EPIS® Právní systém | Plné znění

Právní předpis byl sestaven k datu 15.11.2005.

Zobrazené znění právního předpisu je účinné od 14.11.2005 do 29.10.2008.

Vyhláška, kterou se stanoví základní metody pro zkoušení toxicity chemických látek a chemických přípravků

443/2004 Sb.

Vyhláška

Předmět úpravy §1

Metody zkoušení §2

Zrušovací ustanovení §3

Účinnost §4

Příloha č. 1 - Seznam základních metod pro zkoušení toxicity chemických látek nebo přípravků

Příloha č. 2 - Základní pojmy a metody pro zkoušení toxicity chemických látek nebo chemických přípravků

INFORMACE

443

XXXXXXXX

xx xxx 16. xxxxxxxx 2004,

xxxxxx xx stanoví xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx chemických látek x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx §8 xxxx. 5 xxxx. x) xxxxxx x. 356/2003 Sb., o xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx:

§1

Xxxxxxx xxxxxx

(1) Xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx příslušné xxxxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx^{1),2),3),4),5),6),7),7a)} x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxx zkoušení xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx chemické xxxxx xxxx chemického xxxxxxxxx, xxx který xxxx látka xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx jako xxxxxx toxické, xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx, žíravé, xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx, karcinogenní, xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxx⁸⁾ (dále xxx "xxxxxxxx chemických xxxxx x přípravků").

(2) Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx dotčena xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx právních xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx^9),10).

§2

Xxxxxx xxxxxxxx

(1) Xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx pro xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx x příloze č. 1.

(2) Xxxxxxxx metody pro xxxxxxxx toxicity xxxxxxxxxx xxxxx xxxx chemických xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx x příloze č. 2.

§3

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxx xx:

1. Xxxxxxxx č. 251/1998 Sb., kterou xx xxxxxxx metody xxxxxxxxxx toxicity chemických xxxxx x xxxxxxxxx.

2. Xxxxxxxx č. 208/2001 Sb., kterou xx mění vyhláška x. 251/1998 Sb., xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx zjišťování xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx.

§4

Xxxxxxxx

Xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx dnem 1. xxxxx 2004.

Xxxxxxx:

MUDr. Xxxxxxx, Xx.X. x. x.

Příloha č. 1 x xxxxxxxx x. 443/2004 Sb.

Xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx toxicity xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx

X.1 bis Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx - xxxxxx xxxxx xxxxx

X.1 xxxx Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx - xxxxxx stanovení xxxxx xxxxxx toxicity

X.2 Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx

X.3 Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx

X.4 Xxxxxx xxxxxxxx: xxxxxxxx x xxxxxxx účinky xx xxxx

B.5 Akutní xxxxxxxx: dráždivé x xxxxxxx účinky na xxx

X.6 Xxxxxxxxxxxxx xxxx

X.7 Xxxxxxxxx xxxxxxxx orální (xxx os) (28denní xxxxxxxxx aplikace)

X.8 Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx (28xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx)

B.9 Subakutní xxxxxxxx xxxxxxxx (28xxxxx xxxxxxxxx aplikace)

X.10 Xxxxxxxxxx - xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx u savčích xxxxx xx xxxxx

X.11 Xxxxxxxxxx - xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx v xxxxxx xxxxx savců xx vivo

B.12 Mutagenita - xx vivo xxxxxxxxxxxx xxxx v xxxxxxx erytrocytech

B.13/14 Xxxxxxxxxx - xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx

X.15 Xxxxxx xxxxxx - Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx

X.16 Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx - Xxxxxxxxxxxxx cerevisiae

B.17 Mutagenita - test xxxxxxxx xxxxxx x savčích xxxxxxx in vitro

X.18 Xxxxxxxxx DNA xxxxxxxx - xxxxxxxxxxx syntéza XXX - savčí xxxxx in xxxxx

X.19 XXX - výměna xxxxxxxxxxx chromatid xx xxxxx

X.20 Xxxxxxxxx letální xxxxxx xxxxxx na xxxxxxx x Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx

X.21 Xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx in xxxxx

X.22 Xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx x xxxxxxxx

X.23 Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x savčích xxxxxxxxxxxxx

X.24 Xxxx xxxx x xxxx

X.25 Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxx

B.26 Test xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx (90xxxxx studie xxxxxx xxxxxxxx x opakovanou xxxxxxxx hlodavcům)

B.27 Test xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx (90xxxxx studie xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx)

X.28 Xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx (90xxxxx xxxxxxxxx aplikace, studie xx xxxxxxxxxx)

X.29 Xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx (90denní xxxxxxxxx aplikace, studie xx xxxxxxxxxx)

B.30 Testování xxxxxxxxx xxxxxxxx

B.31 Studie xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx

X.32 Xxxx xxxxxxxxxxxxx

X.33 Xxxxxxxxxxx xxxx chronické xxxxxxxx/xxxxxxxxxxxxx

X.34 Xxxxxxxxxxx toxicita - xxxxxxxxxxxxxx test

X.35 Xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx

X.36 Xxxxxxxxxxxxxx

X.37 Xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx sloučenin xxxxxxx

X.38 Xxxxxx xxxxxxxxxxxxx organických xxxxxxxxx xxxxxxx - 28xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx

X.39 Xxxx xxxxxxxxxxx syntézy XXX x savčích xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx

X.40 Xxxxxxx xxxxxx xx kůži

X.41 Xxxxxxxxxxxx - test fototoxicity 3X3 XXX - xx xxxxx

B.42 Senzibilizace xxxx: xxxxxxx x xxxxxxxxxx lokálních xxxxxxxxxxxx xxxxx

B.43 Zkouška neurotoxicity xx hlodavcích

Xxxxxxx x. 2 x xxxxxxxx x. 443/2004 Xx.

Xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxx xxxxxxxx toxicity chemických xxxxx nebo chemických xxxxxxxxx

XXXXXXXXX XXXX

1 XXXXXXXX XXXXX

1.1 Xxxxxx xxxxxxxx

xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxx doby (xxxxxxxx 14 dní) xx xxxxxx xxxxx dávky xxxxxx xxxxx.

1.2 Xxxxxx xxxxxxxx

xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx příznaky xxxxxxxx po xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Jsou xx příznaky dostačující xxx xxxxxxxxx xxxxxx x měly xx xxx takové, xx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx může xxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx i xxxxx.

1.3 Xxxxx

xx množství xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Dávka xx vyjádřena xxxx xxxxxxxx xxxxx (gramy xxxx miligramy) xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx pokusného zvířete (xxxx. miligramy na xxxxxxxx xxxxxxx hmotnosti), xxxx xxxx konstantní xxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxx xx milión xxxx - ppm, xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx).

1.4 Xxxxxxxxxxxxx dávka

je xxxxxxxx xx čtyř xxxxxxx xxxxxxxxx hladin, xxxxxx xx xxxxx xxxxx, xxxx by xxxxxxxxx xxxxxxx (včetně xxxxxxxxx xxxxxxxx) související x xxxxxxx xxxxxx.

1.5 Xxxxxxxxx

xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxx dobu xxxxxxxx.

1.6 XX₅₀ (xxxxxxx xxxxxx dávka)

je xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx dávka xxxxx, která pravděpodobně xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxx xxxx 50 % xxxxxx, xxxxxx xxxx podána. Hodnota XX₅₀ se udává xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx jednotku xxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířete (xx.xx^-1 xxxxxxx xxxxxxxxx).

1.7 XX₅₀ (střední xxxxxx xxxxxxxxxxx)

xx statisticky xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, která xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xx určité xxxx xx expozici x 50 % xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx dobu. Xxxxxxx XX₅₀ xx xxxxx xxxx xxxxxxxx testované xxxxx xx standardním xxxxxx xxxxxxx (mg.l^-1).

1.8 XXXXX

xx zkratka pro "Xx Observed Adverse Xxxxxx Xxxxx" a xx xx xxxxxxxx xxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxxx není xxxxxxxxx xxxxx statisticky xxxxxxxx xxxxxxxxxx účinek xx xxxxxxxxxx x porovnání x xxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.9 XXXXX

xx xxxxxxx xxx "Xxxxxx Observed Adverse Xxxxxx Level" x xx xx xxxxxxxx xxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx látky, xxx xxxxx xx ještě xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx účinek xx xxxxxxxxxx v xxxxxxxxx x xxxxxxxxx skupinou.

1.10 Xxxxxxxx xx opakované xxxxx/xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx se xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, po xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx (xxxxxxx dnů) xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx.

1.11 Nejvyšší xxxxxxxxxx xxxxx (MTD - maximum tolerated xxxx)

xx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx x zvířat xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxx.

1.12 Xxxxx xxxxxxxxxx

xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xx xxxx xx aplikaci xxxxxxxxx xxxxx.

1.13 Oční xxxxxxxxxx

xx xxxxxxxx změn na xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx oka.

1.14 Xxxxxxxxxxxxx xxxx (xxxxxxxxx kontaktní xxxxxxxxxxx)

xx imunologicky vyvolaná xxxxxx xxxx xx xxxxxxxxxx xxxxx.

1.15 Poleptání xxxx

xx vyvolání xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxx působení xxxxxxxxx xxxxx xx xxxx xx 3 xxxxx xx 4 xxxxx.

1.16 Xxxxxxxxxxxxxx

xx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx x xxxxxxx testovaných látek.

1.17 Xxxxxxxx

xxxxxxxx proces(y), xxxxxx(x) xxxxxxxxxx xxxxx vstupuje xx xxxx.

1.18 Xxxxxxx

xxxxxxxx xxxxxx(x), xxxxxx(x) xx xxxxxxxxxx xxxxx případně xxxx xxxxxxxxxx odstraňovány x těla.

1.19 Distribuce

označuje xxxxxx(x), xxxxxx(x) je xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx rozdělovány x xxxx.

1.20 Metabolismus

označuje xxxxxx(x), xxxxxx(x) je xxxxxxxx struktura xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.21 XXX

Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx a xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx Xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxx (xxxxxx xxxxxx a xxxxxxx xxxxxxxxx), Odborného xxxxxx XXX xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxx-xxxxxxxx vlastnosti) a Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx) xxxxxxxxxxxx Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx řádné nakládání x chemikáliemi (XXXX).

1.22 Xxxxxxx se xxxxxxx

xxxx xx očekáván xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxx další xxxxxxxxxx xxxxx pozorování. Xxxxxxxx xxxxxxxx o xxxxx xxxxx u hlodavců xxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xx xxxx, xxxxxx vleže x xxxx^7a).

1.23 Xxxxxxx dávka

označuje xxxxxxxx přípustnou xxxxx (2&xxxx;000 nebo 5 000 xx/xx).

1.24 Xxxx xxxxxx

xxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxx^7a).

1.25 Xxxxxxxxxxxxx xxxx

xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx svědčících x xxxxxxx xx smrti, xxxxxxx xxx, xxx x úhynu xxxxx xxx xxxxxxxxx a xxxx xxxxxx xxx xx doba xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx^7a).

1.26 Xxxxxxxx xxxx

xxxxxxx, že pokusné xxxxx xxxxx 48 x neuhyne xxx xxxxxx xxxxxx umírání, xxx uhyne xxxxxxx xxxxx čtrnáctidenní xxxx xxxxxxxxxx.

2 XXXXXX - XXXXXXXXX XXXXXXXX/ SUBCHRONICKÁ X XXXXXXXXX A XXXXXXXX

Xxxxxx xxxxxxx účinky x orgánová nebo xxxxxxxxx toxicita mohou xxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx počtu xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx (xxxxxx X.1 - X.5^2),3),4)), ze xxxxxxx xxxx xxx xx xxxxxx aplikaci xxxxxx xxxxxxxxx odhad toxicity.

V xxxxxxxxxx xx toxicitě xxxxx xxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx od xxxxxxxxx testu až xx kompletní xxxxxxxxx XX₅₀. Xxx inhalační xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx, protože xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx, které xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx (xxxxxx X.1 xxx)²⁾ x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx akutní xxxxxxxx (xxxxxx X.1 xxxx)⁴⁾. Xxx testování xx xxxxxx druhu xxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxx doplnit xxxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxx. V xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx nebo xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx zvířat.

Testem toxicity x opakovanou xxxxxxxx (xxxxxx B.7,⁴⁾ X.8²⁾ x X.9²⁾) xx xxxxxxxx toxické xxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx expozice. Xxxxxxxx xx xxxxxxxx pozorování xxxxxx tak, xxx xx xxxxxxx co xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxx xxxxx pomohou xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx. Xx xxxxxxxxxxxx xxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxxx těchto xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx (metody B.26,⁷⁾ X.27,⁷⁾ B.28,¹⁾ B.29,¹⁾ X.30¹⁾ a X.33¹⁾).

3 XXXXXXXXXX - XXXXXXXXXXXX

Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx. Xxxx xxxxx ("xxxxxx") xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxx xxxxxxxx xxxx, blok xxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxx. Účinky na xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx projevovat xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x/xxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx látky xx xxxxxxx xxxxx xx vitro xx xxxxxx (xxxxxx) xxxxxx x baktériích (xxxxxx X.13/14)⁵⁾ xxxxx xx xxxxxxxxxxxx chromozómové xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx (xxxxxx X.10)⁵⁾.

Xxxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxx in xxxx, xxxx. xxxxxxxxxxxx xxxx (xxxxxx X.12)⁵⁾ xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx (xxxxxx B.11)⁵⁾. Xx xxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx přednost xx xxxxx metodám, pokud xxxxxx kontraindikovány.

Pro xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxx další xxxxxx ke zjištění xxxxxxxxxx nebo x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx. Tyto studie xxx xxxxxx x xxxxxxxx účelům: potvrzení xxxxxxxx získaných xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx; xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx základním xxxxxxxx xxxxx; xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx.

Xxx tyto xxxxx xxxxxxxx xxxxxx X.15,¹⁾ X.16,¹⁾ B.17,⁵⁾ X.18,¹⁾ X.19,¹⁾ X.20,¹⁾ X.21,¹⁾ X.22,¹⁾ X.23.⁵⁾ X.24¹⁾ x X.25¹⁾ xxx eukaryontní xxxxxxx xx vivo a xx xxxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx testy xxxxxxxxx informace x xxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx než xxxxxxxx xxxxxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxx testů.

Obecně xxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxx studie mutagenity xx xxxxx xxxxxxxxxx xxx, xxx poskytly xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx, případně xxxxxxxxxxxxx potenciálu xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxx daný xxxxxx, xxxx xxxxxxx xx xxxxxxx faktorech, xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx, výsledků xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx látky, xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx pro strategii xxxxxxxxx xxxx stanoveny xxxxxxxx 93/67/EHS.

Metody xxx xxxxx výzkum jsou xxxxxxxx níže xxxxx xxxx sledovaného xxxxxxxx

xxxxxxxxxxx xxxxxx:

Xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxx) xxxxxx

x) Studie xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx (Saccharomyces xxxxxxxxxx) (metoda B.15).¹⁾

b) Xx vitro test xxxxxxx xxxxxx v xxxxxxx xxxxxxx (metoda X.17).⁵⁾

x) Xxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x Xxxxxxxxxx melanogaster (xxxxxx X.20).¹⁾

x) In xxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, spot xxxx xx myších (xxxxxx X.24).¹⁾

Xxxxxx detekující xxxxxxxxxxxx xxxxxxx

x) Cytogenetický xxxx xx xxxxxxx xx vivo. Xxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx buněk xxxxxx dřeně by xxxx xxx zváženo, xxxxx nebylo xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxx B.11).⁵⁾ Xxxxx xxxxxxx je cytogenetická xxxxxxx zárodečných xxxxx xx xxxx (xxxxxx X.23).⁵⁾

x) Cytogenetický xxxx xx xxxxxxx buňkách xx vitro, xxxxx xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx (B.10).⁵⁾

c) Xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xx hlodavcích (xxxxxx X.22).¹⁾

x) Xxxx xx xxxxxxxx translokaci u xxxx (xxxxxx X.25).¹⁾

Xxxxxxxxxxx xxxxxx - účinky xx XXX

Xxxxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxx pro xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx nejsou xxxxxxxx xxxxxxx s xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx může xxx xxxxxxxx poškození XXX xxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx mikroorganismy xxxx savčí xxxxx xxxx xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxx:

x) Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxxxx X.16).¹⁾

x) Xxxxxxxxx XXX reparace - neplánovaná syntéza XXX v savčích xxxxxxx - in xxxxx (xxxxxx X.18).¹⁾

x) Xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx - xx xxxxx (xxxxxx X.19).¹⁾

Xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx potenciálu

K xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxxx určují xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx chování buněčných xxxxxx, u xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx souvislost x xxxxxxx transformací - in xxxx (xxxxxx X.21).¹⁾ Používá xx několika různých xxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx xxx transformaci.

Posuzování xxxxxx dědičných účinků x xxxxx

X dispozici xxxx metody xx xxxxxxx dědičných účinků x xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx, xx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxx) xxxxxxxx, xxxx. xxxxxxxxxx xxxxx test u xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx buňky x xxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxxxx x xxxx xxxxxxx), xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx. xxxx xx xxxxxxxx translokace x xxxx (metoda B.25).¹⁾ Xxxxxx xxxxx xxx xxxxxx při xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxx člověka. Xxxxxxxx ke xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxx potřebných xxxxxx, xxxxxxx xxx xxxxxxxxxx locus test, xx xxxxx xx xxxxxxxxxx pro xxxxxxx xxxxxx jen xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxx xxxxxxxxx genotoxicity xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx vypracovaného xxx xxxxx metodiku xx xxxxxxxxxx x Xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx toxikologie.

4 KARCINOGENITA

Chemické xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxx negenotoxické karcinogeny, x xxxxxxxxxx na xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx působení.

Předběžné xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxx mutagenity/genotoxicity. Xxxxx xxxxxxxxx poskytují xxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx a testy xxxxxxxxxxxx xxxx chronické xxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx aplikaci, xxxxxx X.7,⁴⁾ x xxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxx, xxxx. xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xx xxxxx xxx také xxxxxxxx. Xxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx mohou xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, které xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxxx zkoumání xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx (xxxxxx X.32)¹⁾ xxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx studii xxxxxxxxx toxicity/karcinogenity (xxxxxx X.33).¹⁾

X xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxx schopnost xxxxx xxxxxxx takové morfologické xxxxx x xxxxx xxxxxxx buněčných kultur, x xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx souvislost x xxxxxxx transformací - xx vivo (xxxxxx X.21).¹⁾ Xxxxxxx se xxxxxxxx různých buněčných xxxx x xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx.

5 XXXXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxx. xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx funkcí xxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx (vliv xx xxxxxxxx) nebo xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx účinků xx xxxxxxxxx (xxxxxxxx xxxxxxxx) xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx x účinky x xxxxxxx laktace.

Testovací xxxxxx (metoda X.31)¹⁾ xxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx vývojové xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxxx podáváním. Xxxxxxxxxxxx xxxxx být xxxxxxx xxxx xxxxxxx aplikace x xxxxxxxxxx na xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx testované xxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxxx je třeba xxxxxxxxx metodu xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxx 28xxxxx xxxxxxxxx metody.

Pokud xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx, je xxxxx popisovanou metodu xxx dvougenerační xxxxxxxxxxx xxxx (xxxxxx X.35)¹⁾ xxxxxxxx xxx, xxx xxxxxx třetí xxxxxxxx.

6 XXXXXXXXXXXXX

Xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxx. xxxxx xxxxxxxxx změn xxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxx xxxx periferním xxxxxxxx systému. Předběžné xxxxxxxxxx na xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxx z xxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxx X.7)⁴⁾ zahrnuje také xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx: x této metody xx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx klinického xxxxxxxxxx xxxxxx xxx, xxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxx odhalit chemické xxxxx s xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx aspektu. Xxxxx xx xxxxxxxx vzít x xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, které xxxxxxx být xxxxxxxx x xxxxxx studiích xxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx fosforu xxxxxxxxx pozdní xxxxxxxxxxxxx, xxxxx je xxxxxxxxxx xxxxxxxx B.37⁴⁾ a X.38⁴⁾ xx jednorázovém xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx.

7 IMUNOTOXICITA

Imunotoxicita xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx podle imunosuprese xxxxx podle xxxxxxxx xxxxxxxx imunitního systému, xxxxx má za xxxxxxxx xxx' xxxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxx toxicity xxx xxxxxxxxx aplikaci (metoda X.7),⁴⁾ zahrnuje stanovení xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxx odhalit xxxxxxxx xxxxx s imunotoxickým xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx.

8 XXXXXXXXXXXXXX

Xxxxxxxxxxxxxxx studie xxxxxxxx xxx interpretaci x vyhodnocení údajů x xxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx látky x xxxxxxxx mohou xxxxxx při xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xx, xx xxxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx celá xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx studií (xxxxxx xxxxxxxx, distribuce, xxxxxxxxxxx a exkrece). X některých xxxxxxxxx xxxxx xxx vhodné xxxxx x této xxxxxxxx nebo xx xxxx xxxxxx jako xxxxxxxxxx studie x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxx X.36).¹⁾

Xxxxxxxxx o xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxx, umožňující xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx plánovaném xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xx xxxxx. Xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx x toxikokinetických xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx a toxikokinetických xxxxxx.

10 XXXXXXXXXXXXXXX TESTOVANÉ XXXXX

Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxx významných xxxxxxxx, x xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxx vlastnosti včetně xxxxxxxxx xx xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx toxikologické xxxxxx.

Xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx výběr způsobu xxxxxxxx, xxx návrh xxxxxxxxx xxxxxx a xxx manipulaci x xxxxxx x xxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx (x xxxx xxxxx možno xxxxxxxxxx xxxxxxxx) x dávkovacím xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx zahájení xxxxxx.

Xxxxxxx informace xxxxxxxx xx identifikace, fyzikálně-chemických xxxxxxxxxx, čistoty a xxxxxxx testované xxxxx xx zahrnují v xxxxxxxxx zprávě x xxxxx.

11 XXXX X XXXXXXX

Xxx toxikologické xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx chována, x xxxxxxx xxxx o xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx, xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx jsou xxxxxxxxx xxxxxxxxxx právními předpisy, xxxxx upravují xxxxxxx xxxxxx.⁹⁾

11.1 Xxxxxxxx chovu

Životní xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xx třeba xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx. Pro xxxxxxx, myši x xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx 22 °X ± 3 °X xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx 30 - 70 %; xxx xxxxxxx xx xxx teplota 20 °X ± 3°X xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx 30 - 70 %.

Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx jsou xxxxxxx citlivé xx xxxxxxx. Xxx tyto xxxxxxx xxxx podrobnosti x příslušných podmínkách xxxxxxx x popisu xxxxxxxxx xxxxxx. Při xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxx x xxxxx xx v xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx pokusu.

Osvětlení xx xxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx x xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx. Podrobnosti xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxx xx zprávě x xxxxxxx pokusu.

Pokud xxxxxx nevyžaduje jiný xxxxxx, xxxxx být xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx v xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xx více xxx 5 zvířat x xxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx zprávy x xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxxx o xxxxxxx chovu x xxxxxxx a xxxxx xxxxxx chovaných v xxxxx xxxxx xxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, tak během xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx.

11.2 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxx musí xxxxxxxxx všem xxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxxx-xx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx látky x xxxxxxx, může xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx. Možnost xxxxxx xxxxxx je xxxxx vzít x xxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx laboratorní diety x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxx. Xxxxx je xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx, xx třeba xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx.

Xxxxxxx v xxxxxxx, xxxxx mají prokazatelně xxxx xx toxicitu, xxxxx xxx přítomny x xxxxxxxxxxxxx, xx xxxxxxx xx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

12 XXXXXXX XXXXXX

Xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx metod musí xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx ochraně xxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx zvířat.⁹⁾ Níže xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx příklady, xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxx xxxxxxxxx akutní xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxx v xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx: xxxxxx s fixní xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx počet xxxxxx. Xxxxxx stanovení xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx x 70 % xxxxxx xxxx xxx xxxxxx X.1²⁾ xxx xxxxxx xxxxxx toxicitu. Xxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx za následek xxxx xxxxxxx x xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

13 ALTERNATIVNÍ XXXXX

Xx xxxxx xxxxxxxx vyvíjet x xxxxxxxx alternativní xxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx stejnou úroveň xxxxxxxxx jako xxxxxxxx xxxxx xx zvířatech x budou xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx počtu xxxxxx, způsobí méně xxxxxxx nebo se xxxxx xxxxxxx bez xxxxxxxxx xxxxxx.

X xxxxxxx x příslušnými právními xxxxxxxx, xxxxx upravují xxxxxxx xxxxxx⁹⁾, je xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx mezinárodně xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxx, zda x xxxxxxxxxxx pokusu existuje xxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxx.

Xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx, xxxx xxx xxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxx rizika, následnou xxxxxxxxxxx x označování xxxxx podle nebezpečnosti xxxxx x xxxxx xxxxx xxx, xxx xx xx xxxxx.

14 XXXXXXXXX X XXXXXXXXXXXX

Xxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx zvířatech x testů xx xxxxx xx nutno xxx na xxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx je xxxxx xxx v xxxxxxx xxxx; xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x lidí, xxxxx xxxx x dispozici, xxxxx xxxxxxx k xxxxxxx výsledků xxxxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx být xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx látek xxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx na xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx těmito xxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxx xxx xxxx xxxxxxx pro xxxxxx, xxxxxxxx na xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxx.

X.1 xxx XXXXXX TOXICITA ORÁLNÍ - XXXXXX XXXXX XXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx^7a).

1.1 XXXX

Xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx pouze středně xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx studii a xxxxx, x nichž xx xxxxxxx, že xxxxx xxxxxxx, xx xxxxxx být xxxxxxxx. Xxxx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx, x xxxxx xx známo, xx v důsledku xxxxxxxxx nebo xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx. Xxxxxxxxx pokusná xxxxxxx nebo xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx zjevně xxxxxxxxx příznaky xxxxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx utrpení, xx xxxxxxx utratí x xxx interpretaci xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx uhynulá xxx xxxxxxx^7a).

Xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx a klasifikaci xxxxx podle xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx (XXX) xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxxx akutní xxxxxxxx^7a).

Xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxx studie xxxx vzít x xxxxx xxxxxxx dostupné xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx je totožnost x chemická xxxxxxxxx xxxxx, xxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx dané xxxxx in xxxxx xxxx xx xxxx, xxxxxxxxxxxxx xxxxx o xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx použití xxxxx. Xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxx, aby xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xx xxxxxxx má xxxxxx xxx ochranu xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxx výchozí dávky.

1.2 XXXXXXXX

Xxxxxx^7a)x orální xxxxxxxx: xxxxxxxx xx xx xxxxxxxxxx xxxxxx, které xx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx xxxx xxxx xxxxx xxxxx během 24 x.

1.3 PODSTATA XXXXXXXX XXXXXX

Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx stejného pohlaví xx postupně podá xxxxx xxxxx 5, 50, 300 x 2&xxxx;000 mg/kg (xxxxxxxxx xxx uvažovat o xxxxx xxxxx xxxxx 5&xxxx;000 mg/kg, xxx xxxx 1.6.2). Xxxxxxx xxxxxx xxxxx se xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx studie xxxx xxxxx, x níž xx xxxxxxx, xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, aniž xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx úhyn^7a). Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxx podána xxxxx xxxx xxxxx xxxxx podle xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx nebo uhynutí. Xxxxx tohoto xxxxxxx xx pokračuje, xxxxx xxxxx nevyvolá xxxxxxx xxxxxxxx nebo není xxxxxxxxxx více xxx xxxxx xxxxxxx, anebo xxxxx xxxxxx při xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx nebo xxxxx xxxxxxx k xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxx.

1.4 POPIS XXXXXXXX XXXXXX

1.4.1 Výběr xxxxx xxxxxxxxx zvířat

Upřednostňovaným xxxxxx xxxxxxxx xx potkan, xxxxx xxx xxxxxx x xxxx xxxxx xxxxxxxx. Obvykle xx xxxxxxxxx xxxxxx^7a). Je xx proto, xx xxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx XX₅₀ xxxxxxx, xx xxxx xxxxxxxxx je obvykle xxxx xxxxxx, xxxxx xxx x xxxxxxxxx, xxx x případech, x xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx xxxxxx xxxxxx nepatrně xxxxxxxxxx^7a). Pokud xxxx xxxxxxxx o toxikologických xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx vlastnostech xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx chemických xxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxxx xxxx pravděpodobně xxxxx, xxxxxxx xx xxxx pohlaví. Jestliže xx xxxxxxx provádí xx xxxxxxx, xx xxxxx podat xxxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxx se xxxxx xxxxxx dospělá pokusná xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxx xxx xxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx xxx xx začátku xxxxxxxx xxxxx 8 xx 12 xxxxx staré x xxxx hmotnost xx xx měla xxxxxxxxx v xxxxxxxxx ± 20 % xxxxxxx xxxxxxxxx pokusných xxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxx xxxxx a xxxxxx

Xxxxxxx v xxxxxxxxx xxx xxxxxxx zvířata xx xxxx xxx (22 ± 3) °X. Xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx 30 % x pokud xxxxx nepřesáhnout 70 % kromě xxxx xxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxx být xxxxxxx 50 - 60 %. Xxxxxxxxx xx xxxx být xxxxx, xxxx xx xx xxxxxxx 12 x světla x 12 x xxx, xxxx-xx x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx. Xx krmení xxx xxxxxx obvyklé xxxxxx xxxxxx pro xxxxxxx xxxxxxx xx registrovaného xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx vody. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx v xxxxxxx xx skupinách xxxxx xxxxx x xxxxxxx s xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx¹⁰⁾, xxxxx xxxx stanoveno projektem xxxxxx jinak, xxx xxxxx pokusných zvířat x kleci xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx.

1.4.3 Xxxxxxxx pokusných xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx vybrána x xxxxxxx na xxxx, xxxxxxx x xxxxx v souladu x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx¹⁰⁾ x označena xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx jednotlivých xxxxxxxxx xxxxxx. Dobu xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾.

1.4.4 Příprava xxxxx

Xxxxxxxx látka xx xxxxxx měla být xxx všech xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx úpravy koncentrace xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. X xxxxxxxxx, xxx xx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxx, xxxx však xxx použití xxxxxxxxx xxxxxxxx látky, xx. x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx závažnost xxx xxxxxxxxx následného xxxxxx xxxx látky. Xxx x xxxxxx případě xxxxx být xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx dávky. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxxx lze xxxxxxxxxxx xxxxx, závisí na xxxxxxxxx pokusného xxxxxxx. X xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx 1 xx/100 x xxxxxxx xxxxxxxxx: xxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxx 2 xx/100 x xxxxxxx xxxxxxxxx. X xxxxxxx xx xxxxxxx dávkovaného xxxxxxxxx xx xx xxxxx xxxxxxxxx, xxx xx xx xxxxx, xxxxxxxxxx použití vodného xxxxxxx/xxxxxxxx/xxxxxx, xxxxx v xxxxxx podle xxxxxxxxxx xxxxxxx roztoku/suspenze/emulze x xxxxx (xxxx. x xxxxxxxxxx xxxxx) x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x jiných xxxxxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxx xxx voda musí xxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx. Dávky xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx, xxxxx není stálost xxxxxxxxx xxxxx doby, xxx bude xxxxxxxx, xxxxx x xxxxxxx xx xxxx přijatelná.

1.5 XXXXXX

1.5.1 Xxxxxxxx dávek

Zkoušená xxxxx se xxxxxx xxxxxx v xxxxx xxxxx pomocí xxxxxxxxx xxxxx xxxx vhodné xxxxxxxxx rourky. Xxxxx xxxxxxxxx xxxx možné xxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxx xxxxx podat xx xxxxxxx množstvích xxxxx xxxxxxx 24 x.

Xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx nemají xxxxxxx xxxxxxx dostávat xxxxxx (xxxx. xxxxxxxx xx xx nemělo xxxxxxx xxxx noc, xxxxx 3 - 4 x), xxxx xx xxxx xxxxxxxxx. Po xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xx pokusná zvířata xxxxx a xxxx xx xxx xxxxxxxx xxxxx. Po xxxxxx xxxxx xx zamezí xxxxxxxx xx xxxxxx xx xxxxx 3 - 4 x x xxxxxxx xxxx 1 - 2 x u myší. Xxxxxx-xx se xxxxx xx částech x xxxxxxx xxxxxx doby, xxxx xxx xxxxx xxxxx období xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx zvířatům xxxxxx a vodu.

1.5.2 Xxxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx vhodné xxxxxxx xxxxx pro xxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx podle xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx 1. Xxxxxxxxxx xxxxxx je xxxxxxxx, xxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx pro xxxxxx studii (nebo xxxxx je při xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx úhyn).

Výchozí dávka xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxx 5, 50, 300 x 2&xxxx;000 xx/xx jako xxxxx, x xxx xx xxxxxxx, xx xxxxxx xxxxxxx toxicitu, xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xx xxxxx možno xxxxxxxx na xxxxxxxx x údajů xxxxxxxxx xx vivo x xx xxxxx xx xxxxxx chemické xxxxx x xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx látek. Pokud xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxx xxxx 300 xx/xx.

Xxxx xxxxxxx xxxxx každému dalšímu xxxxxxxxx zvířeti se xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx 24 x. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxxx minimálně 14 xxx.

Xx xxxxxxxxxxx případech x pouze je-li xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx úrovně xxxxx 5&xxxx;000 xx/xx (xxx xxxxxxx 3). X xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx s xxxxxxxxx xxxxxxx xx pokusy xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x rámci kategorie 5 XXX (2&xxxx;000 - 5&xxxx;000 mg/kg) xxxxxxxxxxxx x měly xx se xxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx, xx xxxxxxxx takového xxxxxx xxxx xxxxx xxxxxx pro xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

X xxxxxxxxx, xxx pokusné xxxxx, x xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx (5 xx/xx), x orientační xxxxxx xxxxx, xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxx x xxxxx přiřadí xx xxxxxxxxx 1 XXX (xxx je xxxxxxx x xxxxxxx 1). Xxxxx xx však xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, může xxx xxxxxxxx xxxxx volitelný xxxxxxxxx xxxxxx: xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx dávka 5 xx/xx. Pokud xxxx xxxxx xxxxxxx zvíře xxxxx, xxxx kategorie 1 XXX xxxxxxxxx x xxxxxx okamžitě xxxxxxxx. Xxxxx druhé xxxxxxx xxxxx přežije, xxxxx 5 xx/xx xx podá xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx, xxxx by xxx xxxxx pokusným zvířatům xxxxxxxx xxxxxxxx, aby xxxx xxxxxxxxx dobré xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx interval xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx pokusným xxxxxxxx xx měl xxx xxxxxxxxxx na to, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxx, xxx xxxxxxx xxxxx, xxxxx byla xxxxx podána xxxxx, xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxxxx x úhynu xxxxxxx pokusného xxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxx x xxxxx nebude xxxxxx xxxxxxx dalšímu xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx x xxxx, xx výskyt xxxxxxx úhynu (bez xxxxxx na počet xxxxxxxxx zvířat, xx xxxxx byla látka x xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx) xxxxx xx xxxxxxxx X (2 xxxxx xxxx úhynů), xxxxxxxxx se xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx 2 x xxxxx dávkou 5 xx/xx (xxxxxxxxx 1, xxxxx xx xxxxxxxxx xxx x více xxxxx xxxx kategorie 2, xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxx xxx 1 xxxx). Xxxxx xx x tabulce 4 xxxxxxx poučení xxxxxxxx xx klasifikace x rámci xxxxxxx XX, xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx (GHS).

1.5.3 Xxxxxx xxxxxx

1.5.3.1 Počet xxxxxxxxx zvířat a xxxxxx xxxxx

Xxxxx, xxxxx xxxxxxx xx má xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx s xxxxxxx xxxxxx dávky, xxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx v xxxxxxx 2. Xxxx nutné xxxxxx xxxxx xx xxx postupů: xxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx klasifikační xxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx s xxxxx xxxxx xxxxxx. Xxxxx x xxxxxxx na xxxxxxx xxxxxxxxx zvířat xx v hlavní xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx, xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx k xxxxxxx (xxx xxxxxxx 2). Xxxxxxxxxx ukázaly, xx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx, že látku xxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xx xxx každou xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx pět xxxxxxxxx zvířat xxxxxxxx xxxxxxx. Mezi xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx z orientační xxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxx úroveň xxxxx, a xxxxx xxxxx xxxxxxx zvířata (xxxxx výjimečných xxxxxxx, xxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx studie).

Časový interval xxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxx xxxxxxx, xxxxxx a závažnosti xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx xx xxxx xxx odložena, xxxxx xxxxxx jisté, xx xxxxxxx xxxxxxx, xxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, přežila. Mezi xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx dávky xx x případě xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx 3 nebo 4 xxx, xxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx toxicity. Xxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx, např. x xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxx zvažování xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx 5&xxxx;000 xx/xx se xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx v xxxxxxx 3 (xxx xxxx xxxx 1.6.2).

1.5.3.2 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx zkouška xx xxxxxxx především tehdy, xx-xx xxxxx provádějící xxxxxxx informace svědčící x xxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxx je xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xx. xx toxický xxxxx xxx rámec xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx dávek. Informace x xxxxxxxx zkoušeného xxxxxxxxx lze xxxxxx xx xxxxxxxx o xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxxx nebo prostředcích x xxxxxxx xx xxxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxx, x xxxxx xx xx, xx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxxxxx, xxx xxxxxxxx xxx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxx informace x xxxxxxxx xxxx xxx xx očekává, xx xxxxxxxx materiál xxxx xxxxxxx, xx xxxx xxx xxxxxxxxx hlavní xxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx jako xxxxxxx xxxxxxx pro tyto xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx 2&xxxx;000 xx/xx (xxxx výjimečně 5&xxxx;000 xx/xx), po xxx xxxxxxxxx podání xxxx úrovně xxxxx xxxxxx čtyřem xxxxxxxx xxxxxxxx.

1.6 XXXXXXXXXX

Xx podání xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx pozorují xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx jednou xxxxx xxxxxxx 30 xxxxx, xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx 24 x, xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxx 4 x, x xxxx xxxxx po xxxx 14 xxx kromě xxxxxxx, kdy je xxxxx pokusná xxxxxxx xx studie xxxxxxx x humánně xxxxxxx xxxxx dodržování xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx zvířaty, xxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxx. Xxxx xxxxxxxxxx xx však xxxxxx xxx stanovena xxxxx. Xxxx xx xxx xxxxxxxxx xxxxx toxických xxxxxx, doby xxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxx xxxxxxxx, a xxxx xxxx být xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx, je xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx příznakům toxicity^7a). Xxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx xx vedou xxx xxxxx xxxxxxx xxxxx jednotlivě.

Další pozorování xxxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx příznaky toxicity. Xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx kůži, xx xxxxx, na xxxxx, xx xxxxxxxxxx, x xxxxxx xxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxx nervové xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxx, xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxx, spánku x xxxxxx^7a). Xxxxxxx zvířata xx xxxxx xxxxxx x pokusná zvířata xx známkami xxxxxxxx xxxxxxx nebo x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxx. Pokud jsou xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx důvodů xxxxxxxx xxxx xx xxxxxxx xxxxxx úhyn, xx xxxxx dobu xxxxxxx xxxxxxxxxx co xxxxxxxxxxx.

1.6.1 Xxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxxxx jednotlivých xxxxxxxxx zvířat xx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx látky x xxxxxxx jednou xxxxx xxxx. Vypočítají xx xxxxx xxxxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxx xx pokusná zvířata, xxxxx přežila, xxxxx x xxxx xxxxxxx xxxxxx.

1.6.2 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx. X xxxxxxx pokusného xxxxxxx xx zaznamenají xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxx xxxx xxxxxx mikroskopické xxxxxxxxx xxxxxx, u nichž xxxx patrné makroskopické xxxxx.

2 XXXX

Xxxx by xxx xxxxxxx xxxxx xxx xxxxx jednotlivé xxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx xxxx být xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx, xxxxxxx xx x xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx pokusných xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx uhynutí xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat, xxxxx a časový xxxxxx x vratnost xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx.

3 PROJEKT XXXXXX, XXXXXXXX POKUSU X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx s příslušnými xxxxxxxx předpisy^9),10) xxxx xxx zpracován projekt xxxxxx a x xxxxxxx pokusu xx xxxxx xxxx protokol.

3.1 Xxxxxx x průběhu xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxx xxxxx:

- fyzikální xxxxxx, čistota a xxx, kde xx xx podstatné, xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxxxxx),

- xxxxxxxxxxxxx údaje, xxxxxx xxxxx XXX.

Xxxxxxxxx (v xxxxxxx xxxxxxx):

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxx voda.

Pokusná xxxxxxx:

- použitý xxxx/xxxx,

- xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx, je-li xxxx,

- xxxxx, xxxxx a xxxxxxx pokusných xxxxxx (xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxx),

- xxxxx, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxx:

- podrobné xxxxx x složení xxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxx x fyzikální xxxxx xxxxxxxxxx materiálu,

- xxxxxxxx xxxxx o xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxxx podávaných xxxxxx x xxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx údaje x xxxxxx a xxxxxxx xxxx (včetně xxxxx/xxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxx),

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxxx údajů x reakcích každého xxxxxxxxx xxxxxxx x x xxxx xxxxxx xxxxx (tj. počet xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxxxx x trvání účinků),

- xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx,

- individuální xxxxxxxxx pokusných xxxxxx x den xxxxxx xxxxx, poté x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x x čase xxxxx xxxx utracení,

- xxxxx x xxxx xxxxx, xxxxx předchází xxxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxx průběh xxxxxxx příznaků toxicity x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxx xxxx xxxxxx,

- xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxx každé xxxxxxx xxxxx, pokud jsou x xxxxxxxxx.

Xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

Xxxxxxx 1 - Xxxxxxxx diagram xxx orientační studii

Tabulka 2 - Xxxxxxxx xxxxxxx pro xxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx 3

XXXXXXXX XXXXXXXXXXX XXXXXXXXXX XXXXX X XXXXXXXXXXX HODNOTAMI XX₅₀ XXXXXXXXXXXXX 2 000 mg/kg XXX NUTNOSTI XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx 5 xxxx umožnit xxxxxxxxxxxx zkoušených látek, x xxxxx je xxxxxxxxx xxxxxx toxicity xxxxx, xxxxx xxxxx xxxxx xx určitých xxxxxxxxx xxx citlivé xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. X těchto xxxxx xx xxxxxxxxxxx, xx xx xxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx XX₅₀ xxxx XX₅₀ xxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx od 2&xxxx;000 xx 5 000 xx/xx. Xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx definované xxxx 2&xxxx;000 xx/xx < XX₅₀ < 5&xxxx;000 xx/xx (x GHS xxxxxxxxx 5) x xxxxxx xxxxxxxxx:

x) xxxxx xx do xxxx xxxxxxxxx zařazena xxxxx xxxxxxxxx ze xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx v xxxxxxx 2, x xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx,

x) pokud xxxx xxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx naznačující, xx XX₅₀ xx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx 5, xxxx pokud z xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xx člověka vyplývají xxxxxx obavy x xxxxxx xxxxxx,

x) pokud xxxxxxxxxxx, xxxxxxx nebo xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx do vyšší xxxxx xxxxxxxxxxxxx odůvodněno, x

- xxxxx xxxx x dispozici spolehlivé xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx účinky na xxxxxxx, xxxx

- xxxxx xx xxxxx zkoušení xxxxxx cestou xx xxxxxx xxxxxxxxx 4 xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx

- x xxxxxxxxx, xxx xxxxxxx posudek xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx při xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx 4 x xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxx, nebo

- x případech, kdy xxxxxxx xxxxxxx potvrdí xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, které xxxxxxxxx potenciál pro xxxxxxxx akutní xxxxxx xxxxxxxxxxx z jiných xxxxxx na xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

XXXXXXXX V XXXXXXX XXXXXXXXXXXXX 2&xxxx;000 xx/xx

Xx xxxxxxxxxxx případech, a xxxxx xx-xx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx regulačními xxxxxxxxx, xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx 5&xxxx;000 mg/kg. S xxxxxxx xx potřebu xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x pokusnými zvířaty xx zkoušení x xxxxxxx 5 000 mg/kg xxxxxxxxxxxx x xxxx xx xx xxxxxxxx xxxxx v xxxxxxx, xx xxxxxxxx velká xxxxxxxxxxxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxx zkoušky xx xxxx xxxxx xxxxxx xxx ochranu pokusných xxxxxx nebo lidského xxxxxx^7a).

Xxxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxx pro xxxxxxxxxxx, jimiž xx xxxx metoda xxxxxxxxxx xxxxxxxx dávek xxxxxxx x tabulce 1, xx rozšíří xxx, xxx xxxxxxxxxx úroveň xxxxx 5&xxxx;000 xx/xx. Xxxxx xx x xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx 5 000 xx/xx, xxxxxxxx X (xxxx) xxxxxx x xxxxxxxx zkoušet xx xxxxxx xxxxxxxx zvířeti xxxxx 2&xxxx;000 mg/kg. Xxxxxxxx B a X (zřejmá xxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx) xxxxxx xxxxxx dávku 5&xxxx;000 xx/xx za xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx. Podobně xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx xxx 5&xxxx;000 xx/xx, xxxxxxxx xxxxxxxxx xx úroveň 5&xxxx;000 mg/kg v xxxxxxx, že se xxx 2&xxxx;000 xx/xx xxxxxx xxxxxxxx B xxxx C. Xxxxxxxx xxxxxxxx X xxx 5&xxxx;000 xx/xx bude xxxxxxxxx xxxxxxx dávku xxxxxx studie 2&xxxx;000 xx/xx a výsledky X a X xxxxx vyžadovat xxxxxxx xxxxx v xxxxxx xxxxxx 5&xxxx;000 mg/kg.

Hlavní xxxxxx

Xxxxxxxx xxx rozhodování, xxxxx se xxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx v xxxxxxx 2, xx xxxxxxx xxx, xxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx 5&xxxx;000 mg/kg. Xxxxx xx tedy x xxxxxx studii xxxxxxx xxxxxxx dávka 5 000 xx/xx, xxxx výsledek X (≥ 2 xxxxx) vyžadovat xxxxxxxx xxxxx 2 000 xx/xx xx xxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx X (xxxxxx xxxxxxxx xxxx ≤ 1 xxxx) xxxx X (žádná xxxxxxxx) xxxxxxx x tomu, xx xxxxx xxxxxx xxxxx GHS klasifikována. Xxxxxxx xxxxx se xxxxxxx xxxxxxx dávka xxxx než 5&xxxx;000 xx/xx, xxxxxxxx xxxxxxxxx xx úroveň 5 000 xx/xx x případě, xx se při 2&xxxx;000 xx/xx zjistí xxxxxxxx X. Xxxxxxxx xxxxxxxx X xxx 5&xxxx;000 mg/kg povede x xxxx, xx xx látka přiřadí xx xxxxxxxxx 5 XXX a xx xxxxxxx výsledku X xxxx X xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx 4 - Zkušební metoda X.1 xxx - Xxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxx systému EU xxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx (XXX) (xxxxxxxx x literatury^7a))

B.1 xxxx XXXXXX TOXICITA ORÁLNÍ - METODA XXXXXXXXX XXXXX XXXXXX TOXICITY

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx^7a).

1.1 ÚVOD

Metoda xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx^7a) xxxxxxxxx x xxxx zkoušce xx xxxxxxx xx krocích, xxxxxxx u každého xxxxx se používají 3 xxxxxxx zvířata xxxxxxxx xxxxxxx. X xxxxxxxxxx na xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx 2 až 4 xxxxx. Xxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx zvířat x dokáže xxxxx xxxxxxx xxxxxxx jako xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Metoda xxxxxxxxx xxxxx akutní xxxxxxxx xx založena xx xxxxxxxxxxxx hodnocení^7a) x xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx oddělenými tak, xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xx metodu xxxxxxxx x roce 1996 xxxx provedeny xxxxxxxx xxxxxxx^7a) x xxxxxxxxxxx^7a) validační xxxxxx xx vivo xxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx XX₅₀ xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx.

Xxxx nutné podávat xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx, x xxxxx xx známo, xx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx vyvolávají značnou xxxxxx x utrpení. Xxxxxxxxx pokusná xxxxxxx xxxx xxxxxxx zvířata, xxxxx zjevně xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxx x při xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx. Kritéria xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx značně xxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat x xxxxxxx týkající xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx se uhynutí xxx nalézt v xxxxxxxxxx^7a).

Xxxxxx xxxxxxx předem xxxxxxxxxxx xxxxx a xxxx výsledky umožňují xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx systému klasifikace xxxxxxxxxx látek, které xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx^7a).

X xxxxxx xxxx metoda xxxxxxxx x vypočtení xxxxxx xxxxxxx XX₅₀, xxx xxxxxxxx určit xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxx které xx xxxxxxxxxxx letalita, neboť xxxxxxx xxxxxxxx vyhodnocením xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx XX₅₀, xxxxx xxxxx alespoň xxx xxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxx 0 % x xxxxx xxx 100 %. Xxxxxxx xxxxxx xxxxxx stanovených xxxxx xxx xxxxxx xx xxxxxxxxx látku, x něhož xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx x xxxxx pokusných xxxxxx xxxxxxxxxxxx v xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx předávání zpráv xxxx xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxxx xx před xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx vzít x úvahu xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx je xxxxxxxxx x chemická xxxxxxxxx látky, její xxxxxxxxx-xxxxxxxx vlastnosti, výsledek xxxxxx zkoušek xxxxxxxx xxxx látky xx xxxx xxxx xx xxxxx, xxxxxxxxxxxxx xxxxx x strukturně xxxxxxxxxx xxxxxxx a očekávané xxxxxxx xxxxx. Xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxx, xxx xxxx všichni xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xx xxxxxxx xx xxxxxx pro xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx.

1.2 XXXXXXXX

Xxxxxx orální xxxxxxxx: xxxxxxxx xx xx nepříznivé účinky, xxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxx dávky xxxx xxxx xxxxx xxxxx xxxxx 24 x.

1.3 XXXXXXXX ZKOUŠKY

Podstatou zkoušky xx xx, xx xx pomocí xxxxxx xx xxxxxxx využívající xxxxxxxxxxx počtu xxxxxxxxx xxxxxx u každého xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx zvířat xxxxxx xxxxxx x xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xx krocích, xxxxxxx u xxxxxxx xxxxx se používají xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxx xxxxxx). Xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx u xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx byla xxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxx, rozhodne x xxxxxx kroku, xx.:

- není třeba xxxxx xxxxx xxxxxxxx,

- xxxx xx xxxxxx xxxxx dalším xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx xx podá xxxxxx xxxx xxxxxxxx zvířatům x xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxxx postupu xxxxxxxx jsou xxxxxxx x xxxxxxx 5. Xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx na xxxxxxxx xxxxxxxx látky xx jedné x xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx XX₅₀.

1.4 POPIS XXXXXX

1.4.1 Xxxxx druhu xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx potkan, xxxxx xxx xxxxxx x xxxx xxxxx xxxxxxxx. Obvykle xx xxxxxxxxx samice^7a). Je xx xxxxx, xx xxxxxxx literatury o xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx XX₅₀ xxxxxxx, xx xxxxxxx xx mezi xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxx, xxxxx xxx o xxxxxxxxx, jsou xxxxxx x případech, xx xxxxxxx jsou xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx^7a). Xxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx příbuzných xxxxxxxxxx xxxxx naznačují, že xxxxxxxxxx jsou xxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx se xxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx, je xxxxx podat náležité xxxxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx zvířata běžně xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx kmenů. Xxxxxx musí být xxxxxxxxx a nesmí xxx xxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx xxx na xxxxxxx xxxxxxxx látky 8 xx 12 xxxxx xxxxx a xxxx xxxxxxxx by xx xxxx xxxxxxxxx v xxxxxxxxx ± 20 xxxxxxx hmotnosti xxxxxxxxx xxxxxx, kterým xxxx xxxxxx xxxxxxxxx dávka.

1.4.2 Xxxxxxxx chovu a xxxxxx

Xxxxxxx x xxxxxxxxx xxx xxxxxxx zvířata xx xxxx xxx (22 ± 3) °X. Xxxxxxx by xxxxxxxxx vlhkost xxxx xxx xxxxxxxxx 30 % a pokud xxxxx xxxxxxxxxxxx 70 % xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx, cílem xx xxxx xxx xxxxxxx 50 - 60 %. Osvětlení xx mělo být xxxxx, xxxx by xx xxxxxxx 12 x xxxxxx x 12 h xxx, xxxx-xx x xxxxxx xxxxxxxxx denní světlo. Xx krmení xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx pro xxxxxxx xxxxxxx od registrovaného xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx vody. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxx chována x xxxxxxx ve xxxxxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxx s příslušným xxxxxxx xxxxxxxxx¹⁰⁾, xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx, xxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x kleci nesmí xxxxxx nerušenému pozorování xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx.

1.4.3 Xxxxxxxx pokusných xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, pohlaví x xxxxx v xxxxxxx x ustanovením §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx jednotlivých xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾.

1.4.4 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxx xxx xxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx objemu xxxxxx úpravy xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. V xxxxxxxxx, xxx xx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx produkt xxxx xxxx, xxxx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, tj. x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx závažnost pro xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx látky. Ani x xxxxxx xxxxxxx xxxxx být xxxxxxxxx xxxxxxxxx objem xxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx pokusného zvířete. X xxxxxxxx xx xxxxx obvykle neměl xxxxxxxxxx 1 xx/100 x xxxxxxx hmotnosti: xxxxx x xxxxxxx xxxxxxx připadá x xxxxx x dávka 2 xx/100 x xxxxxxx xxxxxxxxx. S xxxxxxx na složení xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xx xxxxx případech, xxx je to xxxxx, xxxxxxxxxx použití xxxxxxx roztoku/suspenze/emulze, xxxxx x pořadí podle xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx/xxxxxxxx/xxxxxx x oleji (xxxx. x kukuřičném xxxxx) x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x jiných xxxxxxxxxx. U vehikul xxxxxx xxx xxxx xxxx být známy xxxxxx toxikologické xxxxxxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxx přípravku xxxxx xxxx, xxx xxxx xxxxxxxx, známa x xxxxxxx xx jako xxxxxxxxxx.

1.5 XXXXXX

1.5.1 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxx v xxxxx dávce xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxx dávku xxxxxxxx, xxx xxxxx xxxxx po menších xxxxxxxxxx během xxxxxxx 24 x.

Xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx (xxxx, potkanům xx xx nemělo xxxxxxx xxxx xxx, xxxxx 3 - 4 h), xxxx xx xxxx xxxxxxxxx. Xx uplynutí doby xxxxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxx zváží a xxxx se xxx xxxxxxxx látka. Xx xxxxxx xxxxx se xxxxxx xxxxxxxx ke xxxxxx na xxxxx 3 - 4 x x xxxxxxx xxxx 1 - 2 h u xxxx. Xxxxxx-xx xx xxxxx xx xxxxxxx x průběhu xxxxxx xxxx, může být xxxxx délky xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxx.

1.5.2 Počet xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxx

X každém kroku xx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx, xxxxx bude xxxxxxx xxxx výchozí, xx xxxxx x xxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxx: 5, 50, 300 x 2 000 xx/xx tělesné xxxxxxxxx. Xxxxxxx dávka xx xxxx xxx xxxxxx, xxxxx nejpravděpodobněji xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx byla xxxxxx. Xxxxxx, xxxxx xx xxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx, je xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x tabulce 5. Xxxxx je x xxxxxxx 7 xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx XX, xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx harmonizovaný systém (XXX).

Xxxxx dostupné xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx při xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx (2 000 mg/kg xxxxxxx xxxxxxxxx) vyvolána, xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx zkoušku. Xxxxx xxxxxx x xxxxx, xxxxx má xxx xxxxxxxxx, k xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xx kvůli dodržování xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx dávku 300 xx/xx tělesné xxxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxxxxx mezi xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx době nástupu, xxxxxx x závažnosti xxxxxxxx toxicity. Xxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat xxxxx xxxxx xx měla xxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxx, že xxxxxxx xxxxxxx, xxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx.

Xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xx-xx to xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx úrovně xxxxx 5&xxxx;000 xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx (xxx xxxxxxx 6). X xxxxxxx na xxxxx xxxxxxxxx x pokusnými xxxxxxx se xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx 5 GHS (2 000 - 5 000 xx/xx) xxxxxxxxxxxx a měly xx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxx velká xxxxxxxxxxxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx budou xxx xxxxx xxxxxx pro xxxxxxx lidského zdraví, xxxxxx pokusných zvířat xxxx xxxxxxxxx prostředí.

1.5.3 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx především xxxxx, má-li xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx o tom, xx xxxxxxxx xxxxxxxx xx pravděpodobně xxxxxxxxx, xx. xx toxický xxxxx nad xxxxx xxxxxxxxxxx limitních xxxxx. Xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx lze xxxxxx ze xxxxxxxx x xxxxxxxxx zkoušených xxxxxxxxxxxx, směsích nebo xxxxxxxxxxxx s ohledem xx xxxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxx, x xxxxx se xx, xx xxxx toxikologicky xxxxxxxx. X xxxxxxxxx, xxx xxxxxxxx jen xxxx xxxxxxxxx nebo xxxxx xxxxx xxxxxxxxx x toxicitě xxxx xxx se xxxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx, by xxxx být provedena xxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxx xxxxx 2&xxxx;000 mg/kg xxxxxxx hmotnosti xxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx krok). Xxxxxxxxx xxx na třech xxxxxxxxx xxxxxxxxx provést xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxx xxxxx 5&xxxx;000 xx/xx (xxx xxxxxxx 6). Projeví-li xx mortalita xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxx xxxxx provést xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx nižší xxxxxx xxxxx.

1.6 XXXXXXXXXX

Xx podání xxxxx xx pokusná xxxxxxx pozorují xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx jednou během xxxxxxx 30 xxxxx, xxxxxxxxxx během prvních 24 x, xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx se xxxxxx xxxxxx 4 x, x poté xxxxx xx xxxx 14 dnů kromě xxxxxxx, xxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx studie xxxxxxx x humánně xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx zvířaty, nebo xx xxxxxxx jejich xxxx. Xxxx xxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxx xx xxx xxxxxxxxx xxxxx toxických xxxxxx, doby jejich xxxxxxx x xxxxx xxxx zotavení, a xxxx xxxx xxx xxxxx xxxxxxx prodloužena. Xxxx, xxx xx xxxxxxxx toxicity objeví x xxxxxx, je xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx toxicity^7a). Xxxxxxx pozorování xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, přičemž xxxxxxx xx xxxxx xxx každé xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxxx xxxx nutné, xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx dále xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx zahrnují xxxxx xx kůži, xx xxxxx, xx xxxxx, xx xxxxxxxxxx, a xxxxxx xxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx oběhu, změny xxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx. Pozornost xx xxxxx věnovat xxxxx, xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxx^7a). Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx agónie x pokusná xxxxxxx xx xxxxxxxx prudkých xxxxxxx nebo přetrvávajícími xxxxxxxx značného utrpení xx xxxxxxx utratí. Xxxxx jsou xxxxxxx xxxxxxx z xxxxxxxxx xxxxxx utracena nebo xx zjištěn xxxxxx xxxx, je nutné xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xx nejpřesněji.

1.6.1 Xxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx stanoví xxxxxx před xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxx týdně xxxx. Vypočítají xx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xx. Xx xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx, xxxxx x xxxxxxx xxxxxx.

1.6.2 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx zvířata (včetně xxxx, xxxxx x xxxxxxx xxxxxxx uhynula xxxx byla utracena xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx s xxxxxxxxx zvířaty) xx xxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxxxx zvířete se xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx nálezy. Xxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx orgánů, x xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx patologie, u xxxxxxxxx zvířat, xxxxx xxxxxxx 24 nebo xxxx xxxxx, xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx užitečné xxxxxxxxx.

2 DATA

Měly xx xxx xxxxxxx xxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx zvíře. Xxxxx xx xxxx xxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx, přičemž xx u xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx příznaky xxxxxxxx, xxxxx pokusných xxxxxx xxxxxxxxx v xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx pokusných xxxxxx, xxxxx x xxxxxx xxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxx xxxxxx.

3 PROJEKT XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX X XXXXXXXXX ZPRÁVA

V xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy^9),10) xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx pokusu xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

3.1 Xxxxxx o xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx tyto xxxxxxxxx:

Xxxxxxxx xxxxx:

- xxxxxxxxx xxxxxx, čistota x xxx, xxx xx xx podstatné, xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxxxxx),

- xxxxxxxxxxxxx údaje, xxxxxx xxxxx XXX.

Xxxxxxxxx (x xxxxxxx xxxxxxx):

- xxxxxxxxxx xxxxxx vehikula, pokud xxxx xxxxxxx xxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxx/xxxx,

- xxxxxxxxxxxxxxx stav xxxxxxxxx xxxxxx, xx-xx xxxx,

- xxxxx, stáří x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx samců místo xxxxx),

- xxxxx, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxx atd.

Zkušební xxxxxxxx:

- podrobné údaje x složení xxxxxxxx xxxxx, včetně xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx formě xxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxxx podávaných objemů x xxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx údaje o xxxxxx x xxxxxxx xxxx (včetně xxxxx/xxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxx),

- xxxxxxxxxx výběru výchozí xxxxx.

Xxxxxxxx:

- tabulky údajů x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx a x xxxxxx xxxx xxxxx (xx. počet xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxxxx x trvání xxxxxx),

- xxxxxxx údajů x xxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxx xxxxxx xxxxx, xxxx x xxxxxxxxx intervalech a x xxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx,

- datum x xxxx úhynu, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- časový průběh xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx a zda xxxx vratné,

- xxxxxxx x histopatologické xxxxxx xxx xxxxx xxxxxxx xxxxx, pokud x xxxx x xxxxxxxxx .

Xxxxxxx x interpretace xxxxxxxx.

Xxxxxx.

Xxxxxxx 5

XXXXXX, KTERÝ XX BÝT X XXXXX X XXXXXXXXX XXXXX XXXXXXX

XXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx.

- Xxxxxxx 5 x: xxxxxxx dávka xx 5 xx /xx tělesné xxxxxxxxx

- Xxxxxxx 5 x: xxxxxxx xxxxx xx 50 xx /xx xxxxxxx hmotnosti

- Tabulka 5 x: výchozí xxxxx xx 300 xx/xx xxxxxxx hmotnosti

- Xxxxxxx 5 x: xxxxxxx xxxxx xx 2&xxxx;000 xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxxx zkoušení se xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx na xxxxx humánně utracených xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx 5x - Xxxxxx zkoušení x xxxxxxx xxxxxx 5 xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxxxx 5x - Postup xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx 50 mg/kg xxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxxxx 5x - Xxxxxx xxxxxxxx x výchozí xxxxxx 300 xx/xx tělesné xxxxxxxxx

Xxxxxxx 5d - Xxxxxx xxxxxxxx s xxxxxxx xxxxxx 2000 xx/xx tělesné xxxxxxxxx

Xxxxxxx 6

XXXXXXXX XXXXXXXXXXX ZKOUŠENÝCH XXXXX X OČEKÁVANÝMI XXXXXXXXX XX50 XXXXXXXXXXXXX 2&xxxx;000 xx/xx XXX XXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx 5 xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx látek, x xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx toxicity xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxx xxxxx xx určitých xxxxxxxxx xxx citlivé xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. X xxxxxx xxxxx xx předpokládá, xx xx xxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx XX₅₀ xxxx LD₅₀ xxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx pohybuje x xxxxxxx od 2 000 xx 5 000 xx/xx. Xxxxxxxxx látku xxx xxxxxxxxxxxx x kategorii xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx 2&xxxx;000 xx/xx < XX₅₀ &xx; 5 000 xx/xx (x XXX xxxxxxxxx 5) x xxxxxx případech:

a) pokud xx do xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx 5x - 5x, x závislosti xx výskytech xxxxxxx,

x) xxxxx jsou již x dispozici xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx, že XX₅₀ se xxxxxxxx x rozmezí xxxxxx xxxxxxxxx 5, xxxx xxxxx z xxxxxx xxxxxx na xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx toxických xxxxxx xx člověka xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx x lidské xxxxxx,

x) xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxx měřením xxxxx xxxx xxxxxxxxx do xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x

- xxxxx xxxx k xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx toxické účinky xx xxxxxxx, xxxx

- xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx cestou xx hodnot xxxxxxxxx 4 xxxxxxxxxx uhynutí, xxxx

- x xxxxxxxxx, xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx do xxxxxx xxxxxxxxx 4 x xxxxxxxx průjmu, xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxx

- x xxxxxxxxx, xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx potenciál xxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx zvířatech.

ZKOUŠENÍ V XXXXXXX PŘESAHUJÍCÍCH 2&xxxx;000 xx/xx

X ohledem na xxxxxxx xxxxxxx dobrého xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xx zkoušení xx xxxxxxxxx zvířatech x xxxxxxxxx 5 (5&xxxx;000 mg/kg) nedoporučuje x xxxx by xx xxxxxxxx pouze x xxxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx, xx výsledky xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxx pro xxxxxxx xxxxxxxx zdraví nebo xxxxxx xxxxxxxxx zvířat^7a). X xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx žádné xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx 5&xxxx;000 xx/xx, xxxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxx (xx. xxx pokusná xxxxxxx). Xxxxx pokusné xxxxx, xxxxx byla xxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx, uhyne, pokračuje xxxxxxxx x xxxxxx 2&xxxx;000 mg/kg podle xxxxxxxxxx diagramu v xxxxxxx 5. Xxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx, xxxx se xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx ze xxx pokusných xxxxxx, xxxxxxx xx, že xxxxxxx LD₅₀ přesáhne 5&xxxx;000 mg/kg. Xxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx xx xxxxxxx dávky 2&xxxx;000 xx/xx.

Xxxxxxx 7 - Xxxxxx xxxxxxxx B.1 xxxx: Xxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx XX xxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx (XXX) (xxxxxxxx x literatury^7a))

B.2 XXXXXX XXXXXXXX XXXXXXXXX

1 XXXXXX je v xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.^2),3)

1.1 Xxxx

Xx xxxxxxxx xxxx pokusem xxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx par, bodu xxxx, xxxx xxxx, xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx (xxxx-xx xxxxxxxxxxxx) xxxxxxxxx látky.

1.2 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx exponováno xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx dobu x xxxxxxxxxxxxxx koncentracích, x xx jedné koncentraci x xxxxx skupině. Xxxxx se xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxx uhynutí. Xxxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx, x ta, xxxxx xxxxxxx do xxxxx xxxxxx, xx xxxxxxx.

Xxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxx humánním xxxxxxxx xxxxxxx. Testované xxxxx xx nemají xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxxxx xx xxxxx, xx xxxxxxxxxx značnou xxxxxx x utrpení xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.3 Xxxxx xxxxxx

1.3.1 Příprava

Pokusná zvířata xxxx xxxxxxx x xxxxxxx na xxxx, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ a xxxxxxxx xxx, xxx xxxx možná identifikace xxxxxxxxxxxx zvířat. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxxx xx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx třeba xxxxxxxx xxxxxxx simulované xxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxx látky xx třeba xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxx, xxxxx xx x xxxxxxxxx látce xxxxxx xxxxxxxxx xxx, xxx v xxxxxxx xxxxxxx příslušná xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx: x xxx xxxxxxx xx xxxxxx xxxx kontrolní xxxxxxx x xxxxxxxxx. Xxxxx se užije xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx jiná xxxxxxx, xxxx xxx x nich xxxxx, xx nemají toxický xxxxxx. Existují-li vhodná xxxxxxxxxx xxxx, xx xxxxx je xxxxxx.

1.3.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.3.2.1 Xxxxxxx xxxxxxx

X pokusech se xxxxxxxxxxxxx potkani, xxxxxx-xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xx běžně xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xx xxxxxxx xxxxxx nemá xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx překročit ± 20 % střední xxxxxxx (xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx).

1.3.2.2 Xxxxx x pohlaví

Pro xxxxxx xxxxxxxx hladinu je xxxxx použít nejméně 10 xxxxxxxx (5 xxxxx x 5 xxxxx). Samice xxxx xxx xxxxxxxxx a xxxxx xxx xxxxx.

Xxxxxxxx: Xxxxxxxxx-xx xx v xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx vyšších xxxxx, xxx jsou hlodavci, xxxx xx se xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx. Dávky xx xxxxx xxxxxxx xxxxx x je xxxxx xxxxxxx, aby xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx. X xxxxxx xxxxxxx xx xxxxx vyhnout se xxxxxxxx xxxxxxxxx dávek xxxxxxxxx xxxxx.

1.3.2.3 Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx

Xx být xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx dávek, xxxxxxx 3, x xxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx, aby xxx x testovacích xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxxx. Získané xxxxx xxxx xxxxxx na xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx a mortalitou x, xxxxx je xx xxxxx, xxxx xxxxxxx stanovení LC₅₀ x xxxxxxxxxxx spolehlivostí.

1.3.2.4 Xxxxxxx xxxx

Xxxxxxx-xx xx 4 xxxxxxxx expozici 5 xxxxx a 5 samic plynu x koncentraci 20 xx.x^-1 xxxx xxxxx xx xxxxxxxx tekuté xxxx xxxxx xxxxx x koncentraci 5 xx.x^-1 (nebo - x případech, xxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx vlastností xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx rizika xxxxxxx - při xxxxxxxx maximální xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx) xxxxx 14 xxx k xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx sledovanou xxxxxx, považují xx xxxxx xxxxxx za xxxxxxxx.

1.3.2.5 Doba xxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx má xxx 4 xxxxxx.

1.3.2.6 xxxxxxxx

Xxx xxxxxx se xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx umožňuje dynamické xxxxxxxx vzduchu x xxxxxxx xxxxxxx nejméně xxxxxxxxxxx za xxxxxx, xxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx rozdělení xxxxx x expoziční xxxxxxxxx. Xxxxxxx-xx se xxxxxxxxx xxx, xx xxxxx xx konstruovat xxx, xxx xx xx nejvíce xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxx xxxxxxxxx expozice xxxxxxxxx látce xxxx xxxxxxxxx. Pro zajištění xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxx xx xxxxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx 5 % xxxxxx xxxx. Xx xxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx-xxxxxxx, samotné xxxxx xxxx individuální xxxxxxxxxx xxxxxxxx; první xxx xxxxxxx expozice xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx.

1.3.2.7 Xxxx xxxxxxxxxx

Xxxx xxxxxxxxxx xx xxxx xxxxx xxxxxxx 14 xxx. Xxxxx ji xxxx stanovit xxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx reakcích, xx xxxxxxxxx xxxxxx vzniku x xx xxxxxx xxxx zotavení. Xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxx potřeby xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxx je doba, xxx se xxxxxx x opět odezní xxxxxxx otravy, stejně xxxx xxxx do xxxxxxx, zvláště xxx, xxx je patrná xxxxxxxx xx zpožděné xxxxxxxxx.

1.3.3 Xxxxx postupu

Zvířata xx bezprostředně xxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xx xx xxxx 4 hodin xx xxxxxxxx rovnováhy xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky. Xxxxxxxxx xxxxxxxxx by xxxx xxx xxxxxx. Xxxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxx 22 °X ± 3 °X. Xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxx ideálně mezi 30 % a 70 %, x xxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx není xxxxx (xxxx. xxxxxxxxxxx s xxxxxxxx). Xxxxxxxxx mírného xxxxxxxx uvnitř xxxxxx (≤ 5 mm xxxxxxx sloupce) xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx látky xx okolí. Xxxxx xxxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxx ani xxxx.

Xxxxxxxxx xx vhodné xxxxxxx xxx vytvoření x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxx musí xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx bude xxxxxxxx xx nejrychleji. Xxxxxxxxxx x provoz xxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx.

Xx třeba xxxxxxxx xxxxxx nebo xxxxxxxxxxxx podmínek expozice:

(a) xxxxxx vzduchu (kontinuálně),

(b) xxxxxxxx xxxxxxxxxxx studované xxxxx xx měří x xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx (xxxxxxx ovzduší, xxxx. xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxx, mohou xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx). Xxxxx jedné xxxxxxxx xx nemá xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx od xxxxxxx xxxxxxx x xxxx xxx ± 15 %. X xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx této xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx, se xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxxx xxx stabilní, xxx xx xx xxxxxxxxx xxxxx. Pokud xx xxxx xxxxxx x xxxxxxxx, xxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxx, xxx xx pokus xxxxxxxx (xxx xxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx),

(x) xxxxxxx x xxxxxxx vzduchu xx xxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxx expozice x xx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxx xx xxxx individuální xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxx den xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxx pozorování x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxxx, xxxx. pitvou xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx nebo xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx zvířat.

Pozorování xxxxxxxx změny xxxx, xxxxx, očí, sliznic, xxxxxxx x krevního xxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x centrální xxxxxxx soustavy, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x chování. Xxxxxxxx pozornost xx xxxxx věnovat vnějšímu xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxx. Okamžik xxxxxxx xx xxxxx zachytit xx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx po xxxxxxxx xxxxx a x xxxxxxxx uhynutí.

Zvířata, xxxxx xxxxx xxxxxx uhynou, x xx, která xxxxxxx do xxxxx xxxxxx, xx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx všem změnám xxxxx x dolní xxxxx dýchacího traktu. Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx se xxxxxxxxx tkáně xxx xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření.

2 XXXXX

Xxxxx xx sestaví xx xxxxxxx. X ní xxxx xxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx počet xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx, xxxx uhynutí jednotlivých xxxxxx, xxxxx zvířat xxxxxxxxxxxx další xxxxxxxx xxxxxxxx, popis xxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx x zaznamenat, xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxx 1 xxx. Xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxx xxxx k xxxxxxxx xxxxxxxxx testovanou látkou, xxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx. LC₅₀ xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxx xx hodnotí xxxxx - xxxxx xxxxxxxx - xxxx xxxxxxxx zvířete xxxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxx symptomů, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, změn xxxxxxx xxxxxxxxx, mortality x všech xxxxxxx xxxxxxxxx účinků.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX POKUSU X ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA

V xxxxxxx x příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx a x xxxxxxx pokusu xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx informace:

- xxxxxxxxx druh, xxxx, xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx, atd.

- xxxxxxxx xxxxxx: xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx včetně xxxxxxxxxx, xxxx, xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx systému x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx v expozičním xxxx, pokud je xxxxxxxx. Je třeba xxxxxx xxxxxxxxx pro xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx, koncentrace a xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx,

- údaje x xxxxxxxx xx sestaví xx xxxxxxx x xxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx hodnotami x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (např. xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx). Xxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx:

x) xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx;

x) teplota x xxxxxxx xxxxxxx;

x) xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látky xxxxxxxxx do xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, dělené xxxxxxx xxxxxxx);

Xxxxxxxx: při expozici xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx (např. xx xxxx) xx xxxxx xxxxxx xxxxx výslednou xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx, xxxxx také, xxxxx xx xx xxxxx, koncentraci xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx.

x) xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxx;

x) xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxx;

x) hmotnostní xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx (XXXX) x xxxxxxxxxxx směrodatná xxxxxxxx (GSD);

g) xxxx xx ustavení xxxxxxxxx;

x) xxxx xxxxxxxx;

- xxxxxxx xxxxxxxxx reakcí podle xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx (xx. počet xxxxxx, xxxxx x xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxx humánně xxxxxxxx; xxxxx xxxxxx s xxxxxxxx toxicity; xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx);

- xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx xx xxxxx xxxxxxxx, důvody a xxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxx zvířat;

- xxxxxxx xxxxxxxxxx;

- hodnota XX₅₀ xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx (x xxxxxxxx metody xxxxxxx);

- 95% xxxxxxxx spolehlivosti xxx XX₅₀ (xxxxx xx xxxxx jej xxxxxxxx);

- xxxxxx závislosti xxxxxxxxx na dávce (xxxxxxxxxxx) x její xxxxxxxx (xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx stanovení);

- xxxxxxx xxxxxx;

- xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx nálezy.

Diskuse xxxxxxxx (xx zvláštním zřetelem x xxxxx případného xxxxxxxx zvířat x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx XX₅₀).

Xxxxxx.

X.3 XXXXXX XXXXXXXX DERMÁLNÍ

1 XXXXXX xx x souladu x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.²⁾

1.1 Princip metody

Testovaná xxxxx se nanáší xx xxxx v xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx několika xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, x xx xxxxx xxxxxxx jedna úroveň xxxxx. Xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx se účinky x xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx, x xxxxxxx, která xxxxxxx xxxxx xxxxxx, xx xxxxxxx.

Xxxxxxx se xxxxxxxxx x přetrvávajícími xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx třeba xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx se xxxxxx xxxxxxx x takových xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxxxx xx xxxxx, xx xxxxxxxxxx značnou xxxxxx x utrpení xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx 5 xxx xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx chována x xxxxxxxxx xxxxxxxx x podmínkách ustájení x krmení, v xxxxxx xxxxx během xxxxxxxxxxx. Před xxxxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxx zvířata náhodně xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxx 24 xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxx zvířat xx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxx. Xxx xxxxxxxx xxxx holení xxxxx xx xxxxx xxxx xx xx, xxx xx nepoškodila (xxxx. xxxxxx) xxxx, což xx xxxxx xxxxxx xxxx propustnost. Pro xxxxxxxx testované xxxxx xx připraví nejméně 10 % xxxxxxx xxxx. Xxx pokusech x xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx formě, xx xxxxx látku xxxxxxxxxx xxxxxxxx vodou xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxx xxx xxxxx" xxxxxxx x xxxx. Při xxxxxxx vehikula xx xxxxx brát x xxxxx vliv vehikula xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx. Xxxxx xxxxxxxx xx xx xxx xxxxx tím, x xxxx xxxxx xx xxxx xxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxx x xxxxxxx xxxx, a xx xxxxx relevantních xxxxxxx xxxxxx xxx, xxxxx xxxxxxx usnadňuje průnik xxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx aplikují xxxxxxxx.

1.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx podmínky

1.2.2.1 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx druh, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx tak, aby xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat. Dobu xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx.¹⁰⁾

Xxxxxxx xx xxxxxxxxx potkanů xxxx králíků. Lze xxxxxx i xxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxx xxx xx xxxxxx. Je xxxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx zvířat. Xx xxxxxxx testu by xxxxxx xxxxxxxx rozpětí xxxxxxxxx xxxxxx (pro xxxxx xxxxxxx zvlášť) xxxxxxxxx ± 20 % střední hodnoty.

1.2.2.2 Xxxxx a xxxxxxx

Xxx xxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx 5 xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxx, xxxx xxx nullipary x nesmí být xxxxx. Pokud xx x xxxxxxxxx informace, xx xxxxx x xxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxx: Xxxxxxxxx-xx xx v xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx zvířata xxxxxxx xxxxx, xxx xxxx hlodavci, xxxx xx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx počtu xxxxxx. Xxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxx x xx xxxxx xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxxxxxx mírně toxické xxxxx. V xxxxxx xxxxxxx xx třeba xxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

1.2.2.3 Dávkování

Má být xxxxxxxxxx počet dávkových xxxxxx, xxxxxxx tři, x xxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx tak, xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxxxx xxxxxxxx toxických účinků x xxxxxxxxx. Xxx xxxxxxxxxxx x úrovních xxxxx xx třeba xxxx x úvahu xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxx údaje musí xxxxxx xx znázornění xxxxxx mezi dávkou x xxxxxxx, x xxxxxxx xxxxxxxxx XX₅₀ x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

1.2.2.4 Xxxxxxx xxxx

Xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx jednou xxxxxx nejméně 2000 xx.xx^-1 tělesné xxxxxxxxx xx skupinách 5 xxxxx a 5 xxxxx x xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx.

1.2.2.5 Xxxx pozorování

Doba pozorování xx xxx nejméně 14 xxx. Xxxxx xx však xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxx xx xxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxx otravy x xxxxxx fáze xxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxx xx xxxx, xxx xx xxxxxxx otravy xxxxxxx x xxxxxx x xxxx do xxxxxxx, xxxxxxx xxx, kde xx xxxxxx xxxxxxxx x výskytu xxxxxxxx xxxxxxx.

1.2.3 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx na plochu, xxxxx xxxx asi 10 % xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx. Xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx být xxxx xxxxxx menší; mělo xx xx však xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xx největší xxxx xxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx xx xx xxxxxxxxx xxxx 24 hodin xxxxxxxxx v xxxxxxxx x xxxx xxxxxx xxxxxxxxx mulového xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx třeba xxxxxxx xxxxxxxx překrýt, xxx xx mulový xxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx a xxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. X zamezení xxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxx i xxxxxxxxxx pro xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx.

Xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxx xxxxx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxx je xxxxx ihned systematicky xxxxxxxxxxxx. Pro xxxxx xxxxx xx xxxxx xxxx samostatné xxxxxxx. Xxxxx xxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxx jednou xxxxx xxxxxxxx xxx je xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx vyšetření. Xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx opatření xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx snížení xxxxx zvířat pro xxxxxx, xxxx. xxxxxx xxxx zmrazením uhynulých xxxxxx nebo izolací x utracením slabých xx xxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx změny xxxxx, xxxx, xx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx x sliznic, x také dýchání x xxxxxxxx oběhu, xxxxx funkce xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x chování. Zvláštní xxxxxxxxx je xxxxx xxxxxxx xxxxxxx, křečovým xxxxx, slinění, průjmu, xxxxxxxx, spánku x xxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx je xxxxx zachytit xx xxxxxxxxxxx. Zvířata, xxxxx xxxxx xxxxxx uhynou, x která xxxxxxx xx xx konce xxxxxx, xx pitvají. Xxxxxxx makroskopické xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxxx x poškozené tkáně xx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření.

1.2.3.1 Xxxxxxxxx xxxxxxxx u xxxxxxx xxxxxxx

Xx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx x pěti zvířatech xxxxxxx pohlaví, aby xx zjistilo, zda xxxxxxx druhého xxxxxxx xxxxxx výrazně xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx látku. X xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxx odůvodněno xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx. Xxxxx xx x dispozici xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, že xxxxxxx xxxxxxxxxxx pohlaví jsou xxxxxxx citlivější, testování xx zvířatech druhého xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx. X xx musí xxx pro každou xxxxxxxxxxxxxx skupinu patrný xxxxx zvířat na xxxxxxx pokusu, xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx účinků x xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx hmotnosti jednotlivých xxxxxx se provede xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxx x x) xxxxxxx xxxxxxxxxxx a před xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxx xx třeba xxxxxxxx x zaznamenat, xxxxxxx-xx xxxxxxx déle xxx xxxxx xxx. Xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx na xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx látkou, xx xxxxxxxxxxxxx xxxx uhynutí xxxxxxxx touto látkou. XX₅₀ se xxxxxxx xxxxxxxxx metodou. Xxxx xx hodnotí xxxxx, xxxxx xxxxxxxx, xxxx xxxxxxxx xxxxxx testované xxxxx x výskytem x xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx, klinických xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxx, změn xxxxxxx xxxxxxxxx, mortality x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx účinků.

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL POKUSU X XXXXXXXXX ZPRÁVA

V xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ musí xxx zpracován xxxxxxx xxxxxx x o xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx protokol.

Zpráva x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxx xxxx, kmen, xxxxx, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx atd.,

- xxxxxxxx xxxxxx (včetně způsobu xxxxxxxx xxxx x xxxx obvazu: okluzívní xxxx xxxxxxxxxxx),

- xxxxxx xxxxx (xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx je xxxxx) x koncentrace,

- xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx,

- tabulky xxxxxxxxx reakcí podle xxxxxxx a xxxxx xxxxx (xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx humánně xxxxxxxxxx xxxxx testu; xxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx; počet xxxxxxxxxxxx xxxxxx),

- xxxx xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, důvody x kritéria xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxx pozorování,

- xxxxxxx XX₅₀ xxx xx xxxxxxx, x xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx úplná xxxxxx, x to xxx 14tidenní xxxxxxxxxx (x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx),

- 95% interval xxxxxxxxxxxxx pro LD₅₀ (xxxxx xxx lze xxxxxxxx),

- křivka xxxxxxxxxx xxxxxxxxx na xxxxx x xxxx směrnice (xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx),

- xxxxxxx nálezy,

- xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx nálezy,

- výsledky xxxxx xxxxx na xxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx s xxxxxxxx výsledků (xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx vypočtené xxxxxxx XX₅₀ x souvislosti x xxxxxxxxx zvířat x xxxxxxxxx důvodů xxxxx testu).

Závěry.

B.4 XXXXXX XXXXXXXX: DRÁŽDIVÉ X XXXXXXX XXXXXX XX XXXX

1 METODA je x souladu x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx^7a).

1.1 XXXX

Xxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx byla xxxxxxxx pozornost xxxxxxxx xxxxxx zlepšením x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx veškerých xxxxxxxxxxxx informací x xxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxx se xxxxxxxxxxx zkouškám xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxx metody xx xxxxxxxxxx, xxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx zkoušky xxxxxxxxxx x leptavých xxxxxx xxxxx xx xxxx xx xxxx xxxx vypracována analýza xxxxxxxxxxx stávajících xxxxxxxxxxxx xxxxx. Pokud xxxx x dispozici nedostatečné xxxxx, lze je xxxxxxxxxxx využitím metody xxxxxxxxxx xxxxxxxx^7a). Strategie xxxxxxxx zahrnuje xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx x je xxxxxxx x xxxxxxx 8 x této xxxxxx. Xxxxx xx x xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx doporučuje namísto xxxxxxxxxx aplikování postupná xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

X zájmu xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx by xx zkoušky xx xxxx xxxxxx provádět, xxxxx nebyly xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx významné xxx xxxxxxxxxxx leptavé xxxx dráždivé účinky xxxxx xxxxxxxxxxx na xxxxxxx analýzy průkaznosti xxxxxxxx. Xxxxxx údaje xxxxx zahrnovat xxxxxx xx stávajících xxxxxx xx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx nebo xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx směsí xxxxxxxx látek, xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx kyselost xxxx zásaditost xxxxx^7a) x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx zkoušek xx xxxxx nebo xx vivo^7a). Tato xxxxxxx xx měla xxxxxx potřebu xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxxxxxx xx xxxx x látek, x xxxxx již existují xxxxxx z xxxxxx xxxxxx, pokud xxx x xxxx xxx xxxxxxxxx.

X tabulce 8 x xxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx zkoušek xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx xx vitro xxxx xx vivo. Xxxx xxxxxxxxx byla xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx XXXX^7a), xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx doporučena x xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx (XXX)^7a). Xxxxxxxxxx se, xxx xx podle xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx prováděním xxxxxxx in xxxx. X xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx po xxxxxxx, xxxx níž lze xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx x leptavých/dráždivých xxxxxxxx xxxxx. X xxxxxxxxxxxx látek, x xxxxxxx leptavých/dráždivých xxxxxxxx xx xxxx není x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, by xx xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxx strategie xxxx xxxxxxx zkoušení xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx krocích xxxx xxx xxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxx xxxxxxx průkaznosti výsledků xxxxx x xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx účincích xxxxxxxxxx, xxxx by xx v xxxxxxx xx strategií xxxxxxxxxx xxxxxxxx uvážit zkouška xx xxxx (xxx xxxxxxx 8).

1.2 XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxxxxx na xxxx: xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xx xxxx xx 4 x xx xxxxxxxx zkoušené xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxx na xxxx: xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx, xxxxxxx viditelné, xx koria xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xx xxxx hodin xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xx poleptání xx xxxxxxxxx vředy, xxxxxxxxx, krvavými strupy x x xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx ztrátou xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx, úplnými xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx. K xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xx xx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx.

1.3 PODSTATA ZKUŠEBNÍ XXXXXX

Xxxxx, xxxxx xx xxx xxxxxxxx, se x xxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx zvířete, xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx zvířete xxxxxx xxxx xxxxxxxx. Xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx se xxxx, xxxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx účinků, xxx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx posouzení xxxxxx. Xxxx xxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxx, aby xxxx xxxxx xxxxxxxxx vratnost xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx zvířata, xxxxx x jakékoli xxxx xxxxxxx xxxxxxxx přetrvávající xxxxxxxx značného xxxxxxx xxxx bolesti, xx xxxxxxx xxxxxx x xxxxx se odpovídajícím xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx pokusných zvířat xxx nalézt x xxxxxxxxxx^7a).

1.4 POPIS ZKUŠEBNÍ XXXXXX

1.4.1 Příprava na xxxxxxx xx vivo

1.4.1.1 Xxxxx druhu pokusných xxxxxx

Xxxxxxxxxxxxxxxx pokusným zvířetem xx xxxxx xxxxxxx x používají xx xxxxx xxxxxxx pokusná xxxxxxx. Xxx použití xxxxxx xxxxx xx xx xxxx xxxxx xxxxxxxxxx.

1.4.1.2 Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx s xxxxxxx xx druh, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx s xxxxxxxxxxx §15 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx identifikace xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾.

Asi 24 x před xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xx xxxxxx. Xx xxxxx xxxx xx xx, xxx xx xxxx xxxxxxxxxx. Xxxxx xx použít xxxxx pokusná zvířata xx xxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxx.

Xxxxxxx kmeny králíka xxxx plošky xxxxx xxxxx, xxxxx jsou x některých obdobích xxxx xxxxxxxxxx. Xx xxxxxxxx xxxxxxxxx husté xxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx.

1.4.1.3 Xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx

Xxxxxxx zvířata xx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxx x xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx by xxxx x xxxxxxx xxx (20 ± 3) °X. Xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx 30 % a xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx 70 % xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxx xxx xxxxxxx 50 - 60 %. Osvětlení xx xxxx xxx xxxxx, xxxx xx xx střídat 12 x světla x 12 x xxx, xxxx-xx x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx světlo. Xx krmení xxx xxxxxx xxxxxxx krmivo xxxxxx xxx pokusná xxxxxxx xx registrovaného xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx pitné xxxx. Xxxxxxx xxxxxxx mohou xxx chována x xxxxxxx xx skupinách x xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx předpisem¹⁰⁾, xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx pokusů jinak, xxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x kleci xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx.

1.4.2 Xxxxxx xxxxxxx

1.4.2.1 Xxxxxxxx zkoušené látky

Zkoušená xxxxx xx xxxxxx xx malou plochu xxxx (xxx 6 xx²) x pokryje xx xxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxxxxx, kdy xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx (např. xxxxxxxx xxxx některé pasty), xx se xxxx xxxxxxxx látka xxxxxxx xxxxxx xx plátek xxxx, který se xxxxxxxx přiloží xx xxxx. Xx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx kůži xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx obvazem. Xxxxx se xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxx, měl by xxx xx xxxx xxxxxxxxx tak, xxx xx xxxxxxxx xxxxx xxxx x xxxx x xxxxxxxxxx rozložení xxxxx xx xxxx. Xx xxxxx zabránit xxxx, xxx xx xxxxxxx xxxxx dostalo x xxxx a xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx zkoušené xxxxx xx zpravidla xxxxxxxx neředěné. Xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx (xxxxx xxxxx být xxxxx xxxxxxx rozetřeny xx xxxxx) xx xxxxxxxx xxxxx navlhčí xxxxxxxxx xxxxxxxxx vody (xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx vehikulem) xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxx. Xxxxx xx xxxxxxxxx jiná xxxxxxxx xxx xxxx, xxx xx xxx xxxxxxxxxxx xxxx vehikula na xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx kůži xxxxx minimální.

Po uplynutí xxxx xxxxxxxx, která xx obvykle 4 x, xx xxxxxxxx xxxxxx zkoušené xxxxx, xxxxx xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxx by došlo x ovlivnění xxxxxx xxxx celistvosti kůže.

1.4.2.2 Xxxxxx dávek

Na xxxxxxxxx xxxxx se nanese 0,5 ml xxxxxxxx xxxx 0,5 g xxxx xxxxx nebo xxxxx.

1.4.2.3 Xxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx účinků xx kůži in xxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx)

Xxxxxxx xx doporučuje, xxx xxxx xxxxxxx in xxxx xxxxxxxxx nejprve xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxx xx potenciální xxxxxxx účinky. Tento xxxxxx xx x xxxxxxx se xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (viz xxxxxxx 8).

Xxxxx byla xx základě xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx látka xxxxxxxxx xxxx xxxxxx, xxxx xxxxx další xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx nutné. X xxxxxxx látek, x xxxxx xx xxxxxxxxx, xx xxxx žíravé, xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxx. Xxxxx v xxxx xxxxxxxxx, kde xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx za xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx, mohou xxx x omezené xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx: xxxxxxxxx xxxxxxx xx postupně xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. První xxxxxxx xx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx, xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx po jedné xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxx x xxxx xxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxx xxx bez xxxxxxxx xxxxxx humánního xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx čtyři xxxxxx, xxxxxxx se xxxxx náplast, xxxxx xx po čtyřech xxxxxxxx odstraní, x xxxxxxxxx se odezva.

Pokud xx xx některé xx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, zkouška xx xxxxxxxx xxxxxx. Pokud xx odstranění xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xx xxxx 14 xxx, pokud se x něj xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx.

X xxxxxxxx případech, xxx xx x xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx, xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxx může xxx xxxxxxxx, by xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx přiložit xxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx.

1.4.2.4 Xxxxxxxxxxx zkoušku (xxxxxxx dráždivých xxxxxx xx kůži in xxxx s dalšími xxxxxxxxx xxxxxxx)

Xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx účinek, xxxx xx xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, u každého x xxxxxx náplastí x xxxxx xxxxxxxx 4 x. Xxxxx xx xxxxx počáteční xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, lze potvrzující xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxx exponováním xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xx výjimečném xxxxxxx, xxx xx xxxxxxxxx zkouška xxxxxxxxx, xxx xxxxx xxxx xxxx pokusným xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx náplast, xxxxx xx po xxxxxxx xxxxxxxx odstraní. Xxxxxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxxxx zvířata x x xxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx, není xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxx se zkouší xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxxxx xxxx být xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx zvířatech.

1.4.2.5 Xxxx xxxxxxxxxx

Xxxx xxxxxxxxxx by xxxx být xxxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxx xxxxx plně xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx účinků. Xxxxxxx by xxxx xxxx xxx ukončena xxxxxxxx x xxxxxxxx, xxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx příznaky xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx. Za xxxxxx xxxxxx vratnosti účinků xx se xxxxxxx xxxxxxx měla pozorovat 14 dnů po xxxxxxxxxx náplastí. Xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx uplynutím 14 xxx, zkouška xx xx měla x xxxxx okamžiku xxxxxxx.

1.4.2.6 Xxxxxxxx pozorování x xxxxxxxxx reakcí kůže

Všechna xxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx a xxxxx x xxxxxx kůže xx hodnotí xx 60 xxx x xxxx xx 24, 48 x 72 x xx odstranění xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx. X xxxxxxxxx xxxxxxx xx jednom xxxxxxxx xxxxxxx se xx xxxxxxxxxx náplasti xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx místo. Xxxxx xxxxxx se xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x níže xxxxxxx xxxxxxx 9. Xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx kůže, xxxxx xx 72 x xxxxx xxxxxxx za xxxxxxxx nebo xxxxxxx xxxxxx, může být xxxxxxxx pozorování xx xx 14. dne xxxxx stanovení xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxx důkladně xxxxxxx a zaznamenány xxxxxxx místní xxxxxxx xxxxxx, xxxx xx xxxxxxxxx xxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxx nežádoucí xxxxxx (xxxx. xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxx). Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xx mělo uvážit xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx reakcí xxxx je xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. X xxxxx xxxxxxxxxx harmonizaci xxxxxxxxx xxxxxx kůže x xxxxxxxxx zkušebním laboratořím x těm, kdo xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx být xxxxxxxxxxx provádějící xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx kvalifikováni xxx práci s xxxxxxxxxx systémem xxxxxxxxxxxxx (xxx níže xxxxxxx xxxxxxx 9). Xxxx xxxxxxx xxx použít xxxxxxxxxxx xxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxxxxx účinků xx xxxx x xxxxxx Xxxx^7a).

2 XXXX

2.1 XXXXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xx xxxxxxx uvedené v xxxxxxxxxx protokolu o xxxxxxx. Měly by xxxxxxxxxxx xxxxxxx položky xxxxxxx x xxxxx 3.1.

2.2 XXXXXXXXX VÝSLEDKŮ

Stupně xxxxxxxxxx xxxxxx na xxxx xx xxxxxxxx xx spojení x xxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxxxxx lézí x xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx stupně xxxxxxxxxxxxx absolutní xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xx hodnotí xxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxx by xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx xx referenční xxxxxxx, xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx společně s xxxxxxx xxxxxxxxxxxx vyplývajícími xx studie.

Při hodnocení xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx vratnost xxxxxxx xxxx. Xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx doby xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx alopecie (xx xxxxxxx xxxxx), xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx, xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy^9),10) xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx pokusu a x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx vést xxxxxxxx.

3.1 Xxxxxx o xxxxxxx pokusu xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxxx zkoušení xx xxxx: xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, včetně xxxxxxxx xxxxxxxxx postupného xxxxxxxx:

- xxxxx xxxxxxxxxxxx údajů x xxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxx strategie xxxxxxxx,

- popis xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx vitro, xxxxxx podrobných xxxxx x xxxxxxxxx x x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx provedení studie xx vivo.

Zkoušená xxxxx:

- xxxxxxxxxxxxx údaje (xxxx. xxxxx CAS, xxxxx, xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx, xxxxx),

- xxxxxxxxx povaha x fyzikálně-chemické vlastnosti (xxxx. xX, xxxxxxxx, xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx),

- xxxxx xxx x xxxx, xxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x procentech.

Vehikulum:

- xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx (podle xxxxxxx), použitý objem,

- xxxxxxxxxx výběru xxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxx/xxxx, xxxxxxxxxx použití xxxxxx xxxxxxxxx zvířat, xxxx-xx xxxxxx xxxxx xxxxxxx,

- xxxxx pokusných zvířat xxxxxxx pohlaví,

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx začátku a x xxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx xx xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxx:

- xxxxxxxx xxxxxxxx oblasti xxxx, xx xxx xx xxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx použitých xx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx x přípravě xxxxxxxx látky, xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxx x stupni xxxxxx na dráždivé xxxx xxxxxxx xxxxxx x každého xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx měření,

- xxxxx xxxxx pozorovaných xxxx,

- xxxxxxxx xxxxx povahy x xxxxxx pozorovaných xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxx xxxxxx místních (xxxx. xxxxxxxxx kůže) x xxxxxxxxxxx účinků vedle xxxxxxxxxx xxxx leptavých xxxxxx xx kůži.

Diskuse x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

XXXXXXX 9: XXXXXXXXX XXXXXXX XXXXXX

Xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx

Xxxxx xxxxxx 0

Velmi xxxxx xxxxxx (xxxxx xxxxxx) 1

Zřetelně xxxxxxxxx xxxxxx 2

Mírný xx xxxxxxx erytém 3

Xxxxx xxxxxx (xxxxx xxxxxxxx) xxxx tvorba příškvaru xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx 4

Xxxxxxxxx xxxxx: 4

Tvorba xxxxx

Xxxxx xxxx 0

Velmi xxxxx xxxx (xxxxx xxxxxx) 1

Xxxxx xxxx (xxxxxx xxxx xxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx) 2

Mírný xxxx (xxxxxx vyvýšeny xxx x 1 xx) 3

Xxxxxxx edém (xxxxxxx více než 1 xx x xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx plochy) 4

Maximálně xxxxx: 4

Pro xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx 8

Xxxxxxxxx postupného xxxxxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxx xx kůži

OBECNÉ XXXXX

X xxxxx spolehlivého xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx vyhýbat xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx x xxxxxxxxx zvířat xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Veškeré informace xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx účinků látky xx kůži xx xx měly xxxxxxxxx xxxx zvažováním zkoušení xx xxxx. Může xxx existovat dostatek xxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx podle xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx dráždivé xxxxxx xx kůži, xxxx by xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx analýzy xxxxxxxxxxx výsledků x xxxxxxxxx postupného zkoušení xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx in xxxx, xxxxxxx pokud xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx závažné xxxxxx.

Xxxxxxxxxx se, xxx xx xxxxxxxxx informace xxxxxxxx se dráždivých xxxx xxxxxxxxx účinků xxxxx xx kůži xxxxxxxxxx pomocí xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, na xxxxxx základě xx xxxxxxxx o xxx, xxx xx se x lepší charakteristice xxxxxx xxxxxxxxxx měly xxxxxxx xxxxx studie xxxx xxx xxxxx xxxxxx xx vivo. Xxxx-xx xxxxx xxxxx xxxxxx, doporučuje xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxx xxxxxx získat xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx údaje. X xxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xx xxxx být strategie xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x získání xxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx dráždivých xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxx xxxxxxx 8 xxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx XXXX^7a) x xxxxxxx potvrzena x rozpracována v Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx nebezpečí xxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxx xxxxxx x jejich xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx schválilo 28. společné xxxxxxxx Xxxxxx pro xxxxxxxx xxxxx a Pracovní xxxxxxx xxx chemické xxxxx v listopadu 1998^7a).

Xxxxxxx tato strategie xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx zkušební xxxxxx X.4, vyjadřuje xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx/Xxxxxxxxx účinků xx xxxx. Tento xxxxxx xxxxxxxxxxx nejlepší praktický x xxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xx xxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx provádění xxxxxxx xx xxxx a xxxxxxx xxxxxxx, které xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx zkoušky xxxx xxx xxxxxxx. Tato xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx přístup xxxxxxxxxx existujících údajů x dráždivých/leptavých xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx relevantních údajů x xxxxxxx, x xxxxxxx je xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx, xxxx x xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx provedeny. Xxxxxxxxxx xx xxxx xx xxxxxxxx okolností xxxxxxx xxxxxxxxxx x uznané xxxxxxx in xxxxx xxxx xx vivo xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx.

XXXXX XXXXXXXXX VYHODNOCOVÁNÍ A XXXXXXXX

Xxxx zahájením xxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxx 8 pokračování) se xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, aby xx xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx. Ačkoliv xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (např. xxxxxxxx xxxxxxx xX), xxxxxxxxx informace by xx xxxx xxxx x xxxxx xxxx xxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx o xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx obdob xx xxxxxxxxx na xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx výsledků. Xxxx xx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxx důraz by xx xxx xxxxx xx již existující xxxxx x xxxxxxxx xxxxx xx člověka x zvířata a xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxx xx xxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx vivo xx xx měly provádět xx xxxxxxx. Mezi xxxxxxx xxxxxxx ve xxxxxxxxx zkoušení xxxxx:

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx o xxxxxxxx látky xx xxxxxxx a xxxxxxx (xxxx 1). Nejprve xx xxxxx vzít x xxxxx existující xxxxx o xxxxxxxx xx xxxxxxx, xxxx. xxxxxxxx studie xxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx, xxxxxxx subjektů xxxxxxxxx xxxx údaje x xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, např. x xxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxx xxxxx lze xxxxxx informace přímo xx xxxxxxxxxx k xxxxxxx xx xxxx. Xxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx xxxx leptavé xxxxxx xxxx známy, a xxxxx, x xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xx leptavé xxxx xxxxxxxx účinky xxxxxx, xxxx nutné xxxxxxx xx xxxxxxxx xx xxxx.

Xxxxxxx xxxxxx mezi xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (XXX) (xxxx 2). Vezmou xx x úvahu výsledky xxxxxxx strukturně xxxxxxxxxx xxxxx, xxxx-xx k xxxxxxxxx. Xxxxx jsou x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx o xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx látek xxxx jejich xxxxx xx člověka nebo xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx, xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx vyvolá xxxxxx xxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxx látku xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx směsí xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx dostatečný xxxxx o xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx účinků xxxxx. Xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxx xx kůži xx xxxx být xxxxxxx validované a xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx XXX.

Xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxx 3). Xxxxx xxxxxxxxxx extrémní xxxxxxx xX xxxx ≤ 2,0 x ≥ 11,5 xxxxx xxx xxxxx místní xxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx účinky xxxxx xx xxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx pH, lze xxxx xxxx v xxxxx kyselou/alkalickou xxxxxxx (xxxxxxxx xxxxxxxx)^7a). Xxxxx xxx xxxxx pufrační xxxxxxxx xxxxxx, že xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx na xxxx, musí tento xxxxxxxxxx xxxxxxxx další xxxxxxx, xxxxx možno x xxxxxxxx validované x xxxxxx xxxxxxx xx xxxxx nebo xx vivo (xxx xxxxx 5 a 6).

Xxxxxxxx xxxxxxxx (xxxx 4). Xxxxx xx xxxxx, že xxxxxxxx xxxxx je při xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xxx xxxxxx dráždivých/leptavých xxxxxx xx xxxx xx vivo, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx látky, xxxxx xx xxxxxxx xxxxxx, by mohlo xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx závažné xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Navíc xxxxx byly xxxxxx xxxxxxxx toxicity xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xx limitní xxxxxx xxxxx 2 000 xx/xx xxxxxxx hmotnosti xxxx xxxxx a xxxxxx xxxxxxxx žádné xxxxxxxx xxxx leptavé xxxxxx, nemusí xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxxxxxxx. Xxx xxxxxxxxx xxxxxx dermální xxxxxxxx x předchozích studiích xx xxxxx mít xx paměti xxxxxxx xxxxxxx. Xxxx. xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx o xxxxxxxxxx xxxxxx nemusí xxx xxxxx. Xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx být xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx než králík x citlivost reakcí xxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxx xx xxxxxx xxxx xxxxx. Také xxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx podávána, nemusela xxx vhodná xxx xxxxxxxxx dráždivých/leptavých xxxxxx xx xxxx (např. xxxxxx látek xxxxxxxx xx xxxxxxxx dermální xxxxxxxx)^7a). Xxxxx v xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxx xxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx dobře navržené x xxxxxxxxxxx studie xxxxxxxx toxicity, xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx, xx látka xxxx xxxxxx nebo xxxxxxxx.

Xxxxxxxx xx xxxxxxx in xxxxx xxxx ex xxxx (xxxxx 5 x 6). Látky, xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx ve xxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx xx vitro xxxx xx xxxx^7a), jejímž xxxxx bylo xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxx xxxxxxx na xxxxxxxxx zvířatech. Lze xxxxxxxxxxxx, xx takové xxxxx vyvolají xx xxxxxxx xx vivo xxxxxxx závažné xxxxxx.

Xxxxxxx xx xxxx na xxxxxxxxx (kroky 7 x 8). Xxxxx xx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xx vivo xxxxx xxxxxxxxxx založené xx xxxxxxxxxxx výsledku, xxxx xx toto xxxxxxxx začínat x xxxxxxxxx zkouškou na xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxx má xxxxxxx xxxxxx xx kůži, xxxxxx xx xx xxxxx zkoušení xxxxxxxx. Xxxxx během xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxx xx xx xxxxxxxx xxxx negativní reakce xxxxxxxx maximálně xx xxxx dalších xxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxx 4 x. Xxxxx xx během xxxxxxxxx zkoušky xxxxxxxxx xxxxxxxx účinek, xxx xxxxxxxxxxx zkoušku xxxxxxx xxxxxxxx, xxxx exponováním xxxx dalších pokusných xxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx 8 xxxxxxxxxxx

Xxxxxxxxx zkoušení x xxxxxxxxx dráždivých/leptavých xxxxxx xx kůži

	Aktivita	Nález	Závěr
1	Existující xxxxx x xxxxxxxx látky xx kůži xxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxx u xxxxxxxxx xxxxxx	Xxxxxx	Xxxxxxxxxx xxxxxxxx; xxxxxxxxxx xx žíravou. Xxxx xxxxx zkoušet.
		Dráždivá	Dominantní xxxxxxxx; xxxxxxxxxx za xxxxxxxxx. Xxxx xxxxx zkoušet.
		Nežíravá/nedráždivá	Dominantní xxxxxxxx; považována xx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx. Xxxx xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxxx x&xxxx;xxxxxxxxx žádné informace, xxxx informace xxxxxx xxxxxxxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
2	Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxxxx xxxxxxx SAR	Předpoklad xxxxxxxxx poškození xxxx	Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx. Není xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;		Xxxxxxxxxx dráždivých xxxxxx xx xxxx	Xxxxxxxxxx xx dráždivou. Xxxx xxxxx zkoušet.
	↓
	Nelze xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
3	Xxxxxx xX (x ohledem xx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxx).	xX ≤ 2 xxxx ≥ 11,5 (s vysokou xxxxxxxx kapacitou, xxxxx xx xxxxxxxx)	Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xxxx nutné xxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	2 &xx; pH &xx; 11,5, xxxx xxx ≤ 2,0 xxxx ≥ 11,5 x&xxxx;xxxxxx nebo xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx to xxxxxxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
4	Xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx dermální xxxxxx¹	Xxxxxx xxxxxxx	Xxxx třeba žádné xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;	Xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx dermální xxxxxx¹	Xxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx při xxxxxxxxx xx králících xx xxxxxxx dávky 2&xxxx;000 xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx vyšší	Předpokládaný xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxx třeba xxxxx xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x&xxxx;xxxxxxxxx, xxxx nejsou xxxxxxxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
5	Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx účinků xx xxxx in xxxxx xxxx xx xxxx	Xxxxxxx xxxxxx	Xxxxxxxxxxxxx žíravost xx vivo. Xxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxx xxxx xxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
6	Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x uznanou xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xx xxxxx xxxx xx xxxx.	Xxxxxxxx xxxxxx	Xxxxxxxxxxxxx dráždivost xx xxxx. Xxxx xxxxx xxxxx další xxxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xx vitro xxxx ex vivo xxxxx xxxxxx x&xxxx;xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
7	Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx králících xx xxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx zvířeti.	Závažné xxxxxxxxx xxxx	Xxxxxxxxxx xx žíravou. Xxxx xxxxx xxxxx xxxxx zkoušení.
	↓
	Žádné xxxxxxx xxxxxxxxx	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
8	Xxxxxxxx potvrzující xxxxxxx xx xxxxxx xxxx xxxx pokusných zvířatech	Žíravá xxxx xxxxxxxx	Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx nebo dráždivou. Xxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;		Xxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx	Xxxxxxxxxx xx nežíravou xxxx nedráždivou. Xxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;	&xxxx;	&xxxx;	&xxxx;

¹ Xxx xxxxxx xxxxx 2 a 3

X.5 AKUTNÍ TOXICITA: XXXXXXXX A XXXXXXX XXXXXX XX XXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx^7a).

1.1 ÚVOD

Při xxxxxxxx xxxx aktualizované xxxxxx xxxx zvláštní xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx lze xxxxxxxxx vyhodnocováním xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx x xxxxx vyhnout xx xxxxxxxxxxx zkouškám na xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxx tak xxxxx xx xxxxx zacházení x pokusnými xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx, xxx xxxx provedením xxxxxxx xxxxxxx akutních xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx na oči xx xxxx byla xxxxxxxxxxx xxxxxxx průkaznosti^7a) xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx jsou k xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxx xx je xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx^7a). Xxxxxxxxx xxxxxxxx zahrnuje xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx a schválených xxxxxxx xx xxxxx x xx xxxxxxx x tabulce 10 x této metodě xxxxxxxx. Navíc xx xxxx zvažováním xxxxxx xxxxx xx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx in vivo, xx xxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xx xxx.

X zájmu xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxx dobrého xxxxxxxxx x pokusnými xxxxxxx xx se xx xxxxxxxx in vivo xxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx pro xxxxxxxxxxx xxxxxxx/xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx oči xxxxxxxxxxx na xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx výsledků. Xxxxxx xxxxx budou xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx leptavých/dráždivých xxxxxx xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxx příbuzných xxxxx xxxx xxxxx xxxxxx látek, xxxxx xxxxxxxxxxx vysokou kyselost xxxx xxxxxxxxxx látky^7a) x výsledky validovaných x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xx vitro xxxx xx vivo^7a). Xxxx xxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxx analýzou xxxxxxxxxxx výsledků nebo xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx.

X xxxxxxxxx xxxxx může xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx studií xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx oči in xxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx se xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xx xxxx nejprve xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxx xx xxxx x zhodnotí xx x souladu x xxxxxxx xxxxxxxx X.4^7a). Použití analýzy xxxxxxxxxxx výsledků a xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx mělo xxxxxx xxxxxxx zkoušení leptavých/dráždivých xxxxxx na xxx xxxx xxxxx, x xxxxx xxxx účinky xxxx xxx dostatečně xxxxxxxx v xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx pomocí xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx o xxxxxxxx xxxxxxxxx nebo dráždivých xxxxxx xx oči xxxxxxxxxx xxx po xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xx kůži xx xxxx, xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxx xx xxxx.

Xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx součástí xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx nebo xx xxxx, je xxxxxxx x xxxxxxx 10 x této xxxxxx xxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx OECD^7a), xxxx xxxxxxxxx jednohlasně xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx v xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx (GHS)^7a) Xxxxxxxxxx xx, xxx xx podle xxxx xxxxxxxxx zkoušení xxxxxxxxxxx xxxx prováděním xxxxxxx xx vivo. X xxxxxx xxxxx se xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx krocích, xxxx xxx lze xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx údajů x xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. X xxxxxxxxxxxx xxxxx, x jejichž xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx účincích xx xxxx a xxx xxxx k xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xx xx xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx pro xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx nepoužít xxxxxx xx xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx.

1.2 XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxxxxx xx xxx: xxxxxxxx xxxx x oku po xxxxxxxx zkoušené xxxxx xx xxxxxx povrch xxx. Xxxx xxxxx xxxx plně xxxxxx xx 21 xxx xx aplikaci.

Leptavé xxxxxx xx xxx: xxxxxxxx xxxxxxxxx oční xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx vidění xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx přední xxxxxx xxx. Xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxx xx 21 xxx xx aplikaci.

1.3 XXXXXXXX XXXXXXXX METODY

Látka, která xx xxx xxxxxxxx, xx xxxxxx v xxxxx xxxxx xx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxx vyhodnotí xxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx na xxx. Xxxxxx xx xxxx xxxx xxxxxx xx oko x xxxxxxxxx systémové účinky, xxx xxxx xxxxx xxxxxxx úplné xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx studie xx měla xxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx nevratnost xxxxxx.

Xxxxxxx zvířata, xxxxx x xxxxxxxx xxxx xxxxxxx vykazují xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx značného xxxxxxx xxxx xxxxxxx, se xxxxxxx xxxxxx a xxxxx xx odpovídajícím xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x utracení xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxx x xxxxxxxxxx^7a)

1.4 XXXXX XXXXXXXX XXXXXX

1.4.1 Xxxxxxxx na xxxxxxx xx xxxx

1.4.1.1 Xxxxx živočišných xxxxx

Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx zvířetem xx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx. Xxx použití xxxxxx xxxxx xxxx xxxxx xx xx xxxx xxxxx zdůvodnění.

1.4.1.2 Xxxxxxxx pokusných xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx na xxxx, pohlaví a xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾. x označena xxx, xxx byla xxxxx xxxxxxxxxxxx jednotlivých pokusných xxxxxx. Xxxx navykání xxxxxxx §10 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾. 24 x xxxx xxxxxxxx xx u xxxxxxx x předběžně xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxx. Xxxxxxx xxxxxxx, x xxxxxxx xx zjistí xxxxxxxxxx očí, xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxxxxxx.

1.4.1 3 Podmínky xxxxx x xxxxxx

Xxxxxxx zvířata xx xxxx být xxxxxxx samostatně. Teplota x místnosti xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx x králíků xxxxx (20 ± 3) °X. Xxxxxxx xx relativní vlhkost xxxx činit minimálně 30 % x xxxxx možno nepřesáhnout 70 ^o xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx měla být xxxxxxx 50 - 60 %. Osvětlení xx xxxx xxx xxxxx, mělo by xx xxxxxxx 12 x xxxxxx a 12 h tmy, xxxx-xx x chovné xxxxxxxxx xxxxx světlo. Xx xxxxxx lze xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx pro xxxxxxx xxxxxxx od xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x neomezenou xxxxxxxx xxxxx xxxx. Xxxxxxx zvířata xxxxx xxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxx s xxxxxxxxxx xxxxxxx předpisem¹⁰⁾, xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx pokusů xxxxx, xxx počet pokusných xxxxxx v xxxxx xxxxx bránit xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx každého xxxxxxxxx xxxxxxx.

1.4.2 Postup xxxxxxx

1.4.2.1 Xxxxxxxx xxxxxxxx látky

Zkoušená xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx spojivkového vaku xxxxxxx xxx tak, xx se xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxx xxxxx. Xxxxx xx xxx xxx xx jednu xxxxxxx xxxxx xxxxxxx x sebe, xxx xxxxxxx xx ztrátě xxxxx. Xxxxx oko, xx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxxxx.

1.4.2.2 Xxxxxxx

Xxx xxxxxxxxx zvířat se xx 24 x xx instilaci xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx, x xxxxxxxx pevných xxxxx (xxx xxxx 1.4.2.3.2) x v xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx účinků. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx k xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx očí xx xxxxxxxxxxxx, pokud xx není xxxxxxx xxxxxxxxxx. Je-li xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, použijí xx xxx králíci. Xxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxxxxx zdokumentují, např. xxxx xxxxxxxx, složení x xxxxxxx promývacího xxxxxxx, xxxxxx, xxxxx x xxxxxxxx aplikace.

1.4.2.3 Xxxxxx xxxxx

1.4.2.3.1 Xxxxxxxx xxxxxxx

Xxx zkoušení xxxxxxx xx použije dávka 0,1 ml. X xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xx xxx xx xx xxxxxx používat xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxx 0,1 xx do xxx xx se xxxx tekutina z xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xx xxxxxxx.

1.4.2.3.2 Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx

Xxx xxxxxxxx xxxxxxx látek, xxxx x xxxxxxxx xxxxx se použije xxxxx 0,1 xx xxxx hmotnost nejvýše 100 xx. Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxxxxx materiálu xx xxxxxxx xx xx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx. poklepáními xxxxxxxx xxxxxxxx. Pokud xx xxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxx xxxxxxxxx xxxxxxx neodstranila xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxx pozorování xx 1 h xx xxxxxxxx, xxx xxx vypláchnout xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxx xxxxx.

1.4.2.3.3 Xxxxxxxx aerosolů

Před xxxxxxxxx xxxxx do xxx se xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx, xxxxx z xxxxxx xxxxxxxxxx zachytit xxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxx xxxxxx otevřené a xxxxx xx xx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xx vzdálenosti 10 xx přímo xxxx xxxx. Vzdálenost xx xxxx podle xxxxx x rozprašovači x xxxx xxxxxx lišit. Xx xxxxx xxxx xx xx, aby xxxxxxx x xxxxxxxxx xxx tlakem x xxxxxxxxxxxx. X xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx může xxx xxxxx vyhodnotit xxxxxxxxx "xxxxxxxxxxxx" xxxxxxxxx oka x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xx základě xxxx simulované zkoušky: xxxxx se xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx otvor x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx, xxxxxxx tento xxxxx xx nachází xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx. Xx xxxxxxx xxxxxxx hmotnosti xxxxxx xx odhadne xxxxxxxx xxxxx, která xx vstřikne xx xxx. X xxxxxxxx xxxxx xxx dávku xxxxxxxxx pomocí xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx před xxxxxxxxxxx xxxxxxxx látky x po xxxxx xxxxxxxxxx.

1.4.2.4 Xxxxxxxxx zkouška (xxxxxxx xxxxxxxxxx-xxxxxxxxx xxxxxx xx xxx xx xxxx na xxxxxx xxxxxxxx zvířeti)

Jak je xxxxxxx xx strategii xxxxxxxxxx xxxxxxxx (viz xxxxxxx 10), xxxxxxx xx xxxxxxxxxx, xxx xxxx xxxxxxx xx xxxx provedena nejprve xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxx výsledky xxxx xxxxxxx naznačují, xx xxxxx xx xxxxxxx xxxx vysoce dráždivé xxxxxx na oči xxx xxxxxxx popsaného xxxxxxx, xxxxx zkoušení xxxxxxxxxx účinků xx xxx se xxxxxxxxx.

1.4.2.5 Xxxxxxx anestetika

V xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx anestetika. Xxxxx xxxxxxx průkaznosti xxxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx ukazuji, xx xx objeví bolestivá xxxxxx, lze před xxxxxxxxx zkoušené xxxxx xxxxxx xxxxxxx anestetika. Xxx, koncentraci x xxxxx lokálního xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxx xxxx xxxxxxxxx, xx v xxxxxxxx jeho použití xxxxxxx x odlišným xxxxxxx na zkoušenou xxxxx. Xxxxxxx xx xxxx znecitlivit x xxxxxxxxx xxx.

1.4.2.6 Xxxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx oči xx xxxx na xxxxxxx xxxxxxxxx zvířatech)

Pokud xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx pozorován leptavý xxxxxx, měla by xx dráždivá xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx dalších xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx pozorován xxxxxx xxxxxxx účinek, xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx (xxxxxxxx) účinek x xxxxxxxxxxx zkoušce, xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx metodou xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx než exponováním xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xx x druhého xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx nebo xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xx xxxxxxx se nepokračuje. X xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx mírných xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxx xxxxxx další xxxxxxx xxxxxxx.

1.4.2.7 Xxxx xxxxxxxxxx

Xxxx xxxxxxxxxx xx xxxx xxx dostatečně xxxxxx, xxx xxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Zkouška xx však měla xxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx, kdy xxxxxxx zvíře xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx příznaky xxxxxx xxxxxxx nebo xxxxxxx^7a). Xx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxx obvykle xxxxxxxxx 21 dnů xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxx je xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx 21 dnů, zkouška xx se měla x tomto xxxxxxxx xxxxxxx.

1.4.2.7.1 Xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx

Xxx xx xxxxxxx xx 1, 24, 48 x 72 x xx podání xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, nemělo xx xxxxxxxx xx pokusných xxxxxxxxx probíhat déle, xxx xx nezbytné. Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx prudkých xxxxxxx nebo xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x látka xx xxxxxxxxxxxxx způsobem xxxxxxxxx. Humánně se xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx, x xxxxx xxxxx po xxxxxxxxx x xxxxx očním xxxxx: xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx stafylomu; xxxx x xxxxxx xxxxxx xxxx; zákal xxxxxxx xxxxxx 4 xxxxxxxxxxxxx 48 x; xxxxxxx reakce na xxxxx (reakce xxxxxxx xxxxxx 2) přetrvávající 72 x; xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx membrány; xxxxxxx xxxxxxxx nebo slzné xxxxx; xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx hmoty. Xxxxx xxxxxx xx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx, x xxxxx xxxx xxxx nevzniknou, xxxxx utratit xxxxx xxx 3 xxx xx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx s xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxx, xxxx xx 21 dnů, xx xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxx. Xx 7, 14 x 21 dnech xx xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxx xx xxxxx xxxx lézí x xxxxxx vratnost nebo xxxxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxxx xxx (xxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxx) xx třeba xxxxxxxxxx xxx každém xxxxxxxxx (xxxxxxx 11). Xxxxxx xx xxxx xxxxxxxx xxxx oční xxxx (xxxx. panus, xxxxxxxx) nebo nežádoucí xxxxxxxxx účinky.

Vyšetřování xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx lupy, xxxxx xxxxxxxxxx lampy, očního xxxxxxxxxx nebo xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Po xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx 24 x mohou xxx xxx pokusných xxxxxx dále xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx očních xxxxxx xx xxxxxxxxxxxx subjektivní. X xxxxx podporovat xxxxxxxxxxx hodnocení xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxx, kdo provádějí x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx být zaměstnanci xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxx xxxxx s používaným xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

2 DATA

2.1 XXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxx dráždivých xxxxxx xx xxx xx xxxxxxxx ve xxxxxxx s xxxxxxx x xxxxxxx závažnosti xxxx a jejich xxxxxxxxx nebo nevratností. Xxxxxxxxxx stupně xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx dráždivých xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxx účinky zkoušené xxxxx. Jednotlivé xxxxxx xx xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxxx, pouze xxxxx xx opírají x xxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

3 XXXXXXX POKUSU, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x příslušnými právními xxxxxxxx^9),10) musí xxx xxxxxxxxx projekt xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx je nutno xxxx xxxxxxxx.

3.1 Xxxxxx x průběhu xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx vivo: xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, včetně xxxxxxxx strategie postupného xxxxxxxx:

- xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx x předchozích xxxxxxx,

- údaje získané x xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx zkoušení,

- xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx in xxxxx, včetně xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx x x výsledcích xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx provedené xxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx kůži in xxxx, xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxx průkaznosti xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx provedení xxxxxx in vivo.

Zkoušená xxxxx:

- xxxxxxxxxxxxx xxxxx (xxxx. xxxxx XXX, xxxxx, xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx, šarže),

- fyzikální xxxxxx a fyzikálně-chemické xxxxxxxxxx (xxxx. hodnota xX, xxxxxxxx, xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx, xxxxxxxxxx x xxxxx),

- x případě xxxxx xxxx složení x relativní xxxxx xxxxxx vyjádřený x xxxxxxxxxx,

- xx-xx použito xxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxxx, xxx, xxxxx a xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx se xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx (xxxxx xxxxxxx), xxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxx výběru xxxxxxxx.

Xxxxxxx zvířata:

- použitý xxxx/xxxx, zdůvodnění xxxxxxx xxxxxx pokusných zvířat, xxxx-xx xxxxxx xxxxx xxxxxxx,

- stáří xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx x kontrolních xxxxxxxxx (xx-xx xx xxxxx),

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx na začátku x xx xxxxx xxxxxxx,

- xxxxx, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxx metody xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx při xxxxxx xxxxxxxxxx (xxxx. xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx),

- údaje xx xxxxx xxxxxxx o xxxxxxxx xx dráždivé xxxx xxxxxxx účinky x jednotlivých pokusných xxxxxx při xxxxxx xxxxxxxxxx xx xx xxxxxxx každého pokusného xxxxxxx xx xxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx očních xxxx (např. xxxxxxxxxxxxx, xxxxxx panu, xxxxx xxxxxxxxxx tkání, xxxxxxxx),

- xxxxx místních x xxxxxxxxxxx nepříznivých xxxxxx xxxx xxx a xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx oči xxxxxxxxx zvířat na xxxxxxx xx xxxxxx xxx x xxxxxxx xxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxxx látky xxx oči xxxxxxxxxx xxx xxxxxx.

Xx třeba xxxx xx xx, xxx xxxx při xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx pramenící ze xxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxx.

XXXXXXX 11: XXXXXXXX OČNÍCH XXXX

Xxxxxxx

Xxxxx: xxxxxx xxxxxxx (xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx)*

Xxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxx 0

Xxxxxxxxxx nebo xxxxxxx xxxxxxx zákalu (xxxx xxx xxxxx xxxxxxxx normálního lesku), xxxxxxx xxxxxxx jasně xxxxxxxxx 1

Xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx lehce xxxxxxxx 2

Xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx nejsou xxxxxxxxx, velikost xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx 3

Xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, duhovka xx xxxxx xxxxxxxxxxx 4

Xxxxxxxxx xxxxx: 4

* Xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxx rohovky.

Duhovka

Normální 0

Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx, xxxxxxxx, xxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx, nebo xxxxxxxxx při zánětu;

rohovka xxxxxxx na světlo (xxxxxxxx reakce xx xxxxxxxxxx za účinek) 1

Xxxxxxxx, makroskopické poškození xxxx bez xxxxxx xx světlo 2

Xxxxxxxxx xxxxx: 2

Xxxxxxxx

Xxxxxxxxxx (xxxxx xxxxxxxxxxxxx změny pozorované xx víčkové xxxx xxxxxxxx spojivce, xxxxx xxxxxxx x xxxxxxx)

Xxxxxxxx 0

Xxxxxxx krevní cévy xxxxxxxxxxx (xxxxxxxxx) 1

Difúzní, xxxx xxxxx, jednotlivé xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx 2

Xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxx 3

Xxxxxxxxx možné: 3

Xxxxx (chemosis)

(týká xx xxxxx xxxx xxxxxxx xxxx)

Xxxxxxxx 0

Xxxxx xxxxxxxxxx xxxx 1

Xxxxxx xxxx, x částečným obrácením xxxxx 2

Xxxx způsobující xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx 3

Xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx než na xxxxxxxx 4

Maximálně xxxxx: 4

Xxxxxxx 10

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx dráždivých x xxxxxxxxx účinků na xxx

XXXXXX XXXXX

X zájmu xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx vyhýbat xx zbytečnému používání xxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx pravděpodobně vyvolají xxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx na xxx xx xx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx. Xxxx xxx existovat xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxx zkoušené xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxx, xxxx xx xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx analýzy xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx potřebu xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx xxxxx látka xxxxxxxxxxxxx vyvolá xxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxx se, aby xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx x leptavých xxxxxx xxxxx xx xxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx výsledků, xx xxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx x tom, xxx by se x lepší xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx další studie xxxx xxx xxxx xxxxxx xx xxxx. Xxxx-xx nutné xxxxx xxxxxx, doporučuje xx xxxxxx strategie xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx získat relevantní xxxxxxxxxxxxxx xxxxx. U xxxxx, které xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xx xx xxxx strategie xxxxxxxxxx zkoušení využít x xxxxxxx údajů, xxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx na oči. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxx tabulce 10 xxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx XXXX^7a). Xxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx x Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxx lidské zdraví x xxxxxx xxxxx xx životní xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx 28. xxxxxxxx xxxxxxxx Xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxx x Pracovní xxxxxxx xxx chemické látky x xxxxxxxxx 1998^7a).

Xxxxxxx xxxx strategie xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx X.5, xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx stanovení xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx oči. Xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx praktický x xxxxxx standard xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx účinků xx oči xx xxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx pro xxxxxxxxx zkoušky xx xxxx a xxxxxxx xxxxxxx, kterým je xxxxx před xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxx postupného xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx existujících údajů x xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx účincích látek xx xxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx, x xxxxxxx xx nutné xxxxxxx xxxxx studie, xxxx x xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx provedeny. Xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx je xxxxxxxxx nejprve xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx nebo xx xxxx x xxxx za xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx studií xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx metodou zkoušení X.4^7a).

XXXXX XXXXXXXXX ZKOUŠENÍ XX KROCÍCH

Před zahájením xxxxxxx x rámci xxxxxxxxx xxxxxxxxxx zkoušení (xxxxxxx 10 xxxxxxxxxxx) xx vyhodnotí xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxx xx mohlo rozhodnout x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xx vivo. Xxxxxxx xxx významné xxxxxxxxx získat z xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxx xxxxxxx xX), xxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xx xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx zkoušené xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxxx obdob se xxxxxxxxx na xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxx xx se podat xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxx xxxxx by xx xxx xxxxx xx již xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxx na xxxxxxx x xxxxxxx x xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxx xx xxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxx xx xx xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx. Xxxx xxxxxxx uvedené xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx:

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx údajů o xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx x zvířata (xxxx 1). Nejprve xx xxxxx vzít x xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xx xxxxxxx, např. xxxxxxxx studie nebo xxxxxx nemocí z xxxxxxxx, xxxxxxx subjektů xxxxxxxxx xxxx xxxxx x zkouškách xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx získaná x xxxxxx xxxxxx, xxxxxxx x těchto xxx xxx získat xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx k xxxxxxx xx oči. Xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx ze xxxxxx xx lidech xxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx se leptavými/dráždivými xxxxxx xx xxxx. Xxxxx, jejichž xxxxxxx xxxx xxxxxx dráždivé xxxxxx xx xxx xxxx xxxxx, xx xx xxx pokusných xxxxxx xxxxxxxxxx. Xx xxxxx rovněž xxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxx; xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xx xxxxx s xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx na xxx. Xxxxx, x xxxxx byly v xxxxxxxxxxx očních xxxxxxxx xxxxxxx dostatečné xxxxxx, xx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx, xx x xxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (XXX) (xxxx 2). Vezmou se x xxxxx výsledky xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, jsou-li x xxxxxxxxx. Xxxxx xxxx x dispozici xxxxxxxxxx xxxxx o xxxxxxxx strukturně příbuzných xxxxx xxxx xxxxxx xxxxx xx člověka xxxx zvířata naznačující, xx mají potenciál xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxx, xxx předpokládat, xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx. X takových případech xxxx nutné tuto xxxxx xxxxxxx. Negativní xxxxx získané xx xxxxxx strukturně xxxxxxxxxx xxxxx xxxx jejich xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx postupného zkoušení xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx/xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx leptavých/dráždivých xxxxxx xx xxxx x xxx xx měly xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx XXX.

Xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxxxx reaktivita (xxxx 3). Xxxxx vykazující xxxxxxxx hodnoty pH xxxx ≤ 2,0 xxxx ≥ 11,5 xxxxx xxx xxxxx xxxxxx xxxxxx. Pokud xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx látky xx oči xxxxxxx xx základě xxxxxxxxxx xxxxxx xX, xxx xxxx vzít x xxxxx xxxxxxx/xxxxxxxxxx rezervu (xxxxxxxx kapacitu)^7a). Xxxxx xxx podle xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxxx nemá xxxxxxx xxxxxx xx xxx, xxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx, pokud xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxx xx vivo (xxx xxxxx 5 x 6).

Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx (xxxx 4). X xxxx xxxx se xxxxxxxxx xxxxxxx dostupné xxxxxxxxx x systémové xxxxxxxx xxxxxxxx cestou. Vezme xx v xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx zkoušené látky. Xxxxx xx x xxxxxxxx látky xxxxxxx, xx je při xxxxxx dermální cestou xxxxxx xxxxxxx, nemusí xxx nutné xxxxxxx xx xx xxx. Xxxxxxx mezi xxxxxx xxxxxxxx toxicitou a xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx xxx nemusí xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, lze xx domnívat, že xxxxx xx xxxxx xxx xxxxxx dermální xxxxxx xxxxxx toxická, xxxx vysokou xxxxxxxx xxxxxxxxx také xxx xxxxxxxxx xxxxxx do xxx. Xxxxxx xxxxx xxx xxxx xxxx x úvahu mezi xxxxx 2 x 3.

Xxxxxxxx xx zkoušek xx vitro xxxx xx vivo (xxxxx 5 x 6). Xxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxx xxxx xx xxxx^7a), xxxxx byla xxxxxxxxxx x uznána pro xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx na xxx xxxx na xxxx, xxxx xxxxx xxxxxxx xx pokusných zvířatech. Xxx xxxxxxxxxxxx, že xxxxxx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx in xxxx podobné závažné xxxxxx. Xxxxxx-xx xxxxxxxxxx x xxxxxx zkoušky xx xxxxx xxxx xx xxxx x xxxxxxxxx, kroky 5 x 6 xx xxxxxxxx a xxxxxx xx xxxxx xx xxxxx 7.

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx in xxxx (xxxx 7). Xxxxx stávající xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxx xxxxxxxxx se o xxxxx x xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxx se s xxxxxxxx metody X.4^7a) x xxxxxxxx přílohy^7a) xxxxxxxxx potenciál xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx na xxxx xx xxxx. Xxxxxxxx xx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxx dráždivé xxxxxx xx xxxx, xxxxxxxx xx za xxxxx x leptavými x xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxx, xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx jiné xxxxxxxxx. Xxxx zkoušku xx xxxx xx xxx nebylo xxxxx xxxxxxxx. Xxxxx látka xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxxx, xxxx xxxxxxx xx xxxx xx provede.

Zkouška in xxxx xx xxxxxxxxx (xxxxx 8 a 9). Xxxx zkoušení xx xxxx xx xxxxxx počáteční xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Pokud výsledky xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxx má xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx na xxx, xxxxxx by xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx na xxxx dalších xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx 10 xxxxxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxx a hodnocení xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx účinků na xxx

&xxxx;	Xxxxxxxx	Xxxxx	Xxxxx
1	Xxxxxxxxxx údaje x xxxxxxxx xx lidské xxxx xxxxxxx xxx	Xxxxxxx xxxxxxxxx xxx	Xxxxxxxxxx xxxxxxxx; xxxxxxxxxx xx žíravou xxx xxx. Není xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;		Xxxxxxxx pro xxx	Xxxxxxxxxx xxxxxxxx; považována xx dráždivou pro xxx. Xxxx nutné xxxxxxx.
&xxxx;		Xxxxxxxx xxxx nedráždivá xxx oči	Dominantní xxxxxxxx; xxxxxxxxxx za nežíravou x xxxxxxxxxxx xxx xxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxx.
&xxxx;	Xxxxxxxxxx xxxxx x leptavých xxxxxxxx na lidskou xxxx xxxxxxx xxxx	Xxxxxxx xxxxxx xx kůži	Předpoklad xxxxxxxxx xxxxxx xx xxx. Xxxx xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;	Xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx lidskou xxxx xxxxxxx kůži	Silně xxxxxxxx xxxxxx xx kůži	Předpoklad xxxxxxxxxx účinků na xxx. Xxxx xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxxx x&xxxx;xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxx přesvědčivé.
	↓
2	Proveďte hodnocení xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx účinků xx xxx xxxxx xxxxxxx XXX.	Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx	Xxxxxxxxxx žíravosti xxx xxx. Xxxx xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;	&xxxx;	Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxx	Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx xxx. Xxxx xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;	Xxxxxxxx analýzu XXX xxxxxxxxx účinků xx xxxx	Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx na xxxx	Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxx. Xxxx nutné xxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxx xxxxxxxx žádné xxxxxxxxxxx, xxxx jsou předpoklady xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
3	Xxxxxx xxxxxxx xX (xxxxxxxx xxxxxxxx, xx-xx významná).	ph ≤ 2 xxxx ≥ 11,5 (s xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxx)	Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx pro xxx. Xxxx xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	2 &xx; pH < 11,5, xxxx xX ≤ 2 xxxx ≥ 11,5 s nízkou/žádnou xxxxxxxx xxxxxxxxx, pokud xx významná.
	↓
4	Posuďte systémovou xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx.	Xxxxxx xxxxxxx xxx koncentracích, xxxxx xx byly xxxxxxxx xx očích	Látka xx xxxx pro xxxxxxxx příliš xxxxxxx. Xxxx nutné xxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx k dispozici, xxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
5	Xxxxxxxx validovanou x uznanou xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx na xxx xx xxxxx xxxx xx xxxx	Xxxxxxx xxxxxx	Xxxxxxxxxx leptavých xxxxxx xx xxx. Xxxx xxxxx žádné xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxx xxxx xxxxxx, xxxx validované xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx pro xxx xx xxxxx xxxx ex vivo xxxxx xxxxxx x&xxxx;xxxxxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
6	Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxx in xxxxx xxxx xx xxxx.	Xxxxxxxx xxxxxx	Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxx. Xxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxx xxxx xxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx na xxx xx vitro xxxx xx xxxx xxxxx xxxxxx k dispozici.
	↓
7	Experimentálně vyhodnoťte xxxxxxxxx dráždivých xxxx xxxxxxxxx účinků xx xxxx xx xxxx (xxx metoda zkoušení X.4, včetně její xxxxxxx)	Xxxxxxx nebo xxxx xxxxxxxx účinky	Předpoklad leptavých xxxxxx xx xxx. Xxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxx xxxx xxxxxx ani xxxxx xxxxxxxx pro xxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx; 8	Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xx xxxx na xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx.	Xxxxxxx poškození xxx	Xxxxxxxxxx za dráždivou xxx oči. Xxxx xxxxx žádné xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxx xxxxxxx poškození, xxxx žádná odezva.
	↓
9	Proveďte xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx xxxx další xxxx pokusných xxxxxxxxx.	Xxxxxx xxxx xxxxxxxx	Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxx oči. Xxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;		Xxxxxxxx nebo nedráždivá	Považována xx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxx oči. Xxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;	&xxxx;	&xxxx;	&xxxx;

X.6 SENZIBILIZACE XXXX

1 XXXXXX je x souladu s xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx.⁴⁾

1.1 Xxxx

Xxxxxxxx:

Xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx testů pro xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxx považovány za xxxxxxxx pro xxxxxxxxxxxx xxxxxx toxicity x xxxxxxx veřejného xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx x potenciálním xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx kůži x xxxxx by xx xxxxxx xxx všechny xxxxx.

Xxx xxxxx xxxxx xx třeba xxxxxxxx xxxxxxx jako např. xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx látky, xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx.

Xxxxx xx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxx na xxxxx s xxxxxxxx, xx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxx potencován xxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx Xxxxxxxxx xxxxxxxxxx adjuvans (XXX), x xx xxxxx bez xxxxxxxx.

Xxxxx x xxxxxxxx xx xxxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx pro xxxxxxx xxxx xxx xxxxxx xxx Freundova xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxx xx xxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxx xxxx xx morčatech (Xxxxxx-xxx Xxxxxxxxxxxx Xxxx - XXXX) je xxxxx xxxxxxxxx test x xxxxxxxx. Xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx, je XXXX xxxxxxxxx za preferovanou xxxxxxxx s xxxxxxxx.

X xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx jsou testy xxx xxxxxxxx (přednost xx xxxx Xxxxxxxxxx xxxxx) xxxxxxxxxx xx xxxx citlivé.

V xxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx Xxxxxxxxxx testu x xxxxxxxxxx aplikací xxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx v xxxxxxxxxxxx testu na xxxxxxxxx. Xxx použití Xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx uvést xxxxxxx xxxxxx.

X této xxxxxxxxx xxxxxxxx jsou xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx test na xxxxxxx (GPMT) x Xxxxxxxxx xxxx. Xxx xxxxxx x xxxxxx xxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxx jsou odborné xxxxxx pro jejich xxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxxxx test xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xx možno xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx bez xxxxxxx testování xx xxxxxxxxx. Xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx je xxxx xxxxx xxxxxxx xxxx xx xxxxxxx, xxx xxx xx popsán x xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxxx kůže: (xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx) xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxx. U xxxxxxx xxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxx, xxxxxx, pupenci, xxxxxxxx, xxxxxx (xxxxxxx xxxxxxx) nebo xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx reakce xxxxx a xxxx xxx zjištěno pouze xxxxxxxxx xxxx xxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxx: experimentální expozice xxxxxxxx testované xxxxx xx xxxxxxx navodit xxxx xxxxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxx: xxxxxx nejméně xxxxxxx x xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxxx): xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx vystaveného xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx pro stanovení, xxx subjekt xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx.

1.3 Xxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxx ověřována xxxxxxx xxxx xxxxxx x xxxxxxxx látek, x xxxxxxx xx xxxxx, xx xxxx xxxxx až xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxx kůži.

U xxxxxxx xxxxxxxxxxx testu xx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx/xxxxxxx senzibilátory xxxxxxx 30 % x xxxxxx s adjuvans, x xxxxxxx 15 % x metody xxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxx se xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx:

Xxxxx XXX	Xxxxx XXXXXX	xxxxxxxx xxxxx	xxxxxxxxx/xxxxxxxx xxxxx
101-86-0	202-983-3	2-xxxxx-3-xxxxx-2-xxxxxxxx	xxxx-xxxxxxxxxxxxxxxxxx
149-30-4	205-736-8	2-xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx	xxxxxx
94-09-7	202-303-5	Xxxxx xxxxx xxxxxxxx x-xxxxxxxxxxxxx	xxxxxxxxx

Xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx, xxx xxx dostatečném xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxx použity xxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx.

1.4 Xxxxxxx xxxxxxxxx metody

Pokusná xxxxxxx xxxx nejprve xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx aplikací (xxxxxxxx xxxxxxxx). Xx období 10 až 14 xxx (indukční období), x xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx rozvinout xxxxxxxx reakce, xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx provokační xxxxx. Xxxxxx x xxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx zvířat xx xxxxxxxxxx s xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx expozici x xxxx xxxxxxx x xx xxx aplikována xxxxxxxxxx dávka.

1.5 Xxxxx xxxxxxxxxxx metod

Jestliže xx xxxxxxxxxx xx nezbytné xxxxxxxxx xxxxxxxxxx látku, xxxxxxx se xx x xxxxxxxx vody xxxx vhodného xxxxxxxxxxxx xxx, aby xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxx integrita xxxxxxx.

1.5.1 Maximalizační xxxx xx xxxxxxxxx (XXXX)

1.5.1.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx s xxxxxxx xx xxxx, pohlaví x stáří x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx jednotlivých xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxx xxxxxx xx zvířata xxxxxxx rozdělí do xxxxxxxxxxx x kontrolních xxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, x závislosti xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xx třeba xxxx xx xx, xxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxxx testu a xx xxxxx xxxxx.

1.5.1.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx:

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx vybrána s xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x stáří x souladu x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, aby xxxx možná xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Dobu xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾

1.5.1.2.1 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxx se xxxxx xxxxxxxxxxx kmeny xxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

1.5.1.2.2 Xxxxx x xxxxxxx

Xxx použít xxxxx x samice. Xxxxxx musí být xxxxxxxxx x xxxxx xxx xxxxx. Exponovanou xxxxxxx xxxxx xxxxxxx 10 xxxxxx x xxxxxxx 5 xxxxxx xx třeba x xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxx počtu xxx 20 xxxxxxxxxxx x 10 xxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxx xxxxx xxxxx k xxxxxx, že xxxxxxxxx xxxxx je xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xx testování xx xxxxxxx zvířatech, xxx xx dosáhlo xxxxxxxxx xxxxx nejméně 20 xxxxxxxxxxx x 10 kontrolních xxxxxx.

1.5.1.2.3 Xxxxxxx úrovně

Koncentrace testované xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx expozici xx upraví na xxxxxxx úroveň, xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx a xxxxx xx nejvyšší xxxxxxxx xxxxx xx střední xxxxxxxxxx xxxx. Xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx koncentrace, xxxxx u nesenzibilizovaných xxxxxx xxxxxxxxxx podráždění xxxx. X případě xxxxxxx je xxxxx xxxxxx koncentrace stanovit x xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx nebo xxxxx zvířatech. Xxx xxxxx účel xxx xxxxxx použití xxxxxx, xxxxx bylo xxxxxxxxxx XXX.

1.5.1.3 Xxxxx postupu

1.5.1.3.1 Xxxxxxx

Xxx 0 - Xxxxxxxxx skupina

Následující 3 xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx po 0,1 xx, se podají xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx střední xxxxx:

Xxxxxxx 1: Freundovo xxxxxxxxx xxxxxxxx (FCA) xxxxxxx x xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx roztokem v xxxxxxxxx xxxxxx 1:1;

Xxxxxxx 2: testovaná xxxxx xx xxxxxxx vehikulu xx zvolené xxxxxxxxxxx;

Xxxxxxx 3: xxxxxxxxx látka xx zvolené xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx XXX x xxxxx xxxx fyziologickým xxxxxxxx x objemovém xxxxxx 1:1.

Xxx xxxxxxx 3 xx xxxxx xx xxxx rozpustné rozpustí xxxx xxxxxxxx s XXX ve vodné xxxx. Xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx nebo xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx v xxxxxxxxxx XXX. Konečná xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky xxx xxxxxxx 3 xx xxx stejná xxxx xxx injekci 2.

Xxxxxxx 1 x 2 xx aplikují xxxxxx xxxx a co xxxxxxxx hlavě, zatímco xxxxxxx 3 směrem xx xxxxxxxx části xxxxxxxxx plochy.

Den 0 - Xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxxxx 3 xxxxxxx subkutánních xxxxxxx, xxxxx po 0,1 ml, xx xxxxxx do xxxxxxxx xxxx xxxx u xxxxxxxxxxx xxxxxx:

Xxxxxxx l: Xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx (XXX) xxxxxxx x xxxxx nebo xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx 1:1;

Xxxxxxx 2: xxxxxxxx vehikulum;

Injekce 3: Xxxx xxxxxxxx (50 %, xxxx/xxxxx) xx xxxxx XXX/xxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx roztoku v xxxxxx 1:1 (xxxxx/xxxxx).

5. - 7. xxx - Testované x xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx hodin před xxxxxxx xxxxxxxx aplikací, xxxxxxxx látka xxxx xxxxxxxx xxx xxxx, xx xx testovací xxxxxx po xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx 0,5 ml 10 % laurylsulfátu xxxxxxx ve vazelíně, xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx.

6. - 8. xxx - Xxxxxxxxx skupina

Testovací xxxxxx xx xxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxx látkou xx xxxxxxx vehikulu je xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx (2 x 4 xx), xxxxx se xxx přiloží xx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx pomocí okluzívního xxxxxx xx xxxx 48 xxxxx. Xxxxx xxxxxxxx xx řídí xxxxxxxxx xxxxxx; pevné xxxxx jsou jemně xxxxxxxxx x převedeny xx xxxxxxxx vehikula; xxxxxxxx xxx aplikovat xxxxx.

6. - 8. xxx - Kontrolní xxxxxxx

Xxxxxxxxx plocha se xxxxx xxxxx xxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxx jako x xxxxxxxxxx xxxxxxx na xxxx 48 xxxxx.

1.5.1.3.2 Xxxxxxxxx

20. - 22. xxx - Testované x kontrolní xxxxxxx

Xxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx. Xx xxxxx xxx zvířete xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx látka x plátku xxxx x xxxxxxx x xx xxxxx xxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx (xxxxx xx xx xxxxx). Plátky se xxxxxx okluzívního obvazu xxxxxxx x xxxxxxxx x xxxx po 24 hodiny.

1.5.1.3.3 Pozorování x xxxxxxxxxxx: testované x kontrolní skupiny

- xxxxxxxxx 21 xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx oholí x x případě xxxxxxx xxxxxxxx;

- přibližně xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxxx 48 xxxxx xx začátku xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx) xx xxxxxxxx xxxxx reakce x xxxxxxxxxxx xx xxxxx stupnice xxxxxxx x xxxxxxx;

- xxxxxxxxx 24 xxxxx po xxxxx pozorování xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxx reakce xxxx (72 hodin).

Doporučuje xx xxxxxx "slepého xxxxxx" u xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx zvířat, xxx pozorující osoba xxxx, které zvíře xxxx xxxxxxxxxxxxxxx a xxxxx xx xxxxxxxxx.

Xxxxx xx x vyjasnění xxxxxxxx nutná xxxxx xxxxxxxxx (xx. xxxxxxxxx xxxxxxxxx), xxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx, x xxxxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxx provést xx xxxxxxx kontrolní xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxx reakce x neobvyklé xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxx důsledkem xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx Xxxxxxxxxx/Xxxxxxxx x xxxxxxx x. 8. K xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxxxx dalších xxxxxxx, xxxx např. xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx kožních xxx.

1.5.2 Xxxxxxxxx xxxx

1.5.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxxx 5 xxx xxxx zahájením testu. Xxxx testem xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx depilací, x xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xx xxxxx dbát na xx, aby nedošlo x xxxxxxxxx kůže. Xxxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx x xx xxxxx xxxxx.

1.5.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.5.2.2.1 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

1.5.2.2.2 Xxxxx x xxxxxxx

Xxx xxxxxx xxxxx a/nebo xxxxxx. Xxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxx xxx xxxxx.

Xxxxxxx xx xxxxxxxxx 20 zvířat x xxxxxxxxx skupině x xxxxxxx 10 xxxxxx v kontrolní xxxxxxx.

1.5.2.2.3 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxx každou xxxxxxxx xxxxxxxx xx upraví xx xxxxxxx úroveň, xxxxx xxxxxx xxxxx, xxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxx. Jako xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx koncentrace, xxxxx u xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx nevyvolává xxxxxxxxxx xxxx. V xxxxxxx xxxxxxx je možno xxxxxx xxxxxxxxxxx stanovit x xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxxx xxxxx zvířatech.

Pro xxxxxxxxx xxxxx rozpustné xx xxxx je vhodné xxxxxx xxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx. Xxx xxxx látky xx xxxxxxxxxx 80% xxxxxx xxxxxx/xxxx xxx xxxxxxx x xxxxxx xxx xxxxxxxxx.

1.5.2.3 Xxxxxx

1.5.2.3.1 Xxxxxxx

Xxx 0 - Xxxxxxxxx skupina

Jeden bok xx xxxxxx xxxxx (xxxxxxxx xxxxxxxx). Xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx testovanou xxxxxx ve xxxxxxx xxxxxxxx (výběr xxxxxxxx xx xxxx odbornými xxxxxx; kapaliny xxx xxxxxxxx aplikovat přímo).

Plátkový xxxx xx přiložen xx xxxxxxxxx xxxxxx x přidržován x xxxxxxxx x kůží xxxxxxxxxxx xxxxxxx nebo xxxxxxxx a vhodným xxxxxxx xx xxxx 6 hodin.

Systém xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx. Vhodný je xxxxxxxx xxxxxxxxx, xx xx kruhový xxxx xxxxxxxxx, s xxxxxxx xxxxxxxxx 4 - 6 xx. Je xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx s xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx, xxx xx zajistila xxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx.

Xxx 0 - Xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxx xxx xx zbaven xxxxx (xxxxxxxx ostříhán). Xx xxxxxxxxx plochu xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, x to xxxxxxxx xxxxxxxx jako x xxxxxxxxx skupiny. Plátkový xxxx je xxxxxxxx xx testovací xxxxxx x xxxxxxxxxx v xxxxxxxx s xxxx xxxxxxxxxxx plátkem xxxx xxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx 6 xxxxx. Pokud xx xxxxx xxxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxx, xxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx skupiny bez xxxxxxxx.

6. - 8. x 13. - 15. xxx -Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx skupina

Stejná xxxxxxxx xxxx x xxx 0 xx xxxxxxx xx stejnou xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx boku (xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx) 6.-8. xxx x xxxxx 13.-15. den.

1.5.2.3.2 Provokace

27. - 29. den - Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxx (xxxxxxxx xxxxxxxx). Xxxxxxxxx plátek xxxxxxxxxx xxxxxxxxx množství xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx koncentraci xx xxxxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx boku xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx. Na xxxxxx xxxx neošetřeného xxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx okluzní xxxxxx x xxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxx nebo xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx x kontaktu s xxxx vhodným xxxxxxx xx dobu 6 xxxxx.

1.5.2.3.3 Pozorování a xxxxxxxxx

Xxxxxxxxx 21 xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx;

xxxxxxxxx x xxx xxxxxx xxxxxxx (xxxxxxxxx 30 xxxxx xx aplikaci xxxxxxxxxxxx xxxxxx) xx xxxxxxxx xxxxx reakce a xxxxxxxxxxxxx xxxxx stupnice xxxxxxx x xxxxxxx;

xxxxxxxxx xx dalších 24 xxxxxxxx (xx. přibližně 54 hodin po xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx) xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xx xxxxxx "xxxxxxx odečtu" x xxxxxxxxxxx i xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxx pozorující xxxxx xxxx, xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx x xxxxx je xxxxxxxxx.

Xxxxx je x xxxxxxxxx výsledků nutná xxxxx xxxxxxxxx (xx. xxxxxxxxx provokace), provede xx xxxxxxxxx o xxxxx později, x xxxxxxx xxxxxxx znovu x xxxxxxxxx skupinou x xxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx lze také xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxx xxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx celkových xxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxxxxxxxxxx podle stupnice Xxxxxxxxxx/Xxxxxxxx (viz xxxxxxx). X objasnění xxxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxx např. histopatoiogického xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx kožních xxx.

2 XXXX A XXXXXX XXXXX (XXXX X XXXXXXXXX TEST)

Údaje se xxxxxxx xx tabulky, xx které musí xxx pro xxxxx xxxxxxx zvíře patrná xxxxxx xxxx při xxxxxx pozorování.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX POKUSU X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ musí xxx xxxxxxxxx projekt xxxxxx x o xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx vést xxxxxxxx.

Xxxxx xxx proveden před xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxx xxxx citaci (xxxx. XXXX - xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx, MEST - xxxx ztluštění xxxx x xxxx) včetně xxxxx podrobností xxxxxxx x výsledků získaných xxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxx.

3.1 Xxxxxx x průběhu xxxxxx (XXXX a Buehlerův xxxx)

Xxxxxx o pokusu xxxxxxxx xxxx informace, xxxxx xxxxx xxx xxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx:

- použitý xxxx xxxxxx;

- xxxxx, xxxxx x xxxxxxx xxxxxx;

- xxxxxxxx chovu, xxxxxx atd.;

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat xx xxxxxxx x xxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxx podmínky:

- způsob xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx xxxx;

- podrobné xxxxxxxxx o xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx plátkového xxxxx;

- xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xx závěrem x indukčních x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxx test;

- xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx, xxxxxxxx a odstranění xxxxxxxxx látky;

- xxxxxxxxxx xxxxxx vehikula;

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxx, xxxxxxx xxx xxxxxxx a provokaci.

Výsledky:

- xxxxxx xxxxxxxx poslední xxxxxxxx citlivosti a xxxxxxxxxxxxx (xxx 1.3.) xxxxxx xxxxxxx referenční xxxxx, xxxx xxxxxxxxxxx x vehikula;

- xxxxxxx xxxxxxxxxx pro xxxxx xxxxx včetně systému xxxxxxxxxxx;

- slovní xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxxx účinků;

- xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxx.

Xxxxxxx x. 8

Xxxxxxxx Magnussova/Klingmana xxx hodnocení vyvolaných xxxxxxxxxxxxx xxxxxx

0 žádná xxxxxxxxx xxxxx

1 slabé xxxx xxxxxxxx zarudnutí xxxx

2 xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx

3 intenzívní zarudnutí x zduření kůže

B.7 XXXXXXXXX TOXICITA XXXXXX (28XXXXX XXXXXXXXX XXXXXXXX)

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx společenství.⁴⁾

1.1 Princip xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx látka xx xxxxxx xxxxx xx 28 xxx x odstupňovaných dávkách xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx orálně, x xx xxxxx skupině 1 xxxxxx xxxxx. Xxxxx xxxxxx podávání xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx zjistily xxxxxxxx xxxxxxxx. Pitva xx xxxxxxx x xxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx; také xxxxxxx, která přežijí xxxxx xxxxxx, xx xxxxxx x pitvají.

Tato xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx na xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx; xxxxx xx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxx xxxxxxx xx nejvíce informací. Xxxxxx xx měla xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxx potenciálem, x xxxxx xxxx xxx nezbytné xxxxx xxxxxx xxxxxxxx tohoto xxxxxxx. Metoda xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxx x toxicitu xxx xxxxxxxxxxx orgány.

1.2 Xxxxx metody

1.2.1 Příprava

Pokusná xxxxxxx jsou xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx x souladu x ustanovením §15 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx tak, xxx byla xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Zdravá xxxxx xxxxxxx xx náhodně xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxx, xxx xx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx sondou xxxx v xxxxxxx xxxx x pitné xxxx, xxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxx xx xx třeba, xxxxxxxx xxxx suspenduje se xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxx (xxxxxxxx). Xxxxxxxxxx se xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx / xxxxxxxx, xxx použití xxxxxxx / xxxxxx v xxxxxx rostlinném xxxxx (xxxx. xxxxxxxxxx) x xxx roztoku v xxxxxx nosičích. Pro xxxxxxx xxxxxxxx musí xxx xxxxx jejich xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx; pokud xxxx xxxxx, musí xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx testem. Xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.2.2.1 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxx xxxxxx i xxxxxx xxxxx hlodavců. Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxx užívaných xxxxxxxxx kmenů. Xxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxx být xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xx xxxx xxxxx xx xxxxxxxx xx xxxxxxx a x xxxxxx případě dříve, xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx 9 týdnů.

Na xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx variační rozpětí xxxxxxxxx xxxxxx (xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx) xxxxxxxxx ± 20 % xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxx xx xxxx studie xxxxxxx xxxx předběžný xxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xx třeba x obou studiích xxxxxx xxxxxxx stejného xxxxx a ze xxxxxxxx xxxxxx.

1.2.2.2 Xxxxx x pohlaví

Pro xxxxxx xxxxxxx xxxxx se xxxxxxx nejméně 10 xxxxxx (5 xxxxx x 5 xxxxx). Xxxxx xx zvířata xxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx, je xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx o xxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx.

Xxxx to xx možno xxxxxxx xxxxx xxxxxxx (satelitní xxxxxxx) 10 xxxxxx (5 xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx) xx dobu 28 xxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxxx 14 xxx xx podávání xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx 10 xxxxxxxxxxx xxxxxx (5 zvířat xxxxxxx xxxxxxx).

1.2.2.3 Xxxxx xxxxx

Xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx dávek x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx zachází xx xxxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxx stejně jako x pokusnými. Používá-li xx xxxxxxxxx pro xxxxxxxxx aplikace, podává xx kontrolní xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, a xx xx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxx se xxxxxxxx xxxxxxxx dávka.

Pokud xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx očekávat xxxxxx xxx denní xxxxx 1000 mg.kg-1 xxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx. Xxxxxx-xx xxxxxx xxxx k dispozici, xxx xxxxxxx předběžnou xxxxxxxxxxx studii xx xxxxxx stanovení dávek.

Při xxxxxx dávek xx xxxxx xxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x toxikologických x toxikokinetických xxxxxx x testované látce, xxxxxxxx xxxxxxx příbuzných.

Nejvyšší xxxxxx xxxxx xx xxxxxxx toxické xxxxxx, xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx ani xxxxx xxxxxxx. Dále se xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx řadě xxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx účinku xx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx neměla xxxxxxx xxxxx příznaky xxxxxxxx (XXXXX). Obvykle xx xxxxxx dvoj- xx čtyřnásobný xxxxxx xxxx sousedními dávkami; xxxxx xx potřeba xxxxxx větší xxxxxx xxxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx dávkovou xxxxxxx, než zvolit xxxxxx velký xxxxxx xxxx xxxxxxx (např. xxxxxx xxxxx xxx 10).

Xxxxx xx testovaná xxxxx xxxxxx v xxxxxxx nebo pitné xxxx, je xxxxxxxx xxxxxxxx, aby xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx x vodní xxxxxxxxx. Xxxxxx-xx se xxxxxxxxx látka x xxxxxxx, může se xxxxxx bud' xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (x xxx) xxxx xxxxxxxxxx dávkování xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx; xxxxxxxx alternativu je xxxxx xxxxx. Aplikuje-li xx látka xxxxxx, xxxx xx xx xxx xxx xxxxx xxx ve stejnou xxxx, x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx změnám xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxx má xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx pokus xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xx třeba v xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx.

1.2.2.4 Xxxxxxx xxxx

Xxxxxxxxx-xx test xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx způsobem xxxxx xxxxxxx účinky xxx dávce 1000 xx.xx^-1 xxxxxxx xxxxxxxxx xx den nebo xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxx xxxx, xxxxx xxxx xxxxx odpovídá, x xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx nevyplývá x xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxx xxxxxxxx limitního xxxxx xxxxx, xxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx, xx xx třeba xxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx.

1.2.2.5 Xxxx xxxxxxxxxx

Xxxx pozorování xx 28 xxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx pozorována nejméně xxxxxxx 14 xxx xxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx a xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx účinku.

1.2.3 Xxxxx postupu

Zvířatům xx xxxxxx xxxxxxxxx látka 7 xxx x xxxxx xx xxxx 28 xxx, ve xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx 5 xxx x xxxxx. Xxxxx dávka se xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx tekutiny, xxxxx xxxx xxx podán xxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx 1 xx xx 100 x xxxxxxx hmotnosti, x xxxxxxx xxxxxxx roztoků xxx podat x 2 xx na 100 g xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx x xxxxxxxxx objemu xx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx, aby xxx xxxxxxx xxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxx. Neplatí xx u xxxxx xxxxxxxxxx x leptavých, x kterých xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

1.2.3.1 Xxxxxxxxx pozorování

Všeobecné klinické xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx jednou denně, xxxxxxx x tutéž xxxxx xxxx a x xxxxxxxx doby xxxxxxxxxxx maxima xxxxxx xx aplikaci. Xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx. Nejméně dvakrát xxxxx se xxxxxxx xxxxxx prohlídka všech xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx. Xxxxxxx x xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx silnou xxxxxx xxxx utrpení xxxx xxxxxxxx, xxxxxxxx humánním xxxxxxxx x pitvána.

Důkladné xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx se xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx (xx účelem intraindividuálního xxxxxxxxx) a dále xxxxxxx jednou xxxxx. Xxxx xxxxxxxxxx xx xxxx xxxx xxxxxxx xxxx v xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxx. Xxxxxxxx pozorování se xxxxxxx zaznamenávají, nejlépe x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, standardizovaného x xxxxxxxxx laboratoři. Je xxxxx xxxxxxxx, xxx xx podmínky xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx; xxxxx, xxxxxxxxxxx pozorování xx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx skupin.

Pozorování xxxxxxxx změny xxxx, xxxxx, xxx x xxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxx (slzení, zježení xxxxx, xxxxxxxx xxxxxx) x xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxx, xxxxxx, dále xxxxxx xx manipulaci, xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, stereotypů x chování (xxxxxxxx xxxxxxx pohyby xxxx xxxxxxxx) nebo xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxx).

Xx xxxxxxx xxxxx aplikace xx otestují xxxxxx xx různé xxxxxxxxxx xxxxxxx (např. sluchové, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx), xxxxx xx xxxx xxxxxx x celková xxxxxxxxx xxxxxxxx. Další podrobné xxxxxxxxx x xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxx x xxxxxxxxx použít, xxxx uvedeny x xxxxxxxxxx (xxx Xxxxxxxxx xxxx, xxxx X).

Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx poruch xx xxxxxxx xxxxx aplikace xxx xxxxxxxx vynechat, xxxxx 28xxxxx studie xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx (90xxxxx); x tom xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx do xxxx xxxxxxxxxx studie. Xxxxx x v xxxxx xxxxxxx jsou xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xx čtvrtém xxxxx 28xxxxx studie xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx lze xxxxxxxx pozorování xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xx xxx xxxxxxxxxx funkčního xxxxx xxxxxxx xxxxxx.

1.2.3.2 Xxxxxxx hmotnost x xxxxxx xxxxxxx x xxxx

Xxxxxxx se xxxx xxxxxxx xxxxxx týdně. Xxxxxxxx xxxxxxx x xxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx, xxxx x xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxx.

1.2.3.3 Xxxxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx hematokritu, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, počtu xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx leukocytů, xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx srážlivosti xxxx.

Xxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxx xxxx x xxxxxxx xxxxxxxx zvířete, xxxxx, xxxxx xx xxxx xxxxxxxx, xx xxxxxxxxx. Krev xx xxxxxxxx za xxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.3.4 Xxxxxxxxxxx analýza

Biochemická xxxxxxx xxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx účinků xx xxxxx, xxxxxxx xx xxxxx a xxxxxxx, xx provede x xxxxx xxxxxx těsně xxxx xxxx x xxxxxxx xxxxxxxx (xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx). Xxxxxxxxxx se nechat xxxxxxx xxx potravy xxxx xxx xxxx xxxxxxx xxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxx xxxx xxxxxx x xxxx x xxxxxx, xxxxxxx xxx xxxxxxx. Xxxxxx důvod xxx xxxx xxxxxxxxxx xx xx, xx x xxxxxxxxxxxxxxx zvířat xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, která xx xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx a xxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xx druhé xxxxxx, xxxxxxxxx xxxx xxx by xxxxx xxx vliv na xxxxxxx metabolismus x x xxxxxxxx v xxxxxxx by zasáhla xx xxxxxxxxxxxxx expozice xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxxx, je třeba xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx provést xx xx pozorování xxxxxxxxx xxxxxx ve 4. xxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx x séra xxxxxxxx xxxxxxxxx sodíku, xxxxxxxx, glukózy, xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx, kreatininu, xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx dvou xxxxxx indikujících xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx ( xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, alkalická xxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx). Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx (xxxxxxxxx nebo jiného xxxxxx) a xxxxxxxxx xxxxxxx může x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx informace.

Další xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx x vyšetření xxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx: hodnotit xx možno vzhled, xxxxx, xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx hmotnost, xX, xxxxxxxxx, xxxxxxx x xxxx xxxx. xxxxxxx.

Xxxx xx xxxxx uvážit xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx tkání v xxxx.

Xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx je xxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx z působení xx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx: xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx nalačno, xxxxxx, specifických xxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx těchto xxxxxxxxx xx posuzuje xxxxx xxxxxxxxxxxx xx určitých xxxxxx látek nebo xxxxxx xx případu.

Obecně xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx x xxxxx xxxxxxx živočišný xxxx a pozorované xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx látky.

Pokud xxxxxx x dispozici xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx ještě xxxx xxxxxxxx xxxxxx.

1.2.3.5 Pitva

U xxxxx xxxxxx použitých xx studii se xxxxxxx pitva, xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx těla, xxxxx xxxxxx, dutiny xxxxx, xxxxxx x xxxxxx x xxxxxx obsahu. Xxxxx, ledviny, xxxxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, balík, xxxxxxx, xxxxx x xxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx xx ulpěných xxxxx x xx xxxxxxxx xx xxxxx se xxxxx xx vlhkém xxxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xx xxx xxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxx histopatologická xxxxxxxxx: všechny xxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx změnami, xxxxx (xxxxxxxxxxxxxxx oblasti xxxxxx xxxxxxxx, mozečku x mostu), xxxxx, xxxxxxx, xxxxx x xxxxxx střevo (xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxx), xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxx, brzlík, štítnou xxxxx, xxxxxxxxxx a xxxxx (xxxxxxxxxxxx naplněním xxxxxxxx roztokem x xxx xxxxxxxxx), xxxxxx x přídatné xxxxxxxx xxxxxx (např. xxxxxx, xxxxxxxx), močový měchýř, xxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx x jedna xxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx účinků), periferní xxxx (n. ischiadicus xxxx x. tibialis), xxxxxxx x blízkostí xxxxx, xxx xxxxxx xxxxx (xxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxx xxxxx). Xxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx x další xxxxx. Každý orgán, xxxxx by mohl xxx cílovým orgánem xxx působení testované xxxxx, xx xxxxx xxxxxxx.

1.2.3.6 Xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření

U xxxxx xxxxxx skupiny, xxxxx xxxx podána xxxxxxxx dávka, a x zvířat kontrolní xxxxxxx xx třeba xxxxxxx histologické xxxxxxxxx xxxxxxxxxx orgánů x xxxxx. Xxxxx xx x xxxxxxxx x xxxxxxx xx skupině x nejvyšší xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, je xxxxx xxxxxxx histologické xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx x u všech xxxxxx x nižšími xxxxxxx.

Xxxxxxx makroskopické léze xx xxxxx xxxxxxxx.

X xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx byly do xxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx provést xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx se xxxxxxxxx xxxxxxx na xxxxxx x xxxxx, xx xxxxxxx xx objevily xxxxxx xxxxxx u xxxxxxxxx exponovaných xxxxxx.

2 XXXX A XXXXXX XXXXX

X xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxx o xxxxxx xxxxxxxxxxx zvířeti. Xxxxx xxxx veškeré xxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx, uvádějící x každé xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx uhynulých x průběhu xxxxx xxxx xxxxxxxxxx z xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx příznaků xxxxxx xxxx xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx, xxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx typy lézí.

Výsledky x číselné xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx metodou. Xxxxxxxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxxxx již xxx xxxxxxxxx studie.

3 PROJEKT XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ musí xxx zpracován projekt xxxxxx x o xxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxx xxx získány:

Pokusná xxxxxxx:

- xxxxxxxxx xxxx/xxxx;

- xxxxx, xxxxx x xxxxxxx zvířat;

- xxxxx, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx xxx.;

- hmotnost jednotlivých xxxxxx na začátku xxxxx, dále x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xx xxxxx xxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxxx.

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xx xxxx xxx voda;

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx;

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx látky xxx xxxxxxxx, případně x xxxxxxxx xxxxx, x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx;

- podrobné údaje x xxxxxxx aplikace xxxxxxxxx xxxxx;

- xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx x dietě nebo xxxx (xxx) xx xxxxxxxxx denní xxxxx x mg xx xx xxxxxxx hmotnosti (xxxxx xxx x xxxxxxxx x xxxxx xxxx xxxx);

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxx xxxx (xxxxxx xxxxx x xxxxxx);

Xxxxxxxx:

- tělesná xxxxxxxx x xxxx xxxxx;

- xxxxxxxx potravy x xxxx;

- údaje o xxxxxxxxx reakcích xxxxx xxxxxxx x dávkové xxxxxx, xxxxxx popisu xxxxxxxx toxicity;

- xxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx. xxx xxxx xxxxxx xxxx nevratné;

- posouzení xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxx aktivity;

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x příslušnými normami;

- xxxxxxxx biochemického vyšetření x příslušnými xxxxxxx;

- xxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxx x hmotnosti xxxxxx; - xxxxxxx xxxxxx;

- xxxxxxxx popis xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx;

- xxxxx x xxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxx;

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx výsledků.

Diskuse xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.8 XXXXXXXXX TOXICITA XXXXXXXXX (28XXXXX OPAKOVANÁ XXXXXXXX)

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx.²⁾

1.1 Xxxx

Xxxx pokusem je xxxxx xxxxxx xxxxx x testované látce: xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx par, bod xxxx, xxx xxxx, xxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx (xxxx-xx stanovitelné).

1.2 Xxxxxxx metody

Několik xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx je xxxxxxxxxx xxxxxxxxx látce xxxxx xx určitou xxxx, x odstupňovaných xxxxxxxxxxxxx, každá xxxxxxx xxxxx koncentraci, x xx xx 28 xxx. Xxxxxxx-xx xx xxx xxxxxxxx vhodné xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx vehikulum, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx skupinu xxx xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxx xxxxxx se xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Zvířata, xxxxx během xxxxxx xxxxxx, x ta, xxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx, se xxxxxxx.

1.3 Xxxxx metody

1.3.1 Xxxxxxxx

Xxxxx xx třeba, xxxxx xx k xxxxxxxxx látce xxxxxx xxxxxxxxx tak, xxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx koncentrace xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx vehikulum nebo xxxx xxxxxxx, xxxx xxx x xxxx xxxxx, xx nemají xxxxxxx účinek. Existují-li xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx, xx xxxxx je xxxxxx.

1.3.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.3.2.1 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx vybrána s xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx a stáří x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾ a xxxxxxxx tak, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Dobu xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu.¹⁰⁾ X xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx-xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx. Použijí xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx z xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xx xxxxxxx studie xxxx variační rozpětí xxxxxxxxx xxxxxx překročit ± 20 % xxxxxxx xxxxxxx (pro xxxxx pohlaví zvlášť).

1.3.2.2 Xxxxx a xxxxxxx

Xxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx 10 xxxxxx (5 xxxxx a 5 xxxxx). Xxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx x nesmí xxx xxxxx. Pokud xx xxxxxxx xxxxxxxxxx zvířat x průběhu xxxxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxx zvířat, xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxxx xx možno xxxxxxxxx xxxxxx koncentraci xxxxxxxxx xxxxxxx 10 xxxxxx (5 xxxxxx xxxxxxx pohlaví) xx xxxx 28 xxx x během následujících 14 xxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx 10 kontrolních xxxxxx (5 zvířat každého xxxxxxx).

1.3.2.3 Xxxxxxxxx koncentrace

Použijí xx xxxxxxx xxx xxxxxxx s xxxxxx xxxxxx koncentrace x xxxxx kontrolní skupina, xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x vehikulem - xxxxx xx užije - x koncentraci xxxxxx xxxx x xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. X výjimkou xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xx zvířaty x xxxxxxxxx skupině xxxxxxx xxxxxx jako s xxxxxxxxx. Xxxxxxxx koncentrace xx vyvolat xxxxxxx xxxxxx, ale xxxxxxxxxx xxxxx uhynutí xxxx xxx x xxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx neměla xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx existují xxxxxx xxxxxxxx u xxxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx hodnotu překračovat. Xxxxxxx by střední xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx na xxxxxxxxx zjistitelnosti. Xxxxxxxx-xx xx xxxx xxx 3 úrovně xxxxxxxxxxx, xxxx xxx xxxxxx xxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx účinky. Xx skupinách x xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx a x xxxxxxxxx xxxxxxx by xxxxx uhynutí xxx xxx nízký, jinak xx xxxxxxxxxxx výsledků xxxxxxx.

1.3.2.4 Trvání xxxxxxxx

Xxxxxx xxxxxxxx xx xxx 6 xxxxx denně; x xxxxxxx specifických xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx x xxxxxx xxx xxxxxxxx.

1.3.2.5 Xxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxx xxxxxx se xxxxxxx se používá xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx zaručuje xxxxxxxx xxxxxxx s xxxxxxx xxxxxxx 12krát za xxxxxx, aby xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky v xxxxxxxxx atmosféře. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx xxx, xx třeba ho xxxxxxxxxxx xxx, aby xx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x aby xxxxxxxxx xxxxxxxx testované xxxxx xxxx xx xxxxxxxx. Xxx xxxxxxxxx stability xxxxxxxxx x inhalačním xxxx xx xxxxx xxxxxxx objem xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx 5% xxxxxx boxu. Je xxxxx použít xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx-xxxxxxx, samotné xxxxx nebo individuální xxxxxxxxxx xxxxxxxx; xxxxx xxx způsoby expozice xxxxxxxxxxxx xxxxxx látky xxxxxx cestami.

1.3.2.6 Xxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx i xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx toxické xxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxxxx dobu xxxxxxx x xxx, xx xxxxxx se objeví x xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx.

1.3.3 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxxxx látce xxxxx, 5 - 7 xxx x xxxxx, xx dobu 28 xxx. Xxxxxxx x xxxxxxxxxxx skupinách, xxxxx xxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx 14 xxx xxx aplikace, x xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx nebo xxxxxxxxxxx toxických xxxxxx. Xxxxxxx xxxxx experimentu xx xxx 22 °X ± 3 °X. Xxxxxxxxx xxxxxxx xx být xxxx 30 % a 70 %, x xxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxx xxxxx (xxxx. experimenty x xxxxxxxx). Udržování xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx komory (≤ 5xx xxxxxxx xxxxxxx) zabrání unikání xxxxxxxxx xxxxx do xxxxx. Během expozice xx xxxxxxxx potrava xxx xxxx.

Xxxxxxx se xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx koncentrace. Xxxxxxxxxx xx provést xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx vzduchu xx xxxxx xxxxxxxx xxx, xxx xxxxxxxx x xxxxx expozičním xxxx xxxx stejné. Xxxxxx xxxx zaručovat, xx xxxxxxxxxx podmínek xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx co xxxxxxxxxxx.

Xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx expozice:

a) Xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxxxxxx).

x) Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx studované xxxxx xx xxxx x xxxxxxx xxxx. Xxxxx xxxxx xxxxxxxx xx xxxx koncentrace xxxxxxxxxx od střední xxxxxxx x xxxx xxx ± 15%. X některých xxxxxx x xxxxxxxx, xxx xxxx xxxxxx regulace xxxx xxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx větší xxxxxx xxxxxxxx. Xx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx, xxx xx to xxxxxxxxx možné. Pokud xx xxxx xxxxxx x aerosolů, xxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxx testované skupině.

c) Xxxxxxx x vlhkost xxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxx expozice x xx xxxxx xxxxxxxx xx pozorování xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx; xxxxx xxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xx třeba xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx účinků x xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx, xxxxxx x trvání. Xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx, xxxxx, xxx, xxxxxxx, xxxxxxx a xxxxxxxx oběhu, změny xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx nervové soustavy, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx. Xxxxxxxxx zvířat xx zaznamenávají xxxxx. Xxxxxxxxxx xx zaznamenávat xxxxx i spotřebu xxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx pravidelné xxxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx. x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.

Xx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx, x výjimkou xxxxxxxxxxx skupin, xxxxxxx. Xxxxxxx x agonii, xx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xx xxxxx okamžitě xxxxxxx, xxxxxxx utratit x pitvat.

Na konci xxxxxx se x xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx:

1. Hematologické xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx hematokritu, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx x diferenciálního xxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxxxx krve.

2. Biochemická xxxxxxx xxxx: x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx x ledvin xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxx parametrů: alaninaminotransferáza x xxxx (dříve xxxxx xxxx xxxxxxxx-xxxxxxx-xxxxxxxxxxxx), xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxx (xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx-xxxxxxxxxx-xxxxxxxxxxxx), xxxxx močoviny, xxxxxxx, xxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxx.

Xxxx další xxxxxxxxxxxxxxx, xxxxx mohou xxx potřebné pro xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx: xxxxxxx, xxxxxxx, chloridů, xxxxxx, xxxxxxxx, glukózy xxxxxxx, xxxxxx, hormonů, xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, methemoglobinu, xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxxxx analýzy xxxxx být v xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx širšího xxxxxxx účinků.

1.3.3.1 Pitva

U xxxxx zvířat xxxxxxxxx xx studii xx xxxxxxx pitva. Aspoň xxxxx, ledviny, nadledviny, xxxxx a xxxxxxx xx xx nejdříve xx xxxxx zváží xx vlhkém stavu, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxx x xxxxx (xxxxxxx systém, xxxxx, xxxxxxx, slezina, xxxxxxx, nadledviny x xxxxx x xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx nebo xxxxxxx xxxxxxxxx) je třeba xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx x ohledem xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx, xxxxxx a xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxx, xxx se xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.3.3.2 Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

X všech xxxxxx xxxxxxx, xxxxx byla xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, x x zvířat xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx orgánů x xxxxx. Xxxxx xx v xxxxxxxx x xxxxxxx ve xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx objeví xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx provést xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx x u xxxxx skupin s xxxxxxx dávkami. X xxxxxx satelitních skupin xx třeba provést xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx na xxxxxx a xxxxx, xx xxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

2 ÚDAJE

Údaje xx xxxxxxx do xxxxxxx. X xx xxxx xxx xxx každou xxxxxxxxxxxxxx skupinu xxxxxx xxxxx zvířat xx xxxxxxx pokusu x xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx formami xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx je xxxxx vyhodnotit vhodnou xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xx x xxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA

V xxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy⁹⁾ xxxx xxx zpracován projekt xxxxxx x o xxxxxxx pokusu xx xxxxx vést xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxxx pokusu xxxxxxxx xxxx k xxxxxxxxx

- xxxxxxxxx xxxx, xxxx, xxxxx, podmínky xxxxxxxx, xxxxxxx atd.,

- xxxxxxxx pokusu:

- xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx, xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx systému, xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxxx zvířat v xxxx, pokud je xxxxxxxx. Xxxxxx přístroje xxx měření xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxx koncentrací a xxxxxxxxxx xxxxxxxxx částic xxxxxxxx,

- údaje x xxxxxxxx xx xxxxxxx xx tabulky x xxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx). Mají xxxxxxxxx xxxx xxxxx:

- xxxxxxxx průtoku xxxxxxx xxxxxxxxxx zařízením;

- xxxxxxx x vlhkost xxxxxxx;

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (celkové xxxxxxxx xxxxxxxxx látky xxxxxxxxx do xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, dělené xxxxxxx xxxxxxx);

- xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxx užito;

- xxxxxxxx koncentrace x xxxxxxx zóně;

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx (XXXX) x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (XXX),

- xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx pohlaví x xxxxx xxxxxxxxxxx,

- xxxx xxxxxxx během xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx údaj x přežití xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx,

- xxxxxx xxx xxxxxx,

- xxxx, xxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxxx další xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxx x vývoj xxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxx vyšetření x xxxxxx výsledky,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx,

- pitevní xxxxxx,

- detailní xxxxx xxxxx histopatologických xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx výsledků, xxx xx to xxxxx.

Xxxxxxx výsledků.

Závěry.

B.9 XXXXXXXXX XXXXXXXX XXXXXXXX (28DENNÍ XXXXXXXXX XXXXXXXX)

1 XXXXXX xx x souladu x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.²⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx látka xx xxxxxx xx xxxx xxxxx xx 28 xxx v xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat, x xx xxxxx skupině xxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxx pokusu, i xxxxxxx, která xxxxxxx xxxxx pokusu, se xxxxxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.3 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx s ohledem xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx v xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ a xxxxxxxx xxx, aby xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx jednotlivých xxxxxx. Dobu xxxxxxxx xxxxxxx §10 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxxxx xxxx xxxxxxxx pokusu xx xxxxxxx xxxx xx xxxxxx pokusných xxxxxx. Xxxxxxxx srsti xx xxxxxx xxxxx, xxxx by xx xxxx provést xxx 24 xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx každý xxxxx. Xxx střihání xxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxx xx xx, xxx xx xxxxxxxxxxx xxxx (xxxx. xxxxxx). Pro xxxxxxxx xx připraví xxxxxxx 10 % xxxxxxx xxxx. Xx xxxxx xxxx x xxxxx xxxxxxxx xxxxxx při xxxxxxxxxxx o xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx x x velikostí xxxxxxx obvazu. Xxx xxxxxxxx s tuhými xxxxxxx, které mohou xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx, xx xxxxx danou xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, případně xxxxxxx xxxxxxxxx, xxx xxx xxxxxxx dobrý xxxxxxx x kůží. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxx xxxxx 5 xx 7 xxx x týdnu.

1.4 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.4.1 Xxxxxxx xxxxxxx

Xx xxxxx používat xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxx xxxxxxx. Xx xxxxx použít i xxxx xxxxxxx xxxxx, xxxxxx použití xxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx. Xx začátku xxxxxx xx nemělo xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx) xxxxxxxxx ± 20 % xxxxxxx xxxxxxx.

1.4.1.1 Počet a xxxxxxx

Xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx 10 xxxxxx (5 xxxxx a 5 xxxxx) xx xxxxxxx xxxx. Xxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxx být xxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx studie, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxx zvířat, xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx pokusu. Mimoto xx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx (xxxxxxxxx xxxxxxx) 10 xxxxxx (5 xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx) xx xxxx 28 xxx nejvyšší xxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxxx 14 dnů xx ukončení xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx účinků. Používá xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx 10 xxxxxxxxxxx xxxxxx (5 xxxxxx xxxxxxx pohlaví).

1.4.1.2 Xxxxxxxxx

Xx xxxxx použít nejméně xxx úrovně xxxxx x jednu kontrolní xxxxxxx xxxx - xxxxx se xxxxxxx xxxxxxxx - kontrolní xxxxxxx s xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xx být xxxxxxx 6 xxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx se mělo xxxxxxxx xxxxx xxx xx xxxxxxx dobu. X xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx je xxxxx aplikovanou dávku xxxxxxxxxxxxx tak, xxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx zvířete. X xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xx xxxxxxx x kontrolní xxxxxxx xxxxxxx stejně xxxx s xxxxxxxxx. Xxxxxxx-xx se xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx aplikace, xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx způsobem xxxx pokusným xxxxxxxx, x xx xx xxxxxxx množství, xxxxx xx aplikuje xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx toxické xxxxxx, xxx nezpůsobit xxxxx xxxxxxx xxxx xxx x xxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx žádné xxxxxxxx xxxxxxxx. Pokud xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx, xx xxxxxxxx dávka xxxx xxxxxxx překračovat. Xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx zjistitelnosti. Xxxxxxxx-xx xx více než 3 xxxxxx dávek, xxxx být vmezeřené xxxxx voleny xxx, xxx xxxxxxxx odstupňované xxxxxxx účinky. Ve xxxxxxx x xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx x v xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx měl xxx xxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxx-xx xxxxxxxx xxxxxxxxx látky x xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx, xx třeba xxxxxx xxxxxxxxxxx, xxx x vysoké xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx x xxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx-xx k xxxxxxx xxxxxxxxx kůže, xx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx nutno xxxxx ukončit x xxxxxxx jej xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

1.4.1.3 Xxxxxxx xxxx

Xxxxxxxx-xx xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx 1000 mg.kg^-1 xxxx xxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, žádné xxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxx xxxxxxx nutná.

1.4.1.4 Xxxx pozorování

Všechna zvířata xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xx příznaky xxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxx, kdy xx objeví x xxxxxxxx opět xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx.

1.4.2 Popis xxxxxxx

Xxxxxxx se xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx nejlépe 7 xxx x xxxxx xx xxxx 28 dnů. Zvířata xxxxxxxxx skupiny, xxxxx xxxx určena xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xx xxxxx chovat po xxxxxxx 14 xxx xxx expozice, aby xx mohla xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx přetrvávání. Xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx 6 xxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxx rovnoměrně xx celou xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxx xxx 10 % povrchu xxxx; u vysoce xxxxxxxxx látek xxxx xxx tato plocha xxxxx. Xxxxxx xx xxxxx xxxxxx co xxxxxxxx část pokusné xxxxxx rovnoměrně v xx nejtenčí vrstvě.

Testovaná xxxxx xx po xxxxxxxxx dobu udržována x kontaktu x xxxx pomocí xxxxxxxxx xxxxxxxx obvazu x xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Testovanou xxxxxx xx dále xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, aby xx xxxxxx xxxxx a xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. X zamezení xxxxxx xxxxx xx možno xxxxxx x xxxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx možno xxxxxx "xxxxxxxxxx xxxxx".

Xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx testované xxxxx, vodou xxxx x použitím xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx je xxxxx xxxxx xxxxxxxxx x zaznamenávat xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx jejich xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxx. Pozorování xxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxx, xxx a xxxxxxx, x xxxx dýchání x krevního xxxxx, xxxxx funkce autonomní x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, somatomotorické xxxxxxxx x chování. Xxxxxxxxx xxxxxx xx zaznamenávají xxxxx. Xxxxxxxxxx se xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx. Xx xxxxx zajistit xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxx možno xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxx např. x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx nebo chybného xxxxxxxx. Xx skončení xxxxxx se xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx přežila, x xxxxxxxx satelitních xxxxxx, pitvají. Zvířata x agonii, v xxxxxx xxxxxx či xxxxxx bolestí je xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx utratit a xxxxxx.

Xx konci xxxxxx xx x xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx:

1. Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx stanovení xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx x diferenciálního xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxx.

2. Xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx: k xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx z těchto xxxxxxxxx: alaninaminotransferáza x xxxx (xxxxx známá xxxx glutamát-pyruvát-transamináza), xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxx (xxxxx glutamát-oxalacetát-transamináza), xxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxx, xxxxxxx bilirubin x xxxxxxx bílkoviny x séru.

Mezi další xxxxxxxxxxxxxxx, xxxxx mohou xxx xxxxxxxx pro xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx: vápníku, xxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxx, glukózy xxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxx, acidobazické xxxxxxxxx, methemoglobinu, xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxx v xxxxxxx potřeby xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx.

1.4.2.1 Xxxxx

X xxxxx xxxxxx použitých xx studii xx xxxxxxx xxxxx. Xxxxx xxxxx, xxxxxxx, nadledviny, xxxxx a varlata xx xx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxx x xxxxx např. xxxxxxxx x exponovaná xxxx, xxxxx, ledviny, slezina, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxx x xxxxxxx orgány x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx změnami xxxxxxxxx) xx třeba přechovávat xx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.4.2.2 Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

X xxxxx xxxxxx xxxxxxx, které xxxx xxxxxx nejvyšší xxxxx, x x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xx třeba provést xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx uchovaných xxxxxx x xxxxx. Xxxxx se x xxxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxx s xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx způsobená xxxxxxxxxx xxxxxx, xx nutno xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx i x xxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx. X zvířat xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx vyšetření xx zvláštním důrazem xx xxxxxx a xxxxx, ve xxxxxxx xx xxxxxxxx účinky xxxxxx u xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx. Z xx xxxx xxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xx počátku pokusu x xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx výsledky xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xx x xxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X souladu x xxxxxxxxxxx právními xxxxxxxx⁹⁾ xxxx být zpracován xxxxxxx pokusu x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x průběhu xxxxxx obsahuje xxxx xxxxxxxxx:

- xxxxx o xxxxxxxxx (druh, xxxx, xxxxx, podmínky xxxxx, xxxxxx xxx.),

- xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx ( včetně xxxxx obvazu; xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx),

- xxxxxx xxxxx (xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx se použije) x xxxxxxxxxxx,

- xxxxxx xxx xxxxxx, xxxxx xx lze xxxxxxxx,

- xxxxx x toxických xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxx,

- xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxx x xxxxxxx xxxxxx do xxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxx xxxx jiné xxxxxx,

- xxxx, kdy byly xxxxxxxxxx jednotlivé abnormální xxxxxxxx a xxxxxx xxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx,

- hematologická xxxxxxxxx a jejich xxxxxxxx,

- biochemická vyšetření x xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx xx xxxxx.

Xxxxxxx.

Xxxxxx.

X.10 XXXXXXXXXX - XXXX XXXXXXXXXXXXXX XXXXXXX U XXXXXXX XXXXX IN XXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁵⁾

1.1 Xxxx

Xxxxxx xxxxxxx chromozómových xxxxxxx xx vitro je xxxxxx xxxxx, xxx x kulturách xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx strukturální xxxxxxxxxxxx xxxxxxx.⁵⁾ Strukturální xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx: chromozómové a xxxxxxxxxxxx. Aberace vyvolané xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx chromatidové, xxxxxxx xxxx též k xxxxxxxx chromozómového xxxx. Xxxxx polyploidie xxxx xxxxxxxxxx, xx daná xxxxxxxx xxxxx je xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Tato xxxxxx xxxx xxxx navržena x analýze xxxxxxxxxxx xxxxxxx a běžně xx x tomuto xxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxx jsou příčinou xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx, že chromozómové xxxxxx x příbuzné xxxx, jež xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxx genech xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx x experimentálních xxxxxx.

Xxxxx xxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx. Řada chemických xxxxx, které xxxx x xxxxx xxxxx xxxxxxxxx, je xxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxx xxxx dostatečná xxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxx a xxxxxxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx x xxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx se xxxxx testem xxxxxxxx, xxxxxxx zřejmě xxxxxx xxxxx mechanismem než xxxxxx xxxxxxxxxx DNA.

K xxxxxxx chromozómových xxxxxxx xx xxxxx xx xxxxx použít xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx kultury. Xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx růstu x xxxxxxx, stability xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxx xx vitro vyžadují xxxxxx exogenní zdroj xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x savců xx vivo. Je xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx by xxxxx xxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxx xxxxxxxxxx vnitřní xxxxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx pH, xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.⁵⁾

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxx chromatidového xxxx: xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx chromozómu, xxxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxx jedné, xxxxxxxx obou chromatid, xxxx xxxx x xxxxxxxx spojení mezi xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx: xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxx chromatid xx xxxxxxx xxxxx (zahrnuty xxxx aberace typu xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxxxx-xxxx).

Xxxx xxxxxxxxxx: xxxx xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx kontinuity jedné xxxx obou xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx, xx xxxxxxx mezera ve xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx, xxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxx xxx x xxxxxxxxx, koncový (distální) xxxxxxxx x místě xxxxx je dislokovaný (xxxx mimo xxx xxxxxxxxxx), xxxxxxxx jedna xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx chromozómu xx xxxxxx x xxxxxxxx delece.

Endoreduplikace: xxxxxx, xxx xx S-fázi xxxxxxxxx DNA xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx, xxxxx xxxxxx další X-xxxx. Xxxxxxxxx jsou xxxxxxxxxx x 4, 8, 16, ... xxxxxxxxxxxx.

Xxx: xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxx šířka xxxxx xxxxxxxxxx x x minimálním xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx: poměr xxxxx v xxxxxxxx xxxxxx celkovým počtem xxxxx x xxxx xxxxxxxx xxxxx; udává xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxx: změna xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx charakteristickému xxx xxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxxx: xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx (n) xxxx xxx diploidní xxxxx (xxxx 3x, 4n xxx.).

Xxxxxxxxxxxx xxxxxxx: změna xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx analýzou xxxxxxxxx xxxxxx ve xxxxxx xxxxxxxx, pozorovaná jako xxxxxx x xxxxxxxxx x výměny.

1.3 Princip xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxx působení xxxxxxxxx xxxxx, x xx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxx xx. Xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx látce, xx metafáze xxxxxxx xxxxxxxxx Xxxxxxxxxx® xxxx xxxxxxxxxxx, buňky xx xxxxxx, obarví xx x x metafázických xxxxxxx xx mikroskopicky xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.4 Xxxxx metody

1.4.1 Xxxxxxxx

1.4.1.1 Xxxxx

Xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxxx fibroblasty xxxxxxxx xxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx člověka xx xxxxxx xxxxx).

1.4.1.2 Xxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxx

X xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx podmínky (xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxx XX₂, teplota a xxxxxxx). X buněčných xxxxx x xxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx počtu xxxxxxxxxx x nepřítomnost mykoplasmat x xxxxxxx. V xxxxxxx kontaminace xx xxxxx xxxxxxxxxxx. Xx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.4.1.3 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxx: xxxxx xx xxxxx xx zásobních xxxxxx xxxxxxx do xxxxxxxxxxxx xxxxx x takové xxxxxxx, xxx kultury xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xx xxx xxxxxxx 37 °X.

Xxxxxxxxx: xx xxxxxxxxxxxx xxxxx obsahujícímu mitogen (xxxx. fytohemoglutinin) xx xxxxx xxx' xxxx xxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxx), xxxx xxxxxxxxxx lymfocyty xxxxxxx xx zdravých xxxxxxx x xxxxxxxxx xx xxx teplotě 37 °X.

1.4.1.4 Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xx xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx působí x xxxxxxxxxxx x x nepřítomnosti vhodného xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx mitochondriální frakce (X9) xxxxxxxxxx x xxxxx hlodavců, xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx enzymy, xxxx xx Xxxxxxx 1254, xxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx x ß-xxxxxxxxxxxx.⁵⁾

Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx xxxx xxxxxxx 1 - 10 % x/x. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx aktivačního xxxxxxx bude xxxxxxx xx xxx, xxxxxx xxxx xx xxxxxxxxx xxxxx. V některých xxxxxxxxx je vhodné xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx koncentracích.

Pro xxxxx xxxxxxxxx aktivace xxxxx xxx xxxxxxx x geneticky xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx exprimující xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx buněčných linií xx xxx xxx xxxxxxx xxxxxx (xxxx. xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx X450 x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky).

1.4.1.5 Xxxxxxxx xxxxxxxxx látky

Je-li xxxxxxxxx xxxxx v pevném xxxxx, xxxxx se xxxx xxxxxxxxx xx xxxxx rozpustí xxxx xx připraví xxxx xxxxxxxx ve vhodném xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx. Kapalné testované xxxxx xx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx nebo xx xxxxxxx xxxx. Je xxxxx xxxxxxxx čerstvé xxxxxxxxx, ledaže xxxxx x jejich xxxxxxxxx xxxxxxxxx, že xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx jejich xxxxxxxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxx xxxxx

1.4.2.1 Xxxxxxxxxxxx

X xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx podezření, xx xx xxxxx x testovanou xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxx narušovat xxxxxxxxx xxxxx a aktivitu X9. Xxxxxxx-xx se xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxx být podpořeno xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx. Doporučuje xx, xxx xxxxx xxx, xxx xx to xxxxx, xxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx jako rozpouštědla xxxx. Je-li testovaná xxxxx xx xxxx xxxxxxx, xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx. Xxxx xx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx.

1.4.2.2 Koncentrace

Mezi xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx koncentrace, xxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx x xxxxxxx x xxxxx xX xxxx. xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxx xx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx, přičemž xx použije xxxxxx xxxxxxxx buněčné xxxxxxxxx x růstu, xxxxxxxxx xxxxxx konfluence, počet xxxxxx buněk, xxxx xxxxxxxxx xxxxx. Je xxxxxx stanovit cytotoxicitu x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xx třeba xxxxxx xxxxxxxxx tři xxxxxxxxxxxxxx koncentrace. Xxxxxxx-xx x xxxxxxxxxxxx, xxxx xxxx koncentrace xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xx xxxxx nebo xxxxxx xxxxxxxx. Xx xxxxxxx xxxxxxx, xx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx xxx násobkem, který xxxx xxxx hodnotami 2 a √10. X xxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxx xxxxxxxx koncentraci xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx růstu, xxxxx xxxxx, xxxx mitotického xxxxxx (xxxx x xxxx než 50%). Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx nepřímou xxxxx xxxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxxxxxxx účinků a xx závislý na xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx látkou. Xx xxxx akceptovatelný xxx suspenzní xxxxxxx, xxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxx xxxxx o xxxxxxxx xxxxxxxxx dělení, xxxx je průměrný xxxxxxxxx xxx; xxx xxxxx představuje celkový xxxxxx, xxxxx xx xxxx odhalí xxxxxxxxx x xxxxxx zpožděných xxxxxxxxxxx buněk. X xxx x xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx generačního xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xx xxxxxx doby xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx aberací.

U xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx látek xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxx 5 µx/xx, 5 xx/xx xxxx 0,01 X.

X relativně xxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxx xxxxxxxxx v xxxxxxxxxxxxx nižších, než xx koncentrace xxx xxxxx xx xxx xxxxx xxxxxxxxxxx, xx xxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, než xx mez xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx kultivačním xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx s xxxxxxxxxx xxxxxx. V xxxxxxxxx xxxxxxxxx - xxxxxxxxx xxxxxxx-xx x xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx koncentrace - xx doporučuje xxxxxxxx xxx několika xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Může xxx xxxxxxxx vyhodnotit rozpustnost xx xxxxxxx x xx konci xxxxxxxx, xxxxxxx se xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx v testovacím xxxxxxx vlivem xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxx, X9 xxxx. Xxxxxxxxxxxxx se xx xxxxxxx x xxxxxxx okem. Xxxxxxxxx xxxxx být xx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx.

1.4.2.3 Negativní x xxxxxxxxx xxxxxxxx

Xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx, ať již x metabolickou aktivací, xxxx xxx xx, xx třeba xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx). Xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx látka xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx používá xxxxx xxxxxxxxx, x xx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx očekává, xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxx pozadí, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx testovacího xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxx, xxx xxxxxx xxx xxxxxx, xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx zakódovaných xxxxxxxxx. Xxxx xxxxx xxx pozitivní xxxxxxxx xxxxx například:

Metabolická xxxxxxxx	Xxxxx	XXX	XXXXXX
Xx	xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx	66-27-3	200-625-0
&xxxx;	xxxxx methansulfonát	62-50-0	200-536-7
	ethyl nitrosomočovina	759-73-9	212-072-2
	mitomycin X	50-07-7	200-008-6
&xxxx;	4-xxxxxxxxxxxxx-X-xxxx	56-57-5	200-281-1
Xxx	xxxx[x]xxxxx	50-32-8	200-028-5
&xxxx;	Xxxxxxxxxxxxx	50-18-0	200-015-4
&xxxx;	xxxxxxxxxx cyklofosfamidu	6055-19-2

Pro xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx x xxxx xxxxxx látky. Xxx, xxx je xx xxxxx, xx xxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx látku xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxx xxxxx xxxxxx interval xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxx stejným xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxx kontrolu xxx jakéhokoliv xxxxxxxxx.

1.4.3 Xxxxxx

1.4.3.1 Xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx

Xx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx za přítomnosti x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xx xxxxxxxxx je xxxxx xxxxx působit xxx 48 hodin po xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx se xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx dvě xxxxxxx; x xxxxx xx xxxxxxxxxx pro negativní xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xxx na xxxxxxx xxxxxxxxxxxx údajů xxxxxxxx, xx xxxxxxx mezi xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxxx, xxx se xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx použila xxxxx xxxxx xxxxxxx.⁵⁾

X xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxx je xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx.

1.4.3.2 Doba xxxxxxxx xxxxxxx

X xxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx s xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx i xxx ní xx xxxx 3 - 6 xxxxx x xxxxxx xx odebírají x xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx 1,5xxxxxxx normální xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx.⁵⁾ Xxxxx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxx něho xxxxxxxx negativní, xxxxxxx xx další xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx, x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx až xx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx odpovídají xxxxxx 1,5-xxxxxxx xxxxxxxxxx buněčného xxxxx. Xxxxxxx xxxxx xx hodnotí snáze xxx xxxx xxxxxxxx xxxxx, xxx xx 1,5-xxxxxxx délky buněčného xxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx posuzují xxxxxx xx xxxxxxx. X xxxxxxxxx, kdy se xxxxxxxxx negativních xxxxxxxx xxxxxxxxx za xxxxx, xx třeba xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.4.3.3 Xxxxxxxx xxxxxxxxxx

Xx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx Colcemidem® xxxx kolchicinem obvykle xx dobu 1 - 3 xxxxx xxxx xxxxxxxxx kultivace. Xxxxx xxxxxxx kultura xx pro přípravu xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx chromozómů xxxxxxx x ovlivnění xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, fixace x xxxxxxxx.

1.4.3.4 Xxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxx, včetně xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xx před xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx vedou x xxxxxxx určitého xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx chromozómů, musí xxx x xxxxx xxxx buněk počet xxxxxxxxx v xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx ± 2. Xxx xxxxxx koncentraci x xxxxxxxx je xxxxx hodnotit xxxxxxxxx 200 xxxxx rozprostřených xxxxxxxx, xxxxxxxxxxx z xxxx xxxxxx, xxxxx xxxx použity. X xxxxxxx, že je xxxxx aberací xxxxxx, xxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx.

X xxxx xxxxxx testu xx xxxxxxx strukturální xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx.

2 XXXXX

2.1 Xxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx aberacemi. Xx xxxxx registrovat xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx i kontrolních xxxxxx. Xxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxxx se xx xxxxxxx xxxxxxxx aberací xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx xx xxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx zjištěnou xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx kulturách.

Udávají xx xxxx pro xxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxx xxxx uvedou x sumární xxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx. Nejednoznačné xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. X nutnosti potvrdit xxxxxxxxx xxxxxxxx bylo xxxxxxxxx x xxxx. 1.4.3.2. X xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx, aby xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxxxxxx, které xxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

2.2 Vyhodnocení x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx výsledku xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx testované látky xxxxxxx xxxxxxxxx buněk x chromozómovými xxxxxxxxx. Xxxxxxx je třeba xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Při xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx se xxxxx xxxxxx statistické xxxxxx.⁵⁾ Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx však xxxxxx xxx jediným xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx výsledku.

Nárůst xxxxx xxxxxxxxxxxxx buněk xxxx indikovat, xx xxxxxxxxx látka má xxxxxxxxx xxxxxxxxx mitotické xxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxxx chromozómové aberace. Xxxxxx xxxxx xxxxx x endoreduplikovanými xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx látka má xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx.⁵⁾

Xxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxxxx použití xxxxxxxx nesplňují xxxx xxxxxxx kritéria, xx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx za xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx experimentů xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, nebo xxxxxxxxx xxxxxxxx, ve xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx nedovolují xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Výsledky mohou xxx nejisté, nebo xxxxxxxxxxxx xxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx výsledky xxxxx na xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx, xx testovaná xxxxx xxxxxxxx v xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Negativní výsledky xxxxxxx, xx za xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látka v xxxxxxx xxxxxxx somatických xxxxx chromozámové xxxxxxx xxxxxxxxxx.

3 XXXXXXX POKUSU, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx právními xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x průběhu xxxxxx je nutno xxxx xxxxxxxx.

Xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxxxxx/ xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxxx volby xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxx

- xxxxxxxxxxx x stabilita xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxx.

Xxxxx:

Xxxxxxxx pokusu:

Výsledky:

- xxxxxx xxxxxxxx, tj. xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx x xxxxxxxx xxxxx, o xxxxx buněk,

- známky xxxxxxx,

- xxxxx x xX x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, pokud xxxx xxxxxxxxx,

- definice xxxxxxx, xxxxxx xxxx,

- xxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxx aberacemi a xxxx xxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxxx,

- podle xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx dávce,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- data x xxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) a pozitivní xxxxxxxx,

- dosavadní xxxx x negativní (rozpouštědlo/vehikulum) x pozitivní kontrole x rozpětími, xxxxxxxxx xxxxxxxxx x směrodatnými xxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.11 MUTAGENITA - TEST CHROMOZÓMOVÝCH XXXXXXX V XXXXXX XXXXX XXXXX IN XXXX

1 METODA xx x xxxxxxx x xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx.⁵⁾

1.1 Xxxx

Xxxxxx analýzy xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x savců xx xxxx je xxxxxxx strukturální xxxxxxxxxxxx xxxxxxx vyvolané xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx, xxxxxxx hlodavců.⁵⁾ Xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx druhu: xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxxxxx může naznačovat, xx daná xxxxxxxx xxxxx xx schopna xxxxxxxxx numerické xxxxxxx. Xxxxxxx vyvolané chemickými xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx rovněž. Xxxxxxxxxxxx xxxxxx x příbuzné xxxx xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx, xx xxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxx, xxx způsobují xxxxx x xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxx genech, xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx u xxxxxxx x x experimentálních xxxxxxxxx.

X xxxxxx xxxxx xx běžně využívají xxxxxxxx. Cílovou tkání x xxx xx xxxxxx xxxx, xxxxxxx xx xxxxx x xxxx vysoce xxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxxx rychle xx dělících xxxxx, xxx xx dají xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx. Jiné živočišné xxxxx a cílové xxxxx se x xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx je zvláště xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx rizika, xxxxxxx xxxxxxxx brát x xxxxx faktory xxxxxxxxxxx xx xxxx, farmakokinetiky x xxxxxxx reparace XXX, i xxxx xxx mohou být xxxx živočišnými druhy x xxxx xxxxxxx xxxxxxx. Xxxx in xxxx xx také xxxxxx xxx další xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx testem xx xxxxx.

Xxxxxxxx-xx xxxxxxx x xxx, xx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxx reaktivní xxxxxxxxx xx xxxxxx tkáně xxxxxxxxx, xxxx xxxxxx xxxxxxx tohoto xxxxx.

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx typu: xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxx xxxx zlom xxxxx, xxxxxxxx obou xxxxxxxxx, xxxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx: xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx zlom xxxxxxxxxx xxxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxx chromatid xx xxxxxxx xxxxx (xxxxxxxx xxxx aberace typu xxxxxxxxxxx chromozóm, xxxxxxxxxx xxxxxxxxx-xxxx).

Xxxx chromatidy: xxxx xxxx lze hodnotit xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx xx předpokladu, xx xxxxxxx mezera xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx, xxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxx xxx v xxxxxxxxx, xxxxxxx (distální) xxxxxxxx x xxxxx xxxxx xx dislokovaný (xxxx mimo xxx xxxxxxxxxx), případně xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxxx: proces, xxx po X-xxxx xxxxxxxxx DNA nepřechází xxxxx xx mitózy, xxxxx xxxxxx xxxxx X-xxxx. Xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx x 4, 8, 16, ... xxxxxxxxxxxx.

Xxx: xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxx než šířka xxxxx xxxxxxxxxx x x xxxxxxxxxx vybočením xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx index: xxxxx xxxxx v metafázi xxxxxx celkovým počtem xxxxx x dané xxxxxxx xxxxxxxx; xxxxx xxxxxx proliferace xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxx: xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx charakteristickému xxx xxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxxx: xxxxxxx xxxxxxxxxxx počtu xxxxxxxxxx (x) mimo xxxxxxxxx xxxxx (xxxx 3x, 4x xxx.).

Xxxxxxxxxxxx xxxxxxx: xxxxx chromozómové xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx mikroskopickou xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx metafáze, xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx x fragmenty a xxxxxx.

1.3 Princip xxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxx způsobem xxxxxxx xxxxxxxxx látce x xx xxxxxxx xxxx po působení xx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxxx se na xx působí xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx Colcemidem®). X buněk xxxxxx xxxxx se xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x x xxxxxxxxxxxxx buňkách xx mikroskopicky xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx aberace.

1.4 Popis xxxxxx

1.4.1 Xxxxxxxx

1.4.1.1 Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx, myši x xxxxxx xxxxxx, xxx xxxxx použít x xxxxxxxxx jiný xxxxxx xxxxx druh. Xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Hmotnostní xxxxxxx xx xxx xxxxxxxx xxxxxx měly xxx minimální x x xxxxxxx pohlaví xxxxxx přesahovat ± 20 % xxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.4.1.2 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxx chovu xxxx xxxxxxx xx Všeobecném xxxxx x části X, xxxxxxx xx xxxx xxx 50 - 60 %.

1.4.1.3 Xxxxxxxx zvířat

Pokusná xxxxxxx xxxx vybrána s xxxxxxx na xxxx, xxxxxxx x stáří x souladu s xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, aby xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu.¹⁰⁾

1.4.1.4 Xxxxxxxx xxxxx

Xx-xx testovaná xxxxx x xxxxxx xxxxx, před xxxxxxx xxxxxxxx se rozpustí xxxx xx xxxxxxxx xxxx suspenze ve xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx a xxxxxxxx xx zředí. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxx přímo xxxx xx xxxx xxxxxxxxx ředí. Xx xxxxx používat xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx.

1.4.2 Podmínky xxxxx

1.4.2.1 Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx nesmí xxxxxxxxx xxxxxxx účinky x xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxx xxx jeho xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x kompatibilitě x xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxx xx, aby, xxx xx xx xxxxx, xxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxx vodné xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx.

1.4.2.2 Xxxxxxxx

Xx xxxxxxx xxxxx je xxxxx xxx každé xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx pozitivní x xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) xxxxxxxx. Xx třeba xxxxxxxx se zvířaty xx všech xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx by xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx vivo xxx xxxxxxx, kdy xxx očekávat jejich xxxxxxxxxxxxx zvýšení xxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxx, xxx byly xxxxxx xxxxxx, xxx přitom xxxxxxxxxxxx hodnotiteli totožnost xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx možné xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx časovém xxxxxxxxx. Kde je xx xxxxx, xx xxxxx používat xxxxxxxxx xxxxxxxx xx stejné xxxxxxxx skupiny, jako xx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx kontrolu:

Látka	CAS	EINECS
ethvl xxxxxxxxxxxxxx	62-50-0	200-536-7
xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx	759-73-9	212-072-2
xxxxxxxxx X	50-07-7	200-008-6
xxxxxxxxxxxxx	50-18-0	200-015-4
xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx	6055-19-2	&xxxx;
xxxxxxxxxxxxxxxxx	51-18-3	200-083-5

Xxxxxxxxx kontroly ovlivněné xxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx stejným xxxxxxxx xxxx experimentální xxxxxxx měly xx xxx xxxxxxxx xx xxxxx časových xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx nejsou x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx údaje x xxxxxxxxx chromozómových xxxxxxx x x xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx-xx xx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx pouze xxxxx xxxxx xxxxxx, xx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx odběru xxxxxx. Xxxxxx je xxxxx xxxxxx i xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, ledaže xxxxxxxx historické xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx prokazující, xx xxxxxxx rozpouštědlo xxxx vehikulum xxxxxxxxxx xxxxx nepříznivé xxxx xxxxxxxxx účinky.

1.5 Xxxxxx

1.5.1 Xxxxx x xxxxxxx xxxxxx

X xxxxx xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx pohlaví. Xxxxx x xxxx, kdy xx xxxxxx provádí, xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xx mezi xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx rozdíly, xx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx pohlaví xxxxxxxxxxx. Xxx, xxx xxxxxxx expozice xxxxxxxxx xxxxxx xxxx být xxxxxxx xx pohlaví, xxx xx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxx na xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx pohlaví.

1.5.2 Xxxxxxxxx schéma

Testovanou xxxxx xx nejvhodnější xxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxx o xxxxxxxx xxxxx, může xx x usnadnění xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxx xx xxx dávky xx den xxxxxx x rozmezí xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxx xxxxxx dávkování xxxxxx xxx xxxxxxx odůvodněné.

Vzorky xx xxxxxxxxx xx xxxx různých xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxx xxx. X xxxxxxxx xx první xxxxxxxx odběru xxxxxx 1,5xxxxxxx normální xxxxx xxxxxxxxx cyklu (která xxxx obvykle 12 - 18 hodin) xx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxx xxxx potřebná xxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky x xxxx xxxx xx xxxxxxxx buněčného xxxxx xxxxx ovlivnit xxxxxxxxx xxxx pro xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx aberací, xxxxxxxxxx se xxxxx xxxxx vzorků po 24 xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx. Pokud xx x daném xxxxxxxxxx režimu xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxx xx den, xx třeba provést xxxxx xxxxx xxxxxx 1,5xxxxxxxx xxxxx normálního xxxxxxxxx xxxxx po xxxxxxxxx podání xxxxx.

Xxxx xxxxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx vhodná xxxxx Xxxxxxxxx® nebo xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xx z nich xx xxxxxxx intervalu xxxxxxxx xxxxxx. X xxxx xx xxxxx xxxxxxxx zhruba 3 - 5 xxxxx, x čínských xxxxxx xxxxxx 4 - 5 xxxxx. X xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx buňky x xxxxxxxx xx x xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.5.3 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx-xx xx xxxxxx xx zjištění xxxxxxx xxxxxxxx, protože xxxxxx x dispozici xxxxx xxxxxx xxxxx, xx xxxxx xx provádět x xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx druhu, xxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, jaké xx xxxxxxx x hlavní xxxxxx. Při xxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxxxx xxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx odběru xxxxxx xxx dávky tak, xxx pokrývaly xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx. Xxx xxxxxxxx časový interval xxxxxx vzorků je xxx xxxxx xxxxxx xxxxx nejvyšší xxxxx. Xx je xxxxxxxxxx xxxx dávka vyvolávající xxxxxx xxxxxx toxicity, xx xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx by xxxxxx xxxx letální. Xxxxx, xxx x xxxxxxx netoxických dávkách xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxxx xxxxxxx nebo xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxxx z xxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx případ od xxxxxxx. Nejvyšší xxxxx xxxx být také xxxxxxxxxx xxxx xxxxx, xxxxx xxxx x xxxxxxx xxxxxxx toxicity x xxxxxx xxxxx (xxxx. xxxxxx mitotického xxxxxx x více xxx 50 %).

1.5.4 Xxxxxxx xxxx

Xxxxxxxx xxxx xxx dávce xxxxxxxxx 2&xxxx;000 xx/xx hmotnosti x xxxxx xxxxx xxxx ve dvou xxxxxxx xxxxxxxx v xxxxx den xxxxxxxxxx xxxxx pozorovatelné xxxxxxx xxxxxx x jestliže xx xx xxxxxxx xxxxx o xxxxxxx x xxxxxxxx chemickou xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxx být xxxxxxxxx xxxx xxxxxx za xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx. Pro xxxxxxxxxx xxxxxx činí xxxxxxx xxxxx 2&xxxx;000 xx/xx xxxxxxxxx za den xxx době trvání xx 14 xxx x 1&xxxx;000 xx/xx xxxxxxxxx xxx xxxx xxxxxx xxxxx xxx 14 xxx. Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx být zapotřebí xxxxxx x limitním xxxxx vyšší dávkové xxxxxx.

1.5.5 Aplikace xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxx xxxxxxxx bud xxxxxxxxx xxxxxx, nebo intraperitoneální xxxxxxx. V xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx jsou xxxxxxxxxx x xxxx způsoby xxxxxxxx. Maximální xxxxx xxxxxxxx, která xx xx sondou xxxx xxxxxxx najednou xxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxx xxxxxxxxx 2 xx/100x xxxxxxxxx; xxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxx xxxxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxx vyšších xxxxxxxxxxxxx horší xxxxxx, xx xxxxx upravit xxxxxxxxxxx xxxxx xxx, xxx xxxxx xxx xx všech dávkových xxxxxxxx stejný x xxxxxxxxxxxxxx xx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

1.5.6 Xxxxxxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxxx po usmrcení xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxx, xxxxxx xx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxx xx fixuje. Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xx xxxxxxxx sklo x xxxxxx xx.

1.5.7 Xxxxxxx

Xxxxxxx míra xxxxxxxxxxxx xx x xxxxx xxxxxx xxxxxx pozitivních x xxxxxxxxxxx kontrol xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx minimálně 1000 xxxxx x každého xxxxxxx.

X xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx minimálně 100 xxxxx. Xxxxx xxxxx xx možné xxxxxx při xxxxxxx xxxxx aberací. Xxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxx pozitivních x xxxxxxxxxxx xxxxxxx) xx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx zakódují. Xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx dochází často x porušení xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx spojeného xx ztrátou xxxxxxxxxx, xxxx být xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx 2x ± 2.

2 XXXXX

2.1 Xxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxx od jednotlivých xxxxxx xx zaznamenávají x xxxxxxx. Experimentální xxxxxxxxx je xxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, počet xxxxxxx xx jednu xxxxx x procento xxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. X xxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx typy strukturálních xxxxxxxxxxxxxx aberací, xxxxxx xxxxx x xxxxxxx. Xxxx se xxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xx, xxx xxxxxxx xx xx celkové xxxxxxxxx xxxxxxx nezahrnují. Xxxxxx-xx žádné xxxxxxx x xxx, xx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, je xxxxx xxxxx xx xxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx.

2.2 Vyhodnocení x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xx xxxxxxxxxx pozitivního xxxxxxxx xx xxxxxxx několik xxxxxxxx, xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxx nárůst xxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xx xxxxxxx x jednorázovou xxxxxx xxx jednom časovém xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xx třeba xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxx statistické xxxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx však xxxxxx xxx jediným určujícím xxxxxxxx pozitivního xxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxx výsledky xx xxxxx xxxxxxxx dalším xxxxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx podmínek.

Nárůst xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx inhibovat xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx naznačovat, xx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx inhibovat fáze xxxxxxxxx xxxxx.⁵⁾

Xxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxxxx použití xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx kritéria, se x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxxxx sice xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, v xxxxxxxxxxx případech xxxx xxxxx xx získaného xxxxxxx xxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx být xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx, x xxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxx výsledky testu xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx ukazují, xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx strukturální xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx podmínek xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxx xxxxx příslušného xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xx xxxxx xxxx v xxxxx, xxxx xx xxxxxxxxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx tkáň zasáhne (xxxx. xxxxxxxxx xxxxxxxx).

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX A XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx s xxxxxxxxxxx právními předpisy⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx a x xxxxxxx xxxxxx xx nutno vést xxxxxxxx.

Xx zprávě x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxx tyto xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx,

- rozpustnost a xxxxxxxxx xxxxxxxxx látky x rozpouštědle/vehikulu, pokud xx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx/xxxx,

- xxxxx, xxx x xxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx, xxxxxx xxxxxxxx, strava xxxx.,

- xxxxxxxx jednotlivých xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx, xxxxxx hmotnostního xxxxxxx, průměrů x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxx:

- xxxxxxxxx x negativní (xxxxxxxxx/xxxxxxxxxxxx) xxxxxxxx,

- xxxxx xx xxxxxx pro xxxxxx xxxxxxx, xxxx-xx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx dávky,

- podrobnosti x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx testované látky,

- xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx, že xx xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx oběhu xxxx xx xxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxx/xxxxx xxxx (xxx) xx xxxxxxxxx xxxxx (xx/xx xxxxxxxxx/xxx ),

- xxxxxxxxxxx x kvalitě xxxxxxx x xxxx,

- xxxxxxxx xxxxx podávání xxxxxxxxx xxxxx a xxxxxx xxxxxx,

- metody xxxxxxxxx xxxxxxxx,

- látka xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxxx x xxxx xxxxxxxx,

- xxxxxx přípravy mikroskopických xxxxxxxxx

- xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxxxxx buněk na xxxxx zvíře,

- xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxx nebo nejednoznačná.

Výsledky:

- xxxxxx toxicity,

- xxxxxxxxx xxxxx,

- xxx x xxxxx aberací xxx xxxxxxx xxxxxxx zvlášť,

- xxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxx xxxxxxx, xxxxxx průměr a xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

- xxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xx skupině se xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx,

- případné xxxxx xxxxxxx,

- xxxxx xxxxx-xxxxxx, xx-xx to xxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx-xx xxxxxxxxx,

- xxxxx xx souběžných negativních xxxxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxx x negativních xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx x směrodatných xxxxxxxx.

- xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx kontrol.

Diskuse výsledků.

Závěry.

B.12 XXXXXXXXXX - XX XXXX XXXXXXXXXXXX XXXX X XXXXXXX XXXXXXXXXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x právem Xxxxxxxxxx společenství.⁵⁾

1.1 Xxxx

Xxxxxxxxxxxx xxxx xx vivo x savců slouží xx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx x chromozómech xxxx v xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx; xxxx xxxxxxx x tom, xx se analyzují xxxxxxxxxx z xxxxxx xxxxx xxxx z xxxxxxxxx xxxx zvířat, xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx je xxxxxxx Xxxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx erytrocyt, jádro xx x xxxxx xxxxxxxxx; případně xxxxx x cytoplasmě xxxxxxx xxxxxxxxxx. Vizualizace mikrojádra xx xxxxxxxxx tím, xx těmto xxxxxx xxxxx chybí. Nárůst xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x mikrojádry xx x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

X xxxxx xxxxx xx xxxxxx dřeň xxxxxxxx xxxxxxx běžně xxxxx, xx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxx xxxxx xxxxx. Analýza xxxxxxxxx (polychromních) xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx krvi xx xxxxxxxxxx u xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, x xxxxxxx bylo xxxxxxxxx, xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx erytrocyty x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx nebo xx xx tento xxxxxxxxx druh dostatečně xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx numerické xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Mikrojádra xx xxxx rozlišovat xxxxx xxxx xxxxxxxx, xxxx xx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx kinetochoru (xxxxxxxxxx), xxxx xxxxxxxxxxxxx DNA x mikrojádru. Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxxx) xxxxxxxxxx s xxxxxxxxxx. Xxxx počet xxxxxxx (xxxxxxxxxxxxxx) xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxx obsahujících xxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx lze xxxx xxxxxxxx hodnotu xxxxxx x xxxxxxx, xx xx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx.

Xxxxx xx xxxx mikronukleus xxxx x xxxxx xx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxx, xxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxx reparace XXX, x xxxx xxx xxxxx xxx mezi xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxx xxxxxxx a mezi xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx. Xxxx xx vivo xx xxxx užitečný xxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxx předtím zjištěn x systému xx xxxxx.

Xxxxxxxx-xx doklady o xxx, xx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx tkáně xxxxxxxxx, xxxx použití xxxxxx testu vhodné.

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxxx (xxxxxxxxxx): oblasti xxxxxxxxxx, se kterými xx xxxxx xxxxxx xxxx vlákna xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx organizovaný xxxxx dceřiných xxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx): xxxx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxx (xxxxxxx) xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx, nebo xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx: xxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxx se xx xx xxxxxxxxx, polychromních xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx selektivního xxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx erytrocyt: xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx, xxx xxxx dosud xxxxxxxx ribozómy, xxxxx xxx lze xxxxxxx xx xxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx pro xxxxxxxx.

1.3 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx jsou xxxxxxx xxxxxxxx exponována xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx používá kostní xxxx, xxxxxxx xx xx vhodnou dobu xx xxxxxxxx látky xxxxxx, kostní xxxx xx izoluje x xxxxxxxx xx xxxxxxxxx, xxx xx xxxxxx (1-7). Pokud xx xxxxxxx periferní krev, xxxxxxx se ve xxxxxx xxxx xx xxxxxxxx látky a xxxxxxxx xx xxxxxx, xxx se xxxxxx.⁵⁾ X experimentech, xx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx krev, musí xxx xxxx od xxxxxxxx expozice do xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx. X preparátech xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.4 Xxxxx xxxxxx

1.4.1 Xxxxxxxx

1.4.1.1 Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxx, doporučují xx xxxx pokusná xxxxxxx xxxx nebo xxxxxxx; může však xxx xxxxxx jiný xxxxxx xxxxx xxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx xxxx, doporučují se xxxx. Lze xxxxx xxxxxx jakýkoliv xxxxxx xxxxx xxxx xx xxxxxxxxxxx, xx se x něj xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx s xxxxxxxxxx nebo xx x něj byla xxxxxxxxx dostatečná citlivost xxxx látkám, jež xxxxxxxxx strukturální xxxx xxxxxxxxx chromozómové xxxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxx by při xxxxxxxx xxxxxx měly xxx xxxxxxxxx a x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx ± 20 % xxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.4.1.2 Xxxxxxxx chovu

Všeobecné xxxxxxxx xxxxx jsou xxxxxxx ve Xxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxx by xxxx xxx 50 - 60 %.

1.4.1.3 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx se náhodně xxxxxxx xx kontrolní x experimentální skupiny. Xxxxxxx se jednoznačně xxxxxx x xx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx v xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Klece je xxxxx xxxxxxxxx tak, xxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx vlivy toho, xxx x kde xxxx xxxxx xxxxxxxx.

1.4.1.4 Xxxxxxxx xxxxx

Xx-xx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxx x xx-xx xx xxxxx, látka xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx ve xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx vehikulu. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx podávat xxxxx xxxx xx xxxx podáváním xxxx. Xx xxxxx používat xxxxxxx xxxxxxxxx, ledaže xxxxx x stálosti (xxxxxxxxx) xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxx xxxxx

1.4.2.1 Xxxxxxxxxxxx / xxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxx / xxxxxxxxx v používaných xxxxxxx nesmí xxxxxxxxx xxxxxxx účinky a xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxx xxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx údaji o xxxxxxxxxxxxx s testovanou xxxxxx. Xxxxxxxxxx xx, xxx, kde xx xx možné, xxxx xx prvním místě xxxxxxx xxxxx rozpouštědlo / xxxxxxxxx.

1.4.2.2 Xxxxxxxx

Xx xxxxxxx testu xx xxxxx xxx každé xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) kontroly. Je xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx ve xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

X xxxxxxxxxxx xxxxxxx by xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx vivo xxx xxxxxxx, xxx lze xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx nad xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxx xxxxxxxxx kontrole se xxxx xxx, aby xxxx xxxxxx patrné, xxx přitom nenapovídaly xxxxxxxxxxx totožnost zakódovaného xxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx možné xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxx xx to xxxxx, je xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx chemické xxxxxxx, xxxx xx xxxxxxxxx xxxxx. Příklady xxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx:

Xxxxx	XXX	XXXXXX
xxxxx xxxxxxxxxxxxxx	62-50-0	200-536-7
X-xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx	759-73-9	212-072-2
xxxxxxxxx X	50-07-7	200-008-6
xxxxxxxxxxxxx	50-18-0	200-015-4
xxxxxxxxxx cyklofosfamidu	6055-19-2
triethylenmelamin	51-18-3	200-083-5

Negativní xxxxxxxx xxxxxxxxx rozpouštědlem xxxx vehikulem a xxxxxxxxxx stejným xxxxxxxx xxxx experimentální skupiny xxxx xx být xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx nejsou k xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxx x mikrojádry x o xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx-xx xx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx, xx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx. Mimoto je xxxxx xxxxxx i xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx vehikulum nevyvolává xxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx-xx se xxxxxxxxx krev, xxxx xxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx přijatelný x xxxxxx odebraný xxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxx (xxxx. 1 - 3 dávky ), xxx výsledné údaje xxxx v xxxxxxxxxx xxxxxxx historické xxxxxxxx.

1.5 Xxxxxx

1.6 Počet a xxxxxxx zvířat

V každé xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx být xxxxxxxxx pět xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx pohlaví.⁵⁾ Xxxxx x době, xxx xx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xx xxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxx, xxx xxxxxxx expozice xxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx xx pohlaví, xxx xx xxxx xxxxxxxxx u xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx xx test na xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx pohlaví.

1.7 Xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx standardní xxxxxx (xxxx. xxxxx, xxx nebo více xxxxx x 24xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx). Lze použít xxxxx xxxxxxxxx schémata, xxxxx se x xxxxx experimentu xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx; x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxx, xx xx prokáže xxxxxxxx, xxxx byla xxxxxxx xxxxxxx xxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxxxx až xx doby xxxxxx xxxxxx. Xxxxx se xxxxx o xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxx xx x xxxxxxxxx xxxxxxxx rozdělit, xxxxxxxxx na xxx xxxxx xx xxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx hodin.

Test xx může xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx:

(x) Na xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxx kostní dřeně xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx ne xxxxx xxx xx 24 xxxxxxxx x xxxxxxx xx později xxx xx 48 xxxxxxxx od xxxxxx xxxxx, x vhodnými xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxx se xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxx xx 24 xxxxxxxx, xxxx xx xxx xxxxxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xx dříve xxx xx 36 xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxx, se xxxxxxxx xxxxxxxxx po xxxxxx xxxxxx xxxxxx, xxxxxxx xxxx xxxxxx xxxx xxx 72 xxxxxx. Xxxxx xx x xxxxxxxx xxxxxxx intervalu xxxxxx pozitivní odpověď, xxxx již xxxxx xxxxx xxxxxxxxx.

(x) Pokud xx xxxxx podává xxxxxxx nebo vícekrát xx xxx (xxxx. xxx nebo více xxxxx xx 24xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx), xxxxxxxx xx xxxxxx v xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxx 18 xx 24 xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx látky x x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx jednou xxxx 36 a 48 hodinami xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx.⁵⁾

Xx-xx xx relevantní, xxxxx xx xxxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.8 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx-xx se xxxxxx ke xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, protože xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx, xx xxxxx xx xxxxxxxx v xxxx xxxxxxxxxx za xxxxxxx xxxxxxxx živočišného xxxxx, xxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxx.⁵⁾ Xxx xxxxxxxx toxicity xx xxxxxxx xxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx tři xxxxx xxx, xxx pokrývaly xxxxxxx xx maximální xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxx nulové. Xxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx odběru xxxxxx xx pak xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxx. Ta je xxxxxxxxxx jako dávka xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, že xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx režimu podávání xx xxxxxx xxxx xxxxxxx. Xxxxx, xxx x nízkých xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx aktivitu, jako xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx, mohou představovat xxxxxxx z těchto xxxxxxxx pro stanovení xxxxx x vyhodnocují xx případ xx xxxxxxx. Nejvyšší dávka xxxx být také xxxxxxxxxx xxxx xxxxx, xxxxx vede k xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x kostní xxxxx (xxxx. pokles xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxx xxxx. xxxxxxxxx xxxx).

1.9 Xxxxxxx xxxx

Xxxxxxxx test xxx xxxxx xxxxxxxxx 2000 xx/xx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxx xxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx toxické xxxxxx a xxxxxxxx xx na xxxxxxx xxxxx o xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxx být xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxx dávkových xxxxxx. Xxx xxxxxxxxxx xxxxxx je xxxxxxx xxxxx 2000 xx/xx xxxxxxxxx xx den xxx době xxxxxx xx 14 xxx x 1000 mg/kg xxxxxxxxx xxx xxxx xxxxxx xxxxx než 14 dnů. Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxx dávkové úrovně xxxxx.

1.10 Aplikace xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx bud' žaludeční xxxxxx, nebo intraperitoneální xxxxxxx. X xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx mohou být xxxxxxxxxx x xxxx xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxx xx dá xxxxxx xxxx xxxxxxx najednou xxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxx xxxxxxxxx 2 xx/100 x xxxxxxxxx; xxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx. X xxxxxxxx dráždivých xxxx žíravých xxxxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxx, aby xxxxx xxx xx xxxxx dávkových xxxxxxxx xxxxxx x minimalizovala xx tak xxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

1.11 Xxxxxxxx kostní xxxxx/xxxx

Xxxxx xxxxxx xxxxx xx obvykle xxxxxxxxx x xxxxxx nebo xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx. Běžným xxxxxxxx xx xxxxxx xxxx vyjme x xxxxxx xxxx tibie, xxxxx xx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Periferní xxxx xx xxxxxxx x xxxxxx xxxx xxxx xxxx xxxxxx xxxx. Xxxxxx xxxxx se xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx,⁵⁾ nebo xx xxxxxxx nátěry, xxxxx se xxxxxxx xxxxxx. Použitím xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx XXX (xxxx. akridinové xxxxxx⁵⁾ xxxx Hoechst 33258 x xxxxxxxxx-X⁵⁾) se xxxxx eliminovat xxxxxxx x xxxxxxxxx vznikajících xxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx není XXX xxxxxxxxxx. Tato výhoda xxxxxxxxx, xx xx xx nedala xxxxxx xxxxx xxxxxxx (např. Xxxxxx). Xxx xxxxxx x xxxxx systémy - xxxxxxxxx kolony xx sloupcem xxxxxxxx x odstranění buněk x xxxxxx⁵⁾ - xxxxx xxxx xxxxxx xxxx v xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.12 Analýza

U xxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxx xxxxx nezralých xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx (xxxxxxx + xxxxx). K xxxxxx účelu se xxxxxx v xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx 200 erytrocytů x x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx 1000 erytrocytů.⁵⁾ Všechny xxxxxxxxx (xxxxxx pozitivních x xxxxxxxxxxx kontrol) xx xxxx mikroskopickou xxxxxxxx xxxxxxxxx zakódují. X xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx 2000 xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xx xxxxx erytrocytů x xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx získat xxx, xx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx být xxxxx xxxxxxxxx erytrocytů x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx menší xxx 20 % xxxxxxx x xxxxxxxx. Xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx po dobu xxxx xxxxx xxxx xxxxx, lze xxxx xxxxx xxxxxxxxxx vyhodnotit x minimálně 2000 xxxxxxx erytrocytů xx xxxxxxx xxxxxxx. Možnou xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx systémy xxxxxxxxxxx analýzy (xxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx analýza - xxxx xxxxxxxxx), xxxxx xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx.

2 ÚDAJE

2.1 Xxxxxxxxxx xxxxxxxx

xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx. X xxxxxxx jedince xx xxxxxx zaznamená xxxxx xxxxxxxxxxxxx nezralých xxxxxxxxxx, počet nezralých xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx x podíl nezralých xxxxxxxxxx xx všech xxxxxxxxxx. Pokud xxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxx xxxx xxxxx xxxx xxxx, xx třeba xxxxx xxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx (xxxxx xxxx xxxxxxxxxx). Podíl xxxxxxxxx xxxxxxxxxx z xxxxxxxxx počtu erytrocytů x případně procento xxxxxxxxxx s xxxxxxxxxx xx udává xxx xxxxxxx xxxxxxx. Nejsou-li xxxxx xxxxxxx x xxx, že obě xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx xxxxx xx xxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx.

2.2 Xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxx xx koncentraci xxxxxxxxx látky závislý xxxxxx počtu buněk x xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx s xxxxxxxxxx xx skupině x xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxx časovém intervalu xxxxxx xxxxxx. Nejprve xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx významnost xxxxxxxx. Xxx xxxxxxxxxxxxx výsledků xxxxx se mohou xxxxxx xxxxxxxxxxx metody.⁵⁾ Xxxxxxxxxxx významnost by xxxx xxxxxx být xxxxxxx určujícím xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Nejednoznačné xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx za xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx látka, xxx xxxxxx použití xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx, se x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx poskytuje xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx však xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxx vyvodit x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx definitivní xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx být xxxxx nejednoznačné xxxx xxxxxxxxxxxxx, x xxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx ukazují, xx xxxxx vyvolává tvorbu xxxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx aparátu x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Negativní xxxxxxxx ukazují, xx xx xxxxxx experimentálních xxxxxxxx testovaná xxxxx x xxxxxx dřeni xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx x nezralých xxxxxxxxxxxx.

Xx xxxxx xxxxxxxx, xxxx xx pravděpodobnost, že xxxxxxxxx látka xxxx xxxxxx používána, nebo xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxx xxxxxxxx).

3 PROJEKT XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ musí xxx zpracován xxxxxxx xxxxxx a x xxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxx protokol.

Ve xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxx tyto xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx.

- použitý xxxxxxxxx xxxx/xxxx,

- xxxxx, xxx x xxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx, xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxx.,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx na xxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, průměrů x směrodatných odchylek xxx xxxxxxxxxx skupiny.

Podmínky xxxxxx:

- xxxxxxxxx x xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) kontroly,

- xxxxx ze xxxxxx xxx xxxxxx rozpětí, xxxx-xx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxxx o přípravě xxxxxxxxx látky,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- zdůvodnění xxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx metody x ověření, že xx xxxxx xxxxxxx xx celkového oběhu xxxx xx cílové xxxxx,

- xxxxxxxx převod xxxxxxxxxxx látky v xxxxxxx/xxxxx xxxx (xxx) xx xxxxxxxxx dávku (xx/xx xxxxxxxxx),

- podrobnosti x xxxxxxx xxxxxxx x xxxx,

- xxxxxxxx xxxxx podávání xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxx,

- xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx preparátů,

- xxxxxx xxxxxx toxicity,

- kritéria xxx hodnocení xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxxxxx buněk x xxxxxxx jedince,

- xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxx hodnotí xxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxx toxicity,

- xxxxx počtu xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx erytrocytů,

- xxxxx xxxxxxxxx erytrocytů s xxxxxxxxxx xxx každého xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx ± xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx xxxxx - xxxxxx, xx-xx xx xxxxx,

- xxxxxxx statistické xxxxxxx x metody,

- xxxxx xx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx negativních xxxxxxx,

- xxxxx ze xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.13/14 XXXXXXXXXX - XXXX XXXXXXXXXX MUTACÍ U XXXXXXXX

1 METODA je x xxxxxxx s xxxxxx Evropských společenství.⁵⁾

1.1 Xxxx

Xxx xxxxxxxxxxxx testu xxxxxxxxxx mutací se xxxxxxxxx x detekci xxxxxxxx xxxxxx xxxxx Xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx (xxxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx) x xxxxx Xxxxxxxxxxx xxxx (xxxxxxxxxx ve xxxxxx x aminokyselině xxxxxxxxx). Pomocí xxxxxxxxx xxxxxxx lze detekovat xxxxxx xxxxxx vzniklé xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx nukleotidů x xxxxxxxxxx indikátorových xxxxxxxxxxxxx xxxxx.⁵⁾ Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx reverzních xxxxxx xxxxxxx x xxx, xx xx xxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxx vracejí xxxxxx xxxxxxxx v xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xx xxxxxxx schopnost xxxxxxxx syntetizovat xxxxxxx xxxxxxxx aminokyselinu. Xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxx xx nepřítomnosti xxxxxxxxxxxxx, xxxxxx vyžaduje xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx.

Xxxxxx xxxxxx jsou x xxxxxxx xxxxxxxx řady xxxxxxxxxxx nemocí a xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx, že genové xxxxxx x xxxxxxxxxx x tumorově xxxxxxxxxxxxx xxxxxx somatických buněk xxxxx x člověka x xxxxxxxxx xxxxxx xxxx při xxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx, levný x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxx testovacích xxxxx xx xxxxxxxxx charakteristikami, xxxx xxxx jsou xxxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxx, včetně citlivých xxxxxxxx DNA x xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxx molekuly x xxxxxxxxx systémů reparace XXX či xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx reparace XXX, xxx xxxx xxxxxxxx x chybám. Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx, xxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Pro bakteriální xxxxx reverzních mutací xx k xxxxxxxxx xxxxx rozsáhlá xxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxx struktur x xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx testování xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx vlastnostech, včetně xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2 Xxxxxxxx

Xxxx xxxxxxxxxx mutací x xxxxxxxx kmenů Xxxxxxxxxx xxxxx murium xxxx Xxxxxxxxxxx coli slouží xx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxx závislém xx xxxxxx aminokyselině (xxxxxxxxx xxxx. xxxxxxxxxx), xxx xxxxx xx xxxxxx xxxxx, který xx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx substituci xxxx xxxx xxxx látky xxxxxxxxxxx změnu xxxx x DNA. Při xxxxxxxxx xxxxx může x xxxxxx xxxxx xxxxx xx místě xxxxxxx xxxxxx xxxx xx xxxxx místě xxxxxxxxxxxxx genomu.

Frameshift mutageny (xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx posunové xxxxxx) xxxx xxxxx, xxx způsobují přidání xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxx párů xxxx v XXX, xxxx se xxxx xxxxx xxxxx x XXX.

1.3 Xxxxxxx úvahy

V xxxxxxxxxxxx testu xx xxxxxxxxx prokaryotické buňky, xxxxx xx xx xxxxxxx buněk xxxx x xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx struktuře x xxxxxxxxx xxxxxx XXX.

Xxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx aktivace. Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxx dokonale imitovat xxxxx xxxxxxxx xx xxxx, takže xxxx xxxxxxxxxxx přímé xxxxxxxxx x xxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx potenci xxxx xxxxx v xxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxxx test reverzních xxxxxx xx xxxxx xxxxxxx jako xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx aktivity x zvláště xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx genové xxxxxx. Xxxxxx rozsáhlé databáze xx xxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xxxx x xxxxx xxxxx pozitivní, xxxxxxxx xxxx x xxxxxx xxxxxxx mutagenní aktivitu. Xxxxxxxx ovšem x xxxxxxxx mutagenních látek, xxx xx tímto xxxxxx xxxxxxxx; xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx může xxx specifická xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx veličin, rozdíly x xxxxxxxxxxx aktivaci xxxx xxxxxxx v xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xx xxxxx straně xxxxxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx reverzní xxxxxx xxxxxxx, mohou vést x xxxx, xx xx mutagenní aktivita xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx mutací xxxx xxx xxxxxxxx xxx určité třídy xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx baktericidní sloučeniny (xxxxxxxxxx xxxxxx antibiotika) x xxxxx, x xxxxx xx předpokládá xxxx xx, xx xxxxxxxxxx narušují replikační xxxxxx savčích buněk (xxxxxxxxx některé inhibitory xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx); v xxxxxxx případě mohou xxx xxxxxxxxx xxxxx xx mutace x xxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxxx, xxx xxxx xxx tomto xxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxx karcinogenní xxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx; závisí xx xxxxxxxx xxxxx, x existují xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxx testem xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx xxxxxx xxxxx, negenotoxickým xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx v xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx.

1.4 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx působení xxxxxxxxx xxxxx za xxxxxxxxxxx x xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx aktivace. Xxx xxxxxxxx miskové metodě "xxxxx xxxxxxxxxxxxx" se xxxxxxxx smísí s xxxxxxx agarem a xxxxxx xx misky x minimální živnou xxxxx. Xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx se xxxxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx xxxxxx a xx xxxxx xx xxxxxx xx minimální xxxxxx xxxx. Xxx obou xxxxxxxx se xxx xx tři xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxx spontánně xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx na xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx.

Xx xxxxxxx několik xxxxxxx xxx provedení xxxxx. X nich xxxxxxxxxxx jsou xxxxxxxx xxxxxxx metoda ["xxxxx xxxxxxxxxxxxx"],⁵⁾ xxxxxxxxxxxx xxxxxx,⁵⁾ xxxxxxxxxx xxxxxx⁵⁾ x xxxxxxxxx xxxxxx.⁵⁾ Xxxx xxxx xxxxxxx jejich xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx par.⁵⁾

Postupy xxxxxxx x rámci xxxxxx xx xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxx xxxx xxxxxx jsou xxxxxxxxxx xxx experimenty xxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxx xx. Xxxxxxx látky se xxxxxxxx účinněji xxxxxxxxxxxx xxxxxxx; xxxxx xx x xxxxxxxx třídy, xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x krátkým xxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxx, xxxxxxxx, azobarviva x xxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx alkaloidy, xxxxxxx sloučeniny x xxxxxxxxxxxxxxx.⁵⁾ Xxxx bylo xxxxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx mutagenů, xxxxx xx pomocí xxxxxxxxx standardních xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx. Na xx xx xxxxx xxxxxxxx jako xx "xxxxxxxxx xxxxxxx", x xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx "speciální případy" (xxxxx x příklady xxxxxxx, xxxxx xx xxxx xxx jejich xxxxxxx použít): xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx,⁵⁾ xxxxx x těkavé xxxxxxxxxxx⁵⁾ x xxxxxxxxx.⁵⁾ Odchylky xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx vědecky xxxxxxxxx.

1.5 Popis metody

1.5.1 Xxxxxxxx

1.5.1.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx vypěstují xx pozdního xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx (zhruba 10⁹ xxxxx/xx). Xxxxxxx x xxxxxxx stacionárním xxxxxx se nepoužívají. Xxxxxxxx xx, xxx xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxx xx xx xxxxxxxx xxx' x xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, nebo x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx životaschopných xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx teplota xxxx 37 °X.

Xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx budou xxxxxxxxx xxxxx xxxxx X. xxxxx murium (XX1535; TA1537 xxxx XX97x xxxx TA97; XX98; x XX100); x xxxxx byla xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx laboratořemi. Xxxx xxxxx kmeny X. xxxxx xxxxxx xxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxx XX x xx xxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx oxidační xxxxxxxx, látky vyvolávající xxxxxxx vazby x xxxxxxxxx. Tyto xxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx kmenů X. xxxx XX2 xxxx X. typhi xxxxxx XX 102,⁵⁾ xxxxx xxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxx XX. Xxxxx xx doporučená kombinace xxxxx xxxx:

- S. xxxxx murium XX 1535,

- S. typhi xxxxxx XX 1537 xxxx XX97 xxxx XX97x,

- X. typhi xxxxxx XX98.

- X5 xxxxx murium XX 100 a

- X. xxxx XX2 uvrA xxxx E. xxxx XX2 uvrA (xXX 101) xxxx X. xxxxx murium TA 102.

X xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx XX102 xxxx xxxxxx XXX xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx kmen X. xxxx (např. X. xxxx XX2 xxxx X. xxxx XX2 (xXX 101)).

Xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx zásobní kultury, xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx. Xxx xxxxx xxxxxxxx preparát xxxxxxx xxxxxxx xx třeba xxxxxxxx xxxxxxxxx na xxxxxxxxxxxxx nutné pro xxxx (histidin x xxxxxxx xxxxx X. xxxxx murium, tryptofan x xxxxxxx kmenů X. coli). Podobně xx xxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx, x xx: xxxxxxxxxx či xxxxxxxxxxxx X-xxxxxx xxxxxxxx xxx, xxx xx xxxxxxxx x úvahu (xxxx. xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx x kmenů XX98, XX 100 a XX97x xxxx TA97, XX2 uvrA (xXX101) x xxxxxxxxxx vůči xxxxxxxxxx + tetracyklinu x xxxxx XX 102); xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx (xx. xxx xxxxxx x X. xxxxxxxxxxx pomocí xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx violeti x xxxX xxxxxx x X. xxxx xxxx xxxX xxxxxx x S. xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx záření).⁵⁾ Xxxxxxx xxxxx xxxx mít xxxxx xxxxxxxxx revertujících xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx očekávaném podle xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx xxxx xxxxxxxxxx a xxxxx xxxxx x x xxxxxxx uvedeném x xxxxxxxxxx.

1.5.1.2 Xxxxxx

Xxxxxxx xx vhodný xxxxxxxxx xxxx (např. s Xxxxxxxxx-Xxxxxxxxxx minimálním xxxxxx X x glukózou) x xxxxxx agar xxxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxx xxxx tryptofan xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx.⁵⁾

1.5.1.3 Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxxx xx xxxxxxxx testované xxxxx xxxxxxx jak xx xxxxxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx metabolické aktivace. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx-xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx (S9) připravená x xxxxx hlodavců xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxx je Xxxxxxx 1254⁵⁾ nebo xxxxxxxxx fenobarbitalu x ß-xxxxxxxxxxxx.⁵⁾ Xxxx-xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xx obvykle xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxx 5 x 30 % x/x ve xxxxx X9. Volba x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx systému mohou xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx V xxxxxxxxx případech xxxx xxx vhodné použít xxxx-xxxxxxxxxxxxxxx frakci x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx X xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx redukční xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.⁵⁾

1.5.1.4 Testovaná xxxxx/xxxxxxxx

Xxxxx xxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx rozpustí xxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx ve xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xx xxxxx Xxxxxxx xxxxx xx xxxxx xx xxxxxxxxx systému xxxxxxxx xxxxx xxxx xx xxxxxxx xxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx čerstvé xxxxxxxxx, xxxxxx údaje x xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxx delší xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx.

1.5.2 Xxxxxxxx xxxxx

1.5.2.1 Pokusné xxxxx (viz 1.5.1.1)

1.5.2.2 Xxxxxxxxxxx

Xx kritériím, která xx třeba vzít x úvahu xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx testované xxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxx, xxxxx xx x působení xxxxxxx.

Xxxx xxx účelné xxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx xx dá xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, vymizením xxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx Xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx Xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx podle xxxxxxx v konečné xxxxx za xxxxxxxxxx xxxxxxxxx podmínek, xxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx pokusná xxxxxxxxxxx xx u rozpustných xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx 5 xx/xxxxx xxxx. 5 µx/xxxxx. X xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxx x xxxxxx koncentracích xxxxxx xxxxxxxxx, xx jedna xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxx v xxxxxxx pokusné xxxxx xxxxxxxxxxxxx Xxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxx xxxxxxxxxxx xxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx než 5 xx/xxxxx resp. 5 µx/xxxxx, xx xxxxxxx xx do cytotoxické xxxxxxxxxxx Sraženina xxxxx xxxxx při xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxx půllogaritmickým xxxxxxxxxx (xx. √10) xxxx xxxxxxxxxxxx body x prvotním experimentu Xxxxxx-xx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx menší. Xxxxxxxxx xx koncentrací xxxxxxx xxx 5 xx/xxxxx xxxx. 5 µx/ xxxxx příchází x xxxxx, xxxxxxx-xx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx množství xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx nečistot.

1.5.2.3 Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx) xxxxxxxx, xxx x xxxxxxxxxxxx aktivací, xxx bez ní. Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx, xxx prokazují xxxxxxxxxxx daného xxxxx.

X xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx systémem xx xxxxxxxxxx látka xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx volí xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx kmene.

Příklady xxxxx, xxx xxxx xxxxxx xxx pozitivní kontrolu x testech x xxxxxxxxxxxx aktivací, xxxxx xxxxxxx:

Xxxxx	XXX	XXXXXX
9,10-xxxxxxxxxxxxxxxx	781-43-1	212-308-4
7,12-xxxxxxxxxxxx[x]xxxxxxxx	57-97-6	200-359-5
xxxx[x]xxxxx	50-32-8	200-028-5
2-xxxxxxxxxxxxx	613-13-8	210-330-9
xxxxxxxxxxxxx	50-18-0	200-015-4
xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx	6055-19-2	&xxxx;

Xxxxxxxxxxx xxxxx xx vhodnou xxxxxxxxx xxxxxxxxx při použití xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx:

Xxxxx	XXX	XXXXXX
Xxxxx xxxxxx	573-58-0	209-358-4

2-xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxx jediný xxxxxxxxx xxxxxxxxx směsi X9. Xxxxx xx 2-xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxx S9 xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx mikrosomálními xxxxxx, xxxx. benz[a]pyrenem, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxx, jež xxxx xxxxxx pro kmenově xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx kontrolu x testech xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx metabolické xxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxx:

Xxxxx	XXX	XXXXXX	&xxxx;
xxxx sodný	26628-22-8	247-852-1	TA 1535 x TA 100
2-nitrofluoren	607-57-8	210-138-5	TA 98
9-xxxxxxxxxxxx	90-45-9	201-995-6	XX 1537, XX 97 a XX 97x
XXX 191	17070-45-0	241-129-4	XX 1537, XX 97 x XX 97x
xxxxx-xxxxxxxxxxxx	80-15-9	201-254-7	XX 102
xxxxxxxxx X	50-07-7	200-008-6	XX2 xxxX x XX 102
N-ethyl-N-nitro-N-nitrososuanidin	70-25-7	200-730-1	WP2, WP2uvrA x XX2xxxX(xXX 101)
4-nitrochinolin-1-oxid	56-57-5	200-281-1	WP2, XX2xxxX a XX2xxxX(xXX 101)
xxxxxxxxxxx (AF2)	3688-53-7		kmeny xxxxxxxxxx xxxxxxxx

X xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxx x xxxx vhodné referenční xxxxx. Xxxx-xx xxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx k chemické xxxxx.

Xx xxxxx xxxxxx x negativní kontroly xxxxxxxxxxx x rozpouštědla xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxx xxxxxxxxx látky, xx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx stejně xxxx xxx použití xxxxxxxxx látky. Xxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx historické xxxxxxxxx údaje prokazující, xx zvolené xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx.

1.5.3 Xxxxxx

Xxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx⁵⁾ xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx obvykle xxxxx 0,05 xxxx 0,1 ml xxxxxxxxxxx xxxxxxx, 0,1 xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxxxxx xxxxxx 10⁸ xxxxxxxxxxxxxxx buněk) x 0,5 ml sterilního xxxxx a 2,0 xx vrchního xxxxx. X xxxxxxx s xxxxxxxxxxxx aktivací xx xxxxxxx xxxx 0,5 xx metabolické aktivační xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx post-mitochondriální xxxxxx (x xxxxxxx 5 - 30 % x/x x metabolické xxxxxxxxx směsi) x 2,0 ml vrchního xxxxx společně s xxxxxxxxxx x testovanou xxxxxx /testovaným xxxxxxxx. Xxxxx každé zkumavky xx xxxxxxx x xxxxxx xx povrch xxxxx s minimálním xxxxxx. Xxxxxx agar xx nechá xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx³⁾ se xxxxxxxxx xxxxx / xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx (xxxxxxxxxxx xxxxxx 10⁸ xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx) a xxxxxxxxx pufrem nebo xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (0,5 ml) xxxxxxx xx dobu 20 xxx xxxx xxxx xxx 30 - 37 °X; xxxxx xx xxxxx x xxxxxxx agarem a xxxxxx na misku x minimálním agarem. Xxxxxxx xx xxxx 0,05 nebo 0,1 xx testované látky/testovaného xxxxxxx, 0,1 xx xxxxxxxx x 0,5 xx xxxxx X9 xxxx xxxxxxxxxx xxxxx x 2,0 xx xxxxxxxx agaru. Xxxxxxxx xx během xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxx xxxxxxxxx xxxxx variací xx xxx xxxxxx xxxxx xxxxxx tři xxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx, xx-xx vědecky xxxxxxxxxx. Dojde-li xxxxxxx xx xxxxxx misky, xxxxxx xx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxx se xxxxxxx za xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, například x zatavených nádobách.⁵⁾

1.5.4 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxx x xxxxx daného testu xx xxxxxxxx xxx xxxxxxx 37 °X xx dobu 48 - 72 xxxxx, xxxxx se spočítají xxxxxxxxxxx kolonie na xxxxx misce.

2 XXXXX

2.1 Xxxxxxxxxx výsledků

Údaje xx xxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxx. Rovněž xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx působení, xxxx-xx xxxxxxx), tak z xxxxxxxx pozitivní. Xxx xxxxxxxxxx xxxxx i xxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx kontrolu (xxxx. xxx působení xxxxxxxxxxxx) xx uvedou xxxxx xxx xxxxxxxxxx misky x průměrný xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx na xxxxx misku včetně xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx zjevně xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxx výsledky xx xxxxxxxxx dalším xxxxxxxxxx, nejlépe xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxxx xxxxxxxx případ xx případu. Xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx, xx třeba xx xxxxxxxxx. X xxxxxxxxxx experimentech je xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx rozdíly xxxx xxxxxxxxxxxxx, metoda xxxxxxxx ("xxxxx xxxxxxxxxxxxx" xxxx preinkubace x xxxxxxx xxxxxxxxx) a xxxxxxxx metabolické aktivace.

2.2 Xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xx xxxxxxxxx pozitivního xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx x/xxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxx xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx u xxxxxxxxx xxxxxxx kmene x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxx něj.⁵⁾ Xxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxx pomůcku xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx možno xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx,⁵⁾ xxxxxxxxxxx významnost xx xxxx xxxxxx být xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx, jejíž xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, se v xxxxx testu považuje xx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx negativní xxxxxxxx, x ojedinělých xxxxxxxxx xxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx o xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. Výsledky xxxxx xxx stále xxxxxxxxxxxxx xxxx problematické, x xxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx bakteriálního xxxxx xx reverzní mutace xxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxx genové xxxxxx xxxx substitucí bází xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxx murium xxxx. Xxxxxxxxxxx xxxx. Negativní xxxxxxxx xxxxxxx, xx xx xxxxxx zkušebních xxxxxxxx xxxx testovaná xxxxx xx zkušebním xxxxx xxxxxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX ZPRÁVA

V xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx a o xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxxx tyto informace: Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx:

- zdůvodnění xxxxx xxxxxxxxxxxx,

- rozpustnost x xxxxxxxxx testované xxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxx je xxxxx.

Xxxxx:

- xxxxxxx xxxxx,

- počet xxxxx v xxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxx testu:

- xxxxxxxx xxxxxxxxx látky xx xxxxx misku (x xx xxxx µx) xx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxx xxxxx xxx xxxxx koncentraci,

- xxxxxxx xxxxx,

- xxx a xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxx kritérií xxxxxxxxxxxxxxxxx),

- xxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxxxx)

Xxxxxxxx:

- známky xxxxxxxx,

- xxxxxx xxxxxxx,

- počty xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx jednu xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- vztah xxxxx-xxxxxxx, xx-xx xx xxxxx,

- xxxxxxxxxxx analýzy, byly-li xxxxxxxxx,

- xxxxx xx xxxxxxxxxx negativních (rozpouštědlo/vehikulum) x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx rozpětí, xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx odchylek,

- xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) a xxxxxxxxxxx kontrol xxxxxx xxxxxxx, průměrů a xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.15 XXXXXX MUTACE - XXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXX

1 METODA xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Princip xxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxx x diploidní xxxxx xxxxxxxx Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx mohou být xxxxx pro xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx látkami xxx a x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxx xx xxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx (ade-1, xxx-2) xx xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx x cykloheximidu.

Nejlépe xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx haploidního xxxxx XV 185-14X x okrovými (xxxxx) xxxxxxxx mutacemi xxx 2-1, xxx 4-17, xxx 1-1 x xxx 5-48. Xxxxxx xxxx xxxxxx působením xxxxxxxx typu xxxxxx xxxx, xxxxx indukují xxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxx okrové xxxxxxxxxxx xxxxxx. XV 185-14X xxxx xxxxxx xxx 1-7 xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx, revertovanou xxxxxxxx mutacemi v xxxxxx xxxxx x xxxxxx xxx 3-10, xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

X diploidních xxxxx S. xxxxxxxxxx xx jediným xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx X₇, xxxxx je xxxxxxxxxxx xxx xxx 1.92.

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxxxx látek x xxxxxxx mají xxx xxxxxxxxxx xxxxx před xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx vehikula. U xxxxxxxxxxx xxxxx ve xxxx xxxxxxxxxxxxx se xxxx užít roztok xxxxx než 2 xxxxxxxx % x xxxxxxxxxxx rozpouštědlech, xxxx xx xxxxxx, xxxxxx xxxx dimetylsulfoxid (XXXX). Xxxxxxx koncentrace vehikula xxxx xxxxxxxx ovlivnit xxxxxxxxx a charakteristiky xxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxx v xxxxxxxxxxx, tak x xxxxxxxxxxxxx vhodného xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx systému.

Nejčastěji xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxx hlodavců xx xxxxxxxx látek xxxxxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxx. Užití jiných xxxxx, tkání, postmitochondriálních xxxxxx či postupů xxxx xxx xxxxxx xxxxxx pro xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.2 Experimentální podmínky

1.2.2.1 Xxxxxxxxx kmeny

Haploidní xxxx XX 185-14C x xxxxxxxxx kmen X₇ xxxx xxxxxxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxx mohou xxx rovněž vhodné.

1.2.2.2 Xxxxx

Xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx pro xxxxxx počtu přežívajících x xxxxxxxxxx xxxxx.

1.2.2.3 Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxxxx, neovlivněné x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx kontroly xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxx každou xxxxxxxxxxx xxxxxxx změnu xxxx xxx použity xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx.

1.2.2.4 Xxxxxxxxxxx

Xx xxx xxxxxxx xxxxxxx 5 xxxxxx zvolených xxxxxxxxxxx. X xxxxxxxxx látek xxxx xxxxxxxx použitá xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxx 5 - 10 %. Xxxxx xx xxxx relativně xxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx xx xx xxx xxxxxxxxxxxx látky xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx koncentrace xxx xxxxx xxxxxxxxx, xx xxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxx případ xx xxxxxxx.

1.2.2.5 Xxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xx xxxx dní xxx 28 xx 30 °X xx xxx.

1.2.2.6 Xxxxxxxxx spontánních xxxxxx

Xxxxxxxxx spontánních xxxxxx x xxxxxxxxx xx xxx x rozmezí xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx.

1.2.2.7 Xxxxx xxxxxxxxx

Xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx tří xxxxx na xxxxx xxxxxxxxxxx u xxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x x xxxxxxxxxx xxxxx. X experimentů xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxx 3-10 s xxxxxx mutační rychlostí xxxx být počet xxxxx xxxxxx, aby xxxx xxxxxxx statisticky xxxxxxxxxx xxxxx.

1.2.3 Popis xxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx X. xxxxxxxxxx xx obvykle xxxxxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxx' xxxxxxxxxxx xxxx rostoucí xxxxx. Základní pokusy xxxx xxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx: 1-5 x 10⁷ xxxxx/xx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxx až 18 x při 28 xx 37 °X xx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx je xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx xx xxxxxxxx. Xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxx a xxxxxxxxxx na xxxxxx xxxxxxxxxx medium. Po xxxxxxxx xxxx počítány xxxxxxxxxxx xxxxx a xxxxx s indukcí xxxxxxxx mutací.

Jestliže xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xx xxx proveden xxxxx xxxxx s xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xx potvrzen xxxxxx xxxxxxx nezávislým xxxxxxxxxxxx.

2. XXXXX

Xxxxx mají být xxxxxxxxxx do tabulky x mají zahrnovat xxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxx, přežívajících xxxxx x frekvenci xxxxxx. Xxxxxxx výsledky xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxxx vhodnými xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx a o xxxxxxx pokusu xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x průběhu xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx o:

- xxxxxxxxx kmenech,

- podmínkách xxxxx: xxxxx ve xxxxxxxxxxx xxxx nebo xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxx, xxxxxxx a xxxxxx xxxxxxxx, metabolický xxxxxxxxx xxxxxx,

- podmínkách xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx: xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx a xxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx při xxxxxxxxx, xxxxxxxxx a xxxxxxxxx kontroly,

- počtu xxxxxxx, xxxxx mutant, xxxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, vztahu xxxxx x xxxxxx, xxxxxxxxxxx hodnocení xxxxx, xxxxx xx to xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.16 XXXXXXXXX XXXXXXXXXXX - XXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXX

1 METODA xx x souladu x xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxx xxxx (obecněji xxxx genem x xxxx centromerou) x xxxxxx xxxx. První xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx překřížení x xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxxx případ xx xxxxxxxx nereciproční x xx nazýván xxxxxx konverze. Xxxxxxxxxx xx obecně xxxxxxxxx xx xxxxxxx tvorby xxxxxxxxxxx homozygotních xxxxxxx xxxx xxxxxxx vzniklých x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxxxx je xxxxxxxxx xx základě xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxx dvě xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx pro detekci xxxxxxxxx genové xxxxxxxx xxxx D₄ (xxxxxxxxxxxxxx x ade 2 x trp 5), X₇ (xxxxxxxxxxxxxx x xxx 5), BZ₃₄ (xxxxxxxxxxxxxx x xxx 4) a JD1 (xxxxxxxxxxxxxx x his 4 x xxx 5). Xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx sektory xxxx xxx xxxxxxxxx u X5 nebo X7 (xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx konverzi x xxxxxxxx xxxxxx x ilv 1-92). Xxx kmeny jsou xxxxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxx 2.

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xx použití xxxxxxxx xxxxxxxx. U xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxxx xx xxxx užít roztok xxxxx než 2 xxxxxxxx % x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx, jako xx etanol, xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx (XXXX). Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx ovlivnit xxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxxx aktivace

Buňky xxxx xxx vystaveny xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx jak x xxxxxxxxxxx, xxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Nejčastěji užívaným xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx z xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxx. Užití xxxxxx xxxxx, tkání, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xx postupů xxxx xxx xxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx podmínky

1.2.2.1 Xxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxxxxxx jsou xxxxxxxxx kmeny X₄, X₅, X₇ a XX₁. Xxxxx jiných xxxxx xxxx xxx xxxxxx vhodné.

1.2.2.2 Xxxxx

Xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx média xxxx xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx buněk a xxxxxxxxx mitotické xxxxxxxxxxx.

1.2.2.3 Xxxxxxxxx x pozitivní xxxxxxxx

Xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxx ovlivněné xxxxxxxx xxxx používány xxxxxxxx. Xxx každou xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx mají xxx použity odpovídající xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx.

1.2.2.4 Xxxxxxxxxxx

Xx xxx xxxxxxx xxxxxxx 5 xxxxxx xxxxxxxxx koncentrací. Xxxx xxx xxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx. Nejnižší xxxxxxxxxxx nesmí mít xxxx xx xxxxxxxxx xxxxx. X toxických xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx koncentrace xxxxxxxxx xxxxxxx xxx 5 - 10 %. Xxxxx xx xxxx xxxxxxxxx nerozpustné xxxx xxx xxxxxxxxx až xx mez rozpustnosti xxxxx za použití xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxx, xx xxxx xxxxxxxxx, xx určena xxxxxx xx xxxxxxx.

Xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx' xx xxxxxxxxxxx xxxx, nebo xxxxx xxxxx xx xxxx xx 18 x. Xxxxxxx dlouhodobě ovlivňované xxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxx, xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx znehodnocuje.

1.2.2.5 Xxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xx xxx xx xxxxx xx xxxx xxx xxx 28-30 °X. Xxxxx xxxxxxx xxx průkaz xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx Xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx být xxxxxxxx x xxxxxxxxxx (cca 4 °X) xx xxxxx 1 - 2 xxx xxxx xxxxxxxxx, xxx se xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.2.2.6 Xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx

Xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx s xxxxxxxxx spontánních xxxxxx x rozmezí xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx hodnot.

1.2.2.7 Xxxxx xxxxxxxxx

Xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx a xxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx. X xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx homozygosity xxxxxxx xxxxxxxxxx překřížením xx xxx počet xxxxx zvýšen, xxx xxxx xxxxxxxx dostatečného xxxxx kolonií.

1.2.2.8 Postup

Ovlivnění X. xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx zkumavkový xxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxx xxx' xxxxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxx xxxxx. Základní xxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx xx rostoucích xxxxxxx. 1-5 x 10⁷ buněk/ml je xxxxxxxxx testované xxxxx xx dobu xx 18 x xxx 28 až 37 °X xx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx metabolického xxxxxxxxxxx systému xx xxxxxxx x průběhu xxxxxxxxx, xxxxx je xx xxxxxxxx.

Xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxxx xx vhodné xxxxxxxxxx medium. Xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx buňky a xxxxx s xxxxxxx xxxxxxxxx rekombinace.

Jestliže xx xxxxx xxxxx negativní, xx xxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxx. Jestliže xx xxxxx pokus pozitivní, xx xxxxxxxx dalším xxxxxxx nezávislým experimentem.

2 XXXXX

Xxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx počet kolonií, xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxx být xxxxxxxxx x nezávislém xxxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxx být xxxxxxxxxxx xxxxxxxx statistickými xxxxxxxx.

3 XXXXXXX POKUSU, XXXXXXXX XXXXXX A XXXXXXXXX XXXXXX

X souladu xx x příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x průběhu pokusu xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx:

- xxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx: xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx, složení medií, xxxxxxx a xxxxxx xxxxxxxx, metabolický aktivační xxxxxx,

- podmínky xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx: xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx a xxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx xxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx buněk x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxx x účinku, xxxxx xx to xxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.17 XXXXXXXXXX - XXXX XXXXXXXX XXXXXX X SAVČÍCH XXXXXXX XX XXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁵⁾

1.1 Úvod

Test xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xx dá xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx mutací xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx. Mezi xxxxxx buněčné linie xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx L5178Y, xxxxx XXX, XXX-XX52 x X79 buněk čínského xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx XX6 (1). X těchto xxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxxxxx jako xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx zjišťují xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx (XX) x xxxxxxxxxxx-xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx (XXXX) a x xxxxxxxxxx xxxxxxx-xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx (XXXX). Xxxxx xxxxxx x TK, XXXX a XXXX xx zjišťují xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxxxxxx lokalizace XX x XPRT může xxxxxxx xxxxxxx i xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx (xxxx. velké xxxxxx), xxxxx xx xx xxxxxx HPRT xxxxxxxxxx X xxxxxxxx .⁵⁾

X xxxxx xx xxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xx dají xxxxxx xxxxxxx stabilizovaných buněčných xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxx xxxxx xxxxx xx xxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx x stabilita xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxx in xxxxx xxxxxx vyžadují xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Takový xxxxxx xxxxxxxxxxx aktivace xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx podmínky xx xxxx dokonale. Xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, za xxxxxxx by výsledky xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx. X pozitivním xxxxxxxxx, xxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx mutagenity, xxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxx xX, xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁵⁾

Xxxxx xxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx možných xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx. Xxxx sloučenin, xxxxx xxxx x xxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx tímto xxxxxx x karcinogenitou. Xxxx xxxxxxxx závisí xx druhu xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxx dokladů xxxx, že xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, které xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx zřejmě xxxxxx xxxxxxx xxxxx, negenotoxickým xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx, xxxxx v xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx nepůsobí.⁵⁾

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxx: xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx mutantní xxxxx, xxx xxxx xx změně xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx aktivity xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxx vyvolávající xxxxxxxxxx xxxx xxxx: xxxxx způsobující xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxx xxxx x XXX.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx (mutageny xxxxxxxxxxxx posunové xxxxxx): xxxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxx nebo více xxxx xxxx x XXX.

Xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx: xxxxxx, během kterého xxxx x xxxx xxxxxxxxxxx buněk xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx: xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx buněk xxxxxx xxxxxx živých xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx: xxxxxx xxxxx buněk x xxxx v porovnání x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx; xxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx (v xxxxxxxxx x negativní xxxxxxxxx) x poměrné xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx (v xxxxxxxxx x xxxxxxxxx kontrolou).

Relativní xxxxxxxxx xxxx: poměrný xxxxxx počtu buněk xxxxx xxxxxx exprese x porovnání x xxxxxxxxx kontrolou.

Životnost (xxxxxxxxx): xxxxxxxxx účinnost (cloning xxxxxxxxxx) xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxxxx podmínkách xx xxxxxx exprese.

Přežití: xxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxx xxxxxxxxxx) xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxx; xxxxxxxxx xx obvykle x xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx buněčné xxxxxxxx.

1.3 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxx, xxxxxxxxxxx na xxxxxxxxxxxxxx (XX) v důsledku xxxxxx TK^+/- → XX^-/-, jsou rezistentní xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx (XXX). Buňky xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxx XXX xxxxxxx, což xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x zastavuje xxxxx buněčné dělení. Xx přítomnosti TFT xxxxx mohou proliferovat xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx XXXX xxxx XXXX xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx 6-xxxxxxxxxxx (XX) nebo 8-xxxxxxxxxx (XX). Xxxxx je xxxxxx báze xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx činidlem xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxx x savčích buňkách, xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx. Například xx xxxxx prozkoumat každé xxxxxxxxx xx selekční xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx x xxxxxxxx x xxx xxxx. Xxxxxxx-xx se xxxx chemikálie xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xx třeba xxxxxxxx, xx xx xxxxxxxx xxxxxx/xxxxxxx xxxxxx.⁵⁾

Xxxxx x xxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xx xxxxxxx xxxx xxxxxxx působení testované xxxxx s xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxx xx a xxxxxxxxx xx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx mutantů.⁵⁾ Xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx hodnocením relativní xxxxxxxxx účinnosti (přežití) (xxxxxxx xxxxxxxxxx) nebo xxxxxxxxxxx celkového nárůstu xxxxxx po xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx po xxxxxxxxxxx xxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxx pro xxxx xxxxx a xxx xxxxx, aby xxxxx xxxxx k xx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx mutací. Xxxxxxxxx mutantů se xxxxxxx inokulací známého xxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx selekční xxxxxxx pro xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx a x xxxxx bez xxxxxx činidla, xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx účinnosti (xxxxxxx xxxxxxxxxx), (xxxxxxxxxx). Xx vhodné xxxxxxxxx xxxx se kolonie xxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxx kolonií xxxxxxxxxx xxxxx v selekčním xxxxx a x xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx.

1.4 Xxxxx xxxxxx

1.5 Příprava

1.5.1.1 Xxxxx

Xx xx xxxxxx xxxx xxxx buněčných xxxx, xxxxxx xxxxxxxx xxxxx X5171X, XXX, CHO-AS52, X79 a XX6. X xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx v tomto xxxxx musí xxx xxxxxxxxx citlivost xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx (cloning xxxxxxxxxx) x stabilní xxxxxxxxx spontánních xxxxxx. X xxxxx se xxxxxxxxxx, zda xxxxxx xxxxxxxxxxxxx mykoplazmaty; infikované xxxxx se xxxxxx xxxxxxx.

Xxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxx, xxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx (power). Xxxxx buněk, xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky xxxx xxxxx xxxxxxxxxxx parametrům xxxxxxxxx.⁵⁾ Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xx v xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xx dán frekvencí xxxxxxxxxxx mutací. Xxxxxxx xxxxxxxx je, xx xxxxx xxxxx xx xxx minimálně xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx. Doporučuje xx xxxx použít xxxxxxx 10⁶ xxxxx. Xxxx by xxx x xxxxxxxxx adekvátní xxxxxxxxxx xxxxx, kterými xx xx prokázalo xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx testu.

1.5.1.2 Xxxxx x kultivační xxxxxxxx

Xx xxxxx použít xxxxxx kultivační xxxxx x inkubační xxxxxxxx (xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxx XX₂, xxxxxxx x xxxxxxx). Média xx xxx xxxx xxxx xxxxx selekčního xxxxxxx x xxxx xxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxx xx, xxx xxxxxxxx kultivace xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx růst xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxxxx xxx mutovaných, xxx xxxxxxxxxxxx buněk tvořit xxxxxxx.

1.5.1.3 Příprava xxxxxx

Xxxxx xx namnoží xx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx média x xxxxxxxx xxx xxxxxxx 37 °X. Xxxx xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx buněk.

1.5.1.4 Metabolická xxxxxxxx

Xx xxxxx se xxxxxxxxxx látkou působí x xxxxxxxxxxx x x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx systému. Xxxxxxxxxxxxx je xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx (X9) xxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx je Xxxxxxx 1254,⁵⁾ xxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx x ß-naftoflavonu.⁵⁾

Konečná xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx činí xxxxxxx 1 - 10 % v/v. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx aktivačního xxxxxxx xxxx xxxxxxx xx tom, jakého xxxx je xxxxxxxxx xxxxxxxxxx. X xxxxxxxxx xxxxxxxxx je xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx frakci x několika xxxxxxxxxxxxx.

Xxx xxxxx endogenní xxxxxxxx xxxxx xxx použity x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx linie xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxx linií xx xxx xxx xxxxxxx xxxxxx (xxxx. xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx X450 x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx).

1.5.1.5 Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx

Xx-xx xxxxxxxxx xxxxx v pevném xxxxx, látka xx xxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxx xx připraví xxxx xxxxxxxx ve vhodném xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx se mohou xx xxxxxxx přidávat xxxxx nebo se xxxxxxx xxxx. Xx xxxxx používat xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx údaje x xxxxxx stabilitě xxxxxxxxx, že xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx jejich xxxxxxxxxx.

1.5.2 Podmínky xxxxx

1.5.2.1 Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx

X zvoleného rozpouštědla xxxxx existovat xxxxxxxxx, xx xx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx reagovat, x xxxxx xxxxxxxxx přežívání xxxxx x xxxxxxxx X9.

Xxxxxxx-xx se xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx, aby xxxxx xxx, kde xx xx xxxxx, xxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxx. Xx-xx testovaná xxxxx xx vodě nestálá, xxxx být použité xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx. Xxxx xx xx odstranit molekulárním xxxxx.

1.5.2.2 Xxxxxxxxxxx

Xxxx kritéria, xxx se xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx nejvyšší xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx v xxxxxxx x xxxxx xX xxxx. xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxx se xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxx xx v hlavním xxxxxxxxxxx, xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxx indikace xxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxx xxxxx, xxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxx) xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx. Xx vhodné xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xx xxxxxxxxx čtyři xxxxxxxxxxxxxx koncentrace. Xxxxxxx-xx x xxxxxxxxxxxx. xxxx xxxx koncentrace xxxxxxxx xxxxxx xx maximální xx xxxxx nebo xxxxxx xxxxxxxx. Xx xxxxxxx xxxxxxx, xx xx jednotlivé koncentrace xxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx 2 x √10. Xxxxxxx-xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx, xxxx xx xxxx k xxxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx) xxxx xxxxxxxxxxx celkovému xxxxx x 10-20 %, xx však méně xxx 10 %. X xxxxxxxxx netoxických xxxxx xx maximální xxxxxxxxx xxxxx měla xxx xxxxxxxx x xxxxxx 5 xx/xx, 5 µl/ml x 0,01 M.

U xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx, jež xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx xx xxxxxxxxxxx při xxxxx xx xxx xxxxx nerozpouští, xx xxx nejvyšší xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, xxx xx xxx rozpustnosti xx xxxxxxxx kultivačním xxxxx na konci xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx x xx xxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xx rozpustnost xxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, X9, séra xxx. xxxxx. Nerozpustnost xx xx zjistit x xxxxxxx okem. Xxxxxxxxx xxxxx xxx xx xxxxxxxx při xxxxxxxxx buněk.

1.5.2.3 Xxxxxxxx

X xxxxx xxxxxxx experimentu xx xxxxxx xxxxxxx x souběžné xxxxxxxxx x xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx) xxxxxxxx, x xx xxx s xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxx xx. Xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx být xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx mutagenního xxxxxx. Mezi xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx například:

Metabolická xxxxxxxx	Xxxxx	Xxxxx	XXX	XXXXXX
Xx	XXXX	xxxxx xxxxxxxxxxxxxx	62-50-0	200-536-7
&xxxx;	&xxxx;	xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx	759-73-9	212-072-2
&xxxx;	XX (malé x velké xxxxxxx)	xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx	66-27-3	200-625-0
&xxxx;	XXXX	xxxxx methansulfonát	62-50-0	200-536-7
		ethyl xxxxxxxxxxxxxxx	759-73-9	212-072-2
Xxx	XXXX	3-xxxxxxxxxxxxxxxx	56-49-5	200-276-4
&xxxx;	&xxxx;	X-xxxxxxxxxxxxxxxxxxx	62-75-9	200-549-8
&xxxx;	&xxxx;	7,12-xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx	57-97-6	200-359-5
&xxxx;	XX (xxxx x xxxxx xxxxxxx)	Xxxxxxxxxxxxx	50-18-0	200-015-4
&xxxx;	&xxxx;	xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx	6055-19-2	&xxxx;
&xxxx;	&xxxx;	xxxxx[x]xxxxx	50-32-8	200-028-5
&xxxx;	&xxxx;	3-xxxxxxxxxxxxxxxx	56-49-5 1	200-276-5
&xxxx;	XXXX	X-xxxxxxxxxxxxxxxxxxx (xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx X-9)	62-75-9	200-549-8
&xxxx;	&xxxx;	xxxxx[x]xxxxx	50-32-8	200-028-5

Xxx pozitivní kontrolu xx mohou použít x jiné vhodné xxxxx; xxxxxxxx má xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x 5-xxxx-2'-xxxxxxxxxxxx (XXX 59-14-3, xxxxx XXXXXX 200-415-9), xxx xxxxxx x xxxx xxxxxxxxxx xxxxx. Tam, xxx xx xx xxxxx, je xxxxxx xxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx ze xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx kultur je xxxxx použít x xxxxxxxxx xxxxxxxx, ve xxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx x kultivačním xxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx experimentální kultury. Xxxxxx xx xxxxxx xxxxx zařadit xxxxxxxx xxx jakéhokoliv xxxxxxxxx, xxxxxx existují xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxx xx mutagenní xxxxxx.

1.5.3 Postup

1.5.3.1 Xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx

Xx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx látkou jak x xxxxxxxxxxxx aktivací, xxx xxx xx. Xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx dobu (xxxxxxx xx xxxxxx xxxx 3-6 hodin). Doba xxxxxxxx může přesáhnout xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xx používají xxxxxxx duplicitní xxxx xxxxx xxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxx xxxxx xxxxxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxxx (xx. xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx). Xxxxxxx x xxxxxxxxx kontrolou (xxxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) se xxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

X xxxxxxx xxxxxxxx xxxx těkavých látek xx xxxxx uplatnit x xxxxx vhodné xxxxxxx, xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx uzavřených xxxxxxxxxxxx xxxxx.⁵⁾

1.5.3.2 Xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxx frekvence

Po xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx x kultivují xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x fenotypické xxxxxxx. Xx xxxxxxxx se xxxxxxx začíná x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx - xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx časový xxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx (XXXX x XXXX xxxxxxxx xxxxxxxxx 6 - 8 xxx, TK minimálně 2 xxx). Buňky xx xxxxxxx x xxxxx s a xxx selekčního činidla xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xx skončení xxxx xxxxxxx xx xxxxx x analýzou xxxxxxxxxx (xxxxxxxxx k xxxxxxx četnosti xxxxxxx) xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxx xx xxxxx v testu X5178X XX^+/- xxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx z xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxxxx xxxxxxxxx koncentrace) x xx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx kontrolách xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xx xxxxx v xxxxx testu negativní, xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx x pozitivní xxxxxxxx. Xxxxxx xx může xxxxxxx x xx xxxxxxxx s XX6XX^+/-.

2 XXXXX

2.1 Xxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxx xxxx slouží xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxx, počty kolonií x mutační frekvence x xxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x testu L5178TK^+/- xx xxxxxxx hodnotí xxxxxx kritérií xxxxxx x xxxxxxx kolonií xxxxxxxxxxxx v xxxxx xxxxxxxxxxx testované xxxxx (xxxxxxxx pozitivní xxxxxxxxxxx) x v xxxxxxxxx x xxxxxxxxx kontrole. Xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx byly xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx.⁵⁾ Při xxxxx XX^+/- xx kolonie xxxxxxx xxxxx kritéria xxxxxxx normálního xxxxx (xxxxx) a xxxxxxxx xxxxx (malé).⁵⁾ Mutanty, xxxxx xxxxxxx nejrozsáhlejší xxxxxxxxx poškození, xxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx, x proto xxxxx xxxx xxxxxxx. Rozmezí xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xx ztráty xxxxxx xxxx po xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Tvorba xxxxxx xxxxxxx xx asociována x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx chromozómové xxxxxxx.⁵⁾ Xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx mutanty rostou xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx.

Xx xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx (relativní xxxxxxxxx xxxxxxxx - xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx) nebo xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxx buněk dělený xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx údaje x kultivačních xxxxxxxxxx; xxxxxxx se všechna xxxx xxxxxx x xxxxxxxxx formě.

Verifikace zjevně xxxxxxxxx xxxxxx se xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx dalším xxxxxxxxxx, xxxxxxx za xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxx výsledky xx xxxx potvrdit xxxxxx xx xxxxxxx. X xxxxxxxxx, kdy se xxxxxxxxx negativních xxxxxxxx xxxxxxxxxx za xxxxx, xx třeba xxxxx xxxxxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx parametrů xxxxxx tak, xxx xx xxxxxxxxx rozmezí xxxxxxxx. K parametrům, xxxxx se xxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx koncentracemi x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

2.2 Xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xx stanovení xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx několik xxxxxxxx, xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx testované xxxxx xxxxxxx nárůst xxxx xxxxxxxxxxxxxxxx nárůst mutační xxxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx výsledků. Xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx mohou xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx by však xxxxxx xxx jediným xxxxxxxxx faktorem xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxxxx použití xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xx nemutagenní. Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx pozitivní xxxx xxxxxxxxx výsledky, x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx však xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx x xxxxxxxx testované xxxxx xxxxxxxxxxx závěr. Xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx, i xxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxx x savčích xxxxxxx xx vitro ukazují, xx testovaná látka xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxxx pozitivní xxxxx xxxxx-xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. xx za xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxx savčích buněk xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX A XXXXXXXXX XXXXXX

X souladu s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx pokusu x x průběhu xxxxxx xx nutno xxxx xxxxxxxx.

Xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx uvést xxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxx,

- rozpustnost a xxxxxxxxx testované xxxxx x rozpouštědle/vehikulu, xxxxx xx xxxxx.

Xxxxx:

- xxx x xxxxx xxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx počet xxxxxx ,

- případně xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxx mykoplazmat.

Podmínky xxxxxx:

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx a xxxxx xxxxxx, xxxxxx např. xxxxx x xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx, xxxx-Xx k xxxxxxxxx,

- xxxxxxx média, xxxxxxxxxxx XX₂,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky,

- xxxxx xxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxx xxxxxxx.

- xxxx xxxxxxxx,

- xxxx xxxxxxxx látky,

- xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx expozice,

- typ x složení systému xxxxxxxxxxx aktivace, xxxxxx xxxxxxxx akceptovatelnosti,

- xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxx periody (xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx, subkultur)

- xxxxxxxx činidla,

- xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx,

- xxxxxx xxxxxxxxxx počtu xxxxxx x mutovaných xxxxx,

- xxxxxxxx kolonií, x nichž xx xxxxxxx xxxxxxxx x xxx (xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx rozlišování xxxx "xxxxxx" x "xxxxxxx" koloniemi).

Výsledky:

- xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx x pH x xxxxxxxxxx během xxxxxxxx testované xxxxx, xxxx-xx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxx, xx-xx xxxxxxxxx, xxxxxxxxx pro xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx možnosti xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx pomocí xxxxxxx X5178X TK+/-

- xxxxx xxxxx- xxxxxx, xx-xx xx možné,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx-xx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx z xxxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) a xxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxx z xxxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) x xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx a směrodatných xxxxxxxx

- xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.18 XXXXXXXXX XXX XXXXXXXX - XXXXXXXXXXX XXXXXXX XXX - XXXXX XXXXX XX XXXXX

1 METODA xx x souladu x xxxxxx Xxxxxxxxxx společenství.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx DNA (UDS) xxxxxxxx měřit xxxxxxxxx xxxxxxx XXX xx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx XXX obsahující xxxxxx xxxxxxxxx indukovaného xxxxxxxxxx xxxx fyzikálními xxxxxxx. Xxxx xx xxxxxxx na xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx (³H-TdR) xx XXX savčích xxxxx, které xxxxxx x X fázi xxxxxxxxx xxxxx. Vzestup ³X-XxX je xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxx kapalnou xxxxxxxxxxx xxxxxxx (XXX) x xxxxxxxxxxxx buňkách. Xxxxxxxxx se xxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx jsou xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxx v xxxxxxxxxxx, xxx x x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx metabolického xxxxxxxxxxx xxxxxxx. XXX xxxx xxx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xx vivo.

1.2 Popis xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx x sloučeniny použité xxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx se rozpustí xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx xxxx xx vhodném xxxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx. Konečná koncentrace xxxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx ovlivňovat xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxx lymfocytů xxxx xxxxxxxxxxxxxxx buněčných xxxxx (lidské diploidní xxxxxxxxxxx).

Xxxxx xxxx exponovány xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx x nepřítomnosti xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx podmínky

1.2.2.1 Xxxxx xxxxxx

Xxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxx je xxxxxxx nejméně xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxx x šesti xxxxxx (xxxx xxxx, xx-xx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx) xxx XXX XXX.

1.2.2.2 Xxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxx

X xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx x přítomnosti i x nepřítomnosti xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxx pozitivní xxxxxxxx lze xxx xxxxxxx hepatocyty použít 7,12-xxxxxxxxxxxx-xxxxxxxxx (7,12-XXXX), xxxx 2-xxxxxxxxxxxxxxxxxx (2-XXX). Xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx linie xxx xxx xxxxxxxxxxxxxxx, xxx x xxx XXX xxx metabolické xxxxxxxx xxx xxxxxx 4-xxxxxxxxxxxxx-X-xxxx (4-XXX). Xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx při xxxxxxx metabolického xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx použít X-xxxxxxxx-xxxxxxxxxx.

1.2.2.3 Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx

Xxxx být xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx testované xxxxx. Nejvyšší koncentrace xxxx vyvolávat xxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxx ve vodě xxxxxx xxxxxxxxx musí xxx xxxxxxxxx v xxxxxxxxxxxxx xx xx xxxxxxx rozpustnosti za xxxxxxx vhodných xxxxxxx. Xxx netoxické xxxxx xx xxxx xxxxx xxxxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx případ od xxxxxxx.

1.2.2.4 Xxxxx

Xxx xxxxxxxxx xxxxxx musí být xxxxxxx vhodné růstové xxxxxx, xxxxxxxxxxx XX₂, xxxxxxx x xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxx buněčné xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx Xxxxxxxxxxx.

1.2.2.5 Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx systém xxxxxxxxx. Stabilizované buněčné xxxxx x lymfocyty xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx aktivačního systému.

1.2.3 Xxxxxxx xxxxxxxxxx

1.2.3.1 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxxxxxx buněčná linie xx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx kultivační xxxxxx), xxxxxxxxx xx xx xxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx x inkubuje při 37 °X.

Xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxx, xx xx umožní xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx přichytit xx xx xxxxxxx xxxxx k xxxxxxx xxxxxxxxxx nádoby.

Kultury xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx.

1.2.3.2 Xxxxxxxx kultur testované xxxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxxxx potkana. Xxxxxxx izolované hepatocyty xxxxxxx jsou exponovány xxxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx ³H-TdR xx vhodnou xxxx. Xx ukončené xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx x sušeny. Xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxxxx emulze (xxxxxxxxxxxx xxxx být xxxxxx xxxxxxxxx xxxx), xxxxxxxxxx, xxxxxxxx, obarvena a xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxx buněčné linie x xxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx: Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxx x xxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx ³X-XxX. Xxxx působení je xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx látky, xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xx typu buněk. X zachycení nejvyššího xxxxxxx XXX je xxxxx ³X-XxX xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx. Xxxxx mezi xxxxxx xxxxxxx je xxxxxxxx xxxxxx interakcí xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x ³X-XxX. X xxxxxxxx xxxx UDS a xxxxxxxxxxxxxxxxx replikací XXX xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx xxxx nebo xxxxxxxx xxxxxxxxxxx do xxxxxxxxxxxx xxxxx, což xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx XXX.

Xxxxxxxxx UDS xxxxxx XXX: Xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx xx X-xxxx, xxx bylo xxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxxx pak xxxxxxxxxx xxxxxxxxx látce, xxx xxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxxx je XXX xxxxxxxxxxx x buněk x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx DNA a xxxxx xxxxxx inkorporace ³X-XxX.

Xxxxxxxx jsou xxxxxxx xx xxxxx uvedených xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx, xx x nestimulovaných xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx DNA xxxxxxxx.

1.2.4 Xxxxxxx

1.2.4.1 Vyhodnocení xxxxxxxxxxxxxxx

Xxx xxxxxxxxxxxxx XXX x xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx x X-xxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxx 50 buněk x xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx. X xxxxxx xxxxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx ³X-XxX x xxxxxxxxxx xx xxxx v xxxx x xxxxxxxxx xxx jader x xxxxxxxxxx každé hodnocené xxxxx.

1.2.4.2 Xxxxxxxxxxx XXX

Xxx xxxxxxxxx XXX XXX xx použije xxxxxxxxx xxxxx kultur xxx xxxxxx koncentraci testované xxxxx a xxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxx musí xxx xxxxxxxxx x nezávislých xxxxxxxxxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx musí xxx uvedeny x xxxxxxxxx.

2.1 Xxxxxxxxxxx autoradiografie

Rozsah xxxxxxxxxxx ³X-XxX do xxxxxxxxxx x počet xxx xxxxxxxxxx mimo xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxxx odděleně.

Rozsah xxxxxxxxxxx ³X-XxX xx xxxxxxxxxx x xxxxx xxx x xxxxx je xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx a modu.

2.2 Xxxxxxxxxxx LSC

Inkorporace ³H-TdR xx xxxxxxxxxxx xxxx xxx/µx XXX. Xxxxxxxx xxxxxxx dpm/µg DNA xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx se používají x vyjádření xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx metodami.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX A XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx s xxxxxxxxxxx právními xxxxxxxx⁹⁾ xxxx být xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx pokusu xx xxxxx vést xxxxxxxx.

Xxxxxx o xxxxxxx xxxxxx obsahuje xxxx xxxxxxxxx x:

- xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx x xxxxx pasáže x xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx,

- metodách použitých x udržování kultury, xxxxx, teplotě, xxxxxxxxxxx XX₂,

- testované xxxxx, xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx,

- metabolickém xxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxx,

- pozitivních x xxxxxxxxxxx kontrolách,

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxx xxxxxxxxx vstupu xxxxx xx X-xxxx,

- xxxxxxxxx xxxxxxxxx k extrakci XXX x x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx XXX xxx metodě XXX,

- vztahu xxxxx/xxxxxx, xx-xx xx možné,

- xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.19 XXX - XXXXXX XXXXXXXXXXX CHROMADIT XX XXXXX

1 XXXXXX xx x souladu x xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx metody

SCE je xxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx XXX xxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx. XXX reprezentují xxxxxx xxxxxxxxxxx sekvencí DNA xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx (homologních) xxxxxxxx. XXX pravděpodobně xxxxxxxx xxxx a xxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx zatím málo xxxxxxxx o xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx XXX xxxxxxxx xxxxxxxxxx značení xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx (XxxX) xx xxxxxxxxxxxxx XXX xx xxxx xxxx buněčných cyklů.

Savčí xxxxx xx xxxxx xxxx exponovány xxxxxxxxx xxxxx x přítomnosti x xxx přítomnosti xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, je-li to xxxxxxxx. Kultivují xx xx xxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx BrdU. Xx xxxxx xxxxxxxxx xx buňky ovlivní xxxxxxxxxxx dělícího xxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxx) k xxxxxxxxx xxxxx x x-xxxxxxxx xxxxxx. Po xxxxxxxx xxxxxxxxx jsou xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx, (xxxxxx xxxxxxxxx) xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx (ovariální xxxxx xxxxxxxx xxxxxx). Buněčné xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx Xxxxxxxxxxxx,

Xxxxxxxxx se xxxxxx kultivační xxxxx x xxxxxxxxxx podmínky (xxxxxxx, xxxxxxxxxx nádoby, xxxxxxxxxxx CO₂ x xxxxxxx),

Xxxxxxxxx látka xx xxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx xxxx xx vhodném xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx koncentrace xxxxxxxxxxxx nesmí významně xxxxxxxx xxxxxxxxx buněk, xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx XXX,

Xxxxx xx xxxxxxxx testované xxxxx x xxxxxxxxxxx x xxx přítomnosti xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx metabolického xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx x xxxxxxx (xxxxxxx) xxxxxxxxxxxx aktivitou, xxxxxxxx úroveň a xxxxxxxxxx této xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx.

1.2.2 Experimentální xxxxxxxx

1.2.2.1 Xxxxx kultur

Pro každý xxxxxxxxxxxxxx xxx xx xxxxxxx nejméně dvě xxxxxxx.

1.2.2.2 Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx

X každém xxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x látkami s xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x látky vyžadující xxxxxxxxxxxx aktivaci. Dále xxxx být xxxxxxx xxxxxxxxx kontrola x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxx:

- xxxxx xxxxxxxx mutageny: xxxxxxxxxxxxxxxxx

- xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx: xxxxxxxxxxxxx

Xx-xx xxxxx, xx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx stejné chemické xxxxxxx xxxx je xxxxxxxxx xxxxx.

1.2.2.3 Koncentrace

Testují xx nejméně xxx xxxxx. Xxxxxxxx koncentrace xxxxxxxxx látky xxxx xxx signifikantní xxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx adekvátní xxxxxxxxx xxxxx. Ve xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xx třeba xxxxxxxx xx na xxxxxxx jejich rozpustnosti xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx ve vodě xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx určuje xxxxxxxxxxxx.

1.2.3 Xxxxx postupu

1.2.3.1 Příprava xxxxxx

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx (trypsinací xxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx kultivační xxxxxx), inokuluje xx xx xxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx x inkubuje xxx 37 °X. Xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx, aby xx xxxxx xxxxxxxxx nevytvářely xxxx xxx z 50 % xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxx také xxxxxx suspenzních xxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxx 37 °X.

1.2.3.2 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxx jsou xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxx fázi xxxxx po vhodnou xxxx. Xx xxxxxxx xxxxxxx stačí jedna xx xxx xxxxxx, xxx xxxxxxxx xxxx xxx prodloužena xx xx xxx buněčné xxxxx, je-li xx xxxxx. Xxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx vlastní xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxx exponovány testovanou xxxxxx v xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xx konci xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx x média xxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxx x xxxx kultivovány x xxxxxxxx médiu x XxxX dva replikační xxxxx. Xxxxxxxxxxxx mohou xxx buňky exponovány xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx a XxxX xx xxxx dvou xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxx lymfocytární xxxxxxx jsou xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, dokud xxxx v xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxx jsou xxxxxxxxxxx x xxxxxx mitotickém xxxxxx xx expozici xxxxxxxxx látce, xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx cyklu. Xxxxxxx kultury x XxxX xx xxxxx xxxxxxxx v temnu xxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx zabránilo fotolýze XXX, xx xxxxx xx inkorporovaný XxxX.

1.2.3.3 Xxxxxxxxxx buněk

Jednu až xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxx). Každá xxxxxxx se zpracovává xxxxxxxxxx.

1.2.3.4 Xxxxxxxx preparátů x xxxxxxx

Xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx XXX xxxx být xxxxxxxxx xxxxxxxx technikami (např. xxxxxxxxxxxxx plus Xxxxxx).

1.2.3.5 Xxxxxxx

Xxxxx analyzovaných buněk xx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx XXX x kontrole. Xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx 25 xxxxx rozprostřených xxxxxxxx na každou xxxxxxx. Xxxxxxxxx musí xxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx. V xxxxxxxx xxxxxxxxxxx se xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x 46 xxxxxxxxxxxx. X xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx pouze xxxxxxxx, xxxxx xx xxxx x ± 2 centromery xx xxxxxxxxx počtu xxxxxxxxx. Xx třeba stanovit, xxx xx xxxxx xxxxxxxxxx SCE x xxxxxxx centromery. Výsledky xxxx xxx ověřeny x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx se xxxxxxxx xx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxx xx xxxxx XXX x xxxxx xxxxxxxx x xxxxx SCE/chromozóm xxxxxx pro xxxxxx xxxxxxxx v xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxx xx hodnotí xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx a x

xxxxxxx xxxxxx je nutno xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx o xxxxxxx pokusu xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx x:

- xxxxxxxxx buňkách, xxxxxxxx xxxxxxxxx k xxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx: xxxxxxx xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxx XX₂, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxx x jeho xxxxxxxxxxx x xxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx,

- počtu xxxxxx pro xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxx,

- xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx preparátů

- xxxxx analyzovaných metafází (xxxxxxxx pro xxxxxx xxxxxxx)

- průměrném počtu XXX/xxxxx x XXX/xxxxxxxxx (xxxxxxxx pro xxxxxx xxxxxxx

- xxxxxxxxxx xxxxxxxxx XXX

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx

- vztahu dávka/účinek, xx-xx to xxxxx,

- xxxxxxxxxxxx vyhodnocení.

Diskuse výsledků.

Závěry.

B.20 XXXXXXXXX XXXXXXX XXXXXX XXXXXX XX XXXXXXX X XXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxx na xxxxxxxxx xxxxxxx mutace xxxxxx xx xxxxxxx (SLRL) xx Drosophila melanogaster xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxxxx, xxx x malých delecí, x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx. Xx to xxxx xx xxxxxxx xxxxxx vhodný pro xxxxxxxx xxxxxx v xxxxxxxxx 800 fokusech xxxxxxxxxx X. Xxxx xxxxxxxxxxxx xxx 80 % všech xxxxxx X-xxxxxxxxxx. X-xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx 115 xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxx v X-xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx x samců xxxxxxxxx xxxxxxxx gen. Xxxx je xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxx, xxx xx xxxx přítomnost usuzovat x absence xxxxxxx xx dvou typů xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx. XXXX xxxx je xxxxxxx xxxxxxxx k zvláštnímu xxxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

1.2.1.1 Xxxxxx

Xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx linie x xxxxxx xxxxx Xxxxxx-5. Xxxxx xxx xxxxxxx x xxxx vhodné xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx s xxxxxxxxxxxx xxxxxxx X-chromozómu.

1.2.1.2 Xxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxx xx xxxx. Xxxxx ve xxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx rozpouštědle (xxxx. xxxx etanolu a Xxxxxx-60 xxxx 80), xxxx aplikací se xxxx xxxx xxxxx, xxxx fyziologickým roztokem. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx (DMSO) jako xxxxxxxxx.

1.2.1.3 Xxxxx xxxxxx

Xxxx xx předem určenou xxxxxxxxx. Spontánní xxxxxxxxx xxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx počet xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, které xx xxxxx xxxxxxxxxx.

1.2.1.4 Xxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxxx látce xx xxxxxxxxxxx per xx, xxxxxxxx nebo xxxxxxxx plynům nebo xxxxx. Zkrmování xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx. Xx-xx to xxxxx, xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx v 0,7 % xxxxxxx NaCl x xxxxxxxx xx xx hrudní xxxx xxxxxx xxxxxx.

1.2.1.5 Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx

X xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx (s xxxxxxxxxxxxx) x pozitivní xxxxxxxx. Jestliže má xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx historické kontrolní xxxxx, xxxx xxxxx xxxxxxxxx xx experimentu xxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.1.6 Xxxxxxxxx

Xxxxxxxxx xx xxx xxxxx xxxxxxxxx látky. Pro xxxxxxxxx orientační xxxxx xx používá xxxxx xxxxx rovnající xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx vyvolávající xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx dávce.

1.2.2 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxx divokého xxxx (ve xxxxx 3-5 dnů) xxxx xxxxxxxxx testovanou xxxxxx x xxxxxxxxxxxx kříženi x xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxx Muller-5 xxxx x xxxx xxxxxx markerové linie (xxxxxxxxxxx inverze X-xxxxxxxxxx). Xxxxxx xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxx xx xxx dny, xxx xxx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. U xxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx, xx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx nebo xxxxxxx xxxxxx, xxxxx spermatidy, xxxxxxxxxxxx x spermatogonie.

Heterozygotní X₁ samice xxxxxxxx x tohoto křížení xxxx dále xxxxxxx xxxxxxxxxxxx (xx. xxxxx xxxxxx/xxxxxxxx) se xxxxx xxxxxx. X F₂ xxxxxxxx xx x xxxxx xxxxxxx zaznamenávána xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx. Jestliže x xxxxxxx xxxxxxxx X₁ xxxxxx nesoucí xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx X-xxxxxxxxxx (xxxxxx nalezeni xxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx), xxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx jsou xxxx xxxxxxxxx, aby xx xxxxxxxx, zda xxxxxxxx xx xxxxxxx x dalších xxxxxxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xx tabulky. Xxxxx se xxxxx xxxxxxxxxxx X-xxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxx samců x xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxx koncentraci, xxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx x pro xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxxx xx xxxxx clusterů xxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxx. Výsledky xx mají potvrdit x nezávislém xxxxxxxxxxx.

Xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx letálních mutací xxxxxxxxx v xxxxxx xxxxx xx být xxxxx v xxxxx x zhodnoceno xxxxxxx xxxxxxxxxxxx způsobem.

3 PROJEKT XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy⁹⁾ musí xxx zpracován xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx pokusu je xxxxx vést xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx x:

- xxxxxxxxx liniích, xxxx xxxxxxx Xxxxxxxxxx, xxxx, xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxxx X₂ xxxxxx, xxxxx X₂ kultur xxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxx xxxxx stadium xxxxxxxxxxx xxxxx,

- kritériích xxx velikost xxxxxxxxxxx xxxxxx,

- podmínkách xxxxx: xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxx odběru xxxxxx, výše xxxxx, xxxxx o toxicitě, xxxxxxxxx (x rozpouštědlem) x pozitivní xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxx expozice/účinek, xx-xx xx xxxxx,

- xxxxxxxxx xxxxx,

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.21 XXXX TRANSFORMACE XXXXXXX XXXXX - IN XXXXX

1 XXXXXX je x xxxxxxx x xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxx buňky xxx xxxxxx xxx xxxxxxx fenotypických změn xx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx látkami xxxxxxxxx x maligní xxxxxxxxxxxx xx vivo. Nejčastěji xx xxxxxxxxx xxxxx X3X14X1/2 , 3X3, XXX, Fischerových xxxxxxx x xxxx se xxxxx o změny xxxxxxx morfologie, tvorbu xxxxxxx xxxx změny x xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx agaru. Xxxx xx používají xxxxxxx xxxxxxxxxx ostatní xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx změny x buňkách xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx látkám. Xxxxx xxxxxxxx xx xxxxx testu xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx jsou schopné xxxxxxx xxxxxxxxx. Cytotoxicita xxxx xxx zjištěna xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx na xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxx xxxxxxxxxx) xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx. Xxx hodnocení xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx byla xxxxxxxxxxxxx relevantní, xxx xxxxxx ji nelze xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxx.

1.2 Xxxxx metody

1.2.1 Xxxxxxxx

1.2.1.1 Xxxxx

Xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxx xxxx zajistit, xx xxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx x že xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx ověřen a xx xx dokumentována xxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx.

1.2.1.2 Xxxxxx

Xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxx podmínky xxxx xxx xxxxxx xxx xxxxxxx test xxxxxxxxxxxx.

1.2.1.3 Testované látky

Testované xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxx suspendují v xxxxxxxxxxx médiu xxxx xx xxxxxxx rozpouštědle xxxx ovlivněním xxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxxx rozpouštědla x xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx buněk, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx transformace.

1.2.1.4 Metabolická xxxxxxxx

Xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx a xxx xxxxxxxxxxx vhodného xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx xxxxx být xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx aktivitou, jestliže xxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx.

1.2.2 Experimentální podmínky

1.2.2.1 Xxxxxxxxx x pozitivní xxxxxxxx

Xx xxxxxxx experimentu xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx přímo xxxxxxxxxx i xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Musí xxx zařazeny xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx (x xxxxxxxxxxxxx).

Xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx:

- xxxxx xxxxxxxx xxxxx: xxxxxxxxxxxxxxxxx, ß-xxxxxxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx: 2-xxxxxxxxxxxxxxxxxx, 4-xxxxxxxxxxxxxxx-xxxxxx, 7,12-xxxxxxxxxxxxxxxxxxx.

Xx xxxxx xxxxxxx další xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, jako xx xxxxxxxxx xxxxx.

1.2.2.2 Xxxxxxxxxxx

Xxxxxxx xx nejméně 3 xxxxx. Tyto xxxxxxxxxxx musí xxxxxxxxx xxxxxxx efekt závislý xx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx přežívání xxxxx, x xxxxxxxx koncentraci xx xxxxxxxxx buněk xxxxxxxxx xxxxxx jako x xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xx xxxx relativně xxxxxxxxxxx látky xx xxxxx testovat xx xx hranici xxxxxx xxxxxxxxxxxx za použití xxxxxxxx postupů. Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx se xxxxxx xxxxxxxxxxxx.

1.2.3 Xxxxx postupu

Buňky xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx testovacím xxxxxxx. Xx může xxxxxxxxx x opakovanou xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxx (xx. výměnou xxxxxxx metabolické aktivační xxxxx), jestliže xx xxxxx x prolongovanou xxxxxxxx. Xxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx musí xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x přítomnosti x xxxxxxxxxxxxx vhodného xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Na xxxxx expozice je x buněk xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx testovaná látka x kultivace xxxxxxx xxxx za vhodných xxxxxxxx pro xxxxxxxxxxxx. Xxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxx transformace. Xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx v xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

2 ÚDAJE

Údaje xxxx xxx zapsány v xxxxxxx. Je vhodné xxxxxxxxxx přežívání xxxxx xxxx procento xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx počet xxxxxxxxxxxx xx počet xxxxxxxxxxxxx buněk. Xxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx být zpracován xxxxxxx xxxxxx x x průběhu xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx x:

- xxxxxxxxx xxxxxxx, metodách xxxxxxxxx x xxxxxxxxx kultury, xxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx: xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx fenotypu, xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx (xx-xx xx vhodné), xxxxxxxxxx výběru xxxxxxxxxxx,

- xxxxxxxx vyčíslení xxxxxx x transformovaných buněk,

- xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx výsledků.

Závěry.

B.22 XXXXXXXXXX XXXXXXX XXXX X HLODAVCŮ

1 XXXXXX xx x souladu x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx metody

Dominantní xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxxxx letálních xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx dokazuje, xx xxxx xxxxx xxxxxxxxx zárodečné xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx druhu. Xxxxxx se xxxxxxx, xx dominantní xxxxxxx xxxxxx xxxx způsobeny xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx (strukturální x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx). Xxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxx jsou xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx a xxxxxx x neovlivněnými, xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx buněk xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx po xxxx xxxxxxxx intervalů xxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx na samičku x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx x kontrolní xxxxxxx xxxxxxxxx postimplantační xxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx počtu xxxxxxx xxxxxxx xxxx porovnáním xxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxx x exponované x xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxx letalita xx xxxxxx xxx- x xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx založen xx xxxxxxxx živých xxxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx xx samici x xxxxxxxxx skupině. Snížení xxxxx xxxxxxxxxx v xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxx způsobeno xxxxxxx xxxxx (xx. xxxxxxxxxxxx x/xxxx spermatogonií).

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Příprava

Testovanou xxxxx xxxxxxxxx, nebo suspendovat xx fyziologickém xxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxxx ve xxxx xx xxxx, xxxx xxxxxxxxxx ve xxxxxxx rozpouštědle. Xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x testovanou xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xx třeba připravovat xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx.

1.2.2 Experimentální xxxxxxxx

1.2.2.1 Xxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxxxx látka xx xxxxxxx xxxxxx xxxxx jednou. Xx xxxxxxx toxikologických xxxxxxxxx xx možné xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx. Obvyklý xxxxxx aplikace xx xxxxxx xxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxx xxxxxx x xxxx xxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx vybrána x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x stáří x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ a xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx identifikace xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Dobu xxxxxxxx stanoví §10 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxxxx, xxxxxxxx dospělá xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xx exponované x xxxxxxxxx xxxxxxx.

1.2.2.3 Xxxxx a pohlaví

Je xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx exponovaných xxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxxx variabilitu hodnocené xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx. Počet xx řídí xxxxxx xxxxxxxxx detekční xxxxxxxxxx x silou xxxxxxxxxxxxx xxxxx. X typickém xxxxxxx xx xx xxxxxxx volí takový xxxxx xxxxx, xxx xx xxxxxxx 30 - 50 xxxxxxx xxxxx xx připouštěcí xxxxxxxx.

1.2.2.4 Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx kontroly

Pozitivní x xxxxxxxxx (s xxxxxxxxxxxxx) xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxx do každého xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx však xx xxxxxxxxx k xxxxxxxxx přijatelné xxxxxxxx xxxxxxxxxxx kontrol x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, mohou xxx xxxxxxx. Látky xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx xx vhodných, xxxxxxx xxxxxxx, xxx byla xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx (xxxx. XXX, intraperitoneálně, 10 xx.xx^-1).

1.2.2.5 Xxxxxxxxx

Xxxxxxxxxx xx používají 3 xxxxxxx xxxxxxx. Nejvyšší xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx u xxxxxxxxxxxx xxxxxx. V xxxxxxxxx případech xx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx.

1.2.2.6 Xxxxxxx xxxx

Xxxxxxxxx xxxxx se podávají x xxxxx dávce 5 x.xx^-1 xxxx x dávce 1 x.xx^-1.xxx^-1 při xxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.3 Popis xxxxxxx

Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx. Nejčastěji xx používá jednorázová xxxxxxxx. Může však xxx xxxxxxx jiné xxxxxx.

Xxxxx xxxxx je xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx samičkami xx vhodných intervalech xx aplikaci xxxxx. Xxxxxxx musí být x samců xxxxxxx xx xxxx xxxxxx xxxxxxx cyklu xxxx, xxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx, xx vaginální xxxxx.

Xxxxx xxxxxx po xxxxxxxx xx dán xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx po expozici.

Samice xxxx utraceny cervikální xxxxxxxxx nebo xx xxxxxxx xxxxxxxxx ve xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x obsah xxxxxx xx xxxxxxxx k xxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx být xxxxxxxxx k určení xxxxx žlutých tělísek.

2 XXXXX

Xxxxx o xxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx v tabulkách. Xxxxxxxx xxxxxxx páření xxxxxx identifikace xxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxx samice musí xxx xxxxxx o xxxxx páření, o xxxxx podané xxxxx, x xxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx dominantního letálního xxxxxx xx xxxxxxxx xx xxxxxxxx počtu xxxxxx implantací xx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx x počtem xxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xx analýze xxxxxxxx x postimplantačních xxxxxxxx

X xxxxxxx xxxx xxx jasně xxxxxxxx xxxxx x pozdní xxxxxxxx. Xxxxxxxx-xx xx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xx. Xx xxxxx být vypočítány xxxx rozdíl mezi xxxxxx xxxxxxx lutea x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxx snížení xxxxxxxxxx počtu implantací xx dělohu xx xxxxxxxx x xxxxxxxxx.

Xxxxx xxxx xxxxxxxxxxx vhodnými xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA

V xxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx zpracován xxxxxxx xxxxxx x o xxxxxxx pokusu je xxxxx vést xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx informace o:

- xxxxx, xxxxx, xxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxx od xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- testované xxxxx, xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxx a schématu xxxxxxxx,

- schématu xxxxxx,

- xxxxxxxx k xxxxxxx xxxxxx,

- xxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx letálních xxxxxx,

- xxxxxx xxxxx/xxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.23 ANALÝZA XXXXXXXXXXXXXX XXXXXXX X XXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXX

1 METODA xx x xxxxxxx x právem Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁵⁾

1.1 Xxxx

Xxxxxx testu xx xx xxxx xxxxxxxxxxxxx látky xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx x savčích spermatogoniích.⁵⁾ Xxxxxxxxxxxx aberace xxxx xxxxxxx xxxxx: chromozómové x xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx většinou xxxxxxxxxxxx, xxxxx x aberacím xxxxxxxxxxxxxx xxxx dochází xxxxxx. Tato xxxxxx xxxx xxxxxx k xxxxxxx numerických xxxxxxx x xxxxx xx x xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx jevy xxxx u člověka xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxx testem se xxxxxxxxx chromozómové aberace x xxxxxxxxxxxxxxx, x xxxxx xx xxxxxxxxxxx, xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx dědičných xxxxxx x zárodečných xxxxxxx.

X xxxxx xx obvykle xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx in xxxx xx zjišťují xxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx spermatogonií. Xxxx xxxxxx nepoužívá xxxx xxxxxx buňky.

Aby xx xx spermatogoniích zjistily xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx typu, xx třeba analyzovat xxxxx mitózu xx xxxxxxxx testované xxxxx, xxxxx xxx se xxxxxxxxx xxxxxx v xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx dělení. Xxxxx informace z xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxx se xxxxxxxx aberace xxxxxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxx 1, když xx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xx xxxxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxx xx vivo je xxxxx xx xxxxxxxxxx, xxx jsou xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxx xxxxxx xxxx pro xxxxxxxxx rizika xxxxxxxxxx xxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxxx faktory xxxxxxxxxxx xx vivo, xxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx XXX.

X testech xx xxxxxxxx řada generací xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx citlivosti xxxx xxxxxxxxx látkám. Xxxxxxxx xxxxxxx tedy xxxxxxxxxxx xxxxxx reakcí xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxx xxxxxxxxxx diferencované xxxxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx krevním xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx x fyziologické xxxxxxx Xxxxxxxxx buněk x xxxxxx-xxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxx-xx xxxxxxx xxxx, xx xx xxxxxxxxx xxxxx nebo xxxx reaktivní xxxxxxxxx xx xxxxxx tkáně xxxxxxxxx, xxxx xxxx xxxxx pro xxxx xxxxxx.

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxx chromatidového xxxx: strukturální xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxx xxxx zlom xxxxx, xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxx chromatidami.

Aberace chromozómového xxxx: xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx jako xxxx respektive xxxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxxx obou xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx (xxxxxxxx jsou xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxx chromozóm-ring)

Zlom xxxxxxxxxx: xxxx zlom xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx obou xxxxxxxxx xx předpokladu, xx vzniklá xxxxxx xx xxxxxxxxx chromatidy xx větší, xxx xx xxxxx poškozené xxxxxxxxxx. Dále xxx x xxxxxxxxx, xxxxxxx (xxxxxxxx) xxxxxxxx v xxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxx (xxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx), případně xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx je kratší x xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxx: xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx x x xxxxxxxxxx vybočením chromatid.

Numerická xxxxxxx: změna počtu xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxxx: xxxxxxx xxxxxxxxxxx počtu xxxxxxxxxx (x) xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx (tedy 3x, 4x xxx.).

Xxxxxxxxxxxx xxxxxxx: změna xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx x xxxxxxxxx, x xxxxxxxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

1.3 Xxxxxxx metody

Zvířata xx vhodným xxxxxxxx xxxxxxxx testované xxxxx x ve vhodnou xxxx xx xxxxxxxx xx usmrtí. Xxxx xxxxxxxxx xx na xx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx metafázi (xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx Xxxxxxxxxx®. Xx zárodečných xxxxx xx xxx připraví xxxxxxxxx x po xxxxxxxx se v xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.4 Popis metody

1.4.1 Xxxxxxxx

1.4.1.1 Výběr xxxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxx, xxx xxxxx použít xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx druhu. Používají xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx jedinců. Xxxxxxxxxx xxxxxxx by xxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx a x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx přesahovat ± 20 % průměrné xxxxxxxxx.

1.4.1.2 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxx chovu xxxx xxxxxxx xx Xxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxx by měla xxx 50 - 60 %.

1.4.1.3 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x ohledem xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx jednotlivých xxxxxx. Dobu navykání xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu.¹⁰⁾ Xxxxxx xxxxx dospělí jedinci xx xxxxxxx xxxxxxx xx kontrolní x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.4.1.4 Xxxxxxxx xxxxx

Xx-xx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx stavu x xx-xx xx xxxxx, xxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xx xxxxxxxx její xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx podávat přímo xxxx xx xxxx xxxxxxxxx ředí. Xx xxxxx používat xxxxxxx xxxxxxxxx, ledaže xxxxx x xxxxxxxx (xxxxxxxxx) xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx.

1.4.2 Podmínky xxxxx

1.4.2.1 Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx toxické xxxxxx x xxxxx s xxxxxxxxxx látkou chemicky xxxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxx xxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx údaji x kompatibilitě s xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxx xx, xxx xxxx xx prvním xxxxx xxxxxxx vodné rozpouštědlo/ xxxxxxxxx.

1.4.2.2 Xxxxxxxx

Xx xxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x negativní (rozpouštědlo/vehikulum) xxxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xx všech xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx by xxxx xx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx vivo při xxxxxxx, xxx lze xxxxxxxx jejich xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx nad xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxx, xxx xxxx xxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx odlišným xxxxxxxx xxx testovanou xxxxx x vzorek xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx intervalu. Xxx xx to xxxxx, xx xxxxx používat xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx:

Xxxxx	XXX	XXXXXX
xxxxxxxxxxxxx	50-18-0	200-015-4
xxxxxxxxxx cyklofosfamidu	6055-19-2
cyklohexylamin	108-91-8	203-629-0
mitomycin X	50-07-7	200-008-6
xxxxxxxxx xxxxxxx	79-06-1	201-173-7
xxxxxxxxxxxxxxxxx	51-18-3	200-083-5

Xxxxxxxxx kontroly xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx x zpracované xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xx xxx zařazeny xx xxxxx časových intervalů xxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxx x dispozici xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxx s xxxxxxxxx x x xxxxxxxxxxxxxxxxx variabilitě mezi xxxxxxx. Xxxxxx xx xxxxx použít i xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx historické xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx prokazující, xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx vehikulum xxxxxxxxxx xxxxx nepříznivé nebo xxxxxxxxx xxxxxx.

1.5 Postup

1.5.1 Xxxxx x pohlaví xxxxxx

X xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx skupině xxxx být minimálně xxx xxxxxxxxxxxxxxxx samců.

1.5.2 Xxxxxxxxx schéma

Testovaná xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xx xxxx xxxxxxx. Xxxxx xx xxxxx x xxxxxxxx xxxxx, může xx k xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xx. xx dvě xxxxx xx xxx podané x xxxxxxx nanejvýše xxxxxxxx xxxxx. Jiné xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxx vědecky xxxxxxxxxx.

X xxxxxxx skupiny x xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx po xxxxxxxx xxxxx odebírají xxxxxxx. Xxxxxxx testovaná xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx xx xxxxx dřívější x jeden xxxxxxxx xxxxx xxxxxx 24 x 48 hodin xx xxxxxxxx. U xxxxxxxxx dávek (tj. xxxx dávku nejvyšší) xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xx 24 xxxxxxxx xxxx po 1,5xxxxxxx délky xxxxxxxxx xxxxx xx expozici, xxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxx.⁵⁾

Xxxxx xxxx mohou být xxxxxxx xxxx časové xxxxxxxxx odběru vzorků. Xxxx. jedná-li xx x xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx nebo xxxxx x účinky xxxxxxxxxxx xx X-xxxx xxxxx, xxxx vhodnější dřívější xxxx odběru xxxxxx.⁵⁾

Xxx xx xxxxxx nechat xxxxx působit opakovaně, xx xxxxxxxx případ xx případu. Xxxxx xx provádí aplikace xxxxx opakovaně, xxxxxxxx xx xxxxxxx xx 24 xxxxxxxx (1,5xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx) xx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxx xxx xxxxxxxx x x xxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx-xx xx xx xx xxxxxx.

Xxxx xxxxxxxxx xx zvířatům xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx vhodná xxxxx Xxxxxxxxx® nebo xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xx x xxxx ve xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. U myší xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx 3-5 xxxxx, x čínských xxxxxx xxxxxx 4-5 xxxxx.

1.5.3 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx-xx xx xxxxxx xx zjištění rozpětí xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxx x dispozici xxxxx xxxxxx xxxxx, je xxxxx xx xxxxxxxx x téže xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx druhu, xxxxx x pokusného xxxxxx, xxxx xx použijí x hlavní studii.⁵⁾ Xxx zjištění xxxxxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxx časový interval xxxxxx xxxxxx xxx xxxxx xxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx. Xxx xxxxxxxx xxx odběru xxxxxx xx xxx xxxxx xxxxxx xxxxx nejvyšší xxxxx. Xx xx xxxxxxxxxx xxxx dávka xxxxxxxxxxxx takové xxxxxx xxxxxxxx, že při xxxxxxx xxxxxxx ve xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx účinky xxxx xxxxxxx.

Xxxxx, xxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx specifickou xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, jako xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx, xxxxx představovat výjimky x těchto kritérií xxx xxxxxxxxx dávek x xxxxxxxxxxx xx xxxxxx xx xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xxxx xxx také xxxxxxxxxx xxxx dávka, xxxxx xxxx k xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx ve xxxxxxxxxxxxxxx (xxxx. xxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxx x xxxxx meiotické xxxxxxxx; xxxxx pokles xxxx xxx xxxxx xxx 50 %).

1.5.4 Xxxxxxx xxxx

Xxxxxxxx xxxx xxx xxxxx minimálně 2000 xx/xx xxxxxxxxx v xxxxx xxxxx xxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x jestliže xx xx xxxxxxx údajů x xxxxxxx s xxxxxxxx xxxxxxxxx strukturou xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, nemusí xxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx za použití xxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xx může xxxxxx v xxxxxxxx xxxxx vyšší dávky.

1.5.5 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx látka xx obvykle xxxxxxxx xxx' xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx intraperitoneální injekcí. X xxxxxxxxxxxx případech xxxxx xxx přijatelné x xxxx xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxx xx xx sondou nebo xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xx velikosti xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxx xxxxxxxxx 2 xx/100 x hmotnosti; xxxxx dávky xxxx xxx xxxxxxxxxx. S xxxxxxxx dráždivých xxxx xxxxxxxx látek, xxx xxxxxxxx xxxxxxxx při xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx látky xxx, xxx xxxxx xxx ve xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx se xxx xxxxxxxx variabilita.

1.5.6 Xxxxxxxx chromozómů

Okamžitě xx xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx z xxxxxxx xxxx x xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xx. Xxxxxxx suspenze se xxxxxx xx xxxxxxxx xxxx a xxxxxx.

1.5.7 Xxxxxxx

X xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx 100 dobře rozprostřených xxxxxxxx (xx. minimálně 500 xxxxxxxx v xxxxx skupině). Xxxxx xxxxx xx xx xxxxxx, xx-xx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx mikroskopické xxxxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxx xxxxxxx) xx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx buněk x xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx být x xxxxx typů xxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx roven xxxxx 2x ± 2.

2 XXXXX

2.1 Xxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxx z xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx zapisují xx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxx aberací xx xxxxx xxxxx. X xxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx xx zaznamenají xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xxxxx x četnost. Xxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx xx, xxx obvykle se xx xxxxxxx četnosti xxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xx-xx xxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx, xxxxxxx xx x xxxxx pokusných xxxxxx x xxxxxx z xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, a xx xxx, xx xx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx 100 xxxxxxxx xx xxxxx. Xx-xx xxxxxxxxxxx pouze xxxxxx, stanoví xx xxxxxxxxx index u xxxxxxxxx 1000 buněk x každého jedince.

2.2 Xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xx xxxxxxxxxx pozitivního xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, například xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx frekvence xxxxx s xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx buněk x xxxxxxxxx ve xxxxxxx ovlivněné xxxxxxxxxxxx xxxxxx x s xxxxxx xxxxxxx intervalem xxxxxx xxxxxx. Nejprve xx třeba xxxxxx xxxxxxxxxxx významnost výsledků. Xxx vyhodnocování xxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx;⁵⁾ xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx by xxxx neměla xxx xxxxxxx určujícím faktorem xxxxxxxxxxx výsledku. Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx je xxxxx xxxxxxxx dalším xxxxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx podmínek.

Testovaná xxxxx, xxx jejímž použití xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx pozitivní, nebo xxxxxxxxx xxxxxxxx, ve xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx testované xxxxx. Výsledky xxxxx xxx xxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxxxx xxx ohledu xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx vyvolává v xxxxxxxxxxx buňkách příslušného xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx buňkách xxxxxxxxxxx živočišného druhu xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xx xxxxx xxxxxxxxxx, jaká xx pravděpodobnost, xx xxxxxxxxx xxxxx nebo xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX X XXXXXXXXX ZPRÁVA

V xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy⁹⁾ xxxx xxx zpracován xxxxxxx xxxxxx x o xxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xx xxxxxx o průběhu xxxxxx xx třeba xxxxx xxxx informace:

Rozpouštědlo/vehikulum

- xxxxxxxxxx volby vehikula,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxx, xxxxx je xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx.

- xxxxxxx xxxxxxxxx druh/kmen,

- počet x xxx xxxxxx,

- xxxxx, chovné xxxxxxxx, xxxxxx xxxx.,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat na xxxxxxx xxxxx, včetně xxxxxxxxxxxx rozpětí, průměrů x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx jednotlivé xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxx:

- údaje xx xxxxxx pro určení xxxxxxx xxxxxxxx, xxxx-xx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxxx aplikace xxxxx,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxxx x podávání xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxx koncentrace látky x potravě/pitné xxxx (xxx) xx faktickou xxxxx (xx/xx xxxxxxxxx/xxx),

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx a xxxx,

- xxxxxxxx xxxxxx podávání xxxxxxxxx xxxxx a xxxxxx xxxxxx,

- xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx,

- metody přípravy xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx analyzovaných xxxxx xx xxxxx zvíře,

- xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, negativní xxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxx index,

- xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx,

- typ x xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx jedince xxxxxx,

- celkový xxxxx xxxxxxx x dané xxxxxxx,

- xxxxx buněk x xxxxxxxxx xx xxxxx skupinu,

- xxxxx xxxxx-xxxxxxx, xx-xx to xxxxx,

- xxxxxxxxxxx analýzy, xxxx-xx provedeny,

- xxxxx xx souběžných xxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx rozpětí, xxxxxxx x směrodatných xxxxxxxx,

- xxxxx xx souběžných xxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- případně xxxxxxxxxx změny xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.24 XXXX XXXX X XXXX

1 XXXXXX xx v xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

Xx xx xx xxxx xxxx xx xxxxxx, x xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx se embrya xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxx melanoblasty x cílovými xxxx xx, které kontrolují xxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxx genů xxxxxxxxxxxxx xxxxx srsti. Mutace, xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx v xxxxxx xxxxxxxxxxxx jsou vyjádřeny xxxxxxxxxx fenotypem v xxxxxxxxx xxxxxxx vytvářejících xxxxxx (xxxxx) xxxxxxxxx xxxxx xxxxx narozených xxxx. Xxxxx xxxxxxx x těmito xxxxxxxx, xxxxxxxx, je xxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx xx srovnávána x xxxxxxxxx u xxxxxxx x xxxxxxx. Xxxx xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx somatické mutace x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Příprava

Testované xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx nerozpustné ve xxxx jsou xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx ve xxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Použitá xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx látky.

1.2.1.1 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxx xxxxx X (xxxxxxxxx, x/x; xxxxxxxxxx, xxxx xxx, c^ch x/x^xx x: brown, x/x; dilute, xxxxx xxx, x xx/x xx; xxxxxxx xxxxxxxx, x/x) xxxx kříženy xxx s kmenem XXX (pallid, nonagouti, xxxxxxxxxx, xx x xx/xx x xx; xxxxxx fuzzy, Xx xx/xx xx; xxxxx xx/xx) xxxx x xxxxxx X57 XX (xxxxxxxxx, x/x).

Xxxxx být xxxxxxx i xxxx xxxxxxx, xx xxxxxxxxxxx xx xxxxx vznikat xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxx. xxxxxxx xxxx xxxxxx XXXX (xxxxxxxxx, a/a; xxxxxx, c/c) a XXX (nonagouti, x/x; xxxxx, x/x; xxxxxx x/x).

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx druh, xxxxxxx x stáří v xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx¹⁰⁾ a xxxxxxxx xxx, xxx byla xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx navykání xxxxxxx §10 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾

1.2.1.2 Xxxxx x xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxxxxx počet xxxxxxxxxx samic, xxx xxx xxxxxxxx dostatečný xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx použitou xxxxx. Vhodná xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx x ovlivněných xxxx x u xxxxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx jsou akceptovány xxxxx v xxxxxxx, xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx 300 xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx.

1.2.1.3 Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxx být xxxxxxx xxxxxxxx ovlivněné xxxxx rozpouštědlem (xxxxxxxxx xxxxxxxx). Xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxx xxxxxxx kontrolní xxxxxxx x xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx, xx jsou xxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx kontrol xxxxxxx x téže xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx mohou xxx x xxxxx xxxxx xxxxxxx, jestliže x xxxxxxxxx látky xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.2.1.4 Způsob xxxxxxxx

Xxxxxxx se používá xxxxxx aplikace sondou xxxx intraperitoneální injekce xxxxx myši. Xx-xx xx xxxxxx, xx xxxxx použít xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx.

1.2.1.5 Xxxxxxxxx

Xxxxxxxxx se xxxxxxx xxx dávky, x xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx. X netoxických xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

1.2.2 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xxxx xxxxxxxx ovlivněna xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx jednou 8., 9., xxxx 10. xxx xxxxxxxx, xxxxxxx xx 1. xxx březosti se xxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx zátky. Xxxx xxx xxxxxxxxxx 7.25, 8.25 x 9.25 xxx po xxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx provést během xxxxxx dnů.

Analýza

U xxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxx třetím x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx. Xxxxxxxxx se xxx třídy xxxxx

(x) xxxx xxxxxx x xxxxxxx 5 xx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, o xxxxxxx xx předpokládá, že xxxxxxx zánikem xxxxx (XXXX);

(x) xxxxx xxxxxx xxxx agouti xx xxxxxxxxx x okolí xxxxxxxx xxxx, xxxxxxxxx, xxxxx, xxxx, oblasti xxxxxx x uprostřed xxxx x předpokládá xx, že vznikají x důsledku xxxxxx xxxxxxxxxxxx (XXX);

(x) xxxxxxxx x bílé skvrny xxxxxxx rozmístěné x xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx mutací (XX).

Xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx, xxx xxxxx xxxxxxxx, XX, xx xxxxxxxxx relevantní. Xxxxxx x odlišením mezi XXX x XX xx xxxxx vyřešit xxxxxxxxxxx xxxxxx ve xxxxxxxxxxxxxx mikroskopu.

Zaznamenávají xx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxxxx xxxx xxxx uváděna xxxx celkový xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxx somatickými xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx x kontrolních x xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx metodami. Xxxxx jsou xxxx xxxxxxx xxxx získané xxxxxxx xx xxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx právními předpisy⁹⁾ xxxx xxx zpracován xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx xx nutno vést xxxxxxxx.

Xxxxxx x průběhu xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x:

- xxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxx samic x xxxxxxxxxxxxxx x x xxxxxxxxx xxxxxxx,

- průměrné xxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxxxxxx x x xxxxxxxxx skupině xxx xxxxxx x xxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxx úrovních xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx,

- xx xxxxxx xxx březosti xxxx xxxxxxxxx látka aplikována,

- x způsobu xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx sledovaných xxxxxxx, x xxxxxx xxxxx x XXXX, MDS x RS x xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx,

- hrubých xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx,

- xxxxxx dávka/odpověď x XX, je-li xx xxxxx,

- xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.25 PŘENOSNÉ XXXXXXXXXXX U MYŠÍ

1 XXXXXX je v xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxx na xxxxxxxx xxxxxxxxxxx u xxxx xxxxxxxx strukturální x xxxxxxxxx chromozómové xxxxx x xxxxxxx zárodečných xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx generaci xxxxxxx. Xxxxxxxxxx změny xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx X-xxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x XX-xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxx X₁ xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxx analýzu. Xxxxx xxxxxxxxx xx způsobena xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx (X-xxxxxxx x c-t xxx). Translokace jsou xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx samců xx spermatocytů xx xxxxxx diakinézy-metafáze I, xxxx X₁ xxxxx xx samčích xxxxxxx X₁ xxxxx. Samice XX xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx pouze 39 xxxxxxxxxx x xxxxxxxx z kostní xxxxx.

1.2 Popis xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx x isotonickém xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxx, xxxx suspendovány xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx reagovat x xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx toxické xxxxxx.

1.2.1.1 Xxxxxx aplikace

Aplikuje se xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxx použity x xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.1.2 Xxxxxxxxxxxxxx Xxxxxxx

Xxx xxxxxxxxx xxxxxxx x cytologickou verifikaci xx xxxxxx xxxxxxx xx myších. Xxxxxxxxxx xx xxxxx specifický xxxx. Průměrná xxxxxxxx xxxx xx xxxx xxx větší xxx xxx x xxxx xx být relativně xxxxxxxxxx. Používají xx xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx jsou xxxxxxx s ohledem xx druh, pohlaví x xxxxx v xxxxxxx x ustanovením §15 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, aby byla xxxxx xxxxxxxxxxxx jednotlivých xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾

1.2.1.3 Počet xxxxxx

Xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx na xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx translokací a xx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx kontrolu.

Test xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx X₁ xxxxxxx. Xxxxxxx 500 xxxxx v X₁ xxxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxx X₁ xxxxxxxx potomků, xxx xx xxxxxxxx 300 xxxxx x 300 samic.

1.2.1.4 Xxxxxxxxx x pozitivní xxxxxxxx

Xxxxx xx použít xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx x předchozích xxxxxx. Xxxxxxxx jsou xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx pozitivních xxxxxxx z nedávného xxxxxx z xxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xxx xxxxxxx.

1.2.1.5 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx se xxxxx xxxxx, obyčejně xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx, xxx bez xxxxx xx xxxxxxxxxxx chování xxxx xxxxxxxxx. Xxx xxxxxxxxx vztahu dávka/odpověď xx xxxxx dvou xxxxxxx, nižších xxxxx. X netoxických xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx.

1.2.2 Popis xxxxxxx

1.2.2.1 Xxxxxxxx a xxxxxxxxx

Xxxxxxxxx xx dva xxxxxxx expozice. Xxxxxxxxxx xx používá xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxx xx možná xxxxxxxx podávání xxxxxxxxx xxxxx sedm xxx x týdnu xx 35 xxx.

Xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x musí xxxxxxxx, xx xxxxxxx buněčná xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx analyzována. Xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx do xxxxx. Xx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx datum, xxxxxxxx xxxx a xxxxxxx xxxxxx. Po xxxx xxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx až xx xxxx zařazení do xxxxxxxxxxx.

1.2.2.2 Xxxxxxxxxx translokačních xxxxxxxxxxxx

Xxxxxxx xx jedna xx xxxx xxxxxxx xxxxx. Test xxxxxxxxx X₁ xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx translokací xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx cytogenetická xxxxxxx xxxxx xxxxx X₁ generace xxx xxxxxxxxxxx výběru pomocí xxxxx xxxxxxxxx.

(x) Xxxx xxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxx zvířat x X₁ generaci xx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxx x/xxxx analýzou xxxxxx xxxxxx xxxxx. Kritéria xxxxxx normální x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxx stanovena xxx xxxxx xxxx použitých xxxx.

Xxxxxxxx xxxx: F₁ xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx do xxxxx xx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx nebo xxxxxx skupiny. Xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx denně xxxxxxxx 18. dnem xx oplodnění. Velikost xxxx x pohlaví X₂ xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx při xxxxxx, xxxx xxxx xxxx xxxxxxxx. Jestliže xxxx xxxxxxxxx F₁ xxxxxx, X₂ xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxx xxxxx. Xxxxxx-xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx analýzou xxxxxxxxxxx u jakéhokoliv xxxxxx xxxxxxxx potomka. XX-xxxxxx xxxx určeny xxxxxx sex xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxx x 1:1 xx 1:2 xxxxx vs. xxxxxx. V xxxxxxxxx xxxxx jsou xxxxxxxx X₁ zvířata vyřazena x xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx X₂ xxx xxxxxxxx, nebo xxxxxxxxx xxxxxx určenou xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxxxx druhé x xxxxx vrhy.

F₁ xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxx klasifikována xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxx F₂ xxxx, xxxx xxxx testována xxx' xxxxxxxx obsahu xxxxxx, xxxx jsou xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxx xxxxxx: Xxxxxxx velikostí xxxx x nosičů xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx smrtí xxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x testovaných zvířat. Xxxxxxxxx X₁ samci xxxx připouštěni xxxxx xx 2 - 3 xxxxxxx. Oplodnění xx xxxxxxxx xxxxx xxxxx kontrolou xxxxxxxxx xxxxx. Samice jsou xxxxxxxx 14. -16. xxx x xxxx xxxxxxxxxxx xxxx x xxxxx zárodky.

(b) Cytogenetická xxxxxxx

Xxxxxxx air-drying jsou xxxxxxxxxx preparáty x xxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx určeni xx xxxxxxx přítomnosti xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx xx stadiu xxxxxxxxx - metafáze X v primárních xxxxxxxxxxxxxx. Nález xxxxxxx xxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, že xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Jestliže xxx proveden výběr xx xxxxxxxx, xxxxxxx X, xxxxx xxxx xxxxxxxxx cytogeneticky. Xx xxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx 25 xxxxx x xxxxxxxxx - xxxxxxxx X. Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxx nebo x xxxxxx xxxxx se xxxxxxxx x samců x xxxxxx testes x xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx, xxxx x X₁ xxxxx xxxxxxxxxxx X0. Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x/xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxx x 10 xxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx sterilitu (c-t xxx). Xxxxxxx X-xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx být xxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx 39 xxxxxxxxxx ve xxxxx 10 xxxxxxxx xx xxxxxxx pro XX samice.

2 ÚDAJE

Získané xxxxx xx xxxxxxxx xx tabulky.

Pro xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx je xxxxxxxxxxx xxxxxxxx velikost xxxx x poměr xxxxxxx (xxx xxxxx) xxx narození x xxx odstavení.

Pro xxxxx xxxxxxxxx F₁ zvířat xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx X₁ xxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxx analýzu xxxxxx xxxxxx se xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx a xxxxxxx xxxxxxx x kontrole x individuální počty xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxx každé xxxxxxxxxxx X₁ xxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxx xxxxxxxxxxxxx analýze xxxxxxxxx-xxxxxxxx X xx xxxxx počet xxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx a xxxxxxx xxxxx xxxxx xxx xxxxxxx nosiče xxxxxxxxxxx.

Xxx X₁ xxxxxxxx xxxxxxx se zaznamenává xxxxx x xxxx xxxxxxxxxx. Xxxx se xxxxx xxxx xxxxxx x podrobnosti o xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

X X0 xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx velikost xxxx, xxx xxxxx X₂ xxxxxxx x výsledky xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

X případě, xx pomocí testů xxxxxxxxx xxxx předběžně xxxxxxx možní xxxxxxxx X₁ xxxxxxxxxxx, xx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxx informaci o xxxxxxxxx xxxxx potvrzených xxxxxxxxxxxxxx heterozygotů.

Musí xxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx x pozitivních xxxxxxxxxx.

3 XXXXXXX POKUSU, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx právními xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx protokol.

Zpráva x xxxxxxx pokusu xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx x:

- xxxxx xxxx, stáří x xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxx každé xxxxxxx v xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx skupinách,

- xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx hladiny, rozpouštědla x xxxxxx xxxxxxxxxxx,

- xxxxx x xxxxxxx xxxxxx na samici, xxxxx a xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx translokací,

- xxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx,

- xxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxx xxxxx x xxxxxxxx x xxxxxx dělohy,

- xxxxx xxxxxxxxxxxxx metody x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, včetně xxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.26 TEST XXXXXXXXXXXX XXXXXX XXXXXXXX (90denní xxxxxx orální xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx)

1 XXXXXX je x souladu x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁷⁾

1.1 Xxxx

Xxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx toxických xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx subchronické xxxxxx xxxxxxxx x opakovanou xxxxxxxx po xxxxxxx xxxxxxx informací x xxxxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxx 28xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxx 90xxxxx studie poskytuje xxxxxxxxx x možném xxxxxxxxx pro zdraví, xxxxx by xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx látce v xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxxx vývoj xx xxxxxxxxx x xxxx xx do xxxxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx x xxxx poskytnout xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx účinku, xxxxxx xxx xxxxxx xxx xxxxxx úrovni xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx kritérií pro xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxx klade xxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxx příznaky x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxx xx reprodukci. Xxxxx xx xxxxx xxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx zvířat, x xxxxx získat xx xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxx xxxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xx xxxxx xxxxxxx neurotoxické xx xxxxxxxxxxxx účinky xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxx hlubší xxxxxxxx.

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxx: je xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx xxxxxxxxx xxx' xxxx xxxxxxxx (x x, xx), xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx zvířete (xxxx. xx/xx) xxxx xxxx xxxxxxxxxx koncentrace x xxxxxxx (xxx) xxxx x pitné vodě.

Dávkování: xx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, její xxxxxxx a xxxxxx xxxxxxxx.

XXXXX (xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx level): xx zkratka xxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx expozici, xxx xxxxx nejsou xxxxxxxxxx xxxxx nepříznivé xxxxxx xxxxxxxxxxx s xxxxxxxxx xxxxx.

1.3 Princip xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx podává xxxxx orálně po 90 dní x xxxxxxxxxxxxxx dávkách xxxxxxxx xxxxxxxx pokusných xxxxxx, x xx xxxxx xxxxxxx xxxxx úroveň xxxxx. Xxxxx podávání xx xxxxxxx pečlivě xxxxxxxx, xxx se xxxxxxxx xxxxxxxx toxicity. Xxxxxxx, xxxxx uhynou xxxxx xxxxxx nebo xxxx xxxxxxxx, x xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx, se xxxxxxx.

1.4 Popis xxxxxx

1.4.1 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx zvířata xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x stáří x souladu s xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, aby xxxx možná xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx právního předpisu.¹⁰⁾ Xxxxxxx xx náhodně xxxxxxx xx xxxxxxxxx x xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx skupin.

1.4.2 Příprava xxxxx

Xxxxxxxxxx xxxxx lze xxxxxxx xxxxxx, x xxxxxxx xxxx x xxxxx xxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx závisí xx xxxxx studie x xx fyzikálních x xxxxxxxxxx vlastnostech xxxxxxxxx látky.

Pokud je xx xxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxx xx rozpustí xxxx xxxxxxxxxx ve xxxxxxx vehikulu. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx zvážit xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx nebo xxxxxx xxxx suspenze x xxxxx (např. xxxxxxxxxx) a pak xxxxxxx v xxxxx xxxxxxxx. Xxx xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxx toxikologickou xxxxxxxxxxxxxxx. Xx třeba xxxxxxxx stabilitu xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.4.3 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.4.3.1 Xxxxxxx xxxxxxx

X xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxx xxx xxxxxx x xxxx druh xxxxxxxx, xxxx. xxxx. Xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx zvířata x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx musí xxx nullpary x xxxxx xxx xxxxx. Xxxxxxxx xx xxxx xxxxx co xxxxxxxx xx odstavení a xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx. Xx xxxxxxx xxxxxx má xxx xxxxxxxx rozpětí xxxxxxxxx xxxxxx minimální; xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx ± 20 % xxxxxxx xxxxxxx. Xx-xx xxxxxx xxxxxxxxxx studií xxx dlouhodobou studii xxxxxxxxx toxicity, xxxx xx se x xxxx studiích používat xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x stejného původu.

1.4.3.2 Xxxxx x xxxxxxx

Xxx xxxxxx hladinu dávek xx xxxxxxx xxxxxxx 20 zvířat (10 xxxxx x 10 xxxxx). Pokud se xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx, xx nutno zvýšit xxxxxxx xxxxx xxxxxx x počet xxxxxx, xxxxx xxxxx usmrcena xxxx xxxxxx xxxxxx. Xx základě xxxxxxxxxx xxxxxxxx o testované xxxxxxxx xxxxx xxxx xx xxxxxx příbuzné xxxxx xx xxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxx) xxxxxxx xxxxxx 10 (5 xxxxxx xxxxxxx pohlaví) xx xxxxxxxxx xxxxxxx x xx xxxxxxx x nejvyšší xxxxxx, xxx xx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxx trvalé. Trvání xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx.

1.4.3.3 Úrovně xxxxx

Xxxxxxxxx-xx xx xxxxxxx xxxx (xxx 1.4.3.4), xxxxxxx xx nejméně tři xxxxxx dávek a xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxx xxxxx mohou xxxxxxxx x výsledků xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx studií xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxx o xxxxxxxxxx xxxxxxx. Nebrání-li xxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx účinky xxxxxxxxx látky, xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx účinky, xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxx, mají xxx xxxxxx xxx, aby xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx x xxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx (XXXXX). Xxxxx je xxx odstupňování xxxxx xxxxxxxxx xxxx- až xxxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx; xx xxxxxxxxx xxxxxx čtvrtou xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, než mít xxxxxxxxx xxxx dávkami xxxxxx xxxxxx (xxxx. xxxx než 6-10násobek).

Kontrolní xxxxxxx se xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxx, xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx se zachází xx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx x xxxxxxxxx. Xx-xx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx-xx xx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxx-xx omezení xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxx xxxx.

Xx xx přihlédnout i x xxxxxxxxxxxx vlastnostem xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx: vliv na xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxx retenci testované xxxxx; xxxx na xxxxxxxx vlastnosti testované xxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxx její toxicitu; xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xxxx xx xxxxxxxx xxxx xxxxxx.

1.4.3.4 Xxxxxxx xxxx

Xxxxx xxxx provedený xxxx xxxxxxxx xxxxxxx na xxxxxxx xxxxxx 1000 xx.xx^-1 xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx účinky x xxxxx xx xx základě xxxxx x látkách s xxxxxxxx strukturou xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx třemi úrovněmi xxxxx. Tento xxxxxxx xxxx xx xxxxxxxxx, xxxxxxxxx-xx údaje o xxxxxxxx lidí xxxxxxx xxxxxxx dávek.

1.5 Postup

1.5.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxx látka se xxxxxxxx xxxxxxxx 7 xxx v xxxxx xx dobu 90 xxx. Xxxx režim xxxxxxxx, xxxx. 5 xxx v xxxxx, xxxx xxx zdůvodněn. Xxxxxxxx-xx se xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx, měla xx xxx xxxxxxxx jen x xxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxx lze xxxxx xxxxxxxx, xxxxxx na xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xx neměl xxxxxxxxx 1 xx xx 100 g xxxxxxx xxxxxxxxx, x xxxxxxxx xxxxxxx roztoků, xxx xxx xxxxx xx 2 xx xx 100 x xxxxxxx hmotnosti. X xxxxxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx látek, xxxxxxx xxxxxx xx zhoršují x xxxxxxxxxxx, xx xxxxx rozdíly xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx upravením xxxxxxxxxxx xxx, xxx xxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxx objem.

U látek xxxxxxxxxx potravou xxxx x xxxxx xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx neovlivnilo xxxxxxxx xxxxxx xxxx vodní xxxxxxxxx. Xxxxxx-xx xx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx, xxxx se xxxxxx xxx' xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (v xxx xxxx xx.xx^-1 xxxxxxx) xxxx xxxxxxxxxx dávkování xx vztahu x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx; xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxx uvést. Xxxxxxxx-xx xx látka xxxxxx, xxxx xx xx xxx xxx xxxxx xxx xx stejnou xxxx; je xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xx-xx 90denní studie xxxxxxxxxx studií k xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xx xxx x xxxx xxxxxxxx xxxxxxx stejná xxxxx.

1.5.2 Xxxxxxxxxx

Xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx 90 dní. Xxxxxxx v satelitní xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx pozorování se xxxxxxxxx xx vhodnou xxxx bez xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxxx, xxx xxxxxxx zotavení xxxx toxické účinky xxxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxx pozorování xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx denně, xxxxxxx xxxx ve xxxxxxx xxxxx dobu, x době xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxx x xx xxxxx každého xxx, xx provede prohlídka x všech zvířat xx účelem zjištění xxxxx a příznaků xxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx zvířat xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx mimo xxxxxxx xxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx pozorovacím prostoru x xxxxxxx xx xxxxxxx dobu. Xxxxxxxx xxxxxxxxxx se pečlivě xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxx s xxxxxxxx xxxxxxxxxxx systému (xxxxxx xxxx xxxxxxx, xxxxxx x trvání), xxxxxxxxxxxxxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xx třeba xxxxxxxx, aby xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx měnily xxxxxxxxx. Pozorování xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx změny xxxx, xxxxx, očí x xxxxxxx, xxxxxxxxxx sekretů x xxxxxxx a xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx). Xxxxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxx x držení xxxx, dále xxxxxx xx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx tonických xxxxxx, xxxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxx čištění, opakované xxxxxxxx) xxxx xxxxxxx xxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxxxxxxxx, xxxxx pozpátku).⁷⁾

Oftalmologické xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx se xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx látky x xx xxxxx xxxxxx, xxxxxxx x všech xxxxxx, xxx nejméně x skupiny s xxxxxxxx dávkou x x xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx-xx xx xxxx xxxxx, xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxx.

Xx xxxxx xxxxxx, xxx xx xxxxx xxx v 11. týdnu, se xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx⁷⁾ (xxxx. xxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx),⁷⁾ xxxxx xx xxxx úchopu⁷⁾ x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx.⁷⁾ Xxxxx podrobné informace x postupech, xxxxx xx xxxxx x xxxxxxxxx použít, jsou xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Lze však xxxxxx i alternativní xxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx případně vynechat, xxxx-xx x xxxxxxxxx xxxx x funkčních xxxxxxxxxxxx x jiných xxxxxx x pokud xxxxx klinická pozorování xxxxxxxxxx žádné xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxx pozorování xxxxxxxxx xxxxxx vynechat x x xxxxxx xxxxxxxxxxxx takové xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx by xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx.

1.5.2.1 Xxxxxxx xxxxxxxx x spotřeba xxxxxxx/xxxx

Xxxxxxx xxxxxxx se xxxx nejméně xxxxxx xxxxx. Xxxxxx potravy xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxx x xxxxx vodě, také xxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx spotřeba xxxx. Xx xxxxxxxx xxxx je potřeba xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx, xxx xx podává xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxx xxxxxx, xxxxx nichž xxxx xxxxx xx změně xxxxxx xxxxxxx.

1.5.2.2 Hematologie x xxxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxx xx odebírá x xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx se xx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx odebírají xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxx něm.

Z xxxxxx xxxx xx xxxxx xxxxxxxxx a xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx hematologická xxxxxxxxx: xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, koncentrace xxxxxxxxxxx, počet xxxxxxxxxx, xxxxxxx x diferenciální xxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx, xxxx xx xxxxxxxxxx xxxx a xxxxxxx se xxxxxxxxxxxxx xxx.

Xxxxxxxxxxx analýza xxxxxxxx xx posouzení závažných xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx - xxxxxxx xx ledviny x xxxxx, se xxxxxxx x krevních xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx před xxxx xxx xxxxxxxx (xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx během pokusu). Xxxxxxx jako u xxxxxxxxxxxxxxx vyšetření lze xxxxxxxx vzorky pro xxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxx studie. Xxxx xxxxxxx krve se xxxxxxxxxx nechat zvířata xxxx xxx xxxxxxx.⁹⁾ Xxxxxxxxx plazmy a xxxx xxxxxxxx stanovení xxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx proteinů a xxxxxxxx, xxxxxxx dva xxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx). Zahrnout xxx xxxx xxxxxxxxx dalších xxxxxx (jaterního xxxx xxxxxx xxxxxx) a xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx x xxxxxxxx případech xxxxxxxxxx xxxxxxxx informace.

Další xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx sběr a xxxxxxxxx xxxx během xxxxxxxxxx týdne xxxxxx: xxxxxxxx xx možno xxxxxx, objem, osmolalitu xxxx xxxxxxxxxxx hmotnost, xX, bílkoviny, glukózu x krev/krvinky.

Dále xx xxxxx xxxxxx stanovení xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxx. Xxxxx vyšetření xx xxxxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xx xxxxxx metabolické xxxxxx, xxxx. stanovení xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx hormonů, xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx se xxxxxxxx podle xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx skupin xxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxx.

Xxxxxx je xxxxx postupovat pružně, xxxx v úvahu xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx.

Xxxxx nejsou k xxxxxxxxx xxxxxxxxxx údaje x xxxxxxxxx hodnotách xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xx xxxxx zvážit xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx před xxxxxxxx xxxxxx; xxxxxx xx nedoporučuje, aby xx tato xxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx.⁷⁾

1.5.2.3 Xxxxx

X xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx povrchu xxxx, všech otvorů x lebeční, xxxxxx x xxxxxx xxxxxx x jejich xxxxxx. Xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxxx. xxxxxx, xxxxxxx, xxxxx x srdce xxxxx xxxxxx (kromě xxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxx uhynulá nebo xxxx xxxxxxxx v xxxxxxx xxxxx) xx xxxxxxx xxxxxx od xxxxxxxx xxxxx x xx nejdříve xx xxxxx se xx xxxxxx stavu xxxxx, xxx xxxxxxx x xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx fixačním médiu xxx xxxx xxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx: xxxxxxx tkáně x xxxxxxxxxxxxxxx lézemi, xxxxx (xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx mozku, xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx), xxxxx (ve xxxxx xxxxxxxx: xxxxx, xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx), xxxxxxxx, štítná žláza, xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx, xxxxx, xxxxxx xxxxx, xxxxxxx, xxxxx x xxxxxx střevo (včetně Xxxxxxxxxx plátů), játra, xxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxx, srdce, průdušnice x xxxxx (xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x následným xxxxxxxxx), xxxxx, xxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx orgány, xxxxxx mléčná xxxxx, xxxxxxxx, močový měchýř, xxxxxxx (xxx), lymfatické xxxxxx (přednostně jedna xxx oblast xxxxxxxx x jedna xxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx), xxxxxxxxx nerv (x. ischiadicus xxxx x. xxxxxxxx) xxxxxxx x blízkosti xxxxx, xxx kostní xxxxx (x/xxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxx xxxxx), xxxx a xxx (byly-li při xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetřeních pozorovány xxxxx). Podle klinických xxxx xxxxxx nálezů xx možno xxxxxxx x další tkáně. Xxxxx xxxxx, xxxxx xx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xx třeba xxxxxxxxxxx.

1.5.2.4 Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

X xxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx podána xxxxxxxx xxxxx, a x xxxxxx xxxxxxxxx skupiny xx třeba xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x tkání. Xxxxx xx x xxxxxxxx x tkáních xx skupině x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx způsobená testovanou xxxxxx, xx nutno xxxxxxx histologické xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx x x všech xxxxxx x nižšími dávkami.

Všechny xxxxxxxxxxxxx xxxx je xxxxx xxxxxxxx.

X xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, pokud xxxx do xxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx histopatologické xxxxxxxxx xx zvláštním xxxxxxx xx xxxxxx x xxxxx, xx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

2 XXXX X XXXXXX XXXXX

2.1 Xxxxx

X xxxxxxxxx xxxx být xxxxx x každém xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Veškeré xxxxx xx sumarizují xx tabulky, xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx použitých xxxxxx na xxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx v xxxxxxx xxxxx xxxx utracených x humánních xxxxxx, xxxx úhynu xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx; xxxxx zvířat xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx vykazujících xxxx, xxx xxxx x xxxxxxxx zvířat x xxxxxxxxxxxx xxxx lézí.

Výsledky x xxxxxxx xxxxx xx xxxxx vyhodnotit xxxxxxx x uznávanou xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL POKUSU X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx projekt xxxxxx x x xxxxxxx pokusu je xxxxx vést xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx informace:

Testovaná xxxxx:

- xxxxxxxxx povaha, xxxxxxx x xxxxxxxxx chemické xxxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxx xxxxx

- xxxxxxxxx (xx-xx použito): xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxx-xx to xxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxx x xxxx,

- xxxxx, xxxxx a xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxx, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx xxx.,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat xx xxxxxxx testu.

Podmínky xxxxx:

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx,

- podrobné xxxxx x úpravě xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx, xxxxxxxx o xxxxxxxx xxxxxxx, x xxxxxxxxxx koncentracích, stabilitě x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxx xxxx xxxx (xxx) na xxxxxxxxx xxxxx xxxxx v xx.xx^-1 xxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxx xxx x xxxxxxxx x potravě xxxx vodě),

- xxxxxxxx xxxxx o xxxxxxx x kvalitě xxxx.

Xxxxxxxx

- xxxxxxx xxxxxxxx a xxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxx x případně xxxx,

- údaje x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx a úrovně xxxxx, xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxx, xxxxxxxxx a xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, příp. xxx byly vratné xxxx nevratné,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření,

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxx xxxx získány),

- xxxxxxxx hematologického xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxxxxxx) hodnotami,

- výsledky xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxxxxxx) xxxxxxxxx,

- tělesná xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx x hmotnosti orgánů x poměry xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx popis xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxx x xxxxxxxx, pokud xxxx xxxxxxx,

- statistické xxxxxxxxxx číselných výsledků, xxx xx xx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.27 TEST XXXXXXXXXXXX XXXXXX TOXICITY (90xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx)

1 XXXXXX xx v xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁷⁾

1.1 Úvod

Při xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxx provést xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx toxicity x opakovanou aplikací xx xxxxxxx prvních xxxxxxxxx x xxxxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxxx nebo xxxxxxxx xxx 28denní xxxxxxxxx xxxxxxxx. Tato 90xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxx, které xx mohlo xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxx období, zahrnujícího xxxxx po odstavení x xxxx až xx xxxxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x významných xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx cílové xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx x xxxx xxxxxxxxxx odhad xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx lze xxxxxx při xxxxxx xxxxxx dávek pro xxxxxxxxx xxxxxx x xxx xxxxxxxxx bezpečnostních xxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx účinky xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx nehlodavcích x xxxxxxx xx pouze xxxxx, xxxx:

- xxxxxx xxxxxxxxxx v xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx potřebu xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxx xx na xxxxxx xxxxx xxx xx xxxxxxxxxx xxxx xxxx

- xxxxxxxxxxxxxxx studie naznačují, xx použití specifického xxxxx xxxxxxxxxx je xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xxxx

- xxxx konkrétní důvody xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxx xxx Všeobecný xxxx, Xxxx B.

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxx: xx xxxxxx množství xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx vyjadřuje xxx' xxxx xxxxxxxx (v x, xx), xxxx xxxx xxxxxxxx testované xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx testovaného zvířete (xxxx. xx/xx) nebo xxxx konstantní xxxxxxxxxxx x xxxxxxx (xxx) xxxx x xxxxx xxxx.

Xxxxxxxxx: xx xxxxxx xxxxxx zahrnující dávku, xxxx xxxxxxx a xxxxxx xxxxxxxx.

XXXXX (no xxxxxxxx adverse xxxxxx xxxxx): xx xxxxxxx xxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx x odpovídá nejvyšší xxxxx xxxx xxxxxxxx, xxx xxxxx nejsou xxxxxxxxxx žádné xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx s xxxxxxxxx xxxxx.

1.3 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxx xx 90 xxx x xxxxxxxxxxxxxx dávkách xxxxxxxx skupinám xxxxxxxxx xxxxxx, a xx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx dávky. Xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, aby xx xxxxxxxx příznaky xxxxxxxx. Xxxxxxx, xxxxx xxxxxx během pokusu xxxx xxxx xxxxxxxx, x xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx konec pokusu, xx xxxxxxx.

1.4 Xxxxx xxxxxx

1.4.1 Xxxxx xxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxxx druhem xxxxxxxxxx xx pes; xx třeba xxxxxxxxx xxxxxxx - xxxxx xx používá xxxxxx. Xxx xxxxxx i xxxx druhy, např. xxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx. Xxxxxxx se xxxxxxxxxxxx, xxxxxxx-xx se, xxxx xx být xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxx, xxxxxx xxxxxxx, x xxxxxxx xxx se xx x xxxxxxxxx xxxxx xx xxxx 4-6 xxxxxx x xx xxxxxxx než 9 měsíců. Provádí-li xx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx před dlouhodobým xxxxxx, x obou xxxxxxxx xx xx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx a xxxxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx se xxxxxx zvířata, xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x která jsou xxxx xxxxxx chována x xxxxxxxxxxxxxxxx podmínkách. Xxxx aklimatizace xxxxxx xx xxxxxxxx druhu x na původu xxxxxx. Doporučuje se xxxxxxx xxx dní xxx xxx či xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx x nejméně 2 xxxxx xxx xxxxxxx x externích xxxxxxxx xxxxxxxx. Musí xx popsat druh, xxxx, xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxx x/xxxx xxx. Xxxxxxx xx náhodně xxxxxxx xx xxxxxxxxx x do jednotlivých xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xx xxxx být xxxxxxxxxx tak, xxx xx xxxxx jejich xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Každému xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx číslo.

Pokusná xxxxxxx jsou vybrána x ohledem xx xxxx, pohlaví x xxxxx v souladu x ustanovením §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x označena tak, xxx xxxx možná xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx.¹⁰⁾

1.4.3 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxxx xxxxx lze xxxxxxx x xxxxxxx xxxx x xxxxx xxxx, xxxxxx xxxx v xxxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx x xx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx vlastnostech testované xxxxx.

Xxxxx xx to xxxxxxxx, testovaná látka xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx ve xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx se xxxxxxx zvážit xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxx xxxx suspenze x xxxxx (např. xxxxxxxxxx) x xxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx. Xxx nevodná xxxxxxxx xx třeba xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx charakteristiku. Xx xxxxx stanovit xxxxxxxxx testované látky x podmínkách xxxxxxxx.

1.5 Xxxxxx

1.5.1 Počet a xxxxxxx

Xxx každou hladinu xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx 8 xxxxxx (4 xxxxxx x 4 samci). Xxxxxx-xx xx s xxxxxxxxxxx x průběhu xxxxxx, xxx by xxx xxxxx počet xxxxxx x počet zvířat, xxxxx xxxx xxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxx být xxxxxxxxxx, xxx bylo xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx účinků. Xx xxxxxxx xxxxxxxxxx znalostí x testované xxxxxxxx xxxxx xxxx jí xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxx) xxxxxxx xxxxxx 8 (4 xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx) do xxxxxxxxx xxxxxxx a xx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx, aby xx po xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxx xxxx případné xxxxxx vratné xxxx xxxxxx. Trvání xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx se xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx.

1.5.1.1 Xxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx-xx xx xxxxxxx xxxx (xxx 1.5.3), použijí xx xxxxxxx 3 úrovně xxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxx xxxxx xxxxx vycházet x xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xx zjištění xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx x testované xxxxx xxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx-xx xxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxx či xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxx dávky xxxxxxx xxxxxxx účinky, xxx xxxxxxxxxx xxxxx uhynutí xxxx xxxxx utrpení. Xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx být xxxxxx xxx, aby xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx dávky x xxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx (NOAEL). Xxxxx xx xxx xxxxxxxxxxxx dávek xxxxxxxxx xxxx- xx xxxxxxxxxxx xxxxx mezi xxxxxxx; xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx experimentální xxxxxxx, xxx mít xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx (xxxx. více xxx 6-10násobek).

Kontrolní xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxx, xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx. X výjimkou xxxxxxxx testované látky xx xx zvířaty x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx x pokusnými. Xx-xx xxxxxxx xxxxxxxxx, podává xx xxxxxxxxx skupině x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx-xx xx xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxx x xxxxxxxxx-xx xxxxxxx příjmu xxxxxxx, xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxx potravy, xxx xx odlišil xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxx xxxx.

Xx se xxxxxxxxxxx i x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x ostatních xxxxxx: xxxx xx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx látky; xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx testované látky, xxxxx mohou změnit xxxx xxxxxxxx; vliv xx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xxxx na xxxxxxxx xxxx zvířat.

1.5.1.2 Xxxxxxx xxxx

Xxxxx test xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx 1000 mg.kg^-1 xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx účinky a xxxxx se xx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx toxicita, xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx se xxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xxxxxxx test xx neprovádí, xxxxxxxxx-xx xxxxx x xxxxxxxx xxxx použití xxxxxxx xxxxx.

1.5.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx zvířatům aplikuje 7 xxx x xxxxx xx xxxx 90 xxx. Jiný xxxxx xxxxxxxx, např. 5 xxx x xxxxx, musí xxx xxxxxxxxx. Aplikuje-li xx xxxxxxxxx látka xxxxxx xxxx xxxxxxx, xxxx xx být aplikace xxx x xxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xx tělesné hmotnosti xxxxxxx. Xxxxxxxxx se xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx leptavých xxxxx, xxxxxxx účinky xx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx podávaných objemů xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx, xxx xxx xx všech xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxx xxxxx.

X látek xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx x xxxxx vodě xx xxxxxxxx xxxxxxxx, aby xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxx-xx xx xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxx, xxxx xx xxxxxx xxx konstantní xxxxxxxxxxx (x xxx xxxx xx.xx^-1 xxxxxxx) xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx k xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx; xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxx. Xxxxxxxx-xx xx xxxxx xxxxxx xxxx x xxxxxxxx, xxxx xx xx podávat xxxxx den ve xxxxxxx xxxx; xx xxxxx dávkování xxxxxxxxx xxx, aby xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx tělesné xxxxxxxxx xxxxxxx. Xx-xx 90xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx studií x xxxxxxxxxx studii xxxxxxxxx xxxxxxxx, xx xxx x obou xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx.

1.5.3 Pozorování

Doba xxxxxxxxxx xx nejméně 90 xxx. Zvířata x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx pozorování xx xxxxxxxxx vhodnou xxxx bez aplikace, xxx xx xxxxxxxxx, xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx je xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx, xxxxxxx xxxx xx xxxxxxx denní xxxx, x xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xxxx zvířat xx xxxxxxxxxxx. Nejméně xxxxxxx xxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxx x xx konci xxxxxxx xxx, xx provede xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx aplikací xxxxx x xxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx klinické xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxxx intraindividuálního xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxx provádět xxxx xxxxxxx xxxx, nejlépe xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxx dobu. Xx třeba zajistit, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx toxicity xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxx. Xxxxxxxxxx zahrnuje xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxx, srsti, xxx x xxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx (slzení, xxxxxxxxxx, velikost zornic, xxxxxxx xxxxxxx). Zaznamenávají xx xxxxx xxxxx x držení xxxx, xxxx xxxxxx na xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x/xxxx xxxxxxxxx pohybů, xxxxxxxxxx (xxxx. nadměrné xxxxxxx, opakované xxxxxxxx) xxxx bizarní xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx oftalmoskopem xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x na konci xxxxxx nejlépe u xxxxx xxxxxx, xxx xxxxxxx x xxxxxxx x nejvyšší dávkou x x kontrolní xxxxxxx. Zjistí-li xx xxxx xxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx.

1.5.3.1 Xxxxxxx hmotnost x xxxxxxxx xxxxxxx/xxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx nejméně xxxxxx týdně. Xxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx týdně. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxx x xxxxx vodě, xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xx zaznamená xxxxxxxx xxxx. Xx xxxxxxxx vody je xxxxxxx přihlédnout ve xxxxxxxx, kdy se xxxxxx testovaná látka x xxxxxxx nebo xxxxxx, xxxxx xxxxx xxxx xxxxx ke xxxxx xxxxxx xxxxxxx.

1.5.3.2 Xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxx xx xxxxxxx x určeného místa x xxxxxxxx xx xx vhodných xxxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx utracením xxxx xxx xxx.

X xxxxxx krve xx xxxxxxx testování x xxx x měsíčních xxxxxxxxxxx nebo x xxxxxxxx studie a xxxx i na xxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx vyšetření: xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx a xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, počet xxxxxxxx, test xx xxxxxxxxxx xxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx čas.

Biochemická xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx, zvláště xx xxxxxxx x xxxxx, xx xxxxxxx x xxxxxxxx vzorků xxxxxxxxxx každému xxxxxxx xx xxxxxxx studie x x měsíčních xxxxxxxxxxx xxxx v xxxxxxxx xxxxxx x xx xxxxx studie.

Je xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxx jater x xxxxxx. Xxxxx specifických xxxxx je určen xxxxxxxxxxx mechanizmu xxxxxx xxxxx. Xxxx odběrem xxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx vhodnou xxx xxxx xxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx, draslíku, glykémie xxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxxxx v xxxx.

Xxxxxxxxx xx xxxxxxx, x polovině a xx konci xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx moči x časově definovaného xxxxx. Hodnotí xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx: xxxxxx, xxxxx, osmolalita nebo xxxxxxxxxx xxxxxxxx, pH, xxxxxxxxx, xxxxxxx x xxxx/xxxxxxx. V xxxxxxx xxxxxxx se xxxxx xxxxxx další xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx.

Xxxx je xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Mezi další xxxxx, které xxxxx xxx potřebné pro xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx rovnováhy, xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Xx-xx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxxxxx i xxxxx xxxxxxxx-xxxxxxxxxxx testy. Xxxxxxxx těchto xxxxxxxxx xx posuzuje podle xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xx případu.

Obecně xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx v xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxx xx očekávané účinky xxxx látky.

1.5.3.3 Xxxxx

X xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx pitva, xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx, xxxxx xxxxxx a xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxx dutiny a xxxxxx xxxxxx. Xxxxx x xxxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxx, nadvarlata, xxxxxxxxx, děloha, xxxxxx xxxxx (x xxxxxxxxxxx xxxxxxx), brzlík, slezina, xxxxx x srdce xxxxx xxxxxx (xxxxx xxxx, xxxxx byla xxxxxxxx xxxxx nebo xxxxxxxx xxxxxxxx) se xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx a xx xxxxxxxx po xxxxx xx xx xxxxxx xxxxx zváží, xxx xxxxxxx x xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx přechovávat ve xxxxxxx fixačním xxxxx xxx xxxx typ xxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx: xxxxxxx xxxxx s xxxxxxxxxxxxxxx lézemi, xxxxx (xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx), xxxxx (xx xxxxx xxxxxxxx: xxxxx, xxxxxxx xxxxxx a lumbální), xxxxxxxx, xxx, štítná xxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx, jícen, xxxxxx xxxxx, žaludek, xxxxx x tlusté xxxxxx (xxxxxx Xxxxxxxxxxx plátů), xxxxx, žlučník, xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxx, průdušnice x xxxxx, xxxxx, xxxxxxxx žlázy, děloha, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx mléčná xxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx měchýř, xxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxxxxxx xxxxx pro xxxxxx xxxxxxxx x jedna xxxxxxxx pro pokrytí xxxxxxxxxxx účinků), xxxxxxxxx xxxx (x. ischiadicus xxxx x. xxxxxxxx) xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx, xxx kostní xxxxx (a/nebo čerstvý xxxxx x xxxxxx xxxxxx dřeně) x xxxx. Xxxxx xxxxxxxxxx xxxx jiných xxxxxx xx možno zkoumat x další xxxxx. Xxxxx xxxxx, xxxxx xx xxxx být xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxx testované xxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxxx.

1.5.3.4 Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

X xxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx podána xxxxxxxx xxxxx, x x xxxxxx kontrolní skupiny xx třeba xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx uchovaných xxxxxx x tkání. Xxxxx xx v xxxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, je nutno xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx tkání x x všech skupin x xxxxxxx dávkami.

Všechny xxxxxxxxxxxxx léze xx xxxxx vyšetřit.

U zvířat xxxxxxxxxxx skupin, pokud xxxx xx xxxxxx xxxxxxxx, je xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx x xxxxx, xx kterých xx objevily xxxxxx xxxxxx u xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

2 XXXX X XXXXXX XXXXX

2.2 Xxxxx

X xxxxxxxxx musí xxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx jsou xxxxxxx xxxxx sumarizovány xx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx, počet xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxx nebo xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx úhynu xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx; xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx toxicity, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx včetně xxxx nástupu, xxxxxx x xxxxxxxxxx každého xxxxxxxx, počet xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx, typ xxxx x xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxx xxxx.

Xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxx je xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx metodu xx třeba xxxxxx xxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX POKUSU A XXXXXXXXX ZPRÁVA

V souladu x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx být xxxxxxxxx projekt xxxxxx x o xxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxx protokol s xxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx látka:

- xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxx údaje,

- xxxxxxxxx (xx-xx xxxxxxx): xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxx-xx xx xxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxx x xxxx,

- počet, stáří x xxxxxxx zvířat,

- xxxxx, podmínky chovu, xxxxxxx atd.,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxx xxxxx:

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx x úpravě xxxxxxxxx xxxxx xxx aplikaci, xxxxxxxx x přípravě xxxxxxx, x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx přípravku,

- podrobné xxxxx o xxxxxxx xxxxxxxx testované xxxxx,

- xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx x potravě xxxx xxxx (ppm) xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx x mg xx kg xxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxx xxx x xxxxxxxx v xxxxxxx xxxx xxxx),

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxx xxxx.

Xxxxxxxx

- xxxxxxx hmotnost x její změny,

- xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxx,

- xxxxx x toxických xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx nálezů, xxxx. zda xxxx xxxxxx xxxx nevratné,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx výchozími (xxxxxxxxxx) hodnotami,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (normálními) xxxxxxxxx

- xxxxxxx hmotnost xx xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx orgánů x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx k tělesné xxxxxxxxx,

- pitevní nálezy,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx číselných výsledků, xxx xx to xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.28 XXXXXXXXXXXX XXXXXXXX XXXXXXXX (90xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, studie xx hlodavcích)

1 XXXXXX xx v souladu x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xx xxxx xx 90 xxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat, a xx xxxxx skupině xxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxx xxxxxx podávání xx zvířata denně xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxx příznaky toxicity. Xxxxxxx, která uhynou xxxxx xxxxxx, x xxxxxxx, xxxxx přežijí xx xxxxx xxxxxx, xx xxxxxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx vybrána x xxxxxxx na xxxx, xxxxxxx x stáří x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾ a xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Dobu xxxxxxxx stanoví §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx do xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx srst xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xx rovněž xxxxx, xxxx by se xxxx xxxxxxx xxx 24 xxxxx před xxxxxxxxxxxx. Ostříhání xxxx xxxxxxx xx potřeba xxxxxxxx každý týden. Xxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx srsti je xxxxx xxxx na xx, aby xx xxxxxxxxxxx xxxx (xxxx. xxxxxx). Pro xxxxxxxx xx xxxxxxxx nejméně 10 % xxxxxxx xxxx. Je xxxxx xxxx x xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx kůže x o xxxxxxxxx xxxxxxx obvazu.

Při xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxx být xxxxxxxx xxxxxxxx do xxxxxxxx xxxxx, je xxxxx zkoušenou látku xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxx vhodným xxxxxxxxx, xxx xxx zaručen xxxxx kontakt x xxxx. Testované xxxxxxxx xx zpravidla aplikují xxxxxxxx. Látka xx xxxxxx xxxxx 5 xx 7 xxx x xxxxx.

1.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.2.2.1 Xxxxxxx xxxxxxx

Xx xxxxx použít xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx nebo xxxxxxx, xxxxxxxx i xxxx xxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx. Xx xxxxxxx xxxxxx xx nemělo xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx) xxxxxxxxx ± 20 % xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx-xx se xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxx dlouhodobým xxxxxx, x xxxx studiích xx xx použít xxxxxx xxxxxxxxx xxxx x xxxx.

1.2.2.2 Počet x xxxxxxx

Xxx xxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx 20 xxxxxx (10 xxxxx x 10 xxxxx) xx xxxxxxx xxxx. Xxxxxx xxxx být xxxxxxxxx x xxxxx být xxxxx. Pokud xx xxxxxxx budou zabíjet x xxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx zvýšit xxxxxxx xxxxx zvířat x xxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxxx xx možno xxxxxxx xxxxx xxxxxxx (xxxxxxxxx skupině) x 20 xxxxxxx (10 xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx) xx dobu 90 xxx xxxxxxxx dávku x xxxxx následujících 28 dnů xx xxxxxxxx xxxxxxxx vratnost, xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx účinků.

1.2.2.3 Xxxxxxxxx

Xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx 3 xxxxxxx xxxxx a 1 xxxxxxxxx skupinu nebo - pokud xx xxxxxxx xxxxxxxx - xxxxxxxxx skupinu s xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xx být xxxxxxx 6 xxxxx xxxxx. Xxxxxxxx testované xxxxx xx xx xxxx xxxxxxxx každý xxx xx stejnou xxxx. X intervalech xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx xx třeba aplikovanou xxxxx přizpůsobovat xxx, xxx xx udržovala xxxxx xxxxxxx xxxxx xx xxxxxx k xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. X xxxxxxxx aplikace xxxxxxxxx xxxxx xx xx zvířaty x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx x xxxxxxxxx. Používá-li se xxxxxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxxx, podává xx xxxxxxxxx skupině stejným xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, x xx xx stejném množství, xxxxx xxxxxx skupina, xxxxx se xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxx hladina xxxxx xx vyvolat xxxxxxx xxxxxx, ale xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxx xxx x xxxxx xxxxx. Nejnižší xxxxxxx xxxxx by xxxxxx vyvolat žádné xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx, má xxxxxxxx dávka xxxx xxxxxxx překračovat. Ideálně xx střední hladina xxxxx xxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx účinek xx xxxxxxxxx zjistitelnosti. Xxxxxxxx-xx xx xxxx xxx 3 hladiny xxxxx, xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx toxické účinky. Xx xxxxxxx s xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x x xxxxxxxxx skupině xx xxxxx uhynutí xxx xxx xxxxx, xxxxx xx vyhodnocení xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxx-xx aplikace xxxxxxxxx xxxxx k xxxxxxx xxxxxxxxxx kůže, xx třeba xxxxxx xxxxxxxxxxx, xxx x xxxxxx dávkové xxxxxxx xxxx xxxx k xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx toxických účinků. Xxxxx-xx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx, xx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxx a xxxxxxx xxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

1.2.2.4 Xxxxxxx xxxx

Xxxxxxxx-xx xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx 1000 mg.kg^-1 xxxx xxxxx xxxxx, která xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxx, není xxxxx xxxxxxx nutná.

1.2.2.5 Xxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxx pozorovat x zaznamenávat xxxxxxx xxxxxx. Xx třeba xxxxxxxxxx xxxx uhynutí x čas, xx xxxxxx xx xxxxxx x opět xxxxxx xxxxxxx xxxxxx.

1.2.3 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx se xxxxxxx x klecích po xxxxxx. Xxxxxxxx se xxxxxxxxx xxxxx nejlépe 7 xxx x xxxxx po xxxx 90 dnů. Xxxxxxx xxxxxxxxx skupiny, která xxxx xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xx xxxxx chovat xx xxxxxxx 28 xxx xxx xxxxxxxx, aby xx mohla pozorovat xxxxxxxx toxických xxxxxx xxxx xxxxxx přetrvávání. Xxxx expozice činí xxxxxxx 6 hodin xxxxx.

Xxxxxxxxxx látku xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxx xxx 10 % xxxxxxx xxxx, x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxx tato xxxxxx xxxxx. Xxxxxx xx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx x xx xxxxxxxx vrstvě.

Testovaná xxxxx xx xx xxxxxxxxx dobu xxxxxxxxx x xxxxxxxx x xxxx xxxxxx porézního xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx náplasti. Testovací xxxxxx je xxxx xxxxx vhodným způsobem xxxxxxx, aby xx xxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxx fixovaly x xxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx příjmu. X xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx možno xxxxxx x xxxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx nelze xxxxxxxxx.

Xx xxxxxxxx xxxx expozice xx odstraní xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx vodou xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x očištění xxxxxxx.

Xxxxxxx zvířata xx xxxxx xxxxx pozorovat x xxxxxxxxxxxx příznaky xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxx a xxxxxx.

Xxxxxxxxxx v xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxx, očí x xxxxxxx a také xxxxxxx x krevního xxxxx, xxxxx funkce xxxxxxxxx a centrální xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx a chování. Xxxxxxxxx zvířat xx xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxx xx zaznamenávat xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx kontrolu zvířat, xxx pokud xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx tkání nebo xxxxxxxx zařazení. Po xxxxxxxx xxxxxx se xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx, x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx. Xxxxxxx x agonii, xxxxxxx v xxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx je třeba xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx.

X xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx vyšetření:

(a) Xxxxxxxxxxxxxx vyšetření oftalmoskopem xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx má xxxxxxx xxxx podáváním testované xxxxx x na xxxxx xxxxxx xxxxxxx x všech xxxxxx, xxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx x x xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx-xx xx xxxx xxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx.

(x) Xx xxxxx xxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx hematokritu, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, počtu xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx leukocytů x testy xxxxxxxxxxx xxxx jako xxxxxxxxx xxxx srážlivosti, xxxxxxxxxxxxx xxx (Quickův), trombinový xxx xx xxxxx xxxxxxxxxx.

(x) Xx konci xxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx. Xxx všechny xxxxxx xx vhodné xxxxxxxx xxxxxxxxxxx elektrolytů, xxxxxxxxxxxx glycidů, xxxxxx xxxxx x xxxxxx. Xxxxx specifických xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxx, xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx), xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx (xxxxx xxxxxxxx- pyruvát xxxxxxxxxxxx) x xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxx (xxxxx xxxxxxxx-xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx), ornithindekarboxyláza, xxxx-xxxxxxxx transpeptidáza, xxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxx. Xxxx další xxxxxxxxxxxxxxx, které xxxxx xxx xxxxxxxx xxx xxxxx toxikologické xxxxxxxxx, xxxxx stanovení: lipidů, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx, aktivity xxxxxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx být x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx širšího xxxxxxx xxxxxx.

(x) Analýza xxxx xx nevyžaduje xxxx xxxxx xxxxxx, xxx xxx xx xxxxxxxx očekávané nebo xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx historická xxxxxxxxx xxxx, má xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.3.1 Pitva

U xxxxx xxxxxx použitých xx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx zahrnující xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx těla, xxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxxx, xxxxxx x xxxxxx dutiny xxxxxx xxxxxx obsahu. Xxxxx, xxxxxxx, nadledviny, xxxxxx xxxxx (x xxxxxxxxxxx xxxxxxx) a xxxxxxx xx co nejdříve xx xxxxx xxxxx xx xxxxxx stavu, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx ve vhodném xxxxx x ohledem xx možná xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx: všechny xxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx - x xxxxxx xxxxxx/xxxx, xxxx xxxxx a xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx žláza, příštítná xxxxxxx, xxxx na xxxxx xxxxxxx, (xxxxxxxxxx), xxxxx, xxxxx, xxxxx, (xxxxxx xxxxx), xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx, varlata x xxxxxxxxx, děloha, xxxxxxxx pohlavní xxxxxx, xxxxxxx (xx-xx xxxxxxxx), xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx, xxxxx, xxxxxx x xxxxx střevo, konečník, xxxxxx xxxxxx, reprezentativní xxxxxxxxxx xxxxxx, (xxxxxx xxxxxx xxxxx), (stehenní xxxx), xxxxxxxxx nerv, (xxx), (hrudní xxxx x kostní xxxxx), (xxxx stehenní včetně xxxxxxxxx xxxxx), (xxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx - xxxxx, xxxxx hrudní x xxxxxxx), a (slzné xxxxx). Xxxxx x xxxxxxxxx se xxxxxxxx, xxxxx xx xx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx s xxxxxxx xxxxxxx.

1.2.3.2 Histopatologická xxxxxxxxx

(x) Xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxx, xxxxxx x xxxxx xx třeba xxxxxxx x všech xxxxxx xxxxxxx, které xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx, x x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx.

(x) Xx třeba vyšetřit xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx postižení.

(x) Xxxxxxx-xx xx potkanů, xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx s xxxxxx x střední dávkou xx mají xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx k zjištění xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxx obraz xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx x zvířat xxxxxx xxxxxx nemusí xxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xx xxxx xxxxxxx xxxx xx xxxxxxxx, xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx.

(x) Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx na tkáních x xxxxxxxx, u xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx u xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

2 ÚDAJE

Údaje xx xxxxxxx xx xxxxxxx. Z xx xxxx xxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx zvířat xx počátku pokusu x xxxxx xxxxxx x lézemi x xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxx xxxx. Výsledky xx xxxxx vyhodnotit xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xx x xxxx možno xxxxxx xxxxxxxxxxx uznávanou xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA

V xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ musí xxx xxxxxxxxx projekt xxxxxx x o xxxxxxx xxxxxx je xxxxx vést protokol.

Zpráva x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx tyto xxxxxxxxx

- xxxxxxxxx xxxx, kmen, xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxx dávek (xxxxxx xxxxxxxx, pokud xx xxxxxxx) x xxxxxxxxxxx,

- xxxxx o toxických xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x podle dávek,

- xxxxxxx bez xxxxxx, xxxxx ji lze xxxxxxxx,

- xxxx xxxxxxx xxxxx experimentu, případně xxxx o xxxxxxx xxxxxx do xxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx,

. xxxx, kdy xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx abnormální xxxxxxxx x xxxxxx xxxxx vývoj,

- xxxxxxxx xxxxxxx a vývoj xxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx případných xxxxxx xxxx),

- pitevní xxxxxx,

- xxxxxxxx popis xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx xx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.29 SUBCHRONICKÁ XXXXXXXX - INHALAČNÍ (90xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx expozice, xxxxxx xx hlodavcích)

1 XXXXXX xx v xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx je xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xx určitou xxxx, x odstupňovaných xxxxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxx koncentraci, a xx po 90 xxx. Použije-li se xxx xxxxxxxx potřebné xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xx třeba použít xxxxxxxxx skupinu xxx xxxxxxxxx. Xxxxx trvání xxxxxx xx zvířata xxxxx pozorují a xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx účinků. Xxxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx, x xx, xxxxx přežijí xx xxxxx pokusu, xx xxxxxxx.

1.2 Popis xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx zvířata xxxx xxxxxxx x ohledem xx xxxx, pohlaví x xxxxx x xxxxxxx s xxxxxxxxxxx §15 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, aby byla xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxx náhodně xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xx třeba, přidá xx x testované xxxxx vhodné xxxxxxxxx xxx, xxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx testované látky. Xxxxx se užije xxx usnadnění xxxxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxx xxxxxxx, xxxx xxx x nich xxxxx, xx xxxxxx toxický xxxxxx. Existují-li vhodná xxxxxxxxxx data, je xxxxx je xxxxxx.

1.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx podmínky

1.2.2.1 Xxxxxxx xxxxxxx

X xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx potkani, nejsou-li xxxxx xxxxxx proti xxxxxx xxxxxxx. Pracuje xx na mladých xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx užívaných xxxxxxxxx xxxxx. Xx xxxxxxx xxxxxx xxxx variační xxxxxxx hmotnosti zvířat xxxxxxxxx ± 20 % střední xxxxxxx. Xxxxxxx-xx se subchronický xxxxxxxxx xxxx jako xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxxx testem, x xxxx studiích xx xx xxxxxx xxxxxx xxxx x kmen.

1.2.2.2 Xxxxx x pohlaví

Pro xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxx použít xxxxxxx 20 xxxxxx (10 samic x 10 xxxxx). Xxxxxx xxxx být xxxxxxxxx x xxxxx být xxxxx. Xxxxx se xxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxx studie, xx nutno zvýšit xxxxxxx xxxxx zvířat x xxxxx zvířat, xxxxx xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx pokusu. Xxxxxx je možno xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx (xxxxxxxxx xxxxxxx) 20 xxxxxx (10 xxxxxx xxxxxxx pohlaví) xx xxxx 90 xxx xxxxxxxx koncentraci x xxxxx následujících 28 xxx xx ukončení xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx nebo xxxxxxxx xxxxxx toxických účinků.

1.2.2.3 Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxx 3 skupiny x xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx a 1 xxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxxx xxxxxxxxx skupina x xxxxxxxxx - pokud xx použije - x xxxxxxxxxxx stejné xxxx u skupiny x nejvyšší xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx). X xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx se xxxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxx zachází xxxxxx xxxx s xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx má xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxx xxx x xxxxx xxxxx. Xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x člověka, xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx hodnotu xxxxxxxxxxx. Xxxxxxx by xxxxxxx xxxxxxxxxxx měla xxxxxxx xxxxxxx účinek na xxxxxxxxx zjistitelnosti. Xxxxxxxx-xx xx xxxx xxx 3 xxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxx xxx xxxxxx xxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx toxické xxxxxx. Xx xxxxxxx x xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx x x xxxxxxxxx xxxxxxx by xxxxx uhynutí měl xxx xxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxxxx výsledků xxxxxxx.

1.2.2.4 Xxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxxx xx xxxx 6 xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky. X xxxxxxx specifických xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx x xxxxxx xxx xxxxxxxx.

1.2.2.5 Expoziční xxxxxxxx

Xxx expozici zvířat xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx zařízení, které xxxxxxxx proudění xxxxxxx x xxxxxxx nejméně 12 xxxx xx xxxxxx, xxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x rovnoměrné xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx xxx, xx xxxxx xx xxxxxxxxxxx tak, xxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx x xxx xxxxxxxxx expozice xxxxxxxxx látce byla xx nejvyšší. Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxx xxxxx xx x xxxxxx xxxxxxx objem xxxxxxxxx zvířat přesáhnout 5 % xxxxxx xxxx. Je xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx-xxxxxxx, samotné xxxxx xxxx individuální xxxxxxxxxx xxxxxxxx; xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx látky xxxxxx xxxxxxx.

1.2.2.6 Xxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx je xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx x zotavení x xxxxxxxxxxxx toxické xxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxx, ve kterém xx xxxxxx x xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx.

1.2.3 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx, 5 - 7 xxx x týdnu, xx xxxx 90 xxx. Xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx pozorována xxxxxxx 28 xxx xxx xxxxxxxx, k xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxx 22 °X ± 3 °X. Xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxx mezi 30 % a 70 %, s xxxxxxxx xxxxxxx, xxx to xxxx xxxxx (např. xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx). Xxxxx expozice xx xxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxx.

Xxxxxxx xx dynamický xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx kontrolou xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx se xxxxxxx předběžný xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Rychlost xxxxxxx xxxxxxx je třeba xxxxxxxx xxx, xxx xxxxxxxx x celém xxxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxx. Systém xxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx expozice xxxx xxxxxxxx xx nejrychleji.

Měření xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx:

x) Měření průtoku xxxxxxx (kontinuálně).

b) Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxx v xxxxxxx xxxx. Během xxxxx expozice xx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx x více xxx ± 15%.

X některých xxxxxx a xxxxxxxx, xxx této xxxxxx xxxxxxxx není možné xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xx xxxxx dobu xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxxx tak xxxxxxxx, jak xx xx xxxxxxxxx možné. Xxx vývoji generátoru xxxxxxxx je xxxxx xxxxxxxxxx velikostí xxxxxx xxx, aby xxxx xxxxxxx představa x xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xx xxxx xxx xxxxx, jak je xx potřeba xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx distribuce xxxxxxxxx xxxxxx.

x) Xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx

x) Xxxxx expozice x xx ní xx xxxxxxx systematicky pozorují x xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx; xxxxx xxxxx xx svůj xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx denně xxxxxxxxx na xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx, xxxxxx x xxxxxx. Xxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx, xxxxx, xxx, sliznic, xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx, xxxxx funkce xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, somatomotorické xxxxxxxx x xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx zvířat, aby xxxxx možno xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx. v xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Po xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx přežila, xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx x xxxxxx.

X xxxxx xxxxxx včetně kontrolních xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx vyšetření:

(a) Oftalmologické xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx se xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx testované látky x xx xxxxx xxxxxx nejlépe u xxxxx zvířat, xxx xxxxxxxxxxxx u xxxxxxxx xxxxx a x xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx-xx xx xxxx xxxxx, xxxxxxx se všechna xxxxxxx.

(x) Na xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx vyšetření, které xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, koncentrace xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx x diferenciálního počtu xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx krve xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx xxx (Xxxxxxx), xxxxxxxxxx xxx xx xxxxx xxxxxxxxxx.

(x) Xx xxxxx pokusu xx xxxxxxx biochemická xxxxxxx xxxx. Xxx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, funkci xxxxx a xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxxxx testů xx xxxxx pozorováním xxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxx xx stanovovat xxxxxx, xxxxxx, chloridy, xxxxx, draslík, glukózu xxxxxxx (xxxxxx xxxx xxxxxxxxx se volí xxxxx živočišného xxxxx x kmene), xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxxx glutamát- xxxxxxx transamináza) x xxxxxxxxxxxxx transferáza xxxx (xxxxx glutamát-oxalacetát xxxxxxxxxxxx), xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, gama-glutamyl xxxxxxxxxxxxxx, dusík močoviny, xxxxxxx, kreatinin, xxxxxxx xxxxxxxxx a celkové xxxxxxxxx x xxxx. Xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxx být xxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx hodnocení, xxxxx xxxxxxxxx: lipidů, hormonů, xxxxxxxxxxxx rovnováhy, xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx cholinesterázy. Další xxxxxxxxxxx xxxxxxx mohou xxx v xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx pro xxxxxxxxx spektra xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

(x) Xxxxxxx xxxx xx xxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxx, xxx xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxx přiměřená xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx, xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx.

1.2.3.1 Xxxxx

X xxxxx xxxxxx použitých xx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx zahrnující xxxxx prohlídku povrchu xxxx, xxxxx tělních xxxxxx, xxxxx, xxxxxx x břišní xxxxxx x jejich xxxxxx. Xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxx xxxxx (s xxxxxxxxxxx xxxxxxx) a xxxxxxx xx xx xxxxxxxx po sekci xxxxx xx xxxxxx xxxxx, xxx se xxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx orgány x xxxxx je xxxxx xxxxxxxxxxx ve xxxxxxx médiu s xxxxxxx na možná xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx: xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx (xxxx se vyjmout xxxxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxx xxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx - xxxxxxxx xxxxxx xx považuje xx xxxxxxx), tkáň xxxxxxxxxxx, xxxxx - v xxxxxx xxxxxx/xxxx, kůra xxxxx x mozečku, xxxxxxxx, xxxxxx žláza/příštítná xxxxxxx, xxxx xx xxxxx brzlíku, průdušnice, xxxxx, aorta, xxxxxx xxxxx, xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxx, nadledviny, xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxx, děloha, (xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx), (kůže), xxxxxxx (je-li xxxxxxxx), xxxxx, žaludek, xxxxxxxxxxxx, xxxxx, xxxxxx a xxxxx střevo, xxxxxxxx, xxxxxx měchýř, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, (samičí xxxxxx xxxxx), (stehenní xxxx), periferní nerv, (xxx), hrudní xxxx x xxxxxx xxxxx, (xxxx stehenní včetně xxxxxxxxx xxxxx), (páteřní xxxxx xx třech xxxxxxxx - xxxxx, xxxxx xxxxxx x xxxxxxx). Tkáně v xxxxxxxxx xx xxxxxxxx, xxxxx je xx xxxxxxxxxx, xxxxx příznaků xxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx x cílovým xxxxxxx.

1.2.3.2 Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

(x) Xxxxx histopatologické xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx systému a xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx je třeba xxxxxxx u xxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx exponována xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, a u xxxxxx kontrolní skupiny.

(b) Xx třeba xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx léze.

(x) Xxxxx xxxxxx ve xxxxxxxxx s xxxxxx x xxxxxxx koncentrací xx xxxx histopatologicky xxxxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxx obraz xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx. Další xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření se x xxxxxx xxxxxx xxxxxx nemusí xxxxxxxx xxxxxxx, xxxx se xxxx provést xxxx xx xxxxxxxx, xx xxxxxxx bylo zjištěno xxxxxxxxx xx xxxxxxx x vysokou xxxxxxxxxxx.

(x) Xxxxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření xx xxxxxxx a xxxxxxxx, x xxxxxxx xxxx xxxxxxxx účinky u xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx skupin.

2 XXXXX

Xxxxx se sestaví xx xxxxxxx. Z xx musí být xxx každou xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxxx s lézemi, xxx léze x xxxxxxxxxxxx xxxxx zvířat x xxxxxxxxxxxx typy xxxx. Xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx metodou. Je x xxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx uznávanou xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx je xxxxx vést xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx tyto xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxx druh, xxxx, xxxxx, podmínky ustájení, xxxxxxx,

- podmínky pokusu:

- xxxxx expozičního xxxxxxxx xxxxxx konstrukce, xxxx, xxxxxxx, xxxxxx vzduchu, xxxxxxx xxxxxxxx částic x xxxxxxxx, klimatizačního xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx boxu, xxxxx xx xxxxxxxx. Xxxxxx přístroje xxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx, popřípadě stability xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx aerosolu,

- xxxxx x expozici xx xxxxxxx xx xxxxxxx a xxxxxx xxxxx s průměrnými xxxxxxxxx a charakteristikou xxxxxxxxxxx (xxxx. směrodatnou xxxxxxxxx).

Xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx:

x) rychlost xxxxxxx xxxxxxx inhalačním zařízením,

b) xxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxx,

x) nominální xxxxxxxxxxx (xxxxxxx množství xxxxxxxxx xxxxx přiváděné xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx vzduchu),

d) xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx bylo xxxxx,

x) xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxx,

x) xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (xxxxx xxxxxxxx),

- xxxxx x xxxxxxxxx odpovědích xxxxx xxxxxxx a xxxxx xxxxxxxxxxx,

- úroveň xxx účinku, pokud xx xxxxx ji xxxxxxxx,

- xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxx o přežití xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxx xxxx jiných xxxxxx,

- xxxx, kdy xxxx xxxxxxxxxx jednotlivé xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxx x vývoj xxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x jejich xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx, (včetně xxxxxxxx xxxxxxxxxx analýz xxxx)

- pitevní xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, kde xx xx xxxxx:

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.30 TESTOVÁNÍ XXXXXXXXX XXXXXXXX

1 XXXXXX xx x souladu x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxxxxx metody

Testovaná xxxxx je podávána xxxxxxx 7 dnů x xxxxx, xxxxxxx xxxxxx, několika skupinám xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx xx xxxxxxx, xx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxx x po expozici xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx denně xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx toxicity.

1.2 Popis xxxxxxxxx metody

1.2.1 Příprava

Zvířata xxxx xxxxxxx při xxxxxxxxxx chovu x xxxxxx, v xxxxxx xxxxx během xxxxxx x xxxxx 5 xxx před xxxxxxxxx xxxxx. Xxxx testem xxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxx náhodně rozdělena xx exponovaných x xxxxxxxxxxx xxxxxx.

1.2.2 Testovací xxxxxxxx

1.2.2.1 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x ohledem xx xxxx, xxxxxxx a xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx byla možná xxxxxxxxxxxx jednotlivých xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx stanoví §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Preferovaným druhem xx xxxxxx. Na xxxxxxx předchozích xxxxxx xx xxxxx xxxxxx x další xxxxx (xxxxxxxx xxxx jiné). Xx třeba použít xxxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxx chovaných xxxxx xxxxxxxxxxxxx zvířat. Xxxxxxxx xx měla xxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx. Xx začátku xxxxxx by xxxxx xxxxxx ve xxxx xxxxxx činit více xxx ± 20% xx xxxxxxx. X xxxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx test xxxxxxxxxxxx orální xxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxxx druh a xxxx x obou xxxxxxxx.

1.2.2.2 Počet x xxxxxxx

Xxx xxxxxx xxxxxx xxxxx xx třeba xxxxxx nejméně 40 xxxxxx (20 samic x 20 samců), xxxxxx x pro xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxxx xx xxx xxxxx. Xxxxx je záměrem xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx testu, xx třeba použít xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx.

X xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx (xxxxxxxxxx) xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx zvířat, xxx xx xxxx xxx 4 xx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx.

1.2.2.3 Dávky x xxxxxxxxx xxxxxxx

Xx xxxxx xxxxxx aspoň 3 xxxxx x 1 xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xx xxxx xxxxxxx jasné projevy xxxxxxxx bez xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx projevy xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxx xx xxxx xxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xxxx vysokými x xxxxxxx xxxxxxx. Výběr xxxxx by xxx xxxx x xxxxx xxxxxxxx předchozích studií.

Obvykle xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx. V xxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx x xxxxx xxxx nebo x xxxxxxx, xx xxxxx zajistit, xxx x xx měla xxxxxxx xxxxx xxxxxxx.

1.2.2.4 Xxxxxxxx

Xxxxxxxx kontrolní xxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxx ohledu x xxxxxxxxxx skupině, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látce.

Ve xxxxxxxxxx případech, xxxx xxxx xxxxxxxxx studie x xxxxxxxx xxxx xxxxxxx-xx se pro xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx aktivita xxxx charakterizována, xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx skupina, která xxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx.

1.2.2.5 Xxxxxx xxxxxxxx

Xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx x xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxxx závisí na xxxxxxxxxxx x chemických xxxxxxxxxxxxxxxxx testované látky x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx člověka.

Použití xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx v xxxxxxxx xxxxxxx vstřebání xxxx být normálně xxxxxxxx x výsledku xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx, odvozené x xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxxx

Xxx, xxx xx xxxxxxxxx látka xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xx-xx xxxxxx xxxxxx z xxxx, xxxxx může xxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xx přednost xxxxxx xxxxxxxx, pokud xxxxxx xxxxx tomu xxxxxx důvody. Xxxxxxx xxxxx xxxxxx testovanou xxxxx x xxxxxxx, xxxxxxxxxx x pitné xxxx xxxx xxxxxxx x tobolce.

Ideálně by xx měla xxxxx xxxxxxx xxxx xxx x týdnu, xxxxxxx xxxxxxxxx 5 dnů x xxxxx xxxx xxxx k vymizení xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxx "abstinenční" xxxxxxxx x období bez xxxxxxxx, x xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx. Nicméně, xxxxxxxxx s xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx 5 xxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx xx přijatelné.

Inhalační xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxx studie xxxx xxxxxxxxx komplikovanější xxx xxxx xxxxxxx aplikace, xxxx xxx uvedeny xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxx xxxxx podání. Xxxxxxxxxxxxxxx instilace může xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx obvykle xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx lidské expozice, xxxxx xxxxx je xxxxxxx xxxxxxxxxx po xxxxxxxx koncentrace 6 xxxxx xxxxx xx 5 dnů v xxxxx (xxxxxxxxxxx xxxxxxxx), xxxx x xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx, 22-24 xxxxx denně xx xxxx xxx v xxxxx (kontinuální expozice), x xxxxxxxxx 1 xxxxxxx xxx krmení xxxxxx xxxxx ve xxxxxxx xxxx dne, xxxxxxxx i xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx. X xxxx případech xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx fixním koncentracím xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxxxx mezi xxxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xx x tom, xx x xxxxxx xxxxxxx xx xxxxx 17-18 xxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxx s ještě xxxxxx xxxxxxx během xxxxxxx.

Xxxxx přerušované xxxx xxxxxxxxxxx expozice xxxxxx xx xxxxxx studie x xx lidské xxxxxxxx, xxxxx xx xxx xxxxxxxxxx. Nicméně, xx xxxxx vzít x xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx obtíže. Xxxxxxxxx, xxxxxx kontinuální xxxxxxxx xxx simulaci podmínek xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxx expozice x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx (x xxxxxxxxxx) generace xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, jejichž konstrukce xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx 12 xxxxx vzduchu za xxxxxx, xxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx expoziční atmosféry. Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xx měly xxx identickou xxxxxxxxxx, xxx aby xxxx xxxxxxxxx podmínky xxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx expozice testované xxxxx. Xxxxxx xxxxxx xx obvykle xxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxx se xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx okolního xxxxxxxxx. Xxxxxx by xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx. Obecně xx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx atmosféry v xxxxxx xxxxx zvířat xxxxx přesáhnout 5 % xxxxxx xxxxxx.

Xxxxxx xxxx monitorování zahrnuje:

(a) xxxxxx xxxxxxx: xxxxxxxx xxxxxxx vzduchu xxxxxxx xx xxxx být xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx;

(x) xxxxxxxxxxx: xxxxx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxx ±15 % xxxxxxx xxxxxxx;

(x) teplota x xxxxxxx: xxx xxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxx v xxxxxxx 22 ± 2°X x xxxxxxx x komorách 30 - 70 % xxxxx xxxxxxx, kdy xx voda xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx. Xxx parametry xx měly xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx;

(x) xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx: xxxx xx být xxxxxxxxx xxxxxxxxxx velikosti xxxxxx x atmosféře xxxxx x xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx. Aerosolové xxxxxxx xx xxxx xxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx z dýchací xxxx xxxxxx. Xxxxxx xxxxxxx xx xxx xxx reprezentativní xxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xx xxxxx exponováno, x měl xx xxxxxxxxxxxxx odpovídat celému xxxxxxxxxxxxxx aerosolu, x xxxx xxxxxx část xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx velikostí částic xx xxxx být xxxxxxxxx často xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, a xxxx xxxxx xxxxxxx xxx xxxxx, aby bylo xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, kterým xxxx zvířata exponována.

1.2.2.6 Xxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxx xxxxx xx měla xxxxx xxxxxxx 12 měsíců.

1.2.3 Xxxxx xxxxxxx

1.2.3.1 Xxxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxx by xxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx k xxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxx xx xxxxx pečlivě xxxxxxxx, xxx se spolehlivě xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx všech xxxxxxxxx xxxxxx, x také xx účelem minimalizace xxxxx x důsledku xxxxxx, xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xx klinické xxxxxxxx včetně xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxx x xxxxx xxxxxx, x dále xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxx x xxxxxx toxických xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx na xxxxx.

Xxxxxxxx se xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x všech xxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxx 13 xxxxx období xxxxx x xxxxx jednou xx 4 xxxxx xx tomto období. Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx (x vody tam, xxx je xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxx) xxxxx xxxxx prvních 13 xxxxx x xxx xxxxxxxxx ve xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx stav nebo xxxxx xxxxxxx hmotnosti xxxxxxx xxxxxxx jiné xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.2.3.2 Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxxx vyšetření (xxxx. xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxx počet xxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx, krevních destiček, xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx) xx xxxx xxx xxxxxxxxx xx 3 xxxxxx, 6 xxxxxx a xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, x xx xxxxx xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xx xxxxx nehlodavců, xxxxxxxxxx xx 10 potkanů, xx xxxxxxx z xxxxx xxxxxxx. Xxx, xxx je xx xxxxx, xx xxxx xxx xxxxxx ve xxxxx intervalech xx xxxxxxxx potkanů. Xxxxx xx xxxxxxx odebrat xxxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx zvířat xxxxx xxxxxx, xxx xx xxx stanoven diferenciální xxxxx xxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxx xxxxx bílých xxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxxx od zvířat xx skupině x xxxxxxxx dávkou x x xxxxxxx. Pokud xxxx xxxx xxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx se x u xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxxx.

1.2.3.3 Xxxxxxx xxxx

Xxxxxx xxxx 10 xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx x xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx zkoušky. Xxxxxxxxxxx stanovení jsou xxxxxxxxx xxx' na xxxxxxxx jednotlivých zvířat, xxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxx:

- vzhled xxxx, xxxxx x hustota x jednotlivých xxxxxx,

- xxxxxxxx, xxxxxxx, ketolátky, xxxxxxx krvácení (xxxxxxxxxxxxxxxxx),

- xxxxxxxxxxxxx vyšetření sedimentu (xxxxxxxxxxxxxxxxx).

1.2.3.4 Xxxxxxxxxxx vyšetření

V xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x na xxxxx xxxx xxxxxxxx krevní xxxxxx xxx biochemická xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx x 10 xxxxxxx xxxxxxx pohlaví x xxxxx xxxxxxx, xxxxx možno xx xxxxx potkanů ve xxxxx xxxxxxxxxxx. Xx xxxxxxxxxx se xxxxx xxxx odeberou xxxxxx xxxx xxxxxx. Z xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx plasma x xxxx provedeny xxxxxxxxxxx xxxxxxx:

- celková xxxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx albuminu,

- xxxxx xx xxxxxx xxxxx (xxxx. xxxxxxxx xxxxxxx fosfatázy, aktivita xxxxxxxx xxxxxxx transaminázy (xxxx xxxxx xxxx xxxxxx alanin aminotransferáza), xxxxxxxx acetát xxxxxxxxxxxx (xxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx aminotransferáza), xxxx xxxxxxxx transpeptidázy, xxxxxxx dekarboxylázy,

- xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx. krevní xxxxxxx xxxxxxx,

- testy xx xxxxxx xxxxxx, xxxx. xxxxx xxxxxxxx x krvi.

1.2.3.5 Xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx provede x všech xxxxxx, xxxxxx těch, která xxxxxxx během xxxxxx xxxx byla xxxxxxxx x xxxxxx stavu. Xxxx xxxxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx zvířat xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx viditelné xxxxxx nebo Xxxx, xxxxx by xxxxx xxx tumory, xx xxxxx uchovat. Xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxx x mikroskopickými xxxxxx.

Xxxxxx a xxxxx xx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxx o xxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx: xxxxx (xxxxxxxxxxx xxxxx/xxxxx, xxxxxxxxx xxxx, xxxx xxxxxxx), xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx. xxxxxxx x xxxxx, srdce, xxxxx, xxxxxxx žlázu, játra, xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxx, žaludek, xxxxxxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxx, xxxxx xxxxxx, tračník, xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxxx pohlavní xxxxxx, xxxxxx xxxxxx žlázy, xxxx, xxxxxxxxx, periferní xxxxx, xxxxx (krční, xxxxxx a bederní), xxxxxxx x xxxxxx xxxxx, xxxxxxxx kost xxxxxx xxxxxx, x xxx. Xxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx je xxxxxxxxx xxxxxx xx konzervaci xxxxxx xxxxx; xxxxxxxx xxxx v xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxx odpovídající histopatologické xxxxxxxx. Ve speciálních xxxxxxxx, xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx, má xxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx trakt xxxxxx xxxx, hltanu x xxxxxx.

Xxxxxxxx: štítná xxxxx x příštítnými xxxxxxx xx všech xxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxx xxxx mozek, xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx x gonády x 10 xxxxxx xx xxxxxxx a xx xxxxxxx x xxxxxxxx x xx xxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxx-xx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, informace xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxx x dispozici xxxx xxxxxxxxxxxxxx vyšetřením, xxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx vodítko.

1.2.3.6 Xxxxxxxxxxxxxx

Xxxxxxx viditelné xxxxx, xxxxxxx xxxxxx a xxxx xxxx xxxxxxxxxxx xx v xxxxxxxxxx xxxxxx, xx zkoumají xxxxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxx xxxxxxxxxx následující postupy:

(a) xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx všech xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx:

1. u xxxxx xxxxxx, která uhynula xxxx xxxx utracena xxxxx xxxxxx,

2. x xxxxx xxxxxx ze xxxxxxx x vysokou xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx

(x) xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx zkoumány také xx skupinách s xxxxxxx xxxxxxx,

(x) xxx, xxx xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxx zkrácení xxxxxxxx xxxxx života xxxxxx xxxx vyvolání xxxxxx, xxxxx xx xxxxx ovlivnit toxickou xxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx,

(x) xxxxxxxxx x xxxxxxxxx lézí, xxxxx xx xxxxxxxx vyskytují x xxxxxxxx xxxxx xxxxxx, ve xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx podmínkách, tj. xxxxxxxxxx kontrolní údaje, xxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx pozorovaných x xxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx xx xxxxxxxxxx ve xxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx na xxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx léze x procento xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx typy xxxx. Xxxxxxxx by xxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx metodou. Xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx uznávané xxxxxxxxxxx xxxxxx.

3 PROJEKT XXXXXX, XXXXXXXX POKUSU X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx projekt xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx protokol.

Zpráva o xxxxx xxxx obsahovat xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxx xxxx, kmen, xxxxx, xxxxxxxx ustájení, dieta,

- xxxxxxxx xxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx, typu, rozměrů, xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxx vytváření xxxxxx x xxxxxxxx, metody xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx z aparatury x způsobu xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxx, xxxxx xx xxxxxxx. Dále xx xxxxx popsat xxxxxxxx xxx měření xxxxxxx, xxxxxxxx, a xxx, xxx je xx xxxxxxx, stability koncentrace xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx x xxxxxxxx: xx formě xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxxx xxxxxxxx) x měly by xxxxxxxxx:

(x) xxxxxxxx průtoku xxxxxxx xxxxxxxxxx zařízením

(b) xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx

(x) nominální koncentrace (xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx děleno xxxxxxx vzduchu)

(d) xxxxxx xxxxxxxx, je-li použito

(e) xxxxxxxx koncentrace v xxxxxxx xxxx

(x) xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (xx-xx xx xxxxxxxxxx)

- xxxxxxx xxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx, xx-xx xxxxx) a xxxxxxxxxxx,

- údaje x xxxxxxx odpovědi xxxxx xxxxxxx x xxxxx,

- xxxxxxxx (xxxxxxx) úroveň,

- xxxx xxxxx během xxxxxx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xx xxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxx a xxxxxx xxxxxx,

- doba, kdy xxx pozorován každý xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxx další vývoj,

- xxxx x xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx,

- oftalmologické xxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx testy x xxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx (včetně xxxxxxxx xxxxxxx xxxx),

- xxxxxxx xxxxxx,

- detailní xxxxx všech histopatologických xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.31 XXXXXX XXXXXXXXXX VÝVOJOVÉ XXXXXXXX

1 METODA xx x souladu x xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx^7a).

1.1 XXXX

Xxxx xxxxxx zkoušení xxxxxxxx xxxxxxxx je xxxxxx x získání xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx týkajících xx xxxxxx prenatální xxxxxxxx na březí xxxxxxx xxxxx x xx xxxxxxxxxx vyvíjející xx v xxxxxx; xxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxx hodnocení xxxxxx xx matku, xxx x xxxx xx xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxx xxxxx. X xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx. Xxxxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx x samostatné studii xxxx jako xxxxxxx xxxx studie xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxx vývojové neurotoxicity. Xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx poruch x xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxx x xxxxxxx xxxxxxx získat z xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxx reprodukci x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xx specifických xxxxxxxxx xxxxxxxxx určitou xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx. xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx látky. Xxxx xxxxxx je xxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx x xxx, xxxx xxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxx je třeba xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxx x studii.

1.2 XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx: xxxxxx xxxxxxxxxxxx účinků xx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx, xxxxx mohou vyplývat x xxxxxxxx xxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xx doby pohlavní xxxxxxxx. Hlavní projevy xxxxxxxx toxicity xxxxxxxx 1) xxxx organismu, 2) xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, 3) xxxxxxx xxxx x 4) xxxxxxx xxxxxxx. Vývojová toxikologie xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxx: xxxxxxxxx xxxxxxxx od xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx, xxxxx snižuje xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxx se xxxx xx přizpůsobit prostředí. Xxxxx xxx o xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx slova smyslu, xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, který xxxxx normálnímu xxxxxx xxxxx, x xx xxx před xxxxxxxxx, xxx x po xxx.

Xxxxxxx xxxx: změna xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx x xxxxxxxxx.

Xxxxxxxx (xxxxxxxx): xxxxxxxxxxxx změny xx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx, xxx x odchylky^7a).

Malformace/velká xxxxxxxx: xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxx (může xxx i xxxxxxx); xxxxxxx xx vzácná.

Odchylka/malá xxxxxxxx: xxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxx žádný xxxx xx xxx xxxx škodlivý xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx; xxxx xxx xxxxxxxxx x u kontrolní xxxxxxxx se může xxxxxxxxxx xxxxxxx často.

Zárodek: xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx v xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xx oplodnění až xx xxxxxxxx, včetně xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxx (xxxxxx): xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx výstelce xxxxxx, včetně xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx x děložní sliznici.

Embryo: xxxx xxxx xxxxxxxx xxxx organismu, x xx zvláště xxxx xxxxxxxxxx xx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx, xx xx xxxxxx xxxxxx xxx, x xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxx: xxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx, xxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxx: xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxx-xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxxxx: xxxxxxxx xxxxxxxx pro xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx, xxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxx: xxxxxxxxx vyloučení xxxxxxxx oplodnění - xxxxxx nebo xxxxx xxxxxxxxxxx života - x xxxxxx.

Xxxxxxxx: xxxxxxx, xxxxx po implantaci xx dělohy xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xx xxxx xx xxx xxxxxxxx.

Xxxx xxxxxxxx: xxxxx x zahnízdění (xxxxxxxxxx) xxx rozeznatelného xxxxxx/xxxxx.

Xxxxxx resorpce: mrtvé xxxxxx xxxx xxxx xx xxxxxxx degenerativními xxxxxxx.

1.3 REFERENČNÍ LÁTKA

Žádná.

1.4 XXXXXXX XXXXXXXX XXXXXX

Xxxxxxx xx zkušební xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xx xx xxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx xx xxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx očekávanému dni xxxx, xxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxx x důsledku předčasného xxxx. Xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx výhradně xx zkoumání xxxxxx xxxxxxxxxxxx (xxxx. 5. - 15. xxx x hlodavce x 6. - 18. xxx x králíka), xxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxx implantací, pro xxxx xxxxxx xxxxxxx x xx do xxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx se xxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxx xx xxxxxxx obsah x x xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxx a xxxxxxx.

1.5 XXXXX XXXXXXXX XXXXXX

1.5.1 Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxxx xx provádět xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxxxx druhy a xxxxx, které xx xxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxx prenatální vývojové xxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx x upřednostňovaným xxxxxx xxxxxxxxxx je xxxxxx. Xxxxxxx xxxxxx druhu xx xxxxx odůvodnit.

1.5.2 Xxxxxxxx chovu x xxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxx (22 ± 3) °C xxx xxxxxxxx x (18 ± 3) °X xxx králíky. Xxxxxxxxx xxxxxxx by xxxx xxx xxxxxxx 30 %, xxxxxx by xxxx xxxxxxxxx 70 % xxxxx čištění xxxxxxxxx a xxxxx xx xxxxxxx 50 - 60 %. Xxxxxxxxx xx mělo xxx umělé, xxxx xx xx xxxxxxx 12 h xxxxxx x 12 h xxx, xxxx-xx x xxxxxx místnosti xxxxx xxxxxx. Xx xxxxxx xxx xxxxxx obvyklé xxxxxx určené xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx výrobce x xxxxxxxxxx dodávkou pitné xxxx.

Xxxxxx xx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx¹⁰⁾, pokud xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx pokusů xxxxx. I xxxx xx xxxx přednost xxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, přípustný xx xxxxxx xxxx x malých xxxxxxxxxx.

1.5.3 Xxxxxxxx pokusných xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x ohledem xx xxxx, xxxxxxx a xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx byla xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾. Xxxxxxx xxxxxxx by měla xxx charakterizována podle xxxxx, kmenu, xxxxxx, xxxxxxx, hmotnosti xxxx xxxxx. Xx-xx xx xxxxx, xxxx by xxx xxxxxxx xxxxxxx xx všech testovaných xxxxxx stejnou xxxxxxxx x věk. Pro xxxxxx úroveň dávek xx použijí xxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxxx xx xxxx být xxxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxxx xx samci xxxxxxxx druhu x xxxxx a xxxxxx xx docházet k xxxxxx xxxxxxxxxx. X xxxxxxxx xx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxx, xxx se xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx nebo xxxxxx; x xxxxxxx xx xxxx 0 xxxxxxx xxx xxxxxx xxxx xxxxx inseminace, xxxxx xx tato xxxxxx používá. Xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx do xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xx xxxx xxx uspořádány xxx, xxx xxx xxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx pokusnému xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx výběrem xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx, a xxxx-xx xxxxxx xxxxxx x xxxxxx, rozdělí xx pokusná zvířata x xxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx. Xxxxxx tak xx xx všech xxxxxx rozdělí xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx.

1.6 XXXXXX

1.6.1 Xxxxx x xxxxxxx pokusných xxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxx by xxxx xxxxxxxxx dostatečný xxxxx xxxxx, xxxxxxx xxx xxxxx získali xxxxxxxxx 20 xxxxx s xxxxxxxxxx xxxxx. Skupiny x méně než 16 pokusnými xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx vhodné. Mortalita xxxxx nemusí nutně xxxxxxxx znehodnocení xxxxxx xx předpokladu, xx xxxxxxxxxx přibližně 10 %.

1.6.2 Xxxxxxxx dávek

Pokud xx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxx, xx třeba vzít x xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx: xxxx xx xxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx x retenci xxxx xxxxxxxxxx zkoušené xxxxx; xxxx xx xxxxxxxx vlastnosti xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx toxické xxxxx, a vliv xx xxxxxxxx krmiva xxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx by xxxxxx xxx xxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxxx xxx xxxx xx xxxxxxxxxxxx.

1.6.3 Xxxxxxxxx

Xxxxxxxx látka se xxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx (xxxx. xxxx xxx xx xxxxxxx) xx xx xxx před xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Pokud x xxxxxxxxxx předběžných xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxxxx prodloužit xxx, aby zahrnovala xxxx období xxxxxxx, xx spáření xx xx xxx před xxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xx xxxxx, xx nevhodné xxxxxxxxx xxxx stres xxxxx březosti xxxx xxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx. X xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx, xxxxx xxxxxx spojeny x xxxxxxxx, je xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx s xxxxxxxxx xxxxxxx, xxx i xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxx je xxxx. hluk.

Použijí xx xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx se náhodným xxxxxxx xxxxxxx do xxxxxxxxxxx x experimentálních xxxxxx. Xxxxxx xxxxx xx xxxxxxx tak, xxx xxxx xxxxxxx xxxxxx odstupňovány. Xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx zkoušené xxxxx, zvolí xx xxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx toxicitu nebo xxxxxxxx xxx xxxxx (xxxxxxxx xxxxx nebo xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx), xxx xxxxxxx uhynutí xxxx xxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxx střední xxxxxx xxxxx by xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx matku ani xxxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx reakce xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx x x xxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxxxx nepříznivého xxxxxx (NOAEL) by xx měla xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx úrovní xxxxx. Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx dávek xxxx obvykle xxxxxxxxx xxxx- xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xx vhodnější přidání xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx velkých xxxxxxxxx mezi xxxxxxx (xxxx. lišících xx xxxxxxxx 10). Ačkoliv xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx NOAEL pro xxxxxx, xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx studie, xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx^7a).

Xxx xxxxxx úrovní dávek xx třeba xxxx x úvahu xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx o xxxxxxxx x xxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx zkoušené xxxxx xxxx xxxxx příbuzných. Xxxx informace xxxxxxx xxxxxx při xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx režimu.

Použije xx souběžná kontrolní xxxxxxx. Xxxx xxxxxxx xx xxxx tvořit xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxxx s xxxxxxxxx, xxxxx xx vehikulum xxx podávání xxxxxxxx xxxxx používá. Xxxx xxxxxxxx xx podává xxxxxx množství xxxxxxxx xxxxx nebo vehikula. X xxxxxxxxx xxxxxxx x kontrolní xxxxxxx (xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx) xx xxxxxxx xxxxxx jako x pokusnými xxxxxxx x experimentální xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx používaném xxxxxxxx (xxxx x experimentální xxxxxxx s xxxxxxxx xxxxxx).

1.6.4 Xxxxxxx zkouška

Pokud xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx dávky x xxxxxxxx xxxxxxx 1&xxxx;000 xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxx xxx xxxxxxx podávání xxxxxxxx xxx xxxxxxx postupů xxxxxxxxxxxx pro xxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx x xxxxxxx pokusných xxxxxx xxx x jejich xxxxx, a xxxxx xx neočekává xxxxxx xxx na základě xxxxxxxxxxxx xxxxx (xxxx. x sloučeninách s xxxxxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxx), xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x kompletní xxxxxx xxxxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxx. Je xxxxx, xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx, může xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx vlastnostmi zkoušené xxxxx (např. xxxxx xxxxxxxx xx neměla xxxxxxxx závažnou xxxxxxx xxxxxxxx).

1.6.5 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx podává xxxxxx intubací. Pokud xx xxxxxxx xxxx xxxxxx aplikace xxxxx, xxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx, xxxxxxx xxxx xxx nezbytné xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx^7a). Zkoušená xxxxx se xxxxxx xxxxx xxx přibližně xx stejnou xxxx.

Xxxxxxx xx xxxxx xxx xxxxxxxxxx pokusná zvířata xxxx vycházet x xxxxxxxx zjištěné xxxxxxx xxxxxxxxx. Xx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx by xx měla zvolit xx xxxxxxx existujících xxxxx, xxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x samic.

Pokud xx xxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx nadměrná xxxxxxxx, xxxx pokusná xxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. Pokud xxxxxxx xxxxxxx pokusných xxxxxx vykazuje xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xx se zvážit xxxxxxxx xxxx skupiny. Xx-xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx žaludeční sondy, xxxx xx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxx pomocí xxxxxxx x výplachu žaludku xxxx vhodné xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxx xxxxxxxxxxx podávat, xxxxxx xx velikosti pokusného xxxxxxx. Toto množství xx xxxxxx překročit 1 xx/100 x xxxxxxx xxxxxxxxx, x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxx lze použít 2 ml/100 x xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx kukuřičný olej, xxxxxx xx množství xxxxxxxxx 0,4 xx/100 x tělesné xxxxxxxxx. Xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx látky xx xx xxxx omezit xxxxxxxxxx koncentrací tak, xxx se zajistilo xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxx.

1.6.6 Xxxxxxxxx samic

Klinická xxxxxxxxxx xx provádějí x xxxxxxxxxxxxx minimálně xxxxxx xxxxx, x xx xxxxx den xxxxxxx xx xxxxxxx xxxx, x xxxxxxxxx xx x xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx. Zaznamená xx xxxx xxxxxxxxx zvířat xxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxxxxxx změn xxxxxxx x všech xxxxxxxx xxxxxx toxicity.

1.6.7 Xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx se xxxxx xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx 3.xxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx chovatel xxxxxx pokusná xxxxxxx xxxxxxx ve xxxxxxx xxxx a xxxx xxxxx xxxxxxx dne xxxxxxxx látky, xxxxxxxxx xxxxx 3.den x xxxxxx xxxxxxxx xxxxx x x xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxx krmiva xx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxx xx se xxxxxxxx xx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx hmotnosti.

1.6.8 Xxxxx

Xxxxxx se xxxxxx xxxxx den xxxx xxxxxxxxxx dnem xxxx. Xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx předčasného xxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx x podrobí xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxx se x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx během xxxxxx makroskopicky xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx patologické změny. X xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxx během xxxxxxxxxx xxxx x následná xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx bez xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.6.9 Xxxxxxxxx děložního obsahu

Okamžitě xx xxxxxxxx xxxx xx xxxxxxxx po xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx děloha x xxxxxx xx xxxx xxxxxxxx. Xxxxxx, které xxxxxxxx o xxxxxxxxx, xx xxxx vyšetří (xxxx. xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx amonným x xxxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx alternativní xxxxxxx x xxxxxxx) a xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxx^7a).

Xxxxxxxx xxxxxx včetně xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx. Xxxxxxxx gravidní xxxxxx xx xx xxxxxx xxxxxxxxx u xxxxxxxxx zvířat, xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx.

X xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx zjistí počet xxxxxxx xxxxxxx.

X xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx xxxx plodu x xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xx stupeň xxxxxxxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx (xxx xxxx 1.2).

1.6.10 Xxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxx xx xxxxxxx x tělesná xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx.

X xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx zevní xxxxxxxx^7a).

X xxxxx xx vyšetří xxxxx kostry x xxxxxxx xxxxx (xxxx. xxxxxxxx x malformace xxxx xxxxxxxx)^7a). Xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xx xxxxxx, ale nikoli xxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, měla xx xx xxxxx xxxxxxxx kritéria xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Zvláštní xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx se xxxxxxx xx xxxxxxxxxx známek xxxxxxxxx xxxxxx.

X xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx, x něhož se xxxxxxx změny skeletu. Xxxxxx se xxxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxxxx změn měkkých xxxxx xxxxxx uznaných xxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx histologických xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx.

X xxxxxxxxxx, xxxx. xxxxxxx, xx xxxxxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxx xxxxx, xxx xxxxx xxxxxxx všech plodů. Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx x těchto xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx, xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxx xxxxx vyhodnocení vnitřní xxxxxx xxxxx^7a). Xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx a xxxxxxx xx x vyhodnocení xxxx xxxxxxx tkání (xxxxxx xxx, xxxxx, xxxxxxx dutin a xxxxxx), x xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx) xxxx xxxxxx citlivých xxxxx. Xxxx xxxxxx i xxxxxxxxxxx neporušených xxxxx xx připraví a xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxx.

2 XXXX

2.1 XXXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx samostatně xxx xxxxxx x pro xxxxxx potomky a x xxxxx xxxxxxx xxxxxxx x každé xxxxxxxx se uvede xxxxx xxxxxxxxx zvířat xx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx pokusných zvířat xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx březích xxxxx, počet xxxxxxxxx xxxxxx vykazujících příznaky xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx pozorováni xxxxxx/xxxxx x všechny xxxxxxxx xxxxx x xxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx dat xx použije xxx. Xxxxxxx xx všeobecně xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx; xxxxx se jako xxxxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxx xxx xxxxxxxxxx. Rovněž se xxxxxx údaje xxxxxxx x pokusných xxxxxx, xxxxx nepřežila až xx plánovaného usmrcení. Xxxx xxxxx lze x xxxxxxx potřeby xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xx těchto xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx by xxxx xxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx posouzeny.

2.2 XXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx. Vyhodnocení xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx:

- xxxxxxxx xxxxxxx x samic x xxxxxx/xxxxx, včetně xxxxxxxxx xxxxx xxxx jejich xxxxxxx mezi expozicí xxxxxxxxx zvířat xxxxxxxx xxxxx a výskytem x xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx,

- kritéria xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx zevních xxxx, změn xxxxxxx xxxxx x skeletu x plodu, pokud xxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxx předchozí xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx analýzu xxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xx měla zahrnovat xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxx analýzu xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx.

X xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx toxických účinků, xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx zkoušené xxxxx.

2.3 XXXXXXXXXXXX VÝSLEDKŮ

Studie xxxxxxxxxx xxxxxxxx toxicity xxxxxxxx informace o xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx na xxxxx xxxxxx x xx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx. Výsledky studie xx měly xxx xxxxxxxxx x souvislosti x xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx x xxxx, xx se xxxxx xxxxx xxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx toxicitu x hlediska xxxxx, xxx i xx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx xxxx studie xx xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx se x xxxxxxxxxxxxx všeobecné xxxxxxxx x xxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx, xxxxx xxxx toxické x xxx březí xxxxxxx xxxxxxx^7a).

3 XXXXXXX POKUSU, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX ZPRÁVA

V xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx^9),10) xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

3.1 Xxxxxx x průběhu xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxx:

- fyzikální povaha, x xx-xx to xxxxxxxx, fyzikálně-chemické vlastnosti,

- xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx XXX, xx-xx známo xxxx přiděleno, xxxxxxx.

Xxxxxxxxx (xxxxx bylo xxxxxxx):

- xxxxxxxxxx xxxxxx jiného xxxxxxxx, pokud není xxxxxxx xxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxxx x xxxxx,

- počet x xxxxx xxxxxxxxx zvířat,

- xxxxx, podmínky xxxxx, xxxxxx xxx.,

- xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxx:

- zdůvodnění xxxxxx xxxxxx dávky,

- xxxxxxxxxxx x přípravě xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx/xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, stabilitě x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- podrobné xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx látky,

- v xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx zkoušené látky (xxx) x xxxxxx/xxxxx xxxx xx xxxxxxxxx xxxxx (mg/kg xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxx), xx-xx to xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx o xxxxxxx xxxxxx x xxxx.

Xxxxxxxx:

Xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx x matky xxxxx xxxxx, xxxx.:

- xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx zkoušky, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx, x xxxxx xxxxxxxxx zvířat, xxxxx xxxxxxxxx vrhla,

- xxx xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx zda pokusná xxxxxxx xxxxxxx xx xx xxx xxxxxxxx,

- xxxxxx xx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx do xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, nezahrnou xx však do xxxxxxxxxxxxx srovnání xxx xxx skupiny,

- den xxxxxxxx každého xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx příznaku x xxxx xxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxx hmotnost, xxxxx xxxxxxx hmotnosti a xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxx údajů x změně xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx krmiva, xxxx-xx xx, xxxxxxxx xxxx,

- xxxxxxx nálezy xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xx hodnoty NOAEL xxx účinky xx xxxxx a vývojové xxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx pro xxxx x xxxxxxxxxx, xxxxxx

- xxxxx xxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx a xxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxx- a post-implantačních xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx pro xxxx x xxxxxx xxxxx, včetně

- xxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx potomků,

- xxxxxx xxxxxxx,

- fetální xxxxxxx xxxxxxxxx, pokud xxxxx xxxxx pohlaví a xxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxx malformací, xxxxxxxxxx xxxxxxx tkání x skeletu x xxxxxx xxxxxxxxxx odchylek,

- xxxxxxxx kritérií xxxxxxxxxxxx,

- xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxx s xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx odchylkami, xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx a xxxxxx xxxx a xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx anomálií x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx x interpretace xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.32 XXXX XXXXXXXXXXXXX

1 XXXXXX xx v xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx obvykle 7 xxx x xxxxx, xxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx pokusných zvířat, 1 xxxxx na xxxxxxx, xx xxxxx xxxx xxxxxx zvířat. Xxxxx x xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx zvířata denně xxxxxxxxxx za xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxx xxxxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxx

Xxxxxxx zvířata xxxx vybrána x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x stáří x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx možná identifikace xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx stanoví §10 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

1.3 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx. Xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxx (hlodavce i xxxxxxxxxx). Používají xx xxxxxx xxxxx xxxxxxx x běžně chovaných xxxxx xxxxxxxxxxxxx zvířat. Xxxxxxxx by měla xxx započata co xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx. Xx xxxxxxx xxxxxx by xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx činit xxxx xxx ± 20% xx xxxxxxx. V xxxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxx x xxxx v xxxx xxxxxxxx.

1.4 Počet x xxxxxxx

Xxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx 100 xxxxxx (50 xxxxx x 50 xxxxx) xxx každou xxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xx měly xxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxxx. Xx-xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx zvířat, počty xx třeba xxxxxx x xxxxx xxxxxx, xxxxx budou xxxxx xxxxxxxx xxxx koncem xxxxxx.

1.4.1 Xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxx xx xxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx souběžné kontrolní xxxxxxx. Xxxxxxxx dávková xxxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx minimální xxxxxxxx, jako xx xxxxx xxxxxx váhových xxxxxxxxx (xxxx xxx 10 %), bez xxxxxxxxxxxxxx změn normální xxxx dožití xxxxxx xxxxxx účinky xxx xxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xx neměla xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx růstem, xxxxxxx x délkou xxxxxx zvířete xxxx xxxxxxx xxxxxxxx známky xxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxxxx být xxxxx xxx 10% vysoké xxxxx. Xxxxxxx dávku/dávky xx třeba xxxxxxxx xx xxxxxxxx pásmu xxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx by xxxx xxxx x úvahu xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxx se xxxxxxx obvykle xxxxx. Xx-xx xxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxx xxxx přimíšena do xxxxxxx, xxxx xx xxx xxxxx x xxxxxxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx x každém xxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx testované xxxxx.

Xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx jsou xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxx xxxxxxx-xx xx xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx biologická xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx skupina, xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx.

1.4.3 Xxxxxx xxxxxxxx

3 xxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx orální, xxxxxxxx x inhalační. Xxxxx způsobu xxxxxx xxxxxx na xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx charakteristikách xxxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxxxxxxxx způsobu xxxxxxxx x člověka.

1.4.3.1 Orální xxxxxx

Xxx, kde xx xxxxxxxxx xxxxx vstřebává x xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x je-li xxxxxx xxxxx z xxxx, xxxxx xxxx být xxxxxxxxx člověk, xxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx. Zvířata xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx látku x xxxxxxx, xxxxxxxxxx x pitné xxxx xxxx podanou x xxxxxxx.

Xxxxxxx xx xx xxxx xxxxx xxxxxxx 7 dnů v xxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxx 5 xxx x xxxxx xxxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx naopak xxxxxxx "xxxxxxxxxxx" příznaky v xxxxxx bez xxxxxxxx, x tudíž ovlivnit xxxxxxxx x následné xxxxxxxxx. Xxxxxxx, především x ohledem xx xxxxxxxxx xxxxxxx, dávkování xxxxxxx xxxxx je xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx.

1.4.3.2 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxx xxxxx xx xxxx může xxx zvolena xxxx xxxxxxxx hlavní xxxxx xxxxxx u xxxxxxx x xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx kožního xxxxxxxxx.

1.4.3.3 Inhalační xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx jsou xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxx xxxx způsoby xxxxxxxx, xxxx xxx uvedeny xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxx xxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx specifických xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx obvykle napodobují xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxx je xxxxxxx exponováno xx xxxxxxxx koncentrace 6 xxxxx xxxxx xx 5 xxx x xxxxx (xxxxxxxxxxx xxxxxxxx), xxxx x návaznosti xx možnou xxxxxxxx x xxxxxxxxx, 22-24 xxxxx denně po 7 xxx v xxxxx (xxxxxxxxxxx xxxxxxxx), x xxxxxxxxx 1 xxxxxxx xxx krmení xxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxx dne, xxxxxxxx x xxx xxxxxxx expozičního xxxx. X xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Hlavní xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx x stálou xxxxxxxx xx v tom, xx x první xx xxxxx 17-18 xxxxx na ústup xxxxxx xxxxx xxxxxxxx x ještě xxxxxx xxxxxxx xxxxx víkendu.

Volba xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxx a xx xxxxxx expozici, xxxxx xx být xxxxxxxxxx. Nicméně, xx xxxxx vzít v xxxxx určité xxxxxxxxx xxxxxx. Například, xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxx podmínek zevního xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx nutností xxxx x xxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx (x xxxxxxxxxx) xxxxxxxx aerosolu xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx 12 výměn xxxxxxx xx hodinu, xxx xxx zajištěn xxxxxxxxxx xxxxxx kyslíku x xxxxxxxxxx distribuce xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxxx konstrukci, xxx xxx xxxx expoziční xxxxxxxx srovnatelné xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx testované látce. Xxxxxx xxxxxx se xxxxxxx udržuje mírný xxxxxxx x xxx xx brání úniku xxxxxxxxx látky xx xxxxxxxx prostředí. Xxxxxx xx xxxx minimalizovat xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx xx x xxxxx xxxxxxx stabilní xxxxxxxxx v xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx 5 % xxxxxx xxxxxx.

Xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx zahrnuje:

(a) Xxxxxx xxxxxxx: rychlost průtoku xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

(x) Xxxxxxxxxxx: xxxxx xxxxx expozice xx koncentrace xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx než ±15% xxxxxxx xxxxxxx.

(x) Xxxxxxx x vlhkost: pro xxxxxxxx, teplota by xxxx xxx udržována x xxxxxxx 22 ± 2 °C x xxxxxxx x xxxxxxxx 30 - 70 % xxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x atmosféře xxxxxx. Xxx xxxxxxxxx xx xxxx xxx kontrolovány xxxxxxxx.

(x) Xxxxxx velikosti xxxxxx: xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx částic x xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxx xxxxxxx aerosolů. Xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx být x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Vzorky xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxx xxxxxx. Xxxxxx vzduchu xx být reprezentativní xxx xxxxxxxxxx částic, xxxxxx je zvíře xxxxxxxxxx, a xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx aerosolu, i xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx není respirabilní. Xxxxxxx velikostí xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxx vývoje xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxx se xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxx xxxxx xxxxxxx xxx xxxxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxx stabilitu xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxxx exponována.

1.4.4 Xxxxxx xxxxxx

Xxxxxx testu xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxx života xxxxxxx xxxxxxxxx pro xxxx. Test xx xxx xxx ukončen x 18 měsících x xxxx a xxxxxx a 24 xxxxxxxx u xxxxxxx. Xxxxxxx, pro některé xxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx výskytem tumorů, xx xxxx ukončení xxxxxx xxxx být xx 24 xxxxxx xxx xxxx x xxxxxx a za 30 měsíců pro xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx prodloužené xxxxxx xx xxxxxxxxxx, xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxx x kontrolní skupině xxxxxx xx 25 %. Xxx ukončení xxxxx, ve kterém xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, se xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. Tam, xxx xxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx příčin, xxxxxx xx xxxxx vést x xxxxxxxx xxxxxx xxxxx, pokud ostatní xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, které by xxxxxx xxxxxxxx. Xxx xxxx možno xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx testu, xxxxx xxx ztráty xxxxxxxxxxxx údajů (autolýzou, xxxxxxxxxxxx xxxx v xxxxxxxx chyb xxxxxxx) x xxxxx xxxxxxx xxxxx xxx 10% x xxxxxxx xx xxxxx skupinách nesmí xxx xxxxx xxx 50% x 18 xxxxxxxx x xxxx x xxxxxx x x 24 měsících x potkanů.

1.5 Xxxxx xxxxxxx

1.5.1 Xxxxxxxxxx

Xxxxx pozorování xxxxxx x klecích xxxxxxxx xxxxx xxxx x srsti, xxx x xxxxxxx, jakož x dýchacího, oběhového, xxxxxxxxxxx x centrálního xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x chování.

Pravidelná xxxxxxxx xxxxxx je xxxxx, aby xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxx x obsluze. Xxxxxxx x agónii xxxx xxxxxxxx x xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxx x mortalita xx xxxx xxx xxxxxxxxxxx u xxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxx tumorů: xxxx xxxxxxxx, lokalizace, xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx viditelného či xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx.

Xx třeba provádět xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx (x vody xxx, xxx xx xxxxxxxxx xxxxx podávána x xxxxx vodě) xxxxx xxxxx xxxxxxx 13 xxxxx a pak xxxxxxxxx xx tříměsíčních xxxxxxxxxxx, ledaže xx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx sledování.

Tělesné xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x všech zvířat xxxxxx xxxxx během xxxxxxx 13 týdnů xxxxxx xxxxx a xxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxx xx xxxxx období.

1.5.2 Xxxxxxxx xxxxxxxxx

1.5.2.1 Xxxxxxxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx v xxxxxxx xxxxxx o zhoršeném xxxxxxxxxx xxxxx zvířat xxxxx xxxxxx, xx xxxxx vyšetřit diferenciální xxxxx bílých xxxxxxx.

Xx 12 xxxxxx, za 18 xxxxxx x xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xx provede xx xxxxxxxx xx xxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxx dávkou x x xxxxxxx. Xxxxx xxxx data, xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxx z xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx změn naznačí xxxxxxx, xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx x u xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxx xx vysoká dávka.

1.5.2.2 Xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxx xxx provedena x xxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxx, která xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx, xxxxxxx byla xxxxxxx. Xxxxxxx viditelné tumory xxxx léze, xxxx xxxx, které by xxxxx být xxxxxx, xx třeba xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxxx a xxxxx xx měly xxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxx histopatologické xxxxxxxxx: xxxxx (xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx míchy/mostu, xxxxxxxxx xxxx, xxxx xxxxxxx), xxxxxxxx xxxxxxx, štítná xxxxx x příštítná xxxxxxx, xxxx xxxxx, xxxxxxx x xxxxx, xxxxx, aorta, xxxxxx xxxxx, xxxxx, slezina, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx, xxxxxx, akcesorní xxxxxxxx orgány, xxxx, xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxx, xxxxx xxxxxx, tračník, konečník, xxxxxx měchýř, reprezentativní xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxx xxxx, xxxxxxx s kostní xxxxx, stehenní kost xxxxxx kloubu, mícha xx xxxxx xxxxxxxx (xxxxx, xxxxxxx xxxxxx x bederní) x xxx.

Xxxxxxxx plic x xxxxxxxx xxxxxxx fixativem xx optimální způsob xxxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. X xxxxxxxxxxx xxxxxxxx by xxx xxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx, xxxxxx x xxxxxx.

1.5.2.3 Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

(x) Xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xx provede x xxxxxxxx a xxxxxxx xxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxx nebo xxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx x x xxxxx xxxxxx skupiny xxxxxxxxx a x xxxxxxxx xxxxxx.

(x) Xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx x Xxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx, se xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x všech xxxxxx.

(x) Je-li xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx lézí xxxx xxxxxxxx s xxxxxxx xxxxxx a kontrolní xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx provede v xxxxx xxxxxx xx xxxxx x x xxxxxxx xxxxxxxxx.

(x) Xx-xx xxxxxxx ve xxxxxxx x vysokou xxxxxx xxxxxxxxx nižší xxx x kontrol, měla xx být kompletně xxxxxxxx x xxxxxxx x nejbližší xxxxx xxxxxx.

(x) Xx-xx xx xxxxxxx x vysokou xxxxxx xxxxxx o xxxxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxx účinků, xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx xx xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxx skupinu xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxx vykazujících tumory xxxxxxxx během xxxxx, xxxx xxxxxx stanovení x xxxxx zvířat x xxxxxx xxx xxxxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxxxx odpovídající statistickou xxxxxxx. Xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx uznávané xxxxxxxxxxx metody.

3 PROJEKT XXXXXX, PROTOKOL POKUSU X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx s příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx zpracován xxxxxxx xxxxxx x o xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x testu xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxx druh, kmen, xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx,

- podmínky xxxxx:

Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx:

xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx, xxxxxxx, zdroje xxxxxxx, systému pro xxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x expozičním xxxx, xxxxx se xxxxxxx. Xxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx, x xxx, kde xx to xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxx aerosolu. Xxxxx x xxxxxxxx: xx formě tabulky xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x variability (xxxx. xxxxxxxxxx odchylka) x xxxx xx zahrnovat:

(a) xxxxxxxx průtoku xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx,

(x) xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx,

(x) xxxxxxxxx koncentraci (xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx do xxxxxxxxx aparatury xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx),

(x) xxxxxx xxxxxxxx, je-li použito,

(e) xxxxxxxx koncentrace x xxxxxxx zóně,

(f) xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (xxx xxx xx relevantní),

- xxxxxxx xxxxxx (včetně xxxxxxxx, xx-xx xxxxx) x koncentrace,

- incidence xxxxxx podle pohlaví, xxxxx x xxxx xxxxxx,

- xxxx xxxxx xxxxx xxxxxx nebo xxx xxxxxxx přežila xx xx konce,

- xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx pohlaví x xxxxx,

- popis xxxxxxxxx x jiných účinků,

- xxxx, kdy byl xxxxxxxxx jakýkoliv xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxx xxxxx vývoj,

- data x xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxx hematologické xxxxx x xxxxxxxx,

- nálezy xxxxxxxxxxx-xxxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx histopatologických xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.33 XXXXXXXXXXX XXXX XXXXXXXXX XXXXXXXX/XXXXXXXXXXXXX

1 XXXXXX je x xxxxxxx x právem Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxx

Xxxxx kombinovaného testu xxxxxxxxx toxicity/karcinogenity je xxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx druhu xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxx xxxxx xxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx skupinou x kontrolní xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx být xxxxx než xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx při xxxxx xxxxxxxxxxxxx. Zvířata x testu xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxx xx xxxxxxx toxicitu, xxx xx karcinogenní xxxxxxx. Xxxxxxx x xxxxxxxxxx satelitní xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx xx podává xxxxxxx 7 xxx v xxxxx, vhodnou cestou, xxxxxxxx xxxxxxxx pokusných xxxxxx, 1 xxxxx xx xxxxxxx, xx xxxxx xxxx života xxxxxx. Xxxxx a xx expozici testované xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxx sledování xxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxx xxxxxx.

1.2 Xxxxx metody

Pokusná xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx na xxxx, pohlaví x xxxxx x souladu x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat. Xxxx xxxxxxxx stanoví §10 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxx testem xx mladá xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx rozdělí xx kontrolních a xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

1.2.1 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx. Xx základě xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx použít x xxxx xxxxx (xxxxxxxx x nehlodavce). Používají xx xxxxxx xxxxx xxxxxxx x běžně xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxx xx nejdříve po xxxxxxxxx mláďat. Xx xxxxxxx studie xx xxxxx rozdíl x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx xxx ± 20% xx průměru. X xxxxxxx, xx xxxxxxx studii předchází xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxx stejný xxxx x kmen x xxxx xxxxxxxx.

1.2.2 Počet x xxxxxxx

Xxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx 100 xxxxxx (50 xxxxx x 50 xxxxx) xx každou xxxxxx dávky x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxxx. Xx-xx xxxxxxxxx xxxxxxxx utrácení xxxxxx, xxxxx xx zvýší x počet zvířat, xxxxx budou takto xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx skupina (xxxxxxx) xxx hodnocení xxxxxxxxx jiné, xxx xxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxx obsahovat 20 zvířat xxx xxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxx skupina kontrol xx xxxx xxxxxxxxx 10 zvířat každého xxxxxxx.

1.2.3 Dávkové xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxx xxxx karcinogenity se xxxxx přinejmenším 3 xxxxxxx úrovně xxxxx xxxxxxxx kontrolní xxxxxxx. Xxxxxxxx dávková xxxxxx xx xxxx vyvolat xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xx xxxxx xxxxxx váhových xxxxxxxxx (xxxx než 10%), xxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx jinými účinky xxx xxxxxx. Nejnižší xxxxxxx xxxxxx by xxxxxx xxxxxxxxxxxx s xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx x xxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx vyvolat xxxxxxxx xxxxxx toxicity. Xxxxxx by xxxxxx xxx xxxxx xxx 10% xxxxxx dávky. Xxxxxxx dávku/dávky xx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx mezi xxxxxxx x xxxxxx xxxxxx.

Xxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx by xx xxxx xxxx x xxxxx xxxxxxxxx testy x xxxxxx xxxxxxxx.

Xxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx jsou x xxxxx zahrnuty xxxxxxxxx xxxxxxxxxx skupiny x xxxxxxxx kontrolní xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx dávka xxx exponovaná satelitní xxxxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx příznaky xxxxxxxx.

Xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx denně. Xx-xx xxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx, xxxx by xxx xxxxx x xxxxxxxxx.

1.2.4 Xxxxxxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxxx skupina xx xxxxxxxxx x xxxxxx ohledu s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, vyjma xxxxxxxx testované látce.

Ve xxxxxxxxxx případech, jako xxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxx xxxxxxx-xx xx xxx xxxxxx aplikaci xxxxxxxxxx, xxxxx biologická aktivita xxxx xxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxx xx další xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx.

1.2.5 Způsob xxxxxxxx

Xxx xxxxxx xxxxx aplikace xxxx xxxxxx, xxxxxxxx x xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx podání xxxxxx xx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx testované xxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx.

1.2.5.1 Xxxxxx xxxxxx

Xxx, xxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx z xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xx-xx požití jedna x cest, xxxxx xxxx být xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx proti xxxx xxxxxx důvody. Xxxxxxx mohou xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx, xxxxxxxxxx x xxxxx vodě xxxx xxxxxxx v xxxxxxx.

Xxxxxxx xx xx xxxx xxxxx xxxxxxx 7 xxx x xxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxx 5 xxx x xxxxx xxxx xxxx x xxxxxxxx toxicity xxxx xxxxxx vyvolat "xxxxxxxxxxx" xxxxxxxx x xxxxxx xxx xxxxxxxx, a xxxxx xxxxxxxx výsledky x xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxx na xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx.

1.2.5.2 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxx přímo xx xxxx xxxx xxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx vstupu x xxxxxxx x xxxx xxxxxxxx způsob xxxxxxxx xxxxxxx poškození.

1.2.5.3 Xxxxxxxxx studie

Protože inhalační xxxxxx jsou xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxx uvedeny xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxx xxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx být xxxxxxx alternativou x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx napodobují xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxx xx obvykle xxxxxxxxxx po xxxxxxxx xxxxxxxxxxx 6 xxxxx xxxxx xx 5 xxx v xxxxx (xxxxxxxxxxx xxxxxxxx), xxxx x xxxxxxxxxx xx xxxxxx expozici x xxxxxxxxx, 22-24 hodin xxxxx xx 7 xxx v xxxxx (xxxxxxxxxxx xxxxxxxx), x xxxxxxxxx jednou xxxxxxx xxx krmení xxxxxx xxxxx ve xxxxxxx xxxx xxx, použitou x xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx boxu. V xxxx případech jsou xxxxxxx obvykle xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxxxx xxxx přerušovanou x xxxxxx xxxxxxxx xx x xxx, že x xxxxx xx xxxxx 17-18 xxxxx xx ústup xxxxxx xxxxx xxxxxxxx s xxxxx xxxxxx obdobím xxxxx víkendu.

Volba přerušované xxxx kontinuální xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxx x xx xxxxxx xxxxxxxx, která xx xxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxx, xx třeba xxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx, xxxxxx kontinuální xxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx pití x xxxxxx xxxxx expozice x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx (x spolehlivé) generace xxxxxxxx nebo xxxxxx xxxxxxxxxxx par a xxxxxxx monitorování.

Expoziční komory

Zvířata xx xxxxxxxx v xxxxxxxxxxx komorách, xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx dynamický xxxxx xxx nejméně 12 xxxxx xxxxxxx xx hodinu, xxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx kyslíku a xxxxxxxxxx distribuce expoziční xxxxxxxxx. Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx komory by xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxx xxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx všech xxxxxxxxx vyjma xxxxxxxx xxxxxxxxx látce. Xxxxxx xxxxxx se xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx do xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx zvířat. Xxxxxx xx v xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx objem xxxxxx neměl xxxxxxxxxx 5 % xxxxxx xxxxxx.

Xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx:

(x) průtok xxxxxxx: xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxx nejlépe xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx,

(x) xxxxxxxxxxx: xxxxx xxxxx expozice xx xxxxxxxxxxx testované xxxxx xxxxxx kolísat xxxx xxx ±15% xxxxxxx xxxxxxx,

(x) xxxxxxx x xxxxxxx: xxx xxxxxxxx, xxxxxxx xx měla xxx xxxxxxxxx x xxxxxxx 22 ± 2 °C x xxxxxxx v komorách 30 - 70 % xxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxx xxxxxxxxx x rozptýlení xxxxxxxxx látky x xxxxxxxxx komory. Oba xxxxxxxxx xx měly xxx kontrolovány xxxxxxxx,

(x) xxxxxx velikostí xxxxxx: xxxx xx být xxxxxxxxx distribuce xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx x tekutých xxxx xxxxxxx aerosolů. Xxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx být x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxxxxxxx komor xx xxxxxxxxx z xxxxxxx xxxx zvířat. Xxxxxx vzduchu by xxx xxx xxxxxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx je xxxxx xxxxxxxxxx, a xxx xx xxxxxxxxxxxxx odpovídat xxxxxx suspendovanému xxxxxxxx, x xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx. Analýza xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxx prováděna xxxxx xxxxx xxxxxx generujícího xxxxxxx, xxx zajistila xxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxx xxxxx expozic xxx xxxxx, aby xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.2.6 Trvání xxxxxx

Xxxxxx xxxxx karcinogenity zahrnuje xxxxx část xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxx test. Xxxx xx xxx xxx ukončen v 18 xxxxxxxx u xxxx x xxxxxx x 24 měsících x potkanů. Xxxxxxx, xxx některé xxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxx života, xxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xx xxxx ukončení xxxxxxxxxxx xxxx xxx za 24 xxxxxx pro xxxx x xxxxxx x xx 30 xxxxxx xxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx, ukončení xxxxxx xxxxxxxxxxx studie xx xxxxxxxxxx, xxxx počet xxxxxxxxxxxxx u nejnižší xxxxx xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xx 25 %. Xxx xxxxxxxx xxxxx, xx xxxxxx je xxxxxxxx xxxxxxxx rozdíl xxxxxxxx, xxxxx pohlaví xx xxxxxxxx xxxxxx. Xxx, kde uhyne xxxxxxxxx jen skupina x xxxxxxx xxxxxx xx zjevných xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx to xxxxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xx činily xxxxxxxx. Xxx xxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxx ztráty xxxxxxxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxx, kanibalismem xxxx x xxxxxxxx xxxx xxxxxxx) x xxxxx xxxxxxx xxxxx xxx 10% a xxxxxxx xx všech xxxxxxxxx nesmí xxx xxxxx xxx 50% x 18 měsících x myší x xxxxxx a v 24 měsících x xxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxx 20 xxxxxxxxxxx xxxxxx pro xxxxx xxxxxxx a 10 připojených xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx pohlaví xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx být v xxxxxx xxxxx 12 xxxxxx. X xxxxxx xxxxxx by mělo xxx plánováno utracení xxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxx, od xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx.

1.3 Xxxxx postupu

1.3.1 Pozorování

Denní xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx a xxxxx, xxx a xxxxxxx, xxxxx x xxxxxxxxx, xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxx nervového systému, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx.

X zvířat xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxx) xx xxxxxxx v xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx, aby xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxx. x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx xxxx chyb x xxxxxxx. Xxxxxxx x xxxxxx xx xxxx xxx utracena x xxxxxxx.

Xxxxxxxx příznaky včetně xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx a xxxxxxxxx xx zaznamenávají x xxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx vývoji xxxxxx: xxxx objevení, lokalizace, xxxxxxx, xxxxxx a xxxxxxxx každého viditelného xx xxxxxxxx tumoru xx xxxxxxxxxxx.

Xx xxxxx xxxxxxxx měření xxxxxxxx xxxxxxx (a xxxx xxx, xxx je xxxxxxxxx xxxxx podávána x pitné xxxx) xxxxx xxxxx xxxxxxx 13 xxxxx x xxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxx xx zdravotní xxxx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxx xx zaznamenávají xxxxxxxxxxxx x všech xxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx prvních 13 xxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxx jednou xx čtyři xxxxx xx xxxxx xxxxxx.

1.3.2 Xxxxxxxx xxxxxxxxx

1.3.2.1 Xxxxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (např.obsah xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxx počet xxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxx xxxxxx krvinek, krevních xxxxxxxx nebo další xxxxxx xxxxxxxxxxx) by xxxx xxx prováděna xx 3 měsíce, 6 xxxxxx x xxxx x přibližně xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, x xx konci xx xxxxxxxx xxxx od 10 potkanů xx xxxxxxx x xxxxx xxxxxxx. Xxx xxx xx xx xxxxx, xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxx xxx xx xxxxx xxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxxx zvířat x klecích svědčí x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx zvířat během xxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxx diferenciální obraz xxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xx vzorcích xx xxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx a x xxxxxxx. Xxxxx tato xxxx nebo xxxxx x vyšetření xxxxxxxxxxxxx xxxx naznačí xxxxxxx, xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx x x xxxxxxx x dávkou xxxxxxxx xxxxx, než je xxxxxx xxxxx.

1.3.2.2 Analýza xxxx

Xxxxxx xxxx od 10 xxxxxxx od xxxxxxx pohlaví se xxxxxxx pro analýzu xx xxxxxxxx xxxxxx x xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx jako xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx buď xx vzorcích xxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx na xxxxxxx vzorku xxx xxxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxx:

- xxxxxx xxxx, xxxxx x xxxxxxx x jednotlivých xxxxxx,

- proteiny, glukosa, xxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx (xxxx-xxxxxxxxxxxxx),

- mikroskopické xxxxxxxxx xxxxxxxxx (semi-kvantitativně).

1.3.2.3 Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

X přibližně xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx a xx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxx od xxxxx xxxxxxxxxx x 10 xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, pokud možno xxx xxxxx potkany xx xxxxx intervalech. Xx xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx před testem. X těchto vzorků xx připravena xxxxxx x xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx

- celková xxxxxxxxxxx proteinů,

- koncentrace xxxxxxxx,

- xxxxx na xxxxxx xxxxx (xxxx. xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxx glutamát pyruvát xxxxxxxxxxxx (xxxx známá xxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx), xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx (nyní xxxxx xxxx sérová xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx), xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxx. xxxxxx xxxxxxx nalačno,

- xxxx xx xxxxxx xxxxxx, xxxx. xxxxx xxxxxxxx x krvi.

1.3.2.4 Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx se provede x xxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxx, která xxxxxxx během xxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx x agónii. Před xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx xxxxxx xxx diferenciální xxxxx xxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx, xxxxxx nebo léze, xxxx xxxx, xxxxx xx xxxxx být xxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx. Xxxx by xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx-xxxxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxxxxxxx nálezy.

Orgány x xxxxx xx uchovávají xxx xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření. Xxxxxxx xx jedná x xxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx: xxxxx (xxxxxxxxxxx xxxxx/xxxxx, xxxxxxxxx xxxx, xxxx xxxxxxx), xxxxxxxx xxxxxxx, štítnou xxxxx x příštítná xxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxx x plíce, xxxxx, xxxxx, slinnou xxxxx, xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxx, xxxxx xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxxx pohlavních xxxxxx, samičí mléčné xxxxx, xxxx, xxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx (xxxxx, xxxxxx a xxxxxxx), xxxxxxx s xxxxxx dření, xxxxxxxx xxxx včetně xxxxxx, x xxx. Xxxxxxxx xxxx x močového xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx ke xxxxxxxxxx xxxxxx tkání; xxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxx odpovídající xxxxxxxxxxxxxxxx zkoumání. Xx xxxxxxxxxxx studiích, xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xx xxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx trakt xxxxxx nosu, xxxxxx x xxxxxx.

Xxxxxxxx: Štítná xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxx být xxxxxxx stejně jako xxxxx, xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx a xxxxxx x 10 zvířat xx pohlaví x xx xxxxxxx x xxxxxxxx x xx xxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxx-xx provedena xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxx z xxxxxx xxxxxxxx by xxxx být k xxxxxxxxx xxxx mikroskopickým xxxxxxxxxx, protože mohou xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx.

1.3.2.5 Xxxxxxxxxxxxxx

Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx toxicity:

Podrobné xxxxxxxxx xx xxxxxxx ve xxxxx xxxxxxxxxx orgánech xxxxx zvířat xxxxxxxxx xxxxxxx s xxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xx v xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx nejvyšší xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx látkou, xxxxxxx xx histologicky xxxxxx orgány xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx x ze xxxxx xxxxxxxxxxxx skupin xxxxx xxxxxx věnované xxxxxxxxxxxxx při xxxxx xxxxxxxx.

Xxx xxxxxxxxx karcinogenity:

(a) xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx v orgánech x xxxxxxx xxxxx xxxxxx, xxxxx uhynula xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx x x xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x x xxxxxxxx xxxxxx;

(x) xxxxxxx xxxxxx viditelné xxxx x xxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx;

(x) je-li xxxxxxxx xxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx s xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx provede x xxxxx orgánu xx xxxxx i x xxxxxxx xxxxxxxxx;

(x) xx-xx přežití ve xxxxxxx x vysokou xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx x xxxxxxx, xxxx xx xxx xxxxxxxxx zkoumána x xxxxxxx x nejbližší xxxxx dávkou;

(e) xx-xx xx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx doklad x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx jiných účinků, xxxxx by xxxxx xxxxxxxx neoplastickou odpověď, xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx úroveň.

2 ÚDAJE

Údaje xx sumarizují xx xxxxx tabulek, xxxxxxxxxxx xxx každou xxxxxxxxxx xxxxxxx počet xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx, xxxxx zvířat xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx během xxxxx, xxxx xxxxxx xxxxxxxxx a počet xxxxxx x xxxxxx xxx xxxxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Mohou xxx xxxxxxx jakékoliv xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX A ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx a x xxxxxxx pokusu xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxx druh, xxxx, xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx:

xxxxx xxxxxxxxxxx zařízení:

včetně xxxxxxxxxx, xxxx, xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx x aerosolů, xxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx x xxxxxxx umístění xxxxxx v xxxxxxxxxx xxxx, pokud xx xxxxxxx. Xxxx xx xxxxx xxxxxx zařízení xxx měření xxxxxxx, xxxxxxxx x xxx, xxx xx xx xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxx o expozici: xx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx (např. xxxxxxxxxx xxxxxxxx) xx xxxx xxxxxxxxx:

(x) xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx,

(x) xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx,

(x) xxxxxxxxx koncentraci (celkové xxxxxxxx testované xxxxx xxxxxxxxxx do inhalační xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx),

(x) xxxxxx xxxxxxxx, xx-xx použito,

(f) skutečné xxxxxxxxxxx v xxxxxxx xxxx,

(x) xxxxxx velikosti xxxxxx (tam xxx xxxxxxxxxx),

- xxxxxxx úrovně (xxxxxx vehikula, je-li xxxxx) x koncentrace,

- xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx, xxxxx x typu tumoru,

- xxxx xxxxx xxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xx xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxx skupin,

- xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx podle xxxxxxx x xxxxx

- xxxxx toxických a xxxxxx xxxxxx,

- doba, xxx byl pozorován xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x jeho další xxxxx,

- data x xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxx hematologické xxxxx a xxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxx výsledků xxxxxxx xxxx),

- xxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx s xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.34 XXXXXXXXXXX TOXICITA - JEDNOGENERAČNÍ XXXX

1 XXXXXX xx v xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Princip xxxxxxxxx metody

Testovaná látka xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx samic x xxxxx v odstupňovaných xxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxx testovanou xxxxx x xxxx xxxxx x alespoň x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx spermatogenního cyklu (xxxxxxxxx 56 xxx x myší x 70 dnů x xxxxxxx), aby xxx xxxxxxxx jakýkoliv nepříznivý xxxxxx testované látky xx spermatogenezu.

Samice xxxxxxxxxx xxxxxxxx (P) xxxxxxxxx xxxxx xx xxxx xxxxxxx 2 estrálnich xxxxx, xxx byl xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx. Xxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxx. X době připouštění xx xxxxxxxxx látka xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx, x době xxxxxxxxx x kojení xxxxx xxxxxxx.

Xxx inhalační xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx modifikovat.

1.2 Popis xxxxxxxxx xxxxxx

1.2.1 Příprava

Pokusná xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx na xxxx, pohlaví x xxxxx v xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx právního předpisu¹⁰⁾ x xxxxxxxx tak, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx stanoví §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxx se xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxx v xxxxx xxxx. Xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxx. Všechna xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx způsobem v xxxxxxx xxxxxx testu. Xxxxx xx xxxxxxx x usnadnění xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx, xxxx být x xxxx xxxxx, xx xxxxxx toxické xxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxxx 7 dnů x xxxxx.

1.2.2 Xxxxxxx xxxxxxx

1.2.2.1 Výběr xxxxx

Xxxx xx přednost xxxxxxxx xxxx xxxxx. Xxxxxxxxx xx zdravá xxxxxxx, xx xx doby xxxxxxxxx pro xxxx xxxxxxxxxxx. Nepoužívá se xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx. Xxxx xxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxx co xx druhu, xxxxx, xxxxxxx a xxxxxxxxx x/xxxx xxxx. Xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxx xxxxxxx. Xxxxxxx x xxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxx a xxxxxxxxx, xxxx xxx odstavena xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.2.2 Xxxxx a xxxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxx x kontrolní xxxxxxx musí xxx xxxxxxxxxx xxxxx zvířat, xxx bylo zaručeno xxx 20 xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx porodu. Xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx počet těhotenství x potomstva, a xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx látky xx xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx a mateřské xxxxxxx x X xxxxxxxx, kojení, růst x vývoj xxxxxxxxx xxxxxxxx X, od xxxxxx xx odstavu.

1.2.3 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxx a xxxxxxx dostávají xxxxxxx xx xxxxxxx. Xxxx xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxx a xx xxx poskytnut xxxxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxx.

1.2.4 Dávkování

Použijí se xxxxxxx 3 xxxxxxxxxx xxxxxxx x 1 xxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx pro xxxxxxxx xxxxxxxxx látky xxxxxxxxx, xxx zvířata xxxxxxxxx xxxxxxx dostávají xxxxxxxxx x nejvyšším použitém xxxxxx. Xxxxx testovaná xxxxx xxxxxxx xxxxxx x využití potravy, xx třeba xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, spárované xx xx xxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx koncentraci xx x xxxxxxxx xxxxxxx - xxxxx xx xxxx omezeno xxxxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx - xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxx(x) xx měla(y) xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx účinky, xxxxx xx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, x xxxxxxxx xxxxx by neměla xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, ani x rodičů xxx x xxxxxxxxx.

Xxx xxxxxx xxxxxx xxxx x xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx na xxxxxxx hmotnosti xxxxxxx x přizpůsobuje xx xxxxx xxxxx podle xxxxx váhy. V xxxxxxx těhotných xxxxx xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx určeny xx xxxxxxx tělesné xxxxxxxxx x nultém nebo xxxxxx dnu xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx.

1.2.5 Xxxxxxx xxxx

X xxxxxxx xxxxx x nízkou xxxxxxxxx, xxxxx se xxx xxxxx 1000 xx.xx^-1 xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx, xxxxxx xx provádět xxxxxx xx jiných xxxxxxxxx úrovních. Pokud xxxxxxxxx xxxxxx ukáže, xx xxxxxx dávka, xxxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx plodnost, není xxxxx xxxxxxxx studie xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.3 Xxxxx xxxxxxx

1.3.1 Xxxx xxxxxx

Xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (X) xxxxx ve xxxx 5 xx 9 týdnů, po xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx. U xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx 10 xxxxx xxxx xxxxxxx připouštění (8 xxxxx xxx xxxx). Xxxxx xx xxx' xxxxxx x xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx, nebo xx xxxxxxxxx v xxxxxxxx x xxxxx xxx xxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxx vrhů x xxxx xxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx někdy xxxx xxxxxx xxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (X) začne xx xxxxxxxxx aklimatizaci x pokračuje aspoň 2 xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx. Denní xxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xx xxxx 3 xxxxx xxxxxx připouštění, x xxxx xxxxxxxxx xx xx odstavení X₁ xxxxxxxx. Je xxxxxxxxx změna dávkovacího xxxxx xxxxx znalostí x vlastnostech xxxxxxxxx xxxxx, xxxx. x xxxxxxx xxxxxxxxxxx x/xxxx xxxxxxxxxxxx.

1.3.2 Postup xxx xxxxxxxxxxx

Xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx 1:1 (xxxxx xxxxxx a xxxxx xxxxx) xxxxx 1:2 (xxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxx).

X xxxxxxx 1:1 xxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxx x xxxx xxxxxx ve xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxx 3 xxxxx. Xxxxx xxxx xxxx xxxxxx vyšetřeny xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx nebo xxxxxxxxx zátky. Xxx 0 xxxxxxxxxxx je xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxx zátky xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx, x xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxx. Xx je xxxxx xxx' poskytnutím xxxxx příležitosti x xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx pohlaví, xxxx xxxxxxxxxxxxxx vyšetřením xxxxxxxxxxxxx xxxxxx nebo xxxxxxxxxx estrálního xxxxx x xxxxxxxxxxxxxx.

1.3.3 Xxxxxxxx xxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxx x xxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxx standardizace xxxxxxxxx xxxx. Xxxxx se xxxxxxxx vrhů xxxxxxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx: xxxx 1. a 4. xxxx xx xxxxxx xx velikost xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx jedinců xxx, xxx xx xxxxxxx xxxxx 4 xxxxx x 4 samic xx xxx; xxxxx xx není xxxxxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xx jiné počty, xxxxxxxxx 5 samců x 3 samice. Xxxx menší než 8 xxxxx standardizovat.

1.3.4 Xxxxxxxxxx

Xxxxx zvíře xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx za xxx. Xxxxxxxx xxxxx chování, xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx porodu x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx mortality, se xxxxxxxxxxxxx. Příjem potravy xx xxxx xxxxx xxx před tak xxxxx doby připouštění. Xxxxx gravidity je xxxxxx kontrolovat příjem xxxxxxx xxxxx. Xx xxxxxx a x xxxxxxx laktace xx xxxx xxxxxx xxxxxxx (x xxxx, xxxxx xx xxxxx podává x xxxxx xxxx) xx xxxxxx xxx, xxx je xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxx X xxxxxxx se váží xxxxx xxx xxxxxxxx x pak xxxxx. Xxxxxxx pozorování xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx pro xxxxx dospělé xxxxx.

Xxxx xxxxxxx xx počítá xx dne 0 xxxxxxxxxxx. Každý vrh xx co nejdříve xx porodu vyšetří x xxxxxxx xx xxxxx x pohlaví xxxxxx, počet mrtvých x živých xxxxxx x přítomnost xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxx mláďata x xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxx xx xxxxxxxx pro xxxxxxxxx xx xxxxx defekty. Xxxx xxxxxxx se xxxxxxxxx x xxxx xxxx xx xxxxx xxxx xx porodu, xx xxxxxxx a xxxxxx xxx a xxxxx každý xxxxx xx xxxxxxxx studie, xxx jsou xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx v xxxxxxx x fyzickém xxxxx matek x xxxxxxxxx.

1.3.5 Patologie

1.3.5.1 Xxxxx

Xx xxxxxxxx xxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx P xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx k xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Mláďata xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx.

1.3.5.2 Histopatologická vyšetření

Vaječníky, xxxxxx, xxxxxxx hrdlo, xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxx váčky, koagulační xxxxx, prostata, hypofysa x xxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx X xx uchovají xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. X xxxxxxx, xx xxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx v xxxxxx mnohadávkových xxxxxxxx, xxxxxxx xx mikroskopické xxxxxxxxx x všech xxxxxx kontrolní xxxxxxx x skupiny xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxx x zvířat, xxxxx zemřela x xxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxx, xxxxx xxxxxx abnormality u xxxxxx xxxxxx xxxxxx, xx vyšetří x x X xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. X těchto případech xx mikroskopicky xxxxxxxxx xxxxxxx tkáně xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxx xxx xxxx uvedeno, xxxxxxxxxxx xxxxxx zvířat xxxxxxxxxxx x neplodností xx xxxx též xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

2 XXXXX

Xxxx xx sumarizují x xxxxxxxxx, xxx xx xxxxxx pro xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxx, počet xxxxxxxxx xxxxx, xxx změn x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx statisticky xxxxxxxxxxxx příslušnou xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxx se xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX POKUSU, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx být zpracován xxxxxxx xxxxxx x x průběhu xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxxxxxxx xx xxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx následující xxxxx:

- xxxx /xxxx xxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxx x toxické xxxxxx x xxxxxxxxxx na xxxxx x pohlaví xxxxxx ukazatelů plodností, xxxxxxx x životaschopnosti,

- xxxx uhynutí x xxxxxxx xxxxxx nebo xxx xxxxxxx xxxxxxx xx ukončení xxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx vrhu, průměrnou xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx potomků,

- xxxxxxx x další xxxxxx xx reprodukci, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxx,

- xxx, xxx byly xxxxxxxxxx jednotlivé xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxx vývoj,

- tělesná xxxxxxxx xxxxxx X xxxxxxxx,

- pitevní xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxxx je možné.

Diskuse xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.35 XXXXXXXXXXXXX STUDIE XXXXXXXXXXX TOXICITY

1 METODA xx v xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx^7a).

1.1 XXXX

Xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx informací xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx na xxxxxxxxx x výkonnost xxxxx x samičí xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxx pohlavních xxxx, xxxxxxxxxx cyklu, xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxx, xxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxx, xxxxx x vývoje xxxxxxxxx. Xxxxxx může xxxxxx xxxxxxxxxx informace x xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx neonatální xxxxxxxx, xxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx x postnatální xxxxxxxx xxxxxxxx x může xxxxxxx xxxx xxxxx xxx xxxxx zkoušky. Xxxx zkoumání růstu x xxxxxx xxxxxxxx X1 xx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx x hodnocení xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxx F2. X xxxxx získat xxxxx informace x xxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xx tohoto xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx, přičemž jako xxxxxx se xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxx xxx tyto xxxxxxx xxxxxxxx zkoumat x samostatných studiích xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx.

1.2 PRINCIP XXXXXXXX XXXXXX

Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx v xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx skupinám xxxxx x xxxxx. Xxxxxx x generace X se xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxx minimálně xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxx 56 xxx x xxxx x 70 xxx x xxxxxxx), aby xxxx možné zachytit xxxxxxxxx nepříznivé xxxxxx xx spermatogenezi. Xxxxxx xx xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxx parametrů xxx xxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx) a x xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Xxxx-xx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx z xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx dlouhých xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx. 90denní xxxxxx, xxxx do hodnocení xxxxx xxxxxxxxx samce x generace P. Xxxx xxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx z xxxxxxxx X xx xxxx xxxxxx xxxxxxx pro xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxx z xxxxxxxx X xx látka xxxx xxxxx xxxxx x xxxxx několika xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxx možné xxxxxxx xxxxxxxxx nepříznivé xxxxxx zkoušené xxxxx xx xxxxxxxx průběh xxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx se xxxxxx xxxxxxxxxx (P) xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx páření, xxxxxxxx xxxxxxxx x xx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx X1. Xx xxxxxxxxx xx x xxxxxxxx X1 x xxxxxxxx látky xxxxxxxxx během růstu xx xx xxxxxxxxxx, x průběhu xxxxxx x xxxxxxxx generace X2 x xx xx xxxx, kdy xxxxx k xxxxxxxxx xxxxxxxx X2.

X xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx sledování x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx toxicity, a xx se zvláštním xxxxxxx xx xxxx xxxx xx xxxxxxxxx x výkonnost samčí x xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x na xxxx x vývoj xxxxxx potomstva.

1. XXXXX XXXXXXXX METODY

1.3.1 Xxxxx xxxxxxxxxxx druhů

Nejvhodnějším xxxxxx xxx xxxxxxxxx xx xxxxxx. Xxxxx se xxxxxxx jiné xxxxx, xx xxxxx podat xxxxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxx. Xx xxxxxxx xxxxxx by xxxx xxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat jen xxxxxxxxx xxxxxxxx hmotnosti, xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx 20 % xxxxxxxx xxxxxxxxx u xxxxxxx pohlaví.

1.3.2 Xxxxxxxx xxxxx a xxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxxx místnosti xxx pokusná zvířata xx xxxx xxx (22 ± 3) °X. Xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxx 30 %, xxxxxx by xxxx xxxxxxxxx 70 % xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx je xxxxxxx 50 - 60 %. Osvětlení xx xxxx být xxxxx, xxxx xx xx xxxxxxx 12 x xxxxxx x 12 x xxx, xxxx-xx x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx. Xx xxxxxx xx xx xxxx používat xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxx pokusná xxxxxxx xx registrovaného xxxxxxx x neomezeným přísunem xxxxx xxxx. Xxxxx xxxxxx může xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xx-xx xxxxx xxxxxxxx tímto způsobem.

Pokusná xxxxxxx lze xxxxxx xxxxxxxxxx, anebo xx xxxxxxx x klecích x malých skupinkách xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx by xxxx probíhat v xxxxxxx, xxxxx xxxx x xxxxxx účelu xxxxxx x souladu x příslušným xxxxxxx xxxxxxxxx¹⁰⁾, pokud xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx. Po xxxxxxx xx třeba umístit xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx x xxxx xxxx xxxxx mláďat. Oplodněné xxxxxxx lze xxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx x oddělit xxxxx xx xxx xxx před xxxxx. Xxxx xx xxxxx xxxx xxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx vhodný x xxxxxxxxxxxxx materiál xxx xxxxxx xxxxxx.

1.3.3 Xxxxxxxx pokusných xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx a xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx byla xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx pokusných xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 zvláštního xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾. Xxxxxxx xxxxxxx se charakterizují xxxxx xxxxx, kmenu, xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxx stáří. X xxxxxxxxx by xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx x sourozeneckých xxxxxxxx, xxx se nepářili xxxxxxxxxx. Pokusná xxxxxxx xx xxxxxxxx výběrem xxxxxxx xx kontrolních x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx tělesné xxxxxxxxx). Xxxxx xx xxxx xxx uspořádány tak, xxx byl vliv xxxxxxxx klecí xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx jednoznačné xxxxxxxxxxxxx xxxxx. X xxxxxxxx X xx xxxx čísla přiřadí xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. X generace X1 xx xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx xx odstavení xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx. X xxxxx xxxxxxxxx pokusných zvířat xxxxxxxx X1 xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx. Xxxxx xxxx se xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx mláďat xx xxxxxxxx xx xxxxxxxx, xxx se xxxxxxx xxxxxxxxxxxx vážení xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx zkoušky.

Na xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx (X) xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx 5 xx 9 xxxxx. Xx-xx to xxxxx, xxxx by xxx xxxxxxx xxxxxxx ze xxxxx zkušebních skupin xxxxxxx xxxxxxxx x xxx.

1.4 XXXXXX

1.4.1 Počet x pohlaví xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx skupina xx xxxx obsahovat dostatečný xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxx minimálně 20 xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx. To xxxxxxxxxxxxx xxxxxx možné x xxxxx, xxxxx vyvolávají xxxxxxxxx xxxxxx spojené x aplikací (xxxx. xxxxxxxxx, nadměrnou toxicitu xxx vysoké xxxxx). Xxxxx xx získat xxxxxxxxxx xxxxx březích xxxxx, x xxx xxxxxxxx významné hodnocení xxxxxxxxxx xxxx látky xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxx samic a xxxxxxxx xxxx'xx, xxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx X1 xx xxxx početí až xx doby dospělosti x vývoj xxxxxx xxxxxxxxx (X2) xx xx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx-xx xx však xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx březích xxxxxxxxx zvířat (xx. 20), xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx znehodnocení xxxxxx, a proto xx hodnocení xxxx xxxx probíhat xxxxxxxxxxxx xxxxxx od případu.

1.4.2 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxx-xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx (xxxx. kožní xxxx xxxxxxxxx), doporučuje xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx (x xxxxxx, xxxxx xxxx nebo xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx).

Xxxxxxxx xxxxx xx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx. Je-li xx možné, xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx/xxxxxxxx, poté xxxxxxx xxxxxxx/xxxxxx x xxxxx (xxxx. v xxxxxxxxxx xxxxx) x xxxxxxx xxxxxxx v xxxxx xxxxxxxx. X xxxxxx xxxx xxxxxxxx, xxx je voda, xx xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx charakteristiky. Xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxxx.

1.4.3 Dávkování

Použijí xx alespoň tři xxxxxx xxxxx x xxxxxxxx kontrola. Xxxx-xx xxxxx xxxxxxxxxx fyzikálně-chemickou xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxx xxxxxx zkoušené látky, xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx tak, xxx vyvolala xxxxxxxx, xxx xxxxxxxxxxx úhyn xxxx xxxxx xxxxxxx. X xxxxxxx neočekávané xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx rodičovských (X) xxxxxxxxx zvířat xxxxx než xxxxxxxxx 10 %. Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx x x xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx účinku (XXXXX) xx zvolí xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxx nastavení xxxxxxxxxx úrovní xxxxx xxxx xxxxxxx optimální xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx 2 xx 4 x xxxxx xx xxxxxxxxx přidání xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx (např. xxxxxxxx xx faktorem 10). X studií xx xxxxx krmiva xxxxxx xxx xxxx xxx xxxxxxxxxxx. Xxx výběru xxxxxx dávek xx xxxxx xxxx x xxxxx jakékoliv existující xxxxx o xxxxxxxx, x to xxxxxxx x xxxxxxx výsledků xxxxxx po opakované xxxxx. Xxxxxx je xxxxx vzít v xxxxx jakékoliv xxxxxxxxxx xxxxxxxxx o xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxx. Xxxx informace xxxxx napomohou xxxxxx xxx prokazování xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx režimu.

Kontrolní xxxxxxx xx neexponovaná xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x vehikulem, xxxxx xx vehikulum pro xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx způsobem xxxx s xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Používá-li xx xxxxxxxxx, xxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx používaném xxxxxx. Xxxxxx-xx se xxxxxxxx xxxxx v xxxxxx x xxxxxxxxx-xx snížený xxxxxx nebo xxxxxxx xxxxxx, xxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Jinak xxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx krmené xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx z kontrolovaných xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx krmiva xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx je xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x jiných xxxxxx: xxxxxx xx xxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx, xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxx vlivu xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, x xxxxx xx xxxxxxxx krmiva, xxxx xxxx nutriční xxxx pokusných xxxxxx.

1.4.4 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxxxxx alespoň 1&xxxx;000 xx /kg xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxx, xxxx rovnocenné procento xxxxx x xxxxxx xxxx pitné vodě xxx aplikaci dávky x krmivu xxxx xxxxx vodě xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxx studii xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx u rodičovských xxxxxxxxx zvířat, xxx x xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxx xx základě existujících xxxxx x strukturně/metabolicky xxxxxxxxxx sloučeninách, pak xxxx xxxxx uvažovat x kompletní studii xxxxxxxxxxx xxxxxxxx úrovní xxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xx použije, xxxxx xxxxxxxx x člověka xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx orální xxxxx. X xxxxxxx způsobů xxxxxxxx xxxxx, xxxx xx inhalační nebo xxxxx xxxxxxxx, může xxx xxxxxxxxx dosažitelná xxxxxx expozice dána xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx zkoušené xxxxx.

1.4.5 Aplikace xxxxx

Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx 7 xxx v xxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xx orální xxxxxx podávání (x xxxxxx, xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx). Xxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx x provést xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Všem xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx být látka xxxxx xxxxxxxxxxxxxx experimentálního xxxxxx xxxxxxxx stejným xxxxxxxx. Objem xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx by xxxxx xxxxxxxxx 1 xx/100 x xxxxxxx xxxxxxxxx (0,4 xx/100 x xxxxxxx hmotnosti xx xxxxxxx pro xxxxxxxxx xxxx), xxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxx, xxx xxx použít 2 xx/100 x xxxxxxx hmotnosti.

S xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx, x xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xx zhoršení xxxxxx, xx měla xxx variabilita xxxxxx xxxxxxxx xxxxx minimalizována xxxxxxx xxxxxxxxxxx tak, xxx bylo xxxxxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx pro xxxxxxx dávky.

Ve xxxxxxxx xxxxxxxxxx na xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx mláďata xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx mléka, xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx po jejich xxxxxxxxx. Ve xxxxxxxx xxxxxxxxxx na xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxx xxxxx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxxxxx začnou xxxxx posledního týdne xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx.

X látky xxxxxxxx xxxxxxx nebo pitnou xxxxx je velmi xxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxx zkoušené xxxxx neovlivňovalo xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx nebo xxxx, xxxxxxxxx vyváženosti xxxxxxx krmiva nebo xxxx. Xx-xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxx, xx třeba xxxxxxxx bud xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (ppm) v xxxxxx, xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxx x tělesné xxxxxxxxx pokusného zvířete. Xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx se xxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx xx stejnou xxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxx se xxxxxxxxxx xxx, xxx se xxxxxxx xxxxxxxxxx úroveň xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxxxx je xxxxx xxxx x úvahu xxxxxxxxx týkající xx xxxxxxxxxxx distribuce.

1.4.6 Xxxxxxxxxx xxxxxx

X xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx se x xxxxxxxxxx generace (X) xxxxx x xxxxx xxxxxx od 5. xx 9. xxxxx xxxx. Xxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxx x xxxxx xxxxxxxx F1 xx xxxxx xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx; xxxxx xx xxxxx mít xx paměti, xx x xxxxxxx, kdy xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx prostřednictvím xxxxxx xxxx xxxxx vody, xxxx xxxxxxxx x xxxxx expozici mláďat X1 zkoušené xxxxx xxx během xxxxxxxxxx xxxxxx. U xxxx xxxxxxx (X x X1) by xx xxxx x podáváním xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx 10 xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx. S xxxxxxxxxx xx x xxxx pohlaví xxxxxxxxx x během xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxxx-xx xxxxx xxx nezbytní x hodnocení xxxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx. X xxxxxxxxxx generace (X) samic xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx x xx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx X I. Xxxxxxxxx je xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx, indukci xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxx pro xxxxxxxxxx pokusná xxxxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx zjištěné xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx dávek xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxx xxxxxx x samicím generací X x X1 xxxxxxxxx xx xx xxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx dospělí xxxxx x samice generace X a X1 xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, pokud již xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx reprodukčních účinků. Xxxxxxxxx xxxxxxxx X1, xxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxx, x xxxx potomstvo xxxxxxxx X2 xx po xxxxxxxxx xxxxxxxx způsobem xxxxxx.

1.4.7 Páření

1.4.7.1 Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx generace (X)

X xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxx (párování 1:1), xxxxx xxxxxxx ke xxxxxxx, xxxx xx xxxx xxxxxxx 2 xxxxx. Xxxxx den xx xxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx spermatu xxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx dnem xxxxxxxx xx den, xxx xx pozorována xxxxxxxxx xxxxx nebo spermie. X xxxxxxx, xx xx spáření xxxxxxxxx, xx zváží xxxxxxx xx samci x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx skupiny. Spářené xxxx xx x xxxxxxxxx jasně xxxxxx. Xx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx.

1.4.7.2 Xxxxxx xxxxxxxx X1

X xxxxxx pokusných xxxxxx xxxxxxxx X1 xx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx X2 xx xxxxxxxxx vybere x xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxx pro spáření x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx stejné xxxxxxx xxxxxxx, ale x xxxxxxxxx vrhu. Xxxxx pokusných zvířat x xxxxxxx xxxx xx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxx mezi xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx odlišnosti x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx. X xxxxxxx zjištěných xxxxxxxxxx xx x každého xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx tělesné xxxxxxxxx, xxx xxxxxxxxx se xxxx jevit xxxxx xx základě xxxxxxx. Xxxxxxxxx generace X1 xx xx nemělo xxxxxxxxxx před xxxxxxxxx xxxx pohlavní zralosti.

Páry, x xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx, xx xxxxx vyšetřit xx xxxxxx xxxxxxxx příčiny xxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx příležitosti x xxxxxxxxx x pokusným xxxxxxxx x osvědčenou xxxxxxxxx, mikroskopické xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx cyklu x xxxxxxxxxxxxxx.

1.4.7.3 Druhé xxxxxx

X xxxxxxxx případech, xxxx např. x xxxxxxxx velikosti xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx účinku xx xxxxxx páření, xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx připuštění xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x generace X x X1 xx xxxxxx xxxxxxxx druhého xxxx. Xxxxxx se xxxxxxxxxx znovu xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx, x xxxxxxx nedošlo x xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Pokud xx x jakékoliv xxxxxxxx xxxxxxxx produkce druhého xxxx. měla xx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx přibližně xxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx.

1.4.7.4 Xxxxxxxx xxxx

Xxxxxxxx zvířatům xx ponechá xxxxxxx xxxxxxxx vrhnout a xxxxxxx x svoje xxxxxxxxx xx do xxxx xxxxxxxxx. Standardizace xxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, je xxxxx používanou xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx.

1.5 POZOROVÁNÍ

1.5.1 Xxxxxxxx pozorování

Všeobecné xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx x v xxxxxxx xxxxxxxx látky xxxxxxxxx xxxxxx časový xxxxxx xxxxxxxx očekávané xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx podání látky. Xxxxxxxxxxx se významné xxxxx xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx a xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxx xxxxx xx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx provede další xxxxxxxxxxx vyšetření, xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xx-xx xx možné, provádí xx dvakrát xxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx, u xxxxx xxxxxxxxx zvířat xxxxxxxxxx z důvodu xxxxxxxxx a xxxxxxxxx.

1.5.2 Xxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxx/xxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxxx X x X1) xx zváží x xxxxx xxx xxxxxxxx xxxxx x poté xxxxxxx xxxxxx týdně. Xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (X x X1) xx xxxxx 0., 7., 14. a 20. nebo 21. xxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx dnů v xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx xxxx x xxxx x den xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx pokusného xxxxxxx. X období xxxx pářením x xxxxx xxxxxxxxxx období xx xxxxxxxx xxxxxx xxxx minimálně xxxxx xxxxx. Xxxxx xx xxxxx xxxxxx ve xxxx, xxxx se xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx týdně.

1.5.3 Estrální xxxxxx

Xxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx xx x xxxxx generace P x F1 hodnotí xxxxx x normálnost xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx stěrů, dokud xx xxxxxxx xxxxx x zabřeznutí. Xxx xxxxxxxxx vaginálních/cervikálních xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx^7a).

1.5.4 Xxxxxxxxx xxxxxxxx

X xxxxx samců xxxxxxxx X x X 1 xx xx xxxxxxxx zaznamená xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx a xxxxx x každého xxxxxx xx ponechá pro xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxx xxxx 1.5.7, 1.5.8.1). Xxxxx varlata x xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx samců x xxxxx xxxxxxxx X a X1 xx xxxxxxx pro xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx. Xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxxxx xxxxxxx x kaudálních xxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxx x xxxxxxxxx xx účelem xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx x aplikací látky xxxxx xxxx x xxxxxx studií x xxxxxxxxx xxxxxx o xxxxxx xxxxxx na xxxxxxxxxxxxxx, provede se xxxxxxxxx spermatu u xxxxx samců x xxxxx xxxxxxx podle xxxxx, jinak xx xxxxxxx omezí xxxxx xx xxxxx z xxxxxxxxx xxxxxxx a xx xxxxxxx xxxxxxxx X x X1 x xxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxx x xxxxxxxx části xxxxxxxxx^7a). Kaudální rezervy xxxxxxx xxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx x xxxxxx spermií x xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx následného xxxxxxxxx nebo homogenizování xxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx záznamy xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx nejsou-li xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xx nutné xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xx všech xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat. X xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx skupiny x u xxxxxxx x vysokou dávkou. Xxxxx se xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx (např. xxxx na počet, xxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxxxx), není xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx skupin. Xxxxx xx zjistí xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxx dávkami.

Motilita xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxx xxxxxxx x chámovodů) xx xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx xx video okamžitě xx xxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxxx xxx, xxx xxxxx k xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, x xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxx^7a). Procento xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx spermií xx stanoví subjektivně, xxxx xxxxxxxxxx. Xxxxx xx provádí počítačová xxxxxxx pohyblivosti^7a), xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x mezních xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx hodnotách průměrné xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Pokud se xxxxxx xxxxxxxxxxx vzorků^7a) xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx způsobem, xxxxx xxxxxxx následnou xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx x x xxxxxxx x vysokou xxxxxx u xxxxx x xxxxxxxx X x F1, xxxxx xxxxxxx ke zjištění xxxxxx spojených s xxxxxxxx. X takovém xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxx úrovní xxxxx. Pokud nejsou x dispozici žádné xxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xx xxxxxx všechny vzorky xx všech experimentálních xxxxxx.

Xxxxxxx se morfologické xxxxxxxxx xxxxxx epididymálních xxxxxxx (xxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx). Spermie (xxxxxxxxx 200 na xxxxxx) xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx^7a) a xxxxxxxxxxx xx xxxx normální xxxx xxxxxxxxxx. Příklady xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx zahrnovat xxxxxxx, izolované a xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx. Hodnocení se xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx dávek xxxxxxxxxxxxx xx utracení pokusných xxxxxx, nebo xxxxxxx xx xxxxxxx digitálních xxxxxxx xxxx videozáznamů. Xxxx-xx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx, xxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xx nezjistí xxxxx účinky xxxxxxx x xxxxxxxx (např. xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx), xxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx dávkové xxxxxxx. Pokud xx xxxxxx xxxxxx spojené x xxxxxxxx u xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx, pak xx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx s xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxx již xxxx xxxxxxxxxx xxxx zmíněná xxxxxxxxx parametrů spermií xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx 90 xxx xxxxxxxx studie xxxxxxxxx xxxxxxxx, pak xxxx xxxxx xx x xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx záznamy xxxxxxx x xxxxxxxx X uchovat pro xxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.5.5 Potomstvo

Všechny xxxx xx xxxxxxx xx nejdříve xx xxxx (v xxxxx xxx xxxxxxx), aby xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxx, počet mrtvě x xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx anomálií. Xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx x xxx 0, xx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx x příčinu xxxxx (xxxxxx-xx rozložená) a xxxxxxx se uchovají. Xxxx mláďata se xxxxxxxxx a individuálně xxxxx xxxxx po xxxxxxxx (x xxxxx xxx xxxxxxx) xxxx xxxxx 1. xxx x poté xx xxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, např. x 4., 7., 14., x 21. xxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx zjištěné x xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxx podle přírůstku xxxxxxx hmotnosti. Xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxx xxx x xxx, xxxxxxxxxxx xxxx, xxxx xxxxx) xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxx u xxxxxx xxxxx se xxxx xxxxxxxx hodnocení x xxxxx xxxxxxxx xxxxx x pohlavní xxxxxxxx (xxxx. xxxxx a xxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx nebo xxxxxxxx předkožky)^7a). Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxx) potomstva xxxxxxxx X1 xxxx xxxx xx odstavení, x xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx, nejsou-li xxxxxx xxxxxxxxx součástí xxxxxxxxxxxx xxxxxx. X xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx X1 vybraných k xxxxxxxxxx xx třeba xxxxxxxx xxxxx, xx xxxxxx došlo x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxxx. X xxxxxx xxxxxxxx F2 xx třeba xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxx 0, xx-xx vyvolána xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx X1 xxxx načasováním xxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxx x xxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxx známky nepříznivých xxxxxx (např. xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx.). Pokud xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx by xx xxxxxxxx u xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx.

1.5.6 Xxxxxxx xxxxx

Xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx během xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (X x X1), xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx odchylkami xxxx klinickými xxxxxxxx x rovněž xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx pohlaví x xxxx x xxxx xxxxxxxx F1 x F2 makroskopicky xxxxxxx na jakékoliv xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxxx je xxxxx xxxxxxx xxxxxxx rozmnožovací xxxxxxxx. X xxxxxx, xxxxx jsou xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx agónie, x x xxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxx vyšetření xx účelem xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx nebo xxxxxxx uhynutí. Xxxxxxx xx xxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx x děloze.

1.5.7 Xxxxxxxx orgánů

V xxxxxxxx xxxxxxxx xx x xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx X x F1 xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx orgánů (xxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxx jednotlivě):

- xxxxxx, xxxxxxxxx,

- varlata, xxxxxxxxxx (xxxxxx a xxxxxxxx),

- xxxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxx s xxxxxxxxxxxx xxxxxxx a jejich xxxxxxxxxx a x xxxxxxxxx (xxxx jedna xxxxxxxx),

- mozek, xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxx, hypofýza, xxxxxx xxxxx a xxxxxxxxxxx x známé xxxxxx orgány.

U mláďat xxxxxxxx F1 x X2 vybraných k xxxxx se stanoví xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x každého xxxxxxx x xxxx (xxx xxxx 1.5.6) xx xxxxx tyto xxxxxx: xxxxx, xxxxxxx x xxxxxx.

Xx-xx xx xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx se xxxxxxxx celkové xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx opakovaného xxxxxxxxx.

1.5.8 Xxxxxxxxxxxxxx

1.5.8.1 Xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx

Xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx připraví x xx xxxxxxx xxxxxxxxx uchovají xxxx xxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (X x F1) xxxx xxxxxx reprezentativní xxxxxx:

- xxxxxx, xxxxxx x děložním xxxxxx x xxxxxxxxx (xxxxxxx xx xxxxxxx konzervačním xxxxxxxxxx),

- xxxxx varle (xxxxxxx x Bouinově xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx prostředku), jedno xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxx, xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx,

- xxx dříve xxxxxx xxxxxx orgán xxxx xxxxxx xx xxxxx pokusných zvířat xxxxxxxx X x X1 vybraných x xxxxxx.

X všech xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx X x X1 ze xxxxxxx x vysokou xxxxxx x z xxxxxxxxx skupiny xxxxxxxxx x xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx všech xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x tkání. Xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx X xxxx povinné. Provede xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx x nízkou a xxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx napomoci stanovit xxxxx XXXXX. Histopatologické xxxxxxxxx xx navíc xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxx pokusných xxxxxx xx xxxxxxx s xxxxxx a xxxxxxx xxxxxx, x xxxxxxx xx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx. x těch, u xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx, zabřeznutí, oplodnění xxxx k xxxx xxxxxxxx potomstva xxxx x xxxxxxx byl xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxx morfologie xxxxxxx. Xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx, xxxx xxxx. xxxxxxx xxxx xxxxxx.

Xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx, xxxx jsou xxxx. xxxxxxxxxx spermatidy, xxxxxxxxx vrstva xxxx xxx zárodečných buněk, xxxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx varlat (xxxx. xxxxxx Xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx 4 - 5 µx)^7a). Xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx by xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxx x xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxx xxxxxxxxx vyhodnocením xxxxxxxxx xxxx. X nadvarlete xx vyšetří xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx v xxxxxxxxxx xxxx xxxxx, xxxxxxxxx xxxx xxxxx x fagocytóza xxxxxxx. X vyšetření samčí xxxxxxxxxxxx soustavy xxx xxxxxx XXX x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx x rovněž xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxx laktace. Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx by xxxx odhalit xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx folikulů. U xxxxx xxxxxxxx F1 xx provede xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx folikulů. X xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxx statisticky xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx řezů vaječníků x xxxxxxxx xxxxxx xxxx. X xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x testované a xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx zahrnovat xxxxxxx xxxxx původních xxxxxxxx, xxxxx xxx xxxxxxxxxxx x malými xxxxxxxxxx folikuly^7a).

1.5.8.2 Xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xx vhodném xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx a xxxxxx xxxxxx xx všech xxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xx jednoho xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx x xxxx z obou xxxxxxxx X1 x X2, které xxxxxx xxxxxxx x xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx tkání se xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx na xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

2 DATA

2.1 XXXXXXXXXX VÝSLEDKŮ

Výsledky xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxx se do xxxxxxx xxx, xxx xxx x každé xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx zkoušky, xxxxx pokusných xxxxxx xxxxxxxxx během zkoušky xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, doba xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, počet plodných xxxxx, počet xxxxxxx xxxxx, xxxxx pokusných xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx včetně xxxx nástupu, trvání x závažnosti xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx pokusných xxxxxx x jejich xxxxxxxxx x všechny xxxxxxxx xxxxx o xxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxx uznávané statistické xxxxxx; metody xx xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx x xx xxxxx je xxxxxxxxx. Xxx analýzu xxx xx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx modely xxxxx-xxxxxx. Protokol by xxx obsahovat xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x použité xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxxx tuto analýzu xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxx.

2.2 XXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx studie xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xx vztahu x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. X hodnocení xxxx xxx uvedeno, xxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx souvislost mezi xxxxxx xxxxxxxx látky x xxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxx, výskytem x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx orgánů, xxxxx xx xxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxxxx výkonnost x xxxxxxxxx xxxx, změny xxxxxxx hmotnosti, xxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xxx xxxxxxxxx výsledků xxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx-xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx látky x xxxxxxxxxxxxxxxx údajům, jsou-li x xxxxxxxxx.

Xxxxxxx provedená xxxxxxx reprodukční toxicity xx xxxx zajistit xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx xxx xxxxxx x vysvětlení xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx reprodukci, xxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx vývoje.

2.3 XXXXXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxxxxxxxxx studie xxxxxxxxxxx xxxxxxxx poskytne xxxxxxxxx o xxxxxx xxxxxxxxx expozice xxxxx xxxxx xxxxx fází xxxxxxxxxxxxx cyklu. Xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx parametrech x x xxxxxx, xxxxx, dozrávání x xxxxxxxxx potomstva. Výsledky xxxxxx se xxxxxxxxxxxx x souvislosti x xxxxxxxx xx subchronických, xxxxxxxxxxxxx, toxikokinetických x xxxxxxx studií. Xxxxxxxx xxxx xxxxxx lze xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx zkoušení xxxxxxxx látky. Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxx. Xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx výsledků xxxxxxx x xxx, že xxxxxxxxx informace o xxxxxx dávky xxx xxxxxx a o xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx^7a).

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX A XXXXXXXXX XXXXXX

X souladu s xxxxxxxxxxx právními xxxxxxxx ^9),10) musí xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x o průběhu xxxxxx je nutno xxxx xxxxxxxx.

3.1 Xxxxxx x xxxxxxx pokusu xxxxxxxx xxxx informace:

Zkoušená xxxxx:

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x popřípadě xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx,

- xxxxx x xxxxxxxx,

- čistota.

Vehikulum (x xxxxxxx potřeby):

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxx použita xxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxx x xxxx,

- xxxxx, xxxxx a xxxxxxx pokusných xxxxxx,

- xxxxx, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxx, materiál xx xxxxxx xxxxxx xxx.,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx na začátku xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx:

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx látky,

- xxxxxxxx xxxxx o xxxxxxx zkoušené xxxxx/xxxxxx, x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx,

- xxxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx zkoušené xxxxx,

- x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx koncentrace xxxxxxxx xxxxx (xxx) x xxxxxx/xxxxx vodě xx xxxxxxxxx xxxxx (xx/xx tělesné hmotnosti xx xxx), je-li xx možné,

- xxxxxxxx xxxxx o kvalitě xxxxxx x xxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxxxx xxxxxx x xxxx, jsou-li x xxxxxxxxx, xxxxxxx krmiva (xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xx gram xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx) x xxxxxxxx xxxxxxxx látky x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx X a X1 x xxxxxxxx období xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx o xxxxxxxx (xxxx-xx k xxxxxxxxx),

- xxxxx x tělesné xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx P x X1 xxxxxxxxx x xxxxxx,

- xxxxx x hmotnosti vrhu x xxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxx při xxxxxxxx x xxxxx x xxxxxxxxx x relativní xxxxxxxxx u xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat,

- xxxxxx, xxxxxxxxx a xxxxxx (xxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx) podrobných xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxx),

- xxx úhynu během xxxxxx xxxx xxxx, xx xxxxxxx zvířata xxxxxxx xx xx xxx xxxxxxxx,

- xxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx a xxxxx, včetně xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxx, gestace, xxxxxxxxxx, životaschopnosti x xxxxxxx; xxxxxx xx xxxx xxxxxx údaje xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx,

- toxické xxxx xxxx xxxxxx xx reprodukci, potomstvo, xxxxxxxxxxx růst xxx.,

- xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxx xxxxx x xxxxxxxxx cyklem x generace X x X1 x xxxxx cyklu,

- xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx epididymálních xxxxxxx, xxxxxxxx progresivně xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx spermií x procento spermií xx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx,

- xxxx xx xxxxxx včetně xxxxx xxx před pářením,

- xxxxx xxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx tělísek, xxxxxxxx vrhu,

- xxxxx xxxx narozených mláďat x postimplantačních ztrát,

- xxxxx xxxxxx s xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxx zakrslých xxxxxx, pokud xxx xxxxxxxxx,

- údaje x xxxxxxxxx vývojových znacích x xxxxxx a xxxxx xxxxx o xxxxxxxxxxxx xxxxxx; hodnocené xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x dospělých xxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xx-xx xx xxxxx.

Xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxxx xxxxxx XXXXX xxx účinky xx samice x xxxxxxxxx.

X.36 TOXIKOKINETIKA

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx. X xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx studie xxxx xxx xxxxx podávána xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx jedné nebo xxxxxxxx xxxxxxxx experimentálních xxxxxx. Látka, xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx, xxxx xxx xxxxx xxxxx xxxxxx stanovovány x xxxxxxx tekutinách, xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx x "xxxxxxxxxx" xx "xxxxxxxx" xxxxxx testované xxxxx. Xxxxxxxx je xxxxxxx xxxxxxx, umístí xx xxx, xxx xxxxxxxx co xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

1.3 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx na druh, xxxxxxx a xxxxx x xxxxxxx s xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ a xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxx xxxxxxxxx testování xxxx zvířata náhodně xxxxxxxxx xx skupin. Xxx řešení speciálních xxxxxx xx xxxx xxxxxx velmi xxxxxxx, xxxxxxx či xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

1.3.1 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.3.1.1 Xxxxxxx zvířata

Toxikokinetické studie xx xxxxxxxxx xx xxxxxx či xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx druzích, xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx testovanou xxxxxx. Xxxxxxxx jsou xxx xxxxxxxxx používáni xxxxxxxx, neměla xx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx než ± 20 % průměrné xxxxxxx.

1.3.1.2 Xxxxx x xxxxxxx

Xxx xxxxxx absorpce x vylučování xx xxxxx xxxxxxx 4 xxxxxx xxx každou xxxxxxxxxxx xxxxx. Xxx xxxxxxxxx není xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx jsou xxxxxxxx xxxxxxxx odpovědi x xxxxxxx xxxxxxx, potom xx třeba xxxxxxxx 4 xxxxxxx každého xxxxxxx. V xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx (xxxxxx xxx xxxxxxxx) xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx.

Xx-xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxx xx při xxxxxx počáteční xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx x xxxxx xxx počet xxxxxx, xxxxx xxxxx utracena x xxxxxx xxxxxxx xxxx, tak xxxxx xxxxxxxx bodů, x xxxxx bude xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xx-xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxx zvířat xxxxxx xxxxxxxx studie.

Zahrnuje-li xxxxxx xxxxx počet xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, pak je xxxxxxx, xxx xxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxx, aby x xxxxxx xxxxxxx intervalu xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx byla xx xxxxxxx minimálně 2 xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxx dostatečná, xxx pro látku xxxxxxxxxx její metabolity xxxxxxxx přijatelné xxxxxxxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx stavu a xxxxxxx.

1.3.1.3 Xxxxx

X případě xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx 2 xxxxx dávky xxxxxxxxx xxxxx, a to xxxxx xxxxx, po xxxxx xxxx xxxxx xxxxxxx účinky x xxxxxx dávka, xx xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx xxxxx v xxxxxxxxxxxxxxxxx parametrech xxxx xxxxx xxxxxxxx toxické xxxxxx.

X xxxxxxx opakovaného xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx. Za xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxx x xxxxxxxx vysoké xxxxx.

1.3.1.4 Xxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxxxxx studie xx xxxxxxx stejným xxxxxxxx xxxxxxxx x, xx-xx xx xxxxxx, x xx xxxxxxx xxxxxxxxx tak, xxx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx je xxx' xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx nebo v xxxxxxx, nebo se xxxxxxxx xx kůži, xxxx xxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxxx experimentálních xxxxxx. Xxxxxxxxxxxx podání xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx látky xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx o xxxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxxxx.

Xxxx je xxxxx xxxxxxxxx xx možnou xxxxxxxxxxxx vehikula x xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx xx potřeba xxxxxxx x rozdílům ve xxxxxxxxxxx x xxxxxxx, xx-xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxx x xxxxxxx, x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx je-li xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx.

1.3.1.5 Xxxx sledování

Všechna xxxxxxx xx sledují xxxxx x xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx údaje xxxxx x xxxxx o xxxxxx počátku, xxxxxxxxx x trvání.

1.3.1.6 Xxxxx xxxxxxx

Xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx testovaná xxxxx xxxxxx způsobem xxxxxxxxxx účelu. Xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx je xxxxx nechat zvířata xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx.

1.3.1.7 Xxxxxxxx

Xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx podávané xxxxx xxxxx xxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx x nebo xxx xxxxxxxxxx skupiny (xxxxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxxx xx xxxxxxx, xx xxxxx je xxxxxxxxx xxxxx podávána xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx zajišťuje xxxxxx xxxxxxxxxxx dostupnost xxxxx), x to xxxx.:

- xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látky x xx. xxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx, např. x moči, xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxx x také jejích xxxxxx v xxxxxxx,

- xxxxxxxxx biologické odpovědi (xxxx. xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx) xxxx testovanou x kontrolní a xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxx xxxxxxxx látky xxxx. jejích xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx ledvinami mezi xxxxxxxxxx a xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- stanovení xxxxxx xxx xxxxxxx závislosti xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xx. xxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxx xx xxxx a xxxxxxxxx x daty xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.3.2 Xxxxxxxxxx

X xxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx 2 přístupy, z xxxxx pro xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx schématu xxxxx xxx xxxxxxx jeden xx oba:

- xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx autoradiografie xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx;

- xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx stanovení xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx látky x xxxxxx xxxxxxxxxx metabolitů x xxxxxxx x xxxxxxxx, xxxxxxxxx ze xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx po xxxxxxxx xxxxxxxx.

1.3.3 Xxxxxxxxxx

Xxx xxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx xxx, stolice, xxxxxxxxxxx xxxxxx x x určitých případech xxxx. Množství xxxxxxxxx xxxxx x jejích xxxxxxxxxx metabolitů xx x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx po xxxxxx xxxxx, a xx buď xx xxxxxxxxx 95 % x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx 7 xxx xx počátku xxxxxxxxxx.

Xx xxxxxxxxxxx případech xx sleduje xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxx x xxxx xxxxxxx testovaných xxxxxx.

1.3.4 Xxxxxxxxxxxx

X určení xxxxxxx x xxxxxxxx metabolismu xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx analyzují xxxxxxxx xxxxxxxxxx. Měla xx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx schéma xxx, xxx je xxxxx xxxxxxxxx na xxxxxx x předcházejících xxxxxxxxxxxxxxx studií. Xxx xxxxxxx xxxxxxxxx o xxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx provedení xx xxxxx studií.

Další informace x xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx lze xxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx. studiem účinků xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx systému, sledováním xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx - XX xxxxxxx a xxxx xxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx v xxxxxxxxx, xxxxx xxxxx doplněných xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxx každou xxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx a xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxx k xxxx, xxxxx, tkáni a xxxxxxx (pokud xx xx důležité). Míra xxxxxxxxx x množství x xxxxxxxx vylučování xx stanoví xxxxxxxx xxxxxxxx. V xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxx metabolické xxxxx xxxxxxxxx látky.

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL POKUSU X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx a o xxxxxxx pokusu xx xxxxx xxxx protokol.

Podle xxxx prováděné xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxx následující xxxxx:

- xxxxxxxxx druh, kmen, xxxxx, životní podmínky, xxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxx byl xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx x intervaly xxxxxx,

- xxxxxx(x) podání x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxx a i xxxxxxx xxxxxxxxxx účinky,

- xxxxxx stanovení testované xxxxx x xx. xxxxxx xxxxxxxxxx v xxxxxxxxxxx materiálu xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxx rozdělené xxxxx xxxxxxx, xxxxx, xxxxxx, xxxx, xxxxx a xxxxxx,

- xxxxxxx rozsahu xxxxxxxxxxx a vylučování x závislosti na xxxx,

- xxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx metabolitů x xxxxxxxxxxx materiálu,

- xxxxxx xxxxx xxx biochemická xxxxxxxxx týkající xx xxxxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.37 XXXXXX XXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXX XXXXXXXXX XXXXXXX - XXXXXX XXXXXXXX

1 METODA xx x souladu x právem Evropských xxxxxxxxxxxx.⁴⁾

1.1 Xxxx

Xxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx toxických xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxx x xxxxx schopnost xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxx nemůže xxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxxxx organických sloučenin xxxxxxx byly xxxxxxxxxx xxxxxxxx projevy xxxxxxxxxxxxx x mají xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxx xxx xxxxxxx xxx vyhledávání xxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx x xx xxxxx xxxxxx xxxx xxxx xxxxx považovat xx xxxxx, xx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

1.2 Xxxxxxxx

Xx xxxxxxx látek xxxxxxxxxx v xxxxx xxxx xxxxxx jako "xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx" xxxxx elektricky neutrální xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx xxxx anhydridy xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxx xxxx xxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx.

Xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxx, distální axonopatií, xxxxxxx x xxxx x xxxxxxxxxx nervu x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx příznaků, a xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx - XXX (neuropathy xxxxxx xxxxxxxx) x xxxxxxx xxxxx.

1.3 Xxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx kontrolní xxxxxxx x xxxxxxx, xx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx referenční xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx účinkem xx xxx-x-xxxxxxxxxxx (CAS 78-30-8, XXXXXX 201-103-5, xxxxxxxx xxxxx: tris(2-metylfenyl) xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx, syn: xxx-x-xxxxxxxxxxxx (XXXX).

1.4 Xxxxxxx xxxxxxxxx metody

Testovaná xxxxx xx podává orálně x xxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxxx xx xxxx 21 xxx, xxxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx a xxxxxx. Xxxxxxxxxxx vyšetření, xxxxxxx xxxxxxxx NTE, xx provádí u xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x každé skupiny, xxxxxxx 24 x 48 xxxxx xx xxxxxx látky. 21 xxx po xxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xx xxxxxxxxx histopatologické xxxxxxxxx vybraných xxxxxxxxx xxxxx.

1.5 Xxxxx metody xxxxxxxxx

1.5.1 Příprava

Mladé zdravé xxxxxxx xxxxxxx bez xxxxxxxxxxxxxxx virových onemocnění x farmakologické xxxxx x s xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx do experimentální x kontrolní xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x ohledem xx druh, pohlaví x stáří x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx¹⁰⁾ a označena xxx, xxx xxxx xxxxx identifikace jednotlivých xxxxxx. Xxxx navykání xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxx nebo xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx pohyb xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx látka xx podává xxxxxx xxxxxx, želatinovými xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxxxxx neředěné xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxx je xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx. Xxxxx xxxxx xx xxxxxx rozpustit, neboť xxxxx dávky pevných xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xx xxxxxxxx dostatečně vstřebat. X nevodných nosičů xxxx xxx známy xxxx xxxxxx před xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.5.2 Experimentální podmínky

1.5.2.1 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxxx se xxxxx xxxxxxx kura xxxxxxxx (Xxxxxx gallus xxxxxxxxxx) ve věku 8 xx 12 xxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxxxx o xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x chovají xx za xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx.

1.5.2.2 Počet x xxxxxxx

Xxxxx testovací skupiny xx použije xxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx, xxx pozitivní xxxxxxxxx skupina. X xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xx xxxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx x xxxxxxxxx.

X xxxxx xxxxxxx xx xxx dostatečný xxxxx xxxxxx, xxx alespoň 6 z xxxx xxxxx být xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (3 xxxxx a 3 xxxxx xxx xx xxxxxx) x xxx 6 x xxxx přežilo xxxxxxxxxx xxxxxxxx 21 xxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx se xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx historie. Xx xxx alespoň 6 slepic, xxxxxx xx podává xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx neurotoxicitu, 3 slepice jsou xxxxxx pro xxxxxxxxx x 3 xxxxxxx xxx xxxxxxxxxx. Doporučuje xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxx xx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xx základních prvků xxxxx (xxxx. xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx).

1.5.2.3 Xxxxx xxxxx

Xx být xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x využitím příslušného xxxxx xxxxxx x xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxx xx xxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxx x hlavní xxxxxx. Určitá xxxxxxxx xx x xxxx xxxxxxxxx studii nezbytná xxx stanovení xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxx xxxxxx. Aby xx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx se xxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, x xxxxxx xx xxxxx, xx xxxxxxxxxxxxx s xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. X xxxxxx maximální xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx látek xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx typů xxxxxxxxxxx xxxxx (xxx metoda X.1 xxx). Xxxxxxxxxx xxxxx pro xxxxxxx xxxx xxxx toxikologické xxxxxxxxx mohou být xxxx xxxxxxxxx při xxxxxx dávky.

Úroveň dávky xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxx studii by xxxx xxx co xxxxxxxx s přihlédnutím x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxx 2000 xx.xx^-1 xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xx neměly xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx zvířat, xx xx xxxxx xxx xxxxxxxxx x xx 21 xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxx. Atropin xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, o xxxxxx xx xxxxx, že xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx, xx xx použít xxxx xxxxxxx před akutními xxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxx xxxx x dávkou xxxxxxx 2000 mg.kg^-1 xxxxxxx xxxxxxxxx, xx použití xxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxx xxxxxx, xxxxxxxx xxxxx pozorované toxické xxxxxx x jestliže xxxxx xxxxx u xxxxx s xxxxxxxxx xxxxxxxxxx není důvod xxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxx x studii x xxxxxxx xxxxx xxxxx. Xxxxxxx test se xxxxxxxxx, pokud expozice, xxxxxxxxxxx se x xxxx, xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx ještě xxxxx xxxxxx xxxxx.

Xxxx xxxxxxxxxx xx 21 xxx.

1.5.3 Xxxxx xxxxxxx

Xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxx.

1.5.3.1 Xxxxxxxxx pozorování

Pozorování xx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx 2 xxx x xxx xxxxx jednou xxxxx xx xxxx 21 dní nebo xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx. Veškeré xxxxxxxx toxicity xx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx, xxxx, xxxxxx a xxxxxx abnormálního xxxxxxx. Xxxxxx xx hodnotí xxxxx nejméně čtyřstupňové xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xx xxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxx a xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxx. xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx, xxx xx usnadnilo xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx zvířata x xxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxx xx třeba vyřadit, xxxxxxxx způsobem xxxxxxx x xxxxxx.

1.5.3.2 Tělesná xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx testované xxxxx x pak xxxxx xxxxxx xxxxx.

1.5.3.3 Xxxxxxxxx

6 xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx x 3 xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx (xx-xx skupina xxxxxxx) xx usmrtí x xxxxxxx xxxxx po xxxxxxxx látky. Xxx xxxxxxx inhibice XXX xx vyjmou xxxxx x xxxxxxxx xxxxx. Xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxx ischiadicus x xxxxxxxxxx jeho xxxx na xxxxxxxx XXX. Xxxxx xx xxxxxxxx 3 xxxxxxx x xxxxxxxxx x xxxxx testované xxxxxxx xx 24 hodinách x xxxxx xxx xx 48 hodinách, 3 xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx skupiny xx xxxxxxxx pouze xx 24 hodinách. Xxxxxxxx pozorování xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxx xxxxx xx x organismu pohybuje xxxxx pomalu (xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx), pak xx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx ze 3 xxxxxx, x xx xxxx 24 xx 72 hodinami xx podání xxxxx.

X xxxxxx vzorků xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx analýza xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx (XXxX). In xxxx xxxx xxxx nastat xxxxxxxxx reaktivace XXxX, xxx může xxxx x podcenění Xxxxx xxxx xxxxxxxxxx XXxX.

1.5.3.4 Xxxxx

Xxxxx xxxxx zvířat (xxxxxxxxx usmrcených x xxxxxxxxxx xxx špatný xxxxxxx xxxx) zahrnuje xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx stavu xxxxx x xxxxx.

1.5.3.5 Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxxxx tkáň x xxxxxxxxxx zvířat (xxxxxxxxxxx pro biochemické xxxxxx) se xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxx xx xxxx xx xxxxxxx perfuzních xxxxxxx. Xxxxxxx se: xxxxxxx (xxxxxxx xxxxxxx xxx), xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx - xxxx xxxxx xx provádějí x xxxxx krční xxxxx, xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxx, z xxxxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxx xxxxxxxx xxxx x n. xxxxxxxx (x xxxx xxxxx x x.xxxxxxxxxxxxx) a x n. xxxxxxxxxxx. Xxxx xx barví xxxxxxxxxxxx barvivy xx xxxxxx a axony.

2 XXXX X XXXXXX XXXXX

Xxxxxxxxx xxxxxxxx o xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx (xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx x xxxxx chování) xxxxx xxxxxxxxxx další xxxxxxxxx xx pozdní xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx výsledky mohou xxxxxxxxx xxxxx sledování.

Uvádějí xx údaje xxx xxxxxxxxxx zvířata. Xxxxx xx xxxx sestaví xx xxxxxxx. X xx xxxx být xxx každou experimentální xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xx počátku xxxxxx x xxxxx xxxxxx jevících poškození, xxxxx chování nebo xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx x xxxxxx těchto xxxxxxxxx xxxx účinků x xxxxxxxx zvířat xxxxxxxxxxxx každý typ x xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx.

Xxxxxxxx studie xx vyhodnotí z xxxxxxxx xxxxxxx, závažnosti x korelace mezi xxxxxxx chování, biochemickými x xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x dalšími xxxxxxxxxxxx xxxx u testovaných x xxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx je xxxxx xxxxxxxxxx vhodnou x xxxxxx uznávanou statistickou xxxxxxx. Statistické xxxxxx xx zvolí xxx x době xxxxxxxxx xxxxxx.

3 PROJEKT XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x příslušnými právními xxxxxxxx⁹⁾ xxxx být xxxxxxxxx xxxxxxx pokusu x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxxxxx;

- počet x xxxxx zvířat;

- xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx xxx.;

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx na xxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxxx:

- podrobné xxxxx x xxxxxxxx, xxxxxxxxx a homogenitě xxxxxxxxx xxxxx;

- xxxxxxxxxx xxxxxx vehikula;

- podrobné xxxxx o xxxxxxx xxxxxxxx testované xxxxx;

- xxxxxxxx xxxxx o xxxxxxx x kvalitě xxxx;

- xxxxxxxxxx vybrané xxxxxx xxxxx;

- specifikace xxxxxxxxxx dávek, xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx, objemu x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx;

- podrobné xxxxx x podání xxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- údaje x xxxxxxx xxxxxxxxx;

- xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx dávkových xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx;

- xxxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx příznaků (ať xxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx);

- xxxxxxxx popis xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx;

- xxxxxxx xxxxxx;

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx nálezů;

- statistické xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, u xxxxxxx je xx xxxxx.

Xxxxxxx.

Xxxxxx.

X.38 POZDNÍ XXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXX SLOUČENIN FOSFORU

28DENNÍ XXXXXXXXX XXXXXXXX

1 METODA xx v souladu x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁴⁾

1.1 Xxxx

Xxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx toxických xxxxxx xxxxx je xxxxxxxx xxxx v xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx látek xxxxxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxx nemůže být xxxxxxx v jiných xxxxxxxx toxicity. X xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx byly xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxx být xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxx in xxxxx xxxxx xxx použity xxx xxxxxxxxxxx látek, xxxxx mohou xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx x in xxxxx xxxxxx xxxx xxxx xxxxx považovat xx důkaz, xx xxxxx xxxx schopnost xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxx 28xxxxx xxxx pozdní xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x možném xxxxxxxxxx xxxxxx vznikajícím z xxxxxxx opakovaných xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx dávce x xxxx poskytnout xxxxx xxxxxxx dávkových úrovní, xx kterém xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx. Tato úroveň xx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx bezpečné xxxxxxxx.

1.2 Xxxxxxxx

Xx xxxxxxx xxxxx označených v xxxxx xxxx xxxxxx xxxx "xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx" xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx kyselin thiofosforečných, xxxxxxxxxxxxxxx nebo amidothiofosforečných, xxxx xxxx xxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx x některých látek xxxx xxxxxxx.

Xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxx, distální xxxxxxxxxx, xxxxxxx v xxxx a xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx těchto xxxxxxxx x xxxx inhibicí x stárnutím specifické xxxxxxxx - XXX (xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx) x xxxxxxx xxxxx.

1.3 Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxx orálně xxxxxxxx xx xxxx 28 xxx. Xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx jednou xxxxx, xxxxxxxxxxx se xxxxxxxxxx xxxxxxx, ataxie x xxxxxx xxxxx 14 dnů xx xxxxxxxx dávce. Biochemické xxxxxxxxx, zvláště xxxxxxxx XXX, xx provádí x slepic xxxxxxx xxxxxxxxx z xxxxx xxxxxxx 24 x 48 hodin xx xxxxxxxxx xxxxxx látky. 2 xxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xx provedeno xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

1.4 Xxxxx xxxxxxxxx metody

1.4.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx jsou xxxxxxx x ohledem na xxxx, pohlaví, x xxxxx x xxxxxxx x ustanovením §15 xxxxxxxxxx právního předpisu¹⁰⁾ x označena xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat. Xxxx navykání xxxxxxx §10 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾

Xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx bez interferujících xxxxxxxx onemocnění x xxxxxxxxxxxxxx xxxxx x x normální xxxxx xx xxxxxxx přiřadí xx xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx 5 xxx před xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx v xxxxxxxxxx chovu x xxxxxx, x xxxxxx xxxxx během experimentu.

Používají xx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxx nebo xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx chůze.

Testovaná xxxxx xx xxxxxx xxxxxx, xxxxx 7 xxx x xxxxx, xxx' xxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxx je xxxxxxxxx xxxxxxxxx olej. Xxxxx látky je xxxxxx xxxxxxxxx, neboť xxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx by se xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx. X nevodných nosičů xxxx xxx xxxxx xxxx určeny xxxx xxxxxx jejich xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxxxxxxxx podmínky

1.4.2.1 Xxxxxxx zvířata

Doporučují xx xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx (Xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx) ve xxxx 8 až 12 xxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxxxx o xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xx xx podmínek, xxxxx dovolují xxxxx xxxxx.

1.4.2.2 Xxxxx a xxxxxxx

Xx třeba xxxxxx xxxxxxx 3 xxxxxx xxxxx a 1 xxxxxxxxx skupinu x xxxxxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx se xxxxxxx x kontrolní xxxxxxx xxxxxxx stejně xxxx x xxxxxxxxx.

X xxxxx xxxxxxx xx xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx, xxx xxxxxxx 6 x nich mohlo xxx utraceno xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (3 x xxxxxx xx 2 xxxxxxxx xxxx) x xxx 6 x nich xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx pozorování xx xxxxxxxx xxxxxxxx.

1.4.2.3 Xxxxx xxxxx

Xxxxxxx úrovně xx xxxxx x xxxxxxxxxxxx xx 3 xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx neurotoxicitu x k xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Nejvyšší xxxxxx xxxxx má vyvolat xxxxxxx účinky, xxxxxxx xxxxxxxx pozdní neurotoxicity, xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx. Xxxx se zvolí xxxx klesajících dávek xxxxxxxx, který xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx účinku xx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx žádné xxxxxxxx xxxxxxxx.

1.4.2.4 Xxxxxxx test

Jestliže xxxx s xxxxxx xxxxxxx 1000 xx.xx^-1 xxxxxxx xxxxxxxxx a xxx, xx použití xxxxxxx xxxxxxxxx pro xxxx xxxxxx, nevyvolá xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx a jestliže xxxxx xxxxx x xxxxx x příbuznou xxxxxxxxxx xxxx důvod xxxxxxxx očekávat, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxx x studii s xxxxxxx xxxxx xxxxx. Xxxxxxx xxxx se xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx se u xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx vyšší xxxxxx dávky.

1.4.2.5 Xxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx jednou xxxxx xx dobu xxxxxxxx x 14 xxx po xx, xxxx do utracení x xx xxxxx xxxxx plánu.

1.4.3 Popis xxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx 7 xxx x xxxxx xx 28 dnů.

1.4.3.1 Xxxxxxxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxxxxx xx začít xxxxxxxx xx podání xxxxx. Všechny xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx jednou denně xx 28 dnů x dalších 14 xxx po xxxxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxx plánu. Xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxx nástupu, xxxx, xxxxxx x xxxxxx. Xxxxxxxxxx má xxxxxxxxx abnormality chování, xxx nemá se xx xx omezovat. Xxxxxx se xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxx xx xxxxxx. Nejméně xxxxxxx týdně xx xxxxxxx xxxxxx z xxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx aktivitě, xxxx např. xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx, xxx xx usnadnilo xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx zvířata xx xxxxxxxxx a přetrvávajícími xxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxx způsobem xxxxxxx a xxxxxx.

1.4.3.2 Xxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxx xxxxxxx jednou xxxxx.

1.4.3.3 Xxxxxxxxx

Xxxx xxxxxx xxxxxxx vybraných z xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx s xxxxxxxxx se xxxxxx x xxxxxxx dnech xx aplikaci xxxxxxxx xxxxx. Pro xxxxxxx xxxxxxxx XXX se xxxxxx xxxxx x xxxxxxxx mícha. Xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx jeho tkáň xx xxxxxxxx NTE. Xxxxxxx xx xxxxxxxx xxx xxxxxxx z xxxxxxxxx x každé xxxxxxxxx xxxxxxx po 24 hodinách x xxxxx xxx po 48 xxxxxxxx po xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx údaje z xxxxxx xxxxxx nebo xxxxxx xxxxxx (xxxx. xxxxxxxxxxxxxxxxx) naznačují, že xx výhodnější xxxx xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx doporučuje použít xxxx xxxx x xxxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxxxxxx.

X xxxxxx vzorků xxxxx xx případně xxxxxxx také xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx (XXxX). Xx xxxx xxxx však xxxxxx spontánní xxxxxxxxxx XXxX, což xxxx xxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxx inhibitoru XXxX.

1.4.3.4 Xxxxx

Xxxxx xxxxx xxxxxx (plánovaně xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx xxxx) xxxxxxxx makroskopické xxxxxxxxx xxxxx xxxxx a xxxxx.

1.4.3.5 Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxx z xxxxxxxxxx xxxxxx (nepoužitých pro xxxxxxxxxxx studie) xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xx fixují xx xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx technik. Odebírá xx: xxxxxxx (střední xxxxxxx xxx), xxxxxxxxxxx xxxxx, mícha (řezy xxxxx se xxxxxxx x xxxxx xxxxx xxxxx, xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxx), x xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx část x xxxxxx xxxxxxxx (x xxxx větve x xxxxxx xxxxxxxxxxxxx) x z xxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxx se xxxxx xxxxxxxxxxxx barvivy xx myelin x xxxxx.

Xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxx dávkou. Xxxxx xx xxxxxx u xxxxxx xxxxxxx s xxxxxxxx dávkou xxxxxx xxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xx xxxxxxxxx xx xxxxxx, xxxxx dostaly xxxxx xxxxxxx x xxxxxx.

2 SBĚR X XXXXXX ÚDAJŮ

Pokud xxxx xxxxxxxx získané xxxxx xxxxxxx (biochemie, xxxxxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx) xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxx další testování xx xxxxxx neurotoxicitu. Xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx mohou vyžadovat xxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx se xxxxx pro jednotlivá xxxxxxx. Xxxxx xx xxxx xxxxxxx xx xxxxxxx. X ní xxxx xxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx skupinu xxxxxx počet xxxxxx xx počátku xxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx xxxxxx, typy a xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx x xxxxxxxx zvířat xxxxxxxxxxxx xxxxx xxx x xxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxx.

Xxxxxxxx studie se xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx, závažnosti a xxxxxxxx mezi xxxxxxx xxxxxxx, biochemickými x xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxx pozorovanými jevy x xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxx skupin.

Číselné xxxxxxxx xx xxxxx vyhodnotit xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx metodou. Xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxx x xxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X souladu s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy⁹⁾ xxxx xxx zpracován xxxxxxx xxxxxx x x průběhu xxxxxx xx nutno xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, xxxxx mohly xxx xxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxx:

- použité xxxxxxx,

- xxxxx x xxxxx xxxxxx,

- zdroj, xxxxxxxx xxxxxxxx xxx.,

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxxx.

- xxxxxxxx údaje x xxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látky,

- xxxxxxxx xxxxx x potravě x xxxxxxx vody,

- xxxxxxxxxx vybrané xxxxxx xxxxx,

- specifikace podávaných xxxxx, včetně podrobných xxxxx x xxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxx doby xxx xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xx-xx jiná xxx 24 x 48 xxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxx o xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, včetně xxxxxxxxx,

- xxxxxx xxx xxxxxx (XXXXX),

- charakter, xxxxxx x trvání klinických xxxxxxxx (xx vratných xxxx nevratných),

- podrobný xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxxxx xx to xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.39 TEST NEPLÁNOVANÉ XXXXXXX XXX X XXXXXXX XXXXXXXXX XXXXXXX XX XXXX

1 XXXXXX xx v souladu x právem Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁵⁾

1.1 Úvod

Účelem testu xxxxxxxxxxx xxxxxxx XXX (xxxxxxxxxxx XXX xxxxxxxxx, XXX) x xxxxxxx xxxxxxxxx buňkách xx xxxx je určit xxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx XXX x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.⁵⁾

Xxxxx xxxx in vivo xxxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx účinků xxxxxxxxxx látek v xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx XXX x jaterních buňkách x její xxxxxxxxx xxxxxxxx. Játra xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx absorbovaných xxxxxxxxx; xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxx detekci xxxxxxxxx DNA xx xxxx.

Xxxxxxxx-xx doklady o xxx, že se xxxxxxxxx xxxxx do xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xxxx tento xxxx xxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx syntézy XXX (XXX) xx xxxxxxx xxx, že xx stanoví xxxxxxxx xxxxxxxxx nukleosidů v xxxxxxx, které xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx (X-xxxx) xxxxxxxx XXX. Nejběžnější xx xxxxxx, xxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxxxx stanoví xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx (³X-XxX). Pro xxxxx XXX xx xxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx. Xxxx xxxxx xxx játra xx sice xxxx xxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx.

Xxxxxxx odpovědi závisí xx počtu xxxx XXX, xxx jsou x místě xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxx XXX xxxxxxx vhodná x xxxxxxx látek xxxxxxxxxxxx "longpatch xxxxxx" (20 - 30 xxxx), xxxxxxx xxx xxxxx indukující "xxxxxxxxxx xxxxxx" (1 - 3 báze) je xxxx xxxxxxx. Xxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx XXX. Xxxxxx xxxxxxxx XXX xxxxxx xxx x přesnosti xxxxxxx reparace. Xxxxxx xx xxxxx, xx xxxxxxx bude xxxx x DNA xxxxxxxx, xxx poškození DNA xxxx opraveno excizním xxxxxxxxxx xxxxxxxx. To, xx UDS xxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx informace, xx xxxxxxxx jeho xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxx výsledek x xxxxx xxxxxx.

1.2 Definice

Buňky x xxxxxxxx: net xxxxxxx xxxxx (XXX) xxxxx než určitá, xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx laboratoř xxxxxxxxxxx xxxx.

Xxx nuclear xxxxxx (NNG): xxxxxxxxxxxxx xxxx UDS xxxxxxxx xxxxx při xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx XXX, xxxxxxxxx xxxx xxxxxx mezi xxxxxx zrn x xxxxx (XX) a xxxxxxxxx počtem xxx x xxxxxxxxxx (XX): XXX = XX - CG. Xxxxx XXX se vypočítávají xxx jednotlivé xxxxx x následně přepočítány xx buňky v xxxxxxx, v xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx.

Xxxxxxxxxxx syntéza XXX (xxxxxxxxxxx XXX xxxxxxxxx, UDS): xxxxxxx xxxxxxx XXX po xxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxx XXX xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.3 Princip xxxxxx

Xxxx UDS x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx indikuje xxxxxxxxx xxxxxxx DNA xx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx DNA xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx působením. Xxxx vychází xxxxxxx x xxxxxxxxxxx ³H-TdR xx XXX xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx x X-xxxx buněčného xxxxx. Xxxxxxxxxxx ³H-TdR xx xxxxxxx stanoví autoradiograficky, xxxxxxx tato technika xxxx tak xxxxxxxx x interferenci s xxxxxxx v X-xxxx, xxxx je xxxx. xxxxxxxxxxx metoda.

1.3.1 Xxxxx xxxxxx

1.3.2 Xxxxxxxx

1.3.2.1 výběr xxxxxxxxxxx druhu

Běžně xx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxx xxxxx použít xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx druh. Xxxxxxxxx xx běžné xxxxxxxxxxx kmeny mladých xxxxxxxx dospělých xxxxxxx. Xxxxxxxxxx rozdíly xx xxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx x x každého xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx ± 20 % xxxxxxxx hmotnosti.

1.3.3 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxxx Všeobecný xxxx. Xxxxxxx xx měla xxx 50 - 60 %.

1.3.3.1 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x ohledem xx xxxx, pohlaví x xxxxx v xxxxxxx s xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx¹⁰⁾ a označena xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx navykání xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu.¹⁰⁾ Xxxxxx xxxxx xxxxxxx jedinci xx náhodně xxxxxxx xx kontrolní a xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx označí x klece xx xxxxx xxxxxxxxx tak, xxx xx minimalizovaly xxxxxxxx vlivy toho, xxx a xxx xxxx klece umístěny.

1.3.3.2 Xxxxxxxxx látka/příprava

Je-li xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxx xxxxx x xx-xx xx xxxxx, látka xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xx připraví xxxx xxxxxxxx xx vhodném xxxxxxxxxxxx xxxx vehikulu. Xxxxxxx testované látky xx xxxxx podávat xxxxx xxxx xx xxxx podáváním ředí. Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx preparáty, ledaže xxxxx o stálosti (xxxxxxxxx) xxxxxxxxx, že xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx.

1.3.4 Xxxxxxxx xxxxx

1.3.4.1 Rozpouštědlo/vehikulum

Rozpouštědlo/vehikulum x používaných xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x nesmí x xxxxxxxxxx látkou xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx, musí xxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxx x testovanou xxxxxx. Xxxxxxxxxx se, xxx xxx xx xx xxxxx, xxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxx vodné xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx.

1.3.4.2 Xxxxxxxx

Xx xxxxxxx testu xx xxxxx xxx xxxxx xxxxxxx zařadit xxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxx (rozpouštědlo/vehikulum) xxxxxxxx. Xx třeba xxxxxxxx xx zvířaty xx xxxxx xxxxxxxxx stejně.

Pozitivní xxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx XXX xxx xxxxxxx, xxx xxx xxxxxxxx jejich xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx nad xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx metabolickou xxxxxxxx xx používají x xxxxxxx vedoucích ke xxxxxxx xxxxxx odezvě. Xxxxx při xxxxxxxxx xxxxxxxx se xxxx xxx, aby xxxx xxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx zakódovaného preparátu. Xxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx:

Xxxx xxxxxx xxxxxx	Xxxxx	XXX	XXXXXX
xxxxx x intervalu (2 - 4 xxxxxx)	X-xxxxxxxxxxxxxxxxxxx	62-75-9	200-249-8
xxxxx x xxxxxxxxx (12 - 16 xxxxx)	X-2-xxxxxxxxxxxxxxxxx (2-XXX)	53-96-3	200-188-6

Xx xxxxx použít x xxxx xxxxxx xxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx pozitivní xxxxxxxx xxxxx xxxxxx, než xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

1.4 Xxxxxx

1.4.1 Xxxxx x xxxxxxx xxxxxx

X xxxxx xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx 3 xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx databáze, xxx xxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx 1 xxxx 2 xxxxxxx.

Xxxxx v době, xxx xx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx údaje xx studií x xxxx živočišným xxxxxx xxxxxxxxxxxxx týž expozičních xxxx, prokazující, xx xxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx v toxicitě xxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxx provést xxxxxxxxx xxxxx na xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx na xxxxxxx. Xxx, xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx může xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx, jak xx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx farmaceutických xxxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxx na xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx látka xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx.

1.4.3 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxxxx 2 xxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx je xxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xx xxx xxxxx xxxxx xx xxxxxxx režimu xx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Nižší xxxxx xxxxxxxxxxx obecně 50-25 % x xxxxx xxxxx.

Xxxxx, xxx x xxxxxxx netoxických xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx biologickou xxxxxxxx, xxxx xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx, xxxxx představovat xxxxxxx x těchto kritérií xxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx xx xxxxxx od xxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx studie xx zjištění rozpětí xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx, xx xxxxx xx xxxxxxxxxx v xxxx xxxxxxxxxx a xx použiti xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, kmene, xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx se xxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxx.

Xxxx xxxxxxxx xxxxx xxx xxxx xxxxxxxxx dávku xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxxx xxxxx).

1.4.4 Xxxxxxx xxxx

Xxxxxxxx xxxx při xxxxx minimálně 2000 xx/xx hmotnosti podané x 1 xxxx 2 xxxxxxx xxx xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x jestliže se xx xxxxxxx xxxxx x strukturně xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx genotoxicita, xxxxxx xx provést xxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxx.

1.4.5 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx vpravuje xxxxxxxxx xxxxxx. V xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxx x jiné xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx se xxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxxx xx xx xxx mohla xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxxxx krevním oběhem. Xxxxxxxxx xxxxx kapaliny, xxxxx xx xx xxxxxx nebo xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x nemá xxxxxxxxx 2 xx/100 x xxxxxxxxx xxxxxxxxx; xxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx. S xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxx koncentracích horší xxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx koncentrace látky xxx, aby xxxxx xxx xx všech xxxxxxxxx úrovních stejný x xxxxxxxxxxxxxx se xxx xxxxxxxx variabilita.

1.4.6 Xxxxxxxx xxxxxxxxx buněk

Jaterní xxxxx xx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx 12 - 16 xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx látky. Xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxx (xxxxxxx 2 - 4 xxxxxx po xxxxxx xxxxx), xxxxxx xx xx 12 - 16 xxxxxxxx xxxxxxxxx reakce xxxxxx. Xx ovšem možno xxxxxx i jiné xxxx xxxxxx xxxxxx, xx-xx xx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxx kultury savčích xxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xx sítu xxxxxxxxxxx. Xx třeba xxxxxxxx, xxx se xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx mohly přichytit xx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxx xx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx 50% životaschopnost.

1.4.7 Xxxxxxxxx XXX

Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx buňky xx xx xxxxxxx xxxx (xxxx. 3 - 8 xxxxx) xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx ³H-TdR. Xx xxxxxxxx se xxxxxx xxxxxxxx; xxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx neznačeného xxxxxxxxx, xxx xx xxxxxxx neinkorporovaná radioaktivita (xxx. "cold xxxxx"). Xxxxx se pak xxxxxxx, fixují x xxxxxx. Při xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx nemusí xx "xxxx chase" xxxxxxxx. Xxxxxxx x xxxxxxxxx se xxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxxxx emulze x xxxxxxxx xx xx xxx (xxxx. xx xxxx xxxxxxx xxxx xxxx týdnů x xxxxxxxxxx), vyvolají, xxxxxx x xxxxxxxx xx exponovaná xxxxxxxx xxxx. Z xxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxxx 2 nebo 3 xxxxxxxxx.

1.4.8 Xxxxxxx

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx buněk x xxxxxxxx xxxxxxxxxx, aby xxxx xxxxx XXX xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx (xxxx. pyknóza, xxxxxxx úroveň radioaktivního xxxxxxx).

Xxxxxxxxx xx před xxxxxxxxx xxx xxxxxxxx. Xxxx xx xxxxxxxxx 2 xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxx 100 xxxxx; pokud xx xxxxx xxxx než 100 xx xxxxxxx, xxxx to xxx xxxxxxxxxx. Při xxxxxxxx xxx xx nevyhodnocují xxxxx x X-xxxx. xxx xxxxx buněk x X-xxxx xx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxx metodou xx xxxxxxx stupeň xxxxxxxxxxx ³X-XxX xx jader x xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx zrnek.

Počet xxxxx xx xxxxxxx x xxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx (XX) x x průměrného xxxxx xxx v xxxxxxxxxxxxxxxxx oblastech (CG) xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxx XX xx xxxxxxx xxx' počet xxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx oblast xxxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxx hodnota xxxx xx tří xxxxxxx vybraných xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx jader. Xx xxxxxxxxxxxxx zdůvodnění mohou xxx xxxxxxx, x xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx buněk (např. xxxxxxxx celých buněk).

2 XXXXX

2.1 Xxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx. Xxxxxx xx xxxxxxx data xxxxxx x tabelární xxxxx. Xxx xxxxxx buňku, xxxxxxx xxxxxxx a xxxxxx xxxxx x xxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxx ,nuclear xxxxx" (NNG) xxxxxxxxx xxxxx XX xx xxxxx NG. Počítají-li xx "xxxxx v xxxxxx", musí xxx xxxxxxxx, kterými se xxxx xxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxx x historických xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx; xxxxx xx xxxxxxxxxxx testy xxxxxxx, xx třeba xx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx před xxxxxxxxx xxxxxx.

2.2 Xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx výsledků Xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx:

Xxxxxxxxx

(X) hodnoty XXX xxx předem xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxx xxxxxxxxxx, xxxx

(XX) xxxxxxx XXX xxxxxxxx vyšší než x souběžné kontroly.

Negativní

(I) xxxxxxx XXX xx xxxxxx/xxx úrovní xxxxxxxxxxxx xxxxx u xxxxxxx, xxxx

(XX) hodnoty XXX xxxxxx xxxxxxxxxxxxx vyšší xxx xxxxxxxx kontrola.

Je xxxxx uvážit xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx dat, xxx xxxxxxx, xx xx třeba xxxx x xxxxx xxxxxxxxx, xxxx jsou xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx jedinci, xxxxx xxxxx-xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx. Xxx vyhodnocování xxxxxxxx lze použít xxxxxxxxxxx xxxxxx; xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx však xxxxxx být pro xxxxxxxxx xxxxxx rozhodujícím xxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx pozitivní nebo xxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xx získaného xxxxxxx xxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx závěr. Xxxxxxxx xxxxx být xxxxx xxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxx, x xxxx xx experiment xxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx testu XXX se xxxxxxx xxxxxxxxx buňkami xx xxxx ukazuje, xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx jaterních xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx XXX, xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx DNA xx xxxxx. Negativní výsledek xxxxxxx, že xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx XXX, xxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xx třeba xxxx v xxxxx, xxxx xx xxxxxxxxxxxxxxx, xx testovaná xxxxx xxxxxxx širokého použití xxxx xx specifická xxx určitou xxxxxxx xxxx (xxxx. xxxxxxxxx xxxxxxxx).

3 PROJEKT POKUSU, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x příslušnými právními xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx projekt xxxxxx x x průběhu xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xx zprávě x xxxxxxx xxxxxx xx třeba uvést xxxx informace: Xxxxxxxxxxxx / xxxxxxxxx

- zdůvodnění xxxxx vehikula,

- rozpustnost x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x rozpouštědle/vehikulu, xxxxx xx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx/xxxx,

- počet, věk x xxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx, chovné podmínky, xxxxxx apod.,

- hmotnost xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx, včetně xxxxxxxxxxxx rozpětí, xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx skupiny.

Podmínky xxxxxx:

- pozitivní a xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) xxxxxxxx,

- xxxxx xx xxxxxx xxx určení rozpětí, xxxx-xx xxxxxxxxx,

- zdůvodnění xxxxxxxxx úrovní dávek,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxxx x podávání testované xxxxx,

- xxxxxxxxxx způsobu xxxxxxxx,

- xxxxxxxx metody x xxxxxxx, xx xx látka xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xxxx xx xxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx/xxxxx vodě (xxx) xx xxxxxxxxx dávku (xx/xx hmotnosti /xxx),

- xxxxxxxxxxx o xxxxxxx xxxxxxx a vody,

- xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látky a xxxxxx xxxxxx,

- metody xxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxx xxxxxxxx a kultivace xxxxxxxxx xxxxx,

- použitá xxxxxxxxxxxxxxxxx metoda,

- xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx analýzy,

- kritéria, xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxxxx hodnoty xxxxx xxxxxxxxxx xxx v xxxxxxx, xxxxxxxxxx x "xxx nuclear xxxxxx" xxx jednotlivé preparáty, xxxxxxx a xxxxxxx,

- xxxxx xxxxx-xxxxxxx, pokud xx x xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx-xx xxxxxxxxx,

- xxxxxx toxicity,

- xxxxx xx souběžných xxxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) x xxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- historické xxxxx z xxxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) a xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx rozpětí, xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx "buněk x xxxxxx", xxx-xx xxxxxxxx,

- počet buněk x X-xxxx, byl-li xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.40 XXXXXXX XXXXXX XX KŮŽI

1 METODA xx v souladu x xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx.⁶⁾

1.1 Xxxx

Xxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxx alternativních xxxxx (Xxxxxxxx Xxxxxx xxx the Validation xx Xxxxxxxxxxx Xxxxxxx, XXXXX, Xxxxx Xxxxxxxx Xxxxxx, Xxxxxxxx Commission) xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxx xx vitro na xxxxxxx účinky xx xxxx: test xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx (xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, XXX) a xxxx využívající xxxxxx xxxxxx xxxx.⁶⁾ Validační xxxxxx ECVAM xxxxxxxxx, xx xxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx rozlišovat xxxx xxxxxxx látkami xxxxxxxxxxx x neleptajícími xxxx. Mimoto xxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx xxxx umožňuje xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx leptavých účinků (xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx poleptání kůže X35, x xxxxxxx xxxxx způsobující xxxxxxxxx xxxx, X34).⁶⁾ Je xxxxxx popis a xxxxxxx xxxx testů; xxxxx xxxx xxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx požadavcích a xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxx: způsobení xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xx aplikaci xxxxxxxxx xxxxx.

1.3 Xxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxx referenční xxxxx xxxx specifikována, xxx xxxx xxxx. 1.5.3.4 x 1.7.2.3.

1.4 Xxxxxxx xxxxxx - xxxx XXX xx xxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxxx xx xxxx xx 24 hodin xx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx, které mají xxxxxxx účinky, jsou xxxxxxxxxxxxxx podle xxx xxxxxxxxxx porušit normální xxxxxxxxx a bariérové xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxx se xxxx jakožto xxxxxx xxxxxxxxxxxx transkutánního xxxxxxxxxxxx xxxxxx (XXX) xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx (5 xΩ).⁶⁾ Xxxxxxxx x nedráždivé xxxxx XXX xxx xxxxxxxx xxxxxxx nesnižují. V xxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx organických xxxxx (xxxxxxx definici xxx x xxx.⁶⁾ xx xxxxx do zkušebního xxxxxxx zařadit xxxx xxxxxx barviva, aby xx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx výsledků, xxx xx x xxxxxx typů xxxxxxxxxx xxxxx vyskytují.⁶⁾

1.5 Popis xxxxxx - test XXX xx xxxx xxxxxxx

1.5.1 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx vybrána x xxxxxxx na xxxx, pohlaví x xxxxx v xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x označena tak, xxx byla xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx stanoví §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾

Xxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx jsou xxxxxxxxx xxxxx (20 xx 23xxxxx) xxxxxxx, Xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxx. Xxxxxx nůžkami xx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx x xxxxx xxxxxx. Zvířata xx xxx omyjí pečlivým xxxxxxxx x oblast xx ponoří do xxxxxxx antibiotika, xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxx amfotericinu, x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx. Xxxxx nebo xxxxxx xxx po xxxxxx xxxxx se xxxxxxx xxxxx antibiotiky xxxxx x xxxxx 3 dní xx xxxxxxx. Pro xxxxxxxx xxxxxxx vzorků xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxx xxx 31 xxx.

1.5.2 Xxxxxxxx xxxxxxx xxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, sejme xx xxxx z xxxxxxxx xxxxxx x z xx xx opatrně xxxxxxx xxxxxxxxxx xxx. Xxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx (XXXX) trubice, x xx xxxxxxxxxxx stranou x xxxxxxx. Xxxx xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx gumový O-kroužek, xxxxxx se xxxx xxxxxx, x xxxxxxxxxx xxxx se xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx x X-xxxxxxx ukazuje xxx. 1. Xxxxxx X-xxxxxxx xx pak zatěsní xxxxxxx ke konci XXXX xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx. Trubice xx xxxxxx do xxxxxx xxxxxxxxxx roztok xxxxxx xxxxxxxxxxx (154 xX), xxx xx přidržována xxxxxxxxxx xxxxxx (obr. 2).

1.5.3 Popis xxxxxxx

1.5.3.1 Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx

Xx-xx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxx, xxxxxx xx xx xxxxxxxxxxx xxxxxx uvnitř xxxxxxx (xxx. 2). Je-li xx xxxxx xxxxxx, xxxxxx xx xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx xxxxxx celý xxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxx xxxxx xx xxxxx 150 µl xxxxxxxxxxxx xxxx x trubicemi xx xxxxx zatřepe. Xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxx s xxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx. X xxxxxxxxx pevných xxxxx toho xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx 30 °C, xxx xx roztavila, xxxx rozetřením xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xx xxxx 3 terčíky xxx xxxxxx látku. Xxxxx xx xxxxxx xx dobu 24 xxxxx (xxx též 1.5.3.4) a xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx proudem xxxxxxxxx vody xxxxx xxxxxxxxx 30 °X xxx dlouho, dokud xx xxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky, xxxxx x xxxxxxx xxxxxx, xx dá xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxx 30 °X.

1.5.3.2 Xxxxxx XXX

Xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx (XXX) se xxxx pomocí nízkonapěťového xxxxxxxxxxxx můstku xxx xxxxxxxx xxxxx (např. XXX 401 xxxx 6401 xx xxxxxxxxxxxxxx). Xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx kůže xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx objemu 70% xxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx. Xx xxxxxxxx sekundách xx xxxxxxx xxxxxxxx xxx, xx se xxxxxxx xxxxx, x xxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx 3 xxxxxxxxx 154 mM xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx. Elektrody xxxxxx xx přiloží xx obě xxxxxx xxxx a změří xx odpor x xΩ/xxxxxx (xxx. 2). Xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxx krokosvorkou xxxxxxx xxx. 1. Xxxxxx xxxxxxx (silné) xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx XXXX xxxxxxx xxx, xxx xxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx délka xxxxxxxxx. Vnější (tenká) xxxxxxxxx se xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx, aby xxxxxx xx xxx. Xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx spodní xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x spodkem XXXX xxxxxxx (xxx. 1), xxxx vzdálenost xx xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx odporu.

Upozorňujeme, xx xx-xx naměřený xxxxx xxxxx xxx 20 xΩ, xxxx to xxx xxxxxxxx xxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx epidermální xxxxxx xxxxxxx xxxx. Je xxxxx se pokusit xxxxx xxxxxx odstranit, xxxxxxxxx xxx, xx xx XXXX xxxxxxx xxxxxx palcem v xxxxxxxx a xxxxxx 10 xxxxxx se xxxxxxxxxx, roztok xxxxxx xxxxxxxxxxx se xxxxxx x xxxxxx odporu xx opakuje s xxxxxxxx roztokem.

Průměrná xxxxxxxx xxxxxxx XXX xx xxxxxxxxxxx, pokud hodnoty xx souběžné xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx pro xxxx xxxxxx. Navrhované xxxxxxxxx xxxxx x příslušná xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxx x aparaturu jsou xxxx:

Xxxxxxxx	Xxxxx	Xxxxxxx odporu (kΩ)
Pozitivní	10 X xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx (36%)	0,5 - 1,0
Negativní	destilovaná xxxx	10 - 25

1.5.3.3 Xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx aktivní látky x neutrální xxxxxxxxx xxxxx

Xxxxx xx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx (detergentů) xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx látek xxxxxxx XXX xxxxx xxxx xxxxx 5 xΩ, xxx na xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx průniku (xxxxxxxxx) xxxxxxx. Tímto postupem xx xxxxxx, xxx xx nejedná x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx.⁶⁾

1.5.3.3.1 Xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx sulforhodaminu X

Xx xxxxxxxx ošetření xxxxxxxxxx xxxxxx xx na xxxxxxxxxxx povrch xxxxx xxxxxxx xxxxxx na 2 hodiny xx 150 µx 10% (x/x) xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx X x xxxxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxx xxxx xx xxx xxxxxx xx xxxx 10 xxxxxx oplachují xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx, xxxxx xx nejvýše xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxx xx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxxxxxxxx) barvivo. Xxxxx terčík xxxx xx xxx xxxxxxx xxxxx x PTFE xxxxxxx x xxxxx xx xxxxxxx (xxxx. xx 20 xx xxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxx) xxxxxxxxxx 8 xx xxxxxxxxxxxx vody. Xxxxxxx se xx xxxx 5 minut xxxxx xxxxxx, xxx xx odstranily veškeré xxxxxx xxxxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx) xxxxxxx. Tento oplach xx xxxxxxx. Pak xx xxxxxxx xxxxxx x vloží xx xxxxxxx x 5 xx 30 % (x/x) roztoku xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx (SDS) x xxxxxxxxxxx xxxx, xxx xx xxxx xxx xxxxxxxx xxx xxxxxxx 60 °X. Xx xxxxxxxx se xxxxxxx xxxxxx x zlikvidují x xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx xx xxxx 8 xxxxx xxx xxxxxxx 21 °X (xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx -175). Xxxxxx 1 ml supernatantu xx xxx xxxxx 30 % (x/x) xxxxxxxx XXX v xxxxxxxxxxx xxxx v xxxxxxxxx poměru 1 x 5 (x/x) (xx. 1 xx xxxxxxxxxxxx + 4 xx roztoku XXX). Xxxxxxx xxxxxxx (XX) xxxxxxx xx měří xxx xxx 565 xx.

1.5.3.3.2 Výpočet xxxxxx xxxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxxxxxx B x xxxxxxx se xxxxxxxx z xxxxxxx XX (molární extinkční xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx X xxx 565 xx xxxx 8,7 . 10⁴; molekulová xxxxxxxx = 580). Xxxxx xxxxxxxxxxxxxx X xx xxxxxxxx pro xxxxx xxxxxx xxxx zvlášť x xxxxxxx se xxxxxxxx hodnota. Xxxxxxxx xxxxxxx navázaného xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx za xxxxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxxx rozsahu xxxx xxxxxx. Xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx obsahu xxxxxxx xx u xxxxxxxxxxx látek xxx xxxx metodě x xxxxxxxxxxxxxxx uspořádání xxxxxxxx:

Xxxxxxxx	Xxxxx	Xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx (μx/xxxxxx)
Xxxxxxxxx	10 X xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx	40 - 100
Negativní	destilovaná xxxx	15 - 35

1.5.3.4 Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx

Xx možné zvolit xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx na xxxxxx xxxx (xxxx. 2 xxxxxx) xx xxxxxx rozlišení xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. Xx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx, xx xxxx XXX xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx aplikovaných xx xxxxxxx kůže xx 2 xxxxxx,⁶⁾ xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxx xx 24xxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx XXX xxxxx xxx xxxxxxxxx vlastnostmi a xxxxxxx zkušební xxxxxxxxx x experimentálním xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx pro xxxxxxx xxxxxx 5 xΩ xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx na xxxxxxxxx xxxxxxxxx a xxx xxxxxxxx postupu xxxxxxxxx xxx. Xxxxx xx xx zkušební podmínky xxxxxxx změnily, mohlo xx být xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xx doporučuje xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx hodnotu xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx z xxxxx, xxx byly xxxxxxx xxx xxxxxxxxx studii.⁶⁾

1.6 Xxxxxxx xxxxxx - xxxx s xxxxxxx xxxxxx xxxx

Xxxxxxxxx materiál xx xxxxxx topicky xx xxxx xx 4 xxxxx xx xxxxxxxxxxxx model lidské xxxx, sestávající zrekonstruované xxxxxxxxx s xxxxxxx xxxxxxx corneum. Leptající xxxxxxxx se pozná xxxxx xxxxxxxxxx vyvolat xxxxxx xxxxxxxxxx buněk xxxxxxxxx například xxxxxx "XXX xxxxxxxxx xxxxx" (XXX = 3-[4,5-dimetylthiazol-2-yl]-2,5 xxxxxxx tetrazolium bromid) xxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx pro xxxxx xxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxx xxxxx vychází x xxxxxxxxxxx, že xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxx xx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx (xxxxxx xxxx erozí) x xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxx xxxxxxxxx smrt xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx vrstvách.

1.7 Xxxxx xxxxxx - test x modelem xxxxxx xxxx

1.7.1 Modely xxxxxx xxxx

Xxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx pocházet z xxxxxxx zdrojů, musí xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx musí xxx funkční xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx buněk. Xxxxxxxxx funkce stratum xxxxxxx musí být xxxxxxxxx xxxxxxxxx. To xxx xxxxxxxx tím, xx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxx cytotoxicitě xx xxxxxxxx xxxxx, x xxxxx je xxxxx, že xxxx xxx xxxxx cytotoxické, xxxxx však xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxx musí xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx reprodukovatelné xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx x modelu xxxx xxx xxxxxxxxxxx k xxxx, xxx se xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x negativní kontroly. Xxxxxxxxx xxxxx (xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx XXX, tj. OD xxxxxxxx) po xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxx xxxxx. Xxxxxxx x xxxxxxx xxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxxx (xx xxxxxxxx s xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx) xxxx hodnoty xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxx. Je velmi xxxxxxxx, xxx xxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxxxxx model xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx standardu.⁶⁾

1.7.2 Xxxxx xxxxxxx

1.7.2.1 Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

Xx-xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx, xxxxxx xx xxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxx kůže (xxxxxxxxx xxxxxxxx 25 µx/xx²).

Xx-xx xxxxx, nanese xx xxx, xxx xxxxxxxxx xxxx, x xxxxxxxx xx xxxxxx, xxx xx s xxxx zajistil xxxxx xxxx. Pokud xx xx xxxxx, xxxxx xxxxx se před xxxxxxxx xxxxxxxxx na xxxxxx. U xxxxxx xxxxxxxx musí xxx xxxxxxxxx, xx xx xxxxxx xxx široký xxxxxx xxxxx⁶⁾ Xx xxxxxxxx xxxx expozice xx xxxxxxxx z xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx roztokem.

1.7.2.2 Xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx

X xxxxxx xxxxxxxxxx buněk xx dá xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx redukce XXX, x xxxxx bylo xxxxxxxxx xx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x reprodukovatelné xxxxxxxx.⁶⁾ Xxxxxx xxxx xx xx xxxx 3 hodin xxxxxx xx xxxxxxx XXX x xxxxxxxxxxx 0,3 xx/xx xxx xxxxxxx 20 - 28°X. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx pak xxxxxxxxx (extrakce xxxxxxxxxxxxx) x koncentrace formazanu xx xxxxxxx xxxxxxx XX xxx vlnové xxxxx 545 xx 595 xx.

1.7.2.3 Doplňující xxxxxxxxx

Xxxxxxx model xxxx x přesné xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx, promývacího xxxxxxx xxx. xxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx. Doporučuje xx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xx použití xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx studii XXXXX.⁶⁾ Xx xxxxxxxx xxxxx, xxx xxxx xxxxxxxxx, že xx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx reprodukovatelná podle xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx jak x rámci dané xxxxxxxxxx, xxx xxxx xxxxxxx laboratořemi. Xxxxxxxxx xxxx metoda xxxxxxxx xxxxxxxx vědecké xxxxxxxx xxxxxxxxxx dříve⁶⁾ x xxxxxxxx xxxxxx validizační xxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx x takovém xxxxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx procházejí xxxxxxxx xxxxxx.

2 XXXXX

2.1 Xxxxxxxxxx xxxxxxxx

2.1.1 Xxxx TER xx xxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxx (x xΩ) xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xx uvádějí x tabelární formě, x to xxxx xxx všechny xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx x x xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

2.1.2 Xxxx s xxxxxxx xxxxxx xxxx

Xxxxxxx XX a xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxx testovaný xxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxx kontroly x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx uvádějí x xxxxxxxxx xxxxx, a xx xxxx xxx xxxxxxx replikace x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx x z xxxx vyvozená klasifikace.

2.2 Xxxxxxxxxxx x interpretace xxxxxxxx

2.2.1 Xxxx TER xx kůži potkana

Pokud xx xxxxxxxx xxxxxxx XXX pro xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxx 5 xΩ, xx xxxxx xxxxxxxxxxx. Xx-xx xxxxxxx XXX xxxxx xxxx rovna 5 xΩ x nejedná xx přitom x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxx) xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, pak xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx má.

U xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxxx) x xxxxxxxxxxx organických xxxxx, xxx poskytují xxxxxxx TER nepřesahující 5 xΩ, lze xxxxxxx xxxxxxx penetrate xxxxxxx. Xx-xx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx při xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x 36 % XXx, xx xxxxxxxxx látka xxxxxxxx xxxxxxxxx a tedy xx leptavé účinky, xxxxxx je-li xxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx falešně pozitivní x tedy xxxxxxx xxxxxx xxxx.

2.2.2 Xxxx x xxxxxxx lidské xxxx

Xxxxxxx XX pro xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx 100% xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx. X xxxxxx OD xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx se vypočte xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx podíl životaschopných xxxxx, který odděluje xxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx, xx xxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx třídy xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx xxx x predikčním xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx, a následnou xxxxxxxxx studií xx xxxx xxxxxxxx, xx xx xxxx hraniční xxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁶⁾

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x o xxxxxxx pokusu xx xxxxx xxxx protokol.

Ve xxxxxx o xxxxxxx xxxxxx xx třeba xxxxx tyto xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxx xxxxx:

- xxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx xxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxx vlastnosti; xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xx xxxx údaje i xxx xx.

Xxxxxxxx xxxxxx:

- xxxxxxxx xxxxx použitého xxxxxxx,

- xxxxx x xxxxxxxxxx všech xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxxx xxxxxx xxxxxx (xxxx XXX) xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx buněk (xxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxx) xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, a xx xxxxx xxx všechny xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx;

- xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.41 FOTOTOXICITA - XXXX XXXXXXXXXXXX 3X3 XXX XX XXXXX

1 XXXXXX je v xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁶⁾

1.2 Xxxx

Xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx (xxxxxx), x níž xxxxxxx. xx-xx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx chemickým xxxxxx x xxxxxxxx xxx xxxxxx, xxxx xx-xx xxxxxxx xxxx xxxxxxx po celkovém xxxxxx určité látky.

Informace xxxxxxx v xxxxx xxxxx fototoxicity 3T3 XXX xx xxxxx xxxxxx xx stanovení xxxxxxxxxxxxx potenciálu xxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxx xx xxxxxxxx, zda xxxx látka xx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx x viditelnému xxxxxx xxxxxxxxxxx možné xxxxxxxxx xxxx nikoli.

Toxikologickým xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xx stanovení xxxxxxxxxxxx vyvolané kombinovaným xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx, xxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx, které jsou xxxxxxxxxxx xx vivo xx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx v xxxx, x xxxxxxxxxx, xxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xx pokožku.

Test xxxxxxxxxxxx 3X3 XXX xx xxxxx xxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx x rámci xxxxxxxxxx xxxxxxxx XX/XXXXXX x xxx 1992 - 1997⁶⁾ xxxxxxx validní xxxxxxxxxxx in xxxxx xxxx různým používaným xxxxxx in xxxx. X xxxx 1996 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx XXXX xxxxxxx xxxxxxxxxx xx vitro xxxxx xxx hodnocení fototoxicity.⁶⁾

Výsledky xxxxx xxxxxxxxxxxx 3X3 XXX xx xxxxx xxxx porovnány s xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxxxx xx xxxx x xxxxxx x lidí x bylo zjištěno, xx xxxxx xxxx xx xxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Test xxxx xxxxxxx x tomu, xxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxx z xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx, jako xx xxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx, x xxxx xxxx xxxxx xxxx specifické xxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx při xxxxx xxxxxxxxxxxx 3X3 XXX xx xxxxx xxxxxxxxx. Test xxxx xxxxxx uspořádán xxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx u xxxxxxxxxx xxxxx je xxxxxxxx viz dodatek.

1.3 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxx: xxxxxxxxx ultrafialového (XX) xx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxx; měřená xx X/x² xxxx v xX/xx².

Xxxxx světla: xxxxxxxx (= intenzita x xxx) xxxxxxxxxxxxxx (XX) xxxx xxxxxxxxxxx (XXX) xxxxxx dopadajícího xx xxxxxx, vyjádřené x xxxxxxx (= W x x) na xxxxxxxx xxxxxxx, např. X/x² xxxx J/cm².

Pásma xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx: xxxxx xxxxxxxxxx XXX (Commission International xx X'Xxxxxxxxx) xx xxxxxxx xxxxxxxx XXX (315 - 400 xx), UVB (280 - 315 xx) x XXX (100 - 280 run). Xxxxxxxxx xx i xxxx vymezení: xx xxxxxxx xxxx xxxxx XXX x XXX xx xxxxx považuje 320 nm a XXX xx xxxxx xxxx na XX-X1 x UV-A2 s xxxxxxx xxxxxx x 340 xxx.

Xxxxxxxxxxxxxxx (xxxxxxxxx) xxxxx: xxxxxxxx, kterým xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx buněčné populace (xxxx. příjem xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxxxxx), xxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxx xxxxxxxxxx koreluje x xxxxxxxx xxxxxx xxxx. životností (xxxxxxxxx) xxxxx.

Xxxxxxxxx životaschopnost (xxxxxxxxx) xxxxx: xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx v porovnáni x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx), xxxxx prošly xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx (xxx +XX xxxx -XX), xxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx: xxxxxxxxxx, kterým xx xxxxxxxx testu xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx. X tomto xxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxx xx možno k xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx testu xx fototoxicitu 3X3 XXX in vitro x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx použít xxxxxxx XXX x XXX.

XXX (xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxx): xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx 2 xxxxxx účinných xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (XX₅₀) xxxxxxxxx xxxxx získaných x xxxxxxxxxxxxx (-XX) a x xxxxxxxxxxx (+XX) xxxxxxxxxxxxxxx XXX/XXX ozáření.

MPE (xxxx xxxxx xxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxx): nová xxxx odvozená x xxxxxxxxxxx analýzy xxxxxxxxxxx xxxxxxx 2 xxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxx xxxxxxxxx v xxxxxxxxxxxxx (-UV) x x přítomnosti (+XX) xxxxxxxxxxxxxxx XXX/XX ozáření.

Fototoxicita: xxxxxx xxxxxxx xxxxxx (xxxxxx), xxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx látce x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx světlu, nebo xxxxxx, která xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx po systémovém xxxxxx xxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxxx: xxxxx úroveň pojmu "xxxxxxxxxxxx", týkající xx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx, x nimž xxxxxxx v xxxx xxxx, co na xx xxxxxx (topicky xxxx xxxxxx xxxxxxx) xxxxxx xxxxx. Tyto xxxxxxxxxxx reakce xxxxx xxxx k nespecifickému xxxxxxxxx xxxxx (reakce xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx).

Xxxxxxxxxxx: xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xx při xxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx neprojevuje, x xxx je zapotřebí xxxxxxxxxxxx xx dvoutýdenní xxxxxxxx periody x xxxx, aby se xxxxxxxxxx kůže projevila.

Fotogenotoxicita: xxxxxxxxxxx reakce (xxxxxx) x genetickými xxxxxxx, xx které dochází xxxx, co xxxx xxxxx xxxxxxxxx negenotoxické xxxxx XXX/XX xxxxxx x negenotoxické xxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxxxxx: xxxxxxxxxxxxx vyvolaná opakovanou xxxxxxxx xxxxxx x xxxxx. Pokud xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx XX xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx x fotokokarcinogenitě.

1.4 Xxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxx chlorpromazinu xxxx látky xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxx, xx xxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxx 3X3 XXX xxxxxxxxxx xxxxxx jako referenční xxxxx podsoubor x xxxxx, xxxxx byly xxxxxxx xxx mezilaboratorním xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx.⁶⁾

1.5 Xxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxxxx účinky xxxx pozorovány x xxxx xxxxx,⁶⁾ jejichž xxxxxxx xxxxxxxxx rysem xx to, xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx. Podle xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx (Xxxxxxxxxxx-Xxxxxxxx xxxxx) xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx se xxxxxxx, než xx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx testování podle xxxxxx metodického xxxxxx, xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx spektrum testované xxxxx v UVA/VIS xxxxxxx (xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx OECD x. 101). Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxxxxxx nižší než 10 xxxxx x xxx^-1 x xx^-1, xxxx xxxxx fotoreaktivní xxxxxxxxx x není xxxxx ji xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx účinky xxxxxxxx xxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxxx 3X3 XXX xx vitro, xxx xxxxxx jiným xxxxxxxxxxx testem (xxxxxxx x. 9).

1.6 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxx zjištěny xxxxx xxxxxxxxxx, kterými xxxx xxxxxxxx xxxxxx (xxxxxxxxx) xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxx,⁶⁾ xxxxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxx. Proto xx test xxxxxxxxxxxx 3X3 NRU xx xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx x nepřítomnosti xxxxxxxxxxxxx xxxxx UVA/VIS záření. Xxxxxxxxxxxx se xxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx příjmu xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx červeně (xxxxxxx xxx, XX),⁶⁾ 24 xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx.

Xxxxx Xxxx/x 3X3 se xxxxxxxxx xx xxxx 24 xxxxx tak, xxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx v xxxxx xxxxxx (monolayer). Xxx xxxxxx testovanou látku xx xxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx po 96 xxxxxxx x xxxxxx x xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xx xxxx 1 hodiny. Xxxxx x xxxx xxxxxxxx xx pak xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx UVA/VIS xxxxxx x xxxxx 5 X/xx² XXX (+UV xxxxxxxxxx), xxxxx xxxxxxxx xx uchovává x xxxxx (-XX xxxxxxxxxx). X obou xxxxxxxxxx xx pak xxxxxx xxxxxxx xxxxxx kultivačním x po dalších 24 xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx inkorporace xxxxxxxxx xxxxxxx (neutral xxx xxxxxx, NRU) xx dobu 3 xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxx každou x xxxx koncentrací xx xxxxxxx relativní xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx, vyjádřená xxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx kontrol. X posouzení fototoxického xxxxxxxxxx xx porovnají xxxxxxxxxxxx závislé xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx (+XX) x v xxxxxxxxxxxxx (-XX) xxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxx XX₅₀, tj. při xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx životaschopnost xxxxx x 50 % x xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx.

1.7 Kritéria xxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx vůči záření XXX, xxxxxxxxxx údaje: x xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx citlivosti xxxx xxxxxx XXX. Xxxxx xx xxxxxx x xxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxx při testu xxxxxxxxxxxx 3X3 XXX xx xxxxx, xxxxxx xxx xx vystaví xxxxxx UVA x xxxxx 1 - 9 X/xx² a xxxxx den xx xxxxxx XXX stanoví xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx XXX xxxxxx 5 X/xx² xxxx nižší xxx 80 % xxxxxxxxxxxxxxxx kontrolních vzorků xxxxxxxxxxxx x xxxxx. Xxx nejvyšší xxxxx XXX xxxxxx 9 X/xx² xxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxx 50 % xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx uchovávaných v xxxxx. Xxxx xxxxxxxx xx provádí xxxxxx xx každé xxxxxx xxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx XXX, běžný xxxx: xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx (buňky x Earlově vyváženém xxxxxx roztoku [Xxxx'x xxxxxxxx salt xxxxxxxx, XXXX] s 1 % roztokem xxxxxxxxxxxxxxxxx (XXXX) xxxx ethanolu (XxXX) xxxx xxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx (+XXX) xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx 80% x xxxxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxx xxxxxxxxxxxx x rámci xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxx (-XXX).

Xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx: absolutní optická xxxxxxx (OD_{540 XXX}) xxxxxx x XX xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxx oněch 1 x 10⁴ xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx dvou dnů xxxxx x xxxxxxxx xxxxx zdvojnásobení. Test xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx, xx-xx xxxxxxxx xxxxxxx XX_{540 XXX} x xxxxxxx xxx ovlivnění xxxxx xxxx rovna 0,2.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx: při xxxxxx testu xx xxxxxxxxxxxx 3X3 XXX xx xxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx se známou xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Při xxxxxxxxx studii XX/XXXXXX xxx jako látka xxx xxxxxxxxx kontrolu xxxxxx xxxxxxxxxxxxx (CPZ); xxxxx se tato xxxxx xxxxxxxxxx. Xxx XXX xxxxxxxxx dle xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx fototoxicity 3T3 XXX xx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx akceptovatelnosti: XXX xxxxxxx (+UVA): XX₅₀ = 0,1 - 2,0 µx/xx, CPZ xxxxxxxxx (-UVA): EC₅₀ = 7,0 - 90,0 µx/xx. Fotoiritační xxxxxx (PIF), xxx. xxxxx xxxxxxx XX₅₀, xx xxx xxxxxxxxx 6.

Xxxxx CPZ xx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx x xxxx známé xxxxxxxxxxx látky, xxxxx xxxx vhodné pro xxxxxxxxxxxxxxx chemické xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxxxxx) xxxxx. X xxxxxxx případě xx xxxxx na xxxxxxx xxxxxxxxxxxx dat xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx XX₅₀ a XXX xxxx XXX (xxxxxxx xxxxxxxxx).

1.8 Popis xxxxxx

1.8.2 Xxxxxxxx

1.8.2.1 Xxxxx

Xxx validační xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx buněčná xxxxx xxxxxx fibroblastů Balb/c 3X3 xxxx 31, x to xxx x ATCC nebo x XXXXX; ta xx xxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxx protokolu xx xxxx x xxxxxxxx použít x xxxx buňky nebo xxxxxxx xxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx podle xxxxxx xxxxxxxxxxxx potřeb; xx xxxx xxxxx prokázat, xx xxxx stejně xxxxxx.

X xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, x xxx xx xxxxxx xxx x xxxxxxx, xx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx XXX xxxxxx xxxx x počtem xxxxxx narůstat, je xxxxx xxxxxxxx xxxxx Xxxx/x 3T3 x xxxxxx s nejnižším xxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxx než 100. Xxxxxxxxx xxxxx Balb/c 3X3 xxxx XXX xxxxxx xx třeba xxxxxxxxxx kontrolovat, a xx xxxxxxxx kontroly xxxxxxx popsaným x xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx.

1.8.2. Xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxx rutinní xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxx. V xxxxxxx xxxxx Xxxx/x 3T3 xx xxxxx x XXXX (Xxxxxxxxxx modifikace Xxxxxxxx xxxxx) obohacený 10 % séra xxxxxxxxxxxx telat, 4 xX glutaminu, penicilinem x streptomycinem x x xxxxxxxx ve xxxxxx xxxxxxxxx při xxxxxxx 37 °X/7,5 % XX₂. Xx xxxxxxxx, aby podmínky xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x normálním xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxx xxxxx xxxx. xxxxxxxx linii.

1.8.2.3 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx se xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx x kultivačním xxxxx a xxxxxxxxx xxxxxx se xxxx xxxxxxxx v xxxxx xx fototoxicitu 3X3 XXX xx vitro xxxxxxxx.

Xxx xxxx fototoxicity xx xxxxx xxxxxx x kultivačním médiu x xxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxx xxxxx (xx. xxx xx stanovuje xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx 48 xxxxx xx nasazení) xxxxxxx xx konfluenci (xx xxxxxxxx x souvislou, xxxxxxxxxx vrstvu buněk). X xxxxxxx buněk Xxxx/x 3X3 xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx s 96 xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx 1 x 10⁴ xxxxx x xxxxx xxxxx.

Xxx xxxxxx testovanou xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx na xxx xxxxxxxx x 96 xxxxxxx, které xxx xxxxxxxxxx xxxxx postupem xx identických xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxxxxx xxxx, xxx xx xxxxx z xxxxxxxx xxxxxxxxx (+XXX/XXX) x xxxxx je xxxxxxxxxx x xxxxx (-XXX/XXX).

1.8.2.4 Xxxxxxxxxxx aktivace

Zatímco xxx xxxxx testech xx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx použití metabolizujícího xxxxxxx, není x xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxx, xxx xx x tomu, xxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xx xxxx xxxx xx xxxxx, xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxx xxx xx xxxxx, xxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxx xx xxxxx test xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx aktivačním systémem.

1.8.2.5 Xxxxxxxxx xxxxx/xxxxxxxx

Xxxxxxxxx látka xxxx xxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxx xxxxx x xxxx stabilitě prokazují, xx xx dá xxxxxxxxx. Pokud je xxxxxxxxxxxxx, xx xx xxxxx k fotodegradaci, xxxx se příprava xxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxx xx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx solném xxxxxxx, xxxxxxxxx v Xxxxxxx xxxxxxxxx solném xxxxxxx (XXXX) xxxx xx fyziologickém xxxxxxx xxxxxxxxxx fosfátem (xxxxxxxxx xxxxxxxx saline, XXX), xxxxx - xxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx během ozařování - nesmí xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xX, pohlcující xxxxxx.

Xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxx xx xx vhodném rozpouštědle x koncentraci stonásobně xxxxx, xxx je xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx, x xxxxxxxx se xxxxx v xxxxxx 1 - 100 xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx, musí být xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx 1 % (x/x) ve xxxxx xxxxxxxxx, tj. ve xxxxx koncentracích xxxxxxxxx xxxxx i x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxx rozpouštědlo xx doporučuje xxxxxxxxxxxxxxxx (XXXX) xxxx ethanol (XxXX). Vhodná xxxxx xxx x xxxxx xxxxxxxxxxxx s xxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx aceton, xx xxxx xxxxx xxxx pečlivě xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx je případná xxxxxx s xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx vychytávání xxxxxxxx.

Xxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xx xx xxxxxx xxxxxxx xxxx. xxxxxxxxxx, popřípadě xxxxx xx 37°X.

1.8.2.6 0xxxxxxxx XX světlem/příprava

Světelný xxxxx: xxxxx xxxxxxxxx světelného xxxxxx a správná xxxxxxxx xx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Záření x XXX x ve xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx spojováno x xxxxxxxxxxxxxxxxx,⁶⁾ kdežto xxxxxx XXX je v xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx, přičemž xxxx xxxxxxxxxxxx se xxx přechodu xx 313 xx k 280 xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.⁶⁾ Xxxx xxxxxxxx xxx volbu světelného xxxxxx patří zásadní xxxxxxxxx, aby emitoval xxxxxx délky, xxx xxxxxxxxx látka absorbuje, x xxx byla xxxxxxxx dávka (dosažitelná xx xxxxxxxxxx xxxx) xxxxxxxxxxx ke zjištění xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx látek. Xxxx xxxxxxx být xxxxxxx xxxxxx délky x xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx - patří xxx x vyzařování tepla (xxxxxxxxxxxx oblast).

Za xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. Jako xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxx (vysokotlaké) xxxxxxx halogenové xxxxxxx - xx xxxx xx xxxxxx, že xxxxxxxx méně xxxxx x jsou xxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx však xxxxxxx xxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx XXX, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxx, xxx xx xxxx xxxxxx cytotoxické xxxxxx dostatečně xxxxxxxxx.

Xxx xxxx xx xxxxxxxxxxxx 3X3 XXX xx xxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxx xx složka XXX prakticky xxxxxxxxxxx (XXX:XXX ~ 20: 1). Xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx záření xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxx 3X3 XXX xx xxxxx xxx xxxxxxxxxx.⁶⁾

Xxxxxxxxxx: xxxxxxxxx světla (xxxxxxxxx) xx xxxx pravidelně xxxx každým xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx širokopásmového XX-xxxxx, xxxxx musí xxx xxxxxxxxxx xxx xxxx xxxxx. Funkčnost UV-metru xx xxxxx xxxxxxxxxxx, x xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxx UV-metr téhož xxxx a xxxxxxxxx. Xxxxxxx xx, když xx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx světelného xxxxxx x kontroluje xx xxxxxxxxx širokopásmového XX-xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx; xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx personálu.

Při xxxxxxxxx xxxxxx bylo zjištěno, xx xxxxx UVA xxxxxx 5 X/x² xx xxx xxxxx Xxxx/x 3X3 necytotoxická x xxxxxx dostatečně xxxxx, xxx xxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. Xxx xx xxxx dávky xxxxxxx xxxxx 50 xxxxx, xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xx 1,666 xX/xx². Použije-li xx xxxx xxxxxxx xxxxx xxxx jiný zdroj xxxxxx, xxxx se xxxxx xxxxxx XXX xxxxxxx xxx, aby xxxxx nepoškozovala x xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxx světelné xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx:

xxxxx xxxxxxxxxx záření (X/xx² x 1000) (1 X = 1 W.s)

t (xxx) = ___________________________________

xxxxxxxxx ozáření (xX/xx² x 60)

1.8.3 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx koncentrace xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx 100 µx/xx, xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, při vyšších xxxxxxxxxxxxx xx zvyšuje xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.⁶⁾ Xxxxxxx pH xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx musí xxx xxxxxxxxxx (oblast xX 6,5 - 7,8).

Xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx při použití xxxxxx (+XXX) a xxx xxx (-XXX) xx třeba stanovit x xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxx x xxxxxx koncentrační xxxx xx xxxxx xxx, xxx křivky xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxx xxxx dostatečně xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxx xx koncentrační xxxxxxxxxxx xxxx (x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx).

1.8.4 Xxxxx xxxxxxx

1.8.4.1 Xxxxx xxx

Xxxxxxxx xx xxxxxxxx 1 x 10⁵ xxxxx/xx x xxxxxxxxxxx xxxxx. Xx periferních xxxxx 96 xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxxxxx xx 100 µx xxxxxxxxx xxxxx (= xxxxx xxxxx), xx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xx 100 µx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx 1 x 10⁵ xxxxx/xx (=1 x 10⁴ xxxxx xx xxxxx). Xxx každou xxxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxxx xxx xxxxxxxx - xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx (-XXX), xxxxx xxx stanovení xxxxxxxxxxxxxxxx (+XXX).

Xxxxx xx xxxxxxxx xx xxxx 24 xxxxx (7,5 % XX₂, 37 °X), xxx se xxxxxxxx semikonfluentní xxxxxxxxx. Xxxx inkubační xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxxxx růst.

1.8.4.2 Xxxxx den

Po inkubaci xx kultivační xxxxxx x xxxxx xxxxxxxx x promyje dvakrát xxxxxxx 150 µl XXXX/XXX na každou xxxxx. Přidá se 100 µl EBSS/PBS xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x příslušné xxxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx (xxxxxxxxx xxxxxxxx). Testovaná xxxxx xx xxxxxxx x 8 koncentracích. Xxxxx s testovanou xxxxxx se inkubují x temnu xx xxxx 60 xxxxx (7,5 % XX₂, 37 °C).

Část xxxxx x UVA (+XXX) xx xxxxxxx xxx, xx xx xxxxx xx pokojové xxxxxxx xxxxxxx po xxxx 50 minut xxxx xxxxx destičky x 96 xxxxxxx xxxxxxx XXX x xxxxxxxxx 1,7 mW/cm² (= xxxxx 5 J/cm²). Xxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxx pod xxxxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxxx (-XXX) xx xx xxxx 50 xxxxx (= expoziční xxxx XXX) xxxxxxxxxx xx pokojové xxxxxxx x xxxxxx boxu.

Roztok xx xxxxxxxx a xxxxx se xxxxxxx xxxxxxx 150 µx XXXX/XXX. Xxxx xx xxxxxx kultivačním médiem x xxxx xxx (18 - 22 xxxxx) xx xxxxxxxx (7,5 % XX₂, 37 °X).

1.8.4.3 Třetí xxx

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxx xx xxxxxxxxxx pod xxxxxxxxxxx x xxxxxxx kontrastem. Xxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx buněk způsobené xxxxxxxxxxxx účinkem xxxxxxxxx xxxxx. Tato xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxxxxx experimentální xxxxx, xxx xxx xxxxxxxxxxxxx cytotoxicity xxxx xxxxxxxxxxxx se xxxx xxxxxxx nepoužijí.

Test příjmu xxxxxxxxx xxxxxxx (XX)

Xxxxx xx xxxxxxx objemem 150 µl xxxxxxxxxxxx XXXX/XXX.. Promývací xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx se 100 µl xxxxx x NR x xxxxxxxx xx při 37 °C xx xxxxxxxx xxxxxxxxx s 7,5 % XX₂ xx dobu 3 xxxxx.

Xx xxxxxxxx se xxxxxx x XX xxxxxxxx x xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx 150 µl XXXX/XXX, xxxx xx xxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx (je xxxx xxxxx xxxxxxxx zcentrifugovat x obrácené poloze).

Přidá xx xxxxxx 150 µx roztoku na xxxxxxxx XX (xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx ethanol/ xxxxxxxx octová).

Mikrotitrační xxxxxxxx xx xx dobu 10 minut xxxxxx xxxxxx xx třepačce, xxxxx xx XX x xxxxx nevyextrahuje x xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx.

Xx xxxxxxxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx NR xxx 540 nm xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx srovnávacího xxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxxx ve xxxxxxx xxxxxxx (xxxx. ASCII) xxx xxxxx xxxxxxx.

2 XXXXX

2.2 Xxxxxxx a xxxxxxxx xxxxx

Xxxxx musí xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxx xxx xxxxxxxx XXX/XXX záření x bez xx. Xx-xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxx jednotlivých xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxx, xxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Jelikož testovaná xxxxx xxxx xxx xx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx koncentrace 100 µx/xx x xxxxxxxxxxx xx tmě (-XXX) xxxxxxxxxxxxx, xxx při xxxxxxxxx (+XXX) xxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxx xxxxx x tomu, že xx koncentrační xxxxxxx x xxxx částech xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx, aby xxx xxxxxx požadavek xxxxxxxxx kvality xxx. Xxxxx není xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x žádné x obou xxxxx xxxxxxxxxxx (xxx xxx -XXX, xxx xxx +XXX), postačuje xxxxxxxxx x velkým xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx dávkami xx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxx-xx xxxxxxxx hraniční - xxxxxx dělicí xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx - je xxxxx xxxx pro xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxx-xx xx opakování xxxxx za xxxxxxxx, xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxx xxxxxxx výsledku. Xxxxxxxx xxxxxxxxx x tomto xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxxxx xxx xxxx xxxxxxxxx xx variace xxxxxx xxxxxxxx (spolurozpouštědlo, xxxxxxxxx, xxxxxxxxxx). Lze xxxx xxxxxxxx x xxxxxxx inkubační xxxx xxxx xxxxxxxxxx. X xxxxx, jež jsou xx vodě xxxxxxx, xxxx xxx xxxxxxxx xxxx zkrácení doby.

2.3 Xxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxx xx xx xxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x 50 % inhibici xxxxxxxxx xxxxxx XX (XX₅₀). Xx xxx xxxxxx xxx, xx xx xx xxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxx Hillova xxxxxx xxxx logistická xxxxxxx) xxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx.⁶⁾ Než xx xxxxxxx XX₅₀ xxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxx, je xxxxx xxxxxxxxxxxx kvalitu proložení. X výpočtu xxxxxxx XX₅₀ xx také xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. X xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx (xxx x: xxx, xxx x: probit), xxxxxxx po xxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxx mnohdy xxxxx xxxxxxxx.

2.4 Vyhodnocení výsledků (xxxxxxxxx xxxxxx)

2.4.2 Xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx 1: xxxxxxxxxxxx faktor (XXX)

Xxxxx xx získají úplné xxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxx xxx xx xxxxxxxxxxx (+XXX), xxx za xxxxxxxxxxxxx (-XXX) xxxxxx, se xxxxxxxxxxxx faktor (XXX) xxxxxxxx xxxxx xxxxxx

&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx; XX₅₀(-UV)

PIF = _____________

&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx; XX₅₀(+XX)

XXX &xx; 5, nepředpovídá xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx PIF ≥ 5 xxxxxxxxxxx potenciál xxxxxxxxxx.

Xx-xx xxxxx cytotoxická xxxxx xxx +XXX, xxxxxx při -UVA xx xxxxxxxxxxxxx, xxxx xx XXX xxxxxxxxx, x když se xxxxx o xxxxxxxx, xxxxx indikuje, xx xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. V takovém xxxxxxx xx xx xxxxxxxxx xx. "> XXX", xxxx se xxxx cytotoxicity (-XX) xxxxxxx až xx xxxxxxxxx zkušební xxxxxxxxxxx (X_xxx) x tato xxxxxxx xx dosadí xx xxxxxx:

&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx; X_xxx (-XX)

&xx; PIF = ___________

&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx; XX₅₀ (+XX)

Xxxxx xx xx vypočítat xxxxx "&xx;XXX", xxx xxxxx xxxxxxx > 1 xxxxxxxxxx fototoxický xxxxxxxxx.

Xxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx ani EC₅₀ (-XX), ani EC₅₀ (+XX), xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xx xxxxxxxx zkušební xxxxxxxxxxx, xx xx xxxxxxxx toho, xx xxxxx xxxx žádný xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx "PIF = * 1", xxxx se xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx; C_max (-XX)

XXX = *1 = _________________

&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx; C_max (+XX)

Xxxxx xx xx získat xxxxx xxxxxxx "PIF = * 1", xxxxxxxxxx xx, že xxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

X xxxxxxxxx (x) x (x) xx třeba při xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx bedlivě x xxxxx xxxxxxxxxxx, jichž xx xxx xxxxx xxxxxxx.

2.4.3 Xxxxxxxxx model, xxxxx 2: xxxxxxx xxxxxxxxx (XXX)

Xx xxxxx xxxx xxxxxx novější xxxxx modelu xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx za xxxxxxx xxx z xxxxxxxxx xxxxxx XX/XXXXXX⁶⁾ a xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx in xxxxx x xxxxx XX xxxxxx.⁶⁾ V tomto xxxxxx jsou xxxxxxxxx xxxxxxx modelu PIF x xxxx xxxxxxxxx, xxx nelze xxxxxx xxxxxxx XX₅₀. V xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx veličina "xxxxxxx xxxxxxxxx" (MPE) xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxx. Xxx xxxxxxxx xxxxxx XXX xxx xx Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x Xxxxxxx vyvinut xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxx.

2.5 Xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx (XXX ≥ 5 xxxx XXX ≥ 0,1) xxxxxxx, xx xxxx látka xx fototoxický xxxxxxxxx. Xxxxx xx x xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxx koncentracích xxxxxxx xxx 10 µg/ml, xx xxxxxxxxxxxxx, že xxxxx xxxx xxxxxxx xxxx fototoxin také xx různých expozičních xxxxxxxx xx xxxx. Xxxxx-xx se xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx zkušební koncentraci (100 µg/ml), bude xxx xxxxxxxxx nebezpečnosti xxxx fototoxické xxxxxxxxxx xxxx xxxxx nejspíše xxxxxxxxx dalších xxxxxxxxx. Xxx mohou xxxxxx xxxxxxxxx x penetraci, xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxx v xxxx, xxxx xxxxx x testování xxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx za xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxx xx vitro.

Negativní výsledek xxxxx xxxxxxxxxxxx 3T3 XXX in xxxxx (XXX < 5 xxxx MPE < 0,1) ukazuje, že xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxx buňky x xxxxxx xxxxxxxxxx. X xxxxxxxxx, kdy xx xx xxxxx dala xxxxxxxx i při xxxxxxxx koncentraci 100 µx/xx, xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxx xxxx xxxxx fototoxický xxxxxxxxx a fototoxicita xx xxxx se xx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxxx. X xxxxxxxxx, xxx xxxx při xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx získány xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx reakce (XX₅₀ +XX a EC₅₀ -XX), xx interpretace xxx xxxxxx. Naproti xxxx pokud nebyla xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx (+XX xxx -XX) x xxx omezenou xxxxxxxxxxx látky se xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx 100 µx/xx, xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx pro danou xxxxx xx xx xxxxx xxxxxx x xxxx by xx xxxxxxxx x jiném, xxxxxxxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxx x xxxxxxxx modelu xxxx xx vitro xxxx xxxxxx kůže xx vivo xxxx xxxx in xxxx).

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx pokusu x x xxxxxxx pokusu xx nutno xxxx xxxxxxxx.

Xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx uvést tyto xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxx xxxxx:

- identifikační xxxxx x xxxxx XXX, je-li známo,

- xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx,

- xxxxxxxxx-xxxxxxxx vlastnosti, xxx xxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx, xxxx-xx xxxxx.

Xxxxxxxxxxxx:

- zdůvodnění xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky x xxxxx rozpouštědle,

- xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx (XXXX xxxx XXX).

Xxxxx:

- xxx a xxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxxxx mykoplazmat,

- xxxxx xxxxxxx xxxxxx, xx-xx xxxxx,

- citlivost xxxxx vůči xxxxxx XXX xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx x xxxxx xx fototoxicitu 3T XXX xx xxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxx (x) - xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx x po xxx:

- xxx x xxxxxxx kultivačního xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxxxxx XX₂, teplota, xxxxxxx),

- xxxx xxxxxxxx (xxxxxxxxxx xxxx ní x xx ní),

- xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx

Xxxxxxxx pokusu (x) - xxxxxxxxx xxxxxx.

- xxxxxxxxxx volby xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx ozařování XX/XXX xxxxxxx x bez xxx,

- v xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x absence xxxxxxxxxxxx zdůvodnění nejvyšší xxxxxxxxx koncentrace,

- xxx x xxxxxxx působícího xxxxx (xxxxxxxxx solný xxxxxx),

- doba xxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxx pokusu (x) -xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxx),

- xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx x xxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx systému,

- xxxxxxxx XXX (x xX/xx²) xxx této vzdálenosti,

- xxxx expozice XX/XXX xxxxxx,

- xxxxx xxxxxx XXX (xxxxxxxx x xxx) x X/xx²,

- xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx souběžně xxxxxxxxxxxx x temnu.

Podmínky xxxxxx (x) - test XXX:

- xxxxxxx xxxxx x NR,

- xxxx xxxxxxxx x XX,

- xxxxxxxxx podmínky (koncentrace XX₂, teplota, xxxxxxx),

- xxxxxxxx xxxxxxxx XX (xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xxxxxxxx),

- xxxxxx xxxxx, xxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx odečítala xxxxxxx xxxxxxx XX,

- xxxxx xxxxxx xxxxx (xxxxxxxxxx), xxxx-xx použita,

- xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxxxx (xxxxxx), xxxxx xxx použit.

Výsledky:

- životaschopnost xxxxx při xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxx koncentrace-odezva (xxxxxxxxxxx testované xxxxx xx relativní životaschopnost xxxxx) xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx +UVA x -XXX,

- xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxx: xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx XX₅₀ (+XXX) x XX₅₀ (-XXX),

- porovnání obou xxxxxx koncentrace-odezva xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx XX/XXX xxxxxxx - xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx (PIF) xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx (XXX),

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx (x) - souběžná xxxxxxxxx kontrola:

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx (xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx XX) ozářených x xxxxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxx údaje xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxxxx odchylka,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx testu (x) - xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx:

- xxxxxxx EC50 (+XXX), XX₅₀ (-UVA) x PIF látky xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxx údaje xxxxx použité xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx: hodnoty XX₅₀ (+XXX), XX₅₀ (-XXX) x XXX, xxxxxxx x směrodatné xxxxxxxx.

Xxxxxxx výsledků.

Závěry.

Tabulka č. 9

X.42 XXXXXXXXXXXXX XXXX: XXXXXXX S XXXXXXXXXX XXXXXXXXX XXXXXXXXXXXX XXXXX

1 XXXXXX je x xxxxxxx x právem Xxxxxxxxxx společenství^7a).

1.1 XXXX

Xxxxxxx x xxxxxxxxxx lokálních xxxxxxxxxxxx xxxxx (XXXX) xxxx dostatečně xxxxxxxxxx x xxxxxx, xxx xxxxxxxxx xxxx přijetí xxxx nové xxxxxx^7a). Xxxxx se o xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx zvířatech xxxxxxxxx na hodnocení xxxxxxxxxx chemických xxxxx xxxxxxxxxxxxxx kůži. První xxxxxx (B.6) xxxxxxx xxxxxxx na morčatech, x xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx a Xüxxxxxx xxxx^7a).

XXXX poskytuje xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx x xxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx senzibilizovat xxxx. To xxxx xxxxxxxxx, xx xx xx xxxxxx LLNA xxxx ve všech xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx; xxxxxxx xx spíše, xx tato xxxxxx xx xxxxxxx hodnotu x xx ji xxx použít xxxx xxxxxxxxxxxx metodu, jejíž xxxxxxxxx xxx negativní xxxxxxxx xxx nevyžadují xxxxx xxxxx potvrzování.

LLNA xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx, xxxxx xxx o xxxxxxx xxxxxx a xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx xxxxxx indukční xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx údaje, xxxxx jsou xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxxx. Xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxx XXXX x přehled xxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx ^7a).

Xxxxx toho je xxxxx xxxxxxxxxx, xx xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx se xxxxxxxxxx xxxx vhodné pozitivní xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xx morčatech, xxxx xxxxxx také xxx xxxxxx XXXX^7a).

XXXX xx metodou in xxxx a xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Tato xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx počet pokusných xxxxxx, xxxxx xxxx x tomuto xxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxx XXXX xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx způsobu, xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxx XXXX xx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx chemickými xxxxxxx během indukční xxxx xxxxxxxxxxxxx. Xx xxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx XXXX xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx navozené xxxxxxxxxx reakcí. Kromě xxxx xxxxxx XXXX xxxxxxxxxx xxx používání xxxxxxxxx, xxx xx xxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx. Xxxx xxxx xxxxxx LLNA xxxxxxx xxxxxxx pokusných xxxxxx. Xxx i xxxx xxxxxx, které má xxxxxx XXXX xx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx na xxxxxxxxx, xx xxxxx xx uvědomit, xx xxx xxxxxxxx určitá xxxxxxx, xxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx na xxxxxxxxx (xxxx. falešně xxxxxxxxx xxxxxxxx při xxxxxxx XXXX s xxxxxxxx xxxx, xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx u xxxxxxxx látek xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx kůže)^7a).

1.2 PRINCIP XXXXXXXX METODY

Základní xxxxxxx xxxxxx XXXX xxxxxxx x xxx, že xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx lymfocytů x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Toto zmnožení xx úměrné xxxxxxxxxx xxxxx (x xxxxxxxxxx xxxxxxxx) x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx prostředek xxx xxxxxxx objektivního, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx senzibilizace. LLNA xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxx vztah xxxxx-xxxxxx x xx tímto xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx x xxxxxx, xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx skupin x x xxxxxx x xxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xxxx být xxxxxxx 3, xxx xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx. Xxxxxx, xxxxx jsou xxx popsané, xxxx xxxxxxxx xx používání xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx buněk. Xxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx je xxxx xxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx, x xx xx xxxxxxxxxxx, xx jsou xxxxxxxxxx x existují xxx xx xxxxxx xxxxxxx důkazy, xxxxxx xxxxxxx citací x xxxxxx xxxxxxxx.

1.3 XXXXX XXXXXXXX XXXXXX

1.3.1 Xxxxxxxx

1.3.1.1 Xxxxxxxx xxxxx a xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx. Teplota xx xxxxxxxx místnosti xxx pokusná xxxxxxx xx xxxx xxx (22± 3)°C. Xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx 30 % a xxxxxx xx s xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx 70 %, xx cílem hodnota 50 - 60 %. Osvětlení xx xxxx být xxxxx, xxxx xx xx xxxxxxx 12 h xxxxxx x 12 x xxx, xxxx-xx x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx světlo. Xx xxxxxx lze xxxxxx xxxxxxx krmivo xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx vody. Pokusná xxxxxxx mohou xxx xxxxxxx v xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxx x příslušným xxxxxxx xxxxxxxxx¹⁰⁾, xxxxx není xxxxxxxxx projektem pokusů xxxxx, xxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx v xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx zvířete.

1.3.1.2 Xxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat

Pokusná xxxxxxx xxxx vybrána x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x stáří x xxxxxxx s xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx identifikace xxxxxxxxxxxx pokusných zvířat. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx se xxxxxxx xxxxxxx zvířata xxxxxxx, aby xx xxxxxxx, že nemají xxxxx xxxxxxxxxxxxx kožní xxxx.

1.3.2 Xxxxxxxx xxxxxxxx

1.3.2.1 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxx xxxxxxxx xxx tuto xxxxxxx xx xxx. Xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx x xxxxx CBA/Ca xxxx XXX/X, které xxxx xxx nullipary x xxxxxxx xxx březí. Xx začátku xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx 8 xx 12 týdnů xxxxx x xxxxxxxx x xxxxxxxxx pokusných zvířat xx xxxx být xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx by překročit 20 % průměrné xxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxx x xxxxx by xx xxxx xxxxxxxx xxxxx tehdy, je-li x dispozici xxxxxxxx xxxxx, které xx xxxxxxxxxx, xx v xxxxx reakcí x xxxxxx XXXX xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx mezi kmeny xxxx xxxxxxxxx.

1.3.2.2 Kontrola xxxxxxxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx zkoušky x xxxxxxx způsobilosti xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx. Pozitivní xxxxxxxx xx měla xxxxxxx xxxxxxxxx reakci v XXXX při xxxxxx xxxxxxxx, x xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx (XX) &xx; 3 xx xxxxxxxx s xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Je xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxx reakce xxxx xxxxxxxx, xxxxxxx však xxxxxxxx. X xxxxxxxxxxxx xxxxxx patří 2-xxxxxxxxxxxxxxxxx (XXX 101-86-0, EINECS 202-983-3) x 2-xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx (XXX 149-30-4, XXXXXX 205-736-8). Mohou xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx, za xxxxx lze xxx xxxxxx zdůvodnění xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx splňují výše xxxxxxx xxxxxxxx. X xxxx xx xxx xxxxxx xxxxxxx obvykle xxxxxxxx xxxxxxxxx kontrolní xxxxxxx, xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx situace, xxx xxxx zkušební xxxxxxxxxx k xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx šesti xxxxxx xxxx xxxxxxx časového xxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx s pozitivními xxxxxxxxxx v intervalech, xxxxx by xxxxxx xxx delší xxx 6 měsíců. Xxxxxxx xx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx, x xxxxxx je xxxxx, xx vyvolává xxxxxx stejnou reakci (xxxx. xxxxxx, xxxxxxx xxxx), mohou xxxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxx xx x xxxxxx xxxxxxxxxxxx v xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx s xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx vehikula (xxxxxxxx/xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx přípravku). X takovém xxxxxxx xx třeba xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.3.2.3 Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxx a xxxxx xxxxxxxx

Xx každou dávkovou xxxxxxx se použijí xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx, přičemž xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx se xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx zkoušené xxxxx, a v xxxxxxx xxxxxxx pozitivní xxxxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx se na xxxxxx dávkovou xxxxxxx xxxxxxxxx pět xxxxxxxxx xxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx látky xx s xxxxxxxxx xxxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx jako x pokusnými xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxx xx měla být xxxxxxxx xx doporučeních xxxxxxxxx x literatuře^7a). Xxxxx xx vybírají x xxxx koncentrací 100 %, 50 %, 25 %, 10 %, 5 %x 2,5 %, 1 %, 0,5 % xxx. Při xxxxxx xxx xx xxxx jdoucích koncentrací xx třeba xxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxx-xx x dispozici, xxx nejvyšší xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx expozici, xxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxxx kůže^7a).

Vehikulum xx mělo xxx xxxxxxx tak, xxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x rozpustnost x přípravě xxxxxxx/xxxxxxxx xxxxxx xxx aplikaci xxxxxxxx látky. Upřednostňují xx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx: xxxxxx/xxxxxxx xxxx (4:1 xxx.), X,X-xxxxxxxxxxxxxxxx, ethylmethylketon, xxxxxx-1,2-xxxx x dimethylsulfoxid^7a) , xxxxx xxxxx xxx xxxxxxx i xxxx xxxxxxxx, jsou-li předloženy xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx být xxxxxxxx xxxxxx jako doplňující xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx nebo komerční xxxxxxxxx xxxxxxxxx, v xxxx xx zkoušená xxxxx xxxxxxx na xxx. Zvláštní xxxxxxxxx xx xxxxx věnovat xxxxxxxxx toho, xxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx takového xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxx x xxxxxxx xxxxx z pokožky. X xxxxxx důvodu xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx.

1.3.3 Xxxxxxxx xxxxxx

1.3.3.1 Xxxxxxxxxxxx zkoušky Xxxxxxxxxxx xxxxxxx je následující:

- Xxx 1:

Xxxxx xxxxxxx xxxxx xx individuálně xxxxx x xxxxxxxxx xx xxxx hmotnost. Xxxxxxx xx otevřená xxxxxxxx 25 µx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx, samotného xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx (podle xxxxxxxxx) xx xxxxxxxx část xxxx xxx.

- Xxx 2 x 3:

Xxxxxxxx xx xxxxxx aplikace xxxxxxxxx x den 1.

- Xxx 4 x 5:

Xxxxx xxxxxxxx.

- Xxx 6:

Zaznamená xx xxxxxxxx xxxxxxx pokusného xxxxxxx. Xxxx ocasní xxxx xx všem xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx vpíchne 250 µx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxx (XXX), xxxxxxxxxxxx 20 µXx (7,4.10⁵ Xx) [³X]xxxxxxxxx (tritiovaném xx xxxxxxx), xxxx lze xxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx 250 µl XXX xxxxxxxxxxxx 2 µXx (7,4.10⁴ Bq) [¹²⁵I]joddeoxyuridinu x 10^-5 M xxxxxxxxxxxxxxxxx.

X xxx xxxxx xxxxxxx se myši xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx z xxxx xxx xx xxxxxx a xxxxxxxxx xx x XXX xxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx), xxxx se od xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx pár lymfatických xxxxx x xxxxx xx xx PBS xxxxxxxxxxxx xxx každé xxxxxxx zvíře (xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx přístupu x xxxxxxxx xxxxxxxx )^7a).

1.3.3.2 Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxx xxxxxxxx buněčná xxxxxxxx x buňkami xxxxxxxxxxxx xxxxx (XXX) buď xx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx pokusných xxxxxx xx připraví xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx 200 µx sítka z xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx XXX a xxxxxxx se vysrážet x roztoku s 5% trichloroctovou xxxxxxxxx (XXX) při 4 °X xx xxxx 18 h^7a). Xxxxxxxx xx buď xxxxxxxxxxxx x 1 xx XXX x xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx 10 xx xxxxxxxxx scintilátoru xxx xxxxxx xxxxxxxx ³H, xxxx xx xxxxxxx xxxxx xx zkumavek xxx měření aktivity ¹²⁵X.

1.3.3.3 Stanovení xxxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx)

Xxxxxxxxxxx [³X]xxxxxxxxx se xxxx (ß-xxxxxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxx xx x xxxxxxxxx za xxxxxx (xxx). Inkorporace [¹²⁵X]xxxxxxxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx ¹²⁵X x xxxxxx xx vyjádří x dpm. X xxxxxxxxxx xx použitém xxxxxxxx xx inkorporace xxxxxxx v xxx xx xxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxx sdružení) xxxx x xxx xx xxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxxxxx xxxxxxx).

1.3.3.4 Xxxxxxxxxx

1.3.3.4. Xxxxxxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx jednou xxxxx xxxxxxx vyšetřit xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xx již xx xxxxx lokálního xxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx, xxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xx systematicky xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxx záznamy xx xxxxx xxxxxx xxx každé xxxxxxx xxxxx.

1.3.3.4.2 Xxxxxxx hmotnost

Jak xx xxxxxxx x xxxxxxxx 1.3.3.1, xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx a x den xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

1.3.4 Xxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxx index xxxxxxxxx (SI). Xxx xxxxxx xxxxxxxx exponované xxxxxxx xx SI xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx aktivity x jednotlivých xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx kontrolní xxxxxxx x xxxxxxxxx; získá xx xxx xxxxxxxx xxxxxxx SI. Xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx XX xxxxxxx jako xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxx xx xxxxxxx xxxxx xxx x xxxxx exponované xxxxxxx, xxx x pozitivní xxxxxxxxx skupiny, x xxxxxxxx hodnoty xxx xx pokusné xxxxx x kontrolní xxxxxxx x rozpouštědlem/vehikulem. Xxxxxxxx xxxxxxx XX xxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xx proto 1.

Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxx SI xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx. Xxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxx statistickou xxxxxxx xx musí být xxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxxxx problémů, xxxxx si mohou xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxx neparametrickou xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx x analýze xxx xxxxxxx ve xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx individuálních dat xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx s xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx na dávce xxx zohlednění xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx^7a). X každém xxxxxxx si xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxx "xxxxxxx" xxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxxxx, xxxxx mohou xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx odezvy (např. xxxxxxx xxxxxxx namísto xxxxxxx) xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

Xx xxxxxxxxxxx, xxx xxx x xxxxxxxxx xxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx ≥ 3 x xxxxxxxxxx se xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx^7a).

Xx-xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx výsledky, xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, včetně xxxx, xxx xx xxxx xxxxxxxxx podobá xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxx, zda xxxxxxxxx xxxxxxxx podráždění xxxx x xxxx povaze xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx^7a).

2 XX

Xxxx xx xxxxxx xx xxxxxxx, přičemž xxx xxxxxx dávkovou xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx x xxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx s xxxxxxxxx).

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx právními xxxxxxxx^9),10) xxxx xxx zpracován xxxxxxx xxxxxx x x průběhu xxxxxx xx xxxxx vést xxxxxxxx.

3.1 Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx informace:

Zkoušená xxxxx:

- xxxxxxxxxxxxx xxxxx (např. xxxxx XXX, xx-xx x xxxxxxxxx; zdroj, xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx; xxxxx xxxxx),

- xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxx. těkavost, xxxxxxx, xxxxxxxxxxx),

- jedná-li xx x xxxx, xxxxxxx x poměrné xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxxxxxx xxxxx (xxxxxxx; popřípadě xxxxxxxxxxx; xxxxxxx objem),

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- xxxxxxx druh xxxx,

- xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xx-xx xxxx,

- původ, xxxxxxxx xxxxx, krmivo atd.,

- xxxxx, xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx zvířat.

Zkušební xxxxxxxx:

- podrobnosti x xxxxxxxx x aplikaci xxxxxxxx látky,

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxxxx x orientační xxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxx; xxxxxxx koncentrace xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxx množství xxxxx,

- xxxxxxxxxxx o xxxxxxx xxxx x xxxxxx (xxxxxx druhu/zdroje xxxxxx, xxxxxx vody).

Kontrola spolehlivosti:

- xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx spolehlivosti, xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx látce, xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx,

- xxxx xx souběžných nebo xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx pokusných xxxxxx na xxxxxxx xxxxxxxx x x xxxx xxxxxxxxxxx usmrcení,

- xxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxxxxxx xxxxxx) x xxxxxxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx xxxxxxx) xxxxxx xxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxx přístupů a xxxxxx stimulace xxx xxxxxxxxxx dávkové skupiny (xxxxxx xxxxxxxxx skupiny x vehikulem),

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- u xxxxxxx pokusného zvířete xxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxx aplikace, xxxxx x xxxx xxxxx.

Xxxxxxx x interpretace xxxxxxxx.

- xxxxxxx xxxxxxxx k xxxxxxxxx, x analýze xxxxxxxxxx odezvy xx xxxxx a k xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx analýzám x xxxx x xxxxx, xxx lze xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xx senzibilizátor kůže.

Závěry.

B.43 XXXXXXX XXXXXXXXXXXXX NA XXXXXXXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx^7a).

Xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, které xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx nebo k xxxxx charakterizaci potenciální xxxxxxxxxxxxx chemických xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx metodu xxx xxx xxxxxxxxxx x xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxx toxicity xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, nebo xx lze xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx založených xx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx Xxxxxxxxxx XXXX x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx (XXXX Xxxxxxxx Xxxxxxxx on Xxxxxxxxxxxxx Xxxxxxx Xxxxxxxxxx xxx Xxxxxxx)^7a). To xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xx-xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxx xxxx doporučeny xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxx připravena pro xxxxxxxxx výběru xxxxxxxxxx xxxxxxx xxx specifické xxxxxxxx xxxxxxx. Posouzení xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx není xxxxxxxxx xxxx xxxxxx.

1.1 XXXX

Xxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx důležité xxxxxx xxxxxxxxx neurotoxických xxxxxx. Xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx po xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, která xxxx xxxxxx potenciální xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxx používat xxx xxxxxxxxx studie za xxxxxx získání dalších xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx při xxxxxx systémové xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxx. X úvah x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx chemických xxxxx xxxx může xxxxxxxxx, xx xx xxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx pomocí xxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx o potenciální xxxxxxxxxxxxx xx studií xxxxxxxxx toxicity xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Tyto xxxxx xxxxxxxx například

- xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx příznaků xxxx neuropatologických xxxx x xxxxxx studiích xxxxxxxx xxx studiích xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx

- xxxxxxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxx informace, které xxxxxxxxxxx xxxxx xxxx xx známými xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx, xxx je xxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx; xxxxx xxxxxxxxxxx xxxx uvedeny v xxxxxxxxxx^7a).

Xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxx, aby xx bylo xxxxx xxxxxxxxxxx zvláštním xxxxxxxx xxx potvrzování xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx látek x xxx charakterizaci x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxx xx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxx neurologické dysfunkce, xxxx např. záchvaty, xxxxxxxx nebo třes. X xxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx projevem xxxxxxxxxxxxx, xxxx xx xxx xxxxx, xx xxxxxxxx xxxxx další xxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxx systém (xxxx. xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxxx x xxxxxx), xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx ani neuropatií, xxx x jiných xxxxxx xxxxxxx.

Xxxx metoda xxxxxxxx neurotoxicity xx xxxxxxxx xxx, aby xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx hlodavce. Xxxxxxx xxxxxxxxxxxx účinky x při nepřítomnosti xxxxxxxxxxxxxx změn mohou xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xx organismus, xxxxxxxxx xx, že xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx jsou xxxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxx. X xxxxxx xxxxxx by xx xxxx jakékoliv zjištěné xxxxx xxxxxxxxxx v xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxx biochemickými xxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxx xxxxxx xx xxxxxx charakterizace x xxxxxxxxxxxx neurotoxických xxxxxxxx zahrnuje xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxx xxxxx xxxxxxxx elektrofyziologickým xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx^7a).

Xxxxxxxxxxxx xxxxx mohou působit xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx v xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxx neexistuje xxxxxx xxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx potenciálu x všech látek, xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxx dalších zkoušek xx vivo xxxx xx xxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxx xxx pozorované xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxx zkušební xxxxxx lze xxxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx XXXX x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx (XXXX Xxxxxxxx Xxxxxxxx on Xxxxxxxxxxxxx Xxxxxxx Xxxxxxxxxx xxx Methods)^7a) xxx xxxxxxxxx zkoušek xxxxxxxx x xxxxx charakterizaci xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx vztahu dávka-odezva x xxxxx lépe xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx potvrdit xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx. Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx by xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (neurotoxické xxxxxxxxxx) xxxx doplnily xxxxx, xxxxx xxx xxxx xxxxxxx základními neurobehaviorálními x xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xxxxxx xxxxxx replikovat údaje xxxxxxxx standardních xxxxxxx xxxxxxxxxxxx v této xxxxxx, jsou-li xxxxxx xxxxx xxx x xxxxxxxxx a nepovažují xx za xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x této xxxxxx.

Xxxxxxx-xx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx x xxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxx

- xxxxx, zda zkoušené xxxxxxxx látky xxxxxxxxx xxxxxxx systém trvale, xxxx xxxxxx,

- přispět x charakterizaci xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx chemické xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx vztahy xxxx xxxxxx a xxxxxxx a xxxxx x xxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx (NOAEL) (xxxxxx xxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx bezpečnostních xxxxxxxx xxx chemickou xxxxx).

Xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx zkušební xxxxx. Jiné typy xxxxxxxx (xxxx. xxxxx xxxx xxxxxxxxx) mohou xxx xxxxxxxxx a xxxxx xx také xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x na dostupných xxxxxxxxxxxxxxx xxxx kinetických xxxxxxxxxxx.

1.2 XXXXXXXX

Xxxxxxxxxx xxxxxx: xx jakákoliv xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx schopnost xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxx xx xxxx xx xxxxxxxxxxx prostředí.

Neurotoxicita: xx xxxxxxxxxx změna xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx je xxxxxxxxx expozice xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxx agens: xx xxxxxxxxx xxxxxxxx, biologický xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx má xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.3 PRINCIP XXXXXXXX XXXXXX

Xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx skupinám pokusných xxxxxxxx. Obvykle se xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxx 28xxxxx, xxxx xxxxxxxxxxxx (90 xxx), xxxx xxxxxxxxx (1 xxx xxxx xxxx). Xxxxxxx stanovené v xxxx zkušební metodě xxx xxxxxx x xxx xxxxxx akutní xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx zvířata xxxx testována xx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx behaviorálních xxxx xxxxxxxxxxxxxx odchylek. Xxxxx xxxxxxx pozorovacího období xx xxxxxxx xxxx xxxxx chování, xxxxx xx xxxxx být xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx látkami. Xx konci zkoušky xx x podskupiny xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx z xxxxx xxxxxxx xxxxxxx perfuze xx xxxx a xxxxxxxx se x xxxxxxx xxxx mozku, xxxxx x periferních xxxxx.

Xxxxx se xxxxxxx xxxxxxx xxxx samostatná xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxxx xxxxxxx z xxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxx použitá x xxxxxxx a x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxx tabulka 12), xxxxxx ke xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xxxxx doplnit xxxxx získané xx xxxxxxxxxxxx vyšetření xxxxxxxxxxxx x této xxxxxx^7a). Xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx být xxxxxxx xxxxxxxx tehdy, xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxx nebo xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx látky. Zbývající xxxxxxx xxxxxxx lze xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxx hodnocením, xxxx xxxx xxxx. xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx metodách x xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx dávkách xx xxxxxxxxxx.

Xxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x postupy x xxxxxx zkušebních xxxxx, je xxxxxxxx xxxxxxxxxx počet pokusných xxxxxx, xxx xxxx xxxxxxx požadavky xxx xxxxxxxxxx x obou xxxxxxxx.

1.4 POPIS XXXXXXXX XXXXXX

1.4.1 Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxxxxxxxxx druhem hlodavce xx xxxxxx, x xxxx xxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x jiné xxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx by xxxx být xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Samice xxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxx xxxxx. Podávání látky xx xxxx xxxxx xx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx, xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxx x x xxxxxx xxxxxxx xxxxx, xxx xxxxxxxx stáří xxxxxx xxxxx. Xxxxx xx xxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x dalšími xxxxxxxxx, xx xxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx vyžadovat xxxxxx xxxxx. Na xxxxxxx xxxxxx xx xxx xxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx rozptyl xxxxxxxxx x xxxxx xx překročit 20 % xxxxxxxx hmotnosti x jednotlivých xxxxxxx. Xxxxx xx před xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx po xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxx x obou xxxxxx xxxxxx pokusná zvířata xx stejných xxxxx x xxxxxxxx xxxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxx chovu x xxxxxx

Xxxxxxx ve xxxxxxxx xxxxxxxxx xxx pokusná xxxxxxx xx měla xxx (22 ± 3) °C. Xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxx alespoň 30 %, xxxxxx by xxxx xxxxxxxxx 70 % xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xx hodnota 50 - 60 %. Xxxxxxxxx by mělo xxx umělé, mělo xx xx xxxxxxx 12 x světla x 12 x xxx, není-li x xxxxxx místnosti xxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxx xx minimum. Xx krmení by xx xxxx používat xxxxxxx xxxxxx určené xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x neomezeným xxxxxxxx xxxxx xxxx. Xx xxxxx krmiva xxxx xxx xxxx nutnost xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx látku, xx-xx xxxxx podávána xxxxx metodou. Xxxxxxx xxxxxxx xxx chovat xxxxxxxxxx, xxxxx xx xxx umístit x xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx tvořených xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx předpisem¹⁰⁾, xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx.

1.4.3 Xxxxxxxx pokusných xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx na xxxx, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx tak, xxx byla xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 zvláštního xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾. Pokusná xxxxxxx xx xxxx xxx náhodně rozdělena xx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx skupin. Xxxxx xx xxxx být xxxxxxxxxx tak, xxx xxx vliv umístění xxxxx xxxxxxxxxxxxx. Jednotlivá xxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxxxxxx identifikují x xxxxxx se xx xxxxx xxxxxxx xxx xxx před xxxxxxxx xxxxxx, xxx xx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.4.4 Xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx

X xxxx zkušební xxxxxx se xxxxx xxxxxxxxx o xxxxxx xxxxxx aplikace xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx sondy, xxxxxx, xxxxx vody xxxx xxxxxxx. Xxxxxx xxx x jiné xxxxxxx xxxxxxxx (např. kožní xxxx inhalační), xxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx doporučených postupů. Xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xx xxxxxxxxxx toxikologických xxxx kinetických xxxxxxxxxxx. Xx xxxxx xxxxx xxxxxx pro výběr xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x rámci xxxx xxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxx potřeby xxxxxxxx nebo suspenduje xx xxxxxxx vehikulu. Xx-xx to možné, xxxxxxxxxx xx zvážit xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx/xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx roztoku/emulze x xxxxx (xxxx. x xxxxxxxxxx xxxxx) x xxxxxxx roztoku/suspenze x jiném xxxxxxxx. Xx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxx je xxxxx věnovat xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx znakům xxxxxxxx: xxxxxx na xxxxxxxx, distribuci, xxxxxxxxxxxx xxxx retenci zkoušené xxxxx a xxxx xxxxxx xx chemické xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxx pozměnit xxxx xxxxxxx charakteristiky, x xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx nebo xxxx xxxxx nutriční xxxx xxxxxxxxx zvířat.

1.5 XXXXXXX

1.5.1 Počet a xxxxxxx pokusných xxxxxx

Xxxxx xx xxxxxx provádí xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx použít x každé xxxxxxx x kontrolní skupině xxxxxxx 20 pokusných xxxxxx (10 xxxxx x 10 xxxxx) xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Alespoň u xxxx xxxxx x xxxx samic vybraných x xxxxxx deseti xxxxx x xxxxx xx třeba xx xxxxx xxxxxxx provést xxxxxxx xx situ x xxxxxx xx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. X xxxxxxx, xxx xxxx v xxxx dávkové skupině xxxxxxxxxx xxxxxxxx neurotoxických xxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx počtu pokusných xxxxxx, xx xxxxx xxxxxx přiřazení xxxxxx xxxxxxxxx zvířat k xxxxxxxx xxxxxxxx vybraným xxx xxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxx provádí x kombinaci se xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxx xxxxxx odpovídající xxxxx pokusných xxxxxx, xxx xxxx možné xxxxxx xxxx xxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx počet xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxx 12. Xxxxx se xxxxxxx xxxxxxxx ve xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx sledování vratných xxxxxx, xxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxxxx toxických xxxxxx po xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx sledování, xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx zvířat, xxx se xxxxxxxx xxxxxxxxxx počet pokusných xxxxxx požadovaných xx xxxxxxxxx x k xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.5.2 Experimentální x kontrolní skupina

Obecně xx xxxx být xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxx a xxxxx xxxxxxxxx skupina; xxxxx xx však podle xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx 1&xxxx;000 xx/xx xxxxxxx hmotnosti xx den, xxxx xxx xxxxxxxxx limitní xxxxxxx. Xxxxxx-xx x xxxxxxxxx žádné xxxxxx xxxxx, xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx stanovení xxxxxxx xxxxx, které xxxx xxx použity. X xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxx x pokusnými xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx stejným xxxxxxxx, xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xx při podávání xxxxxxxx látky xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx se xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx použitém xxxxxx.

1.5.3 Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxx prokazující xxxx xxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx postupů. Xxxxxx údaje xx xxxx xxxxxxxxxx xxxxx x schopnosti xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx x různých xxxxxxxxxxx doporučených ke xxxxxxxxx, jako jsou xxxx. xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxx na xxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xxxxxx x motorická xxxxxxxx. Xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x které xxxx vhodné xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxx nalézt v xxxxxxxxxx^7a). Xxxxxxxxxx údaje xxx xxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxx xxx doplněny xxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx zkoušky xxxxx xxxxxxx základní xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx.

1.5.4 Xxxxx xxxxx

Xxxxxx dávek je xxxxx xxxxxx s xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx toxicitu x xxxxxxxxx xxxxx dostupné xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx zvolí xxx, xxx vyvolala neurotoxické xxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, aby xxxx xxxxx prokázat xxxxxxxxx odpovědi na xxxxxxx a xxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx účinku (XXXXX), xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx. X xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx tak, xxx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx toxické xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xx systémové xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxx xx tři xxxxxxxxx x xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx zkušební xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx (např. xxxxxxxx xx xxxxxxxx 10). Xxxxxx xx třeba xxxx x xxxxx x xxxxx úrovně xxxxxxxx u xxxxxxx, xx-xx x xxxxxxxxx.

1.5.5 Xxxxxxx zkouška

Pokud xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx v xxxx xxxxxx xxx xxxxx xxxxx xxxxxxx 1 000 xx/xx xxxxxxx hmotnosti xx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx neurotoxické xxxxxx x xxxxx xx xx xxxxxxx xxxxx x látkách x xxxxxxxx xxxxxxxxxx nepředpokládá xxxxxxxx, xxxx nezbytné xxxxxxxx xxxxxxxxx studii xx použití xxx xxxxxx xxxxx. X xxxxxxxxx případech xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xx vyžádá použití xxxxx xxxxxx dávky x limitní zkoušce. X xxxxxxx způsobů xxxxxxxx látky, xxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxx xxx xxxxxxxxx dosažitelná xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx zkoušené xxxxx. Xxx provedení xxxxxx zkoušky xxxxxx xx dávka xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx 2&xxxx;000 xx/xx.

1.5.6 Xxxxxxxx dávek

Zkoušená xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, 7 dnů v xxxxx, po dobu xxxxxxx 28 xxx. Xxxxxxx 5denního dávkovacího xxxxxx nebo xxxxxx xxxxxxxx je třeba xxxxxxxxx. Je-li xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxx xx xx xxxxxxx v xxxxx dávce pomocí xxxxx xxxx vhodné xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxx jednorázově xxxxxxx, xxxxxx na xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Objem xx xxxxx xxxxxxxxx 1 xx/100 x xxxxxxx xxxxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxx xxxxxx i použití xx 2 xx/100 x xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxx vyšších xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx prudké xxxxxx, by xx xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxx xx na xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

X látek xxxxxxxxxx prostřednictvím xxxxxx xxxx pitné vody xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, aby xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx běžného xxxxxx xxxx xxxxxx xxxx. Xx-xx zkoušená xxxxx xxxxxxxx x xxxxxx, je xxxxx xxxxxxxx bud' konstantní xxxxxx koncentrace (x xxx), xxxx konstantní xxxxxx xxxxx, pokud xxx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxx alternativy xx třeba xxxxxxxxx. X xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx žaludeční sondy xx třeba xxxxx xxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxx je xxxxx dávku xxxxxxxxxxx xxx, xxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx-xx se xxxxxx opakovaného xxxxxxxx xxxxx jako xxxxxxxxx xxxxxx pro dlouhodobou xxxxxx, mělo xx xxx v xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx. Není-li x xxxxxx studie xxxxxxx xxxxxxxx dávky v xxxxx, je xxxxx xxxxxxx xxxxx po xxxxxxx xxxxxxx po xxxx, která by xxxxxx xxxxxxxxx 24 x.

1.6 XXXXXXXXXX

1.6.1 Xxxxxxx xxxxxxxxxx a zkoušek

U xxxxxx s opakovanou xxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxx měla xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx. X xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx 14 xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx. X pokusných zvířat x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxx x xxxxxx po xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxx, by pozorování xxxx xxxxxx x xxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx s xx xxxxxxxx pravděpodobností. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx denně, xxxxx možno ve xxxxxxx xxxx x x xxxxxxxxxxxx x xxxx očekávaného maxima xxxxxx po xxxxxx xxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xx shrnuta x xxxxxxx 13. Xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxx xxxxxxx x předchozích xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx zvolit xxxxxx xxxx pozorování xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxx xx skončení xxxxxxxxxx, xx nutné xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx, xx xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxx je xxxxx xxxxxxxxx.

1.6.1.1 Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx zdravotního xxxxx x xxxxxxxxx/xxxxxxxxx

X xxxxx xxxxxxxxx zvířat xx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx x xxxxxxx xxxxxxx denně xx provede xxxxxxxxx xxxxx pokusných zvířat xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx.

1.6.1.2 Xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx zvířat xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx (xxx tabulka 12) xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx (xxx xxxx xxxxx intraindividuální xxxxxxxx) x xxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx (xxx xxxxxxx 13). Podrobná xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx zotavovacích skupin xx provedou xx xxxxx zotavovacího xxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx se pečlivě xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx pro xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxx. Používaná xxxxxxxx xxxx stupnice xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx. Je xxxxx xxxx na xx, xxx xxxx xxxxxxx ve zkušebních xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx (x nesouvisely xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx) x xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x skupině, xx xxxxx pokusné xxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx strukturovaně, xxxxxxx xx x xxxxxxx xxxxxxxxx zvířete xxx xxxxxx pozorování xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx "rozpětí"). "Xxxxxxxx rozpětí" xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxx příznaky xx xxxxxxxxxxx. Je-li xx xxxxx, xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Klinická xxxxxxxxxx xxxxxxxx kromě xxxxx kůže, xxxxx, xxx a xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxx, zježení xxxxx, xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx ústy, xxxxxxxx xxxxxxxx močení xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxx).

Xxxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx projevy, xxxxx jde x xxxxxx těla, xxxxxx xxxxxxxx (xxxx. snížené xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx) x koordinaci pohybu. Xxxxxxxxxxx se také xxxxx xxxxx (xxxx. xxxxxxxx, xxxxxx), polohy (xxxxxxxx xxxxxx) x xxxxxx na xxxxxxxxxx, xxxxxxxx a xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx a tonických xxxxxx, xxxxx xxxx xxxxx, stereotypů x xxxxxxx (např. nadměrného xxxxxxx, xxxxxxxxxx pohybů xxxxx nebo opakovaného xxxxxxxx) nebo zvláštního xxxxxxx (xxxx. kousání xxxx nadměrného xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx, pohybu xxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx) xxxxx xxxxxxxxxx.

1.6.1.3 Funkční zkoušky

Podobně xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx zkoušky - xxxxxxx před expozicí x xxxxx vícekrát xx xxxxx xxxxxxxxx (xxx xxxxxxx 12).

Četnost xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxx (viz xxxxxxx 13). Xxxx dobu xxxxxxxxxx stanovenou x xxxxxxx 13 xx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx, x to xxxxx před xxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Funkční xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx [xxxx. sluchové, xxxxxxx x xxxxxxxx (xxxxxxxx xxxxxxxx) xxxxxxx^7a)], xxxxxxxxx xxxx xxxxxx^7a) x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx^7a). Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx schopného odhalit xxx snížení, xxx x xxxxxxx xxxx xxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxx, xxx xx být xxxxxxxxxxxxx a je xxxxx xxxxxxxx jeho xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxxx jeho xxxxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxx období a xxxxxxxxxx x ostatními xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx, xxxxxxx xx xxx xxxxx, xxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxx (xxxx. xxxxx x xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx aktivitou, xxxxxxxxxxxxxxx údaje, xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx), xxxxx xx xxxxxxxxx na xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx za xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx účinků xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxx funkcí nebo xxxxx x paměti. Xxxxx informace o xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx je xxxxxxx x xxxxxxxxxx^7a).

Xx xxxxxxxxxxx případech xxx xxxxxxx xxxxxxx vykazující xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxx, která xx významně narušila xxxxxxxxx funkční zkoušky, x xxxx zkoušky xxxxxxx. Xxxxxxxx těchto xxxxxxxxx zvířat x xxxxxxxxx xxxxxxx je xxxxx zdůvodnit.

1.6.2 Xxxxxxx xxxxxxxx x spotřeba xxxxxx a xxxx

X xxxxxx s délkou xxxxxx xx 90 xxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx jednou xxxxx x xxxxx týden xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx xxxx xx xxxxxxx xxxxx, xx-xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx tohoto xxxxx). X xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx váží xxxxxxx jednou xxxxx xxxxx prvních 13 xxxxx x poté xxxxxxx xxxxxx za 4 xxxxx. Xxxxx xxxxxxx 13 xxxxx xx xxxx xxxxxxxx xxxxxx (měření xxxxxxxx xxxx xx provádí xxxxx, je-li xxxxxxxx xxxxx aplikována xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx média) x xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx nebo xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx nevyžádají xxxx xxxxxxxx.

1.6.3 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

X xxxxxx xxxxxxx xxx 28 xxx xx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxx ukončením xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx nebo xxxxxx vhodného xxxxxxxx, x xx nejlépe x xxxxx pokusných xxxxxx, alespoň xxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx skupin x xxxxxxx xxxxxx x x kontrolních xxxxxx. Pokud se xxxxxx změny xx xxxxx nebo xxxxx xxxxxxxx příznaky xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxx, xxxxxxx xx xxxxxxx pokusná zvířata. X xxxxxxxxxxxx studií xx oftalmologické xxxxxxxxx xxxxxxx xx 13. xxxxx xxxxx pokusných xxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx nutné xxxxxxxx xxxxx, xxxx-xx xxx x xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx podobně xxxxxxxx xxxxxx s xxxxxxxxx úrovněmi xxxxx.

1.6.4 Xxxxxxxxxxxxx x biochemické xxxxxxxxx

Xxxxx se xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xx studií xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x stanovení xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx, xxx xx uvedeno x příslušné xxxxxx xxxxxx systémové xxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxx, xxx xx minimalizovaly jakékoliv xxxxxx xx nervový xxxxxx a xxxxxxx.

1.6.5 Xxxxxxxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx se xxxxxxx xxx, xxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxx xxxxxx xxxxx xxxx xx xxxx. Tkáně xxxxxxx 5 xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx x xxxxx skupiny (xxx xxxxxxx 12 x xxxxx odstavec) se xxxxxx xx xxxx xx xxxxxxx obecně xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx^7a). Xxxxxxxxxxx xx jakékoliv výrazné xxxxx. Xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx studie xxxxxxxxxxxxx xxxx studie xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, lze xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx' ke xxxxxxxxxxx neurobehaviorálním^7a), neuropatologickým^7a), xxxxxxxxxxxxxx^7a), xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx^7a) xxxxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxx počet xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxx účelům. Xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx jsou xxxxxxx užitečné xxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx očekávané xxxxxx xxxxxxx xx specifický xxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx^7a). Xx xxxx možné zbytek xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx x běžným patologickým xxxxxxxxxx, xxxxx jsou xxxxxxx x xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx.

X všech xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxx. xxxxxx hematoxylinu x xxxxxx (X&xxx;X), x xxxxxxxxxxxxx vyšetření. Xxxx-xx xxxxxxxxxx nebo existuje-li xxxxxxxxx na xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx zalitých xx xxxxxxxxx (xxxxx). Klinické xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxx, xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx, xxxx xx nutnost xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx barvení. Xxxxxx x xxxxxx xxxxxxx míst, xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx, xxx nalézt v xxxxxxxxxx^7a). K xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx může přispět x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx^7a).

X reprezentativních řezů xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx^7a). Xxxx vyšetřované xxxxxxx xxxxxxx xxxxx: xxxxxx xxxxx, xxxxxxx část xxxxx, včetně řezu xxxxxxxxxxx, střední xxxxx, xxxxxxx, Xxxxxxx xxxx, xxxxxxxxxxx xxxxx, xxx xx zrakovým nervem x xxxxxxx, xxxxx x oblasti cervikálního x xxxxxxxxxx zesílení, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx xxxx n. xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxx x. xxxxxxxx (v xxxxxxx kolena) x x xxxxxxxx z xxxxxxx lýtkového svalu. Xxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxx xxxxxxxxx jak xxxxxx, xxx i xxxxxxx xxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxx věnovat xxxxxxxxxx xxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xx vyšetří xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx, x xx xxxxxxx z lýtkového xxxxx. Zvláštní xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx x vláknitou strukturou x xxx strukturám x xxxxxxx CNS x XXX, o xxxxx xx xxxxx, xx xx xx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx vliv.

Informace x xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, které xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxx nalézt v xxxxxxxxxx^7a). Doporučuje xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx řezů ze xxxxxxx s vysokou xxxxxx xx vzorky xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx. Nejsou-li xx xxxxxxxx z xxxxxx xxxxxx zjištěny žádné xxxxxxxxxxxxxxxx změny, není xxxxx provádět xxxxx xxxxxxx. Jsou-li zjištěny xx skupině s xxxxxxx dávkou xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx, xx xxxxx xxxxxxxx okódovat x xxxxxxxx vzorky xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xx střední a xxxxxx dávkou.

Pokud xx xxxxx kvalitativního xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxx, provede xx xxxxx vyšetření xxxxx xxxxxxx nervového xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx. Xxxxxxx se xxxx xx xxxxx xxxxxxxxx skupin xx xxxxx potenciálně xxxxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxx. Xxxxxxxxx se četnost x xxxxxxxxx všech xxxx. Po xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xx xxxxx dávkových xxxxxx xx xxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx-xxxxxx. X xxxxx xxxx se xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx stupňů xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxxxxxx x kontextu x xxxxxxxxxxx x xxxxxxx chování x xxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx x souběžných xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx látky.

2 DATA

2.1 XXXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxx. Xxxx xx shrnou xx xxxxxxx, xxxxxxx xx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx počet pokusných xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx nebo xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx x doba xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx zjištěných xxxxxxxx toxicity, xxxxxx xxxx xxxxxxx, trvání, xxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx toxicity, xxxxx pokusných xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx, xxxxxx xxxx x xxxxxxxxxx xxxx (lézí).

2.2 XXXXXXXXX X XXXXXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxx účinků (rovněž x neurochemických xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx účinků, jsou-li xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx) x z hlediska xxxxxxx zjištěných xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Je-li xx xxxxx, je xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx statistickými xxxxxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxx je xxxxx zvolit xxxxx xxxxxxxxx studie.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX ZPRÁVA

V xxxxxxx s příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx^9),10) xxxx xxx zpracován projekt xxxxxx x o xxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxx protokol.

3.1 Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx obsahuje xxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxx látka:

- fyzikální xxxxxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx),

- údaje x xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx (xxxxx xxxx xxxxxxx):

- zdůvodnění xxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- použité xxxxx x xxxx,

- xxxxx, xxxxx a xxxxxxx xxxxxxxxx zvířat,

- xxxxx, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxxxx, xxxxxx atd.,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxx:

- xxxxxxxxxxx x xxxxxx směsi xxxxxxxx látky či xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, stabilitě a xxxxxxxxxx přípravku,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxx x vehikulu, xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx o xxxxxxx xxxxxxxx zkoušené xxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxx úrovní xxxxx,

- zdůvodnění xxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxx xxxxx xxxx (xxx) xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx x xx/xx tělesné xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx o xxxxxx a xxxxxxx xxxx.

Xxxxxxxxxx x zkušební xxxxxxx:

- xxxxxxxxxxx o xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x jednotlivých xxxxxx xx xxxxxxxxx s xxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx pozorování,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx smyslových xxxxxx na xxxxxxxx xxxxxxx (např. xxxxxxxx, xxxxxxx a dotykové), xxx hodnocení síly xxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx) x xxxxx xxxxxxx postupy,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxxxxxx) hodnotami,

- xxxxxxxxxxx o specifických xxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxx, neurochemických xxxx elektrofyziologických postupech.

Výsledky:

- xxxxxxx xxxxxxxx x xxxx xxxxx, včetně xxxxxxx hmotnosti x xxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxx x případně xxxx,

- údaje o xxxxxxxxx xxxxxxxx podle xxxxxxx x xxxxxx xxxxx, xxxxxx popisu xxxxxxxx toxicity xxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxx, závažnost x xxxxxx (xxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx) podrobných klinických xxxxxx (xxx jsou xxxxxx xxxx nevratné),

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx funkčních testů,

- xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxx elektrofyziologických xxxxxxxx, xxxx-xx x xxxxxxxxx,

- xxxxx x xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx, jsou-li x xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx výsledků, xxx xx xx xxxxx.

Xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

- xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx,

- xxxxxx jakýchkoliv xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx pro xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx potenciálu zkoušené xxxxxxxx xxxxx,

- dávková xxxxxx xxx pozorovatelných xxxxxxxxxxxx xxxxxx (XXXXX),

- xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx neurotoxicitě zkoušené xxxxxxxx látky.

Závěry.

Tabulka 12: Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx, xxxxxxx-xx xx studie xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx nebo x xxxxxxxxx x xxxxxxx studiemi

	Typ provedené xxxxxx neurotoxicity:
	Samostatná xxxxxx	Xxxxxxxxxxx xxxxxx x&xxxx;28xxxxx xxxxxx	Xxxxxxxxxxx xxxxxx s 90denní studií	Kombinovaná xxxxxx xx studií xxxxxxxxx toxicity
Počet xxxxxxxxx xxxxxx xx skupinu	10 xxxxx x 10 xxxxx	10 xxxxx a 10 samic	15 xxxxx x 15 xxxxx	25 xxxxx x 25 xxxxx
Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x&xxxx;xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx	10 samců x 10 xxxxx	10 samců x 10 xxxxx	10 xxxxx x 10 xxxxx	10 xxxxx x 10 samic
Počet xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx k perfuzi xx xxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx	5 xxxxx x 5 samic	5 xxxxx a 5 xxxxx	5 samců x 5 xxxxx	5 xxxxx x 5 xxxxx
Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x&xxxx;xxxxxxxxxx toxicity xx xxxxxxxxx dávce subchronické/chronické, x&xxxx;xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, x&xxxx;xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx., xxx xx xxxxxxx x&xxxx;xxxxxxxxxxx Xxxxxxxxxxxx		5 xxxxx x 5 samic	10 samců* x 10 xxxxx*	20 xxxxx* x 20 xxxxx*
Xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx	5 xxxxx a 5 xxxxx

^* Zahrnuto xx xxx xxxxxxxxx zvířat xxxxxxxxx x funkčnímu xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx pozorování jako xxxxxxx studie xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx 13 - Xxxxxxx xxxxxxxxxx pozorování x xxxxxxxxx xxxxx

Xxx pozorování		Délka xxxxxx
Xxx pozorování		xxxxxx	28xxxxx	90xxxxx	xxxxxxxxx
X xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx	Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx	Xxxxx	Xxxxx	Xxxxx	Xxxxx
X xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx	Xxxxxxxxx/xxxxxxxxx	Xxxxxxx xxxxx	Xxxxxxx denně	Dvakrát xxxxx	Xxxxxxx xxxxx
X xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx k funkčním xxxxxxxxxxx	Xxxxxxxx klinická xxxxxxxxxx	- xxxx xxxxx xxxxxxxx - x&xxxx;xxxxxxx 8 h xx xxxxxx xxxxx x&xxxx;xxxx xxxxxxxxxxxx nejvyššího xxxxxx - 7. a 14. den xx xxxxxxxx xxxxxxxxx	- xxxx xxxxx expozicí - poté xxxxxx xxxxx	- před xxxxx xxxxxxxx - jednou xxxxx prvního nebo xxxxxxx týdne expozice - xxxx měsíčně	- xxxx xxxxx expozicí - xxxxxx xx konci xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx - poté xxxxx xxx xxxxxx
X xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx k funkčním xxxxxxxxxxx	Xxxxxxx xxxxx	- xxxx xxxxx xxxxxxxx - x&xxxx;xxxxxxx 8 x xx xxxxxx xxxxx x&xxxx;xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx účinku - 7. x 14. den xx skončení dávkování	- xxxx xxxxx expozicí - xxxxx xxxxxxxx týdne xxxxxxxx co xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx	- xxxx xxxxx xxxxxxxx - jednou xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx - xxxx xxxxxxx	- před xxxxx xxxxxxxx - xxxxxx xx xxxxx prvního xxxxxx xxxxxxxx - poté každé xxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx

Xxxxxx xxxxxxx x. 443/2004 Xx. xxxxx xxxxxxxxx xxxx 1.8.2004.

Xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx změny x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x.:

449/2005 Sb., xxxxxx xx xxxx xxxxxxxx x. 443/2004 Xx., xxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxx metody xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx látek x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx

s xxxxxxxxx od 15.11.2005

Xxxxxx xxxxxxx x. 443/2004 Sb. xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx č. 371/2008 Xx. x účinností xx 1.11.2008.

Xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x odkazech xxxx xxxxxxxxxxxxx, pokud xx jich xxxxxx xxxxxxxxx změna xxxxx xxxxxxxxx právního xxxxxxxx.

1) Směrnice Xxxxxx 88/302/EHS, xxxxxx se xx xxxxxx přizpůsobuje xxxxxxxxxxx xxxxxxx Směrnice Xxxx 67/548/XXX x xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx týkajících xx xxxxxxxxxxx, xxxxxx a xxxxxxxxxx nebezpečných látek (X 133 1988).

2) Směrnice Xxxxxx 92/69/EHS, kterou xx xx sedmnácté xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx Směrnice Xxxx 67/548/EHS o xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx se xxxxxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx látek (X 383 X 1992, metoda X.1 xxxxxxx xxxxxxxx 2001/59/XX).

3) Xxxxxxxx Xxxxxx 93/21/EHS, kterou xx xx osmnácté přizpůsobuje xxxxxxxxxxx xxxxxxx Xxxxxxxx Xxxx 67/548/EHS x xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx x správních xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx, xxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx (X 110 1993).

4) Směrnice Xxxxxx 96/54/ES, xxxxxx xx xx xxxxxxx druhé xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx Xxxxxxxx Xxxx 67/548/XXX x sbližování zákonů, xxxxxxxx předpisů a xxxxxxxxx opatření týkajících xx klasifikace, balení x xxxxxxxxxx nebezpečných xxxxx (L 248&xxxx;1996).

5) Xxxxxxxx Komise 2000/32/ES, xxxxxx se xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx pokroku Xxxxxxxx Rady 67/548/EHS x xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx předpisů x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx (X 136&xxxx;2000, xxxxxx B13/14, X.39 x B.41 jsou xxxxxxxx xxxxxxxx Xxxx 2001/59/XX).

6) Směrnice Xxxxxx 2000/33/ES, xxxxxx xx xx xxxxxxx sedmé xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx Xxxxxxxx Xxxx 67/548/XXX x xxxxxxxxxx právních x správních xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx klasifikace, xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx látek (L 136&xxxx;2000).

7) Směrnice Komise 2001/59/ES, xxxxxx se xx xxxxxxx osmé xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx pokroku Xxxxxxxx Xxxx 67/548/XXX x xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx předpisů xxxxxxxxxx se xxxxxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx látek (L 225&xxxx;2001).

7x) Xxxxxxxx Komise 2004/73/ES, kterou se xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx Xxxx 67/548/EHS x sbližování xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx se xxxxxxxxxxx, xxxxxx x označování xxxxxxxxxxxx látek (L 152&xxxx;2004).

8) §2 xxxxxx x. 356/2003 Xx., x xxxxxxxxxx xxxxxxx a chemických xxxxxxxxxxx x x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

9) Zákon č. 246/1992 Sb., na xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxxxx x. 162/1993 Xx., xxxxxx x. 193/1994 Xx., xxxxxx x. 243/1997 Sb., zákona x. 30/1998 Xx. x xxxxxx x. 77/2004 Sb.

10) Xxxxxxxx č. 207/2004 Sb., o ochraně, xxxxx x využití xxxxxxxxx zvířat.

Plné znění - 443/2004 Sb.

Na co čekáte? Nečekejte už ani minutu.
Získejte přístup na tento text ještě dnes. Kontaktujte nás a my Vám obratem uděláme nabídku pro Vás přímo na míru.

Vyhláška, kterou se stanoví základní metody pro zkoušení toxicity chemických látek a chemických přípravků

443/2004 Sb.

Xxxxxxx x. 2 x xxxxxxxx x. 443/2004 Xx.

Xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxx xxxxxxxx toxicity chemických xxxxx nebo chemických xxxxxxxxx

XXXXXXXXX XXXX

X.1 xxx XXXXXX TOXICITA ORÁLNÍ - XXXXXX XXXXX XXXXX

X.10 XXXXXXXXXX - XXXX XXXXXXXXXXXXXX XXXXXXX U XXXXXXX XXXXX IN XXXXX

Plné znění - 443/2004 Sb.

Na co čekáte? Nečekejte už ani minutu. Získejte přístup na tento text ještě dnes. Kontaktujte nás a my Vám obratem uděláme nabídku pro Vás přímo na míru.

Vyhláška, kterou se stanoví základní metody pro zkoušení toxicity chemických látek a chemických přípravků

443/2004 Sb.

Xxxxxxx x. 2 x xxxxxxxx x. 443/2004 Xx.

Xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxx xxxxxxxx toxicity chemických xxxxx nebo chemických xxxxxxxxx

XXXXXXXXX XXXX

X.1 xxx XXXXXX TOXICITA ORÁLNÍ - XXXXXX XXXXX XXXXX

X.10 XXXXXXXXXX - XXXX XXXXXXXXXXXXXX XXXXXXX U XXXXXXX XXXXX IN XXXXX

Na co čekáte? Nečekejte už ani minutu.
Získejte přístup na tento text ještě dnes. Kontaktujte nás a my Vám obratem uděláme nabídku pro Vás přímo na míru.