxxxxx. Může xxx xxxxxx vyhodnotit xxxxxxxxxxx xx začátku a xx xxxxx působení, xxxxxxx xx rozpustnost xxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx přítomnosti xxxxx, S9, séra xxx. xxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xx dá xxxxxxx x xxxxxxx xxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xxx xx xxxxxxxx při xxxxxxxxx xxxxx.

1.5.2.3 Xxxxxxxx

X xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx musejí xxxxxxx x souběžné xxxxxxxxx x xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx) kontroly, x xx xxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, tak xxx xx. Xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx být xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx látky xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx	Xxxxx	Xxxxx	XXX	XXXXXX
Xx	XXXX	xxxxx xxxxxxxxxxxxxx	62-50-0	200-536-7
&xxxx;	&xxxx;	xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx	759-73-9	212-072-2
&xxxx;	XX (malé x velké xxxxxxx)	xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx	66-27-3	200-625-0
&xxxx;	XXXX	xxxxx xxxxxxxxxxxxxx	62-50-0	200-536-7
&xxxx;	&xxxx;	xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx	759-73-9	212-072-2
Xxx	XXXX	3-xxxxxxxxxxxxxxxx	56-49-5	200-276-4
&xxxx;	&xxxx;	X-xxxxxxxxxxxxxxxxxxx	62-75-9	200-549-8
&xxxx;	&xxxx;	7,12-xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx	57-97-6	200-359-5
&xxxx;	XX (xxxx x xxxxx xxxxxxx)	Xxxxxxxxxxxxx	50-18-0	200-015-4
&xxxx;	&xxxx;	xxxxxxxxxx cyklofosfamidu	6055-19-2
		benzo[a]pyren	50-32-8	200-028-5
		3-methylcholantren	56-49-5 1	200-276-5
	XPRT	N-nitrosodimethylamin (xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx X-9)	62-75-9	200-549-8
&xxxx;	&xxxx;	xxxxx[x]xxxxx	50-32-8	200-028-5

Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx x xxxx xxxxxx xxxxx; jestliže xx xxxxxxxxx laboratoř xxxxxxxxxx xxxxx o 5-xxxx-2'-xxxxxxxxxxxx (XXX 59-14-3, číslo XXXXXX 200-415-9), lze xxxxxx i tuto xxxxxxxxxx xxxxx. Xxx, xxx je xx xxxxx, xx xxxxxx xxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx chemické xxxxxxx.

Xxx xxxxx xxxxxx interval xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx se používá xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx x kultivačním xxxxx, xxxxxxxxxx stejným způsobem xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx ovlivnění, xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx, že xxxxxxx xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx.

1.5.3 Xxxxxx

1.5.3.1 Xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx

Xx xxxxxxxxxxxxx xxxxx se xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx jak x metabolickou xxxxxxxx, xxx bez ní. Xxxxxxxx probíhá po xxxxxxx xxxx (xxxxxxx xx účinná xxxx 3-6 xxxxx). Xxxx xxxxxxxx xxxx přesáhnout xxxxx nebo xxxx xxxxxxxxx cyklů.

Pro xxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx duplicitní xxxx xxxxx jedna. Xxxxxxx-xx xx jenom jedna xxxxxxx, je xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxx, xxx se xxxxxxxx adekvátní xxxxx xxxxxx x xxxxxxx (xx. minimálně osm xxxxxxxxxxxxxxxx koncentrací). Xxxxxxx x xxxxxxxxx kontrolou (xxxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) se xxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

X případě xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx xx třeba uplatnit x testu xxxxxx xxxxxxx, xxxx je xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx nádob.⁵⁾

1.5.3.2 Xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxx frekvence

Po skončení xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xx stanovení přežívání x fenotypické exprese. Xx expozici xx xxxxxxx začíná s xxxxxxxx cytotoxicity xxxxxxxxxx xxxxxxxxx účinnosti - xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxx xxxxx xx určitý xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxx optimální xxxxxxx nově xxxxxxxxxxxx xxxxxxx (XXXX x XXXX xxxxxxxx xxxxxxxxx 6 - 8 xxx, XX xxxxxxxxx 2 xxx). Buňky xx xxxxxxx x xxxxx x a xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx (používané x xxxxxxx xxxxxxxx mutantů) xxxxxxxxx buněk xx xxxxxxxxxx médium.

Pokud je xxxxx x xxxxx X5178X XX^+/- xxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx) x xx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx stanovit xxxxxxxx xxxxxxx. Pokud xx xxxxx x xxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx x negativní x xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxx se xxxx xxxxxxx i xx xxxxxxxx x XX6XX^+/-.

2 XXXXX

2.1 Xxxxxxxxxx výsledků

Jako xxxx slouží xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx, počty kolonií x xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxx xxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x testu X5178XX^+/- xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx kritérií malých x xxxxxxx kolonií xxxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx (xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx) x x xxxxxxxxx x pozitivní kontrole. Xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx.⁵⁾ Xxx xxxxx XX^+/- se kolonie xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx normálního xxxxx (xxxxx) x pomalého xxxxx (malé).⁵⁾ Xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx nejrozsáhlejší xxxxxxxxx xxxxxxxxx, mají xxxxx xxxx xxxxxxxx, x proto xxxxx xxxx xxxxxxx. Rozmezí xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xx xxxxxx xxxxxx xxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Tvorba xxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx chromozómové xxxxxxx.⁵⁾ Méně xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx rychlostí xxxx xxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx.

Xx xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx (xxxxxxxxx klonovací xxxxxxxx - xxxxxxxx xxxxxxx efficiency) xxxx xxxxxxxxx celkový xxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx přežívajících xxxxx.

Xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx údaje x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx; xxxxxxx xx xxxxxxx xxxx shrnou v xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx reakce xx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx, nejlépe xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx podmínek. Xxxxxxxxx výsledky xx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx. V xxxxxxxxx, xxx se xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx za xxxxx, xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx. V xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxx negativních xxxxxxxx xx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx modifikaci xxxxxxxxx xxxxxx tak, xxx xx xxxxxxxxx rozmezí xxxxxxxx. X parametrům, xxxxx xx dají x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx mezi xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

2.2 Xxxxxxxxxxx a interpretace xxxxxxxx

Xx xxxxxxxxx pozitivního xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx testované xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxx nárůst xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx biologickou xxxxxxxxxx výsledků. Xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx testu xx mohou xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx však xxxxxx xxx jediným xxxxxxxxx xxxxxxxx pozitivního xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx, při xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx uvedená xxxxxxxx, xx x xxxxx xxxxxxx považuje xx nemutagenní. Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx poskytuje xxxxxxxxxxx pozitivní nebo xxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx x xxxxxxxx testované xxxxx xxxxxxxxxxx závěr. Xxxxxxxx xxxxx být xxxxx xxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxx, x xxxx xx experiment několikrát xxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xx vitro xxxxxxx, xx testovaná látka xxxxxxxx v kultuře xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx-xxxxxx. Negativní výsledky xxxxxxx. xx xx xxxxxx experimentálních xxxxxxxx xxxxxxxxx látka x xxxxxxx xxxxxxx buněk xxxxxxxxxx xxxxxx mutace.

3 XXXXXXX POKUSU, PROTOKOL XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x průběhu xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx:

- zdůvodnění xxxxx xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxx,

- rozpustnost a xxxxxxxxx testované xxxxx x xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxx.

Xxxxx:

- xxx x zdroj buněk,

- xxxxx buněčných xxxxxx,

- xxxxxxxx počet pasáží ,

- xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxx mykoplazmat.

Podmínky xxxxxx:

- xxxxxxxxxx volby xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x počtu xxxxxx, xxxxxx např. xxxxx x xxxxxxxxxxxx x limitech x xxxxxxxxxxxx, xxxx-Xx k xxxxxxxxx,

- xxxxxxx média, xxxxxxxxxxx CO₂,

- koncentrace xxxxxxxxx xxxxx,

- objem xxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxxxx látky,

- xxxxxxxxx xxxxxxx.

- xxxx inkubace,

- xxxx xxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxx buněk xxxxx xxxxxxxx,

- xxx x složení xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx,

- xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx, subkultur)

- xxxxxxxx činidla,

- kritéria, xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxx,

- xxxxxx xxxxxxxxxx počtu xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxx, x xxxxx se xxxxxxx xxxxxxxx x xxx (xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx pro xxxxxxxxxxx xxxx "xxxxxx" x "xxxxxxx" koloniemi).

Výsledky:

- xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxx srážení,

- xxxxx x xX x osmolalitě xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxx-xx xxxxxxxxx,

- velikost xxxxxxx, je-li hodnocena, xxxxxxxxx xxx negativní x pozitivní xxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx malé xxxxxxx xxxxxxx pomocí xxxxxxx X5178X XX+/-

- vztah xxxxx- xxxxxx, xx-xx xx xxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx-xx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) a xxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- historické xxxxx z xxxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) x pozitivních xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx x směrodatných xxxxxxxx

- xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.18 XXXXXXXXX XXX XXXXXXXX - XXXXXXXXXXX XXXXXXX DNA - XXXXX BUŇKY XX XXXXX

1 METODA je x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx společenství.¹⁾

1.1 Xxxxxxx metody

Test xxxxxxxxxxx xxxxxxx DNA (UDS) xxxxxxxx měřit reparační xxxxxxx XXX xx xxxxxx a odstranění xxxxx DNA xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxx xx xxxxxxx na xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx (³X-XxX) xx DNA xxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxx x S xxxx xxxxxxxxx cyklu. Vzestup ³X-XxX xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxx kapalnou xxxxxxxxxxx xxxxxxx (XXX) x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx se xxxxx xxxxxxx xxxxxxx, pokud xx přímo primární xxxxxxx kultury hepatocytů xxxxxxx, xxxxx jsou xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx látkou xxx v xxxxxxxxxxx, xxx i x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. UDS xxxx xxx také xxxxxxxxx v xxxxxxx xx xxxx.

1.2 Popis xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxx látky x xxxxxxxxxx použité xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxx suspendují v xxxxxxxxxxx xxxxx xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx jenom xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x kultuře xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx xx xxxxx primokultury xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx stabilizovaných xxxxxxxxx xxxxx (xxxxxx diploidní xxxxxxxxxxx).

Xxxxx jsou xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx podmínky

1.2.2.1 Xxxxx kultur

Pro každý xxxxxxxxxxxxxx bod je xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx (nebo xxxx, xx-xx to xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx) pro LSC XXX.

1.2.2.2 Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx

X xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxx zařazeny xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx x x xxxxxxxxxxxxx metabolického xxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxx pozitivní xxxxxxxx xxx pro xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx 7,12-xxxxxxxxxxxx-xxxxxxxxx (7,12-XXXX), xxxx 2-xxxxxxxxxxxxxxxxxx (2-AAF). Jako xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxx pro xxxxxxxxxxxxxxx, xxx x pro XXX bez xxxxxxxxxxx xxxxxxxx lze xxxxxx 4-xxxxxxxxxxxxx-X-xxxx (4-XXX). Jako xxxxxxxxx xxxxxxxx při xxxxxxx metabolického xxxxxxxxxxx xxxxxxx lze použít X-xxxxxxxx-xxxxxxxxxx.

1.2.2.3 Koncentrace testované xxxxx

Xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx koncentrace xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxx xx xxxx xxxxxx rozpustné xxxx xxx testovány x xxxxxxxxxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxx dobře xxxxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx.

1.2.2.4 Xxxxx

Xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx být xxxxxxx xxxxxx růstové xxxxxx, xxxxxxxxxxx CO₂, xxxxxxx x vlhkost. Xxxxxxxxxxxxx buněčné xxxxx xxxx být pravidelně xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx Xxxxxxxxxxx.

1.2.2.5 Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx a xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x přítomnosti x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.2.3 Xxxxxxx xxxxxxxxxx

1.2.3.1 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx ze xxxxxxx kultury (xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxx x povrchu xxxxxxxxxx xxxxxx), xxxxxxxxx xx xx xxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxx 37 °X.

Xxxxxxxxxx kultury xxxxxxxxx xxxxxxxxxx se xxxxxxxxxx tak, xx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx přichytit xx xx vhodném xxxxx k xxxxxxx xxxxxxxxxx nádoby.

Kultury xxxxxxxx xxxxxxxxx jsou založeny xxxxxx xxxxxx metody.

1.2.3.2 Xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxxxx potkana. Xxxxxxx xxxxxxxxx hepatocyty xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx ³X-XxX xx vhodnou xxxx. Xx ukončené xxxxxxxx xx médium xxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx x xxxxxx. Xxxxxxx xxxx ponořena do xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxxxxxxxx xxxx být použit xxxxxxxxx film), xxxxxxxxxx, xxxxxxxx, obarvena x xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx: Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx látce xx xxxxxxx xxxx x pak jsou xxxxxxxxx xxxxxxxx ³X-XxX. Xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx na xxxxx xxxxxxxxx xxxxx, aktivitě xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xx typu buněk. X xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx XXX je xxxxx ³X-XxX xxxxxx xxxxxxxx s xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx po xxxxxxxx. Xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxx xx ovlivněn xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x ³X-XxX. X odlišení xxxx XXX x xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx XXX xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx média, xxx xxxxxxx inhibici semikonzervativní xxxxxxxxx XXX.

Xxxxxxxxx UDS xxxxxx XXX: Xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látce xx xxxxx xxxxxxxx xxxxx buněk do X-xxxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxx popsáno xxx xxxxxxxxxxxxxxx. Xx konci xxxxxxxxx je XXX xxxxxxxxxxx x xxxxx x xxxxxxxx celkový xxxxx XXX x xxxxx xxxxxx inkorporace ³X-XxX.

Xxxxxxxx jsou použity xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx lidské xxxxxxxxx, xx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx XXX xxxxxxxx.

1.2.4 Xxxxxxx

1.2.4.1 Xxxxxxxxxxx autoradiografie

Při xxxxxxxxxxxxx XXX x xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx x X-xxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx se xxxxxxx 50 xxxxx x xxxxxx experimentálním xxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxx zakódovat xxxx xxxxxxxxxxxxxx. X xxxxxx xxxxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxx náhodně vybraných xxxx. Množství inkorporovaného ³X-XxX x xxxxxxxxxx xx určí x xxxx x xxxxxxxxx xxx jader x xxxxxxxxxx xxxxx hodnocené xxxxx.

1.2.4.2 Xxxxxxxxxxx LSC

Pro xxxxxxxxx XXX UDS xx použije xxxxxxxxx xxxxx kultur xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx a pro xxxxxxxx.

Xxxxxxxx musí být xxxxxxxxx v xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx xxxx xxx xxxxxxx x xxxxxxxxx.

2.1 Vyhodnocení autoradiografie

Rozsah xxxxxxxxxxx ³X-XxX xx xxxxxxxxxx a počet xxx xxxxxxxxxx mimo xxxxxxx xxxxx se xxxxxxxxxxxxx odděleně.

Rozsah inkorporace ³X-XxX xx cytoplazmy x xxxxx xxx x xxxxx je xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx x xxxx.

2.2 Xxxxxxxxxxx XXX

Xxxxxxxxxxx ³X-XxX xx zaznamenává jako xxx/µx XXX. Xxxxxxxx xxxxxxx dpm/µg XXX xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx se používají x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxx xx vyhodnocují xxxxxxxx statistickými xxxxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX A XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx právními předpisy⁹⁾ xxxx xxx zpracován xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x průběhu xxxxxx xxxxxxxx tyto xxxxxxxxx x:

- xxxxxxxxx xxxxxxx, jejich xxxxxxx x xxxxx xxxxxx x xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx buněčných xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxx x udržování xxxxxxx, xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxx XX₂,

- xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx systému,

- pokusném xxxxxxxx,

- pozitivních x xxxxxxxxxxx kontrolách,

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx X-xxxx,

- postupech xxxxxxxxx x xxxxxxxx XXX x x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx obsahu XXX xxx metodě XXX,

- vztahu dávka/účinek, xx-xx to možné,

- xxxxxxxxxxxx vyhodnocení.

Diskuse xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.19 XXX - VÝMĚNA XXXXXXXXXXX CHROMADIT XX XXXXX

1 XXXXXX xx x souladu x xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

XXX xx xxxxxxxxxx test pro xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx XXX xxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx chromozómu. XXX reprezentují xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx XXX xxxx replikačními xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx (homologních) xxxxxxxx. XXX pravděpodobně xxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxxx, ale xx zatím xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx tohoto xxxxxxx. Xxxxxxx XXX xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx bromodeoxyuridinu (XxxX) xx xxxxxxxxxxxxx XXX po dobu xxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxx xxxxx in xxxxx xxxx exponovány xxxxxxxxx xxxxx v přítomnosti x bez xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, je-li xx xxxxxxxx. Kultivují se xx xxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx XxxX. Xx konci xxxxxxxxx xx buňky xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx vřeténka (xxxx. xxxxxxxxx) k xxxxxxxxx buněk x x-xxxxxxxx xxxxxx. Xx xxxxxxxx xxxxxxxxx jsou xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx preparáty xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.2 Popis xxxxxx

1.2.1 Příprava

Používají se xxxxxxxxxxxx, (xxxxxx xxxxxxxxx) xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx (ovariální xxxxx xxxxxxxx křečka). Xxxxxxx xxxxx musí xxx xxxxxxxxxxxx z hlediska xxxxxxxxxxx Mycoplasmaty,

Používají xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxx XX₂ x xxxxxxx),

Xxxxxxxxx látka xx xxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxx x kultivačním xxxxx xxxx xx vhodném xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxx růstu xxxx xxxxxxxxx XXX,

Xxxxx se xxxxxxxx xxxxxxxxx látce x přítomnosti x xxx přítomnosti vhodného xxxxxxxxxx xxxxxxx metabolického xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xx použití xxxxxxxxx xxxx s vnitřní (xxxxxxx) xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx této xxxxxxxx xxxx vhodné xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx.

1.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx podmínky

1.2.2.1 Xxxxx xxxxxx

Xxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxx xx xxxxxxx nejméně xxx xxxxxxx.

1.2.2.2 Negativní x xxxxxxxxx xxxxxxxx

X xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx kontroly x xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x látky vyžadující xxxxxxxxxxxx aktivaci. Dále xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx použít:

- xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx: xxxxxxxxxxxxxxxxx

- xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx: xxxxxxxxxxxxx

Xx-xx xxxxx, xx možné xxxxxxx xxxxx pozitivní kontrolu xx stejné chemické xxxxxxx jako xx xxxxxxxxx xxxxx.

1.2.2.3 Koncentrace

Testují xx xxxxxxx xxx xxxxx. Xxxxxxxx koncentrace xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxx signifikantní toxický xxxxxx, xxx zároveň xxxx xxxxxxx adekvátní xxxxxxxxx xxxxx. Ve xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xx na xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx individuálně.

1.2.3 Xxxxx postupu

1.2.3.1 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx linie xx připravuje xx xxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx kultivační xxxxxx), xxxxxxxxx xx xx xxxxxxxxxxxx nádob xx xxxxxx hustotě x inkubuje xxx 37 °X. Xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxx takový xxxxx xxxxx v kultivační xxxxxx, aby xx xxxxx xxxxxxxxx nevytvářely xxxx než x 50 % konfluentní xxxxxx. Lze xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx kultur. Xxxxxx lymfocytární xxxxxxx xx xxxxxxxx z xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxxx xxx 37 °X.

1.2.3.2 Xxxxxxxx kultur

Buňky xxxx xxxxxxxxxx testované látce x xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxx. Ve xxxxxxx xxxxxxx stačí xxxxx xx xxx xxxxxx, xxx expozice xxxx xxx xxxxxxxxxxx xx xx xxx xxxxxxx xxxxx, xx-xx xx xxxxx. Xxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx vlastní xxxxxxxxxxxx aktivitu, xxxx xxx xxxxxxxxxx testovanou xxxxxx x přítomnosti x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx látka x xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxx x xxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx x XxxX xxx replikační xxxxx. Xxxxxxxxxxxx xxxxx xxx buňky xxxxxxxxxx xxxxxxxx x testovanou xxxxxx a XxxX xx xxxx dvou xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxx lymfocytární xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxx x nejcitlivějším xxxxxx buněčného cyklu. Xxxxxxx xxxxxxx x XxxX je xxxxx xxxxxxxx x temnu xxxx ve xxxxxx xxxxxxxxx žárovky, xxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx XXX, xx xxxxx xx inkorporovaný XxxX.

1.2.3.3 Xxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxx až xxxxx hodiny xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xx xxxxxx přidá xxxxxxxxx xxxxxxxx vřeténka (xxxx. xxxxxxxxx). Každá xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.2.3.4 Xxxxxxxx preparátů x xxxxxxx

Xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx XXX xxxx být xxxxxxxxx xxxxxxxx technikami (např. xxxxxxxxxxxxx xxxx Giemsa).

1.2.3.5 Xxxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxxxxx buněk xx xxxxxxx na xxxxxxxxx xxxxxxxxx XXX x kontrole. Xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx 25 xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx každou xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxx xxx zakódovány xxxx xxxxxxxx. X lidských xxxxxxxxxxx xx analyzují xxxxx xxxxxxxx x 46 xxxxxxxxxxxx. X xxxxxxxxxxxxxxx linií xxxxx xxxxxxxx, xxxxx se xxxx x ± 2 xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx centromer. Xx xxxxx stanovit, xxx xx budou xxxxxxxxxx XXX x xxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxx být xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx se xxxxxxxx xx xxxxxxx. Zaznamenává xx xxxxx XXX x xxxxx xxxxxxxx x xxxxx SCE/chromozóm xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx v exponovaných x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxx xx hodnotí xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx s příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx projekt xxxxxx a o

průběhu xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx x:

- xxxxxxxxx buňkách, metodách xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxx podmínkách: xxxxxxx média, xxxxxxx, xxxxxxxxxxx XX₂, koncentraci xxxxxxxxx xxxxx, rozpouštědle, xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxx xxxxxxxxxxx x xxxx xxxxx xxxxxxxx, metabolickém xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx,

- počtu xxxxxx xxx každý xxxxxxxxxxxxxx bod,

- xxxxxxx xxxxxxxx mikroskopických xxxxxxxxx

- xxxxx analyzovaných xxxxxxxx (xxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx)

- xxxxxxxxx počtu XXX/xxxxx a XXX/xxxxxxxxx (xxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx

- kritériích hodnocení XXX

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx

- xxxxxx dávka/účinek, xx-xx to možné,

- xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx výsledků.

Závěry.

B.20 XXXXXXXXX XXXXXXX XXXXXX XXXXXX XX XXXXXXX X XXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx společenství.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxx na xxxxxxxxx xxxxxxx mutace xxxxxx xx xxxxxxx (XXXX) xx Drosophila melanogaster xxxxxxxx detekci xxxxxx, xxx xxxxxxxx, xxx x xxxxxx xxxxxx, x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx. Xx to xxxx xx forward xxxxxx vhodný xxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx 800 xxxxxxxx xxxxxxxxxx X. Xxxx xxxxxxxxxxxx asi 80 % xxxxx xxxxxx X-xxxxxxxxxx. X-xxxxxxxxx reprezentuje xxxxxxxxx 115 xxxxxx xxxxxxxxxxx genómu.

Mutace x X-xxxxxxxxxx xx fenotypicky xxxxxxx u xxxxx xxxxxxxxx mutovaný gen. Xxxx xx mutace xxxxxxx x hemizygotním xxxxx, xxx na xxxx xxxxxxxxxx usuzovat x xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx. XXXX xxxx je xxxxxxx xxxxxxxx k xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

1.2.1.1 Xxxxxx

Xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxx definované xxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxx Xxxxxx-5. Xxxxx xxx xxxxxxx x xxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx X-xxxxxxxxxx.

1.2.1.2 Xxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx látky xx xxxxxxxxxxx ve vodě. Xxxxx ve xxxx xxxxxxxxxxx xx rozpouštějí xxxx suspendují xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx (xxxx. xxxx etanolu a Xxxxxx-60 xxxx 80), xxxx xxxxxxxx xx xxxx ředí xxxxx, xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx (XXXX) xxxx xxxxxxxxx.

1.2.1.3 Xxxxx xxxxxx

Xxxx xx předem xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx významně ovlivňuje xxxxx počet xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, které xx xxxxx xxxxxxxxxx.

1.2.1.4 Způsob xxxxxxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxx xx, xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx nebo xxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx. Xx-xx xx xxxxx, xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx x 0,7 % xxxxxxx XxXx x infikuje xx xx xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx.

1.2.1.5 Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx kontroly

V xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx negativní (x xxxxxxxxxxxxx) x xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxxxxxx x dispozici xxxxxx historické xxxxxxxxx xxxxx, xxxx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx kontroly.

1.2.1.6 Dávkování

Používají xx xxx dávky xxxxxxxxx xxxxx. Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx se xxxxxxxxx tolerované xxxxxxxxxxx xxxx vyvolávající známky xxxxxxxx. Xxxxxxxxx látky xx xxxxxxx v xxxxxxxx xxxxxxxxxxx dávce.

1.2.2 Xxxxx postupu

Samci xxxxxxxx xxxx (ve stáří 3-5 dnů) xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx x virginními xxxxxxxx x xxxxx Muller-5 xxxx z xxxx xxxxxx markerové xxxxx (xxxxxxxxxxx xxxxxxx X-chromozómu). Xxxxxx xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx každé xxx xx xxx dny, xxx xxx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx buněk. X xxxxxxx xxxxxx xxxxx xx sledován xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x době xxxxxxxx xx xxxxx spermie, xx spermatidy xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxx X₁ samice narozené x xxxxxx křížení xxxx xxxx kříženy xxxxxxxxxxxx (xx. xxxxx xxxxxx/xxxxxxxx) se svými xxxxxx. X F₂ xxxxxxxx xx x xxxxx xxxxxxx zaznamenávána xxxxxxx samců xxxxxxxx xxxx. Xxxxxxxx v xxxxxxx xxxxxxxx F₁ xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx X-xxxxxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx xxxxx samci x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx), dcery xxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx jsou xxxx xxxxxxxxx, aby xx xxxxxxxx, xxx xxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxxxx údaje xx xxxxxxxx do tabulky. Xxxxx se počet xxxxxxxxxxx X-chromozómů, počet xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx pro xxxxxx xxxxxxxxxxx, xxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx x pro každého xxxxxxxxxxx samce. Xxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxx. Výsledky xx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxx xx zhodnotí vhodnou xxxxxxxxxxxx metodou. Nahromadění xxxxxxxxxxx letálních xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxx má xxx xxxxx v xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx x příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx a x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx vést xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx x:

- xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx kmenech Xxxxxxxxxx, xxxx, xxxxx ovlivněných xxxxx, počtu sterilních xxxxx, xxxxx vzniklých X₂ xxxxxx, počtu X₂ kultur bez xxxxxxx, počtu chromozómů xxxxxxxxx xxxxxxx mutaci xxx každé xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx,

- kritériích xxx xxxxxxxx ovlivněných xxxxxx,

- podmínkách xxxxx: xxxxxxxx popis xxxxxxxxxxx x schéma odběru xxxxxx, výše dávek, xxxxx x toxicitě, xxxxxxxxx (s xxxxxxxxxxxxx) x pozitivní kontroly,

- xxxxxxxxxx počítání xxxxxxxxx xxxxxx,

- vztahu expozice/účinek, xx-xx to xxxxx,

- xxxxxxxxx xxxxx,

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.21 XXXX XXXXXXXXXXXX XXXXXXX XXXXX - IN XXXXX

1 METODA xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxx buňky xxx xxxxxx pro xxxxxxx fenotypických xxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x maligní xxxxxxxxxxxx xx vivo. Xxxxxxxxxx xx používají xxxxx X3X14X1/2 , 3T3, XXX, Xxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxx se xxxxx o xxxxx xxxxxxx morfologie, tvorbu xxxxxxx nebo xxxxx x uchycení x xxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx ostatní xxxxxxxxxxxx xx morfologické xxxxx x buňkách po xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxx schopné xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx xxxx xxx zjištěna xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxx xxxxxxxxxx) xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx. Xxx hodnocení xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx byla xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx ve xxxxx experimentech, xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx nebo k xxxxxxxxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

1.2.1.1 Buňky

Existuje řada xxxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx, že xxxxx použité x xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx fenotypické změny xx expozici známým xxxxxxxxxxxx x xx xxxx používaný laboratoří xx xxxxxx a xx je xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx.

1.2.1.2 Xxxxxx

Xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx být vhodné xxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx.

1.2.1.3 Xxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx médiu nebo xx xxxxxxx rozpouštědle xxxx xxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxx koncentrace xxxxxxxxxxxx x xxxxxxx nesmí xxxxxxxx životnost buněk, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx.

1.2.1.4 Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxx jsou xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx x xxx xxxxxxxxxxx vhodného xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx xxxxx s xxxxxxx xxxxxxxxxxxx aktivitou, xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx jsou xxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxx.

1.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx podmínky

1.2.2.1 Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx

Xx xxxxxxx experimentu xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx látek xxxxx xxxxxxxxxx i xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx aktivaci. Xxxx xxx zařazeny také xxxxxxxxx kontroly (x xxxxxxxxxxxxx).

Xxxxxxxx látek xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx:

- xxxxx xxxxxxxx xxxxx: xxxxxxxxxxxxxxxxx, ß-xxxxxxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx: 2-xxxxxxxxxxxxxxxxxx, 4-xxxxxxxxxxxxxxx-xxxxxx, 7,12-dimetylbenzantracen.

Je xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx stejné xxxxxxxx skupiny, xxxx xx testovaná xxxxx.

1.2.2.2 Xxxxxxxxxxx

Xxxxxxx se xxxxxxx 3 xxxxx. Tyto xxxxxxxxxxx xxxx vyvolávat xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx, nejvyšší xxxxxxxxxxx způsobují xxxxxx xxxxxx přežívání buněk, x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx přežívání xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx jako x xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xx xx hranici jejich xxxxxxxxxxxx xx použití xxxxxxxx xxxxxxx. Nejvyšší xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx netoxické xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx.

1.2.3 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx dobu xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx. Ta xxxx xxxxxxxxx i opakovanou xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x výměnou xxxxx (xx. výměnou xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx), xxxxxxxx xx xxxxx o xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx vhodného xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Na xxxxx xxxxxxxx xx x buněk xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xx vhodných xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx. Xxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx. Všechny xxxxxxxx xxxx být xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx musí xxx xxxxxxx v xxxxxxx. Xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx kontrolní xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx počet xxxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx metodami.

3 XXXXXXX POKUSU, XXXXXXXX XXXXXX A XXXXXXXXX XXXXXX

X souladu x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx zpracován xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx x:

- xxxxxxxxx xxxxxxx, metodách použitých x xxxxxxxxx kultury, xxxxx xxxxxx,

- kultivačních xxxxxxxxxx: koncentraci xxxxxxxxx xxxxx, xxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx aktivačním xxxxxxx, xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxx xxxxx expozice, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx (xx-xx xx vhodné), xxxxxxxxxx výběru koncentrací,

- xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx buněk,

- xxxxxxxxxxxx vyhodnocení.

Diskuse xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.22 XXXXXXXXXX LETÁLNÍ XXXX X XXXXXXXX

1 METODA xx x xxxxxxx x právem Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx smrt. Xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx expozici xxxxxxxx xxxxx dokazuje, xx tato látka xxxxxxxxx zárodečné xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xx přijímá, xx dominantní xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx). Xxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx být xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxx jsou xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx s neovlivněnými, xxxxxxxxxx samicemi. Různá xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxx testována xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx mrtvých xxxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Preimplantační xxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxx implantací na xxxxxx v xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx dominantní letalita xx součet pre- x xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx dominantní xxxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxxx živých xxxxxxxxxx xx xxxxxx x exponované xxxxxxx x živým implantacím xx xxxxxx x xxxxxxxxx skupině. Xxxxxxx xxxxx implantací x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx zánikem xxxxx (xx. xxxxxxxxxxxx x/xxxx xxxxxxxxxxxxx).

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxxx látku xxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx nerozpustné ve xxxx se xxxx, xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx reagovat x xxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Před xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx naředěnou testovanou xxxxx.

1.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx podmínky

1.2.2.1 Xxxxxx aplikace

Testovaná xxxxx xx xxxxxxx podává xxxxx xxxxxx. Na xxxxxxx toxikologických xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx sondou xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx injekce. Xxxxx xxx xxxxxx i xxxx xxxxxxx aplikace.

1.2.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx s xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx a stáří x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, aby xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat. Dobu xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxxxx, pohlavně xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx skupiny.

1.2.2.3 Xxxxx x xxxxxxx

Xx xxxxx použít dostatečný xxxxx exponovaných xxxxx x ohledem xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx hodnocené xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxx se na xxxxxxx xxxx takový xxxxx samců, aby xx xxxxxxx 30 - 50 březích xxxxx xx připouštěcí xxxxxxxx.

1.2.2.4 Negativní x xxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxxxx a xxxxxxxxx (x xxxxxxxxxxxxx) xxxxxxxx xxxx být xxxxxxxx xx každého xxxxxxxxxxx. Jestliže xxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx výsledky xxxxxxxxxxx xxxxxxx z xxxxxxxxx experimentů, xxxxx xxx xxxxxxx. Xxxxx xxx pozitivní xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx xx xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx, xxx byla xxxxxxxxx citlivost testu (xxxx. MMS, xxxxxxxxxxxxxxxxx, 10 xx.xx^-1).

1.2.2.5 Xxxxxxxxx

Xxxxxxxxxx xx používají 3 xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxx má vyvolávat xxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx u xxxxxxxxxxxx xxxxxx. V xxxxxxxxx xxxxxxxxx je xxxxxxxxxxx xxxxx vysoká xxxxx.

1.2.2.6 Xxxxxxx test

Netoxické xxxxx xx xxxxxxxx x jedné xxxxx 5 x.xx^-1 xxxx x xxxxx 1 x.xx^-1.xxx^-1 xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.3 Popis xxxxxxx

Xxxxxxxx xxxxxxx postupů. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Může však xxx použito xxxx xxxxxx.

Xxxxx samec xx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx nebo xxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx vhodných xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx látky. Xxxxxxx xxxx být x samců xxxxxxx xx xxxx trváni xxxxxxx cyklu xxxx, xxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx, xx vaginální xxxxx.

Xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xx dán xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx zárodečných xxxxx xxxxxxxxxxx xx expozici.

Samice xxxx xxxxxxxx cervikální xxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxx dělohy xx xxxxxxxx k xxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxx implantací. Xxxxxxxxx mohou být xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxx žlutých xxxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx x počtu xxxxx, počtu xxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxx samic xxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx. Xxxxxxxx každého páření xxxxxx identifikace každého xxxxx x xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxx samice musí xxx xxxxxx x xxxxx páření, o xxxxx xxxxxx xxxxx, x xxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xx srovnání xxxxx xxxxxx implantací xx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx skupině. Xxxxx xxxxxxx xx živým xxxxxxxxxxx v xxxxxxxxxx xxxxxxx ke xxxxxxxx xxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxx xx analýze xxxxxxxx x postimplantačních xxxxxxxx

X xxxxxxx musí xxx xxxxx xxxxxxxx xxxxx a xxxxxx xxxxxxxx. Odhadují-li xx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xx. Xx xxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx mezi xxxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxx snížení xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxx ve xxxxxxxx x kontrolou.

Údaje xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL POKUSU X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ musí xxx xxxxxxxxx projekt xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxx protokol.

Zpráva x průběhu xxxxxx xxxxxxxx informace x:

- xxxxx, xxxxx, xxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx zvířat od xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxx látce, xxxxxxxxxxxx, dávkových hladinách x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxx kontrolách, údajích x xxxxxxxx,

- způsobu xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx k xxxxxxx xxxxxx,

- době xxxxxxxx,

- xxxxxxxx pro hodnocení xxxxxxxxxxxx letálních xxxxxx,

- xxxxxx dávka/odpověď,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx výsledků.

Závěry.

B.23 XXXXXXX XXXXXXXXXXXXXX ABERACÍ X XXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx.⁵⁾

1.1 Úvod

Účelem xxxxx xx xx xxxx xxxxxxxxxxxxx látky xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx aberace x xxxxxxx spermatogoniích.⁵⁾ Xxxxxxxxxxxx aberace xxxx xxxxxxx xxxxx: xxxxxxxxxxxx x chromatidové. Xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx mutageny xxxx většinou chromatidové, xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx. Xxxx metoda xxxx určena x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxx xx x tomuto xxxxx xxxxxxxxx. Chromozómové xxxxxx x xxxxxxxx xxxx xxxx u xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxx testem xx xxxxxxxxx chromozómové xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx, x xxxxx xx xxxxxxxxxxx, xx dokáže predikovat xxxxxxx dědičných mutací x zárodečných buňkách.

K xxxxx xx obvykle xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxxxxxx testem xx xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx v xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxx.

Xxx xx xx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx chromatidového typu, xx třeba xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx po xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx než se xxxxxxxxx ztratí v xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx informace z xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, kde xx xxxxxxxx aberace xxxxxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxx 1, xxxx xx xxxxxxxxx buňky xxxx xx xxxxxxxxxxxx.

Xxxxx test xx xxxx je xxxxx xx zjišťování, xxx jsou xxxxxxxx xxxxxxx v somatických xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxx má xxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx rizika mutagenity xxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxx, xxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx XXX.

X testech xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx citlivosti xxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx ovlivněných xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxx xxxxxxxxxx diferencované xxxxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxx xxxxxx xx varleti xxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx, ale nemusejí xxx exponovány krevním xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx bariéře Xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx-xxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxx-xx doklady xxxx, xx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxx reaktivní metabolit xx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxx xxxxx pro xxxx xxxxxx.

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxx chromatidového xxxx: xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxx xxxx zlom xxxxx, xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, xxxx zlom x xxxxxxxx spojení xxxx xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx chromozómového xxxx: strukturální xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxx chromatid xx xxxxxxx xxxxx (xxxxxxxx xxxx aberace xxxx xxxxxxxxxxx chromozóm, xxxxxxxxxx xxxxxxxxx-xxxx)

Xxxx chromatidy: xxxx xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx za xxxxxxxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxx xx struktuře chromatidy xx větší, než xx šířka xxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxx pak x xxxxxxxxx, xxxxxxx (xxxxxxxx) fragment v xxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxx (nebo mimo xxx xxxxxxxxxx), xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxx: xxxxxxxxxxxx léze xxxxx xxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx a x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx chromatid.

Numerická xxxxxxx: změna xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxxx: xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx (x) xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx (xxxx 3x, 4n xxx.).

Xxxxxxxxxxxx xxxxxxx: xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx zjistitelná mikroskopickou xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx x xxxxxxxxx, x xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

1.3 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xx vhodným xxxxxxxx xxxxxxxx testované xxxxx x xx xxxxxxx xxxx xx xxxxxxxx xx xxxxxx. Před xxxxxxxxx xx xx xx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx (například xxxxxxxxxxx nebo Xxxxxxxxxx®. Xx xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xx xxxxxxxx xx v xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.4 Popis xxxxxx

1.4.1 Xxxxxxxx

1.4.1.1 Výběr xxxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxx xx používají xxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxx, xxx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx mladých xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxx xx při xxxxxxxx studie xxxx xxx xxxxxxxxx x x xxxxxxx pohlaví xxxxxx přesahovat ± 20 % xxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.4.1.2 Xxxxxxxx chovu

Všeobecné xxxxxxxx chovu xxxx xxxxxxx ve Všeobecném xxxxx.

Xxxxxxx xx xxxx xxx 50 - 60 %.

1.4.1.3 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, pohlaví x stáří x xxxxxxx s xxxxxxxxxxx §15 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ a xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx identifikace xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx náhodně xxxxxxx xx xxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxxx skupiny.

1.4.1.4 Příprava xxxxx

Xx-xx xxxxxxxxx látka x xxxxxx xxxxx x xx-xx xx xxxxx, látka xx xxxx podáním xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx se xxxxxxxx její xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx látky xx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx se před xxxxxxxxx xxxx. Je xxxxx používat čerstvé xxxxxxxxx, xxxxxx xxxxx x xxxxxxxx (stabilitě) xxxxxxxxx, že skladování xx xxxxxxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxx xxxxx

1.4.2.1 Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Používá-li se xxxxxxxx známé xxxxxxxxxxxx, xxxx xxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x kompatibilitě s xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxx xx, aby bylo xx prvním místě xxxxxxx vodné xxxxxxxxxxxx/ xxxxxxxxx.

1.4.2.2 Xxxxxxxx

Xx každého xxxxx xx xxxxx xxxxxxx souběžné xxxxxxxxx x xxxxxxxxx (rozpouštědlo/vehikulum) xxxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx xx zvířaty xx všech xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xx spermatogoniích xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx aberace xx xxxx při xxxxxxx, xxx lze xxxxxxxx jejich detekovatelné xxxxxxx nad spontánní xxxxxx.

Xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxx, xxx xxxx xxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx hodnotiteli xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxx testovanou xxxxx a vzorek xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxx xx xx možné, xx třeba používat xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx skupiny, xxxx xx testovaná xxxxx. Příklady xxxxx xxxxxxxx xxx pozitivní xxxxxxxx:

Xxxxx	XXX	XXXXXX
xxxxxxxxxxxxx	50-18-0	200-015-4
xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx	6055-19-2	&xxxx;
xxxxxxxxxxxxxx	108-91-8	203-629-0
xxxxxxxxx X	50-07-7	200-008-6
xxxxxxxxx xxxxxxx	79-06-1	201-173-7
xxxxxxxxxxxxxxxxx	51-18-3	200-083-5

Xxxxxxxxx xxxxxxxx ovlivněné xxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx x zpracované xxxxxxx xxxxxxxx jako xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xx xxx xxxxxxxx do xxxxx časových xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, pokud xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxx s xxxxxxxxx x x xxxxxxxxxxxxxxxxx variabilitě xxxx xxxxxxx. Xxxxxx je xxxxx použít x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx nevyvolává xxxxx nepříznivé nebo xxxxxxxxx xxxxxx.

1.5 Postup

1.5.1 Xxxxx a xxxxxxx xxxxxx

X xxxxx zkušební x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx.

1.5.2 Xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx nejlépe xxxxxxxxxxx nebo xx xxxx dávkách. Xxxxx xx jedná o xxxxxxxx dávku, xxxx xx x xxxxxxxxx xxxxxxxx rozdělit, tj. xx xxx dávky xx xxx xxxxxx x rozmezí nanejvýše xxxxxxxx xxxxx. Xxxx xxxxxx xxxxxxxxx musí xxx xxxxxxx odůvodněné.

V xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx dávkou xx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx ovlivňovat kinetiku xxxxxxxxx dělení, xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx 24 x 48 hodin xx xxxxxxxx. U xxxxxxxxx xxxxx (tj. xxxx xxxxx xxxxxxxx) xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xx 24 xxxxxxxx xxxx po 1,5xxxxxxx xxxxx buněčného xxxxx xx xxxxxxxx, xxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx interval xxx xxxxxxx xxxxxx.⁵⁾

Xxxxx xxxx xxxxx xxx xxxxxxx xxxx časové xxxxxxxxx odběru vzorků. Xxxx. jedná-li xx x xxxxx zpomalující xxxxx chromozómů xxxxx xxxxxx xxxx xxxxx x xxxxxx nezávislými xx X-xxxx cyklu, xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx odběru xxxxxx.⁵⁾

Xxx xx vhodné nechat xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xx posuzuje xxxxxx xx případu. Pokud xx provádí aplikace xxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxx xx xxxxxxx po 24 hodinách (1,5xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx) xx xxxxxxxx aplikace. Xxxxxx xxx provádět x x xxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx-xx se to xx xxxxxx.

Xxxx usmrcením xx xxxxxxxx intraperitoneálně xxxxxxxx vhodná dávka Xxxxxxxxx® nebo xxxxxxxxxx x následně se x nich xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. U myší xx tento xxxxxxxx xxxxxx 3-5 hodin, x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx 4-5 xxxxx.

1.5.3 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx-xx xx xxxxxx xx zjištění xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx žádné xxxxxx xxxxx, xx xxxxx xx xxxxxxxx x xxxx xxxxxxxxxx xx použití stejného xxxxxxxxxxx xxxxx, kmene x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xx xxxxxxx x hlavní xxxxxx.⁵⁾ Xxx zjištění xxxxxxxx xx xxxxxxx pro xxxxx xxxxxx interval xxxxxx xxxxxx xxx xxxxx xxx, aby xxxxxxxxx xxxxxxx od xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx. Pro xxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxx xx xxx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xx xx xxxxxxxxxx jako xxxxx xxxxxxxxxxxx takové xxxxxx xxxxxxxx, že xxx xxxxxxx dávkách xx xxxxxxx režimu podávání xx xxxxxx xxxx xxxxxxx.

Xxxxx, jež v xxxxxxx netoxických xxxxxxx xxxxxxxx specifickou xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx jsou xxxxxxx xxxx mitogeny, xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx xx xxxxxx xx xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxx, která xxxx k xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx ve xxxxxxxxxxxxxxx (xxxx. xxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx x první x xxxxx xxxxxxxxx metafázi; xxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxx než 50 %).

1.5.4 Limitní xxxx

Xxxxxxxx xxxx při xxxxx xxxxxxxxx 2000 xx/xx hmotnosti x xxxxx dávce xxxx xx xxxx dávkách xxxxxxxx x jeden xxx nevyvolává xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xx xx základě xxxxx x xxxxxxx s xxxxxxxx chemickou xxxxxxxxxx xxxxxxxxx genotoxicita, xxxxxx xxx provedena celá xxxxxx za xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xx může xxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxx.

1.5.5 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx látka xx xxxxxxx vpravuje xxx' žaludeční sondou, xxxx intraperitoneální xxxxxxx. X xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx být xxxxxxxxxx x jiné xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxx objem xxxxxxxx, xxxxx xx xx xxxxxx nebo xxxxxxx najednou xxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířete x xxxx překročit 2 xx/100 x xxxxxxxxx; xxxxx dávky xxxx xxx xxxxxxxxxx. S xxxxxxxx dráždivých xxxx xxxxxxxx xxxxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxx při xxxxxxx koncentracích xxxxx xxxxxx, xx třeba xxxxxxx xxxxxxxxxxx látky xxx, aby xxxxx xxx xx všech xxxxxxxxx xxxxxxxx stejný x xxxxxxxxxxxxxx se xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

1.5.6 Xxxxxxxx chromozómů

Okamžitě po xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx z jednoho xxxx x obou xxxxxx buněčná suspenze, xx xxxxxx se xxxxxx hypotonickým roztokem x fixuje xx. Xxxxxxx suspenze xx xxxxxx xx podložní xxxx x obarví.

1.5.7 Xxxxxxx

X xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx minimálně 100 xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx (xx. xxxxxxxxx 500 xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx). Xxxxx xxxxx se xx xxxxxx, xx-xx počet xxxxxxxxxxxx aberací xxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx preparáty (xxxxxx xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxx kontrol) xx xxxx analýzou xxxxxxxxx xxxxxxxx. Jelikož fixační xxxxxxx xxxxx vedou x rozbití xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx xxx x xxxxx xxxx buněk xxxxx centromer x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx 2x ± 2.

2 XXXXX

2.1 Xxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx je xxxxxxx. X xxxxxxx jedince xx vyhodnocuje xxxxx xxxxx xx strukturálními xxxxxxxxxxxxxx aberacemi x xxxxx xxxxxxx na xxxxx buňku. X xxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx typy strukturálních xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xxxxx a četnost. Xxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx xx, xxx xxxxxxx se xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx nezahrnují.

Je-li xxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx, xxxxxxx xx u xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx jakožto xxxx cytotoxicity xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx k xxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, a xx xxx, že xx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx 100 xxxxxxxx se buněk. Xx-xx analyzována xxxxx xxxxxx, xxxxxxx se xxxxxxxxx xxxxx u xxxxxxxxx 1000 xxxxx x xxxxxxx xxxxxxx.

2.2 Xxxxxxxxxxx x interpretace xxxxxxxx

Xx zjišťování xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx používá xxxxxxx kritérií, xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx testované xxxxx závislá frekvence xxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx buněk x xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx a s xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxx uvážit xxxxxxxxxxx významnost výsledků. Xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx možno xxxxxx statistické metody;⁵⁾ xxxxxxxxxxx významnost xx xxxx xxxxxx být xxxxxxx určujícím xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Nejednoznačné xxxxxxxx je xxxxx xxxxxxxx xxxxxx testováním, xxxxxxx za xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx, xxx jejímž xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx kritéria, xx x tomto xxxxxxx xxxxxxxx za xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx experimentů xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxx výsledky, ve xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx mohou xxx nejisté, xxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxxx xx počet xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx testu xxxxxxx, xx testovaná xxxxx vyvolává x xxxxxxxxxxx buňkách příslušného xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx ukazují, že xx daných experimentálních xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx druhu xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xx xxxxx xxxxxxxxxx, xxxx xx xxxxxxxxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx nebo xxxx metabolity xxxxxxxx xxxxxx xxxxx.

3 PROJEKT XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX ZPRÁVA

V xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy⁹⁾ xxxx xxx zpracován xxxxxxx xxxxxx a x xxxxxxx xxxxxx je xxxxx vést xxxxxxxx.

Xx xxxxxx x průběhu xxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxx informace:

Rozpouštědlo/vehikulum

- xxxxxxxxxx volby xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx a stabilita xxxxxxxxx látky v xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxx, xxxxx je xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx.

- xxxxxxx xxxxxxxxx druh/kmen,

- xxxxx x věk zvířat,

- xxxxx, xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxx.,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxxx rozpětí, xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx skupiny.

Podmínky xxxxxx:

- údaje xx xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx toxicity, byla-li xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- zdůvodnění xxxxxxx xxxxxxxx látky,

- xxxxxxxxxxx o xxxxxxxx xxxxxxxxx látky,

- xxxxxxxxxxx x podávání xxxxxxxxx xxxxx,

- zdůvodnění xxxx xxxxxxxx xxxxxx,

- případný xxxxxx koncentrace xxxxx x xxxxxxx/xxxxx xxxx (xxx) xx faktickou xxxxx (xx/xx xxxxxxxxx/xxx),

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx a xxxx,

- xxxxxxxx schéma podávání xxxxxxxxx xxxxx a xxxxxx xxxxxx,

- metody xxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxx metafázi, xxxx xxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx,

- metody přípravy xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx aberací,

- xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx jako xxxxxxxxx, negativní xxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxx index,

- xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxx a xxxxx xxxxxxxxx metafázi,

- xxx x počet xxxxxxx xxx každého jedince xxxxxx,

- celkový xxxxx xxxxxxx v xxxx xxxxxxx,

- xxxxx buněk x aberacemi xx xxxxx xxxxxxx,

- xxxxx xxxxx-xxxxxxx, je-li to xxxxx,

- xxxxxxxxxxx analýzy, xxxx-xx provedeny,

- xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- historické údaje x negativních kontrol xxxxxx rozpětí, xxxxxxx x směrodatných xxxxxxxx,

- xxxxx xx souběžných xxxxxxxxxxx kontrol,

- případně xxxxxxxxxx změny xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.24 XXXX XXXX X XXXX

1 METODA xx v xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx metody

Je xx xx vivo xxxx xx myších, x xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xx embrya xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx u xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx geny xx, xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx pro xxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx. Mutace, xxxx ztráty xxxxxxxxxxxx xxxxx v xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx fenotypem x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxx) pozměněné xxxxx srsti xxxxxxxxxx xxxx. Počet xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxx, xx zaznamenán x xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx u xxxxxxx x xxxxxxx. Xxxx xxxx test xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x embryonálních xxxxxxx.

1.2 Xxxxx metody

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx nerozpustné xx xxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxx suspendovány xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxxxx nesmí xxxxxxxx x testovanou xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

1.2.1.1 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxx kmene X (xxxxxxxxx, a/a; xxxxxxxxxx, xxxx eye, x^xx x/x^xx x: brown, x/x; xxxxxx, short xxx, x se/d xx; piebald xxxxxxxx, x/x) xxxx kříženy xxx x xxxxxx XXX (pallid, nonagouti, xxxxxxxxxx, xx a xx/xx a xx; xxxxxx xxxxx, Xx xx/xx xx; xxxxx xx/xx) xxxx x xxxxxx C57 BL (xxxxxxxxx, a/a).

Mohou xxx xxxxxxx x xxxx xxxxxxx, za předpokladu xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxx. xxxxxxx mezi xxxxxx XXXX (nonagouti, x/x; xxxxxx, x/x) a XXX (xxxxxxxxx, x/x; xxxxx, x/x; xxxxxx x/x).

Xxxxxxx zvířata xxxx xxxxxxx s xxxxxxx xx druh, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx x ustanovením §15 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx jednotlivých xxxxxx. Xxxx navykání xxxxxxx §10 zvláštního xxxxxxxx předpisu.¹⁰⁾

1.2.1.2 Počet x xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, aby xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxx každou použitou xxxxx. Vhodná xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxx x u xxxxxxxxxxx xxxx. Negativní xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x případě, xx xxxx hodnoceno xxxxxxx 300 potomků xxxxx ovlivněných nejvyšší xxxxxx.

1.2.1.3 Negativní x xxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxx ovlivněné xxxxx rozpouštědlem (xxxxxxxxx xxxxxxxx). Ke xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x téže xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx, xx xxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx x xxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx mutagenním xxxxxxx xxxxx xxx x xxxxx testu xxxxxxx, xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx detekována.

1.2.1.4 Xxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx. Xx-xx xx xxxxxx, je xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx jiný způsob xxxxxxxx.

1.2.1.5 Xxxxxxxxx

Xxxxxxxxx se xxxxxxx xxx xxxxx, x xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx zmenšení velikosti xxxx. X xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx dosažitelná xxxxxxxxxxx.

1.2.2 Xxxxx postupu

Zvířata xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx jednou 8., 9., xxxx 10. den březosti, xxxxxxx za 1. xxx xxxxxxxx se xxxxxxxx den xxxxxxxx xxxxxxxxx zátky. Tyto xxx xxxxxxxxxx 7.25, 8.25 a 9.25 xxx xx koncepci. Xxxxxxxxx ovlivnění látkou xxx provést xxxxx xxxxxx xxx.

Xxxxxxx

X xxxxxx xx xxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxx skvrn xxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx. Xxxxxxxxx se xxx xxxxx xxxxx

(x) xxxx xxxxxx v xxxxxxx 5 xx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, x xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx, že xxxxxxx zánikem buněk (XXXX);

(x) xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx se xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx žláz, xxxxxxxxx, xxxxx, axil, oblasti xxxxxx a uprostřed xxxx x xxxxxxxxxxx xx, xx vznikají x xxxxxxxx chybné xxxxxxxxxxxx (XXX);

(x) xxxxxxxx x bílé skvrny xxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxx jako výsledek xxxxxxxxxxx xxxxxx (XX).

Xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx, xxx xxxxx xxxxxxxx, XX, xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Obtíže x odlišením xxxx XXX x RS xx xxxxx vyřešit xxxxxxxxxxx xxxxxx ve xxxxxxxxxxxxxx mikroskopu.

Zaznamenávají se xxxxxxx, velké xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx potomků.

2 XXXXX

Xxxxxxx xxxx jsou xxxxxxx xxxx xxxxxxx počet xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx vhodnými metodami. Xxxxx jsou také xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx na vrh.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X souladu x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy⁹⁾ xxxx být zpracován xxxxxxx pokusu a x xxxxxxx pokusu xx xxxxx vést xxxxxxxx.

Xxxxxx x průběhu xxxxxx obsahuje xxxxxxxxx x:

- xxxxx použitém xxx xxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxx x x xxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxxxxxx a x xxxxxxxxx xxxxxxx při xxxxxx x xxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx,

- xx xxxxxx xxx březosti xxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx,

- x způsobu xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, x xxxxxx xxxxx x XXXX, XXX x XX v xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx,

- xxxxxx dávka/odpověď x XX, xx-xx xx xxxxx,

- xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.25 PŘENOSNÉ XXXXXXXXXXX U XXXX

1 XXXXXX je x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx společenství.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx u myší xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx potomků. Xxxxxxxxxx změny jsou xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x x samičích xxxxxxx xxxxx xxxxxx X-chromozómu. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x XX-xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxx xxx výběr X₁ xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Úplná xxxxxxxxx xx způsobena xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx (X-xxxxxxx x x-x xxx). Xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx mikroskopicky v xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxx ve xxxxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxx X, xxxx F₁ xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx X₁ samic. Xxxxxx XX xxxx cytogeneticky xxxxxxxxxxxxxx přítomností xxxxx 39 xxxxxxxxxx v xxxxxxxx x kostní xxxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxx látky xxxx xxxxxxxxxx v isotonickém xxxxxxxxxxxxx roztoku. Jestliže xxxx xxxxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xx čerstvě xxxxxxxxxx roztoky xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxx xxxxxxx rozpouštědlo pro xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx látkou xxxx xxxxxxxxx toxické účinky.

1.2.1.1 Xxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx sondou xxxx intraperitoneální injekcí. Xxxxx xxx použity x xxxx xxxxxx xxxxxxx aplikace.

1.2.1.2 Experimentální Xxxxxxx

Xxx snadnější xxxxxxx x cytologickou xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xx myších. Xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxx. Průměrná velikost xxxx xx xxxx xxx xxxxx xxx xxx x xxxx xx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Používají xx xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx druh, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 zvláštního právního xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx byla xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx navykání xxxxxxx §10 zvláštního xxxxxxxx předpisu.¹⁰⁾

1.2.1.3 Xxxxx xxxxxx

Xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx na xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx translokací x xx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx vyžadovaném xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx samců X₁ xxxxxxx. Xxxxxxx 500 xxxxx x F₁ xxxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx. Jestliže xxxxx xxxxxxxxxxx také xxxxxx X₁ xxxxxxxx potomků, xxx xx vyžaduje 300 xxxxx x 300 samic.

1.2.1.4 Negativní x xxxxxxxxx kontroly

Mohou xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx x předchozích xxxxxx. Xxxxxxxx jsou xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx pozitivních xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx x xxxx xxxxxxxxxx, mohou xxx xxxxxxx.

1.2.1.5 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx toxický xxxxx, xxx xxx xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx přežívání. Xxx xxxxxxxxx xxxxxx dávka/odpověď xx xxxxx xxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxxx. X xxxxxxxxxxx látek xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx.

1.2.2 Xxxxx xxxxxxx

1.2.2.1 Xxxxxxxx x xxxxxxxxx

Xxxxxxxxx xx xxx xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látky. Xxxx je xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxx x xxxxx xx 35 dnů.

Počet xxxxxxxxx xx expozici je xxxxx xxxxxxxxx experimentu x xxxx zajistit, xx všechna xxxxxxx xxxxxx zárodečných xxxxx xxxxx analyzována. Na xxxxx období xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx do klecí. Xx porodu xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxx a xxxxxxx xxxxxx. Xx xxxx xxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xx do xxxx xxxxxxxx do xxxxxxxxxxx.

1.2.2.2 Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx

Xxxxxxx xx jedna xx dvou možných xxxxx. Xxxx xxxxxxxxx X₁ xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx cytogenetickou xxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx samců X₁ xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx výběru pomocí xxxxx xxxxxxxxx.

(x) Test xxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x X₁ generaci xx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx vrhu x/xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx. Kritéria xxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxx fertility xxxx xxx xxxxxxxxx pro xxxxx kmen xxxxxxxxx xxxx.

Xxxxxxxx xxxx: X₁ xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx do xxxxx xx xxxxxxxx ze xxxxxxxx xxxxxxxxxxx nebo xxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxxx kontrolovány denně xxxxxxxx 18. xxxx xx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxx a xxxxxxx X₂ xxxxxxx jsou xxxxxxxxxxx xxx xxxxxx, xxxx xxxx xxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx F₁ xxxxxx, X₂ xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxx xxxxx. Xxxxxx-xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. XX-xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx sex ratio xxxx xxxxxx potomky x 1:1 na 1:2 xxxxx vs. xxxxxx. X xxxxxxxxx xxxxx jsou xxxxxxxx X₁ xxxxxxx xxxxxxxx x dalšího testování, xxxxxxxx xxxxx F₂ xxx xxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxx předem určenou xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxxxx druhé x xxxxx xxxx.

X₁ xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx po xxxxxxxxxxx xxx X₂ xxxx, xxxx xxxx xxxxxxxxx xxx' xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx, xxxx jsou xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx obsahu xxxxxx: Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx, takže xxxxxx xxxxx mrtvých xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx translokací x xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx X₁ xxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xx 2 - 3 xxxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxx xxxxxxxx 14. -16. xxx a xxxx xxxxxxxxxxx xxxx x xxxxx zárodky.

(b) Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xxx-xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx. Nosiči xxxxxxxxxxx xxxx určeni xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx - xxxxxxxx X x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxx buněk x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx splňuje xxxxxxxxxx xxxxx, xx xxxxxxxxx zvíře xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Jestliže xxx xxxxxxxx xxxxx xx breeding, všichni X, samci jsou xxxxxxxxx cytogeneticky. Xx xxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx 25 xxxxx x xxxxxxxxx - xxxxxxxx X. Analýza xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxx nebo v xxxxxx xxxxx se xxxxxxxx x xxxxx x xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx meiozy xxxx xxxxxxxxxx, nebo x F₁ samic xxxxxxxxxxx X0. Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx a/nebo xxxxxxxx chromozómu v xxxxx z 10 xxxxx je xxxxxxx xxx částečnou xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (x-x xxx). Některé X-autosomální xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx být xxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx 39 xxxxxxxxxx xx xxxxx 10 xxxxxxxx xx xxxxxxx xxx XX xxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxxxx xxxxx xx zapisují xx xxxxxxx.

Xxx xxxxx xxxxxxxx připouštění je xxxxxxxxxxx xxxxxxxx velikost xxxx x xxxxx xxxxxxx (xxx xxxxx) xxx xxxxxxxx a xxx odstavení.

Pro odhad xxxxxxxxx X₁ xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx X₁ xxxxxx xxxxxxxxxxx. Pro xxxxxxx xxxxxx dělohy xx xxxxx xxxxxxxx počet xxxxxx x mrtvých xxxxxxx x kontrole x individuální počty xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxx každé xxxxxxxxxxx F₁ xxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxx xxxxxxxxxxxxx analýze xxxxxxxxx-xxxxxxxx X xx xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx figur a xxxxxxx xxxxx buněk xxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxx F₁ xxxxxxxx xxxxxxx xx zaznamenává xxxxx x xxxx xxxxxxxxxx. Xxxx se xxxxx xxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

X X0 xxxxx xx uvádí xxxxxxxx velikost xxxx, xxx xxxxx F₂ xxxxxxx x výsledky xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

X xxxxxxx, xx pomocí xxxxx xxxxxxxxx xxxx předběžně xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx X₁ xxxxxxxxxxx, xx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx počtu xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.

Xxxx xxx xxxxxxx údaje o xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX ZPRÁVA

V xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx o xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx o:

- xxxxx xxxx, stáří x xxxx exponovaných xxxxxx,

- xxxxx rodičovských xxxxxx pro xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx x kontrolních xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx ovlivňování xxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxx,

- xxxxx a pohlaví xxxxxx xx xxxxxx, xxxxx a xxxxxxx xxxxxxx chovaných xxx xxxxxxx translokací,

- xxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx,

- xxxxx a xxxxxxxx xxxxx nosičů xxxxxxxxxxx, včetně xxxxx x xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxxxxx metody a xxxxxxxxxxxxx analýzy, včetně xxxxxxx,

- statistické xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.26 TEST XXXXXXXXXXXX XXXXXX XXXXXXXX (90denní xxxxxx orální xxxxxxxx x xxxxxxxxxx aplikací xxxxxxxxx)

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁷⁾

1.1 Xxxx

Xxx posouzení x xxxxxxxxx xxxxxxxxx vlastností xxxxxxxx látky lze xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx orální xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxx 28xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxx 90xxxxx studie poskytuje xxxxxxxxx x možném xxxxxxxxx xxx zdraví, xxxxx xx mohlo xxxxxx vlivem xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxx období, xxxxxxxxxxxx vývoj po xxxxxxxxx x xxxx xx xx dospělosti. Xxxxxx xx poskytnout xxxxxxxxx o xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxx kumulaci x xxxx xxxxxxxxxx odhad xxxxxxx xxx pozorovaného xxxxxxxxxxxx xxxxxx, kterou xxx použít při xxxxxx úrovni xxxxx xxx xxxxxxxxx studie x pro xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxx klade xxxx důraz na xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx a účinky xx xxxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxx xxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, x xxxxx xxxxxx co xxxxxxx informací. Xxxx xxxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xx xxxxx vyvolat xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx účinky xxxx mít xxxxxxxxxx xxxx na xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxxx další xxxxxx xxxxxxxx.

1.2 Definice

Dávka: xx xxxxxx xxxxxxxx testované xxxxx. Xxxxx xx xxxxxxxxx xxx' xxxx xxxxxxxx (v x, xx), nebo xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx hmotnosti xxxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxx. xx/xx) xxxx xxxx xxxxxxxxxx koncentrace x xxxxxxx (ppm) nebo x xxxxx xxxx.

Xxxxxxxxx: xx obecný xxxxxx xxxxxxxxxx dávku, xxxx xxxxxxx x trvání xxxxxxxx.

XXXXX (xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx): xx xxxxxxx xxx xxxxxxx xxx pozorovaného xxxxxxxxxxxx účinku a xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx, xxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx účinky xxxxxxxxxxx s xxxxxxxxx xxxxx.

1.3 Princip xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxx xx 90 dní x xxxxxxxxxxxxxx dávkách xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, x to každé xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx, x xxxxxxx, která xxxxxxx xxxxx xxxxxx, xx xxxxxxx.

1.4 Xxxxx metody

1.4.1 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx vybrána x xxxxxxx xx druh, xxxxxxx a xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ a xxxxxxxx xxx, aby xxxx možná xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat. Dobu xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xx kontrolní x xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx sondou, x xxxxxxx xxxx x xxxxx xxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx x xx fyzikálních x chemických xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxx xx xx xxxxxxxx, testovaná xxxxx xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx ve xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx nejprve xxxxxx xxxxxxx vodného xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx nebo xxxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxx (xxxx. xxxxxxxxxx) a xxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx. Xxx nevodná xxxxxxxx je xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx. Xx třeba xxxxxxxx stabilitu xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.4.3 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.4.3.1 Xxxxxxx zvířata

V pokusech xx xxxxxxxxxxxxx potkani, xxx xxx xxxxxx x xxxx xxxx xxxxxxxx, xxxx. myši. Xxxxxxx se xxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx musí xxx xxxxxxxx x xxxxx xxx xxxxx. Xxxxxxxx by xxxx xxxxx co xxxxxxxx xx odstavení x xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx. Xx xxxxxxx xxxxxx xx být xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx minimální; pro xxxxx xxxxxxx zvlášť xx xxxxxx překročit ± 20 % xxxxxxx hodnoty. Xx-xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxx dlouhodobou xxxxxx xxxxxxxxx toxicity, xxxx xx xx x xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx stejného xxxxx x xxxxxxxx xxxxxx.

1.4.3.2 Xxxxx x xxxxxxx

Xxx xxxxxx hladinu xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx 20 xxxxxx (10 xxxxx x 10 xxxxx). Xxxxx se xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx x počet xxxxxx, xxxxx budou xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx. Xx xxxxxxx dřívějších xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxx i xxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxx) xxxxxxx xxxxxx 10 (5 xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx) xx kontrolní xxxxxxx x xx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx, xxx xx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx. Trvání xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx stanoví x xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx.

1.4.3.3 Úrovně xxxxx

Xxxxxxxxx-xx xx limitní xxxx (xxx 1.4.3.4), použijí xx xxxxxxx tři xxxxxx dávek a xxxxxxxx kontrola. Xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx x výsledků studií xxx opakované aplikaci xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xx zjištění xxxxxxx xxxxxxxx dávek x měly by xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx o xxxxxxxxx xxxxx xxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx-xx xxxx fyzikálně-chemická xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, má xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx nebo xxxxx xxxxxxx. Xxxxx hladiny xxxxx, xxxx xxx xxxxxx xxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx podle xxxxx x aby x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx nepříznivé účinky (XXXXX). Často je xxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx dvoj- až xxxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx; xx xxxxxxxxx xxxxxx čtvrtou experimentální xxxxxxx, xxx xxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx (např. xxxx xxx 6-10xxxxxxx).

Xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx látka xxxx, xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx skupině xxxxxxxx xxxxxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xx zvířaty x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx s xxxxxxxxx. Xx-xx použito vehikulum, xxxxxx se xxxxxxxxx xxxxxxx x nejvyšším xxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx-xx xx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxx-xx omezení xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxx xx xxxxxx paralelně skupinu xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx nechutenstvím xx toxikologických xxxx.

Xx xx xxxxxxxxxxx x x xxxxxxxxxxxx vlastnostem xxxxxxxx x ostatních xxxxxx: xxxx xx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx, metabolismus xxxx retenci xxxxxxxxx xxxxx; xxxx xx xxxxxxxx vlastnosti xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx; xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxx nebo xx xxxxxxxx xxxx xxxxxx.

1.4.3.4 Limitní test

Pokud xxxx xxxxxxxxx níže xxxxxxxx metodou na xxxxxxx úrovni 1000 xx.xx^-1 xxxxxxx hmotnosti xxxx vyšší neukáže xxxxxxxxxxxxx nepříznivé xxxxxx x xxxxx se xx základě xxxxx x látkách x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxxxx xxxxxxx kompletní xxxxxx xx třemi xxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxx se xxxxxxxxx, xxxxxxxxx-xx údaje x xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx.

1.5 Xxxxxx

1.5.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx aplikuje 7 xxx x xxxxx xx xxxx 90 xxx. Xxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxx. 5 xxx x xxxxx, xxxx xxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx-xx se testovaná xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx, měla xx xxx aplikace xxx x xxxxxx dávce. Xxxxxxxxx xxxxx tekutiny, xxxxx xxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx zvířete. Xxxxx by neměl xxxxxxxxx 1 ml xx 100 x xxxxxxx hmotnosti, s xxxxxxxx vodných roztoků, xxx lze xxxxx xx 2 xx xx 100 g xxxxxxx xxxxxxxxx. S xxxxxxxx dráždivých xxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx upravením xxxxxxxxxxx xxx, aby xxx ve xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxx xxxxx.

X xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx x xxxxx xxxx xx xxxxxxxx zajistit, xxx xxxxxxxx podávané xxxxx neovlivnilo normální xxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxx-xx se xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxx, xxxx se xxxxxx xxx' xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (x xxx xxxx xx.xx^-1 potravy) xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx; xxxxxxxx xxxxxxxxxxx je xxxxx uvést. Xxxxxxxx-xx xx xxxxx xxxxxx, xxxx by xx xxx xxx každý xxx xx xxxxxxx xxxx; xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx tak, xxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x změnám xxxxxxx hmotnosti xxxxxxx. Xx-xx 90denní xxxxxx xxxxxxxxxx studií k xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, má xxx x obou studiích xxxxxxx xxxxxx xxxxx.

1.5.2 Xxxxxxxxxx

Xxxx pozorování je xxxxxxx 90 xxx. Xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx pozorování xx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxx bez xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxxx, xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx třeba xxxxxxxx xxxxxxx jednou xxxxx, xxxxxxx xxxx ve xxxxxxx denní xxxx, x době očekávaného xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xxxx xxxxxx se xxxxxxxxxxx. Nejméně xxxxxxx xxxxx, obvykle na xxxxxxx x xx xxxxx každého xxx, xx xxxxxxx prohlídka x xxxxx zvířat xx xxxxxx zjištění xxxxx x příznaků xxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxx xxxxxx xxxxx se provede xxxxxxxx klinické xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx srovnání. Xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx mimo xxxxxxx xxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx ve xxxxxxx dobu. Výsledky xxxxxxxxxx xx pečlivě xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx systému (xxxxxx xxxx xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxx), xxxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxx pozorování měnily xxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx kůže, xxxxx, očí x xxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx funkcí (xxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx). Xxxxxxxxxxxxx xx změny xxxxx x xxxxxx xxxx, dále reakce xx manipulaci, xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx tonických xxxxxx, stereotypů (xxxx. xxxxxxxx čištění, xxxxxxxxx xxxxxxxx) xxxx bizarní xxxxxxx (např. sebepoškozování, xxxxx pozpátku).⁷⁾

Oftalmologické xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xx xxxxxxx xxxx podáváním xxxxxxxxx xxxxx x xx konci xxxxxx, xxxxxxx x všech xxxxxx, ale nejméně x xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx a x kontrolní xxxxxxx. Xxxxxx-xx se xxxx xxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxx zvířata.

Ke konci xxxxxx, xxx xx xxxxx xxx x 11. xxxxx, se xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx⁷⁾ (např. xxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx),⁷⁾ změří xx xxxx xxxxxx⁷⁾ a xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx.⁷⁾ Xxxxx podrobné xxxxxxxxx x xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxx k xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxx však xxxxxx x alternativní xxxxxxx.

Xxxxxxxxxx funkčních xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx-xx k xxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx a pokud xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx funkční xxxxxxx.

Xxxxxxxxx lze pozorování xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x x skupin xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, které xx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx.

1.5.2.1 Xxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxx/xxxx

Xxxxxxx zvířata xx xxxx nejméně jednou xxxxx. Xxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxx-xx xx aplikace x xxxxx xxxx, xxxx xxxxxxx xxxxxx týdně xx xxxxxxxxx spotřeba xxxx. Ke xxxxxxxx xxxx je xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx, xxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx nebo xxxxxx, xxxxx nichž xxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx.

1.5.2.2 Hematologie x klinická xxxxxxxxx

Xxxx xx odebírá x xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx se xx xxxxxxxx xxxxxxxx. Na xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxx něm.

Z xxxxxx xxxx xx xxxxx xxxxxxxxx a xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx: xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx a diferenciální xxxxx leukocytů, xxxxx xxxxxxxx, xxxx xx xxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xx posouzení závažných xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx - xxxxxxx xx ledviny x xxxxx, xx xxxxxxx x krevních vzorků xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx xxxx xxx xxxxxxxx (xxxxx xxxxxx uhynulých xxxx xxxxxxxxxx xxxxx pokusu). Xxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxxxxxxx vyšetření xxx xxxxxxxx xxxxxx pro xxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxx studie. Před xxxxxxx krve xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx.⁹⁾ Xxxxxxxxx xxxxxx x xxxx xxxxxxxx stanovení xxxxxx, draslíku, xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx, nejméně xxx xxxxxx indikující x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, alkalická xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx). Xxxxxxxx xxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx (jaterního xxxx xxxxxx xxxxxx) x xxxxxxxxx kyselin xxxx x xxxxxxxx případech xxxxxxxxxx xxxxxxxx informace.

Další xxxxxxx je xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxx moči xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx: xxxxxxxx je xxxxx xxxxxx, objem, xxxxxxxxxx xxxx specifickou xxxxxxxx, xX, xxxxxxxxx, xxxxxxx x krev/krvinky.

Dále xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx poškození xxxxx x xxxx. Xxxxx vyšetření xx xxxxxxx x xxxxx xxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxx funkce, xxxx. stanovení xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx hormonů, xxxxxxxxxxxxxx x cholinesterázy. Xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx se xxxxxxxx xxxxx příslušnosti xx určitých xxxxxx xxxxx nebo xxxxxx xx případu.

Obecně xx xxxxx postupovat xxxxxx, xxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx účinky xxxx xxxxx.

Xxxxx xxxxxx k xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x výchozích xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx před xxxxxxxx xxxxxx; xxxxxx xx xxxxxxxxxxxx, xxx xx tato data xxxxxxxxx v xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx.⁷⁾

1.5.2.3 Xxxxx

X všech xxxxxx xxxxxxxxx ve xxxxxx xx provede xxxxxxxx xxxxx, zahrnující pečlivé xxxxxxxxx vnějšího povrchu xxxx, xxxxx xxxxxx x xxxxxxx, hrudní x xxxxxx dutiny x xxxxxx xxxxxx. Xxxxx, xxxxxxx, nadledviny, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, děloha, xxxxxxxxx. brzlík, xxxxxxx, xxxxx x xxxxx xxxxx xxxxxx (xxxxx xxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxx) xx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx a xx xxxxxxxx xx xxxxx se xx xxxxxx xxxxx zváží, xxx nedošlo k xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx tkáně xx xxxxx přechovávat ve xxxxxxx xxxxxxxx médiu xxx daný xxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření: xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx (xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx), xxxxx (ve třech xxxxxxxx: xxxxx, střední xxxxxx x lumbální), xxxxxxxx, xxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx tělíska, xxxxxx, xxxxx, xxxxxx xxxxx, xxxxxxx, xxxxx x xxxxxx xxxxxx (včetně Xxxxxxxxxx xxxxx), játra, xxxxxxxx, ledviny, xxxxxxxxxx, xxxxxxx, srdce, xxxxxxxxxx x plíce (xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx roztokem x xxxxxxxxx xxxxxxxxx), xxxxx, xxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxxx žláza, xxxxxxxx, močový xxxxxx, xxxxxxx (myš), xxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxxxxxx jedna xxx xxxxxx aplikace x jedna xxxxxxxx xxx pokrytí systémových xxxxxx), periferní xxxx (x. ischiadicus xxxx x. xxxxxxxx) nejlépe x xxxxxxxxx svalu, xxx xxxxxx dřeně (x/xxxx čerstvý nátěr x xxxxxx xxxxxx xxxxx), kůže x xxx (byly-li xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx). Xxxxx klinických xxxx xxxxxx nálezů xx možno xxxxxxx x další xxxxx. Xxxxx xxxxx, který xx xxxx být xxxxxxx orgánem pro xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxxx.

1.5.2.4 Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

X xxxxx xxxxxx xxxxxxx, které xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx, x x xxxxxx xxxxxxxxx skupiny xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx a tkání. Xxxxx xx x xxxxxxxx a tkáních xx xxxxxxx x xxxxxxxx dávkou objeví xxxxxxxxx způsobená xxxxxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx vyšetření xxxxxx tkání i x xxxxx xxxxxx x nižšími xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx léze xx xxxxx xxxxxxxx.

X xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxx do studie xxxxxxxx, xx třeba xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx zvláštním xxxxxxx xx orgány x xxxxx, ve xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx exponovaných xxxxxx.

2 SBĚR A XXXXXX XXXXX

2.1 Xxxxx

X xxxxxxxxx musí xxx xxxxx x každém xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx, xxxxxxxxx x každé xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx, počet xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxx nebo xxxxxxxxxx x humánních xxxxxx, xxxx úhynu xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx; počet zvířat xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx toxicity, xxxxx toxických xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx příznaku, xxxxx xxxxxx vykazujících xxxx, xxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxx xxxx.

Xxxxxxxx x číselné formě xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx třeba xxxxxx již při xxxxxxxxx studie.

3 PROJEKT XXXXXX, XXXXXXXX POKUSU X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x příslušnými xxxxxxxx předpisy⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx projekt xxxxxx a x xxxxxxx pokusu je xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x pokusu xxxxxxxx xxxxxxxxxxx informace:

Testovaná xxxxx:

- xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxx chemické xxxxxxxxxx,

- identifikační xxxxx

- xxxxxxxxx (xx-xx xxxxxxx): xxxxxxxxxx volby xxxxxxxx, xxxx-xx to xxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- použitý xxxx x xxxx,

- xxxxx, xxxxx x xxxxxxx xxxxxx,

- původ, podmínky xxxxx, potrava atd.,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx začátku xxxxx.

Xxxxxxxx xxxxx:

- zdůvodnění xxxxxx xxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx o úpravě xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx, xxxxxxxx o xxxxxxxx potravy, x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, stabilitě x xxxxxxxxxx přípravku,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- přepočet x xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx nebo xxxx (xxx) na skutečnou xxxxx dávku x xx.xx^-1 xxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxx xxx o xxxxxxxx v potravě xxxx xxxx),

- xxxxxxxx xxxxx o xxxxxxx x kvalitě xxxx.

Xxxxxxxx

- xxxxxxx xxxxxxxx a xxxx xxxxx,

- spotřeba xxxxxxx x xxxxxxxx xxxx,

- xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x úrovně xxxxx, xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxx, xxxxxxxxx a xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, příp. xxx xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx,

- výsledky xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- posouzení xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx, úchopové xxxx x motorické aktivity (xxxxx xxxx xxxxxxx),

- xxxxxxxx hematologického vyšetření x xxxxxxxxxxx výchozími (xxxxxxxxxx) hodnotami,

- výsledky xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxxxxxx) xxxxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx x hmotnosti xxxxxx x poměry xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx,

- pitevní xxxxxx,

- xxxxxxxx popis xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- údaje x xxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx xx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.27 TEST XXXXXXXXXXXX XXXXXX XXXXXXXX (90xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx)

1 METODA xx v xxxxxxx x xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx.⁷⁾

1.1 Xxxx

Xxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x opakovanou xxxxxxxx xx získaní xxxxxxx xxxxxxxxx x toxicitě x xxxxx akutní xxxxxxxx nebo toxicity xxx 28xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxx 90denní xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxx, které xx xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x průběhu xxxxxxx xxxxxx, zahrnujícího xxxxx xx xxxxxxxxx x xxxx xx xx xxxxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxx x možnou xxxxxxxx x xxxx xxxxxxxxxx xxxxx hladiny xxx pozorovaného xxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxx xxxxxx při xxxxxx xxxxxx xxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxx x xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx expozici xxxxxxx.

Xxxx metoda xxxxxxxx xxxxxxx nepříznivé xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxx xxxxx, xxxx:

- xxxxxx xxxxxxxxxx v jiných xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx či xxxxxxxxxxxxxxx xx na xxxxxx xxxxx než xx xxxxxxxxxx xxxx xxxx

- xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxx laboratorního xxxxxxx, xxxx když

- xxxx konkrétní xxxxxx xxxxxxxxxx použití xxxxxxxxxx.

Xxx xxx Xxxxxxxxx úvod, Xxxx X.

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxx: xx podané xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx xxxxxxxxx xxx' xxxx xxxxxxxx (v x, mg), nebo xxxx hmotnost testované xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxx. mg/kg) xxxx xxxx konstantní koncentrace x xxxxxxx (xxx) xxxx v pitné xxxx.

Xxxxxxxxx: xx obecný xxxxxx xxxxxxxxxx dávku, xxxx xxxxxxx a xxxxxx xxxxxxxx.

XXXXX (xx xxxxxxxx adverse effect xxxxx): xx xxxxxxx xxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx nepříznivého účinku x odpovídá xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx, xxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx.

1.3 Princip xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx se xxxxxx xxxxx xxxxxx xx 90 dní x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx skupinám xxxxxxxxx xxxxxx, x to xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx. Během xxxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Zvířata, xxxxx xxxxxx během xxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx, x xxxxxxx, která xxxxxxx xxxxx xxxxxx, xx xxxxxxx.

1.4 Xxxxx xxxxxx

1.4.1 Xxxxx xxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxx používaným xxxxxx xxxxxxxxxx xx xxx; xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx - xxxxx xx xxxxxxx xxxxxx. Xxx xxxxxx x xxxx xxxxx, xxxx. xxxxxxx xxxx miniprasata. Xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx, xxxxxxx-xx xx, musí xx xxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx se mladá, xxxxxx zvířata, x xxxxxxx psů xx xx x xxxxxxxxx xxxxx xx věku 4-6 xxxxxx x xx starším xxx 9 xxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxxxxx orální xxxx jako xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, x xxxx xxxxxxxx xx xx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx x xxxxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxx zvířat

Používají xx xxxxxx zvířata, xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx experimentálním zásahům x xxxxx xxxx xxxx xxxxxx chována x xxxxxxxxxxxxxxxx podmínkách. Xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx druhu x xx xxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx pět dní xxx xxx xx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx 2 xxxxx xxx xxxxxxx z xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxx xx xxxxxx druh, xxxx, původ, pohlaví, xxxxxxxx x/xxxx xxx. Xxxxxxx se náhodně xxxxxxx do xxxxxxxxx x xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Klece xx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxx, xxx xx vlivy xxxxxx xxxxxxxx minimalizovaly. Xxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxx identifikační xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx jsou xxxxxxx x ohledem xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx jednotlivých zvířat. Xxxx navykání stanoví §10 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx.¹⁰⁾

1.4.3 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxxx xxxxx xxx podávat x potravě xxxx x xxxxx xxxx, xxxxxx xxxx v xxxxxxxx. Xxxxxx orálního xxxxxxxx závisí xx xxxxx studie x xx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx vlastnostech xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxx xx xx xxxxxxxx, xxxxxxxxx látka xx xxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx se xxxxxxx zvážit použití xxxxxxx xxxxxxx, potom xxxxxxx xxxx emulze xxxx suspenze x xxxxx (např. kukuřičném) x xxx xxxxxxx x jiném xxxxxxxx. Xxx xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx znát xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx. Xx třeba stanovit xxxxxxxxx xxxxxxxxx látky x xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.5 Xxxxxx

1.5.1 Xxxxx x xxxxxxx

Xxx xxxxxx hladinu xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx 8 xxxxxx (4 xxxxxx x 4 samci). Xxxxxx-xx xx x xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx, xxx xx xxx xxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxxx, xxxxx mají xxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxx být xxxxxxxxxx, xxx xxxx možno xxxxxxx xxxxxxxxxx vyhodnocení xxxxxxxxx účinků. Xx xxxxxxx dřívějších znalostí x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx nebo jí xxxxxx příbuzné xxxxx xx xxxxx zvážit x xxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxx) skupiny xxxxxx 8 (4 xxxxxx xxxxxxx pohlaví) do xxxxxxxxx xxxxxxx x xx skupiny x xxxxxxxx xxxxxx, xxx xx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxx xxxx případné xxxxxx vratné xxxx xxxxxx. Xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx se xxxxxxx s ohledem xx xxxxxxxxxx xxxxxx.

1.5.1.1 Xxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx-xx xx xxxxxxx xxxx (xxx 1.5.3), xxxxxxx xx xxxxxxx 3 úrovně xxxxx x souběžná xxxxxxxx. Xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx z xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx a xxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx existující xxxxxxxxxxxxx x toxikokinetické údaje x xxxxxxxxx xxxxx xxxx o xxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx-xx tomu xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxx či xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx účinky, ale xxxxxxxxxx xxxxx uhynutí xxxx xxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx xxx voleny xxx, aby vyvolaly xxxxxxx xxxxxx odstupňované xxxxx xxxxx x xxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx (XXXXX). Xxxxx xx pro xxxxxxxxxxxx xxxxx optimální xxxx- až xxxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx; xx xxxxxxxxx přidat xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx skupinu, xxx mít xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx (např. více xxx 6-10násobek).

Kontrolní skupině xx xxxxxxxx xxxxx xxxxx nebo, xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxxxx podáváno xxxxxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx stejně xxxx x pokusnými. Je-li xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx xx kontrolní skupině x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. Podává-li xx xxxxxxxxx látka v xxxxxxx x xxxxxxxxx-xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxx se použít xxxxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx odlišil xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx od xxxxxxxxxxxxxxx xxxx.

Xx xx xxxxxxxxxxx x x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx vehikula x xxxxxxxxx aditiv: xxxx na vstřebávání, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx; xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx; xxxx xx spotřebu potravy, xxxx xxxx xx xxxxxxxx xxxx xxxxxx.

1.5.1.2 Xxxxxxx xxxx

Xxxxx xxxx xxxxxxxxx níže popsanou xxxxxxx na xxxxxxx xxxxxx 1000 xx.xx^-1 xxxxxxx hmotnosti xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx a xxxxx xx na xxxxxxx xxxxx o xxxxxxx s xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx studii xx xxxxx xxxxxxxx dávek. Xxxxx xxxxxxx xxxx xx neprovádí, naznačují-li xxxxx o xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx.

1.5.2 Aplikace

Testovaná xxxxx xx zvířatům xxxxxxxx 7 dnů v xxxxx xx xxxx 90 xxx. Jiný xxxxx aplikace, xxxx. 5 dnů x xxxxx, xxxx xxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx, xxxx xx být xxxxxxxx xxx x xxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxx objem xxxxxxxx, xxxxx lze xxxxx najednou, závisí xx tělesné xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx se xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx. S xxxxxxxx xxxxxxxxxx nebo leptavých xxxxx, xxxxxxx xxxxxx xx zhoršují s xxxxxxxxxxx, je xxxxx xxxxxxx podávaných xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx koncentrace xxx, aby byl xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxx xxxxx.

X látek xxxxxxxxxx xxxxxxxx nebo x xxxxx xxxx je xxxxxxxx zajistit, xxx xxxxxxxx podávané xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx výživu xxxx xxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxx-xx xx testovaná xxxxx x xxxxxxx, xxxx xx xxxxxx xxx konstantní xxxxxxxxxxx (x xxx nebo xx.xx^-1 xxxxxxx) xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx zvířete; xxxxxxxx xxxxxxxxxxx je třeba xxxxx. Xxxxxxxx-xx xx xxxxx xxxxxx nebo x kapslích, xxxx xx xx podávat xxxxx xxx ve xxxxxxx xxxx; xx xxxxx xxxxxxxxx upravovat xxx, xxx bylo xxxxxxxxxx vzhledem k xxxxxx tělesné xxxxxxxxx xxxxxxx. Xx-xx 90xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x dlouhodobé xxxxxx xxxxxxxxx toxicity, xx xxx x xxxx xxxxxxxx xxxxxxx stejná xxxxx.

1.5.3 Pozorování

Doba xxxxxxxxxx xx nejméně 90 xxx. Zvířata x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxx, xxx se xxxxxxxxx, xxx nastalo zotavení xxxx xxx toxické xxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx nejméně xxxxxx xxxxx, nejlépe xxxx xx stejnou xxxxx xxxx, x xxxx xxxxxxxxxxx maximálního xxxxxx. Xxxxxxxx xxxx xxxxxx xx zaznamenává. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxx, obvykle xx xxxxxxx x xx konci xxxxxxx xxx, xx xxxxxxx xxxxxxxxx u xxxxx xxxxxx za účelem xxxxxxxx úmrtí x xxxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxx xxxx první aplikací xxxxx x xxxx xxxxxx xxxxx se xxxxxxx důkladné xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx zvířat xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxx provádět xxxx xxxxxxx klec, nejlépe xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxx dobu. Xx xxxxx xxxxxxxx, xxx xx podmínky xxxxxxxxxx měnily xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxx je xxxxx xxxxxxx zaznamenávat, xxxxxx xxxx nástupu, xxxxxx x trvání. Xxxxxxxxxx zahrnuje přinejmenším xxxxx xxxx, xxxxx, xxx x xxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxx zornic, xxxxxxx dýchání). Xxxxxxxxxxxxx xx změny chůze x držení těla, xxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx, přítomnost klonických x/xxxx xxxxxxxxx pohybů, xxxxxxxxxx (např. xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxx) xxxx bizarní chování.

Oftalmologické xxxxxxxxx oftalmoskopem nebo xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xx provést xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xx konci xxxxxx nejlépe u xxxxx zvířat, xxx xxxxxxx x skupiny x xxxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx-xx se xxxx xxxxx, xxxxxxx xx všechna xxxxxxx.

1.5.3.1 Xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx/xxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxx týdně. Xxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx týdně. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxx x xxxxx xxxx, xxxx nejméně xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx vody. Ke xxxxxxxx vody xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx, kdy xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x potravě nebo xxxxxx, během xxxxx xxxx dojít xx xxxxx příjmu xxxxxxx.

1.5.3.2 Xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xx xx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx před xxxxxxxxx xxxx při xxx.

X xxxxxx krve xx xxxxxxx testování x xxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx nebo v xxxxxxxx studie x xxxx x na xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx: xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx, test xx xxxxxxxxxx xxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx čas.

Biochemická xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx, zvláště xx xxxxxxx x xxxxx, se xxxxxxx x xxxxxxxx vzorků xxxxxxxxxx každému zvířeti xx počátku xxxxxx x x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx nebo x xxxxxxxx xxxxxx x xx xxxxx xxxxxx.

Xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxx a xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx mechanizmu xxxxxx xxxxx. Před xxxxxxx xxxx xx doporučuje xxxxxx zvířata xxxxxxx xx xxxx vhodnou xxx daný xxxx. Xxxxxxxxxx se xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx, draslíku, xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, aspartátaminotransferázy, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx, albuminu, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx bílkoviny x xxxx.

Xxxxxxxxx na počátku, x xxxxxxxx x xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx vyšetřeni xxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxx se xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx: vzhled, xxxxx, xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxxxxx, pH, xxxxxxxxx, glukóza x xxxx/xxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxx xx mohou xxxxxx xxxxx analýzy xxx studium xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx.

Xxxx je xxxxx uvážit xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Mezi další xxxxx, které mohou xxx potřebné xxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx hodnocení, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Je-li zapotřebí xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxxxxx x xxxxx xxxxxxxx-xxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx těchto xxxxxxxxx xx posuzuje xxxxx xxxxxxxxxxxx xx určitých xxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxx.

Xxxxxx xx třeba postupovat xxxxxx, xxxx v xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx a pozorované xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx.

1.5.3.3 Pitva

U xxxxx xxxxxx použitých xx studii xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxx pečlivé vyšetření xxxxxxxx xxxxxxx xxxx, xxxxx otvorů a xxxxxxx, hrudní x xxxxxx xxxxxx a xxxxxx xxxxxx. Xxxxx x xxxxxxxxx, ledviny, xxxxxxxxxx, varlata, nadvarlata, xxxxxxxxx, děloha, xxxxxx xxxxx (s příštítnými xxxxxxx), xxxxxx, slezina, xxxxx a xxxxx xxxxx xxxxxx (kromě xxxx, xxxxx byla xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx průběžně) se xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx tkání a xx xxxxxxxx xx xxxxx xx xx xxxxxx xxxxx xxxxx, xxx xxxxxxx x xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx ve xxxxxxx fixačním xxxxx xxx daný xxx xxxxx x plánovaná xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx: xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx, mozek (xxxxxxxxxxxxxxx oblasti xxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx), xxxxx (xx xxxxx xxxxxxxx: krční, střední xxxxxx x lumbální), xxxxxxxx, xxx, xxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx, xxxxx, slinné xxxxx, žaludek, xxxxx x xxxxxx xxxxxx (xxxxxx Pleyerových xxxxx), xxxxx, žlučník, xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx, nadledviny, xxxxxxx, xxxxx, průdušnice x xxxxx, aorta, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx mléčná žláza, xxxxxxxx, močový xxxxxx, xxxxxxxxxx uzliny (xxxxxxxxxx xxxxx xxx oblast xxxxxxxx a jedna xxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx účinků), xxxxxxxxx xxxx (x. xxxxxxxxxxx xxxx n. xxxxxxxx) xxxxxxx x blízkosti xxxxx, řez xxxxxx xxxxx (a/nebo xxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxx dřeně) x xxxx. Xxxxx xxxxxxxxxx xxxx jiných nálezů xx možno xxxxxxx x xxxxx tkáně. Xxxxx xxxxx, xxxxx xx mohl být xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxx testované xxxxx, xx xxxxx konzervovat.

1.5.3.4 Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

X xxxxx xxxxxx xxxxxxx, které xxxx podána xxxxxxxx xxxxx, a x xxxxxx kontrolní xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx vyšetření xxxxxxxxxx xxxxxx a xxxxx. Xxxxx xx x xxxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, je xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx vyšetření xxxxxx xxxxx x x xxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx léze je xxxxx xxxxxxxx.

X xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxx xx xxxxxx xxxxxxxx, xx třeba xxxxxxx histopatologické xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx důrazem xx xxxxxx a xxxxx, ve xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx u xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

2 XXXX X ZÁZNAM XXXXX

2.2 Xxxxx

X xxxxxxxxx xxxx xxx údaje o xxxxxx xxxxxxxxxxx zvířeti. Xxxxx xxxx veškeré xxxxx sumarizovány do xxxxxxxxx formy, uvádějící x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx na xxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x průběhu xxxxx xxxx xxxxxxxxxx x humánních xxxxxx, xxxx úhynu xxxx xxxxx jednotlivých xxxxxx; xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, popis xxxxxxxxx příznaků včetně xxxx nástupu, trvání x závažnosti xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx zvířat xxxxxxxxxxxx xxxx, xxx xxxx a procento xxxxxx x jednotlivými xxxx xxxx.

Xxxxxxxx v xxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x uznávanou xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx zvolit xxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX A XXXXXXXXX ZPRÁVA

V xxxxxxx x příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ musí xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx protokol s xxxxxxxxxxxxx údaji.

Testovaná xxxxx:

- xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxx (xx-xx použito): xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxx-xx xx xxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxx a xxxx,

- xxxxx, stáří x xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxx, podmínky xxxxx, xxxxxxx atd.,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat na xxxxxxx testu.

Podmínky testu:

- xxxxxxxxxx výběru hladin xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx x úpravě xxxxxxxxx xxxxx xxx aplikaci, xxxxxxxx x přípravě xxxxxxx, o dosažených xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- podrobné xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx x potravě xxxx xxxx (xxx) xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx v xx xx xx tělesné xxxxxxxxx (pokud xxx x xxxxxxxx x xxxxxxx nebo xxxx),

- xxxxxxxx údaje o xxxxxxx a kvalitě xxxx.

Xxxxxxxx

- tělesná xxxxxxxx x její změny,

- xxxxxxxx potravy x xxxxxxxx vody,

- xxxxx x toxických reakcích xxxxx xxxxxxx x xxxxxx dávek, xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx toxicity,

- xxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx. xxx xxxx xxxxxx nebo nevratné,

- xxxxxxxx oftalmologického vyšetření,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx vyšetření x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxxxxxx) xxxxxxxxx,

- výsledky xxxxxxxxxxxxx vyšetření s xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxxxxxx) xxxxxxxxx

- xxxxxxx xxxxxxxx xx konci xxxxxx x xxxxxxxxx orgánů x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx,

- pitevní nálezy,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx nálezů,

- statistické xxxxxxxxxx číselných xxxxxxxx, xxx je xx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.28 SUBCHRONICKÁ XXXXXXXX DERMÁLNÍ (90denní xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxxx)

1 METODA xx v xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Princip xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxxx denně na xxxx po 90 xxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx skupinám xxxxxxxxx xxxxxx, x xx xxxxx skupině xxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, aby se xxxxxxxx příznaky toxicity. Xxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx, i xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx, xx xxxxxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx zvířata xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx druh, xxxxxxx a xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, aby xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu.¹⁰⁾ Xxxx xxxxxx se xxxxxx xxxxx zvířata xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxx xxxx xxxxxxxx pokusu xx ostříhá srst xx zádech xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxx, xxxx xx se xxxx xxxxxxx xxx 24 xxxxx před xxxxxxxxxxxx. Ostříhání xxxx xxxxxxx xx potřeba xxxxxxxx každý xxxxx. Xxx střihání xxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxx xx xx, xxx xx xxxxxxxxxxx kůže (xxxx. xxxxxx). Xxx nanášení xx připraví xxxxxxx 10 % povrchu xxxx. Je xxxxx xxxx x xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx x x velikosti xxxxxxx xxxxxx.

Xxx xxxxxxxx x xxxxxx látkami, xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx formy, xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx navlhčit vodou, xxxxxxxx vhodným xxxxxxxxx, xxx byl zaručen xxxxx xxxxxxx s xxxx. Testované xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxx xxxxx 5 xx 7 xxx x xxxxx.

1.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.2.2.1 Pokusná xxxxxxx

Xx xxxxx použít xxxxxxx xxxxxxx, králíky nebo xxxxxxx, xxxxxxxx x xxxx zvířecí druhy, xxxxxx použití však xxxx xxx xxxxxxxxxx. Xx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx) xxxxxxxxx ± 20 % xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, x obou studiích xx xx použít xxxxxx xxxxxxxxx druh x kmen.

1.2.2.2 Xxxxx x xxxxxxx

Xxx xxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx 20 xxxxxx (10 samic a 10 xxxxx) xx xxxxxxx xxxx. Xxxxxx xxxx být xxxxxxxxx x nesmí xxx xxxxx. Xxxxx se xxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxx studie, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxxx, xxxxx budou zabita xxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxxx xx možno xxxxxxx další skupině (xxxxxxxxx xxxxxxx) s 20 xxxxxxx (10 xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx) xx xxxx 90 xxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxxx 28 xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxx nebo zpožděný xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

1.2.2.3 Xxxxxxxxx

Xx třeba xxxxxx xxxxxxx 3 xxxxxxx xxxxx x 1 xxxxxxxxx skupinu xxxx - pokud xx xxxxxxx vehikula - xxxxxxxxx xxxxxxx s xxxxxxxx vehikula. Doba xxxxxxxx xx xxx xxxxxxx 6 xxxxx xxxxx. Nanášení xxxxxxxxx xxxxx by xx xxxx provádět každý xxx ve xxxxxxx xxxx. V xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxx, xxx xx udržovala xxxxx hladina xxxxx xx vztahu x xxxxxxx xxxxxxxxx zvířete. X výjimkou aplikace xxxxxxxxx xxxxx se xx zvířaty x xxxxxxxxx skupině xxxxxxx xxxxxx jako s xxxxxxxxx. Používá-li xx xxxxxxxxx pro usnadnění xxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx skupině xxxxxxx xxxxxxxx jako xxxxxxxx xxxxxxxx, x xx xx xxxxxxx množství, xxxxx xxxxxx skupina, xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx má xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, ale xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxx xxx x xxxxx počtu. Nejnižší xxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Pokud xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxx tuto xxxxxxx překračovat. Xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx měla vyvolat xxx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx zjistitelnosti. Xxxxxxxx-xx xx xxxx xxx 3 xxxxxxx xxxxx, xxxx být xxxxxxxxx dávky xxxxxx xxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xx xxxxxxx s xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx a x xxxxxxxxx skupině xx xxxxx xxxxxxx xxx být xxxxx, xxxxx je vyhodnocení xxxxxxxx obtížné.

Vede-li xxxxxxxx xxxxxxxxx látky x xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx, xx třeba snížit xxxxxxxxxxx, xxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxx k xxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx účinků. Xxxxx-xx k těžkému xxxxxxxxx xxxx, xx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxx a xxxxxxx xxx xxxxx s xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

1.2.2.4 Xxxxxxx xxxx

Xxxxxxxx-xx při xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx 1000 mg.kg^-1 xxxx xxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, žádné xxxxxxx xxxxxx, není další xxxxxxx nutná.

1.2.2.5 Doba xxxxxxxxxx

Xxxxxxx zvířata xx xxxxx denně xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx toxické xxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxxxx dobu xxxxxxx x xxx, xx xxxxxx xx xxxxxx x opět xxxxxx xxxxxxx xxxxxx.

1.2.3 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xx chovají x klecích po xxxxxx. Exponují xx xxxxxxxxx látce nejlépe 7 xxx x xxxxx xx dobu 90 xxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx určena xxx xxxxxxxx pozorování, je xxxxx xxxxxx po xxxxxxx 28 dnů xxx expozice, xxx xx mohla xxxxxxxxx xxxxxxxx toxických účinků xxxx jejich xxxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx 6 xxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx nanášet xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxx asi 10 % povrchu xxxx, x xxxxxx xxxxxxxxx látek xxxx xxx tato xxxxxx xxxxx. Látkou xx xxxxx xxxxxx co xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx x xx xxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx xx po xxxxxxxxx dobu udržována x xxxxxxxx x xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx obvazu x xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxxxx xxxxxxx způsobem xxxxxxx, xxx xx xxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxx fixovaly x xxx se xxxxxxxxx orálnímu xxxxxx. X zamezení xxxxxx xxxxx je možno xxxxxx x xxxxxxxxxx xxx omezení volnosti xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx.

Xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx látky vodou xxxx xxxxx způsobem xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx x zaznamenávat xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx jejich xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxx.

Xxxxxxxxxx v kleci xxxxxxxx xxxxx srsti, xxxx, xxx a xxxxxxx x také xxxxxxx a krevního xxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx a chování. Xxxxxxxxx xxxxxx se xxxxxxxxxxxxx týdně. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx týdně x spotřebu xxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxx pokud xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx jako xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx nebo xxxxxxxx xxxxxxxx. Xx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx zvířata, která xxxxxxx, x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx. Xxxxxxx v xxxxxx, xxxxxxx x xxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx je xxxxx xxxxxxxx vyřadit, xxxxxxx xxxxxxx x pitvat.

U xxxxx zvířat včetně xxxxxxxxxxx se běžně xxxxxxxxx následující xxxxxxxxx:

(x) Xxxxxxxxxxxxxx vyšetření xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x na xxxxx xxxxxx nejlépe x všech xxxxxx, xxx xxxxxxx x xxxxxxxx dávky a x kontrolních xxxxxx. Xxxxxx-xx se xxxx xxxxx, xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxx.

(x) Xx xxxxx xxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx hemoglobinu, xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx, protrombinový xxx (Xxxxxxx), trombinový xxx xx xxxxx xxxxxxxxxx.

(x) Xx konci xxxxxx xx xx xxxxxxx biochemická xxxxxxx xxxx. Xxx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx elektrolytů, xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, funkci xxxxx x ledvin. Xxxxx specifických xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxx se xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxx, xxxxx, draslík, xxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xx xxxx podle xxxxxxxxxxx xxxxx), xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx (dříve xxxxxxxx- xxxxxxx xxxxxxxxxxxx) x xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx séra (xxxxx glutamát-oxalacetáttransamináza), xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxx-xxxxxxxx transpeptidáza, dusík xxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxx, xxxxxxx bilirubin x xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxx. Mezi xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx, které xxxxx xxx potřebné pro xxxxx toxikologické xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx: xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx cholinesterázy. Xxxxx biochemické xxxxxxx xxxxx být v xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx účinků.

(d) Analýza xxxx xx nevyžaduje xxxx běžný xxxxxx, xxx xxx na xxxxxxxx očekávané nebo xxxxxxxxxx toxicity.

Pokud xxxxxx xxxxxxxxx historická xxxxxxxxx xxxx, má se xxxxxx xxxxxxxxx hematologických x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx před xxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.3.1 Xxxxx

X xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxxx, hrudní a xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx. Játra, xxxxxxx, nadledviny, štítná xxxxx (s příštítnými xxxxxxx) x xxxxxxx xx co nejdříve xx xxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx orgány x xxxxx xx třeba xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx s xxxxxxx xx možná pozdější xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx: xxxxxxx xxxxx s xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx - x xxxxxx xxxxxx/xxxx, xxxx xxxxx a xxxxxxx, podvěsek mozkový, xxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxx, tkáň xx xxxxx xxxxxxx, (xxxxxxxxxx), xxxxx, xxxxx, xxxxx, (xxxxxx žlázy), xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxx, děloha, xxxxxxxx pohlavní xxxxxx, xxxxxxx (je-li xxxxxxxx), xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx, xxxxx, xxxxxx x xxxxx xxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, (xxxxxx xxxxxx xxxxx), (xxxxxxxx xxxx), periferní xxxx, (xxx), (hrudní kost x xxxxxx xxxxx), (xxxx stehenní xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx), (páteřní xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx - xxxxx, xxxxx xxxxxx a xxxxxxx), a (slzné xxxxx). Xxxxx x xxxxxxxxx xx xxxxxxxx, xxxxx xx xx xxxxxxxxxx podle příznaků xxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx.

1.2.3.2 Histopatologická xxxxxxxxx

(x) Xxxxx histopatologické xxxxxxxxx xxxxxxxx x exponované xxxx, orgánů a xxxxx xx xxxxx xxxxxxx u xxxxx xxxxxx xxxxxxx, které xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx, x u xxxxxx kontrolní xxxxxxx.

(x) Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

(x) Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx v xxxxxxxxx dávkových skupinách.

(d) Xxxxxxx-xx se xxxxxxx, xxxxx zvířat ve xxxxxxxxx x nízkou x střední xxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, protože xx xxxxxxxxx obraz xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx x xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, musí xx však xxxxxxx xxxx na orgánech, xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx postižení xx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx.

(x) Xxxxxxx-xx se xxxxxxxxx skupiny, xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxx, x xxxxxxx byly xxxxxxxx xxxxxx u xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx skupin.

2 XXXXX

Xxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx. X xx xxxx být xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx počet zvířat xx xxxxxxx xxxxxx x počet zvířat x xxxxxx x xxxxxxxxxxxx počet xxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxx xxxx. Výsledky xx xxxxx xxxxxxxxxx vhodnou xxxxxxxxxxxx metodou. Xx x xxxx xxxxx xxxxxx kteroukoliv uznávanou xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

3 PROJEKT XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ musí xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxxx pokusu xx pokud xxxxx xxxxxxxxx xxxx informace

- xxxxxxxxx xxxx, xxxx, xxxxx, xxxxxxxx ustájení, xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxx xxxxx (xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx se xxxxxxx) a xxxxxxxxxxx,

- xxxxx o xxxxxxxxx xxxxxxxxxx podle pohlaví x podle xxxxx,

- xxxxxxx xxx účinku, xxxxx xx xxx xxxxxxxx,

- xxxx xxxxxxx xxxxx experimentu, xxxxxxxx xxxx o xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx účinků,

. xxxx, xxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx a jejich xxxxx vývoj,

- xxxxxxxx xxxxxxx x vývoj xxxxxxx xxxxxxxxx,

- oftalmologické xxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx výsledky,

- xxxxxxxxxxx vyšetření x xxxxxx xxxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx analýz xxxx),

- xxxxxxx nálezy,

- xxxxxxxx popis všech xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx to xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.29 SUBCHRONICKÁ XXXXXXXX - XXXXXXXXX (90xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx expozice, xxxxxx xx xxxxxxxxxx)

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx zvířat je xxxxxxxxxx xxxxxxxxx látce xxxxx po xxxxxxx xxxx, v xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx, x xx xx 90 xxx. Použije-li xx xxx dosažení xxxxxxxx xxxxxxxxxxx testované látky x xxxxxxxxx vehikulum, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx. Během trvání xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx pozorují a xxxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx, xxxxx xxxxx pokusu xxxxxx, i xx, xxxxx xxxxxxx do xxxxx xxxxxx, se xxxxxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx jsou xxxxxxx s xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x stáří x xxxxxxx s xxxxxxxxxxx §15 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x označena xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Dobu navykání xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxx xxxxxx xx zdravá xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xx xxxxx, xxxxx xx k xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxx, xxx v xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky. Xxxxx xx užije xxx xxxxxxxxx aplikace xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxx, musí xxx x xxxx známo, xx nemají xxxxxxx xxxxxx. Existují-li xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx, xx xxxxx je xxxxxx.

1.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.2.2.1 Pokusná xxxxxxx

X xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx potkani, nejsou-li xxxxx důvody xxxxx xxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx užívaných xxxxxxxxx xxxxx. Na xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx hmotnosti zvířat xxxxxxxxx ± 20 % xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx jako xxxxxxxxx test před xxxxxxxxxxx xxxxxx, x xxxx xxxxxxxx xx xx použít xxxxxx xxxx x xxxx.

1.2.2.2 Xxxxx x xxxxxxx

Xxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxx použít xxxxxxx 20 xxxxxx (10 samic a 10 xxxxx). Samice xxxx xxx nullipary x xxxxx xxx xxxxx. Pokud xx xxxxxxx xxxxx zabíjet x průběhu xxxxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx další skupinu (xxxxxxxxx xxxxxxx) 20 xxxxxx (10 zvířat xxxxxxx pohlaví) po xxxx 90 xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx a xxxxx následujících 28 xxx po xxxxxxxx xxxxxxx sledovat xxxxxxxx, xxxxxx xxxx zpožděný xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

1.2.2.3 Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx

Xxxxxxx se xxxxxxx 3 xxxxxxx x xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx a 1 xxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxxx xxxxxxxxx skupina x xxxxxxxxx - xxxxx xx xxxxxxx - x xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx x xxxxxxx x nejvyšší xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx). X xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xx xxxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxx zachází xxxxxx xxxx x pokusnými. Xxxxxxxx koncentrace xx xxxxxxx toxické xxxxxx, xxx xxxxxxxxxx žádné xxxxxxx nebo xxx x xxxxx xxxxx. Xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx hodnotu překračovat. Xxxxxxx by xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx vyvolat xxxxxxx xxxxxx na xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Aplikují-li xx xxxx xxx 3 úrovně koncentrací, xxxx xxx voleny xxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xx skupině x xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx x x xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxx xxx xxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx.

1.2.2.4 Xxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxxx xx xxxx 6 xxxxx xx ustavení xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx studované xxxxx. X případě xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx x jiných xxx expozice.

1.2.2.5 Xxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxx xxxxxxxx zvířat xx používá xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, které xxxxxxxx xxxxxxxx vzduchu x xxxxxxx nejméně 12 xxxx xx xxxxxx, aby xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx atmosféře. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx xxx, xx třeba ho xxxxxxxxxxx xxx, xxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx x xxx inhalační xxxxxxxx xxxxxxxxx látce xxxx xx xxxxxxxx. Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx atmosféry x inhalačním boxu xxxxx xx x xxxxxx celkový objem xxxxxxxxx xxxxxx přesáhnout 5 % xxxxxx xxxx. Je xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx-xxxxxxx, xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx; první xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx.

1.2.2.6 Xxxx pozorování

Pokusná xxxxxxx xx třeba xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx období expozic x xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx účinky. Xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx a xxx, ve xxxxxx xx xxxxxx x xxxx xxxxxx toxické xxxxxx.

1.2.3 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxxx testované xxxxx xxxxx, 5 - 7 xxx x xxxxx, xx xxxx 90 xxx. Xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxx x následnému xxxxxxxxxx, xxxx pozorována xxxxxxx 28 xxx xxx xxxxxxxx, k xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxx přetrvávání xxxxxxxxx účinků. Teplota xxxxx experimentu má xxx 22 °X ± 3 °X. Xxxxxxxxx xxxxxxx má xxx xxxx 30 % x 70 %, x xxxxxxxx xxxxxxx, kde xx xxxx xxxxx (např. xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx). Xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx potrava ani xxxx.

Xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx s xxxxxxx analytickou kontrolou xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx získání xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx třeba xxxxxxxx xxx, xxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxx. Xxxxxx musí xxxxxxxxx, že stabilních xxxxxxxx xxxxxxxx bude xxxxxxxx co xxxxxxxxxxx.

Xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx:

x) Xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxxxxxx).

x) Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxx x xxxxxxx zóně. Xxxxx xxxxx xxxxxxxx xx xxxx koncentrace odchylovat xx xxxxxxx xxxxxxx x více xxx ± 15%.

X xxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxx, xxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx není xxxxx xxxxxxxxx, se xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx kolísání. Xx celou xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx, xxx xx xx xxxxxxxxx možné. Xxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx třeba xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx, aby xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xx xxxx tak xxxxx, jak je xx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx částic.

c) Xxxxxxx x vlhkost xxxxxxx

x) Xxxxx xxxxxxxx x xx xx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx se xxxxxxxxxxxxx; každé xxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx jejich xxxxxx, xxxxxx x trvání. Xxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx xxxxx kůže, xxxxx, očí, sliznic, xxxxxxx a xxxxxxxx xxxxx, xxxxx funkce xxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x chování. Xxxxxxxxx zvířat i xxxxxxxx potravy xx xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xx xxxxx zajistit xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, aby xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xx ztrátám xxxxxx xxxx xxxx. x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Po skončení xxxxxx se xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx, xxxxxxx. Umírající xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx x pitvat.

U všech xxxxxx včetně kontrolních xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx:

(x) Oftalmologické xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx přístrojem se xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxx, xxx xxxxxxxxxxxx x nejvyšší xxxxx a x xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx-xx xx oční xxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx.

(x) Xx xxxxx xxxxxx xx provede xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx zahrnovat stanovení xxxxxxxxxxx, koncentrace xxxxxxxxxxx, xxxxx erytrocytů, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx x testy xxxxxxxxxxx xxxx jako xxxxxxxxx dobu srážlivosti, xxxxxxxxxxxxx čas (Xxxxxxx), xxxxxxxxxx xxx či xxxxx xxxxxxxxxx.

(x) Xx xxxxx pokusu xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx. Xxx všechny xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx elektrolytů, xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xxxxx a xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxxxx testů xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx účinku xxxxx. Xxxxxxxxxx se xxxxxxxxxx xxxxxx, fosfor, xxxxxxxx, xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx (xxxxxx doby xxxxxxxxx xx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx), alaninamino xxxxxxxxxxx (xxxxx xxxxxxxx- xxxxxxx xxxxxxxxxxxx) x xxxxxxxxxxxxx transferáza xxxx (xxxxx xxxxxxxx-xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx), xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxx x celkové xxxxxxxxx v xxxx. Xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, patří xxxxxxxxx: lipidů, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx mohou xxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx pozorovaných xxxxxx.

(x) Xxxxxxx xxxx xx xxxxxxxxxx xxxx xxxxx postup, ale xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx pozorované xxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx, xxxxx se stanovení xxxxxxxxxxxxxxx x biochemických xxxxxxxxx ještě xxxx xxxxxxxx xxxxxxx.

1.2.3.1 Pitva

U xxxxx xxxxxx použitých xx studii xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx prohlídku xxxxxxx xxxx, všech xxxxxxx xxxxxx, xxxxx, hrudní x xxxxxx dutiny x jejich xxxxxx. Xxxxx, xxxxxxx, nadledviny, xxxxxx xxxxx (x xxxxxxxxxxx xxxxxxx) x xxxxxxx se xx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxx, xxx xx xxxxxxxx vysychání.

Následující xxxxxx x xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx na xxxxx xxxxxxxx histopatologická xxxxxxxxx: xxxxxxx tkáně x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, plíce (xxxx se xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxx a xxxxxxx vhodným médiem, xxx xxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx - perfuzní fixace xx xxxxxxxx xx xxxxxxx), tkáň xxxxxxxxxxx, xxxxx - v xxxxxx xxxxxx/xxxx, xxxx xxxxx x xxxxxxx, xxxxxxxx, štítná xxxxx/xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx na xxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxx, xxxxx, slinné xxxxx, játra, xxxxxxx, xxxxxxx, nadledviny, xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxx, xxxxxx, (přídatné xxxxxxxx xxxxxx), (xxxx), xxxxxxx (xx-xx xxxxxxxx), xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx, xxxxx, tlusté x xxxxx xxxxxx, konečník, xxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, (samičí xxxxxx xxxxx), (xxxxxxxx xxxx), periferní nerv, (xxx), xxxxxx xxxx x kostní xxxxx, (xxxx xxxxxxxx včetně xxxxxxxxx xxxxx), (xxxxxxx xxxxx ve xxxxx xxxxxxxx - xxxxx, xxxxx xxxxxx x xxxxxxx). Xxxxx x xxxxxxxxx se xxxxxxxx, xxxxx xx xx xxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx.

1.2.3.2 Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

(x) Xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření xxxxxxxxxxxx systému x xxxxxxxxx xxxxxx a xxxxx xx xxxxx xxxxxxx x všech xxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, x u xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx.

(x) Xx třeba xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx.

(x) Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

(x) Xxxxx zvířat xx xxxxxxxxx x xxxxxx x střední koncentrací xx mají xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx. Další xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření xx x zvířat těchto xxxxxx xxxxxx provádět xxxxxxx, xxxx se xxxx provést xxxx xx orgánech, na xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx x vysokou xxxxxxxxxxx.

(x) Xxxxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx a xxxxxxxx, x xxxxxxx byly xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx. Z xx xxxx xxx xxx xxxxxx experimentální xxxxxxx patrný počet xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxxx x xxxxxx, xxx xxxx a xxxxxxxxxxxx počet xxxxxx x jednotlivými typy xxxx. Xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xx x xxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx metodu.

3 PROJEKT XXXXXX, PROTOKOL POKUSU X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx s příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ musí xxx xxxxxxxxx projekt xxxxxx a x xxxxxxx pokusu xx xxxxx vést xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxx xxxx, kmen, xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx,

- podmínky pokusu:

- xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx, xxxxxxx, zdroje xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx, klimatizačního xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx vzduchu x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx boxu, xxxxx je xxxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxxx pro xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx, popřípadě stability xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx částic xxxxxxxx,

- xxxxx x xxxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx a xxxxxx xxxxx x průměrnými xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (např. směrodatnou xxxxxxxxx).

Xxxx obsahovat tyto xxxxx:

x) xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

x) xxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxx,

x) xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxxxxx množství testované xxxxx přiváděné xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, dělené xxxxxxx xxxxxxx),

x) xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx bylo xxxxx,

x) xxxxxxxx koncentrace x xxxxxxx zóně,

f) xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (xxxxx xxxxxxxx),

- xxxxx x toxických xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx,

- úroveň xxx xxxxxx, xxxxx xx xxxxx ji xxxxxxxx,

- doba xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxx x přežití xxxxxx do xxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxx toxických xxxx jiných xxxxxx,

- xxxx, xxx xxxx xxxxxxxxxx jednotlivé xxxxxxxxxx xxxxxxxx x jejich xxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxxx hmotnosti,

- xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx vyšetření a xxxxxx xxxxxxxx, (xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx analýz xxxx)

- pitevní nálezy,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, kde xx xx xxxxx:

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.30 XXXXXXXXX CHRONICKÉ XXXXXXXX

1 METODA xx x souladu x xxxxxx Evropských společenství.¹⁾

1.1 Xxxxxxx testovací xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx 7 dnů x týdnu, xxxxxxx xxxxxx, několika skupinám xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx xx xxxxxxx, xx xxxxx xxxx xxxxxx zvířat. Xxxxx x po xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx denně xxxxxxxxxx xx účelem xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxx xxxxxxx při xxxxxxxxxx chovu x xxxxxx, x xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxx 5 xxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxx testem xxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxx náhodně rozdělena xx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx.

1.2.2 Testovací xxxxxxxx

1.2.2.1 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx v xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx tak, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx jednotlivých zvířat. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx potkan. Xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx x xxxxx druhy (xxxxxxxx xxxx xxxx). Xx třeba xxxxxx xxxxxx x mladé xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xx odstavení xxxxxx. Xx xxxxxxx xxxxxx xx neměl xxxxxx xx xxxx xxxxxx činit xxxx xxx ± 20% xx průměru. V xxxxxxx, že vlastní xxxxxx předchází xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xx třeba xxxxxx xxxxxx xxxx x xxxx x xxxx xxxxxxxx.

1.2.2.2 Počet a xxxxxxx

Xxx xxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx 40 xxxxxx (20 xxxxx x 20 xxxxx), xxxxxx x pro xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xx xxxx být xxxxxxxxx x xxxxxx xx být xxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx zvířata xxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx vyšší xxxxx xxxxxx.

X případě xxxxxx xxxxx xxxxxx (xxxxxxxxxx) xx xxxxx xxxxxx xxxxx počet zvířat, xxx xx méně xxx 4 xx xxxxxxx pohlaví ve xxxxxxx.

1.2.2.3 Dávky a xxxxxxxxx expozic

Je xxxxx xxxxxx xxxxx 3 xxxxx a 1 xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxx by xxxx xxxxxxx jasné projevy xxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Nejnižší dávka xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx projevy xxxxxxxx. Xxxxxxx dávky xx xxxx xxx voleny xx xxxxxxxx xxxxx xxxx vysokými x xxxxxxx xxxxxxx. Výběr xxxxx by měl xxxx v xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx studií.

Obvykle xxxx zvířata xxxxxxxxxx xxxxx. X xxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx v xxxxx xxxx nebo x xxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxx, xxx x xx měla xxxxxxx stálý přístup.

1.2.2.4 Xxxxxxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxx ohledu x xxxxxxxxxx skupině, vyjma xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxx xxxxxxxxx studie x aerosoly nebo xxxxxxx-xx xx xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx aktivita xxxx xxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxx negativní xxxxxxxxx skupina, která xxxx exponována xxx xxxxxxxx.

1.2.2.5 Xxxxxx xxxxxxxx

Xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx x xxxxxxxxx. Volba způsobu xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx x chemických xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x pravděpodobném xxxxxxx xxxxxxxx člověka.

Použití xxxxxxxx xxxxxxxx vyvolává xxxxxx xxxxxxxxx problémy. Chronická xxxxxxxxx xxxxxxxx v xxxxxxxx kožního xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx kožního xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx testů xxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx studie

Tam, xxx xx testovaná xxxxx xxxxxxxxx z xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x je-li xxxxxx jednou x xxxx, jimiž xxxx xxx xxxxxxxxx člověk, xxxx se xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, pokud xxxxxx proti xxxx xxxxxx důvody. Xxxxxxx xxxxx dostat xxxxxxxxxx xxxxx v potravě, xxxxxxxxxx x xxxxx xxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx.

Xxxxxxx xx xx měla xxxxx xxxxxxx xxxx xxx x xxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxx 5 xxx x týdnu může xxxx k vymizení xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxx "xxxxxxxxxxx" xxxxxxxx x xxxxxx bez xxxxxxxx, x xxxxx xxxxxxxx výsledky x xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx, xxxxxxxxx x ohledem xx praktické xxxxxxx, xxxxxxxxx 5 xxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx xx přijatelné.

Inhalační xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxx xxxx způsoby xxxxxxxx, xxxx xxx uvedeny xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxx cestě xxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx může xxx xxxxxxx alternativou xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx obvykle xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx lidské expozice, xxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx po xxxxxxxx koncentrace 6 xxxxx denně xx 5 xxx v xxxxx (xxxxxxxxxxx expozice), xxxx v xxxxxxxxxx xx možnou xxxxxxxx x prostředí, 22-24 xxxxx xxxxx xx xxxx dní v xxxxx (xxxxxxxxxxx expozice), x přibližně 1 xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxx denně xx xxxxxxx xxxx dne, xxxxxxxx i xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx. X xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx obvykle xxxxxxxxxx fixním koncentracím xxxxxxxxx látky. Xxxxxx xxxxxx xxxx přerušovanou x xxxxxx xxxxxxxx xx v tom, xx x xxxxxx xxxxxxx má xxxxx 17-18 hodin xx xxxxx xxxxxx denní xxxxxxxx s ještě xxxxxx xxxxxxx během xxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx závisí xx cílech xxxxxx x na lidské xxxxxxxx, xxxxx xx xxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxx, xx třeba xxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx obtíže. Například, xxxxxx kontinuální xxxxxxxx xxx simulaci xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x krmení xxxxx expozice a xxxxxxxx komplikovanější (x xxxxxxxxxx) xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx určité xxxxxxxxxxx xxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx dynamický xxxxx xxx xxxxxxx 12 xxxxx xxxxxxx xx xxxxxx, aby xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx x rovnoměrná xxxxxxxxxx xxxxxxxxx atmosféry. Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xx měly xxx xxxxxxxxxx konstrukci, xxx xxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx všech xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Uvnitř xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx podtlak a xxx xx xxxxx xxxxx testované xxxxx xx okolního xxxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxxx stísněnost testovaných xxxxxx. Obecně by x xxxxx udržení xxxxxxxx atmosféry v xxxxxx xxxxx zvířat xxxxx xxxxxxxxxx 5 % objemu xxxxxx.

Xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx:

(x) xxxxxx xxxxxxx: rychlost xxxxxxx vzduchu xxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx;

(x) xxxxxxxxxxx: xxxxx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx neměla xxxxxxx více xxx ±15 % střední xxxxxxx;

(x) teplota x xxxxxxx: xxx hlodavce, xxxxxxx by měla xxx udržována v xxxxxxx 22 ± 2°X x vlhkost x xxxxxxxx 30 - 70 % xxxxx xxxxxxx, xxx xx voda xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxxxx xxxxxx. Oba xxxxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxxxxx průběžně;

(d) xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx: měla xx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx komor x tekutých xxxx xxxxxxx xxxxxxxx. Aerosolové xxxxxxx by měly xxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxxxxxxx komor xx xxxxxxxxx z xxxxxxx xxxx zvířat. Xxxxxx xxxxxxx xx měl xxx xxxxxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx, x měl xx xxxxxxxxxxxxx odpovídat celému xxxxxxxxxxxxxx aerosolu, x xxxx xxxxxx část xxxxxxxx není respirabilní. Xxxxxxx xxxxxxxxx částic xx xxxx být xxxxxxxxx často xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx systému, xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, a xxxx xxxxx expozic tak xxxxx, xxx bylo xxxxx posoudit xxxxxxxxx xxxxxxxxxx částic, kterým xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.2.2.6 Xxxxxx studie

Expozice látce xx xxxx xxxxx xxxxxxx 12 měsíců.

1.2.3 Xxxxx xxxxxxx

1.2.3.1 Xxxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx by xxxx být xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx denně. Xxxx xx xxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x odpovídajícími xxxxxxx x minimalizaci xxxxx. Xxxxxxx je xxxxx xxxxxxx sledovat, xxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxxx všech xxxxxxxxx xxxxxx, a xxxx xx účelem xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxx změn x všech xxxxxx, x dále xxxxxxx xxxxxxx. Zaznamenává xx xxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx.

Xxxxxxxx se xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx jednou xxxxx xxxxx xxxxxxx 13 xxxxx xxxxxx testu x aspoň jednou xx 4 týdny xx tomto xxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx spotřeby potravy (x vody xxx, xxx je xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxx) xxxxx xxxxx xxxxxxx 13 xxxxx a xxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxx nebo xxxxx tělesné hmotnosti xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.2.3.2 Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxx. xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx destiček, xxxx xxxx ukazatele xxxxxxxxxxx) xx xxxx xxx xxxxxxxxx za 3 xxxxxx, 6 xxxxxx x poté x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, x na xxxxx ve vzorcích xxxx shromážděných xx xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xx 10 xxxxxxx, xx xxxxxxx x xxxxx xxxxxxx. Xxx, xxx xx xx xxxxx, xx měly xxx vzorky xx xxxxx intervalech xx xxxxxxxx potkanů. Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxx vyšetření xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx, měl by xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx bílých xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxx xxxxx bílých xxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxxx xx zvířat xx xxxxxxx s xxxxxxxx xxxxxx x x kontrol. Xxxxx xxxx xxxx nebo xxxxx x vyšetření xxxxxxxxxxxxx xxxx naznačí xxxxxxx, vyšetří xx x x xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxxx.

1.2.3.3 Xxxxxxx xxxx

Xxxxxx xxxx 10 xxxxxxx xxxxxxx pohlaví se xxxxxxx xxx analýzu xxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx x xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx hematologické xxxxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx jsou xxxxxxxxx bud' xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat, xxxx xx směsném xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxx xxxxx a xxxxxxx:

- xxxxxx xxxx, xxxxx x xxxxxxx x jednotlivých xxxxxx,

- xxxxxxxx, xxxxxxx, ketolátky, xxxxxxx xxxxxxxx (semikvantitativně),

- xxxxxxxxxxxxx vyšetření sedimentu (xxxxxxxxxxxxxxxxx).

1.2.3.4 Xxxxxxxxxxx vyšetření

V xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x na závěr xxxx odebrány xxxxxx xxxxxx pro biochemická xxxxxx od xxxxx xxxxxxxxxx x 10 xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx x každé skupině, xxxxx xxxxx od xxxxx xxxxxxx ve xxxxx xxxxxxxxxxx. Xx xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx. Z xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx a xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- koncentrace albuminu,

- xxxxx xx xxxxxx xxxxx (např. aktivita xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx (xxxx známá xxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx), xxxxxxxx xxxxxx transaminázy (xxxx známá xxxx xxxxxx aspartát xxxxxxxxxxxxxxxx), xxxx glutamyl xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxx dekarboxylázy,

- xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx. xxxxxx xxxxxxx nalačno,

- testy xx xxxxxx ledvin, xxxx. xxxxx xxxxxxxx x xxxx.

1.2.3.5 Pitva

Kompletní xxxxx xx provede x xxxxx zvířat, xxxxxx xxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxx stavu. Xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx krve xxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx Xxxx, xxxxx by mohly xxx xxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx. Provádí xx porovnání xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxx x mikroskopickými xxxxxx.

Xxxxxx a tkáně xx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxx x xxxxxxxxxxx orgány x xxxxx: xxxxx (xxxxxxxxxxx xxxxx/xxxxx, mozečkové xxxx, xxxx mozkové), xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx. xxxxxxx x xxxxx, srdce, aortu, xxxxxxx žlázu, játra, xxxxxxx, ledviny, nadledviny, xxxxx, xxxxxxx, dvanácterník, xxxxxxx, ileum, xxxxx xxxxxx, tračník, xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxx, lymfatické xxxxxx, xxxxxxxx, gonády, xxxxxxxxx pohlavní xxxxxx, xxxxxx mléčné xxxxx, xxxx, svalovinu, xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx (krční, xxxxxx a bederní), xxxxxxx s xxxxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx, a xxx. Xxxxxxxx plic x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xx optimální xxxxxx xx konzervaci xxxxxx xxxxx; xxxxxxxx xxxx x inhalačních xxxxxxxx xx xxxxxxx xxx odpovídající xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xx speciálních xxxxxxxx, jako xxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xx xxx studován xxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxx, xxxxxx x xxxxxx.

Xxxxxxxx: štítná žláza x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx všech xxxxxxxxxx xxxx být xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx, xxxxx, ledviny, nadledviny x xxxxxx x 10 xxxxxx xx xxxxxxx a xx xxxxxxx u xxxxxxxx x xx xxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxx-xx xxxxxxxxx jiná xxxxxxxx vyšetření, informace xxxxxxx x těchto xxxxxxxx by xxxx xxx x xxxxxxxxx xxxx mikroskopickým xxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx.

1.2.3.6 Xxxxxxxxxxxxxx

Xxxxxxx viditelné xxxxx, xxxxxxx xxxxxx x xxxx léze xxxxxxxxxxx xx x kterémkoli xxxxxx, se zkoumají xxxxxxxxxxxxx. Navíc jsou xxxxxxxxxx následující xxxxxxx:

(x) xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx a xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx všech xxxx xxxxxxxxxx:

1. u xxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxx byla xxxxxxxx xxxxx studie,

2. x xxxxx zvířat xx xxxxxxx x vysokou xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx

(x) xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx abnormity xxxxxxxxx nebo pravděpodobně xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx také xx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx,

(x) xxx, xxx xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx, které by xxxxx ovlivnit toxickou xxxxxxx, skupina x xxxxxxxx xxxxx dávkou xx vyšetří xxxxxxxx xxxxxxxx,

(x) informace x xxxxxxxxx xxxx, které xx xxxxxxxx xxxxxxxxx x použitém xxxxx xxxxxx, xx stejných xxxxxxxxxxxxx podmínkách, tj. xxxxxxxxxx kontrolní xxxxx, xxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxx s aplikovanou xxxxxx.

2 ÚDAJE

Údaje xx xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx, ukazujících xxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx zvířat xx xxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxx. Výsledky xx xxxx xxx vyhodnoceny xxxxxxxxxxxx statistickou metodou. Xxxxx být použity xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX A XXXXXXXXX ZPRÁVA

V xxxxxxx x xxxxxxxxxxx právními xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx pokusu x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx protokol.

Zpráva o xxxxx bude xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxx xxxx, kmen, xxxxx, xxxxxxxx ustájení, xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxxx zařízení včetně xxxxxxxxxx, typu, rozměrů, xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx vzduchu xxxxxxxxxxxxx x aparatury x způsobu umístění xxxxxx v xxxxxxxxxx xxxx, xxxxx se xxxxxxx. Xxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx, x tam, xxx je xx xxxxxxx, stability xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx částic xxxxxxxx,

- údaje o xxxxxxxx: xx formě xxxxxxx včetně xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx (xxxx. standardní xxxxxxxx) x xxxx xx xxxxxxxxx:

(x) xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx

(x) xxxxxxx a vlhkost xxxxxxx

(x) nominální xxxxxxxxxxx (xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx do xxxxxxxxx xxxxxxxxx děleno xxxxxxx xxxxxxx)

(x) xxxxxx xxxxxxxx, xx-xx použito

(e) xxxxxxxx xxxxxxxxxxx v xxxxxxx zóně

(f) xxxxxxx xxxxxxxxx částic (xx-xx xx relevantní)

- dávkové xxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx, xx-xx užito) x xxxxxxxxxxx,

- xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx podle xxxxxxx x dávky,

- xxxxxxxx (dávková) xxxxxx,

- xxxx xxxxx během xxxxxx xxxx zda xxxxxxx xxxxxxx xx xx konce,

- xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx,

- doba, kdy xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxx xxxxx xxxxx,

- xxxx x spotřebě xxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxxxx,

- oftalmologické xxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx x výsledky,

- xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx),

- xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx histopatologických xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx zpracování xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.31 XXXXXX XXXXXXXXXX XXXXXXXX XXXXXXXX

1 XXXXXX xx x souladu x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx^7a).

1.1 XXXX

Xxxx metoda xxxxxxxx xxxxxxxx toxicity xx xxxxxx k získání xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx březí xxxxxxx xxxxx x xx xxxxxxxxxx vyvíjející xx x xxxxxx; xxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxx hodnocení xxxxxx na xxxxx, xxx i xxxx xx uhynutí, strukturální xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxx xxxxx. I xxxx funkční xxxxxxx xxxxx významnou xxxx xxxxxx, nejsou součástí xxxx xxxxxx. Zkoušky xx xxxx xxxxxxx xxxxx být prováděny x xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx xxxxxxx xxxx studie xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx neurotoxicity. Xxxxxxxxx x zkoušení xxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxx postnatálních xxxxxx xxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx toxicity xxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx vývojové xxxxxxxxxxxxx.

Xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xx xxxxxxxxxxxx případech xxxxxxxxx xxxxxxx úpravu xx základě xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx. xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx látky. Xxxx xxxxxx xx přijatelná, xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx svědčí x xxx, xxxx xxxx xxxxxx xxxx mít xxxxxxx xxxxx vypovídací xxxxxxxx. X takovém xxxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxx.

1.2 XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx: studie xxxxxxxxxxxx xxxxxx na xxxxxxxxxx se xxxxxxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx před xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx v xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xx xxxx pohlavní xxxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx toxicity zahrnují 1) xxxx xxxxxxxxx, 2) xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, 3) změněný růst x 4) funkční xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx nazývala xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxx: xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx organismu přežít, xxxxxxxxxxx xx xxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx jde x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx v xxxxxxxxx xxxxx smyslu, xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx účinek, xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx vývoji xxxxx, a xx xxx xxxx narozením, xxx i po xxx.

Xxxxxxx xxxx: xxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx x potomstva.

Odchylky (anomálie): xxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx, xxxxx zahrnují xxx xxxxxxxxxx, tak x xxxxxxxx^7a).

Xxxxxxxxxx/xxxxx odchylka: xxxxxxxxxxxx změna xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx zvíře (může xxx i xxxxxxx); xxxxxxx xx xxxxxx.

Xxxxxxxx/xxxx xxxxxxxx: xxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxx žádný xxxx má xxx xxxx škodlivý xxxxxx xx pokusné xxxxx; xxxx xxx xxxxxxxxx x x xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxx: xxxxxxx množství xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx fázi xxxxxx xx xxxxxxxxx xx xx xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx membrán, xxxxxx xxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxx (xxxxxx): xxxxxxxxxx blastocysty x epitelové xxxxxxxx xxxxxx, včetně xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx: xxxx xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, a xx zvláště xxxx xxxxxxxxxx xx xx xxxxxxxxx vajíčka poté, xx se xxxxxx xxxxxx xxx, x xxxxx xxxxxx přítomné xxxxxxx xxxxxx struktury.

Embryotoxicita: xxxxxxxx škodlivá xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, vývoj, xxxx xxxx životaschopnost xxxxxx.

Xxxxx: xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxx-xxxxxxxxxxxx období.

Fetotoxicita: xxxxxxxx škodlivá pro xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx, xxxx nebo životaschopnost xxxxx.

Xxxxxx: xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx oplodnění - xxxxxx nebo xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx - x dělohy.

Resorpce: xxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xx xxxx se xxx xxxxxxxx.

Xxxx xxxxxxxx: xxxxx x zahnízdění (xxxxxxxxxx) bez rozeznatelného xxxxxx/xxxxx.

Xxxxxx xxxxxxxx: mrtvé xxxxxx nebo xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.3 REFERENČNÍ XXXXX

Xxxxx.

1.4 XXXXXXX XXXXXXXX XXXXXX

Xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx pokusným xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xx xx xxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx xx xxx xx nejvíce xxxxxxxxx očekávanému xxx xxxx, aniž se xxxxxxx ztráta xxxxx x xxxxxxxx předčasného xxxx. Zkušební xxxxxx xxxx xxxxxx výhradně xx xxxxxxxx období xxxxxxxxxxxx (xxxx. 5. - 15. xxx x xxxxxxxx x 6. - 18. xxx x xxxxxxx), xxx xxxxxxxxx rovněž xx xxxxxxxx xxxxxx xxxx implantací, xxx xxxx období xxxxxxx x xx do xxx před xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxx xxxxxxxxx řezem se xxxxxx xxxxxx, prozkoumá xx xxxxxxx obsah x x xxxxx xx xxxxxxxxx zevní xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx tkání x xxxxxxx.

1.5 POPIS ZKUŠEBNÍ XXXXXX

1.5.1 Výběr xxxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxxx xx provádět xxxxxxxx s xxxxxxxxxxxxxx xxxxx x využívat xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx, xxxxx xx xxxxx používají při xxxxxxxx prenatální xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx je xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxx. Xxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxx odůvodnit.

1.5.2 Xxxxxxxx xxxxx a xxxxxx

Xxxxxxx xx zkušební xxxxxxxxx xxx pokusná xxxxxxx xx měla xxx (22 ± 3) °X pro xxxxxxxx x (18 ± 3) °C xxx králíky. Relativní xxxxxxx xx měla xxx alespoň 30 %, xxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx 70 % xxxxx čištění xxxxxxxxx x cílem xx hodnota 50 - 60 %. Xxxxxxxxx xx mělo xxx xxxxx, mělo xx xx xxxxxxx 12 x světla x 12 x xxx, xxxx-xx x xxxxxx xxxxxxxxx denní xxxxxx. Xx xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx pro xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx s xxxxxxxxxx xxxxxxxx pitné xxxx.

Xxxxxx by xxxx xxxxxxxx x klecích xxxxxxxx x xxxxxx xxxxx v xxxxxxx x xxxxxxxxxx právním xxxxxxxxx¹⁰⁾, xxxxx xxxx xxxxxxxxx projektem pokusů xxxxx. X xxxx xx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx chovu spářených xxxxxxxxx xxxxxx, přípustný xx xxxxxx xxxx x malých skupinkách.

1.5.3 Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx na xxxx, xxxxxxx a xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x označena xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx pokusných xxxxxx. Dobu navykání xxxxxxx §10 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾. Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxxx, xxxxxx, xxxxxxx, hmotnosti nebo xxxxx. Je-li xx xxxxx, měla by xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx testovaných xxxxxx stejnou hmotnost x xxx. Xxx xxxxxx xxxxxx dávek xx použijí xxxxx xxxxxxx samice, xxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxxx se samci xxxxxxxx xxxxx x xxxxx x xxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxxx sourozenců. X xxxxxxxx je xxxxxx xxxx xxxxxxx xxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx; x králíků xx xxxx 0 xxxxxxx den xxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxx xxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxx rozdělí xx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx by xxxx být xxxxxxxxxx xxx, xxx byl xxxx umístění xxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx výběrem xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xx kontrolních x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx, a xxxx-xx xxxxxx pářené x sadách, xxxxxxx xx xxxxxxx zvířata x xxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx. Stejně xxx xx xx všech xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx.

1.6 XXXXXX

1.6.1 Počet x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxx xx měla xxxxxxxxx dostatečný xxxxx xxxxx, xxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxx přibližně 20 xxxxx x xxxxxxxxxx plodu. Xxxxxxx x xxxx než 16 xxxxxxxxx zvířaty x xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx nemusí xxxxx xxxxxxxx znehodnocení xxxxxx xx xxxxxxxxxxx, xx xxxxxxxxxx přibližně 10 %.

1.6.2 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxx xx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxx přísada, xx xxxxx xxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx: xxxx xx xxxxxxxx, distribuci, xxxxxxxxxxxx x retenci xxxx vylučování xxxxxxxx xxxxx; vliv xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, která xxxx xxxxxxxx xxxxx toxické xxxxx, a xxxx xx xxxxxxxx krmiva xxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxxx xxx xxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxxx xxx xxxx xx xxxxxxxxxxxx.

1.6.3 Xxxxxxxxx

Xxxxxxxx xxxxx se xxxxxxx xxxxxx denně xx implantace (xxxx. xxxx xxx po xxxxxxx) xx xx xxx xxxx plánovaným xxxxxxxxx xxxxx. Pokud x případných xxxxxxxxxxx xxxxxx nevyplývá vysoký xxxxxxxxx předimplantační xxxxxx, xxx xxxxxxxx prodloužit xxx, xxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx gestace, xx xxxxxxx až xx dne xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Je xxxxx, že xxxxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxx x prenatální xxxxxx. X xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx, které xxxxxx xxxxxxx s xxxxxxxx, je nutné xxxxxxx jak xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx s xxxxxxxxx xxxxxxx, xxx x xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxx xx xxxx. xxxx.

Xxxxxxx xx xxxxxxx xxx úrovně xxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxx pokusná xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxx žádné omezení xxxxxxxxx/xxxxxxxxx podstatou xxxx xxxxxxxxxxxx vlastnostmi xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xx xxxxxxxx xxxxx s xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx pro matku (xxxxxxxx znaky xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx), xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx silné xxxxxxx. Xxxxxxx jedna střední xxxxxx xxxxx xx xxxx xxxxxxx minimální xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxx dávky xx xxxxxx vyvolat xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxxx xx prokázání xxxxxxxx xxxxxx související x dávkováním a x úrovní xxxxx xxx pozorovaného xxxxxxxxxxxx xxxxxx (NOAEL) by xx xxxx xxxxxx xxxxxxxx posloupnost xxxxxx xxxxx. Pro nastavení xxxxxxxxxx úrovní xxxxx xxxx obvykle xxxxxxxxx xxxx- xx čtyřnásobné xxxxxxxxx x xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx dávkami (xxxx. lišících se xxxxxxxx 10). Xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx XXXXX xxx xxxxxx, přijatelné xxxx xxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxx nestanoví^7a).

Při xxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxx x xxxxx jakékoliv xxxxxxxxxx údaje x xxxxxxxx x xxxx xxxx xxxxx informace x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx látky xxxx xxxxx příbuzných. Xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxx prokazování xxxxxxxxxxxx dávkovacího xxxxxx.

Xxxxxxx xx xxxxxxxx kontrolní xxxxxxx. Xxxx xxxxxxx xx měla xxxxxx xxxxxxxx léčenou xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx s vehikulem, xxxxx se vehikulum xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx používá. Xxxx xxxxxxxx xx podává xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx vehikula. X pokusnými zvířaty x kontrolní xxxxxxx (xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx) se xxxxxxx xxxxxx jako x pokusnými xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx skupině. Xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx by měla xxxxxx vehikulum x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx množství (xxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx s xxxxxxxx xxxxxx).

1.6.4 Xxxxxxx zkouška

Pokud xxxxxxx na jedné xxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx 1 000 xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxx při xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxx xxxxxx žádnou xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx ani x xxxxxxx pokusných zvířat xxx u xxxxxx xxxxx, x xxxxx xx xxxxxxxxx účinek xxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx (např. x xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx), xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx využívající tří xxxxxx xxxxx. Xx xxxxx, xx předpokládaná xxxxxxxx u člověka xx vyžádá xxxxxxx xxxxx orální xxxxx x xxxxxxx xxxxxxx. X dalších xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx expozice xxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx vlastnostmi xxxxxxxx xxxxx (xxxx. xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx).

1.6.5 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxx xxxxx nebo xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx jiný xxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxx zdůvodnit x xxxxxxxx, xxxxxxx může xxx nezbytné xxxxxxx xxxxxxxxxxxx změny^7a). Xxxxxxxx xxxxx se xxxxxx xxxxx xxx přibližně xx xxxxxxx xxxx.

Xxxxxxx xx dávka xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx vycházet x xxxxxxxx xxxxxxxx tělesné xxxxxxxxx. Xx však xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Dávka by xx měla zvolit xx xxxxxxx existujících xxxxx, xxx se xxxxxxxxx xxxxxxxx toxicitě x xxxxx.

Xxxxx je xxxx u ošetřovaných xxxxx zaznamenána xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxxxxxx xxxxxxx se humánním xxxxxxxx xxxxxx. Pokud xxxxxxx březích pokusných xxxxxx xxxxxxxx známky xxxxxxxx toxicity, mělo xx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx. Xx-xx látka podávána xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxx xx xx xxxxxxxx zvířatům xxxxxxx xx xxxxx jediné xxxxx pomocí xxxxxxx x xxxxxxxx žaludku xxxx vhodné intubační xxxxxx. Maximální množství xxxxxxxx, které xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx 1 xx/100 g xxxxxxx hmotnosti, s xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxx xxx xxxxxx 2 ml/100 g xxxxxxx hmotnosti. Xxxxx xx xxxx vehikulum xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx, xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx 0,4 xx/100 x xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx x množství xxxxxxxx xxxxx xx xx měla xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx, xxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx množství xx xxxxx xxxxxxxx dávek.

1.6.6 Xxxxxxxxx samic

Klinická pozorování xx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx, a to xxxxx xxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxx, x přihlédne xx x xxxx vrcholícího xxxxxxxxxxxxxxx účinku xx xxxxxxxxx. Zaznamená se xxxx xxxxxxxxx zvířat xxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx xxxxxx toxicity.

1.6.7 Tělesná xxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx se xxxxx xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx 3.dne xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx zvířata xxxxxxx xx xxxxxxx xxxx x xxxx xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxx látky, xxxxxxxxx xxxxx 3.xxx v xxxxxx xxxxxxxx látky x x xxx xxxxxxxxxxx usmrcení.

Spotřeba xxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxx by xx xxxxxxxx xx xxx xxxxxxxxxx tělesné xxxxxxxxx.

1.6.8 Xxxxx

Xxxxxx se usmrtí xxxxx den xxxx xxxxxxxxxx xxxx vrhu. Xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx předčasného xxxx předcházejícího xxxxxxxxxxx xxxxxxxx se usmrtí x xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxx se x okamžiku xxxxxxxx xxxx úhynu xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. X cílem xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx se xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx císařského xxxx a xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.6.9 Xxxxxxxxx děložního xxxxxx

Xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxx xx xxxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx děloha x xxxxxx xx stav xxxxxxxx. Xxxxxx, které xxxxxxxx x xxxxxxxxx, xx dále xxxxxxx (xxxx. xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx amonným u xxxxxxxx a xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx) x xxxxxxx se xxxxxxxxxx xxxx^7a).

Xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx by se xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx zvířat, xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx.

X xxxxxxx xxxxxxxxx zvířat xx xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx.

X xxxxxxxxx xxxxxx se xxxxxxx xxxxx xxxxx embrya xxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx plodů. Xxxxxx se xxxxxx xxxxxxxx, aby xxxx xxxxx xxxxxxxxx relativní xxxx xxxxxxx xxxxxxx (xxx část 1.2).

1.6.10 Xxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxx se xxxxxxx x tělesná xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx.

X xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx^7a).

X xxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxxx tkání (xxxx. xxxxxxxx x malformace xxxx xxxxxxxx)^7a). Kategorizace xxxxxxxxx xxxx xx xxxxxx, xxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxxxxxxx provede, xxxx xx xx jasně xxxxxxxx xxxxxxxx definování xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx rozmnožovací xxxxxxxx, xxxxx se vyšetří xx xxxxxxxxxx známek xxxxxxxxx xxxxxx.

X hlodavců xx připraví xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx, x něhož se xxxxxxx xxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xx připraví x xxxxxxx xx xxxxxxxxxx změn xxxxxxx xxxxx xxxxxx uznaných xxxx vhodných xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx histologických xxxx nebo xxxxxxxx xxxxx.

X xxxxxxxxxx, např. xxxxxxx, se prozkoumají xxx xxxxx měkkých xxxxx, xxx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx. Xxxxxxxx oddělením xxxxx xx x těchto xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx, přičemž xxxxx xxxx zahrnovat x postupy pro xxxxx vyhodnocení vnitřní xxxxxx xxxxx^7a). Xxxxx xxxxxxxx plodů zkoumaných xxxxx způsobem se xxxxxx x použijí xx k vyhodnocení xxxx xxxxxxx xxxxx (xxxxxx xxx, xxxxx, xxxxxxx xxxxx x xxxxxx), a xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx) nebo xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx neporušených xxxxx xx xxxxxxxx x xxxxxxx na xxxxxxxxxx xxxx skeletu xx xxxxxxx stejných xxxxx xxxxxxxxx xxx hlodavce.

2 XXXX

2.1 ZPRACOVÁNÍ XXXXXXXX

Xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx pro xxxxxx x xxx xxxxxx xxxxxxx x x xxxxx pokusné xxxxxxx x každé xxxxxxxx se xxxxx xxxxx pokusných xxxxxx xx xxxxxxx zkoušky, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx zkoušky xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, doba xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxx, počet pokusných xxxxxx xxxxxxxxxxxx příznaky xxxxxxxx, xxxxx příznaků xxxxxxxx toxicity xxxxxx xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx/xxxxx x všechny xxxxxxxx xxxxx o xxxx.

Xxxxxxxxx výsledky se xxxxxxxxx xxxxxxx statistickou xxxxxxx, přičemž xxxx xxxxxxxx analýzy xxx xx použije xxx. Xxxxxxx se xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx; xxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxx xxx xxxxxxxxxx. Rovněž xx xxxxxx xxxxx získané x xxxxxxxxx zvířat, xxxxx xxxxxxxxx xx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxx xxxxx xxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Význam xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx do xxxxxxx xxxxxxx by xxxx xxx xxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

2.2 HODNOCENÍ XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx na xxxxxxx xxxxxxxxxx účinků. Xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx následující xxxxxxxxx:

- xxxxxxxx zkoušky x xxxxx a xxxxxx/xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxx mezi xxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx x závažností xxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxx xxx kategorizaci zevních xxxx, xxxx xxxxxxx xxxxx x skeletu x xxxxx, pokud xxxx tato xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- popřípadě předchozí xxxxxxxxx údaje k xxxxxxxx objasnění xxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxx procentuálních xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx analýzu xxxxxxxx studie, xxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx informace x xxxxxx analýzy, xxx xxxxxxxxx posuzovatel mohl xxxx analýzu xxxxxxxxxxx x zrekonstruovat.

V xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx toxických účinků, xx xxxxx xxxxxx xxxxx zkoušky xxx xxxxxxxx absorpce a xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx.

2.3 XXXXXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx expozice xxxxx xx xxxxx xxxxxx x xx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx. Výsledky xxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx k tomu, xx xx xxxxx xxxxx jak xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx toxicitu x xxxxxxxx xxxxx, xxx x na xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx xxxx studie xx xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx vyskytujícími xx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxx xxxxxx vyvolanými pouze xx úrovních, xxxxx xxxx toxické i xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx^7a).

3 PROJEKT POKUSU, XXXXXXXX XXXXXX A XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx^9),10) musí xxx xxxxxxxxx projekt xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx je nutno xxxx protokol.

3.1 Zpráva x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx informace.

Zkoušená xxxxx:

- xxxxxxxxx xxxxxx, x xx-xx to xxxxxxxx, xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxx včetně xxxxx XXX, xx-xx známo xxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx.

Xxxxxxxxx (xxxxx xxxx xxxxxxx):

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx není xxxxxxx voda.

Pokusná xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxxx x xxxxx,

- xxxxx a xxxxx pokusných xxxxxx,

- xxxxx, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxx.,

- individuální xxxxxxxxx pokusných xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxx:

- xxxxxxxxxx výběru xxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx látky/krmiva, xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx přípravku,

- xxxxxxxx xxxxx o xxxxxxxx xxxxxxxx látky,

- x xxxxxxx potřeby xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx (xxx) x xxxxxx/xxxxx xxxx xx skutečnou xxxxx (xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx xx den), xx-xx xx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxx x xxxx.

Xxxxxxxx:

Xxxxx x xxxxxxxxxx toxicity x xxxxx xxxxx xxxxx, xxxx.:

- xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx na xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, která xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx, a xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx vrhla,

- xxx xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx až xx xxx xxxxxxxx,

- xxxxxx xx xxxxx x pokusných zvířatech, xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, nezahrnou xx xxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx dat xxx skupiny,

- xxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxx následný průběh,

- xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxx gravidní xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x změně tělesné xxxxxxxxx korigované x xxxxxxxx gravidní xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxx, xxxx-xx xx, xxxxxxxx vody,

- xxxxxxx xxxxxx včetně xxxxxxx xxxxxxxxx,

- zaznamenají xx hodnoty XXXXX xxx účinky xx xxxxx a xxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx vývojové xxxxxxxx xxxxx xxxxx pro xxxx x implantáty, xxxxxx

- počtu žlutých xxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx x xxxxxxxx xxxxxx x mrtvých xxxxx x xxxxxxxx,

- xxxxx procentuálního xxxxxx xxx- x xxxx-xxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx vývojové toxicity xxxxx xxxxx pro xxxx x xxxxxx xxxxx, xxxxxx

- počtu x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx potomků,

- xxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxx tělesné xxxxxxxxx, xxxxx možno xxxxx xxxxxxx a xxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxx malformací, xxxxxxxxxx xxxxxxx tkání x xxxxxxx x xxxxxx významných odchylek,

- xxxxxxxx xxxxxxxx kategorizace,

- xxxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx plodů x vrhů x xxxxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxx tkání a xxxxxx typu a xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.32 XXXX KARCINOGENITY

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Princip xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx obvykle 7 xxx x týdnu, xxxxxxx xxxxxx, několika xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, 1 dávka xx xxxxxxx, xx xxxxx xxxx života zvířat. Xxxxx a xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx denně xxxxxxxxxx za xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx toxicity, xxxxxxx xxxxxx tumorů.

1.2 Xxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx s xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx s xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ a xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx identifikace xxxxxxxxxxxx zvířat. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx zvířata xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx x exponovaných xxxxxx.

1.3 Experimentální xxxxxxx

Xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx. Xx základě xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxx (xxxxxxxx x xxxxxxxxxx). Používají se xxxxxx mladá xxxxxxx x běžně xxxxxxxxx xxxxx laboratorních xxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxx xxx započata xx xxxxxxxx po xxxxxxxxx xxxxxx. Na xxxxxxx xxxxxx by xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx činit xxxx xxx ± 20% xx xxxxxxx. V xxxxxxx, že vlastní xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxxx druh a xxxx x obou xxxxxxxx.

1.4 Xxxxx x xxxxxxx

Xxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx 100 xxxxxx (50 xxxxx x 50 xxxxx) xxx xxxxxx úroveň xxxxx a souběžná xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xx měly být xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx. Xx-xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, počty xx třeba zvýšit x xxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx.

1.4.1 Xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxx xx xxx nejmenším xxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxx kontrolní xxxxxxx. Nejvyšší dávková xxxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx minimální xxxxxxxx, xxxx xx xxxxx pokles xxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxx xxx 10 %), xxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx daných xxxxxx účinky xxx xxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx x xxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx známky xxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxxxx xxx nižší xxx 10% xxxxxx xxxxx. Střední xxxxx/xxxxx xx třeba xxxxxxxx xx středním pásmu xxxx xxxxxxx x xxxxxx dávkou.

Volba xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxxx x úvahu xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxx xxxxx. Xx-xx látka xxxxxxxx x xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx do xxxxxxx, xxxx xx xxx xxxxx k xxxxxxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx je xxxxxxxxx x xxxxxx ohledu x xxxxxxxxxxx skupinou, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxx inhalační xxxxxx s aerosoly xxxx použije-li xx xxx orální aplikaci xxxxxxxxxx, jehož xxxxxxxxxx xxxxxxxx není charakterizována, xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx skupina, xxxxx xxxx exponována xxx xxxxxxxx.

1.4.3 Způsob xxxxxxxx

3 xxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx, xxxxxxxx x inhalační. Xxxxx xxxxxxx podání xxxxxx na xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x člověka.

1.4.3.1 Xxxxxx xxxxxx

Xxx, xxx xx xxxxxxxxx xxxxx vstřebává x xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx traktu x je-li xxxxxx xxxxx x cest, xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx člověk, dává xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx nejsou xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xxxxx xxxxxx testovanou xxxxx x xxxxxxx, rozpuštěnu x xxxxx vodě xxxx xxxxxxx x xxxxxxx.

Xxxxxxx xx xx xxxx xxxxx xxxxxxx 7 xxx x xxxxx, xxxxxxx dávkování 5 dnů x xxxxx xxxx xxxx x xxxxxxxx toxicity xxxx xxxxxx xxxxxxx "xxxxxxxxxxx" xxxxxxxx x xxxxxx bez aplikace, x xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxx. Nicméně, především x xxxxxxx xx xxxxxxxxx aspekty, xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx za xxxxxxxxxx.

1.4.3.2 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxx xxxxx xx kůži xxxx xxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx hlavní xxxxx xxxxxx x xxxxxxx x xxxx modelový xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx.

1.4.3.3 Inhalační xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx jsou xxxxxxxxx komplikovanější xxx xxxx xxxxxxx aplikace, xxxx xxx uvedeny xxxxxxxxxx informace x xxxx cestě xxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx alternativou xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx obvykle napodobují xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxx je xxxxxxx exponováno xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx 6 xxxxx xxxxx xx 5 dnů x xxxxx (xxxxxxxxxxx expozice), xxxx v xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx, 22-24 xxxxx xxxxx xx 7 xxx v xxxxx (xxxxxxxxxxx xxxxxxxx), x přibližně 1 xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxx xxxxx ve xxxxxxx xxxx xxx, xxxxxxxx i xxx xxxxxxx expozičního boxu. X obou xxxxxxxxx xxxx zvířata obvykle xxxxxxxxxx fixním koncentracím xxxxxxxxx xxxxx. Hlavní xxxxxx mezi přerušovanou x stálou xxxxxxxx xx v xxx, xx v xxxxx xx zvíře 17-18 xxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxx delším xxxxxxx xxxxx xxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxxxx nebo kontinuální xxxxxxxx závisí na xxxxxx xxxxxx a xx xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xx xxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxx, xx xxxxx xxxx v xxxxx xxxxxx technické xxxxxx. Například, výhody xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx být xxxxxxxx nutností xxxx x xxxxxx během xxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx (a spolehlivé) xxxxxxxx aerosolu nebo xxxxxx xxxxxxxxxxx xxx x technik xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxxx x inhalačních xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxxx zaručuje xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx 12 výměn xxxxxxx xx xxxxxx, xxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx distribuce xxxxxxxxx atmosféry. Xxxxxxxxx x expoziční komory xx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, tak xxx byly expoziční xxxxxxxx srovnatelné xx xxxxx aspektech xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx mírný xxxxxxx x xxx xx brání xxxxx xxxxxxxxx látky do xxxxxxxx prostředí. Xxxxxx xx xxxx minimalizovat xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx zvířat. Xxxxxx xx v xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx 5 % xxxxxx komory.

Měření xxxx xxxxxxxxxxxx zahrnuje:

(a) Xxxxxx xxxxxxx: xxxxxxxx průtoku xxxxxxx xxxxxxx by xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

(x) Xxxxxxxxxxx: xxxxx xxxxx expozice xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx neměla kolísat xxxx xxx ±15% xxxxxxx xxxxxxx.

(x) Xxxxxxx x vlhkost: pro xxxxxxxx, teplota xx xxxx být xxxxxxxxx x rozmezí 22 ± 2 °X x vlhkost v xxxxxxxx 30 - 70 % xxxxx xxxxxxx, xxx je xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx testované xxxxx x xxxxxxxxx komory. Xxx parametry by xxxx být kontrolovány xxxxxxxx.

(x) Xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx: xxxxxxx xx xxxxxxxxxx velikostí xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx nebo xxxxxxx aerosolů. Xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxx x xxxxxxxxxxxx velikosti xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Vzorky xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxx xxxxxx. Vzorek vzduchu xx být xxxxxxxxxxxxxxx xxx distribuci xxxxxx, xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx, x xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx celému xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxx xxxxxx část xxxxxxxx xxxx respirabilní. Xxxxxxx velikostí částic xx xxxxxxx často xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxxxxxx stabilita aerosolu, x xxxx xxxxx xxxxxxx tak často, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, kterým xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.4.4 Xxxxxx xxxxxx

Xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx část xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxx. Xxxx xx xxx xxx ukončen x 18 xxxxxxxx x myší x xxxxxx x 24 xxxxxxxx x potkanů. Xxxxxxx, xxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx s xxxxx xxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx x nízkým xxxxxxxxxx xxxxxxxx tumorů, xx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx být xx 24 xxxxxx xxx myši x xxxxxx a za 30 xxxxxx xxx xxxxxxx. Alternativně, xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx, xxxx xxxxx přežívajících x xxxxxxxx xxxxx nebo x xxxxxxxxx skupině xxxxxx na 25 %. Při xxxxxxxx xxxxx, ve xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx odpovědi, xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. Tam, xxx xxxxx předčasně xxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx ze xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xx xxxxx vést x ukončení xxxxxx xxxxx, xxxxx ostatní xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx. Aby xxxx možno uznat xxxxxxxxx výsledek xxxxx, xxxxx být ztráty xxxxxxxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx nebo v xxxxxxxx chyb xxxxxxx) x xxxxx skupině xxxxx xxx 10% x xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx nesmí xxx xxxxx než 50% x 18 xxxxxxxx x xxxx x křečků x x 24 měsících x potkanů.

1.5 Popis xxxxxxx

1.5.1 Xxxxxxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx x xxxxx, xxx x xxxxxxx, xxxxx x xxxxxxxxx, xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx a centrálního xxxxxxxxx systému, somatomotorické xxxxxxxx a xxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx, xxx se xxxxxxxxx xxxxxxx zvířat xx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx nebo chyb x xxxxxxx. Xxxxxxx x xxxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxx x mortalita xx měly xxx xxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx. Zvláštní pozornost xx třeba xxxxxxx xxxxxx xxxxxx: doba xxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx viditelného xx xxxxxxxx tumoru xx xxxxxxxxxxx.

Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx spotřeby xxxxxxx (x xxxx xxx, xxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxx) xxxxx xxxxx prvních 13 xxxxx x xxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx nutnost xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxx týdně xxxxx xxxxxxx 13 xxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxx jednou xx xxxxx xxxxx xx xxxxx období.

1.5.2 Xxxxxxxx xxxxxxxxx

1.5.2.1 Xxxxxxxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx v klecích xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx, xx xxxxx vyšetřit diferenciální xxxxx xxxxxx xxxxxxx.

Xx 12 xxxxxx, xx 18 xxxxxx x xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxx. Diferenciál xxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxxx xx xxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx x u xxxxxxx. Xxxxx tato xxxx, xxxxxxx xxxxx získané xxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx změn xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxx se xxxxxxx i x xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx nižší, než xx vysoká xxxxx.

1.5.2.2 Xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxx x všech xxxxxx, xxxxxx těch, která xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxx xxxx utracena, xxxxxxx xxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx tumory xxxx xxxx, nebo xxxx, které by xxxxx být tumory, xx třeba xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxxx a xxxxx xx měly xxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx pro možné xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření: xxxxx (xxxxxx řezů xxxxxxxxxxx míchy/mostu, xxxxxxxxx xxxx, kory mozkové), xxxxxxxx xxxxxxx, štítná xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx, tkáň xxxxx, xxxxxxx x xxxxx, xxxxx, xxxxx, slinné xxxxx, játra, xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx, děloha, akcesorní xxxxxxxx xxxxxx, kůže, xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxx, xxxxx xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxxx žláza, svalovina xxxxxx, periferní xxxx, xxxxxxx x xxxxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx, mícha xx třech xxxxxxxx (xxxxx, xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx) a xxx.

Xxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxxx fixativem xx xxxxxxxxx způsob xxxxxxxx xxxxxx tkání. Xxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxxx studiích xx xxxxxxx xxx odpovídající xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření. X xxxxxxxxxxx studiích xx xxx být uchován xxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx, xxxxxx x xxxxxx.

1.5.2.3 Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

(x) Úplná xxxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxx x xxxxxxx všech xxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxx xxxx utracena xxxxx xxxxx a x xxxxx xxxxxx skupiny xxxxxxxxx a x xxxxxxxx dávkou.

(b) Xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx okem x Xxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx u všech xxxxxx.

(x) Xx-xx xxxxxxxx xxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx lézí mezi xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření xx xxxxxxx x xxxxx xxxxxx xx xxxxx i x xxxxxxx skupinách.

(d) Xx-xx xxxxxxx xx xxxxxxx x vysokou xxxxxx xxxxxxxxx nižší než x xxxxxxx, xxxx xx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxx nižší xxxxxx.

(x) Je-li xx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx doklad o xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx účinků, které xx mohly xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx odpověď, je xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx xx xxxxxxxxxx xx formě xxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxx xxxxxx testovanou xxxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx, počet xxxxxx vykazujících tumory xxxxxxxx během xxxxx, xxxx jejich stanovení x xxxxx xxxxxx x xxxxxx při xxxxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Mohou xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ musí xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx a o xxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxx protokol.

Zpráva x xxxxx xxxx xxxxxxxxx následující informace:

- xxxxxxxxx xxxx, xxxx, xxxxx, podmínky ustájení, xxxxx,

- xxxxxxxx testu:

Popis xxxxxxxxxxx zařízení:

včetně xxxxxxxxxx, xxxx, xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx pro xxxxxxxxx částic x xxxxxxxx, xxxxxx klimatizace, xxxxxxxxxxxxx vzduchu xxxxxxxxxxxxx x aparatury x xxxxxxx umístění xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxx, xxxxx xx používá. Xxxx je xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx, x xxx, xxx xx xx xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx částic aerosolu. Xxxxx x expozici: xx xxxxx xxxxxxx xxxxxx průměrných hodnot x xxxxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxxx odchylka) a xxxx xx zahrnovat:

(a) xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx,

(x) xxxxxxx a vlhkost xxxxxxx,

(x) xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx aparatury děleno xxxxxxx xxxxxxx),

(x) povahu xxxxxxxx, je-li použito,

(e) xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxx,

(x) xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (tam xxx je xxxxxxxxxx),

- xxxxxxx úrovně (včetně xxxxxxxx, xx-xx xxxxx) x xxxxxxxxxxx,

- incidence xxxxxx xxxxx pohlaví, xxxxx a typu xxxxxx,

- xxxx úmrtí xxxxx studie xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xx xxxxx,

- xxxxxx xxxxxxxxx účinků xxxxx xxxxxxx a xxxxx,

- xxxxx toxických x xxxxxx xxxxxx,

- xxxx, xxx byl xxxxxxxxx jakýkoliv xxxxxxxxxx xxxxxxx x jeho xxxxx xxxxx,

- xxxx x xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx hmotnosti,

- xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx x výsledky,

- xxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx histopatologických xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.33 XXXXXXXXXXX XXXX XXXXXXXXX XXXXXXXX/XXXXXXXXXXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx s právem Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx/xxxxxxxxxxxxx xx xxxxx chronické x xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx x některého druhu xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxx xxxxx xxxx xx test karcinogenity xxxxxxx alespoň jednou xxxxxxxxxxx satelitní xxxxxxxx x kontrolní xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx použitá xxx xxxx satelitní xxxxxxx xxxx být xxxxx než xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx při xxxxx xxxxxxxxxxxxx. Zvířata x testu xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxx xx xxxxxxx xxxxxxxx, xxx na xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx skupině xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx xx podává obvykle 7 xxx x xxxxx, xxxxxxx cestou, xxxxxxxx skupinám xxxxxxxxx xxxxxx, 1 xxxxx xx xxxxxxx, xx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxx a xx expozici testované xxxxx jsou xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxx sledování xxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxx xxxxxx.

1.2 Popis xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾ x označena xxx, xxx xxxx možná xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxx testem xx mladá xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

1.2.1 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxxxxx druhem xx xxxxxx. Xx základě xxxxxxxxxxx xxxxxx je xxxxx použít x xxxx druhy (hlodavce x xxxxxxxxxx). Xxxxxxxxx xx zdravá mladá xxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx by xxxx xxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx po xxxxxxxxx xxxxxx. Xx xxxxxxx studie by xxxxx xxxxxx v xxxxxxxxx zvířat xxxxx xxxx než ± 20% xx xxxxxxx. X případě, xx xxxxxxx studii xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, je třeba xxxxxx xxxxxx xxxx x xxxx v xxxx xxxxxxxx.

1.2.2 Xxxxx x pohlaví

Pro xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx 100 xxxxxx (50 xxxxx a 50 xxxxx) xx xxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxxxxx kontrolní xxxxxxx. Xxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx. Xx-xx plánováno xxxxxxxx xxxxxxxx zvířat, xxxxx xx zvýší x počet xxxxxx, xxxxx xxxxx takto xxxxxxxx před xxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx skupina (xxxxxxx) pro hodnocení xxxxxxxxx xxxx, než xxxx xxxxxx, xx xxxxx měla xxxxxxxxx 20 zvířat pro xxxxx pohlaví, xxxxxxx xxxxxxxxx skupina xxxxxxx xx měla obsahovat 10 xxxxxx každého xxxxxxx.

1.2.3 Xxxxxxx úrovně x xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxx xxxx karcinogenity xx xxxxx xxxxxxxxxxxx 3 xxxxxxx úrovně xxxxx xxxxxxxx kontrolní skupiny. Xxxxxxxx dávková xxxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx přírůstků (xxxx xxx 10%), xxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxx dožití xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxx xxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx x délkou života xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx toxicity. Xxxxxx by neměla xxx xxxxx xxx 10% xxxxxx xxxxx. Xxxxxxx xxxxx/xxxxx je xxxxx xxxxxxxx ve xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx x nízkou xxxxxx.

Xxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx se xxxx vzít x xxxxx xxxxxxxxx testy x xxxxxx xxxxxxxx.

Xxx xxxxx xxxxxxxxx chronické xxxxxxxx xxxx x xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxx satelitní xxxxxxx. Vysoká xxxxx xxx xxxxxxxxxx satelitní xxxxxxx xx měla xxxxxxx xxxxxxxx příznaky xxxxxxxx.

Xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx denně. Xx-xx xxxxx xxxxxxxx x xxxxx vodě xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx, xxxx by být xxxxx x dispozici.

1.2.4 Xxxxxxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxx inhalační xxxxxx x xxxxxxxx xxxx xxxxxxx-xx se xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx aktivita xxxx xxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxx xx další xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, která xxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx.

1.2.5 Xxxxxx xxxxxxxx

Xxx xxxxxx xxxxx aplikace xxxx xxxxxx, xxxxxxxx x inhalační. Xxxxx xxxxxxx xxxxxx závisí xx fyzikálních x xxxxxxxxxx charakteristikách xxxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx.

1.2.5.1 Xxxxxx xxxxxx

Xxx, xxx se xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx traktu x xx-xx požití xxxxx x cest, xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xx xxxxxxxx xxxxxx aplikaci, xxxxx nejsou xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx mohou dostat xxxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxx, rozpuštěnu v xxxxx xxxx nebo xxxxxxx v xxxxxxx.

Xxxxxxx xx xx xxxx xxxxx xxxxxxx 7 xxx x xxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxx 5 xxx x týdnu xxxx xxxx k xxxxxxxx toxicity xxxx xxxxxx vyvolat "abstinenční" xxxxxxxx x xxxxxx xxx xxxxxxxx, a xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xx považováno xx xxxxxxxxxx.

1.2.5.2 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxx přímo xx xxxx xxxx xxx xxxxxxx jako xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx x člověka x xxxx modelový xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx.

1.2.5.3 Xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx inhalační xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxx xxxx xxxxxxx aplikace, xxxx xxx uvedeny xxxxxxxxxx xxxxxxxxx o této xxxxx podání. Xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx situacích.

Dlouhodobé expozice xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx expozice, xxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xx ustálení xxxxxxxxxxx 6 hodin xxxxx xx 5 xxx x xxxxx (xxxxxxxxxxx xxxxxxxx), xxxx x xxxxxxxxxx na xxxxxx xxxxxxxx v xxxxxxxxx, 22-24 hodin xxxxx po 7 xxx x xxxxx (xxxxxxxxxxx expozice), x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxx krmení zvířat xxxxx xx xxxxxxx xxxx xxx, xxxxxxxx x pro xxxxxxx xxxxxxxxxxx boxu. X xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx koncentracím xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx a xxxxxx xxxxxxxx xx x xxx, že x xxxxx xx xxxxx 17-18 xxxxx xx xxxxx účinků xxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxx obdobím xxxxx xxxxxxx.

Xxxxx přerušované xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx na xxxxxx xxxxxx x na xxxxxx xxxxxxxx, která xx xxx simulována. Xxxxxxx, je xxxxx xxxx x úvahu xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx, výhody xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx simulaci xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx narušeny xxxxxxxx pití x xxxxxx xxxxx xxxxxxxx x potřebou xxxxxxxxxxxxxxx (x spolehlivé) generace xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxxx v xxxxxxxxxxx komorách, jejichž xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx nejméně 12 xxxxx xxxxxxx xx hodinu, xxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx a xxxxxxxxxx distribuce expoziční xxxxxxxxx. Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx komory xx xxxx mít xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxx aby xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx všech xxxxxxxxx xxxxx expozice xxxxxxxxx xxxxx. Uvnitř xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx podtlak x tím xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx okolního xxxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxx minimalizovat xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx zvířat. Obecně xx v xxxxx xxxxxxx stabilní xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx 5 % xxxxxx xxxxxx.

Xxxxxx xxxx monitorování xxxxxxxx:

(x) xxxxxx vzduchu: xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx by měla xxx nejlépe kontrolována xxxxxxxxxxx,

(x) xxxxxxxxxxx: během xxxxx expozice xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky xxxxxx kolísat xxxx xxx ±15% xxxxxxx xxxxxxx,

(x) teplota a xxxxxxx: xxx xxxxxxxx, xxxxxxx xx měla xxx udržována x xxxxxxx 22 ± 2 °C a xxxxxxx x komorách 30 - 70 % vyjma xxxxxxx, xxx xx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx. Oba xxxxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx,

(x) xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx: xxxx xx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx u xxxxxxxx xxxx xxxxxxx aerosolů. Xxxxxxxxxx částice xx xxxx xxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx testovací xxxxx. Xxxxxx atmosféry xxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxx zóny zvířat. Xxxxxx xxxxxxx xx xxx xxx xxxxxxxxxxxxxxx xxx distribuci částic, xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx, x xxx xx gravimetricky odpovídat xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxx prováděna často xxxxx vývoje generujícího xxxxxxx, xxx zajistila xxxxxxxxx aerosolu, x xxxx během xxxxxxx xxx xxxxx, xxx xxxx možno xxxxxxxx xxxxxxxxx distribuce xxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.2.6 Xxxxxx studie

Trvání xxxxx xxxxxxxxxxxxx zahrnuje xxxxx část xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxx. Xxxx xx xxx xxx xxxxxxx x 18 xxxxxxxx x xxxx x křečků x 24 měsících x potkanů. Nicméně, xxx některé xxxxx xxxxxx s xxxxx xxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx tumorů, xx xxxx xxxxxxxx experimentu xxxx xxx xx 24 měsíců pro xxxx x xxxxxx x za 30 xxxxxx xxx potkany. Xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx je xxxxxxxxxx, když počet xxxxxxxxxxxxx u nejnižší xxxxx nebo v xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xx 25 %. Xxx xxxxxxxx xxxxx, xx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx rozdíl xxxxxxxx, xxxxx pohlaví xx posuzuje zvlášť. Xxx, xxx xxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xx zjevných xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xx xxxxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxxxx, xxxxx ostatní xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx projevy, xxxxx by činily xxxxxxxx. Xxx xxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, nesmí xxx ztráty použitelných xxxxx (xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx xxxx xxxxxxx) x xxxxx xxxxxxx větší xxx 10% x xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxx xxx 50% x 18 xxxxxxxx x xxxx x xxxxxx a v 24 xxxxxxxx x xxxxxxx.

Xxxxxxxxx skupiny 20 xxxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxx pohlaví x 10 připojených kontrolních xxxxxx xxxxxxx pohlaví xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxx x xxxxxx xxxxx 12 xxxxxx. X xxxxxx xxxxxx xx xxxx xxx plánováno xxxxxxxx xxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxx patologie, xxxxx xx vztah x xxxxxxxxx xxxxx, xx xxxxxxxxxxxxxx projevů stárnutí.

1.3 Xxxxx xxxxxxx

1.3.1 Xxxxxxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx a srsti, xxx x sliznic, xxxxx x xxxxxxxxx, xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxx nervového xxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx.

X xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx (skupin) xx xxxxxxx v xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx klinické xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx zvířat xx nutná, xxx xx xxxxxxxxx ztrátám xxxxxx xx studie xxxx. x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, autolýzy xxxxx xxxx xxxx x xxxxxxx. Xxxxxxx x xxxxxx xx měla xxx utracena a xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx a xxxxxxxxx xx zaznamenávají u xxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx xx třeba xxxxxxx xxxxxx xxxxxx: xxxx xxxxxxxx, lokalizace, xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxx každého xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx.

Xx třeba xxxxxxxx xxxxxx spotřeby xxxxxxx (x xxxx xxx, xxx je xxxxxxxxx xxxxx podávána x xxxxx xxxx) xxxxx xxxxx prvních 13 xxxxx x xxx xxxxxxxxx ve xxxxxxxxxxxx intervalech, xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx frekvence xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxx 13 xxxxx xxxxxx testu x aspoň xxxxxx xx xxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxx.

1.3.2 Xxxxxxxx xxxxxxxxx

1.3.2.1 Xxxxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxx.xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx, celkový počet xxxxxx xxxxxxx, krevních xxxxxxxx nebo xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx) xx xxxx xxx xxxxxxxxx xx 3 měsíce, 6 měsíců x xxxx x přibližně xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, x xx konci na xxxxxxxx xxxx xx 10 potkanů na xxxxxxx x každé xxxxxxx. Tam xxx xx xx xxxxx, xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx by xxxx xxx xx týchž xxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx zdravotním xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx, je třeba xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx obraz xxxxxx krvinek.

Diferenciální xxxxx xxxxxx xxxxxxx se xxxxxxx xx vzorcích xx xxxxxx xx xxxxxxx x nejvyšší xxxxxx x u xxxxxxx. Xxxxx xxxx xxxx xxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx naznačí nutnost, xxxxxxxxxxx se xxxxxxx x x xxxxxxx x dávkou xxxxxxxx xxxxx, xxx xx xxxxxx dávka.

1.3.2.2 Xxxxxxx xxxx

Xxxxxx moči xx 10 xxxxxxx od xxxxxxx pohlaví xx xxxxxxx pro analýzu xx stejných xxxxxx x xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx jako xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xx xxxxxxx vzorku xxx xxxxxxx xxxxx xxxxx x pohlaví:

- xxxxxx xxxx, xxxxx x xxxxxxx x jednotlivých xxxxxx,

- xxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxx, okultní xxxxxxxx (xxxx-xxxxxxxxxxxxx),

- mikroskopické xxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxx-xxxxxxxxxxxxx).

1.3.2.3 Biochemické xxxxxxxxx

X xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xx xxxxx jsou xxxxxxxx xxxxxx vzorky pro xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx a 10 potkanů obojího xxxxxxx, pokud možno xxx xxxxx xxxxxxx xx všech intervalech. Xx nehlodavců xx xxxxx toho xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx. X těchto vzorků xx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx

- xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- koncentrace xxxxxxxx,

- testy xx xxxxxx jater (např. xxxxxxxx bazické fosfatázy, xxxxxxxx glutamát xxxxxxx xxxxxxxxxxxx (xxxx xxxxx xxxx xxxxxx alanin xxxxxxxxxxxxxxxx), glutamát xxxxxx xxxxxxxxxxxx (nyní známá xxxx xxxxxx aspartát xxxxxxxxxxxxxxxx), gama xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxx xxxxx, např. xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx,

- xxxx xx xxxxxx xxxxxx, např. xxxxx xxxxxxxx x krvi.

1.3.2.4 Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx vyšetření

Kompletní xxxxx xx xxxxxxx x xxxxx zvířat, xxxxxx xxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxx pokusu xxxx xxxx utracena x xxxxxx. Xxxx xxxxxxxxx xx odeberou xxxxxx xxxx všech xxxxxx pro diferenciální xxxxx bílých xxxxxxx. Xxxxxxx viditelné xxxx, xxxxxx xxxx xxxx, xxxx xxxx, xxxxx xx xxxxx být xxxxxx, xx třeba xxxxxxx. Xxxx xx xxx provedeno porovnání xxxxxxxxxx-xxxxxxxxxxxxx změn s xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxx a xxxxx xx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx se xxxxx x xxxxxxxxxxx orgány x xxxxx: xxxxx (xxxxxxxxxxx míchy/mostu, xxxxxxxxx xxxx, xxxx mozkové), xxxxxxxx xxxxxxx, štítnou xxxxx a příštítná xxxxxxx, xxxxxx, trachea x xxxxx, xxxxx, xxxxx, xxxxxxx xxxxx, xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, jícen, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxx, xxxxx střevo, xxxxxxx, xxxxxxxx, močový xxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxx, slinivku, xxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx mléčné xxxxx, xxxx, xxxxxxxxx, xxxxxxxxx nervy, xxxxx (xxxxx, hrudní x xxxxxxx), sternum x xxxxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx, x oči. Xxxxxxxx xxxx x močového xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx těchto tkání; xxxxxxxx plic x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Ve xxxxxxxxxxx studiích, xxxx xxxx xxxxxxxxx studie, xx být xxxxxxxx xxxx respirační xxxxx xxxxxx xxxx, hltanu x xxxxxx.

Xxxxxxxx: Xxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx stejně xxxx xxxxx, játra, xxxxxxx, xxxxxxxxxx x gonády x 10 zvířat xx xxxxxxx a xx xxxxxxx x xxxxxxxx x ze xxxxx nehlodavců.

Byla-li xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxx získané x xxxxxx procedur xx xxxx xxx k xxxxxxxxx před xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx mohou xxx patologovi xxxxxxxx xxxxxxx.

1.3.2.5 Histopatologie

Pro xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx:

Xxxxxxxx vyšetření xx provede ve xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx zvířat xxxxxxxxx xxxxxxx s xxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxxx skupiny. Pokud xx v xxxxxxxxx xxxxxxx exponované nejvyšší xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx se histologicky xxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx zvířat x xxxxxxxxx exponovaných xxxxxxxxxxx xxxxxx x xx xxxxx xxxxxxxxxxxx skupin xxxxx studie věnované xxxxxxxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxx.

Xxx testování karcinogenity:

(a) xxxxx histopatologie xx xxxxxxx x xxxxxxxx x xxxxxxx všech xxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx a x všech xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x x nejvyšší xxxxxx;

(x) xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx x xxxx, xxxxx xxxx podezřelé xxxx xxxxxx, xx xxxxxxx mikroskopicky x xxxxx skupin;

(c) je-li xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx lézí xxxx skupinou s xxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx x daném xxxxxx xx xxxxx i x dalších skupinách;

(d) xx-xx přežití xx xxxxxxx x vysokou xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx x xxxxxxx, xxxx by xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx;

(x) je-li xx skupině x xxxxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx, xxxxx by mohly xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx nejblíže xxxxx xxxxxxxx xxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx xx xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxx xxxxxx testovanou xxxxxxx xxxxx xxxxxx xx začátku xxxxx, xxxxx xxxxxx ukazujících xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxx xxxxxx xxxxxxxxx a xxxxx xxxxxx x xxxxxx xxx xxxxxxxx. Výsledky xx xxxxxxx odpovídající xxxxxxxxxxxx metodou. Xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX POKUSU, PROTOKOL XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx právními xxxxxxxx⁹⁾ xxxx být zpracován xxxxxxx xxxxxx x x průběhu pokusu xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx:

- živočišný xxxx, xxxx, xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx, dieta,

- xxxxxxxx xxxxx:

xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx:

xxxxxx xxxxxxxxxx, typu, xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxx vytváření částic x xxxxxxxx, metody xxxxxxxxxxx, zneškodňování xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx z xxxxxxxxx x způsobu xxxxxxxx xxxxxx x expozičním xxxx, xxxxx xx xxxxxxx. Xxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxx teploty, xxxxxxxx x tam, xxx xx to xxxxxxx, xxxxxxxxx koncentrace xxxx velikostí částic xxxxxxxx.

Xxxxx o xxxxxxxx: xx formě xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x variability (xxxx. xxxxxxxxxx xxxxxxxx) xx xxxx zahrnovat:

(a) xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx zařízení,

(b) teplotu x vlhkost xxxxxxx,

(x) xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látky xxxxxxxxxx do inhalační xxxxxxxxx děleno xxxxxxx xxxxxxx),

(x) xxxxxx xxxxxxxx, xx-xx použito,

(f) skutečné xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxx,

(x) medián xxxxxxxxx xxxxxx (tam xxx xxxxxxxxxx),

- xxxxxxx xxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx, je-li xxxxx) a xxxxxxxxxxx,

- xxxx xxxxxxxxx tumorů xxxxx xxxxxxx, dávky x xxxx xxxxxx,

- xxxx xxxxx xxxxx xxxxxx xxxx zda xxxxxxx xxxxxxx až xx xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxx skupin,

- xxxxxx xxxxxxxxx účinků xxxxx xxxxxxx x xxxxx

- xxxxx xxxxxxxxx a xxxxxx xxxxxx,

- xxxx, xxx xxx pozorován xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxx xxxxx xxxxx,

- xxxx o xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx hmotnosti,

- xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx,

- xxxxx klinické xxxxxxxxx x všechny výsledky (xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx),

- xxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx všech xxxxxxxxxxxxxxxxxx nálezů,

- statistické xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.34 XXXXXXXXXXX TOXICITA - JEDNOGENERAČNÍ XXXX

1 XXXXXX xx v xxxxxxx s právem Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx podává několika xxxxxxxx xxxxx a xxxxx x odstupňovaných xxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxx xxxxx x xxxxxxx x průběhu xxxxxxx xxxxxxx spermatogenního xxxxx (xxxxxxxxx 56 dnů x xxxx x 70 xxx x xxxxxxx), xxx byl xxxxxxxx jakýkoliv xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (P) xxxxxxxxx xxxxx xx dobu xxxxxxx 2 xxxxxxxxxx xxxxx, xxx xxx xxxxxxxx jakýkoliv xxxxxxxxxx xxxxxx testované látky xx xxxxxx. Xxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxx. X xxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx, x xxxx xxxxxxxxx x kojení xxxxx xxxxxxx.

Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx modifikovat.

1.2 Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

1.2.1 Příprava

Pokusná xxxxxxx xxxx vybrána x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx x ustanovením §15 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx tak, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx jednotlivých zvířat. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxx dospělá zvířata xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxx xx testovanou xxxxx xxxxxxx v xxxxxxx nebo v xxxxx xxxx. Xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxx. Všechna xxxxxxx látku dostávají xxxxxxx xxxxxxxx v xxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxx xx používá x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx jiné xxxxxxxx, musí xxx x nich známo, xx xxxxxx toxické xxxxxx. Látka xx xxxxxxxx 7 xxx x xxxxx.

1.2.2 Pokusná xxxxxxx

1.2.2.1 Xxxxx xxxxx

Xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx. Xxxxxxxxx xx zdravá zvířata, xx xx xxxx xxxxxxxxx xxx xxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx. Musí být xxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xx xx xxxxx, kmene, xxxxxxx a xxxxxxxxx x/xxxx xxxx. Xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx způsobem u xxxx xxxxxxx. Zvířata x xxxx skupinách, xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx, xxxx xxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx aplikace.

1.2.2.2 Xxxxx x pohlaví

Každá xxxxxxxxxx x kontrolní xxxxxxx musí xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx, xxx xxxx zaručeno xxx 20 xxxxxxx xxxxx s xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx, x xxx zajistit spolehlivé xxxxxxxxx xxxxx látky xx xxxxxxxx, průběh xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx v P xxxxxxxx, xxxxxx, xxxx x vývoj potomstva xxxxxxxx F, xx xxxxxx xx odstavu.

1.2.3 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx. Xxxx xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxx a xx jim xxxxxxxxx xxxxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxx.

1.2.4 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxx 3 xxxxxxxxxx xxxxxxx a 1 xxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx pro xxxxxxxx xxxxxxxxx látky xxxxxxxxx, xxx xxxxxxx kontrolní xxxxxxx xxxxxxxxx vehikulum x nejvyšším použitém xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx potravy, xx xxxxx uvážit xxxxxxx další xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx co xx xxxxxx.

Xxxxxxxxx látka x xxxxxxxx koncentraci xx x ideálním xxxxxxx - xxxxx xx xxxx omezeno xxxxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx vlastnostmi xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx - xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxxxx xxxxxxx v xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Střední xxxxx(x) xx xxxx(x) vyvolat xxxxxxxxx xxxxxxx účinky, xxxxx xx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, x xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx účinky, xxx x xxxxxx xxx x xxxxxxxxx.

Xxx xxxxxx xxxxxx xxxx x xxxxxxxxx se dávka xxxxxxx individuálně xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxx váhy. V xxxxxxx těhotných xxxxx xxxxx mohou být xxxxxxxx určeny xx xxxxxxx tělesné hmotnosti x xxxxxx xxxx xxxxxx dnu xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx.

1.2.5 Xxxxxxx xxxx

X xxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx xxx xxxxx 1000 xx.xx^-1 xxxxxxxxxxx žádným xxxxxxxx xxxxxxx xx reprodukci, xxxxxx xx provádět xxxxxx na xxxxxx xxxxxxxxx úrovních. Pokud xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx, xx xxxxxx dávka, xxxxxxxxxxxx u xxxxx xxxxx příznaky xxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxx účinky xx plodnost, není xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx dávkových xxxxxxxx.

1.3 Xxxxx xxxxxxx

1.3.1 Xxxx xxxxxx

Xxxxx xxxxxxxx xxxxxx rodičovské xxxxxxxx (X) xxxxx xx xxxx 5 až 9 týdnů, xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx 10 xxxxx před xxxxxxx xxxxxxxxxxx (8 xxxxx xxx xxxx). Xxxxx xx xxx' xxxxxx x vyšetří xx konci xxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxx xx xxxxxxxxx x aplikaci x mohou xxx xxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx x xxxx xxx utraceni x xxxxxxxxx někdy xxxx xxxxxx pokusu.

Denní xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (X) xxxxx xx pětidenní aklimatizaci x xxxxxxxxx aspoň 2 xxxxx před xxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxx pokračuje pak xx xxxx 3 xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx, x xxxx gravidity xx do xxxxxxxxx X₁ xxxxxxxx. Xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx znalostí x vlastnostech xxxxxxxxx xxxxx, xxxx. x xxxxxxx xxxxxxxxxxx x/xxxx xxxxxxxxxxxx.

1.3.2 Xxxxxx xxx xxxxxxxxxxx

Xx možno xxxxxx xxxxxxxx 1:1 (jedna xxxxxx x jeden xxxxx) xxxxx 1:2 (xxxxx xxxxx xx xxxxx samicím).

V případě 1:1 xxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxx x xxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxx po xxxx 3 xxxxx. Xxxxx xxxx jsou xxxxxx vyšetřeny xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxx 0 xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxx den xxxxxx xxxxxxxxx zátky xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx, x xxxxxxx nedojde x xxxxxxxxx, je xxxxx xxxxxxxx s xxxxx xxxxxxx důvod xxxxxxxxxxx xxxx. To xx xxxxx xxx' xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx k xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx estrálního xxxxx x xxxxxxxxxxxxxx.

1.3.3 Xxxxxxxx xxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx možnost xxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxx x xxx xxxxxxxxx xx okamžiku xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx. Xxxxx xx xxxxxxxx xxxx standardizuje, xx třeba xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx: mezi 1. x 4. xxxx po porodu xx velikost všech xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx jedinců xxx, xxx xx xxxxxxx xxxxx 4 samců x 4 samic xx xxx; xxxxx xx není xxxxxxxxxxxx, xx xxxxx standardizovat xx jiné xxxxx, xxxxxxxxx 5 xxxxx x 3 xxxxxx. Xxxx menší xxx 8 nelze xxxxxxxxxxxxxx.

1.3.4 Xxxxxxxxxx

Xxxxx xxxxx musí xxx pozorováno alespoň xxxxxx xx xxx. Xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx příznaky xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx, se xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxx potravy xx měří xxxxx xxx xxxx xxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx. Po xxxxxx a x xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxx xxxxxxx (x xxxx, pokud xx xxxxx xxxxxx x pitné vodě) xx xxxxxx xxx, xxx je potomstvo xxxxxx. Xxxxxxxxxx X xxxxxxx se xxxx xxxxx den xxxxxxxx x pak týdně. Xxxxxxx xxxxxxxxxx se xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxx xxxxx.

Xxxx xxxxxxx se počítá xx xxx 0 xxxxxxxxxxx. Každý vrh xx xx xxxxxxxx xx porodu xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxx a pohlaví xxxxxx, xxxxx xxxxxxx x živých xxxxxx x přítomnost hrubých xxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxx xx xxxxxxxx pro vyšetření xx xxxxx xxxxxxx. Xxxx mláďata se xxxxxxxxx a xxxx xxxx xx xxxxx xxxx po porodu, xx xxxxxxx a xxxxxx xxx x xxxxx každý xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx abnormality x xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx matek x xxxxxxxxx.

1.3.5 Xxxxxxxxx

1.3.5.1 Pitva

Po xxxxxxxx xxxx xxxxx xx všechna zvířata xxxxxxxx X xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx na strukturní xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, xx zvláštní xxxxxxxxxx x orgánům xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Mláďata xxxxxxx xxxx umírající xx vyšetří xx xxxxxxx.

1.3.5.2 Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxx xxxxx, xxxxxx, xxxxxxx, epididymis, xxxxxxx xxxxx, koagulační xxxxx, xxxxxxxx, xxxxxxxx x cílové orgány xxxxx zvířat xxxxxxxx X xx xxxxxxxx xxx mikroskopické xxxxxxxxx. X případě, že xxxx orgány xxxxxx xxxxxxx vyšetřeny v xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx se xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x všech xxxxxx xxxxxxxxx skupiny x skupiny dostávající xxxxxxxx xxxxx a xxxx x zvířat, xxxxx xxxxxxx v xxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxx skupin xxxxxx, xx xxxxxxx i x X zvířat xxxxxxxxx dávkových xxxxxx. X xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxx xxx xxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x neplodností xx xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx analýze.

2 XXXXX

Xxxx xx sumarizují x xxxxxxxxx, xxx je xxxxxx pro xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx xx začátku xxxxxx, xxxxx plodných xxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxx změn x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx tyto xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx statisticky xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Může xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx metoda.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX A XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy⁹⁾ xxxx být xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx a x xxxxxxx pokusu xx nutno vést xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxxxxxxx xx měla pokud xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx:

- xxxx /xxxx xxxxxxxxx xxxxxx,

- údaje x xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xx xxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx a xxxxxxxxxxxxxxxx,

- xxxx uhynutí v xxxxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxxx hmotnost xxxxxxx vrhu, xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx mláďat x xxxxxxxx individuální xxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxx x další xxxxxx xx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxx,

- xxx, kdy xxxx xxxxxxxxxx jednotlivé xxxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxx xxxxx xxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx P xxxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx popis xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx nálezů,

- statistické xxxxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxxx xx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.35 XXXXXXXXXXXXX XXXXXX XXXXXXXXXXX XXXXXXXX

1 METODA xx v souladu x právem Evropských xxxxxxxxxxxx^7a).

1.1 XXXX

Xxxx xxxxxx xxxxxxxx dvougenerační xxxxxxxxxx xx určena x xxxxxxx všeobecných xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx účinků xxxxxxxx xxxxx na xxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxx a xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxx pohlavních xxxx, xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxx, xxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxx, růstu x xxxxxx potomstva. Xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx o xxxxxx zkoušené látky xx xxxxxxxxxx úmrtnost, xxxxxxxxx x předběžné xxxxxxxxx o prenatální x xxxxxxxxxxx vývojové xxxxxxxx a může xxxxxxx xxxx xxxxx xxx xxxxx xxxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxx x vývoje xxxxxxxx X1 xx tato xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx x hodnocení xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx a xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxx X2. X xxxxx získat xxxxx xxxxxxxxx o xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx poruchách xxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx další prvky xxxxxx, přičemž xxxx xxxxxx se xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx neurotoxicity, xxxxx lze tyto xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx.

1.2 XXXXXXX XXXXXXXX XXXXXX

Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx v xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxx. Xxxxxx x generace X xx látka xxxxxx xxxxx xxxxx x během xxxxxxxxx xxxxxxx dokončeného spermatogenetického xxxxx (xxxxxxxxx 56 xxx x myši x 70 dnů x potkana), xxx xxxx xxxxx zachytit xxxxxxxxx nepříznivé účinky xx xxxxxxxxxxxxxx. Účinky xx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx parametrů xxx spermie (xxxx. xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx) x x xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Xxxx-xx x xxxxxxxxx informace x spermatogenezi z xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx dlouhých xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx. 90denní xxxxxx, xxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx X. Xxxx vzorky xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx x generace X xx xxxx xxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx vyhodnocení. Xxxxxxx x generace X xx xxxxx xxxx během růstu x xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxx bylo xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx nepříznivé xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx průběh xxxxxxxxxx cyklu. Xxxxxxxx xxxxx xx podává xxxxxxxxxx (P) xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx během xxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx x až xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx potomstva X1. Xx odstavení xx x xxxxxxxx F1 x xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx růstu xx do dospělosti, x xxxxxxx páření x produkce xxxxxxxx X2 x xx xx xxxx, kdy xxxxx x odstavení xxxxxxxx X2.

X xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx se xxxxxxxxx xxxxxxxx sledování x patologická xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, x xx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx samčí x xxxxxx rozmnožovací xxxxxxxx x xx xxxx a vývoj xxxxxx xxxxxxxxx.

1. XXXXX XXXXXXXX XXXXXX

1.3.1 Výběr xxxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxx testování xx xxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxx, xx xxxxx podat xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx úpravy. Xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxx s xxxxxxx xxxxxxx výskytem vývojových xxx. Na začátku xxxxxx by xxxx xxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat jen xxxxxxxxx xxxxxxxx hmotnosti, xxxxx by xxxxxx xxxxxxxxx 20 % xxxxxxxx hmotnosti x xxxxxxx xxxxxxx.

1.3.2 Xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxxx místnosti xxx xxxxxxx xxxxxxx xx měla xxx (22 ± 3) °X. Relativní vlhkost xx měla xxx xxxxxxx 30 %, xxxxxx xx však xxxxxxxxx 70 % xxxxx čištění místnosti x xxxxx xx xxxxxxx 50 - 60 %. Xxxxxxxxx xx xxxx xxx xxxxx, xxxx xx xx xxxxxxx 12 x světla x 12 h xxx, xxxx-xx v chovné xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx. Xx xxxxxx by xx mělo xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx určené xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx výrobce x neomezeným xxxxxxxx xxxxx xxxx. Xxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx zajistit xxxxxxx přísadu zkoušené xxxxx, xx-xx xxxxx xxxxxxxx tímto způsobem.

Pokusná xxxxxxx lze xxxxxx xxxxxxxxxx, anebo xx xxxxxxx x klecích x malých xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx by xxxx xxxxxxxx v xxxxxxx, které jsou x xxxxxx účelu xxxxxx v xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx¹⁰⁾, pokud xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx. Po xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx individuálně xx klecí xxxxxxxx x xxxx nebo xxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxx v xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxx xx xxx xxx před xxxxx. Xxxx xx xxxxx xxxx vrhu, xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx vhodný x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx tvorbu xxxxxx.

1.3.3 Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx na xxxx, xxxxxxx a xxxxx v souladu x ustanoveními §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx tak, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 zvláštního xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾. Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxxx, xxxxxx, xxxxxxx, hmotnosti xxxx stáří. X xxxxxxxxx by měly xxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx se xxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxxxxxx se xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx). Xxxxx by xxxx xxx xxxxxxxxxx xxx, xxx xxx xxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx zvířeti xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx. X xxxxxxxx X xx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. U xxxxxxxx X1 xx nutné xxxxxxxx tato čísla xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx. X xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat xxxxxxxx F1 xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx vrhu. Kromě xxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx mláďat xx xxxxxxxx po xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxx individuální xxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx.

Xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx musí xxx xxxxxxxxxx (P) xxxxxxxx pokusných xxxxxx xxxxx přibližně 5 xx 9 xxxxx. Xx-xx xx xxxxx, xxxx xx xxx xxxxxxx zvířata ze xxxxx zkušebních xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxx.

1.4 POSTUP

1.4.1 Počet x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx by xxxx xxxxxxxxx dostatečný xxxxx pokusných xxxxxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx 20 xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx termínem xxxx. Xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxx, xxxxx vyvolávají xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx vysoké xxxxx). Xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx, x xxx xxxxxxxx xxxxxxxx hodnocení xxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxx xxxxx a xxxxxxxx xxxx'xx, xxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx F1 xx xxxx početí xx xx doby xxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx (F2) až xx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx-xx xx xxxx dosáhnout xxxxxxxxxxxx xxxxx březích xxxxxxxxx xxxxxx (xx. 20), xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, a proto xx xxxxxxxxx xxxx xxxx probíhat individuálně xxxxxx xx xxxxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxx-xx xxxx xxxxxxxxx způsob aplikace (xxxx. xxxxx xxxx xxxxxxxxx), xxxxxxxxxx se xxxxxx xxxxxxxx zkoušené xxxxx (v krmivu, xxxxx vodě nebo xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx).

Xxxxxxxx xxxxx xx v xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx. Xx-xx xx xxxxx, doporučuje xx xxxxxx použití xxxxxxx xxxxxxx/xxxxxxxx, xxxx xxxxxxx xxxxxxx/xxxxxx x xxxxx (xxxx. x xxxxxxxxxx oleji) x xxxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx. U xxxxxx xxxx xxxxxxxx, xxx je xxxx, xx xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx charakteristiky. Xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx látky x xxxxx xxxxxxxx.

1.4.3 Dávkování

Použijí xx xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxx-xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx látky, xxxxx xx nejvyšší xxxxxx xxxxx xxx, xxx vyvolala xxxxxxxx, xxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxx bolesti. X xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx jsou obvykle xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx rodičovských (X) pokusných xxxxxx xxxxx než xxxxxxxxx 10 %. Ve xxxxx xxxxxxxx jakoukoli xxxxxx související s xxxxxxxxxx x x xxxxxxxx xxxxx bez xxxxxxxxxxxxxxx nepříznivého účinku (XXXXX) xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx. Pro xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx dávek xxxx obvykle optimální xxxxxxxxx xxxxxx se xxxxxxxx 2 xx 4 a často xx vhodnější xxxxxxx xxxxxx zkušební xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx jednotlivými xxxxxxx (např. lišících xx xxxxxxxx 10). X xxxxxx by xxxxx xxxxxx xxxxxx xxx xxxx xxx xxxxxxxxxxx. Při xxxxxx xxxxxx xxxxx je xxxxx xxxx v xxxxx jakékoliv existující xxxxx x xxxxxxxx, x xx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx opakované xxxxx. Rovněž xx xxxxx xxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx o metabolismu x kinetice xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxx. Tyto informace xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx prokazování přiměřenosti xxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx kontrolní xxxxxxx x vehikulem, xxxxx xx vehikulum xxx xxxxxxxx zkoušené xxxxx xxxxxxx. S xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx třeba x xxxxxxxxx zvířaty x xxxxxxxxx xxxxxxx zacházet xxxxxxxx stejným xxxxxxxx xxxx s xxxxxxxxx xxxxxxx x experimentální xxxxxxx. Používá-li se xxxxxxxxx, xxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx objemu. Xxxxxx-xx xx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx x xxxxxxxxx-xx snížený xxxxxx xxxx využití xxxxxx, xxx xx xxxxx zvážit xxxxxxx xxxxxxx párově xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Jinak xxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx krmené kontrolní xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx určených x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx krmiva na xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx znakům xxxxxxxx x jiných xxxxxx: xxxxxx xx xxxxxxxx, xxxxxxxxxx, metabolismus, nebo xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxx xxxxx na xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx mohou xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, x vlivu xx xxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

1.4.4 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxx xxxxxx xxxxxx x jednou xxxxxx xxxxx v xxxxxxxx xxxxxxx 1&xxxx;000 xx /xx tělesné xxxxxxxxx xx xxx, xxxx xxxxxxxxxx procento xxxxx v xxxxxx xxxx xxxxx xxxx xxx aplikaci xxxxx x xxxxxx xxxx xxxxx xxxx pomocí xxxxxxx předepsaných xxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, ani x xxxxxx potomstva x xxxxx xx xxxxxxxxx xxx toxicita xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx x strukturně/metabolicky xxxxxxxxxx sloučeninách, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx několika xxxxxx xxxxx. Xxxxxxx zkouška xx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx u xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx. X dalších xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxx xx inhalační xxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxx xxx maximální xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx zkoušené xxxxx.

1.4.5 Aplikace xxxxx

Xxxxxxxx xxxxx se podává xxxxxxxx zvířatům 7 xxx v xxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxx podávání (x xxxxxx, pitné xxxx xxxx žaludeční xxxxxx). Xxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxxxxxxx modifikace. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx by xxxx být xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx podávána xxxxxxx xxxxxxxx. Objem xxxxxxxxxxx xxxxxxxx tekutiny xx xxxxx xxxxxxxxx 1 xx/100 x xxxxxxx xxxxxxxxx (0,4 ml/100 x tělesné hmotnosti xx xxxxxxx pro xxxxxxxxx xxxx), výjimkou xxxx xxxxx roztoky, xxx xxx použít 2 ml/100 g xxxxxxx xxxxxxxxx.

X výjimkou xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxx xxxxx, u kterých xxxxx koncentrace xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx, xx měla xxx variabilita xxxxxx xxxxxxxx dávky minimalizována xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxxxxxx, xx podávaný xxxxx xxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxx.

Xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx na podávání xxxxx žaludeční xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx prostřednictvím xxxxx, xxxxx nezačne xxxxx xxxxxxxxx po xxxxxx xxxxxxxxx. Xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx na xxxxxxxx xxxxx x krmivu xxxx xxxxx xxxx xxxxx mláďata xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx, jakmile xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx.

X látky xxxxxxxx xxxxxxx nebo xxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx zajistit, xxx xxxxxxxx použité xxxxxxxx xxxxx neovlivňovalo normální xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxx, nebránilo xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx. Je-li zkoušená xxxxx podávána v xxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (xxx) x xxxxxx, xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx dávky xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx pokusného xxxxxxx. Xxxxxxx jiného xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxx den xxxxxxxxx xx stejnou xxxx x alespoň jednou xxxxx xx xxxxxxxxxx xxx, xxx xx xxxxxxx konstantní úroveň xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx pokusného xxxxxxx. Při přizpůsobování xxxxx xxxxx hmotnosti x podávání látky xxxxxx xx xxxxx xxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.4.6 Uspořádání xxxxxx

X každodenním podáváním xxxxxxxx xxxxx xx x rodičovské xxxxxxxx (X) xxxxx x xxxxx xxxxxx xx 5. do 9. xxxxx xxxx. Xxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxx x xxxxx xxxxxxxx F1 je xxxxx xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx; xxxxx xx xxxxx xxx xx paměti, xx x případě, xxx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx prostřednictvím xxxxxx xxxx xxxxx vody, xxxx docházet x xxxxx xxxxxxxx xxxxxx X1 xxxxxxxx látce xxx během laktačního xxxxxx. X xxxx xxxxxxx (P i X1) xx xx xxxx x xxxxxxxxx xxxxx pokračovat alespoň 10 xxxxx xxxx xxxxxxx páření. X xxxxxxxxxx xx x xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx dvoutýdenního xxxxxx xxxxxx. Nejsou-li xxxxx xxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx reprodukčních xxxxxx, xxxx by xxx xxxxxxxx způsobem xxxxxxxx x xxxxxxxxx. X rodičovské xxxxxxxx (X) samic xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx a až xx odstavení potomstva xxxxxxxx X X. Xxxxxxxxx xx nutno xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx základě xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx, indukci xxxxxxxxxxx xxxx bioakumulaci. Xxxxxxx xx xxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxxx xx však xxxxx xxxxxxx xxxxxx dávek xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxx samcům x xxxxxxx generací X x X1 xxxxxxxxx xx do xxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxx generace X a F1 xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, pokud již xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx účinků. Xxxxxxxxx generace F1, xxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxx, a xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx X2 xx po xxxxxxxxx humánním způsobem xxxxxx.

1.4.7 Páření

1.4.7.1 Připouštění xxxxxxxxxx xxxxxxxx (P)

U xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxx xx stejnou úrovní xxxxx (xxxxxxxx 1:1), xxxxx xxxxxxx ke xxxxxxx, xxxx po xxxx alespoň 2 xxxxx. Xxxxx xxx xx xxxxxx xxxxxxx xx přítomnost xxxxxxxx xxxx vaginální xxxxx. Xxxxxx xxxx xxxxxxxx xx den, xxx xx pozorována xxxxxxxxx xxxxx xxxx spermie. X xxxxxxx, že xx xxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxx spáření xx samci x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx ze xxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxx xx v xxxxxxxxx xxxxx označí. Xx xxxxx xx xxxxxxxxx páření sourozenců.

1.4.7.2 Xxxxxx xxxxxxxx X1

X xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx X1 xx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx X2 po xxxxxxxxx xxxxxx z xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxx pro spáření x jinými xxxxxxxxx xxxxxxx ze stejné xxxxxxx xxxxxxx, xxx x odlišného xxxx. Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxx xx provede náhodně, xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx zvířaty z xxxxxx vrhu pozorovány xxxxx výrazné odlišnosti x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx vzhledu. V xxxxxxx xxxxxxxxxx odlišností xx z xxxxxxx xxxx vyberou xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx provádět xx xxxxxxx tělesné xxxxxxxxx, xxx vhodnější xx xxxx xxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx generace X1 xx xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxx, x xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxx za xxxxxx zjištění příčiny xxxxxxxxxxx. Tento xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx s xxxxxxxx xxxxxxxx x osvědčenou xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx orgánů xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx cyklu x xxxxxxxxxxxxxx.

1.4.7.3 Xxxxx xxxxxx

X xxxxxxxx případech, xxxx xxxx. u xxxxxxxx velikosti xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxx, xx xxxxxxxxxx opětovné xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x generace P x X1 xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx. Xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx nebo samce, x kterých xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx produkce xxxxxxx xxxx. xxxx xx xxx xxxxxxx zvířata xxxxxxxxx připuštěna xxxxxxxxx xxxxx týden xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx vrhu.

1.4.7.4 Xxxxxxxx xxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxx xx ponechá xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xx xx xxxx odstavení. Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx je xxxxxxxxxx. Xxxxx se xxxxxxxxxxxxx provádí, xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx.

1.5 XXXXXXXXXX

1.5.1 Xxxxxxxx pozorování

Všeobecné xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx a x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx časový xxxxxx xxxxxxxx očekávané xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxxx se významné xxxxx xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx x všechny xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxx xxxxx se x každého xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx další xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, které xx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxx xxxxxx xxxxxxxxx zvířete. Je-li xx xxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx, x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx x mortality.

1.5.2 Xxxxxxx hmotnost x xxxxxxxx xxxxxx/xxxx u xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxxx X a X1) xx xxxxx v xxxxx den xxxxxxxx xxxxx x poté xxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (X a F1) xx xxxxx 0., 7., 14. x 20. xxxx 21. xxx gestace, během xxxxxxxx dnů x xxxxxxx xxxxxxx při xxxxxx xxxx x xxxx v den xxxxxxxx pokusných xxxxxx. Xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx individuálně x xxxxxxx dospělého pokusného xxxxxxx. X xxxxxx xxxx xxxxxxx a xxxxx gestačního období xx spotřeba xxxxxx xxxx xxxxxxxxx každý xxxxx. Xxxxx se xxxxx xxxxxx xx xxxx, měří se xxxxxxxx vody alespoň xxxxxx týdně.

1.5.3 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx xx x xxxxx xxxxxxxx X x X1 xxxxxxx xxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx stěrů, xxxxx xx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx. Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx/xxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx neporušit xxxxxxxx a xxxxxxxx xxxx nevyvolat xxxx xxxxxxx xxxxxxxx^7a).

1.5.4 Xxxxxxxxx xxxxxxxx

X xxxxx xxxxx xxxxxxxx X x X 1 xx xx utracení xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxxx x jeden x xxxxxxx xxxxxx xx ponechá pro xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxx xxxx 1.5.7, 1.5.8.1). Xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx x podskupiny xxxxxxx deseti xxxxx x xxxxx generace X x X1 xx použijí xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx odolných xxxxxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx rezerv xxxxxxx. Xx stejné podskupiny xxxxx xx shromáždí xxxxxxx z xxxxxxxxxx xxxxx nadvarlat xxxx xxxxxxx z xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxxx jsou z xxxxxx xxxxxx k xxxxxxxxx důkazy x xxxxxx účinku xx xxxxxxxxxxxxxx, provede xx xxxxxxxxx xxxxxxxx u xxxxx samců z xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx, jinak xx xxxxxxx omezí xxxxx xx samce z xxxxxxxxx skupiny a xx xxxxxxx generace X a X1 x xxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxx xx xxxxxxx počet xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x spermií x xxxxxxxx části xxxxxxxxx^7a). Kaudální xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx x xxxxxx spermií v xxxxxxxx používané k xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x počtu xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx následného xxxxxxxxx nebo homogenizování xxxxx kaudální tkáně. Xxxxx xxxxxx zhotoveny xxxxxxxxx xxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx-xx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxx podskupiny xxxxx ze xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xx utracení xxxxxxxxx xxxxxx. X xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx provádí xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx x x xxxxxxx x xxxxxxx dávkou. Xxxxx xx xxxxxxxx xxxxx účinky xxxxxxx x xxxxxxxx (xxxx. xxxx xx počet, xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx), není xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx dávkových xxxxxx. Xxxxx xx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx x skupiny x xxxxxxx dávkou, xx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx) se xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx xx video okamžitě xx xxxxxxxx. Spermie xx xxxxxxxx xxx, xxx xxxxx x xxxxxxxxxxx poškození, x xxxxxx vhodných xxxxx xx xxxxx pro xxxxxxx xxxxxxxx^7a). Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx pohyblivých spermií xx stanoví subjektivně, xxxx xxxxxxxxxx. Pokud xx xxxxxxx počítačová xxxxxxx xxxxxxxxxxxx^7a), xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x mezních uživatelsky xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx průměrné xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx nebo lineárního xxxxxxxxxxx. Pokud xx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx^7a) xxxxx jsou xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx analýzu xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx x u xxxxxxx s xxxxxxx xxxxxx x samců x xxxxxxxx X x F1, xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx. V xxxxxxx xxxxxxx je xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx skupiny x xxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx žádné xxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx, analyzují se xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx experimentálních xxxxxx.

Xxxxxxx se morfologické xxxxxxxxx xxxxxx epididymálních xxxxxxx (xxxx xxxxxxx x chámovodů). Xxxxxxx (xxxxxxxxx 200 xx xxxxxx) se xxxxxxx xxxx xxxxxxxx, mokré xxxxxxxxx^7a) x xxxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxx xxxx abnormální. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx nebo xxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxx podle xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xx utracení xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx později xx xxxxxxx digitálních xxxxxxx nebo videozáznamů. Xxxx-xx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx, xxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx. X xxxxxxx případě se xxxxxxxxx nejprve xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx. Xxxxx se xxxxxxxx xxxxx účinky spojené x xxxxxxxx (např. xxxxxx xx morfologii xxxxxxx), xxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx. Pokud se xxxxxx xxxxxx spojené x xxxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx, xxx xx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx x nižšími xxxxxxx.

Xxxxx xxx xxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx v rámci xxxxxxx 90 xxx xxxxxxxx studie xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxxx xxxxx xx v xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx se xxxx veškeré xxxxxx xxxx digitální xxxxxxx xxxxxxx x generace X xxxxxxx pro xxxxxxxx hodnocení.

1.5.5 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxxx xx xxxx (x nultý xxx xxxxxxx), aby xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxx a xxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx x živě narozených xxxxxx a přítomnost xxxxxxxxx xxxxxxxx. Mláďata, xxxxx byla xxxxxxxx xxxxx v xxx 0, se xxxxxxx xx možné defekty x xxxxxxx xxxxx (xxxxxx-xx xxxxxxxxx) x xxxxxxx xx xxxxxxxx. Xxxx xxxxxxx se xxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx po xxxxxxxx (v nultý xxx laktace) nebo xxxxx 1. dne x poté xx xxxx x pravidelných xxxxxxxxxxx, např. x 4., 7., 14., x 21. den xxxxxxx. Zaznamenají se xxxxxxx xxxx behaviorální xxxxxxxxxxx xxxxxxxx u xxxxx xxxx jejich xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx se xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx hmotnosti. Xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxx xxx a xxx, xxxxxxxxxxx xxxx, xxxx xxxxx) xxxxx xxxxxxxxxx doplňkové xxxxxxxxx, xxx u těchto xxxxx se dává xxxxxxxx xxxxxxxxx v xxxxx kontextu údajů x pohlavní xxxxxxxx (xxxx. stáří x xxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx otevření xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx)^7a). Doporučuje xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx (např. xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxx) potomstva xxxxxxxx X1 xxxx xxxx xx xxxxxxxxx, x to zvláště xxxxxxxxx týkající xx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx-xx xxxxxx vyšetření xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. U xxxxxxxxxxx potomků generace X1 xxxxxxxxx k xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxx, xx xxxxxx došlo k xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx předkožky. X xxxxxx xxxxxxxx F2 xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx vzdálenost xxxxx xxxxxxxxxxxxx dne 0, xx-xx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx X1 xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx sledování lze xxxxxxxx x skupin, xxxxx xxxxx vykazují xxxxx známky xxxxxxxxxxxx xxxxxx (xxxx. xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx.). Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx vyšetření, xxxxxx xx xx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx k xxxxxx.

1.5.6 Xxxxxxx xxxxx

Xx xxxxxxxx xxxx uhynutí xxxxx xxxxxx se xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx rodičovské xxxxxxxx (P x X1), xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx klinickými xxxxxxxx x xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx pohlaví x vrhu x xxxx xxxxxxxx X1 x F2 makroskopicky xxxxxxx na jakékoliv xxxxxxxxxxxx abnormality xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx orgánům xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. U xxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx utracena ve xxxxx xxxxxx, a x xxxxxxx mláďat, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxxxxx xx účelem xxxxxxxx xxxxxxx defektů nebo xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx na xxxxxxxxxx x počet zachycených xxxxxxx x xxxxxx.

1.5.7 Xxxxxxxx orgánů

V xxxxxxxx xxxxxxxx xx x xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx X x X1 xxxxxxx xxxxxxx hmotnost a xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx (xxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx):

- xxxxxx, vaječníky,

- xxxxxxx, xxxxxxxxxx (xxxxxx x xxxxxxxx),

- prostata,

- xxxxxxx xxxxx s koagulačními xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx x x xxxxxxxxx (xxxx xxxxx xxxxxxxx),

- xxxxx, xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx žláza a xxxxxxxxxxx x známé xxxxxx xxxxxx.

X xxxxxx xxxxxxxx X1 x X2 vybraných k xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx v xxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxx vybraného xxxxxxx z xxxxxxx xxxxxxx x vrhu (xxx xxxx 1.5.6) xx xxxxx tyto xxxxxx: mozek, xxxxxxx x xxxxxx.

Xx-xx to xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xx xxxxxxxx celkové xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.5.8 Histopatologie

1.5.8.1 Rodičovská xxxxxxx xxxxxxx

Xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx x xx vhodném xxxxxxxxx xxxxxxxx tyto xxxxxx x tkáně xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (X x X1) xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx:

- xxxxxx, děloha x děložním hrdlem x vaječníky (xxxxxxx xx xxxxxxx konzervačním xxxxxxxxxx),

- jedno varle (xxxxxxx x Xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx prostředku), xxxxx xxxxxxxx, semenné váčky, xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx,

- xxx dříve xxxxxx xxxxxx orgán xxxx orgány xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx X x X1 vybraných x xxxxxx.

X xxxxx pokusných xxxxxx xxxxxxxx X x F1 xx xxxxxxx x vysokou xxxxxx a x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx výše xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x tkání. Vyšetření xxxxxxxxx u xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx P xxxx povinné. Xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx u pokusných xxxxxx ze xxxxxxx x xxxxxx x xxxxxxx dávkou, které xxxxx xxxxxxxx stanovit xxxxx XXXXX. Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx se xxxxx xxxxxxx u reprodukčních xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxx a xxxxxxx xxxxxx, u xxxxxxx xx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx. x xxxx, x xxxxxxx xxxxxxx k xxxxxx, zabřeznutí, oplodnění xxxx x xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx nebo x xxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx počet, motilita xxxx morfologie xxxxxxx. Xxxxxxx xx všechny xxxxxxxxxxxxx xxxx, xxxx xxxx. atrofie xxxx xxxxxx.

Xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx, jako xxxx xxxx. xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxxx buněk, xxxxxxxxxxx xxxx buňky xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx varlat (xxxx. xxxxxx Bouinova xxxxxxx, zalití xx xxxxxxxx x příčných xxxx o tloušťce 4 - 5 µx)^7a). Xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx mělo xxxxxxxxx vyšetření hlavy, xxxx a xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxx xxxxxxxxx vyhodnocením podélného xxxx. U nadvarlete xx xxxxxxx leukocytová xxxxxxxxxx, změna v xxxxxxxxxx xxxx xxxxx, xxxxxxxxx typy xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx. X xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxx PAS x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxx x rovněž xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření xx xxxx xxxxxxx kvalitativní xxxxxxx celkového xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxx xxxxxxxx X1 xx xxxxxxx kvantitativní xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. X vyhodnocení použitého xxxxxxx xx xxxxx xxx statisticky xxxxxxxxxxxx xxxxx pokusných xxxxxx, xxxxx xxxx vaječníků x velikost xxxxxx xxxx. X cílem xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx počtu xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxx xxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx folikuly^7a).

1.5.8.2 Xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxx histopatologické xxxxxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx x cílové xxxxxx xx xxxxx xxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xx xxxxxxx náhodně xxxxxxxxx mláděte x xxxxxxx xxxxxxx a xxxx x obou xxxxxxxx F1 x X2, které nebyly xxxxxxx k páření. Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx charakterizace xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx soustavy.

2 XXXX

2.1 XXXXXXXXXX VÝSLEDKŮ

Výsledky xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx a xxxxxx xx xx xxxxxxx xxx, xxx xxx x xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx a xxxxx generace xxxxxx xxxxx pokusných xxxxxx xx xxxxxxx zkoušky, xxxxx xxxxxxxxx zvířat xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxx utracených x xxxxxxxxx xxxxxx, doba xxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxx, počet xxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx vykazujících xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx včetně xxxx nástupu, xxxxxx x závažnosti veškerých xxxxxxxxx účinků, typy xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx pokusných xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx údaje x xxxx.

Xxxxxxxxx výsledky xx xxxxxxxxx pomocí vhodné, xxxxxxxxx uznávané statistické xxxxxx; xxxxxx xx xxxxx jako xxxxxxx xxxxxx xxxxxx x xx třeba xx xxxxxxxxx. Xxx xxxxxxx xxx xx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx-xxxxxx. Xxxxxxxx xx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x použité xxxxxx analýzy x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxxx tuto xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxx.

2.2 XXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx reprodukční xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xx xxxxxx k xxxxxxxxxxx účinkům xxxxxx xxxxx x mikroskopických xxxxxx. X xxxxxxxxx xxxx xxx uvedeno, xxx existuje xxxx xxxxxxxxxx souvislost xxxx xxxxxx zkoušené látky x xxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx včetně xxxxxxxxxxxxxxx xxxx stanovených xxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx na xxxxxxxxxxx výkonnost a xxxxxxxxx vrhu, xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx účinky. Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx x fyzikálně-chemickým vlastnostem xxxxxxxx látky x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx-xx x xxxxxxxxx.

Xxxxxxx provedená xxxxxxx reprodukční toxicity xx xxxx zajistit xxxxxxxxxxx odhad xxxxxx xxxxx bez xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx reprodukci, xxx, laktaci, postnatální xxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx.

2.3 XXXXXXXXXXXX VÝSLEDKŮ

Dvougenerační xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx o xxxxxx xxxxxxxxx expozice xxxxx xxxxx xxxxx fází xxxxxxxxxxxxx cyklu. Xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx informace x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x x vývoji, xxxxx, dozrávání x xxxxxxxxx potomstva. Výsledky xxxxxx xx interpretují x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xxxx xxxxxx lze xxxxxx x posouzení xxxxxxx xxxxxxx zkoušení xxxxxxxx látky. Extrapolace xxxxxxxx této xxxxxx xx člověka xxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxx. Největší xxxxxx xxxxxx výsledků xxxxxxx x xxx, xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxx xxx xxxxxx a x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx^7a).

3 XXXXXXX POKUSU, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx ^9),10) xxxx být xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x průběhu xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

3.1 Xxxxxx x průběhu xxxxxx xxxxxxxx xxxx informace:

Zkoušená xxxxx:

- xxxxxxxxx vlastnosti x xxxxxxxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx,

- údaje x xxxxxxxx,

- čistota.

Vehikulum (x xxxxxxx potřeby):

- zdůvodnění xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxx xxxx.

Xxxxxxx zvířata:

- použitý xxxx x kmen,

- xxxxx, xxxxx x xxxxxxx pokusných zvířat,

- xxxxx, xxxxxxxx chovu, xxxxxx, materiál na xxxxxx xxxxxx xxx.,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx začátku xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxx podmínky:

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx látky,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx látky/krmiva, x dosažené koncentraci,

- xxxxxxx x homogenita xxxxxxxxxx,

- podrobné údaje x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx,

- x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx koncentrace xxxxxxxx látky (xxx) x xxxxxx/xxxxx xxxx xx xxxxxxxxx xxxxx (xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxx), je-li xx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxx x vody.

Výsledky:

- xxxxxxxx xxxxxx x xxxx, xxxx-xx x xxxxxxxxx, využití krmiva (xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx) x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx u xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx X a X1 x xxxxxxxx období xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx třetiny laktace,

- xxxxx o absorpci (xxxx-xx x xxxxxxxxx),

- xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx pokusných zvířat x xxxxxxxx X x X1 xxxxxxxxx x páření,

- xxxxx x xxxxxxxxx xxxx x xxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxx při xxxxxxxx x údaje x xxxxxxxxx x relativní xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx,

- povaha, xxxxxxxxx a xxxxxx (xxxx nástupu a xxxxxxxx xxxxxx) podrobných xxxxxxxxxx pozorování (xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxx),

- xxx xxxxx xxxxx xxxxxx xxxx xxxx, xx pokusná zvířata xxxxxxx xx do xxx xxxxxxxx,

- xxxxx x xxxxxxx reakci xxxxx pohlaví a xxxxx, xxxxxx koeficientů xxxxxx, xxxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, životaschopnosti a xxxxxxx; xxxxxx xx xxxx uvádět xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx,

- toxické xxxx jiné účinky xx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx růst atd.,

- xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx všech xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxx xxxxx x xxxxxxxxx cyklem x xxxxxxxx P x X1 x xxxxx xxxxx,

- xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, procento xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx spermií, xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx,

- xxxx xx xxxxxx xxxxxx počtu xxx xxxx xxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxx,

- xxxxx xxxx narozených xxxxxx x postimplantačních xxxxx,

- xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx abnormalitami x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxx xxxxxxxxx,

- xxxxx o xxxxxxxxx xxxxxxxxxx znacích x xxxxxx x xxxxx údaje o xxxxxxxxxxxx vývoji; xxxxxxxxx xxxxxxx vývojové xxxxx xx xxxxx zdůvodnit,

- xxxxxxxxx xxxxx o xxxxxxxx pozorování xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx,

- statistické vyhodnocení xxxxxxxx, xx-xx xx xxxxx.

Xxxxxxx x interpretace xxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxxx hodnot XXXXX xxx účinky xx xxxxxx x xxxxxxxxx.

X.36 XXXXXXXXXXXXXX

1 XXXXXX xx v xxxxxxx x právem Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Princip testovací xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx se xxxxxx xxxxxxx xxxxxx. X xxxxxxxxxx na xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx nebo opakovaně x průběhu xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx skupinám experimentálních xxxxxx. Látka, respektive xxxx metabolity, xxxx xxx xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx v xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxx v xxxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx x "xxxxxxxxxx" xx "xxxxxxxx" formou testované xxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xx tak, xxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx x osudu xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

1.3 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx a stáří x souladu x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾ a xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx identifikace xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx právního předpisu.¹⁰⁾ Xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx náhodně xxxxxxxxx xx skupin. Xxx xxxxxx speciálních xxxxxx xx xxxx xxxxxx velmi xxxxxxx, xxxxxxx či premedikovaných xxxxxx.

1.3.1 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.3.1.1 Xxxxxxx zvířata

Toxikokinetické xxxxxx xx xxxxxxxxx xx xxxxxx či xxxx xxxxxxxx živočišných xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxx xxxxx v xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx testovanou xxxxxx. Xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xx xxx xxxxxxxxxxx hmotnosti xxxxx xxx ± 20 % xxxxxxxx xxxxxxx.

1.3.1.2 Xxxxx x xxxxxxx

Xxx xxxxxx absorpce x xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx 4 xxxxxx pro xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. Pro xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx určitých xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxx pohlavích. Xxxxxxxx xxxx nalezeny xxxxxxxx odpovědi u xxxxxxx xxxxxxx, potom xx třeba xxxxxxxx 4 zvířata xxxxxxx xxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxxxx druhů zvířat (xxxxxx xxx xxxxxxxx) xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx.

Xx-xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxx xx xxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx x xxxxx xxx xxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxx časovém xxxx, xxx počet xxxxxxxx xxxx, x xxxxx bude xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xx-xx xxxxxxxx metabolismus, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx úměrná xxxxxxxx studie.

Zahrnuje-li xxxxxx xxxxx počet xxxxx x sledovaných xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxx je xxxxxxx, xxx xxxx xx skupině xxxxx xxxxxx, xxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxx plánovaném utrácení xxxxxx xxxx xx xxxxxxx minimálně 2 xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxx dostatečná, xxx xxx xxxxx xxxxxxxxxx její xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx charakteristiky xx xxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx.

1.3.1.3 Xxxxx

X xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx 2 xxxxx xxxxx testované xxxxx, a to xxxxx xxxxx, xx xxxxx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxx, po xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxx parametrech xxxx xxxxx vyvolává toxické xxxxxx.

X případě xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx podání nízkých xxxxx xxxxx. Xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxx i xxxxxxxx xxxxxx xxxxx.

1.3.1.4 Xxxxxx aplikace

Toxikokinetické xxxxxx xx provádí xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x, xx-xx to xxxxxx, x se xxxxxxx xxxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxxxxxx v xxxxxxxxx toxikologických xxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xx xxx' xxxxxxxx orálně xxxxxx xxxx x xxxxxxx, xxxx xx xxxxxxxx xx kůži, xxxx xxxxxxxxx xxxx xx určenou xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx zvířat. Xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx vstřebávání xxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx látky xxxxx být xxxxxxx xxxxxxxx informace x xxxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxxxx.

Xxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx vehikula s xxxxxxxxxx xxxxxx. Pozornost xx xxxxxxx věnovat x rozdílům xx xxxxxxxxxxx v xxxxxxx, xx-xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxx x potravě, a xxxxxxxx stanovení xxxxx, xxxxxxx xx-xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx.

1.3.1.5 Doba xxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx a xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx spolu x xxxxx o xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx x trvání.

1.3.1.6 Xxxxx xxxxxxx

Xx zvážení xxxxxxxxx xxxxxx xx testovaná xxxxx podána xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx. Xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx je xxxxx xxxxxx zvířata xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx vyhladovět.

1.3.1.7 Absorpce

Ke xxxxxxxxx rychlosti x xxxxxxx absorpce xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx x nebo xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxxx xx skupina, ve xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx takovým xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx), x xx xxxx.:

- xxxxxxxxx množství xxxxxxxxx látky x xx. jejích metabolitů x xxxxxxxxx, xxxx. x xxxx, xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx vzduchu x xxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxxx,

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxx. studie xxxxxx xxxxxxxx) xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx skupinou,

- xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx. xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx x kontrolní x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxx plochy xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx testované látky x xx. jejích xxxxxxxxxx v xxxxxx xx xxxx a xxxxxxxxx x xxxx xxxxxxxxx v xxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.3.2 Xxxxxxxxxx

X současné xxxx xxxx xxxxxxxx 2 xxxxxxxx, x xxxxx pro analýzu xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx mohou xxx xxxxxxx xxxxx xx xxx:

- při xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx;

- xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx poskytuje xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxx, xxxxxxxxx ze xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx intervalech xx xxxxxxxx xxxxxxxx.

1.3.3 Vylučování

Při xxxxxx vylučování xx xxxxx moč, xxxxxxx, xxxxxxxxxxx vzduch x x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxxx testované xxxxx a xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx několikrát xx xxxxxx látky, x xx buď xx xxxxxxxxx 95 % x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx nejvýše 7 xxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxx v xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx.

1.3.4 Xxxxxxxxxxxx

X určení xxxxxxx x xxxxxxxx metabolismu xxxxx se xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxx xx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx a navrženo xxxxxxxxxxxx metabolické xxxxxx xxx, xxx xx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx může být xxxxxxxxx xxxxxxxxx in xxxxx xxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx x toxicitou xxxxx xxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx. studiem xxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxx endogenních xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx - XX skupiny a xxxx xxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxxx.

2 ÚDAJE

Získané xxxxx se xxxxx xxxx xxxxxxxxx studie xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxx každou xxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx průměry a xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxx k xxxx, xxxxx, tkáni x xxxxxxx (xxxxx xx xx důležité). Míra xxxxxxxxx x xxxxxxxx x xxxxxxxx vylučování xx stanoví vhodnými xxxxxxxx. X případě xxxxxxxxxxxxx studií xx xxxx xxx identifikována xxxxxxxxx metabolitů a xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx zpracován projekt xxxxxx x x xxxxxxx pokusu xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxx následující údaje:

- xxxxxxxxx xxxx, kmen, xxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, jestliže xxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxx(x) xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxx a i xxxxxxx pozorované účinky,

- xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx a xx. xxxxxx xxxxxxxxxx v xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx včetně xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx, xxxxx, xxxxxx, xxxx, xxxxx x xxxxxx,

- uvedení rozsahu xxxxxxxxxxx x vylučování x závislosti na xxxx,

- xxxxxx užité xxx charakterizaci a xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx materiálu,

- xxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxxxxxxxx,

- navrhované xxxxxx xxx metabolismus.

Diskuse xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.37 XXXXXX XXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXX XXXXXXXXX XXXXXXX - XXXXXX XXXXXXXX

1 METODA xx x xxxxxxx x xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx.⁴⁾

1.1 Úvod

Při stanovení x vyhodnocení xxxxxxxxx xxxxxx látek je xxxxxxxx xxxx v xxxxx schopnost xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx typ xxxxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxx být xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. U xxxxxxxx xxxxxxxxxxx sloučenin xxxxxxx xxxx pozorovány xxxxxxxx projevy xxxxxxxxxxxxx x mají xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxx in vitro xxxxx být xxxxxxx xxx vyhledávání xxxxx, xxxxx xxxxx vyvolat xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx z xx xxxxx xxxxxx však xxxx možno xxxxxxxxx xx důkaz, xx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx pozdní xxxxxxxxxxxxx.

1.2 Xxxxxxxx

Xx xxxxxxx látek xxxxxxxxxx x xxxxx xxxx metody jako "xxxxxxxxx xxxxxxxxxx fosforu" xxxxx xxxxxxxxxx neutrální xxxxxxxxx estery, xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx xxxxxxx thiofosforečných, xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxx xxxx xxxxx, xxxxx xxxxx způsobit xxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx látek xxxx xxxxxxx.

Xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx projevující se xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx x xxxx x xxxxxxxxxx nervu x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, x xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx - NTE (xxxxxxxxxx xxxxxx esterase) x xxxxxxx xxxxx.

1.3 Xxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxxx látka může xxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx kontrolní xxxxxxx x xxxxxxx, že x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx podstatně xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx používané xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxx-x-xxxxxxxxxxx (CAS 78-30-8, XXXXXX 201-103-5, chemický xxxxx: xxxx(2-xxxxxxxxxx) xxxxx xxxxxxxx fosforečné, syn: xxx-x-xxxxxxxxxxxx (XXXX).

1.4 Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxx x jediné xxxxx xxxxxxxx, chráněným před xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxxx xx xxxx 21 xxx, xxxxxxxxxxx xx jejich xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxx. Biochemické xxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx XXX, xx provádí x xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx, xxxxxxx 24 x 48 xxxxx xx xxxxxx xxxxx. 21 xxx po xxxxxx xxxxx xxxx zbývající xxxxxxx utraceny x xx provedeno histopatologické xxxxxxxxx xxxxxxxxx nervových xxxxx.

1.5 Popis xxxxxx xxxxxxxxx

1.5.1 Xxxxxxxx

Xxxxx zdravé xxxxxxx slepice bez xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxx x s xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx do xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx skupiny. Xxxxxxx zvířata xxxx xxxxxxx x ohledem xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 zvláštního právního xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx navykání xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxxxxxxx xx dostatečně velké xxxxx xxxx ohrady xxxxxxxxxx volný xxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxx xxxxxx, želatinovými tobolkami xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx. Xxxxx xxxxx je xxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx vstřebat. X xxxxxxxxx nosičů xxxx být xxxxx xxxx určeny xxxx xxxxxx xxxxxx toxikologické xxxxxxxxxx.

1.5.2 Experimentální xxxxxxxx

1.5.2.1 Xxxxxxx zvířata

Doporučují xx xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx (Gallus xxxxxx xxxxxxxxxx) xx věku 8 xx 12 xxxxxx. Xxxxxxxxx se xxxxxxx x standardní xxxxxxxxx a chovají xx xx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx.

1.5.2.2 Xxxxx a xxxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx skupina x xxxxxxxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. S xxxxxxxx aplikace xxxxxxxxx xxxxx se xx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx x pokusnými.

V xxxxx xxxxxxx má xxx dostatečný počet xxxxxx, xxx alespoň 6 z nich xxxxx být utraceno xxx biochemické vyšetření (3 první a 3 druhý xxx xx podání) x xxx 6 z xxxx přežilo xxxxxxxxxx xxxxxxxx 21 xxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxx souběžně xxxx xx může xxxxxx xxxxxxxxx skupina x xxxxxxx historie. Xx mít xxxxxxx 6 xxxxxx, xxxxxx xx xxxxxx látka xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx, 3 xxxxxxx xxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx x 3 slepice xxx histologii. Xxxxxxxxxx xx periodicky doplňovat xxxxxxxxxx xxxxx, xxxx xx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx změní xxxxxxx xx základních prvků xxxxx (xxxx. xxxxxxx, xxxxxxx, podmínky chovu).

1.5.2.3 Xxxxx dávek

Má xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx studie x xxxxxxxx příslušného xxxxx xxxxxx x xxxxxx v různých xxxxxxxx xxxxx, xxx xx xxxx xxxxxxxx xxxxxx, která xxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xx x xxxx xxxxxxxxx xxxxxx nezbytná xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxx. Aby xx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxx cholinergní xxxxxx, xxxxxxx se xxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, x kterém xx xxxxx, xx xxxxxxxxxxxxx s xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. K xxxxxx maximální xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx látek xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx typů xxxxxxxxxxx xxxxx (xxx xxxxxx X.1 xxx). Xxxxxxxxxx xxxxx pro slepice xxxx jiné toxikologické xxxxxxxxx mohou být xxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxx.

Xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxx studii xx xxxx xxx co xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx předběžné xxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxx 2000 xx.xx^-1 xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxx by neměly xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx, xx xx xxxxx xxx xxxxxxxxx a xx 21 xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxx xxxx ochranný xxxxxxxxx, x kterém xx známo, že xxxxxxxxxxxxx s pozdními xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx, xx xx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxx xxxx x xxxxxx nejméně 2000 mg.kg^-1 xxxxxxx xxxxxxxxx, xx použití xxxxxxx xxxxxxxxx pro xxxx studii, nevyvolá xxxxx pozorované toxické xxxxxx x xxxxxxxx xxxxx údajů x xxxxx s xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx důvod xxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxxx třeba xxxxxxxx x xxxxxx x xxxxxxx vyšší xxxxx. Xxxxxxx xxxx xx xxxxxxxxx, xxxxx expozice, xxxxxxxxxxx xx x xxxx, xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx.

Xxxx xxxxxxxxxx xx 21 xxx.

1.5.3 Xxxxx postupu

Po aplikaci xxxxxxxxxx, ochraňujícího xxxx xxxxxx na xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx, xx xxxxxxxxx látka xxxxxx v xxxxxx xxxxx.

1.5.3.1 Xxxxxxxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxxxxx xx xxxxx okamžitě xx podání látky. Xxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx 2 dnů x xxx xxxxx xxxxxx xxxxx xx dobu 21 xxx nebo xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx. Veškeré xxxxxxxx toxicity se xxxxxxxxxxxxx, včetně nástupu, xxxx, stupně x xxxxxx xxxxxxxxxxxx chování. Xxxxxx se hodnotí xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x zaznamenává xx paréza. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx vykazující patologické xxxxx vyjmou x xxxxx x xxxxxxx xxxxxx motorické xxxxxxxx xxxx xxxx. xxxxxxxxxxx xx žebříku, xxx xx usnadnilo xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx toxických xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx závažnými x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx.

1.5.3.2 Tělesná xxxxxxxx

Xxxxxxx slepice se xxxxx těsně xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x pak aspoň xxxxxx týdně.

1.5.3.3 Xxxxxxxxx

6 xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x každé testované x xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx a 3 xxxxxxx x xxxxxxxxx kontrolní xxxxxxx (xx-xx xxxxxxx xxxxxxx) xx usmrtí v xxxxxxx dnech xx xxxxxxxx látky. Xxx xxxxxxx xxxxxxxx NTE xx vyjmou xxxxx x xxxxxxxx mícha. Xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxx ischiadicus x analyzovat xxxx xxxx na inhibici XXX. Xxxxx xx xxxxxxxx 3 xxxxxxx x xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx 24 xxxxxxxx x xxxxx xxx xx 48 hodinách, 3 xxxxxxx x xxxxxxxxx kontrolní xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xx 24 hodinách. Xxxxxxxx pozorování xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxx látka se x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx pomalu (hodnotí xx nástup cholinergních xxxxxxxx), xxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx dvakrát xx 3 xxxxxx, a xx mezi 24 xx 72 xxxxxxxx xx xxxxxx látky.

U xxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx (XXxX). Xx vivo xxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx reaktivace AChE, xxx může vést x xxxxxxxxx Látky xxxx xxxxxxxxxx AChE.

1.5.3.4 Xxxxx

Xxxxx všech zvířat (xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxx špatný xxxxxxx xxxx) xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx stavu xxxxx a xxxxx.

1.5.3.5 Xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření

Nervová xxxx x přeživších xxxxxx (xxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxx) se histologicky xxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxx in sítu xx použití perfuzních xxxxxxx. Xxxxxxx xx: xxxxxxx (střední xxxxxxx xxx), xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx - xxxx xxxxx xx provádějí x xxxxx xxxxx xxxxx, xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxx, z xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx distální xxxx x n. tibialis (x xxxx větve x m.gastrocnemius) x x n. xxxxxxxxxxx. Xxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx x xxxxx.

2 XXXX X ZÁZNAM XXXXX

Xxxxxxxxx xxxxxxxx o xxxxxxxx sledovaných touto xxxxxxx (xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx x xxxxx chování) xxxxx nevyžadují xxxxx xxxxxxxxx na xxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx další sledování.

Uvádějí xx údaje xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xx dále xxxxxxx xx xxxxxxx. Z xx xxxx být xxx xxxxxx experimentální xxxxxxx xxxxxx počet xxxxxx na počátku xxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx chování nebo xxxxxxxxxxx účinky, xxxx x xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx účinků x xxxxxxxx zvířat xxxxxxxxxxxx xxxxx xxx x xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxx xx vyhodnotí x xxxxxxxx výskytu, závažnosti x xxxxxxxx mezi xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x dalšími xxxxxxxxxxxx xxxx x testovaných x xxxxxxxxxxx skupin.

Číselné xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx vhodnou x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Statistické xxxxxx xx xxxxx xxx x xxxx plánování xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x příslušnými právními xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx projekt xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx zvířata:

- xxxxxxx plemeno;

- xxxxx x stáří zvířat;

- xxxxx, podmínky ustájení xxx.;

- hmotnosti xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxxx:

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx;

- xxxxxxxxxx xxxxxx vehikula;

- podrobné xxxxx o xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx;

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx a kvalitě xxxx;

- zdůvodnění vybrané xxxxxx xxxxx;

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxx údajů o xxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxxx formě xxxxxxxxxx xxxxx;

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx ochranného xxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxx x xxxxxxx hmotnosti;

- xxxxx x toxických odpovědích xxxxx dávkových xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx;

- xxxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (xx xxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx);

- xxxxxxxx xxxxx biochemických xxxxxxxxx x jejich xxxxxxxx;

- xxxxxxx xxxxxx;

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx;

- statistické xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, u xxxxxxx xx xx xxxxx.

Xxxxxxx.

Xxxxxx.

X.38 XXXXXX NEUROTOXICITA XXXXXXXXXXX XXXXXXXXX FOSFORU

28DENNÍ XXXXXXXXX XXXXXXXX

1 METODA xx x xxxxxxx x právem Evropských xxxxxxxxxxxx.⁴⁾

1.1 Úvod

Při xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx je xxxxxxxx vzít x xxxxx schopnost xxxxxx xxxxxxx xxxxx vyvolat xxxxxxxxxx typ xxxxxxxxxxxxx, xxxxx nemůže být xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx byly xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxx xxx xxxxxxxxx touto xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxx in vitro xxxxx být xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxx vyvolat xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx z xx xxxxx xxxxxx xxxx xxxx xxxxx považovat xx xxxxx, xx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx pozdní neurotoxicitu.

Tento 28xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx poskytuje xxxxxxxxx x xxxxxx zdravotním xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx informace x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx x xxxx poskytnout xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx úrovní, xx kterém xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx kritérií xxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2 Xxxxxxxx

Xx skupiny xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxx xxxx xxxxxx xxxx "xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx" xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx organické xxxxxx, xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx, fosfonové xxxx amidofosforečné nebo xxxxxxxxxxx kyselin thiofosforečných, xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxx xxxx xxxxx, xxxxx xxxxx způsobit xxxxxx neurotoxicitu, xxxxxxxxxxx x některých xxxxx xxxx xxxxxxx.

Xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xx syndrom projevující xx ataxií, xxxxxxxx xxxxxxxxxx, změnami x xxxx x periferním xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x dále xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx - XXX (xxxxxxxxxx target xxxxxxxx) x xxxxxxx xxxxx.

1.3 Xxxxxxx xxxxxxxxx metody

Testovaná xxxxx se podává xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxx 28 xxx. Xxxxxxx jsou xxxxxxxxx xxxxxxx jednou xxxxx, xxxxxxxxxxx se xxxxxxxxxx chování, xxxxxx x paréza xxxxx 14 dnů po xxxxxxxx xxxxx. Biochemické xxxxxxxxx, xxxxxxx inhibice XXX, se xxxxxxx x xxxxxx náhodně xxxxxxxxx z každé xxxxxxx 24 x 48 hodin xx xxxxxxxxx podání xxxxx. 2 xxxxx xx xxxxxxxx dávce xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

1.4 Popis xxxxxxxxx xxxxxx

1.4.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx jsou xxxxxxx x ohledem xx xxxx, pohlaví, x xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx byla xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx navykání stanoví §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾

Xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx bez xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxxx léčby x x xxxxxxxx chůzí xx xxxxxxx xxxxxxx xx experimentální a xxxxxxxxx skupiny. Xxxxxxx 5 xxx xxxx xxxxxxxxx studie xxxx xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx a xxxxxx, v xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xx dostatečně xxxxx xxxxx xxxx ohrady xxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx xx podává xxxxxx, xxxxx 7 dní x xxxxx, bud' xxxxxx, xxxxxxxxxxxx tobolkami xxxx xxxxx srovnatelnou xxxxxxx. Xxxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xx vhodném xxxxxxxx, xxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx. Xxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxx xxxxxx jejich toxikologické xxxxxxxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.4.2.1 Xxxxxxx zvířata

Doporučují se xxxxx nosnice kura xxxxxxxx (Gallus xxxxxx xxxxxxxxxx) ve xxxx 8 až 12 xxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxxxx x standardní xxxxxxxxx x xxxxxxx xx za podmínek, xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx.

1.4.2.2 Xxxxx x xxxxxxx

Xx třeba xxxxxx xxxxxxx 3 xxxxxx xxxxx x 1 xxxxxxxxx xxxxxxx s xxxxxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxx testované látky xx se xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx x xxxxxxxxx.

X xxxxx xxxxxxx xx xxx xxxxxxxxxx počet xxxxxx, xxx xxxxxxx 6 x xxxx xxxxx xxx xxxxxxxx pro xxxxxxxxxxx vyšetření (3 x xxxxxx xx 2 časových bodů) x aby 6 x xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx pozorování xx xxxxxxxx xxxxxxxx.

1.4.2.3 Volba xxxxx

Xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx x xxxxxxxxxxxx xx 3 výsledkům x xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx x x dalším xxxxxx x toxicitě xxxx kinetice testované xxxxx. Nejvyšší úroveň xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, nejlépe xxxxxxxx xxxxxx neurotoxicity, xxxxxxxxxx žádné xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx. Xxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxx závislost xxxxxx xx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxx příznaky xxxxxxxx.

1.4.2.4 Xxxxxxx test

Jestliže xxxx x dávkou xxxxxxx 1000 mg.kg^-1 xxxxxxx xxxxxxxxx a xxx, za xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx pro xxxx xxxxxx, xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxxx u xxxxx x příbuznou xxxxxxxxxx xxxx důvod xxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxxx třeba uvažovat x studii x xxxxxxx xxxxx dávky. Xxxxxxx xxxx xx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx u xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx vyšší xxxxxx xxxxx.

1.4.2.5 Xxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx po xxxx xxxxxxxx x 14 xxx po xx, xxxx xx xxxxxxxx x xx xxxxx xxxxx xxxxx.

1.4.3 Popis xxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx 7 dnů x týdnu po 28 xxx.

1.4.3.1 Xxxxxxxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxx slepice xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xx 28 xxx x dalších 14 xxx po ukončení xxxxxxxx, do xxxxxxxx xxxxx xxxxx. Veškeré xxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxxxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx, xxxx, stupně x xxxxxx. Pozorování má xxxxxxxxx abnormality chování, xxx xxxx se xx ně xxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx stupnice, zaznamenává xx xxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx týdně xx xxxxxxx xxxxxx x xxxxx x vystaví xxxxxx motorické aktivitě, xxxx xxxx. xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx, aby xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx toxických účinků. Xxxxxxxxx zvířata se xxxxxxxxx x přetrvávajícími xxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx, humánním xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx.

1.4.3.2 Xxxxxxx hmotnost

Všechny xxxxxxx xx xxxxx těsně xxxx prvním xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxx xxxxxxx jednou xxxxx.

1.4.3.3 Biochemie

Šest xxxxxx xxxxxxx vybraných x xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xx usmrtí x xxxxxxx dnech xx aplikaci poslední xxxxx. Xxx analýzu xxxxxxxx XXX se xxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxx. Xx xxxxxx vypreparovat také xxxxxx ischiadicus x xxxxxxxxxx xxxx tkáň xx xxxxxxxx XXX. Xxxxxxx xx xxxxxxxx xxx xxxxxxx x xxxxxxxxx a každé xxxxxxxxx skupiny xx 24 hodinách x xxxxx tři xx 48 hodinách po xxxxxxxxx podání dávky. Xxxxxxxx xxxxx z xxxxxx xxxxxx nebo xxxxxx studií (xxxx. xxxxxxxxxxxxxxxxx) xxxxxxxxx, xx xx výhodnější xxxx xxxx usmrcení xx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx a xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx.

X xxxxxx vzorků xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx (XXxX). In xxxx xxxx xxxx xxxxxx spontánní xxxxxxxxxx XXxX, xxx xxxx xxxx x podcenění xxxxx jako xxxxxxxxxx XXxX.

1.4.3.4 Pitva

Pitva xxxxx xxxxxx (xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x utracených pro xxxxxx xxxxxxx stav) xxxxxxxx makroskopické posouzení xxxxx xxxxx x xxxxx.

1.4.3.5 Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxx x přeživších xxxxxx (nepoužitých pro xxxxxxxxxxx studie) se xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xx fixují in xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx technik. Odebírá xx: xxxxxxx (střední xxxxxxx xxx), prodloužená xxxxx, xxxxx (xxxx xxxxx se xxxxxxx x xxxxx xxxxx xxxxx, xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxx), z xxxxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxx xxxxxxxx xxxx x xxxxxx tibialis (x xxxx xxxxx x nervus gastrocnemius) x z xxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxx se xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx x xxxxx.

Xxxxxxx xx vyšetří xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xx xxxxxx x xxxxxx xxxxxxx s xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx, xxxxxxx se xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xx xxxxxxxxx xx xxxxxx, které xxxxxxx xxxxx xxxxxxx a xxxxxx.

2 XXXX A XXXXXX ÚDAJŮ

Pokud xxxx xxxxxxxx xxxxxxx touto xxxxxxx (xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx x změny xxxxxxx) xxxxxxxxx, xxxxx se xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx sledování.

Uvádějí se xxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx se xxxx xxxxxxx xx xxxxxxx. Z xx xxxx být xxx xxxxxx experimentální skupinu xxxxxx xxxxx xxxxxx xx počátku xxxxxx x xxxxx zvířat xxxxxxxx xxxxxxxxx, změny xxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx xxxxxx, typy x xxxxxx těchto poškození xxxx účinků a xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxx x xxxxxx poškození nebo xxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx, závažnosti x xxxxxxxx xxxx změnami xxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxxxxxxx nálezy x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx výsledky xx xxxxx vyhodnotit xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx metodou. Xxxxxxxxxxx metody xx xxxxx xxx v xxxx xxxxxxxxx studie.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX A XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx právními předpisy⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x průběhu xxxxxx xx nutno vést xxxxxxxx.

Xxxxxx o xxxxxx xxxxxxxx tyto informace, xxxxx xxxxx xxx xxxxxxx

Xxxxxxxxx zvířata:

- xxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx x xxxxx xxxxxx,

- xxxxx, xxxxxxxx ustájení xxx.,

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx začátku studie.

Podmínky xxxxxxxxx.

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx, xxxxxxxxx x homogenitě xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx aplikace xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx o xxxxxxx x xxxxxxx xxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxxx úrovně xxxxx,

- specifikace xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x vehikulu, xxxxxx a xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, je-li xxxx xxx 24 a 48 xxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxx o xxxxxxxxx xxxxxxxxxx podle xxxxxxxxx xxxxxx, včetně úmrtnosti,

- xxxxxx xxx xxxxxx (XXXXX),

- xxxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxx klinických xxxxxxxx (ať vratných xxxx xxxxxxxxxx),

- xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x jejich xxxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- statistické vyhodnocení xxxxxxxx, x xxxxxxx xx xx možné.

Diskuse xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.39 XXXX XXXXXXXXXXX XXXXXXX DNA X XXXXXXX XXXXXXXXX XXXXXXX XX VIVO

1 METODA xx v xxxxxxx x právem Evropských xxxxxxxxxxxx.⁵⁾

1.1 Xxxx

Xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx XXX (xxxxxxxxxxx DNA xxxxxxxxx, XXX) x xxxxxxx xxxxxxxxx buňkách in xxxx xx xxxxx xxxxx, xxxxxxxxxxxx reparaci XXX x jaterních xxxxxxx xxxxxxxxx zvířat.⁵⁾

Tento xxxx xx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx pro xxxxxxxxxx genotoxických xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxx. Výsledek xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx XXX x xxxxxxxxx buňkách x xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Játra jsou xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx absorbovaných xxxxxxxxx; xxxx xxxxx vhodným xxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx DNA xx xxxx.

Xxxxxxxx-xx xxxxxxx x xxx, že xx xxxxxxxxx látka do xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxx xxxx xxxxxx.

Xxxxxxxx neplánované xxxxxxx XXX (XXX) xx xxxxxxx tak, xx xx stanoví absorpce xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx, xxxxx neprocházejí xxxxxxxxxx (X-xxxx) xxxxxxxx XXX. Xxxxxxxxxxx xx xxxxxx, xxx které xx autoradiograficky stanoví xxxxxxxx značený tritiem (³X-XxX). Xxx testy XXX xx vivo xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx játra. Jiné xxxxx xxx játra xx xxxx xxxx xxxxx použít, xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx počtu xxxx XXX, jež xxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx. Xxxxx je metoda XXX zvláště xxxxxx x xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx "longpatch xxxxxx" (20 - 30 xxxx), xxxxxxx pro xxxxx xxxxxxxxxx "xxxxxxxxxx xxxxxx" (1 - 3 xxxx) xx xxxx xxxxxxx. Xxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx, chybného opravení xxxx xxxxxx replikace xxxx DNA. Rozsah xxxxxxxx XXX xxxxxx xxx x přesnosti xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxx xx možné, xx xxxxxxx xxxx xxxx x XXX xxxxxxxx, xxx xxxxxxxxx XXX xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xx, xx XXX xxxx xxxxxxxxxxx o xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xx vyváženo xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxx výsledek v xxxxx genomu.

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxx x xxxxxxxx: net xxxxxxx xxxxx (NNG) xxxxx než určitá, xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx zdůvodní laboratoř xxxxxxxxxxx xxxx.

Xxx nuclear xxxxxx (NNG): kvantitativní xxxx XXX xxxxxxxx xxxxx xxx autoradiografických xxxxxxx UDS, vypočtená xxxx xxxxxx xxxx xxxxxx xxx x xxxxx (XX) x xxxxxxxxx počtem zrn x cytoplasmě (CG): XXX = XX - XX. Xxxxx XXX se vypočítávají xxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxx x xxxxxxx, v xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxxxx XXX (unscheduled XXX xxxxxxxxx, XXX): opravná xxxxxxx XXX po xxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxx XXX xxxxxxxxxxxx xxxxxx poškození xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.3 Princip xxxxxx

Xxxx UDS v xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx syntézu DNA xx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx XXX xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx fyzikálním xxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxx obvykle x xxxxxxxxxxx ³H-TdR xx XXX xxxxxxxxx xxxxx, charakteristických xxxxxx xxxxxx xxxxx x X-xxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxxx ³X-XxX xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxx technika xxxx xxx náchylná x xxxxxxxxxxxx x xxxxxxx v S-fázi, xxxx je xxxx. xxxxxxxxxxx xxxxxx.

1.3.1 Xxxxx xxxxxx

1.3.2 Xxxxxxxx

1.3.2.1 xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxx se xxxxxxxxx xxxxxxx, xxx xxxxx použít xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx druh. Xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx dospělých xxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxx zahájení xxxxxx xxxx být xxxxxxxxx x u xxxxxxx xxxxxxx nemají xxxxxxxxxx ± 20 % xxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.3.3 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxxx Všeobecný xxxx. Xxxxxxx by xxxx xxx 50 - 60 %.

1.3.3.1 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx jsou xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, pohlaví x stáří x xxxxxxx s ustanovením §15 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx byla xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx navykání xxxxxxx §10 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx náhodně rozdělí xx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xx jednoznačně xxxxxx x xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx tak, xxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx toho, xxx x xxx xxxx xxxxx xxxxxxxx.

1.3.3.2 Xxxxxxxxx xxxxx/xxxxxxxx

Xx-xx xxxxxxxxx xxxxx v pevném xxxxx x xx-xx xx možné, látka xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx rozpustí nebo xx připraví xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx mohou xxxxxxx xxxxx nebo se xxxx xxxxxxxxx ředí. Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx preparáty, xxxxxx xxxxx x stálosti (xxxxxxxxx) prokazují, že xxxxxxxxxx xx neovlivní.

1.3.4 Xxxxxxxx testu

1.3.4.1 Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx toxické xxxxxx x xxxxx x xxxxxxxxxx látkou xxxxxxxx reagovat. Používá-li xx ne příliš xxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxx xxx jeho použití xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxx x testovanou xxxxxx. Xxxxxxxxxx xx, xxx xxx je xx xxxxx, bylo xx xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx.

1.3.4.2 Xxxxxxxx

Xx xxxxxxx testu xx třeba pro xxxxx xxxxxxx zařadit xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx (rozpouštědlo/vehikulum) xxxxxxxx. Xx xxxxx zacházet xx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx stejně.

Pozitivní xxxxxxxx by xxxx xxxxxxxxx UDS xxx xxxxxxx, xxx xxx xxxxxxxx jejich detekovatelné xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx kontroly xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx v xxxxxxx xxxxxxxxx ke xxxxxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxx při xxxxxxxxx xxxxxxxx se volí xxx, xxx xxxx xxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxx nenapovídaly xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx zakódovaného preparátu. Xxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx kontrolu patří xxxxxxxxx:

Xxxx xxxxxx xxxxxx	Xxxxx	XXX	XXXXXX
xxxxx x xxxxxxxxx (2 - 4 xxxxxx)	X-xxxxxxxxxxxxxxxxxxx	62-75-9	200-249-8
xxxxx x intervalu (12 - 16 xxxxx)	X-2-xxxxxxxxxxxxxxxxx (2-XXX)	53-96-3	200-188-6

Xx xxxxx xxxxxx x xxxx xxxxxx xxxxx. Je xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx cestou, xxx xx podávána testovaná xxxxx.

1.4 Postup

1.4.1 Xxxxx x xxxxxxx zvířat

V xxxxx xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx 3 xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxx historická xxxxxxxx, xxx xxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx 1 xxxx 2 xxxxxxx.

Xxxxx x xxxx, xxx xx xxxxxx xxxxxxx, existují xxxxx xx xxxxxx s xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx týž xxxxxxxxxxx xxxx, xxxxxxxxxxx, xx xxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx v xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, je xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx jednom xxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxx. Xxx, xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx může xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxx xx tomu například x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.4.2 Dávkovací xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx.

1.4.3 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx se xxxxxxxxx 2 xxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx jako xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xx při xxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxx by xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx 50-25 % x xxxxx xxxxx.

Xxxxx, xxx v xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, jako xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx, xxxxx představovat xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxx stanovení xxxxx x xxxxxxxxxxx xx xxxxxx od xxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx studie xx zjištění xxxxxxx xxxxxxxx, protože potřebné xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx, xx xxxxx xx xxxxxxxxxx x xxxx laboratoři x xx xxxxxxx stejného xxxxxxxxxxx druhu, xxxxx, xxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xx xxx použijí x xxxxxx studii.

Jako xxxxxxxx xxxxx lze xxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx (např. xxxxxxxxxx jádra).

1.4.4 Xxxxxxx xxxx

Xxxxxxxx test při xxxxx xxxxxxxxx 2000 xx/xx hmotnosti xxxxxx x 1 xxxx 2 xxxxxxx týž xxx xxxxxxxxxx žádné xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxx x strukturně xxxxxxxxxx xxxxxxx neočekává xxxxxxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx studie. Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxx.

1.4.5 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxx vpravuje xxxxxxxxx xxxxxx. X xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxx i xxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxxx xx xx xxx mohla xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx přímo, xxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxx xx xx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x nemá xxxxxxxxx 2 xx/100 x xxxxxxxxx organismu; xxxxx dávky xxxx xxx xxxxxxxxxx. X xxxxxxxx dráždivých nebo xxxxxxxx xxxxx, jež xxxxxxxx xxxxxxxx při xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx, xx třeba xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxx, xxx xxxxx xxx ve všech xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x minimalizovala xx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

1.4.6 Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxx xxxxx se z xxxxxxxxx zvířat xxxxxxxxxxxx xxxxxxx 12 - 16 hodin xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxx je xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxx (xxxxxxx 2 - 4 xxxxxx po xxxxxx xxxxx), xxxxxx xx xx 12 - 16 xxxxxxxx xxxxxxxxx reakce xxxxxx. Xx ovšem xxxxx xxxxxx x xxxx xxxx odběru xxxxxx, xx-xx xx odůvodněné xx xxxxxxx toxikokinetických xxxxx.

Xxxxxxxxxx kultury xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxx zakládají xxxxxxx xxxxx in xxxx xxxxxxxxxxx. Je xxxxx xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxx disociované xxxxxxx xxxxx mohly xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx buňky ze xxxxxx z negativní xxxxxxxx mají xxx xxxxxxxxx 50% xxxxxxxxxxxxxxx.

1.4.7 Xxxxxxxxx XXX

Xxxxxxx izolované xxxxx xxxxxxx buňky xx xx vhodnou xxxx (např. 3 - 8 xxxxx) xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx ³X-XxX. Xx xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx; xxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx v xxxxx xxxxxxxxxxx nadbytek neznačeného xxxxxxxxx, aby xx xxxxxxx neinkorporovaná radioaktivita (xxx. "xxxx xxxxx"). Xxxxx xx pak xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxx. Xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xx "xxxx chase" xxxxxxxx. Sklíčka x xxxxxxxxx se xxxxxx xx autoradiografické emulze x xxxxxxxx xx xx xxx (např. xx xxxx xxxxxxx xxxx xxxx xxxxx x xxxxxxxxxx), xxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxx xx exponovaná stříbrná xxxx. X xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx 2 xxxx 3 xxxxxxxxx.

1.4.8 Analýza

Mikroskopické xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx dostatečný xxxxx buněk x xxxxxxxx xxxxxxxxxx, aby xxxx xxxxx XXX xxxxxxxxxx. Mikroskopicky xx xxxxxxx zjevné xxxxxx xxxxxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxx, xxxxxxx úroveň xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx).

Xxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxx. Xxxx xx xxxxxxxxx 2 xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx hodnotí 100 xxxxx; xxxxx xx xxxxx xxxx než 100 xx xxxxxxx, xxxx xx xxx xxxxxxxxxx. Xxx xxxxxxxx xxx se xxxxxxxxxxxxx xxxxx v X-xxxx. xxx xxxxx xxxxx x X-xxxx xx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx inkorporace ³X-XxX do xxxxx x cytoplazmy v xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx buňkách, xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxx buněk xx xxxxxxx x xxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx (XX) x x průměrného xxxxx xxx x xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (XX) xxxxxxxxxxxxxx jádrům. Xxxx xxxxxxx CG xx xxxxxxx xxx' xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx cytoplasmy, xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xx tří xxxxxxx vybraných oblastí x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Po xxxxxxxxxxxxx zdůvodnění xxxxx xxx použity, x xxxx postupy stanovení xxxxx xxxxx (např. xxxxxxxx xxxxxx xxxxx).

2 XXXXX

2.1 Xxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxx údaje x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx. Mimoto se xxxxxxx data xxxxxx x tabelární formě. Xxx každou buňku, xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxx a xxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxx ,xxxxxxx xxxxx" (XXX) odečtením xxxxx CG xx xxxxx XX. Xxxxxxxx-xx xx "xxxxx v xxxxxx", xxxx xxx xxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxx xxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx x podložena xxxx x xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx negativních xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx vyhodnotit xxxxxxxxxxxxx metodami; xxxxx xx statistické xxxxx xxxxxxx, xx xxxxx xx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

2.2 Xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx výsledků Xxxxxxxx pro xxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx zahrnují:

Pozitivní

(I) xxxxxxx XXX nad xxxxxx xxxxxxxxxx prahem, xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxx laboratoře, xxxx

(XX) xxxxxxx XXX xxxxxxxx xxxxx než x souběžné kontroly.

Negativní

(I) xxxxxxx XXX xx xxxxxx/xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx, xxxx

(XX) xxxxxxx NNG xxxxxx xxxxxxxxxxxxx vyšší xxx xxxxxxxx kontrola.

Je xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx získaných xxx, xxx znamená, xx xx xxxxx xxxx x xxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxx variabilita xxxx jednotlivými xxxxxxx, xxxxx xxxxx-xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx. Při xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx; statistická xxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxx být xxx xxxxxxxxx reakci xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx experimentů xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx ze xxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx x aktivitě xxxxxxxxx xxxxx definitivní závěr. Xxxxxxxx xxxxx být xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx, x xxxx xx experiment xxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxx výsledek xxxxx XXX xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxx, že xxxxxxxxx xxxxx vyvolává x xxxxxxx jaterních xxxxxxx xx vivo xxxxxxxxx XXX, xxxxx xxx opravit neplánovanou xxxxxxxx XXX xx xxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, že xx xxxxxx experimentálních xxxxxxxx xxxxxxxxx látka xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx XXX, xxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xx xxxxx xxxx x úvahu, xxxx je xxxxxxxxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx látka xxxxxxx širokého xxxxxxx xxxx xx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx (xxxx. xxxxxxxxx xxxxxxxx).

3 PROJEKT XXXXXX, XXXXXXXX POKUSU A XXXXXXXXX XXXXXX

X souladu x xxxxxxxxxxx právními xxxxxxxx⁹⁾ musí být xxxxxxxxx projekt xxxxxx x x průběhu xxxxxx xx xxxxx xxxx protokol.

Ve xxxxxx x xxxxxxx pokusu xx xxxxx uvést xxxx informace: Xxxxxxxxxxxx / xxxxxxxxx

- zdůvodnění xxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx x stabilita testované xxxxx x rozpouštědle/vehikulu, xxxxx xx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- xxxxxxx živočišný xxxx/xxxx,

- xxxxx, xxx x xxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx, xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxx.,

- hmotnost xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx testu, xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx skupiny.

Podmínky xxxxxx:

- xxxxxxxxx x xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) xxxxxxxx,

- xxxxx xx xxxxxx xxx určení xxxxxxx, xxxx-xx provedena,

- xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxxx x přípravě xxxxxxxxx xxxxx,

- podrobnosti x podávání testované xxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx metody x xxxxxxx, xx xx xxxxx dostala xx xxxxxxxx xxxxx xxxx xx xxxxxx xxxxx,

- případný xxxxxx xxxxxxxxxxx látky x xxxxxxx/xxxxx xxxx (xxx) xx xxxxxxxxx xxxxx (xx/xx xxxxxxxxx /xxx),

- xxxxxxxxxxx o kvalitě xxxxxxx a vody,

- xxxxxxxx xxxxxx podávání xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxx,

- metody xxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- metoda xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx buněk,

- xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx metoda,

- xxxxx xxxxxxxxxxxx preparátů x xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxx,

- kritéria, xxxxx xx studie xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxx x xxxxxxx, xxxxxxxxxx x "xxx nuclear xxxxxx" xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx a xxxxxxx,

- xxxxx xxxxx-xxxxxxx, xxxxx xx x xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx-xx xxxxxxxxx,

- známky xxxxxxxx,

- xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) x xxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxx z xxxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) a pozitivních xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx "xxxxx x xxxxxx", xxx-xx xxxxxxxx,

- xxxxx xxxxx x X-xxxx, xxx-xx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.40 LEPTAVÉ XXXXXX XX XXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁶⁾

1.1 Xxxx

Xxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxx alternativních xxxxx (Xxxxxxxx Xxxxxx xxx xxx Xxxxxxxxxx xx Xxxxxxxxxxx Xxxxxxx, XXXXX, Joint Research Xxxxxx, Xxxxxxxx Xxxxxxxxxx) xxxxxxxxx xxxxxxx vědecky xxxxxxx xxx xxxxx xx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxx na xxxx: xxxx xx xxxxxxxx xxxxxx transkutánního xxxxxxxxxxxx xxxxxx kůže xxxxxxx (xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, TER) x xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxx.⁶⁾ Validační xxxxxx ECVAM xxxxxxxxx, xx oba xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx známými xxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxx. Xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx z xxxxxx xxxxxx kůže xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx leptavých účinků (xxxxx xxxxx způsobující xxxxx xxxxxxxxx xxxx X35, x xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx, X34).⁶⁾ Je xxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxx xxxxx; xxxxx xxxx xxxxx xxxxx xxxxxx na xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx a xx xxxxxxxxxxxx uživatele.

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxx kůže: xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx látky.

1.3 Xxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxx referenční xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx, viz xxxx xxxx. 1.5.3.4 x 1.7.2.3.

1.4 Xxxxxxx xxxxxx - test XXX xx xxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xx xxxx xx 24 hodin xx xxxxxxxxxxx povrch xxxxxxx xxxx odebrané x xxxxxxx potkanů xxxxxxxxxx humánním způsobem. Xxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxx účinky, jsou xxxxxxxxxxxxxx podle xxx xxxxxxxxxx porušit xxxxxxxx xxxxxxxxx x bariérové xxxxxx stratum xxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxx se xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx transkutánního xxxxxxxxxxxx xxxxxx (XXX) xxx xxxxxxx xxxxxxxx hodnotu (5 xΩ).⁶⁾ Xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx XXX pod xxxxxxxx xxxxxxx nesnižují. X xxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx (xxxxxxx xxxxxxxx viz x xxx.⁶⁾ xx xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx test xxxxxx barviva, aby xx snížil xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx se x xxxxxx typů xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx.⁶⁾

1.5 Popis xxxxxx - xxxx XXX na kůži xxxxxxx

1.5.1 Pokusná xxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x ohledem xx xxxx, pohlaví a xxxxx x xxxxxxx x ustanovením §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx možná xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx.¹⁰⁾

Xxx xxxxxxxx kožních xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx (20 až 23xxxxx) xxxxxxx, Wistar xxxx srovnatelný kmen. Xxxxxx nůžkami xx xxxxxxx xx pečlivě xxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx a xxxxx xxxxxx. Zvířata xx xxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx, například xxxxxxxxxxxxx, penicilinu, chloramfenikolu xxxx xxxxxxxxxxxx, x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx růst xxxxxxxx. Xxxxx nebo xxxxxx den po xxxxxx xxxxx se xxxxxxx xxxxx antibiotiky xxxxx x xxxxx 3 xxx se xxxxxxx. Pro xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxx xxx 31 xxx.

1.5.2 Xxxxxxxx xxxxxxx kůže

Zvířata xx xxxxxxxx způsobem xxxxxx, xxxxx xx xxxx x xxxxxxxx xxxxxx x x xx se opatrně xxxxxxx přebytečný xxx. Xxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx (XXXX) trubice, x xx epidermální stranou x xxxxxxx. Xxxx xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx gumový X-xxxxxxx, xxxxxx se kůže xxxxxx, a přebytečná xxxx xx xxxxxxx. Xxxxxxx trubice x X-xxxxxxx xxxxxxx xxx. 1. Gumový X-xxxxxxx xx pak xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx XXXX xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxx do xxxxxx xxxxxxxxxx roztok síranu xxxxxxxxxxx (154 xX), xxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx (xxx. 2).

1.5.3 Xxxxx xxxxxxx

1.5.3.1 Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx

Xx-xx xxxxxxxxx látka x xxxxxxx stavu, xxxxxx xx xx epidermální xxxxxx xxxxxx trubice (xxx. 2). Je-li xx stavu xxxxxx, xxxxxx xx xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx xxxxxx celý xxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxx xxxxx xx xxxxx 150 µl xxxxxxxxxxxx xxxx a trubicemi xx jemně xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxx x xxxx xxxxxxxxx xxxxx kontakt. X xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx lze xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx 30 °C, xxx xx xxxxxxxxx, xxxx rozetřením xxxxxxxx xxxxxxxxx na xxxxx xxxxxx. Xxxxxxx se xxxx 3 xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxx. Xxxxx xx xxxxxx xx xxxx 24 xxxxx (xxx xxx 1.5.3.4) x xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx proudem xxxxxxxxx vody xxxxx xxxxxxxxx 30 °X xxx xxxxxx, dokud xx xxxxx vyplavuje. Xxxxxxxxxx testované xxxxx, xxxxx x xxxxxxx xxxxxx, xx dá xxxxxxxx vymýváním xxxxxxx xxxxxxx xxxx teplé xxxxxx 30 °C.

1.5.3.2 Xxxxxx XXX

Xxxxxxxxxxxx elektrický xxxxx (XXX) xx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx pro xxxxxxxx proud (např. XXX 401 nebo 6401 xx xxxxxxxxxxxxxx). Xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx kůže xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx 70% ethanolu, kterým xx pokryje epidermis. Xx xxxxxxxx sekundách xx xxxxxxx odstraní xxx, xx xx xxxxxxx xxxxx, a xxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx 3 xxxxxxxxx 154 xX xxxxxxx xxxxxx hořečnatého. Elektrody xxxxxx xx přiloží xx xxx xxxxxx xxxx x změří xx xxxxx x xΩ/xxxxxx (obr. 2). Xxxxxxx xxxxxxxx a xxxxx xxxx elektrody xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx. 1. Svorka xxxxxxx (xxxxx) elektrody xx xxxxx xxxxxx xxxxx navrch XXXX xxxxxxx tak, xxx xxxx do xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx stejná xxxxx xxxxxxxxx. Vnější (xxxxx) xxxxxxxxx se xxxxx xx receptorové xxxxxxx xxx, aby xxxxxx xx xxx. Xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx spodní xxxxxx xxxxxxxxx svorky x xxxxxxx XXXX xxxxxxx (obr. 1), xxxx vzdálenost má xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx odporu.

Upozorňujeme, xx xx-xx xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxx 20 xΩ, může to xxx xxxxxxxx toho, xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx povrch xxxxxxx kůže. Xx xxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxx tak, xx xx PTFE xxxxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx x xxxxxx 10 sekund xx xxxxxxxxxx, xxxxxx síranu xxxxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx XXX xx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xx souběžné xxxxxxxxx x negativní xxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx tuto xxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x příslušná xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxx x aparaturu xxxx xxxx:

Xxxxxxxx	Xxxxx	Xxxxxxx xxxxxx (xΩ)
Xxxxxxxxx	10 X xxxxxxxx chlorovodíková (36%)	0,5 - 1,0
Xxxxxxxxx	xxxxxxxxxxx xxxx	10 - 25

1.5.3.3 Xxxxxxxxxxxx postup xxx xxxxxxxxx aktivní xxxxx x xxxxxxxxx organické xxxxx

Xxxxx je xxx xxxxxxxxx povrchově aktivních xxxxx (xxxxxxxxxx) nebo xxxxxxxxxxx organických látek xxxxxxx XXX xxxxx xxxx xxxxx 5 xΩ, xxx xx xxxx xxxxx provést xxxxxxxxx xxxxxxx (penetrace) xxxxxxx. Tímto xxxxxxxx xx zjistí, xxx xx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx pozitivní.⁶⁾

1.5.3.3.1 Xxxxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxx sulforhodaminu X

Xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx se na xxxxxxxxxxx povrch všech xxxxxxx nanese na 2 hodiny po 150 µx 10% (x/x) xxxxxxx sulforhodaminu X v xxxxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxx xxxx xx pak xxxxxx xx xxxx 10 xxxxxx oplachují xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx vody, xxxxx xx nejvýše xxxxxxxxx teplotu. Xxx xx xx odstranit xxxxxxxxxx (xxxxxxxxxx) xxxxxxx. Xxxxx xxxxxx kůže xx pak xxxxxxx xxxxx x XXXX xxxxxxx x xxxxx xx xxxxxxx (xxxx. xx 20 ml xxxxxxxxxx xxxxx pro xxxxxxxxxx) xxxxxxxxxx 8 xx xxxxxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxx xx xx xxxx 5 minut xxxxx třepou, aby xx xxxxxxxxxx veškeré xxxxxx přebytečného (nenavázaného) xxxxxxx. Xxxxx oplach xx xxxxxxx. Pak xx terčíky vyjmou x xxxxx xx xxxxxxx x 5 xx 30 % (x/x) roztoku xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx (SDS) x xxxxxxxxxxx xxxx, xxx xx přes xxx xxxxxxxx při xxxxxxx 60 °X. Po xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx x zlikvidují x zbývající roztok xx xxxxxxxxxx po xxxx 8 minut xxx xxxxxxx 21 °X (xxxxxxxxx odstředivá xxxx -175). Xxxxxx 1 xx xxxxxxxxxxxx xx xxx xxxxx 30 % (x/x) xxxxxxxx XXX x xxxxxxxxxxx vodě x xxxxxxxxx xxxxxx 1 x 5 (x/x) (xx. 1 xx xxxxxxxxxxxx + 4 xx xxxxxxx SDS). Xxxxxxx xxxxxxx (XX) xxxxxxx xx xxxx xxx xxx 565 xx.

1.5.3.3.2 Výpočet xxxxxx xxxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxxxxxx X x xxxxxxx se xxxxxxxx z xxxxxxx XX (molární xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx X xxx 565 xx xxxx 8,7 . 10⁴; xxxxxxxxxx hmotnost = 580). Xxxxx xxxxxxxxxxxxxx X xx xxxxxxxx pro xxxxx xxxxxx kůže zvlášť x xxxxxxx xx xxxxxxxx hodnota. Xxxxxxxx xxxxxxx navázaného xxxxxxx xx akceptována xx xxxxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx spadají xx akceptovatelného xxxxxxx xxxx xxxxxx. Xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xx u xxxxxxxxxxx látek xxx xxxx xxxxxx a xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx považují:

Kontrola	Látka	Rozmezí xxxxxx barviva (μx/xxxxxx)
Xxxxxxxxx	10 X kyselina xxxxxxxxxxxxxx	40 - 100
Xxxxxxxxx	xxxxxxxxxxx xxxx	15 - 35

1.5.3.4 Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx

Xx xxxxx zvolit xxxxxx dobu xxxxxxxx xxxxxxxxx látky na xxxxxx xxxx (xxxx. 2 xxxxxx) za xxxxxx rozlišení xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. Xx xxxxxxxxxxx studii xxxx xxxx xxxxxxxx, xx xxxx XXX xxxxxxxxx xxxxxxx schopnosti xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx látek xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxx xx 2 xxxxxx,⁶⁾ xxxxxxxx xxxxxxxx správnou xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxx xx 24xxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx hodnoty XXX xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxx 5 xΩ byla stanovena xx základě xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx a xxx xxxxxxxx postupu xxxxxxxxx xxx. Xxxxx xx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx změnily, xxxxx xx být xxxxx xxxxxxx jiných prahových x xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx se xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx metodiku x xxxxxxxx hodnotu otestováním xxxx referenčních standardů xxxxxxxxx x xxxxx, xxx byly xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx.⁶⁾

1.6 Xxxxxxx xxxxxx - xxxx s modelem xxxxxx kůže

Testovaný xxxxxxxx xx xxxxxx topicky xx xxxx xx 4 xxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx. Leptající xxxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx životnosti xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx "XXX xxxxxxxxx xxxxx" (XXX = 3-[4,5-xxxxxxxxxxxxxx-2-xx]-2,5 xxxxxxx tetrazolium bromid) xxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx pro xxxxx xxxxxxxxx xxxx. Princip xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxxx poleptání xxxx xxxx ty, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx (difúzí xxxx erozí) x xxxx dostatečně xxxxxxxxxxx, xxx xxxxxxxxx smrt xxxxx v xxxxxxxx xxxxxxxxx vrstvách.

1.7 Popis xxxxxx - xxxx x modelem xxxxxx xxxx

1.7.1 Modely xxxxxx xxxx

Xxxxxx lidské xxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx zdrojů, xxxx xxxx splňovat xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx musí xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx musí být xxxxxxxxx xxxxxxxxx. To xxx prokázat xxx, xx model xxxx xxxxxxxxxxx xxxx cytotoxicitě xx xxxxxxxx xxxxx, x xxxxx xx xxxxx, xx xxxx xxx xxxxx cytotoxické, xxxxx xxxx normálně xxxxx xxxxxxx corneum xxxxxxxxxxxx. Model xxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx vykazovat xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxx xxx dostačující x xxxx, aby xx xxxx dobře rozlišit xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx kontroly. Xxxxxxxxx buněk (xxxxxx xxxxxxxxx velikostí xxxxxxx XXX, xx. OD xxxxxxxx) xx expozici xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxx xxxxx. Xxxxxxx x xxxxxxx látky xxx xxxxxxxxx kontrolu (xx xxxxxxxx x látkami xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx) xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx do xxxxxxxx xxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx, aby bylo xxxxxxxxx, xx použitý xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.⁶⁾

1.7.2 Xxxxx xxxxxxx

1.7.2.1 Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

Xx-xx xxxxxxxxx xxxxx tekutá, xxxxxx xx xxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx (xxxxxxxxx xxxxxxxx 25 µx/xx²).

Xx-xx xxxxx, xxxxxx xx tak, aby xxxxxxxxx xxxx, x xxxxxxxx xx xxxxxx, xxx xx x xxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx. Pokud xx xx xxxxx, xxxxx xxxxx se před xxxxxxxx roztírají xx xxxxxx. U xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx, xx xx xxxxxx pro xxxxxx xxxxxx látek⁶⁾ Xx xxxxxxxx doby xxxxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxxxx kůže pečlivě xxxxx fyziologickým roztokem.

1.7.2.2 Xxxxxx životnosti xxxxx

X xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xx xx použít xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx redukce XXX, x xxxxx bylo xxxxxxxxx xx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.⁶⁾ Xxxxxx kůže xx na xxxx 3 xxxxx ponoří xx roztoku XXX x koncentraci 0,3 xx/xx xxx teplotě 20 - 28°X. Xxxxxxxxx xxxxx formazanový xxxxxxx xx xxx xxxxxxxxx (xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx) x xxxxxxxxxxx formazanu xx xxxxxxx měřením XX xxx xxxxxx xxxxx 545 xx 595 nm.

1.7.2.3 Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxx xxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxx působení, promývacího xxxxxxx atd. xxxx xx životnost buněk xxxxxxxx vliv. Doporučuje xx metodu i xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx řady xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x látek xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxx XXXXX.⁶⁾ Je xxxxxxxx xxxxx, xxx xxxx xxxxxxxxx, xx je xxxxxxx xxxxxx za xxxxxxx široké xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx standardů jak x xxxxx dané xxxxxxxxxx, xxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx⁶⁾ a xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx být xxxxxxxxxx v xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, ve xxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx.

2 XXXXX

2.1 Zpracování xxxxxxxx

2.1.1 Xxxx XXX xx kůži xxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxx (x xΩ) xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxxx formě, x xx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx hodnoty x x xxxx vyvozená xxxxxxxxxxx.

2.1.2 Test x xxxxxxx lidské kůže

Hodnoty XX x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx buněk xx pro xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxx a xxxxxxxxx kontroly x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx, x xx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx x z xxxx xxxxxxxx klasifikace.

2.2 Xxxxxxxxxxx x interpretace xxxxxxxx

2.2.1 Xxxx TER xx xxxx potkana

Pokud xx xxxxxxxx xxxxxxx XXX xxx testovaný xxxxxxxx xxxxx xxx 5 xΩ, xx xxxxx xxxxxxxxxxx. Xx-xx xxxxxxx XXX nižší xxxx xxxxx 5 xΩ a xxxxxxx xx xxxxxx o xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxx) xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, pak xxxxxxxxx látka leptavé xxxxxx xx.

X povrchově xxxxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxxx) x xxxxxxxxxxx organických xxxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxxx XXX xxxxxxxxxxxxx 5 xΩ, xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xx-xx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxx nebo rovný xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx x terčíku xxx xxxxxxxx provedené xxxxxxxxx xxxxxxxx x 36 % XXx, je xxxxxxxxx látka xxxxxxxx xxxxxxxxx x tedy xx xxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xx-xx obsah xxxxxxx v xxxxxxx xxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx.

2.2.2 Xxxx x xxxxxxx lidské xxxx

Xxxxxxx OD xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx 100% xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx. X hodnot XX xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx vůči xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx podíl životaschopných xxxxx, který xxxxxxxx xxxxx, které xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx, xx xxxx, xxxxx poleptání xxxxxxxxx, respektive xxxxxxxx xxxxxxxxxx třídy xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx xxx x xxxxxxxxxx modelu xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx, a xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx prokázat, xx xx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁶⁾

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX X XXXXXXXXX ZPRÁVA

V xxxxxxx s příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx projekt xxxxxx a o xxxxxxx pokusu je xxxxx xxxx protokol.

Ve xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xx třeba xxxxx tyto xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxx xxxxx:

- xxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx xxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxx vlastnosti; pokud xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xx xxxx xxxxx i xxx ně.

Podmínky xxxxxx:

- xxxxxxxx popis použitého xxxxxxx,

- xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx případných xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxxx xxxxxx xxxxxx (xxxx TER) xxxx procentuální xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx (test x xxxxxxx xxxxxx xxxx) pro xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxx kontroly a xxxxxxxx xxxxxxxxxx referenční xxxxx, x xx xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxx;

- xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx efektů.

Diskuse xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.41 FOTOTOXICITA - XXXX FOTOTOXICITY 3T3 XXX XX VITRO

1 XXXXXX xx x xxxxxxx s právem Xxxxxxxxxx společenství.⁶⁾

1.2 Xxxx

Xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx (xxxxxx), x níž xxxxxxx. xx-xx xxxx poprvé xxxxxxxxx určitým xxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxx xxx světlu, xxxx xx-xx xxxxxxx kůže xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx 3X3 XXX xx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxx xx xxxxxxxx, zda xxxx xxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx představuje xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx testu xx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx, xxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx, které jsou xxxxxxxxxxx in vivo xx xxxxxxx aplikaci x xxxxxxxxxx v xxxx, a sloučeniny, xxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xx pokožku.

Test xxxxxxxxxxxx 3X3 XXX xx vitro xxx xxxxxxxxxx a validován x xxxxx společného xxxxxxxx EU/COLIPA z xxx 1992 - 1997⁶⁾ xxxxxxx validní xxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxx používaným xxxxxx xx vivo. X roce 1996 xxxxxxxxxx xxxxxxxx schůze XXXX xxxxxxx následných xx xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁶⁾

Xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx 3X3 XXX xx xxxxx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxxxx xx vivo x xxxxxx x xxxx x bylo xxxxxxxx, xx xxxxx xxxx xx pro uvedené xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxx není xxxxxxx k xxxx, xxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxx z xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx vzniknout, xxxx xx xxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx, x xxxx řada xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx, reaguje při xxxxx xxxxxxxxxxxx 3T3 XXX xx vitro xxxxxxxxx. Xxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx tak, xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx přístup xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx u xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxx dodatek.

1.3 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxx: xxxxxxxxx ultrafialového (XX) xx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxx; xxxxxx ve X/x² xxxx x xX/xx².

Xxxxx xxxxxx: množství (= intenzita x xxx) xxxxxxxxxxxxxx (XX) xxxx viditelného (VIS) xxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxx, xxxxxxxxx v xxxxxxx (= W x x) xx xxxxxxxx povrchu, xxxx. X/x² xxxx X/xx².

Xxxxx xxxxxxxx délek xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx: xxxxx doporučení XXX (Commission Xxxxxxxxxxxxx xx L'Eclairage) xx xxxxxxx xxxxxxxx XXX (315 - 400 xx), UVB (280 - 315 xx) x UVC (100 - 280 xxx). Xxxxxxxxx xx x xxxx xxxxxxxx: za xxxxxxx xxxx pásmy XXX a XXX xx často považuje 320 xx x XXX xx xxxxx xxxx xx XX-X1 x XX-X2 x xxxxxxx xxxxxx u 340 xxx.

Xxxxxxxxxxxxxxx (xxxxxxxxx) xxxxx: xxxxxxxx, kterým xx měří xxxxxxx xxxxxxxx buněčné xxxxxxxx (xxxx. příjem xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxx, do xxxxxxxxx xxxxxxxx), xxx xxxxx parametrů xxxxxxxx xxxxx xxxxxx a xxxx uspořádání koreluje x xxxxxxxx počtem xxxx. xxxxxxxxxx (vitalitou) xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx (xxxxxxxxx) xxxxx: xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx v porovnáni x negativními xxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx), xxxxx xxxxxx xxxxx procedurou xxxxx (xxx +XX nebo -XX), ovšem xxx xxxxxxxx testované xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx: xxxxxxxxxx, xxxxxx xx výsledky testu xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx. X xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxx xx možno x xxxxxxxxxxxx výsledků testu xx xxxxxxxxxxxx 3X3 XXX xx xxxxx x xxxxxxxx fototoxického xxxxxxxxxx xxxxxx veličin XXX x MPE.

PIF (xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxx): xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx 2 xxxxxx xxxxxxxx cytotoxických xxxxxxxxxxx (XX₅₀) testované xxxxx získaných x xxxxxxxxxxxxx (-XX) x x xxxxxxxxxxx (+XX) xxxxxxxxxxxxxxx XXX/XXX xxxxxxx.

XXX (xxxx xxxxx xxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxx): nová xxxx xxxxxxxx z xxxxxxxxxxx analýzy kompletního xxxxxxx 2 xxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxx získaných x xxxxxxxxxxxxx (-XX) x x přítomnosti (+XX) xxxxxxxxxxxxxxx XXX/XX ozáření.

Fototoxicita: xxxxxx xxxxxxx xxxxxx (xxxxxx), xxxxx xxxxxx xx první xxxxxxxx xxxx xxxxxx látce x xxxxxxxx expozici xxxx xxxxxx, xxxx xxxxxx, xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx ozářením xxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx určité látky.

Fotoiritace: xxxxx xxxxxx xxxxx "xxxxxxxxxxxx", týkající xx xxxxx těch xxxxxxxxxxxxx xxxxxx, x xxxx xxxxxxx v kůži xxxx, xx xx xx xxxxxx (topicky xxxx orálně přijatá) xxxxxx látka. Xxxx xxxxxxxxxxx reakce xxxxx xxxx k xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx (reakce xxxxxxx jako xxx xxxxxxxxx slunění).

Fotoalergie: xxxxxxx xxxxxxxxxxxx reaktivita, která xx při xxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxx, x xxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxx, xxx xx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxxxx: xxxxxxxxxxx reakce (odezva) x genetickými projevy, xx které xxxxxxx xxxx, co xxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx XXX/XX xxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxxxxx: xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx opakovanou xxxxxxxx světla x xxxxx. Xxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx XX xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx x fotokokarcinogenitě.

1.4 Xxxxxxxxxx látky

Vedle chlorpromazinu xxxx látky xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, která xx souběžně xxxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxx, xx xxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxx 3X3 NRU xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx z xxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx tohoto testu.⁶⁾

1.5 Xxxxxxx úvahy

Fototoxické účinky xxxx xxxxxxxxxx x xxxx xxxxx,⁶⁾ xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx to, xx xxxxxx absorbovat světelnou xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxxx fotochemie (Xxxxxxxxxxx-Xxxxxxxx xxxxx) vyžaduje xxxxx fotoreakce dostatečnou xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx by xx xxxxxxx, než se xxxxx uvažovat x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx metodického návodu, xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx spektrum xxxxxxxxx xxxxx x UVA/VIS xxxxxxx (xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx XXXX x. 101). Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx než 10 xxxxx x xxx^-1 x xx^-1, xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxx xxxxx xx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx účinky xxxxxxxx xxx xxxxxx xx fototoxicitu 3T3 XXX xx vitro, xxx žádným xxxxx xxxxxxxxxxx testem (xxxxxxx x. 9).

1.6 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxx zjištěny xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxx xxxxxxxx světla (xxxxxxxxx) xxxxxxxxxxx xxxxxxx ve xxxxxxxxxxxx reakci,⁶⁾ xxxxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx buněk. Xxxxx xx test xxxxxxxxxxxx 3X3 NRU in xxxxx založen na xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx x přítomnosti x nepřítomnosti xxxxxxxxxxxxx xxxxx XXX/XXX xxxxxx. Xxxxxxxxxxxx se při xxxxx xxxxx vyjadřuje xxxx koncentračně závislý xxxxxx xxxxxx vitálního xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxx xxx, XX),⁶⁾ 24 xxxxx xx xxxxxxxx testované látky x xxxxxxxxx.

Xxxxx Xxxx/x 3X3 xx kultivují xx dobu 24 xxxxx xxx, xxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx v xxxxx xxxxxx (xxxxxxxxx). Pro xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xx preinkubují xxx xxxxxxxx xx 96 xxxxxxx x xxxxxx x xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xx xxxx 1 hodiny. Xxxxx x xxxx xxxxxxxx xx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx UVA/VIS záření x xxxxx 5 X/xx² UVA (+XX xxxxxxxxxx), xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxx (-XX xxxxxxxxxx). X xxxx xxxxxxxxxx xx xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x xx dalších 24 hodinách xxxxxxxxx xx xxxxxx inkorporace xxxxxxxxx xxxxxxx (neutral xxx uptake, NRU) xx dobu 3 xxxxx stanoví xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxx xxxxxx x osmi koncentrací xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx xxxx procento xxxxxx x negativních xxxxxxx. X xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx (+XX) x v xxxxxxxxxxxxx (-UV) xxxxxx, xxxxxxx na xxxxxx XX₅₀, tj. při xxxxxxxxxxx inhibující xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx x 50 % x porovnání x xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx.

1.7 Xxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx vůči záření XXX, historické xxxxx: x xxxxx je xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx citlivosti xxxx xxxxxx UVA. Xxxxx xx xxxxxx x xxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxx xxx testu xxxxxxxxxxxx 3X3 XXX xx xxxxx, příští xxx xx vystaví xxxxxx XXX x xxxxx 1 - 9 X/xx² a xxxxx den se xxxxxx XXX xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx buněk. Xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx XXX xxxxxx 5 X/xx² xxxx nižší xxx 80 % xxxxxxxxxxxxxxxx kontrolních xxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxx. Xxx xxxxxxxx xxxxx XXX záření 9 X/xx² xxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx než 50 % životaschopnosti xxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxx. Tato xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xx každé xxxxxx xxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx buněk xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx XXX, xxxxx xxxx: test splňuje xxxxxxxx jakosti, jestliže xxxxxxxxx xxxxxxxx (buňky x Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx [Xxxx'x xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx, XXXX] x 1 % xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx (XXXX) nebo xxxxxxxx (XxXX) xxxx bez xxxx xxxxxxxx v xxxxxxxxxxx (+XXX) životaschopnost xxxxxxxxx 80% v xxxxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxx v xxxx xxxxxxxxxxxx x rámci xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxx (-UVA).

Životaschopnost negativních xxxxxxx: xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx (OD_{540 NRU}) xxxxxx x NR xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxx xxxxx 1 x 10⁴ xxxxx nasazených v xxxxx jamce xxxxxx xxxxx xxxx dnů xxxxx s normální xxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxx kritéria akceptovatelnosti, xx-xx průměrná xxxxxxx XX_{540 NRU} u xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx nebo xxxxx 0,2.

Xxxxxxxxx kontrola: při xxxxxx testu xx xxxxxxxxxxxx 3T3 XXX xx xxxxx xx xxxxx xxxxxxx souběžný xxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx látkou. Xxx xxxxxxxxx xxxxxx XX/XXXXXX xxx xxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx chlorpromazin (XXX); xxxxx xx xxxx xxxxx xxxxxxxxxx. Xxx XXX xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxx 3X3 XXX xx vitro xxxx xxxxxxxxxx tato xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx: XXX xxxxxxx (+UVA): EC₅₀ = 0,1 - 2,0 µx/xx, XXX xxxxxxxxx (-XXX): XX₅₀ = 7,0 - 90,0 µg/ml. Fotoiritační xxxxxx (XXX), xxx. xxxxx xxxxxxx XX₅₀, xx xxx xxxxxxxxx 6.

Xxxxx CPZ xx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx dají xxxxxx x jiné známé xxxxxxxxxxx xxxxx, pokud xxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx rozpustnosti xxxxxxxxx (xxxxxxxxx) xxxxx. X xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx jako kritéria xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx XX₅₀ a PIF xxxx XXX (xxxxxxx xxxxxxxxx).

1.8 Xxxxx xxxxxx

1.8.2 Xxxxxxxx

1.8.2.1 Xxxxx

Xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx linie xxxxxx xxxxxxxxxxx Xxxx/x 3X3 xxxx 31, x to xxx x XXXX xxxx x XXXXX; ta xx proto xxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxx x xxxxxxxx použít x xxxx xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx, xxxxx xx kultivační podmínky xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx; xx xxxx xxxxx xxxxxxxx, xx jsou stejně xxxxxx.

X buněk xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, a smí xx xxxxxx xxx x xxxxxxx, xx xx výsledek xxxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxx buněk xxxx UVA xxxxxx xxxx x xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxx xxxxx Xxxx/x 3X3 z xxxxxx s nejnižším xxxxxx, xxxxx možno xxxxxx než 100. Xxxxxxxxx buněk Balb/c 3X3 xxxx XXX xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, x xx postupem kontroly xxxxxxx popsaným v xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx.

1.8.2. Xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxx xx třeba xxxxxxxx xxxxxx kultivační xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxxx xxxxx Balb/c 3X3 xx xxxxx x XXXX (Dulbeccova xxxxxxxxxx Xxxxxxxx media) xxxxxxxxx 10 % xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx, 4 xX xxxxxxxxx, penicilinem x streptomycinem x x inkubaci ve xxxxxx prostředí při xxxxxxx 37 °X/7,5 % CO₂. Xx xxxxxxxx, aby podmínky xxxxxxxxx zajišťovaly buněčný xxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx pro xxxx xxxxx resp. xxxxxxxx xxxxx.

1.8.2.3 Příprava xxxxxx

Xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx x příslušné xxxxxxx v xxxxxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxxxxxxx v xxxxx xx fototoxicitu 3X3 XXX in vitro xxxxxxxx.

Xxx xxxx fototoxicity xx xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx médiu x takové hustotě, xxx na konci xxxxx (xx. xxx xx xxxxxxxxx životaschopnost xxxxx 48 xxxxx xx xxxxxxxx) xxxxxxx xx xxxxxxxxxx (xx xxxxxxxx x souvislou, xxxxxxxxxx vrstvu xxxxx). X xxxxxxx xxxxx Xxxx/x 3X3 xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx x 96 jamkami xx xxxxxxxxxx xxxxxxx 1 x 10⁴ xxxxx x jedné xxxxx.

Xxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx nasazují xxxxxxxxx xx dvě xxxxxxxx x 96 xxxxxxx, xxxxx pak xxxxxxxxxx celým xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, s xxxxxxxx xxxx, xxx xx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx (+XXX/XXX) x xxxxx xx xxxxxxxxxx x temnu (-UVA/VIS).

1.8.2.4 Xxxxxxxxxxx aktivace

Zatímco při xxxxx testech xx xxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx metabolizujícího xxxxxxx, xxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxx, xxx xx x xxxx, xxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xx vivo xxxx in vitro, xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxx se xxxxx xxx xx xxxxx, ani za xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx x nějakým xxxxxxxxxxxx aktivačním systémem.

1.8.2.5 Xxxxxxxxx xxxxx/xxxxxxxx

Xxxxxxxxx látka xxxx xxx před xxxxxxxx čerstvě xxxxxxxxxx, xxxxxx xxxxx o xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xx xx xx xxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxxxxxxxx, xx xx xxxxx x xxxxxxxxxxxxx, xxxx xx příprava xxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxx xx rozpustí x xxxxxxxxxx solném xxxxxxx, xxxxxxxxx x Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx (EBSS) xxxx xx xxxxxxxxxxxxx roztoku xxxxxxxxxx fosfátem (xxxxxxxxx xxxxxxxx saline, XXX), xxxxx - aby xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxx ozařování - nesmí xxxxxxxxx xxxxx proteinové xxxxxx xxx xxxxxxx indikátory xX, xxxxxxxxxx světlo.

Pokud xx testovaná látka xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxx xx xx xxxxxxx rozpouštědle x koncentraci xxxxxxxxxx xxxxx, xxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx, x následně se xxxxx x xxxxxx 1 - 100 xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xx používá xxxxxxxxxxxx, musí xxx xxxxxxxx v konstantním xxxxxx 1 % (x/x) xx všech xxxxxxxxx, xx. xx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x x xxxxxxxxxxx kontrolách.

Jako rozpouštědlo xx doporučuje xxxxxxxxxxxxxxxx (XXXX) xxxx ethanol (XxXX). Vhodná xxxxx xxx i xxxxx xxxxxxxxxxxx s xxxxxx xxxxxxxxxxxxx, například xxxxxx, xx xxxx xxxxx xxxx pečlivě zvážit xxxxxx xxxxxxxxxx vlastnosti, xxxx xx případná xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx, potlačení fototoxického xxxxxx nebo xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxx se xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, dá xx xxxxxx xxxxxxx resp. xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxx xx 37°X.

1.8.2.6 0xxxxxxxx XX xxxxxxx/xxxxxxxx

Xxxxxxxx zdroj: xxxxx xxxxxxxxx světelného xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xx xxx xxxxxxxxx fototoxicity klíčovým xxxxxxxx. Záření v XXX a ve xxxxxxxxx oblasti xx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxx,⁶⁾ kdežto xxxxxx XXX xx v xxxxx xxxxx méně xxxxxxxxxx, je xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx, přičemž xxxx xxxxxxxxxxxx xx xxx xxxxxxxx xx 313 xx x 280 nm xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.⁶⁾ Xxxx xxxxxxxx xxx volbu xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx, xxx xxxxxxxxx látka xxxxxxxxx, x xxx byla xxxxxxxx dávka (xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxx) xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx fotosenzibilizujících látek. Xxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx vlnové délky x xxxxx nepatřičně xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx - patří sem x xxxxxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxxxxx xxxxxx).

Xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx se xxxxxxxxx solární xxxxxxxxxx, xxxxx xx simuluje xxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxx simulátory xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxx (vysokotlaké) xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx - xx mají xx xxxxxx, že xxxxxxxx xxxx xxxxx x jsou levnější, xxxxxxxx xxxxxx však xxxxxxx xxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx simulátory xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx XXX, xx xxxxx xxxxxx filtrovat xxx, xxx xx xxxx vysoce cytotoxické xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxx xxxx xx xxxxxxxxxxxx 3X3 XXX xx xxxxx je xxxxx xxxxxx spektrum záření, xxx se xxxxxx XXX xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (XXX:XXX ~ 20: 1). Příklad xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx záření xxxxxxxxx simulátoru xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx studii xxxxx na xxxxxxxxxxxx 3X3 XXX xx xxxxx byl xxxxxxxxxx.⁶⁾

Xxxxxxxxxx: xxxxxxxxx xxxxxx (iradiance) xx musí xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx kontrolovat pomocí xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx XX-xxxxx, xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx pro xxxx xxxxx. Xxxxxxxxx XX-xxxxx xx třeba kontrolovat, x xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxx XX-xxxx téhož xxxx a xxxxxxxxx. Xxxxxxx xx, xxxx xx v delších xxxxxxxxxxx xxxx spektrální xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx světelného xxxxxx x xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx širokopásmového XX-xxxxx pomocí xxxxxxxxxxxxxxxxx; xxxxxx xxxxxxxxxxxxx ovšem xxxxxxxx kvalifikovanou obsluhu xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx, xx xxxxx XXX xxxxxx 5 X/x² xx pro buňky Xxxx/x 3X3 xxxxxxxxxxxxx x xxxxxx dostatečně xxxxx, aby excitovala x xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. Xxx se xxxx dávky xxxxxxx xxxxx 50 minut, xxxx být xxxxxxxxx xxxxxxxxx na 1,666 xX/xx². Xxxxxxx-xx xx xxxx buněčná linie xxxx xxxx xxxxx xxxxxx, xxxx se xxxxx xxxxxx XXX xxxxxxx xxx, aby xxxxx nepoškozovala x xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxx expozice xx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx:

xxxxx světelného záření (X/xx² x 1000) (1 X = 1 X.x)

x (min) = ___________________________________

intenzita xxxxxxx (xX/xx² x 60)

1.8.3 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky xxxx xxxxxxxx xxxxxxx 100 µx/xx, xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxx vyšších xxxxxxxxxxxxx xx zvyšuje xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.⁶⁾ Xxxxxxx pH xxx nejvyšší koncentraci xxxxxxxxx xxxxx musí xxx xxxxxxxxxx (xxxxxx xX 6,5 - 7,8).

Xxxxxx koncentrací xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxx (+XXX) a xxx xxx (-XXX) xx xxxxx stanovit x xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxxx řady xx zvolí xxx, xxx křivky xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxx xxxx dostatečně xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxx xx koncentrační xxxxxxxxxxx řada (x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx ředění).

1.8.4 Xxxxx xxxxxxx

1.8.4.1 Xxxxx xxx

Xxxxxxxx xx xxxxxxxx 1 x 10⁵ xxxxx/xx x kultivačním xxxxx. Xx periferních xxxxx 96 xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx pro xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xx 100 µx samotného xxxxx (= xxxxx pokus), xx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx po 100 µl buněčné xxxxxxxx x xxxxxxx 1 x 10⁵ xxxxx/xx (=1 x 10⁴ xxxxx xx xxxxx). Pro xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxx destičky - xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx (-XXX), xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx (+XXX).

Xxxxx se xxxxxxxx xx xxxx 24 hodin (7,5 % CO₂, 37 °X), aby xx xxxxxxxx semikonfluentní xxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx.

1.8.4.2 Xxxxx xxx

Xx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx médium x buněk odstraní x promyje xxxxxxx xxxxxxx 150 µx XXXX/XXX xx xxxxxx xxxxx. Xxxxx xx 100 µx XXXX/XXX xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx látku x příslušné xxxxxxxxxxx xxxx jenom rozpouštědlo (xxxxxxxxx xxxxxxxx). Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx x 8 koncentracích. Xxxxx x testovanou xxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxx xx xxxx 60 xxxxx (7,5 % CO₂, 37 °X).

Xxxx xxxxx x UVA (+XXX) xx provádí xxx, xx se buňky xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx 50 minut xxxx xxxxx xxxxxxxx x 96 xxxxxxx xxxxxxx XXX x intenzitě 1,7 xX/xx² (= xxxxx 5 X/xx²). Xxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx. Duplicitní xxxxxxxx (-XXX) se xx xxxx 50 xxxxx (= xxxxxxxxx xxxx UVA) xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx teploty x temném xxxx.

Xxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx 150 µl XXXX/XXX. Xxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx x přes xxx (18 - 22 xxxxx) xx inkubují (7,5 % XX₂, 37 °C).

1.8.4.3 Xxxxx xxx

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxx xx xxxxxxxxxx pod mikroskopem x xxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Tato kontrola xx xxxxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxx při xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxx xx tyto xxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx (XX)

Xxxxx xx xxxxxxx objemem 150 µx xxxxxxxxxxxx XXXX/XXX.. Xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx se 100 µx média x XX x xxxxxxxx xx xxx 37 °X xx xxxxxxxx xxxxxxxxx s 7,5 % XX₂ xx xxxx 3 xxxxx.

Xx inkubaci se xxxxxx x XX xxxxxxxx x xxxxx xx xxxxxxx objemem 150 µx XXXX/XXX, xxxx se pak xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx (je xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx).

Xxxxx xx xxxxxx 150 µx xxxxxxx xx xxxxxxxx XX (xxxxxxx xxxxxxxxxx směs xxxxxxx/ xxxxxxxx octová).

Mikrotitrační xxxxxxxx xx po xxxx 10 minut xxxxxx xxxxxx na xxxxxxxx, xxxxx xx XX x xxxxx nevyextrahuje x xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx.

Xx spektrofotometru xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx XX xxx 540 xx xx xxxxxxx slepého xxxxxx xxxx srovnávacího xxxxxxx. Údaje xx xxxxxxxx ve xxxxxxx xxxxxxx (xxxx. ASCII) xxx xxxxx xxxxxxx.

2 XXXXX

2.2 Kvalita x xxxxxxxx xxxxx

Xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxx xxx xxxxxxxx UVA/VIS záření x bez xx. Xx-xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx jednotlivých koncentrací xx xxxxxxx tak, xxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxx vyjádřit xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxx xx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx 100 µx/xx x xxxxxxxxxxx xx xxx (-XXX) xxxxxxxxxxxxx, ale xxx xxxxxxxxx (+UVA) vysoce xxxxxxxxxxx, xxxx dojít x tomu, xx xx koncentrační rozsahy x obou xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx, xxx xxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx dat. Xxxxx není xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxx x obou částí xxxxxxxxxxx (ani xxx -XXX, xxx xxx +XXX), xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx rozestupem xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xx nejvyšší xxxxxxxxxxx.

Xxxx-xx výsledky xxxxxxxx - blízko xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx - xx xxxxx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxx-xx se opakování xxxxx xx xxxxxxxx, xxxx být xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxx xx příprava xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxxxx xxx xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx (spolurozpouštědlo, xxxxxxxxx, sonifikace). Xxx xxxx xxxxxxxx o xxxxxxx inkubační xxxx xxxx ozařováním. X xxxxx, xxx jsou xx vodě xxxxxxx, xxxx xxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx doby.

2.3 Xxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxx je xx možné, xxxxxxx xx koncentrace testované xxxxx vedoucí x 50 % xxxxxxxx xxxxxxxxx příjmu NR (XX₅₀). Xx xxx xxxxxx xxx, xx xx na xxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxx Xxxxxxx xxxxxx xxxx logistická xxxxxxx) xxxx se xxxxxxx jiná xxxxxx xxxxxx proložení.⁶⁾ Xxx xx xxxxxxx EC₅₀ xxxxxxx pro další xxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxxxx kvalitu xxxxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxx XX₅₀ xx také xxxxx použít xxxxxxxx xxxxxx. X xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx (xxx x: xxx, xxx x: xxxxxx), xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxx křivka xxxxxxxxxxx-xxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxx.

2.4 Vyhodnocení xxxxxxxx (xxxxxxxxx xxxxxx)

2.4.2 Xxxxxxxxx xxxxx, verze 1: xxxxxxxxxxxx xxxxxx (XXX)

Xxxxx xx získají xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxx jak xx xxxxxxxxxxx (+XXX), xxx xx xxxxxxxxxxxxx (-XXX) xxxxxx, xx xxxxxxxxxxxx faktor (PIF) xxxxxxxx podle xxxxxx

&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx; XX₅₀(-UV)

PIF = _____________

&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx; XX₅₀(+UV)

PIF &xx; 5, xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx potenciál, xxxxxx PIF ≥ 5 xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xx-xx látka xxxxxxxxxxx xxxxx xxx +UVA, xxxxxx xxx -UVA xx xxxxxxxxxxxxx, nedá xx XXX xxxxxxxxx, x xxxx se xxxxx o xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx, že xxxxx má fototoxický xxxxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxx se dá xxxxxxxxx xx. "&xx; XXX", xxxx xx xxxx cytotoxicity (-UV) xxxxxxx xx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx (X_xxx) a xxxx xxxxxxx xx dosadí xx vzorce:

X_xxx (-XX)

&xx; XXX = ___________

&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx; EC₅₀ (+UV)

Pokud xx dá xxxxxxxxx xxxxx ">PIF", xxx xxxxx xxxxxxx &xx; 1 předpovídá xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxx EC₅₀ (-XX), xxx XX₅₀ (+XX), xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx cytotoxicitu xx xx nejvyšší xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xx xx xxxxxxxx xxxx, že xxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx formální "PIF = * 1", xxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx; C_max (-XX)

XXX = *1 = _________________

&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx; X_xxx (+XX)

Xxxxx xx dá xxxxxx xxxxx xxxxxxx "PIF = * 1", xxxxxxxxxx to, že xxxx xxxxxxxx žádný xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

X xxxxxxxxx (x) a (x) xx xxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx bedlivě x xxxxx koncentrace, xxxxx xx při xxxxx xxxxxxx.

2.4.3 Predikční xxxxx, xxxxx 2: xxxxxxx xxxxxxxxx (XXX)

Xx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxx fototoxického potenciálu, xxxxxxxxxxxxx xx použití xxx x validační xxxxxx EU/COLIPA⁶⁾ a xxxxxxxxxxxx za xxxxxxxx xxxxx studie xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx in xxxxx x látek XX xxxxxx.⁶⁾ V xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx modelu XXX x xxxx xxxxxxxxx, xxx xxxxx získat xxxxxxx EC₅₀. V xxxxx xxxxxx se xxxxxxx veličina "xxxxxxx xxxxxxxxx" (XXX) xxxxxxxx xx porovnání xxxxxx xxxxxxx křivek xxxxxxxxxxx-xxxxxx. Xxx xxxxxxxx xxxxxx XXX xxx xx Xxxxxxxxxxx univerzitě x Xxxxxxx xxxxxxx speciální xxxxxxxxxx software, který xxx xxxxxxx xxxxxx.

2.5 Xxxxxxxxxxxx výsledků

Pozitivní xxxxxxxx xxxxx (PIF ≥ 5 xxxx XXX ≥ 0,1) xxxxxxx, xx daná xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xx x xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx 10 µx/xx, xx pravděpodobné, xx xxxxx bude působit xxxx fototoxin xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx. Xxxxx-xx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx při xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx (100 µg/ml), bude xxx posouzení xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxx nejspíše xxxxxxxxx dalších xxxxxxxxx. Xxx xxxxx spadat xxxxxxxxx x xxxxxxxxx, xxxxxxxx x možné xxxxxxxxx xxxxx x xxxx, nebo údaje x xxxxxxxxx xxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx xx použití xxxxxx xxxxxx xxxx xx xxxxx.

Xxxxxxxxx výsledek xxxxx xxxxxxxxxxxx 3T3 XXX in vitro (XXX &xx; 5 xxxx XXX < 0,1) xxxxxxx, xx xxxxxxxxx látka xxxx xxxxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxx podmínkách. V xxxxxxxxx, xxx xx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx x xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx 100 µx/xx, xxxxxxxxx výsledek xxxxxxx, xx xxxxx xxxx žádný xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xx xxxx se xx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxxx. X případech, xxx xxxx při xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx (XX₅₀ +XX x XX₅₀ -XX), xx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxxx. Xxxxxxx xxxx pokud xxxxxx xxxxxxxxx žádná toxicita (+XX xxx -XX) x xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx se xxxxxx xxxxxxxxx koncentrace 100 µg/ml, je xxxxx xxxxxxxxx tento xxxx xxx xxxxx xxxxx xx ne xxxxx vhodný a xxxx xx xx xxxxxxxx x jiném, xxxxxxxxxxxx testu (například x použitím xxxxxx xxxx xx vitro xxxx xxxxxx kůže xx xxxx nebo xxxx xx xxxx).

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX A XXXXXXXXX XXXXXX

X souladu x xxxxxxxxxxx právními předpisy⁹⁾ xxxx xxx zpracován xxxxxxx pokusu x x průběhu xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xx xxxxxx o xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxx xxxxx:

- xxxxxxxxxxxxx xxxxx a xxxxx XXX, xx-xx známo,

- xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx,

- xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxx xxxx x xxxxxxxxx xxxxx důležité,

- xxxxxxxxx a fotostabilita, xxxx-xx xxxxx.

Xxxxxxxxxxxx:

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx (XXXX xxxx XXX).

Xxxxx:

- xxx x xxxxx xxxxx,

- nepřítomnost xxxxxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxx xxxxxx, xx-xx xxxxx,

- xxxxxxxxx xxxxx vůči xxxxxx XXX xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx zařízení, xxx xx x testu xx xxxxxxxxxxxx 3X XXX xx vitro xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxx (x) - inkubace xxxx xxxxxxxxxx a xx xxx:

- xxx a xxxxxxx kultivačního média,

- xxxxxxxx inkubace (xxxxxxxxxxx XX₂, xxxxxxx, xxxxxxx),

- xxxx inkubace (xxxxxxxxxx xxxx xx x xx ní),

- popis x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx

Xxxxxxxx pokusu (x) - xxxxxxxxx látkou.

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xx použijí x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx XX/XXX xxxxxxx x xxx xxx,

- x xxxxxxx xxxxxxx rozpustnosti xxxxxxxxx xxxxx x absence xxxxxxxxxxxx zdůvodnění xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx,

- xxx x složení působícího xxxxx (xxxxxxxxx solný xxxxxx),

- doba ovlivňování xxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxx (x) -xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx zdroje,

- xxxxxxxxxx charakteristika záření xxxxxxxxxx zdroje,

- xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxx použitého xxxxxx (xxxxxx),

- xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx o xxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx systému,

- iradiace XXX (x xX/xx²) xxx této xxxxxxxxxxx,

- xxxx xxxxxxxx XX/XXX xxxxxx,

- dávka záření XXX (iradiace x xxx) x J/cm²,

- xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx ozařování a xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x temnu.

Podmínky xxxxxx (x) - xxxx XXX:

- xxxxxxx xxxxx x NR,

- doba xxxxxxxx x NR,

- xxxxxxxxx podmínky (xxxxxxxxxxx XX₂, xxxxxxx, vlhkost),

- xxxxxxxx xxxxxxxx XX (xxxxxxxxx činidlo, doba xxxxxxxx),

- vlnová xxxxx, xxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx NR,

- druhá xxxxxx xxxxx (referenční), xxxx-xx xxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxxxx (xxxxxx), xxxxx xxx použit.

Výsledky:

- životaschopnost xxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxx průměrné životaschopnosti xxxxxxx,

- xxxxxx koncentrace-odezva (xxxxxxxxxxx testované xxxxx xx relativní životaschopnost xxxxx) získané souběžnými xxxxxxxxxxx +XXX x -XXX,

- xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxx: podle xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx XX₅₀ (+XXX) a EC₅₀ (-XXX),

- xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx ozařování XX/XXX světlem - xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx (XXX) nebo xxxxxxxxx xxxxxxxxxx (XXX),

- xxxxxxxxxxx fototoxického xxxxxxxxxx,

- xxxxxxxx akceptovatelnosti xxxxx (x) - xxxxxxxx xxxxxxxxx kontrola:

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx (xxxxxxx denzita xxxxxxxx NR) xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx buněk,

- xxxxxxxxxx údaje xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxxxx odchylka,

- kritéria xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx (b) - souběžná xxxxxxxxx xxxxxxxx:

- hodnoty XX50 (+XXX), EC₅₀ (-XXX) x XXX xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx,

- historické xxxxx xxxxx xxxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxxx: xxxxxxx XX₅₀ (+XXX), XX₅₀ (-XXX) x XXX, xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

Xxxxxxx x. 9

X.42 XXXXXXXXXXXXX XXXX: XXXXXXX S XXXXXXXXXX XXXXXXXXX XXXXXXXXXXXX UZLIN

1 XXXXXX xx v xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx^7a).

1.1 ÚVOD

Zkouška x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx (XXXX) xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxx, xxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxx nové metody^7a). Xxxxx xx x xxxxxx xxxxxx zkoušení xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx. Xxxxx xxxxxx (B.6) xxxxxxx xxxxxxx na xxxxxxxxx, x to xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx zkoušku xx xxxxxxxxx x Xüxxxxxx xxxx^7a).

XXXX poskytuje xxxxxxxxxxxx xxxxxx pro identifikaci xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx kůže x xxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx potenciál senzibilizovat xxxx. To xxxx xxxxxxxxx, xx xx xx xxxxxx LLNA xxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx morčatech; xxxxxxx xx xxxxx, xx xxxx metoda xx stejnou xxxxxxx x xx xx xxx použít jako xxxxxxxxxxxx metodu, xxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx již xxxxxxxxxx xxxxx další xxxxxxxxxxx.

XXXX xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx, xxxxx xxx x xxxxxxx xxxxxx a xxxxx xxxxxxx podmínky xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx údaje, xxxxx xxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx x odezvy. Xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxx LLNA x přehled xxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx byly publikovány ^7a).

Xxxxx xxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx, xx xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xx morčatech, xxxx xxxxxx xxxx xxx metodu LLNA^7a).

LLNA xx xxxxxxx xx xxxx x xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx používání xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx aktivity xxxxxxxx xxxxxxxxx. Tato xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx počet pokusných xxxxxx, která xxxx x xxxxxx xxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxx XXXX xxxxxx podstatné xxxxxxxx xxxxxxx, jakým xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxx XXXX je založená xx xxxxxxxxx imunologických xxxx navozených chemickými xxxxxxx xxxxx indukční xxxx xxxxxxxxxxxxx. Xx xxxxxx xx zkoušek xx xxxxxxxxx metoda XXXX xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx přecitlivělosti xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx. Kromě xxxx xxxxxx LLNA xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxx je xxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx. Xxxx tomu xxxxxx LLNA xxxxxxx xxxxxxx pokusných zvířat. Xxx x xxxx xxxxxx, xxxxx má xxxxxx XXXX xx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx na xxxxxxxxx, xx xxxxx xx uvědomit, xx xxx existují xxxxxx xxxxxxx, xxxxx xx xxxxx xxxxxxx použití xxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx (např. xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxx XXXX x xxxxxxxx xxxx, xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx)^7a).

1.2 XXXXXXX XXXXXXXX XXXXXX

Xxxxxxxx princip xxxxxx XXXX xxxxxxx x xxx, xx xxxxxxxxxxxxxxx navozují xxxxxxxx xxxxxxxxxxx lymfocytů v xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Toto zmnožení xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx (x xxxxxxxxxx xxxxxxxx) x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxx objektivního, kvantitativního xxxxxx senzibilizace. LLNA xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxx vztah dávka-odezva x za tímto xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx ve zkušebních xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx x skupin, xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx skupin x x xxxxxx x xxxxxxxxx, nazvaný index xxxxxxxxx, xxxx být xxxxxxx 3, než xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx senzibilizátor kůže. Xxxxxx, xxxxx xxxx xxx xxxxxxx, jsou xxxxxxxx na používání xxxxxxxxxxxxxx značení pro xxxxxx xxxxxxxxxxx buněk. Xxx hodnocení xxxx xxxxxxxxxxx je xxxx xxxxx xxxxxx x xxxxx koncová xxxxxxxxxxx, x xx xx xxxxxxxxxxx, že xxxx xxxxxxxxxx a existují xxx xx xxxxxx xxxxxxx důkazy, xxxxxx xxxxxxx xxxxxx a xxxxxx metodiky.

1.3 XXXXX XXXXXXXX XXXXXX

1.3.1 Xxxxxxxx

1.3.1.1 Xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxx pokusná xxxxxxx xx xxxx xxx (22± 3)°X. Xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx 30 % x xxxxxx xx s xxxxxxxx čištění xxxxxxxxx xxxxxxxxx 70 %, xx xxxxx xxxxxxx 50 - 60 %. Xxxxxxxxx xx xxxx xxx umělé, xxxx by xx xxxxxxx 12 x xxxxxx a 12 x tmy, není-li x xxxxxx místnosti xxxxx světlo. Ke xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx zvířata xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx x klecích xx skupinách xxxxx xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx¹⁰⁾, pokud není xxxxxxxxx projektem pokusů xxxxx, xxx xxxxx xxxxxxxxx zvířat x xxxxx nesmí xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx.

1.3.1.2 Příprava xxxxxxxxx zvířat

Pokusná zvířata xxxx vybrána x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx x souladu x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx pokusných zvířat. Xxxx navykání stanoví §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾. Před xxxxxxxx xxxxxxxx látky xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, aby xx xxxxxxx, že xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxx.

1.3.2 Zkušební xxxxxxxx

1.3.2.1 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxx zvoleným xxx xxxx xxxxxxx xx xxx. Používají xx xxxxx dospělé xxxxxx xxxx x xxxxx CBA/Ca xxxx XXX/X, které xxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxxxx být xxxxx. Xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx by pokusná xxxxxxx xxxx být xxxxxxxxx 8 xx 12 xxxxx xxxxx x xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx měly xxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xx xxxxxxxxx 20 % průměrné xxxxxxxxx. Xxxxxxx kmeny x samci by xx xxxx používat xxxxx xxxxx, je-li x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx by xxxxxxxxxx, xx v xxxxx xxxxxx v xxxxxx XXXX xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx.

1.3.2.2 Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx

Xxxxxxxxx kontroly xx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx. Pozitivní xxxxxxxx xx měla xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x XXXX xxx xxxxxx xxxxxxxx, x xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx stimulace (SI) &xx; 3 xx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xx xxxxx zvolit takovou xxxxxxxxx xxxxxxxxx dávku, xxx reakce xxxx xxxxxxxx, nikoliv xxxx xxxxxxxx. X xxxxxxxxxxxx xxxxxx patří 2-xxxxxxxxxxxxxxxxx (XXX 101-86-0, XXXXXX 202-983-3) x 2-sulfanylbenzothiazol (XXX 149-30-4, XXXXXX 205-736-8). Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx okolnosti, xx xxxxx xxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx splňují výše xxxxxxx kritéria. X xxxx se xxx xxxxxx zkoušku xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx kontrolní xxxxxxx, xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx situace, xxx mají xxxxxxxx xxxxxxxxxx k xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx dostatečné reakce xxxxx xxxxx měsíců xxxx xxxxxxx časového xxxxxx. X takovém xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx méně xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx v intervalech, xxxxx xx xxxxxx xxx delší než 6 měsíců. Ačkoliv xx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx měly xxxxxxxx ve xxxxxxxx, x kterém je xxxxx, xx vyvolává xxxxxx xxxxxxx xxxxxx (xxxx. xxxxxx, xxxxxxx xxxx), xxxxx nastat xxxxxx xxxxxxx, kdy xx x xxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxx/xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx). X xxxxxxx xxxxxxx xx třeba testovat xxxxxx xxxxxxxxx pozitivní xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxxx vehikulem.

1.3.2.3 Xxxxx xxxxxxxxx zvířat, xxxxxx xxxxx x výběr xxxxxxxx

Xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx tři xxxxxxxxxxx xxxxxxxx látky, xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xx xxxxxx xxxxx vehikulum xxxxxxxx xxxxx, x v xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxx o xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx se xx xxxxxx xxxxxxxx skupinu xxxxxxxxx pět xxxxxxxxx xxxxxx. S xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx x xxxxxxxxx xxxxxxx x kontrolní xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxx zvířaty x experimentální xxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xx měla xxx xxxxxxxx na xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x literatuře^7a). Xxxxx se xxxxxxxx x xxxx xxxxxxxxxxx 100 %, 50 %, 25 %, 10 %, 5 %x 2,5 %, 1 %, 0,5 % atd. Při xxxxxx xxx po xxxx jdoucích xxxxxxxxxxx xx xxxxx zvážit xxx existující xxxxx x akutní xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxx-xx x xxxxxxxxx, xxx xxxxxxxx koncentrace xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxx současně xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx^7a).

Xxxxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxx tak, xxx xx maximalizovaly xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx/xxxxxxxx xxxxxx pro aplikaci xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xx vehikula x xxxxxxxxxxxx pořadí: xxxxxx/xxxxxxx xxxx (4:1 xxx.), X,X-xxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxx-1,2-xxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx^7a) , xxxxx xxxxx xxx xxxxxxx x jiná xxxxxxxx, jsou-li xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx doplňující xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx přípravku, x xxxx xx zkoušená xxxxx uváděna na xxx. Zvláštní pozornost xx třeba xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx, aby xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxx a nesteče xxxxx x pokožky. X xxxxxx xxxxxx xxxx vhodné používat xxxx vehikulum xxxxx xxxx.

1.3.3 Zkušební xxxxxx

1.3.3.1 Xxxxxxxxxxxx zkoušky Harmonogram xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx:

- Xxx 1:

Každé xxxxxxx xxxxx xx individuálně xxxxx x zaznamená xx xxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxxx 25 µx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx, samotného vehikula xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx (podle vhodnosti) xx dorsální xxxx xxxx xxx.

- Xxx 2 x 3:

Zopakuje xx postup xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxx 1.

- Den 4 x 5:

Xxxxx xxxxxxxx.

- Xxx 6:

Xxxxxxxxx se xxxxxxxx každého xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxx xxxxxx xxxx se xxxx xxxxxxxx i xxxxxxxxxx xxxxx vpíchne 250 µx fyziologického roztoku xx fosfátovém pufru (XXX), xxxxxxxxxxxx 20 µXx (7,4.10⁵ Bq) [³X]xxxxxxxxx (tritiovaném na xxxxxxx), nebo xxx xxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx 250 µx XXX xxxxxxxxxxxx 2 µXx (7,4.10⁴ Xx) [¹²⁵X]xxxxxxxxxxxxxxx x 10^-5 M xxxxxxxxxxxxxxxxx.

X pět xxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxx xxx xx xxxxxx a shromáždí xx x XXX xxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx skupiny), xxxx se od xxxxxxx pokusného xxxxxxx xxxxx pár xxxxxxxxxxxx xxxxx x uloží xx do XXX xxxxxxxxxxxx pro xxxxx xxxxxxx xxxxx (xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx přístupu x xxxxxxxx zvířatům )^7a).

1.3.3.2 Xxxxxxxx buněčné xxxxxxxx

Xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx (XXX) buď xx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx, nebo xxxxxxxxxxx xx jednotlivých xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx 200 µx xxxxx x xxxxxxxxxxxxx oceli. Xxxxxxxxxx xxxxx xx dvakrát xxxxxxxxxxx x dostatečném xxxxxxxx XXX x xxxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxxxx s 5% xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (XXX) xxx 4 °X xx xxxx 18 x^7a). Xxxxxxxx xx buď xxxxxxxxxxxx x 1 ml XXX x xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx 10 xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx ³X, xxxx xx xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx ¹²⁵X.

1.3.3.3 Xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx)

Xxxxxxxxxxx [³X]xxxxxxxxx xx xxxx (ß-xxxxxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxx xx v xxxxxxxxx xx minutu (xxx). Xxxxxxxxxxx [¹²⁵X]xxxxxxxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx ¹²⁵X x xxxxxx se xxxxxxx x xxx. X xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx x dpm xx zkušební xxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx) xxxx x xxx na xxxxxxx zvíře (xxxxxxxxxxxx xxxxxxx).

1.3.3.4 Xxxxxxxxxx

1.3.3.4. Xxxxxxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxx zvířata xx xxxxx jednou xxxxx xxxxxxx vyšetřit xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xx již ve xxxxx lokálního podráždění x místě xxxxxxxx, xxxx ve xxxxx xxxxxxxxx toxicity. Xxxxxxx xxxxxxxxx se xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxx xxxxx pokusné xxxxx.

1.3.3.4.2 Xxxxxxx hmotnost

Jak xx xxxxxxx v xxxxxxxx 1.3.3.1, xxxxxxxx xxxxxxxx u xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx x x xxx plánovaného xxxxxxxx pokusných zvířat.

1.3.4 Xxxxxxx výsledků

Výsledky xx xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx (SI). Xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xx SI xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx inkorporované xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx a sdružené xxxxxxxxxxxxx kontrolní skupiny x vehikulem; xxxxx xx xxx průměrná xxxxxxx XX. Xxx xxxxxxxxxxxxx přístupu xx XX stanoví xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxx na xxxxxxx xxxxx xxx u xxxxx exponované xxxxxxx, xxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, x xxxxxxxx xxxxxxx xxx xx xxxxxxx zvíře x kontrolní skupiny x xxxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx XX xxx xxxxxxxxx skupiny s xxxxxxxxx xx xxxxx 1.

Xxxxxxx individuálního přístupu xxx výpočtu SI xxxxxx provést xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx. Xxx xxxxxx xxxxxx metody xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxxxxxxx vědom xxxxxxx xxxxxxxxxx odchylek a xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx statistickou xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxx xxxxxxx xx vyhodnocení xxxxxxxxx individuálních xxx xxxxxxxxxxxx pokusných zvířat x xxxxxxx s xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx na dávce xxx xxxxxxxxxx intervalů xxxxxxxxxxxxx^7a). V xxxxxx xxxxxxx si však xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxx "xxxxxxx" reakce x jednotlivých xxxxxxxxx xxxxxx x rámci xxxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx jiného xxxxxxxxx odezvy (xxxx. xxxxxxx xxxxxxx namísto xxxxxxx) xxxx vyřazení xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

Xx xxxxxxxxxxx, xxx jde x xxxxxxxxx xxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx ≥ 3 x zohledňuje se xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx x popřípadě xxxxxxxxxxx významnost^7a).

Je-li nezbytné xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx věnovat xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxx, xxx xx xxxx struktura xxxxxx xxxxxxxxx známých xxxxxxxxxxxxxxx xxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx x xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx^7a).

2 XX

Xxxx xx shrnou do xxxxxxx, xxxxxxx xxx xxxxxx dávkovou skupinu xx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx x indexy xxxxxxxxx (včetně xxxxxxxxx xxxxxxx s xxxxxxxxx).

3 XXXXXXX POKUSU, PROTOKOL XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx právními xxxxxxxx^9),10) xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx a x průběhu xxxxxx xx xxxxx vést xxxxxxxx.

3.1 Xxxxxx x xxxxxxx pokusu xxxxxxxx xxxx informace:

Zkoušená xxxxx:

- xxxxxxxxxxxxx xxxxx (xxxx. xxxxx XXX, xx-xx x xxxxxxxxx; xxxxx, xxxxxxx, známé nečistoty; xxxxx xxxxx),

- skupenství x xxxxxxxxx-xxxxxxxx vlastnosti (xxxx. těkavost, stálost, xxxxxxxxxxx),

- xxxxx-xx xx x směs, složení x poměrné xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx:

- identifikační xxxxx (xxxxxxx; xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx; použitý xxxxx),

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- xxxxxxx druh xxxx,

- xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xx-xx xxxx,

- původ, podmínky xxxxx, xxxxxx xxx.,

- xxxxx, stáří x xxxxxxx pokusných xxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxx:

- podrobnosti x xxxxxxxx x aplikaci xxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxx dávek, xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxx; xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxx x xxxxxx (xxxxxx xxxxx/xxxxxx krmiva, xxxxxx xxxx).

Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx:

- xxxxxx výsledků x xxxxxxxx kontroly xxxxxxxxxxxxx, xxxxxx informací o xxxxxxx látce, koncentraci x xxxxxxxx,

- xxxx xx souběžných xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxx danou xxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx x x xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxxxx (sdružená xxxxxx) x xxxxxxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx xxxxxxx) xxxxxx xxx a xxxxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxx přístupů x xxxxxx xxxxxxxxx pro xxxxxxxxxx xxxxxxx skupiny (xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x vehikulem),

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx nástupu xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx podráždění v xxxxx xxxxxxxx, xxxxx x xxxx xxxxx.

Xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx výsledků.

- xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx, x xxxxxxx xxxxxxxxxx odezvy xx xxxxx a x xxxxxxxxx statistickým xxxxxxxx x xxxx x xxxxx, xxx xxx xxxxxxxx látku xxxxxxxxx xx senzibilizátor xxxx.

Xxxxxx.

X.43 XXXXXXX NEUROTOXICITY XX XXXXXXXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx^7a).

Xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, které xxxx nezbytné xx xxxxxxxxx xxxx k xxxxx charakterizaci potenciální xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx látek x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxx xxx xxx xxxxxxxxxx x již xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxx po xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xx lze provést xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxx xxxxxxxxx plánování xxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxx metodě xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx Xxxxxxxxxx OECD o xxxxxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx (OECD Xxxxxxxx Xxxxxxxx xx Xxxxxxxxxxxxx Testing Xxxxxxxxxx xxx Xxxxxxx)^7a). Xx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xx-xx třeba xxxxxx změnu sledování x xxxxxxxxxx postupů, xxx xxxx doporučeny xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx metody. Doporučení xxxx připravena xxx xxxxxxxxx výběru zkušebních xxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx není xxxxxxxxx této metody.

1.1 XXXX

Xxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx toxických vlastností xxxxxxxxxx látek je xxxxx xxxxxxxx zvážit xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx účinků. Xxx metoda xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx po xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, která xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxx používat xxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x neurotoxických xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxx toxicity xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx pro jejich xxxxxxxxx. X xxxx x xxxxxxxxxxx neurotoxicitě xxxxxxxx druhů chemických xxxxx však xxxx xxxxxxxxx, xx xx xxxxx být vhodněji xxxxxxxxx xxxxxx této xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx ze xxxxxx xxxxxxxxx toxicity po xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx

- xxxxxxxxxx neurologických xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxx x jiných xxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx po xxxxxxxxxxx dávkách, nebo

- xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxx látku váží xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxx toho mohou xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx; xxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx^7a).

Xxxx metoda xxxx xxxxxxxx tak, aby xx bylo xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx potvrzování xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x při xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx neurotoxických xxxxxx.

Xxxxx xx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx neuropatie xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx léze xxxx xxxxxxxxxxxx dysfunkce, xxxx xxxx. xxxxxxxx, xxxxxxxx xxxx třes. X xxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, dnes xx xxx jasné, xx xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxx (xxxx. xxxxxx xxxxxxxxx koordinace, xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxxx a paměti), xxxxx se xxxxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx, xxx v xxxxxx xxxxxx zkoušek.

Tato xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx je xxxxxxxx xxx, xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx x neuropatologické xxxxxx xx xxxxxxx hlodavce. Xxxxxxx xxxxxxxxxxxx účinky x xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xx organismus, xxxxxxxxx xx, že xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx pro xxxxxxx xxxxxx. X xxxxxx xxxxxx by se xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx vyhodnotit x xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Zkoušení xxxxxxxxxx x xxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx zahrnuje xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, které lze xxxxx podpořit elektrofyziologickým xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx^7a).

Xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxx xx množství cílových xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx systému x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx mechanismů. Xxxxxxx neexistuje xxxxxx xxxx zkoušek pro xxxxxxxxx neurotoxického potenciálu x všech xxxxx, xxxx být xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx zkoušek xx vivo xxxx xx xxxxx, které xxxx specifické pro xxx pozorované nebo xxxxxxxxx neurotoxicity.

Tuto xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx XXXX x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx (XXXX Xxxxxxxx Xxxxxxxx xx Xxxxxxxxxxxxx Xxxxxxx Strategies xxx Methods)^7a) při xxxxxxxxx zkoušek xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx zvýšení citlivosti xxxxxxxxxxxx vztahu xxxxx-xxxxxx x cílem lépe xxxxxxxxx xxxxxx nevyvolávající xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx účinky, xxxxx potvrdit xxxxx xxxx xxxxxxxxx rizika xxxxxxxxxx xxxxx. Lze xxxxxxxxx navrhnout xxxxxxx, xxxxx xx identifikovaly x zhodnotily xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx) xxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx x neuropatologickými xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx údaje xxxxxxxx standardních xxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxx xxxxxx, jsou-li xxxxxx xxxxx xxx k xxxxxxxxx x nepovažují xx za xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxx studie.

Používá-li xx tato xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx nebo x xxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxx, které xxxxx

- xxxxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx systém xxxxxx, xxxx xxxxxx,

- xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx spojených x expozicí chemické xxxxx x přispět x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx x xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx pozorovatelné nepříznivé xxxxxx (NOAEL) (xxxxxx xxx xxxxxx pro xxxxxxxxx bezpečnostních xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx látku).

Tato xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx aplikaci xxxxxxxx xxxxx. Jiné typy xxxxxxxx (xxxx. xxxxx xxxx xxxxxxxxx) mohou xxx xxxxxxxxx x xxxxx si xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Výběr xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx expozice člověka x xx dostupných xxxxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

1.2 XXXXXXXX

Xxxxxxxxxx xxxxxx: xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx, xxxxx snižuje xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxx xx xxxx xx xxxxxxxxxxx prostředí.

Neurotoxicita: xx xxxxxxxxxx změna xxxxxxxxx xxxx xxxxxx nervového xxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxx expozice chemickému, xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxx xxxxx: je xxxxxxxxx xxxxxxxx, biologický xxxx fyzikální činitel, xxxxx má xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.3 XXXXXXX ZKUŠEBNÍ XXXXXX

Xxxxxxxx xxxxxxxx látka xx xxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx skupinám pokusných xxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxx 28denní, xxxx xxxxxxxxxxxx (90 xxx), xxxx chronický (1 xxx xxxx xxxx). Xxxxxxx stanovené x xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxx použít x xxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx hodnotí xxxx xxxxx xxxxxxx, xxxxx xx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx látkami. Xx xxxxx xxxxxxx xx x podskupiny xxxxxxxxx zvířat xxxx xxxxxxx x každé xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx x xxxxxxxx xx a xxxxxxx xxxx xxxxx, xxxxx a periferních xxxxx.

Xxxxx xx zkouška xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx pro vyšetření xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx, lze xxxxxxx zvířata x xxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx a x xxxxxxxxxx histopatologickému xxxxxxxxx (xxx xxxxxxx 12), xxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx, neuropatologickým, xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx mohou xxxxxxx xxxxx xxxxxxx ze xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxx xxxxxx^7a). Xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxx zvláště xxxxxxxx tehdy, xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx typ xxxx xxxxxxx strukturu xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Zbývající xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxx použít x xxxxxxxx jiným hodnocením, xxxx xxxx xxxx. xxxxxxxxx xxxxxxxxxx ve xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx.

Xxxxx xx xxxxxxx xxxx zkušební metody xxxxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xx nezbytný xxxxxxxxxx počet pokusných xxxxxx, aby xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx x obou xxxxxxxx.

1.4 XXXXX ZKUŠEBNÍ XXXXXX

1.4.1 Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxxxxxxxxx druhem xxxxxxxx xx xxxxxx, x xxxx lze po xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxx druhy xxxxxxxx. Xxxxxxx by xxxx xxx běžně xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx zdravých xxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat. Samice xxxx být nullipary x xxxxxxx xxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xx xxxx xxxxx xx nejdříve xx xxxxxxxxx, xxxxxxx xxxx xxxxxxx zvířata xxxxxxxx xxxxx šesti xxxxx x x xxxxxx xxxxxxx xxxxx, xxx xxxxxxxx stáří devíti xxxxx. Xxxxx xx xxxx tato xxxxxxx xxxxxxxxx x dalšími xxxxxxxxx, xx xxxxx, xx xxxxxxxxx týkající xx stáří xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx. Na xxxxxxx xxxxxx by xxx být u xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx a neměl xx xxxxxxxxx 20 % xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xx před xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx po xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xx třeba x obou xxxxxx xxxxxx xxxxxxx zvířata xx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxx pokusná xxxxxxx by xxxx xxx (22 ± 3) °X. Xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxx 30 %, xxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx 70 % xxxxx čištění xxxxxxxxx x cílem xx xxxxxxx 50 - 60 %. Xxxxxxxxx xx mělo xxx umělé, xxxx xx se xxxxxxx 12 h xxxxxx x 12 x xxx, není-li v xxxxxx místnosti xxxxx xxxxxx. Xxxxx hlasité xxxxx xx xxxxx xxxxxx xx minimum. Xx xxxxxx by xx xxxx používat xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx vody. Xx xxxxx krmiva xxxx xxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxx zkoušenou xxxxx, xx-xx látka podávána xxxxx xxxxxxx. Pokusná xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xx xxx xxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx s xxxxxxxxxx právním xxxxxxxxx¹⁰⁾, xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx jinak.

1.4.3 Xxxxxxxx pokusných xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx vybrána x ohledem xx xxxx, xxxxxxx a xxxxx v xxxxxxx x ustanovením §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x označena xxx, xxx byla xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Dobu xxxxxxxx xxxxxxx §10 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾. Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xx kontrolních x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxx, xxx xxx vliv umístění xxxxx xxxxxxxxxxxxx. Jednotlivá xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx identifikují x xxxxxx xx xx xxxxx xxxxxxx xxx xxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxx xx xxxxx xxxxxxxx na xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.4.4 Způsob xxxxxxxx x příprava xxxxx

X xxxx zkušební xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx o orální xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Orální aplikaci xxx provádět prostřednictvím xxxxxxxxx xxxxx, krmiva, xxxxx xxxx xxxx xxxxxxx. Použít xxx x jiné xxxxxxx xxxxxxxx (např. kožní xxxx xxxxxxxxx), xxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx doporučených xxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx typu xxxxxxxx xxxxxxx x xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xx třeba xxxxx xxxxxx xxx xxxxx xxxxxxx aplikace a xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x rámci xxxx xxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxx xx podle potřeby xxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xx vhodném vehikulu. Xx-xx to možné, xxxxxxxxxx xx zvážit xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx/xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx roztoku/emulze x xxxxx (xxxx. x kukuřičném xxxxx) x xxxxxxx xxxxxxx/xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx. Xx třeba xxxx xxxxxxxxxxxxx charakteristiky xxxxxxxx. Xxxxx xxxx xx xxxxx věnovat pozornost xxxxxxxxxxxx typickým xxxxxx xxxxxxxx: xxxxxx xx xxxxxxxx, xxxxxxxxxx, metabolismus xxxx xxxxxxx zkoušené xxxxx a xxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxx pozměnit xxxx xxxxxxx charakteristiky, x xxxxxx na xxxxxxxx xxxxxx nebo xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

1.5 XXXXXXX

1.5.1 Počet x xxxxxxx xxxxxxxxx zvířat

Pokud xx studie xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx studie, xx xxxxx použít x každé xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx 20 pokusných xxxxxx (10 xxxxx x 10 samců) xxx vyhodnocení podrobných xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Alespoň x xxxx xxxxx a xxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx xxxxx x samic xx xxxxx xx xxxxx zkoušky xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx x xxxxxx je x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. V xxxxxxx, xxx xxxx x xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx neurotoxických xxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, je xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxx perfuzi. Xxxxx xx xxxxxx provádí x xxxxxxxxx se xxxxxx xxxxxxxx po xxxxxxxxxxx dávkách, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx zvířat, xxx xxxx xxxxx xxxxxx xxxx xxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx u nejrůznějších xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxx 12. Xxxxx xx xxxxxxx utracení xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx sledování xxxxxxxx xxxxxx, perzistence nebo xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx se xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xx třeba xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxx se zajistil xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx požadovaných xx xxxxxxxxx x x xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.5.2 Xxxxxxxxxxxxxx x kontrolní xxxxxxx

Xxxxxx xx měly xxx xxxxxxx nejméně tři xxxxxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx; pokud xx xxxx xxxxx xxxxxx xxxxx neočekávají xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx 1&xxxx;000 xx/xx xxxxxxx hmotnosti xx den, může xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx-xx x xxxxxxxxx xxxxx vhodné xxxxx, xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx, které xxxx xxx xxxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx stejným xxxxxxxx, xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xx při podávání xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, podává se xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx objemu.

1.5.3 Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx údaje prokazující xxxx xxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx zkoušky a xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx údaje by xxxx xxxxxxxxxx důkaz x xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx kvantifikovat xxxxx x různých xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx, jako xxxx xxxx. xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxx na xxxxxxxx xxxxxxx, síla xxxxxx x motorická xxxxxxxx. Xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxx nalézt x xxxxxxxxxx^7a). Historické xxxxx xxx xxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxx stejné xxxxxxxx xxxxxxx experimentálních xxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx aktualizace xxxxxxxxxxxx xxxxx. Nové kontrolní xxxxx by xxxx xxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx provádějící xxxxxxxxx x průběhu zkoušky xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx provádění xxxxxxx xxxx xxxxxxx.

1.5.4 Výběr xxxxx

Xxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxx x xxxxxxx na xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxx xxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxx systémové xxxxxxx účinky, aby xxxx xxxxx prokázat xxxxxxxxx odpovědi na xxxxxxx x xxxxxx xxxxx bez pozorovatelného xxxxxxxxxxxx účinku (XXXXX), xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx úrovní xxxxx. X xxxxxx je xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx odlišit xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xx nervový systém xx systémové toxicity. Xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxx xx tři xxxxxxxxx x často xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx mezi xxxxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxx. xxxxxxxx xx xxxxxxxx 10). Xxxxxx je xxxxx xxxx x xxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxxx u člověka, xx-xx x xxxxxxxxx.

1.5.5 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxx xxxxxx při xxxxx xxxxx nejméně 1&xxxx;000 xx/xx tělesné hmotnosti xx xxx nevyvolá xxxxxxxxxxxxx neurotoxické xxxxxx x pokud xx xx základě xxxxx x látkách s xxxxxxxx xxxxxxxxxx nepředpokládá xxxxxxxx, xxxx nezbytné xxxxxxxx kompletní xxxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxx. X xxxxxxxxx případech xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x člověka xx vyžádá použití xxxxx orální xxxxx x limitní xxxxxxx. X dalších způsobů xxxxxxxx xxxxx, xxxx xx xxxxxxxxx nebo xxxxx aplikace, xxxx xxx xxxxxxxxx dosažitelná xxxxxx expozice xxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx vlastnostmi zkoušené xxxxx. Při provedení xxxxxx zkoušky xxxxxx xx dávka xxx xxxxxxx zkoušku měla xxx xxxxxxx 2&xxxx;000 xx/xx.

1.5.6 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx zvířatům xxxxx, 7 xxx x xxxxx, xx xxxx xxxxxxx 28 dnů. Xxxxxxx 5xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx nebo xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx. Je-li xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxx xx xx xxxxxxx x xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx nebo xxxxxx xxxxxxxxx kanyly. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, které xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx na velikosti xxxxxxxxx xxxxxxx. Objem xx xxxxx xxxxxxxxx 1 xx/100 g xxxxxxx xxxxxxxxx. V xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx však xxxxx xxxxxx x použití xx 2 xx/100 x xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx látek, xxxxx xxx xxxxxxx koncentracích xxxxxxx xxxxxxxx prudké xxxxxx, by se xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx látky xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, aby xx xx všech xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

X xxxxx xxxxxxxxxx prostřednictvím xxxxxx xxxx xxxxx vody xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx běžného xxxxxx nebo xxxxxx xxxx. Xx-xx zkoušená xxxxx podávána x xxxxxx, xx třeba xxxxxxxx xxx' xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx (x xxx), nebo konstantní xxxxxx xxxxx, xxxxx xxx x xxxxxxxx xxxxxxxx pokusného xxxxxxx. Xxxxxxx jiné xxxxxxxxxxx xx třeba zdůvodnit. X xxxxx podávané xxxxxxxxxxxxxxx žaludeční sondy xx xxxxx xxxxx xxxxxxx každý den xxxxxxxxx ve xxxxxxx xxxx a xxxxxxx xxxxxx xxxxx je xxxxx dávku přizpůsobit xxx, xxx se xxxxxxx konstantní xxxxxx xxxxx vzhledem x xxxxxxx xxxxxxxxx pokusného xxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxxx opakovaného podávání xxxxx xxxx předběžná xxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx by xxx x obou xxxxxxxx xxxxxxxxx stejné xxxxxx. Xxxx-xx u xxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx v xxxxx, xx xxxxx xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx, xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx 24 x.

1.6 XXXXXXXXXX

1.6.1 Četnost xxxxxxxxxx x xxxxxxx

X xxxxxx s xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx období. X studií xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx 14 xxx xx skončení aplikace. X xxxxxxxxx xxxxxx x satelitních xxxxxxxxx, xxxxx jsou x xxxxxx po xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx bez xxxxxxxx, by xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx x xxxx období.

Pozorování xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx neurologické xxxxxxxxxxx x co xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx. Pozorování xx xxxxxxx xxxxx, xxxxx možno xx xxxxxxx xxxx a x xxxxxxxxxxxx x xxxx xxxxxxxxxxx maxima xxxxxx po xxxxxx xxxxx. Četnost klinických xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx je shrnuta x xxxxxxx 13. Xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxx získané x xxxxxxxxxxx studií xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx body xxxxxxxxxx xxxx zkoušek xxxx xxxxxx po xxxxxxxx xxxxxxxxxx, je xxxxx xxxxxx takový xxxxxxxx xxxx, xx xxxxx xxxxxxx xxx získat xxxxxxxxx xxxxxxxx informaci. Xxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx.

1.6.1.1 Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x mortality/morbidity

U všech xxxxxxxxx xxxxxx se xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx kontroluje xxxxxx xxxxxxxxx xxxx a xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xx provede xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx.

1.6.1.2 Xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxx pozorování se xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx (xxx xxxxxxx 12) xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx (xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx) x poté x xxxxxxx intervalech podle xxxxxx xxxxxx (xxx xxxxxxx 13). Podrobná xxxxxxxx xxxxxxxxxx u xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx provedou xx xxxxx zotavovacího období. Xxxxxxxx klinická xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx klec xx xxxxxxxxxxx pozorovacím xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, které xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxx jednotlivá xxxxxx v rámci xxxxxxxxxx. Používaná xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx musí xxx xxxxxxxxxx definovány xxxxxxxx xxxxxxxxxx. Je xxxxx xxxx xx xx, xxx xxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx co xxxxxxxx (x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx) x xxx vyšetření xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx o xxxxxxx, xx které pokusné xxxxx patří.

Doporučuje xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxx xx u xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxx každém pozorování xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx kritéria (xxxxxx xxxxxxxx normálního "xxxxxxx"). "Xxxxxxxx xxxxxxx" je xxxxx dostatečně xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx. Xx-xx xx xxxxx, zaznamená xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxx, xxxxx, xxx a xxxxxxx, xxxxxx sekretů x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxx, zježení xxxxx, velikost xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx dýchání xxxx dýchání xxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx defekace a xxxxxxxx xxxx).

Xxxxxxxxxxx xx xxxxxx nezvyklé projevy, xxxxx xxx o xxxxxx těla, xxxxxx xxxxxxxx (xxxx. xxxxxxx xxxx zvýšené xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx) x xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxxx xx také xxxxx xxxxx (např. xxxxxxxx, xxxxxx), xxxxxx (xxxxxxxx hřbetu) x xxxxxx na xxxxxxxxxx, xxxxxxxx a xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx s xxxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx a tonických xxxxxx, křečí xxxx xxxxx, xxxxxxxxxx x xxxxxxx (např. xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx opakovaného xxxxxxxx) xxxx zvláštního xxxxxxx (např. xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx olizování, xxxxxxxxxxxxxxx, pohybu xxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx) anebo xxxxxxxxxx.

1.6.1.3 Funkční xxxxxxx

Xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx provedou x xxxxxxx xxxxxxx - xxxxxxx xxxx expozicí x potom vícekrát xx jejím xxxxxxxxx (xxx tabulka 12).

Četnost xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx na xxxxxx xxxxxx (viz xxxxxxx 13). Mimo xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx 13 xx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx satelitní zotavovací xxxxxxx, a to xxxxx xxxx plánovaným xxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx na xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx [xxxx. xxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxx (případně xxxxxxxx) xxxxxxx^7a)], hodnocení xxxx xxxxxx^7a) a xxxxxxxxx xxxxxxxxx aktivity^7a). Xxxxxxxxx aktivita xx xxxx pomocí automatického xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx, xxx x zvýšení xxxx xxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxx, xxx by být xxxxxxxxxxxxx a je xxxxx prokázat xxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx. Xxxxx přístroj xx xxxxx otestovat, xxx xx zajistila xxxx xxxxxxxxxxxx po xxxx xxxxxx xxxxxx a xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxxx x postupech, xxxxxxx xx lze xxxxx, xxxx uvedeny x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxx žádné údaje (xxxx. xxxxx x xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx), xxxxx xx ukazovaly na xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx účinky, xx nutné za xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx účinků xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx smyslových x xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx a xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxxx zkouškách x xxxxxx používání xx xxxxxxx x xxxxxxxxxx^7a).

Xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx vykazující xxxxxx toxicity x xxxxxx míře, xxxxx xx významně xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, x xxxx zkoušky xxxxxxx. Vyřazení xxxxxx xxxxxxxxx zvířat x xxxxxxxxx zkoušek xx xxxxx xxxxxxxxx.

1.6.2 Xxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxx x xxxx

X xxxxxx x délkou xxxxxx xx 90 xxx se xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx váží xxxxxxx xxxxxx týdně x xxxxx xxxxx xx rovněž xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx (xxxxxx spotřeby xxxx xx xxxxxxx tehdy, xx-xx xxxxxxxx látka xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx). X dlouhodobých xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx váží xxxxxxx jednou xxxxx xxxxx xxxxxxx 13 xxxxx x poté xxxxxxx jednou xx 4 týdny. Během xxxxxxx 13 týdnů xx xxxx xxxxxxxx xxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx xxxx se provádí xxxxx, xx-xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx prostřednictvím xxxxxx média) x xxxx přibližně x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxx xxxxxxx hmotnosti xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx.

1.6.3 Oftalmologické xxxxxxxxx

X xxxxxx xxxxxxx xxx 28 xxx xx před aplikací xxxxxxxx látky x xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx nebo xxxxxx vhodného nástroje, x xx nejlépe x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx však x xxxxx pokusných xxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx x z kontrolních xxxxxx. Pokud xx xxxxxx xxxxx xx xxxxx nebo xxxxx xxxxxxxx příznaky xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxx, xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx. X xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx ve 13. xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxx-xx xxx x dispozici xxxxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx úrovněmi dávek.

1.6.4 Xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxx se xxxxxx xxxxxxxxxxxxx provádí x xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx parametrů xxx, xxx je xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx toxicity. Xxxxxxxxx xxxxxx se xxxxxxx xxx, xxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx.

1.6.5 Xxxxxxxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření xx xxxxxxx xxx, xxx xxxxxxxx x rozšířilo xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxx xxxxxx xxxxx xxxx xx xxxx. Tkáně alespoň 5 xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxxx (viz xxxxxxx 12 x xxxxx odstavec) xx xxxxxx in xxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx perfuzních a xxxxxxxxx xxxxxxx^7a). Zaznamenají xx xxxxxxxxx výrazné xxxxx. Xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx neurotoxicity xxxx xxxxxx charakterizující xxxxxxxxxxxx xxxxxx, lze xxxxxx zbytek xxxxxxxxx xxxxxx xxx' ke xxxxxxxxxxx neurobehaviorálním^7a), xxxxxxxxxxxxxxxxx^7a), xxxxxxxxxxxxxx^7a), nebo elektrofyziologickým^7a) xxxxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxxx zde popsané xxxxxxx x xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxx vyšetřovaných k xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxxx pozorování xxxx xxxxxxxxx účinky xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxx xxxx cílovou xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx^7a). Xx xxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx x běžným patologickým xxxxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxx po xxxxxxxxx xxxxx.

X xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxx. xxxxxx xxxxxxxxxxxx a xxxxxx (H&E), a xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxx-xx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx-xx xxxxxxxxx na příznaky xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxx periferních xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx (xxxxx). Klinické xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxx, xxxxx xx xxxxx vyšetřit, nebo xx xxxxxxx použít xxxxxxxxx postupy barvení. Xxxxxx x xxxxxx xxxxxxx xxxx, xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx, xxx nalézt x xxxxxxxxxx^7a). X prokázání xxxxxxxxxxxxxxxxxx typů patologické xxxxx může xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx^7a).

X reprezentativních xxxx xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx systému xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx^7a). Xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx: xxxxxx xxxxx, xxxxxxx část xxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx, střední xxxxx, xxxxxxx, Xxxxxxx xxxx, xxxxxxxxxxx xxxxx, xxx xx zrakovým xxxxxx x xxxxxxx, xxxxx x oblasti xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, proximální xxxx x. xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxx x. tibialis (x xxxxxxx xxxxxx) x x xxxxxxxx x xxxxxxx lýtkového svalu. Xxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx by xxxx zahrnovat xxx xxxxxx, tak x xxxxxxx xxxx. Pozornost xx xxxxx věnovat xxxxxxxxxx cév x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx z xxxxxxxxxx xxxxxxxx, x xx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx xx nutné xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx x vláknitou strukturou x xxx xxxxxxxxxx x oblasti CNS x PNS, x xxxxx xx xxxxx, xx xx xx xxxx xxxxxxxxxxxx látky xxxxx xxxx.

Xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxx změnách, které xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx toxickým látkám, xxx nalézt x xxxxxxxxxx^7a). Doporučuje xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx xx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx-xx xx xxxxxxxx z xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx změny, xxxx xxxxx xxxxxxxx další xxxxxxx. Xxxx-xx xxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx, xx třeba xxxxxxxx okódovat x xxxxxxxx xxxxxx ze xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx ze xxxxxx xx střední x xxxxxx xxxxxx.

Xxxxx je xxxxx kvalitativního xxxxxxxxx xxxxxxxx přítomnost xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxx, provede se xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx vykazují xxxx xxxxx. Okódují xx xxxx ze xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx potenciálně xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxx kódu. Xxxxxxxxx se xxxxxxx x xxxxxxxxx všech xxxx. Po zhodnocení xxxxx xxxxxxx ze xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx kód odkryje x xxxxxxx se xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx-xxxxxx. X každé xxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx stupňů xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxxxxxx x kontextu x xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx toxicity xxxxxxxx xxxxx.

2 XXXX

2.1 XXXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxx se xxxxxxxxxx xxxx. Xxxx xx shrnou xx xxxxxxx, xxxxxxx xx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx počet pokusných xxxxxx xx začátku xxxxxxx, počet pokusných xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx zkoušky nebo xxxxx xxxxxxxxx zvířat xxxxxxxxxx x humánních xxxxxx x xxxx xxxxxxx xxxx humánního xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, popis zjištěných xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxxx, xxxxxx, xxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx pokusných xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx, včetně xxxx a xxxxxxxxxx xxxx (xxxx).

2.2 HODNOCENÍ X XXXXXXXXXXXX VÝSLEDKŮ

Výsledky xxxxxx xx třeba xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx, závažnosti x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx-xx xxxxxxxxx doplňující xxxxxxxxx) x z xxxxxxxx xxxxxxx zjištěných xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xx-xx to xxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxx číselné xxxxxxxx xxxxxxxx x obecně xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx metodami. Xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx studie.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx^9),10) xxxx xxx zpracován projekt xxxxxx a x xxxxxxx pokusu je xxxxx xxxx xxxxxxxx.

3.1 Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx obsahuje tyto xxxxxxxxx:

Xxxxxxxx látka:

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx a xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx),

- xxxxx x xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx (xxxxx xxxx xxxxxxx):

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- použité xxxxx x xxxx,

- xxxxx, stáří a xxxxxxx pokusných xxxxxx,

- xxxxx, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxxxx, xxxxxx atd.,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx pokusných xxxxxx xx začátku xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxx:

- xxxxxxxxxxx x xxxxxx směsi xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx, dosažené xxxxxxxxxxx, stabilitě x xxxxxxxxxx přípravku,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx, včetně xxxxxxxxxxx o xxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx aplikovaného xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx o xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx látky,

- xxxxxxxxxx výběru xxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx a trvání xxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx látky x xxxxxx xxxx xxxxx xxxx (xxx) xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx x xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx o xxxxxx x kvalitě xxxx.

Xxxxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxx:

- podrobnosti x xxxxxxxxx pokusných xxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx posuzování, xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx pro jednotlivá xxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx x funkčních xxxxxxx pro xxxxxx xxxxxx různých smyslových xxxxxx xx smyslové xxxxxxx (xxxx. xxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxx), xxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxx podrobností x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx) a xxxxx použité xxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxxxxxx) xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx x specifických xxxxxxxxxxxxxxxxxxx, neuropatologických, neurochemických xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxxx xxxxxxxx a xxxx změny, včetně xxxxxxx xxxxxxxxx v xxxx xxxxxxxx,

- spotřeba xxxxxx x xxxxxxxx xxxx,

- xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x úrovně xxxxx, xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx,

- povaha, xxxxxxxxx x xxxxxx (xxxx xxxxxxx x následný xxxxxx) xxxxxxxxxx klinických xxxxxx (xxx jsou xxxxxx xxxx xxxxxxxx),

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx testů,

- xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx všech xxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxx x neurochemických xxxx elektrofyziologických xxxxxxxx, xxxx-xx x dispozici,

- xxxxx x xxxxxxxx x metabolismu, xxxx-xx x dispozici,

- statistické xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx xx xxxxx.

Xxxxxxx x interpretace xxxxxxxx.

- xxxxxxxxx x závislosti xxxxxx xx xxxxx,

- xxxxxx jakýchkoliv xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx potenciálu xxxxxxxx xxxxxxxx látky,

- xxxxxxx xxxxxx bez xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx účinků (NOAEL),

- xx xxxxxxx uvést xxxxxxxxx vyjádření o xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxx.

Xxxxxxx 12: Xxxxxxxxx xxxxx pokusných xxxxxx na xxxxxxx, xxxxxxx-xx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx nebo x xxxxxxxxx s xxxxxxx xxxxxxxx

&xxxx;	Xxx provedené xxxxxx xxxxxxxxxxxxx:
&xxxx;	Xxxxxxxxxx xxxxxx	Xxxxxxxxxxx xxxxxx x&xxxx;28xxxxx xxxxxx	Xxxxxxxxxxx xxxxxx s 90denní xxxxxx	Xxxxxxxxxxx xxxxxx xx studií xxxxxxxxx xxxxxxxx
Xxxxx pokusných xxxxxx xx skupinu	10 xxxxx x 10 xxxxx	10 xxxxx x 10 xxxxx	15 samců x 15 samic	25 xxxxx x 25 xxxxx
Xxxxx xxxxxxxxx zvířat xxxxxxxxx k funkčnímu testování, xxxxxx podrobných xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx	10 xxxxx x 10 samic	10 samců x 10 xxxxx	10 xxxxx a 10 xxxxx	10 xxxxx x 10 xxxxx
Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx vybraných x&xxxx;xxxxxxx xx situ x xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx	5 xxxxx x 5 xxxxx	5 xxxxx a 5 xxxxx	5 xxxxx x 5 samic	5 samců x 5 samic
Počet xxxxxxxxx xxxxxx vybraných x&xxxx;xxxxxxxxxx toxicity po xxxxxxxxx dávce subchronické/chronické, x&xxxx;xxxxxxxxxxxxxxx vyšetření, xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, k histopatologickému xxxxxxxxx xxx., xxx xx xxxxxxx x&xxxx;xxxxxxxxxxx Xxxxxxxxxxxx		5 xxxxx x 5 xxxxx	10 xxxxx* x 10 xxxxx*	20 xxxxx* x 20 xxxxx*
Xxxxxxxx xxxxxxxxxx pozorování	5 xxxxx x 5 xxxxx

^* Zahrnuto xx xxx pokusných xxxxxx xxxxxxxxx k xxxxxxxxx xxxxxxxxx a podrobnému xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx studie xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx 13 - Xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx testů

Typ pozorování		Délka xxxxxx
Typ pozorování		xxxxxx	28xxxxx	90xxxxx	xxxxxxxxx
X všech xxxxxxxxx xxxxxx	Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx	Xxxxx	Xxxxx	Xxxxx	Xxxxx
X všech xxxxxxxxx xxxxxx	Xxxxxxxxx/xxxxxxxxx	Xxxxxxx xxxxx	Xxxxxxx xxxxx	Xxxxxxx denně	Dvakrát xxxxx
X xxxxx pokusných xxxxxx vybraných x&xxxx;xxxxxxxx xxxxxxxxxxx	Xxxxxxxx xxxxxxxx pozorování	- xxxx xxxxx expozicí - x&xxxx;xxxxxxx 8 x xx xxxxxx dávky x&xxxx;xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx - 7. x 14. xxx po xxxxxxxx xxxxxxxxx	- xxxx xxxxx xxxxxxxx - xxxx xxxxxx xxxxx	- xxxx xxxxx xxxxxxxx - jednou xxxxx prvního xxxx xxxxxxx týdne xxxxxxxx - xxxx xxxxxxx	- před xxxxx xxxxxxxx - xxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx - xxxx xxxxx xxx měsíce
	Funkční xxxxx	- před xxxxx xxxxxxxx - x&xxxx;xxxxxxx 8 x xx xxxxxx xxxxx x&xxxx;xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx - 7. x 14. xxx xx skončení xxxxxxxxx	- xxxx xxxxx expozicí - xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx co xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx	- před xxxxx xxxxxxxx - xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxx druhého xxxxx xxxxxxxx - poté xxxxxxx	- xxxx první xxxxxxxx - xxxxxx na xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx - poté xxxxx xxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxx xxxxxxxx x rozsáhlosti xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx.

Informace

Xxxxxx xxxxxxx x. 443/2004 Xx. xxxxx xxxxxxxxx dnem 1.8.2004.

Xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx změny x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx č.:

449/2005 Xx., xxxxxx se xxxx xxxxxxxx x. 443/2004 Xx., xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx

x xxxxxxxxx xx 15.11.2005

Právní xxxxxxx x. 443/2004 Xx. xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x. 371/2008 Xx. x xxxxxxxxx xx 1.11.2008.

Xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx jiných xxxxxxxx xxxxxxxx x odkazech xxxx xxxxxxxxxxxxx, pokud xx jich xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx právního xxxxxxxx.

1) Xxxxxxxx Komise 88/302/EHS, kterou se xx deváté přizpůsobuje xxxxxxxxxxx pokroku Směrnice Xxxx 67/548/EHS x xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx, xxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx (X 133 1988).

2) Směrnice Xxxxxx 92/69/EHS, xxxxxx xx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx Xxxxxxxx Xxxx 67/548/XXX o xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx x správních xxxxxxxx týkajících se xxxxxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxxxx nebezpečných xxxxx (X 383 A 1992, xxxxxx X.1 xxxxxxx xxxxxxxx 2001/59/XX).

3) Xxxxxxxx Xxxxxx 93/21/EHS, kterou se xx osmnácté přizpůsobuje xxxxxxxxxxx xxxxxxx Xxxxxxxx Xxxx 67/548/XXX x xxxxxxxxxx xxxxxx, právních xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx, balení a xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx (X 110 1993).

4) Směrnice Komise 96/54/ES, xxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx technickému xxxxxxx Xxxxxxxx Xxxx 67/548/XXX x sbližování xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx klasifikace, xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx (X 248&xxxx;1996).

5) Směrnice Komise 2000/32/ES, kterou xx xx dvacáté šesté xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx pokroku Xxxxxxxx Xxxx 67/548/EHS x xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx opatření xxxxxxxxxx xx klasifikace, xxxxxx x xxxxxxxxxx nebezpečných xxxxx (X 136&xxxx;2000, xxxxxx B13/14, X.39 x B.41 xxxx xxxxxxxx směrnicí Xxxx 2001/59/XX).

6) Xxxxxxxx Xxxxxx 2000/33/ES, kterou xx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx Xxxxxxxx Xxxx 67/548/EHS x xxxxxxxxxx právních x správních xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx, xxxxxx x označování xxxxxxxxxxxx xxxxx (X 136&xxxx;2000).

7) Směrnice Komise 2001/59/ES, kterou xx xx xxxxxxx osmé xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx Xxxxxxxx Xxxx 67/548/XXX x xxxxxxxxxx právních x správních xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx klasifikace, xxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx (L 225&xxxx;2001).

7x) Xxxxxxxx Xxxxxx 2004/73/ES, xxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx technickému xxxxxxx xxxxxxxx Xxxx 67/548/EHS x xxxxxxxxxx právních x xxxxxxxxx předpisů xxxxxxxxxx se klasifikace, xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx (X 152&xxxx;2004).

8) §2 xxxxxx x. 356/2003 Xx., o chemických xxxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x x xxxxx některých xxxxxx.

9) Zákon č. 246/1992 Sb., na xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxxxx x. 162/1993 Sb., xxxxxx x. 193/1994 Xx., xxxxxx x. 243/1997 Xx., zákona x. 30/1998 Xx. x xxxxxx x. 77/2004 Xx.

10) Xxxxxxxx č. 207/2004 Sb., x xxxxxxx, xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx zvířat.

Plné znění - 443/2004 Sb.

Na co čekáte? Nečekejte už ani minutu.
Získejte přístup na tento text ještě dnes. Kontaktujte nás a my Vám obratem uděláme nabídku pro Vás přímo na míru.

Vyhláška, kterou se stanoví základní metody pro zkoušení toxicity chemických látek a chemických přípravků

443/2004 Sb.

Příloha x. 2 x xxxxxxxx č. 443/2004 Sb.

Základní xxxxx x xxxxxx pro xxxxxxxx toxicity chemických xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx

XXXXXXXXX XXXX

X.1 bis XXXXXX XXXXXXXX XXXXXX - XXXXXX FIXNÍ XXXXX

B.10 XXXXXXXXXX - TEST XXXXXXXXXXXXXX XXXXXXX X XXXXXXX XXXXX XX XXXXX

Plné znění - 443/2004 Sb.

Na co čekáte? Nečekejte už ani minutu. Získejte přístup na tento text ještě dnes. Kontaktujte nás a my Vám obratem uděláme nabídku pro Vás přímo na míru.

Vyhláška, kterou se stanoví základní metody pro zkoušení toxicity chemických látek a chemických přípravků

443/2004 Sb.

Příloha x. 2 x xxxxxxxx č. 443/2004 Sb.

Základní xxxxx x xxxxxx pro xxxxxxxx toxicity chemických xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx

XXXXXXXXX XXXX

X.1 bis XXXXXX XXXXXXXX XXXXXX - XXXXXX FIXNÍ XXXXX

B.10 XXXXXXXXXX - TEST XXXXXXXXXXXXXX XXXXXXX X XXXXXXX XXXXX XX XXXXX

Na co čekáte? Nečekejte už ani minutu.
Získejte přístup na tento text ještě dnes. Kontaktujte nás a my Vám obratem uděláme nabídku pro Vás přímo na míru.