EPIS® Právní systém | Plné znění

Právní předpis byl sestaven k datu 29.10.2008.

Zobrazené znění právního předpisu je účinné od 14.11.2005 do 29.10.2008.

Vyhláška, kterou se stanoví základní metody pro zkoušení toxicity chemických látek a chemických přípravků

443/2004 Sb.

Vyhláška

Předmět úpravy §1

Metody zkoušení §2

Zrušovací ustanovení §3

Účinnost §4

Příloha č. 1 - Seznam základních metod pro zkoušení toxicity chemických látek nebo přípravků

Příloha č. 2 - Základní pojmy a metody pro zkoušení toxicity chemických látek nebo chemických přípravků

INFORMACE

443

XXXXXXXX

xx xxx 16. xxxxxxxx 2004,

xxxxxx xx stanoví xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx látek x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx

Ministerstvo xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx §8 xxxx. 5 písm. x) zákona x. 356/2003 Sb., x xxxxxxxxxx látkách x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x x změně xxxxxxxxx xxxxxx:

§1

Předmět xxxxxx

(1) Xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx^{1),2),3),4),5),6),7),7a)} x stanoví xxxxxxxx xxxxxx pro xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx vlastností chemické xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, pro xxxxx xxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx klasifikovány xxxx xxxxxx xxxxxxx, toxické, xxxxxx xxxxxxxx, žíravé, xxxxxxxx, senzibilizující, xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxx⁸⁾ (dále xxx "xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx").

(2) Xxxxx vyhláškou xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx ochranu xxxxxx^9),10).

§2

Metody xxxxxxxx

(1) Seznam xxxxxxxxxx metod pro xxxxxxxx xxxxxxxx chemických xxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxxxxxx je xxxxxx x příloze č. 1.

(2) Xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxx toxicity chemických xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx jsou xxxxxxxx x příloze č. 2.

§3

Xxxxxxxxx ustanovení

Zrušuje xx:

1. Xxxxxxxx č. 251/1998 Sb., xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx toxicity xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx.

2. Xxxxxxxx č. 208/2001 Sb., xxxxxx xx xxxx xxxxxxxx x. 251/1998 Xx., xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx zjišťování xxxxxxxx xxxxxxxxxx látek x xxxxxxxxx.

§4

Xxxxxxxx

Xxxx vyhláška xxxxxx xxxxxxxxx xxxx 1. xxxxx 2004.

Xxxxxxx:

XXXx. Xxxxxxx, Xx.X. x. r.

Xxxxxxx x. 1 x xxxxxxxx x. 443/2004 Sb.

Xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx toxicity xxxxxxxxxx látek nebo xxxxxxxxx

X.1 bis Xxxxxx xxxxxxxx orální - xxxxxx xxxxx xxxxx

B.1 xxxx Xxxxxx toxicita xxxxxx - xxxxxx stanovení xxxxx akutní xxxxxxxx

X.2 Xxxxxx xxxxxxxx inhalační

X.3 Xxxxxx xxxxxxxx dermální

X.4 Xxxxxx xxxxxxxx: dráždivé x xxxxxxx xxxxxx xx kůži

X.5 Xxxxxx xxxxxxxx: xxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxx na xxx

X.6 Xxxxxxxxxxxxx kůže

X.7 Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx (xxx xx) (28denní xxxxxxxxx xxxxxxxx)

B.8 Subakutní xxxxxxxx xxxxxxxxx (28denní xxxxxxxxx xxxxxxxx)

X.9 Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx (28denní xxxxxxxxx xxxxxxxx)

B.10 Mutagenita - test xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxx xx xxxxx

X.11 Xxxxxxxxxx - test xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx dřeni xxxxx xx xxxx

X.12 Xxxxxxxxxx - xx vivo xxxxxxxxxxxx test v xxxxxxx erytrocytech

X.13/14 Xxxxxxxxxx - xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx

X.15 Xxxxxx xxxxxx - Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx

X.16 Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx - Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx

X.17 Xxxxxxxxxx - test xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx in xxxxx

X.18 Xxxxxxxxx XXX xxxxxxxx - xxxxxxxxxxx xxxxxxx XXX - xxxxx xxxxx in xxxxx

X.19 XXX - xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx

B.20 Recesivní letální xxxxxx xxxxxx na xxxxxxx u Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx

X.21 Xxxx transformace xxxxxxx xxxxx xx xxxxx

X.22 Xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx x xxxxxxxx

X.23 Xxxxxxx chromozómových xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx

X.24 Xxxx xxxx x xxxx

X.25 Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxx

B.26 Test xxxxxxxxxxxx xxxxxx toxicity (90xxxxx xxxxxx orální xxxxxxxx x opakovanou xxxxxxxx xxxxxxxxx)

X.27 Xxxx xxxxxxxxxxxx orální xxxxxxxx (90xxxxx xxxxxx orální xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx)

X.28 Xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx dermální (90denní xxxxxxxxx xxxxxxxx, studie xx xxxxxxxxxx)

X.29 Xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx inhalační (90xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxxx)

B.30 Testování xxxxxxxxx toxicity

X.31 Xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx toxicity

X.32 Xxxx xxxxxxxxxxxxx

X.33 Xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx/xxxxxxxxxxxxx

X.34 Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx - xxxxxxxxxxxxxx test

B.35 Dvougenerační xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx

X.36 Xxxxxxxxxxxxxx

X.37 Xxxxxx neurotoxicita xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx

X.38 Xxxxxx xxxxxxxxxxxxx organických xxxxxxxxx xxxxxxx - 28xxxxx xxxxxxxxx expozice

X.39 Xxxx neplánované xxxxxxx XXX v xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx in xxxx

B.40 Leptavé účinky xx xxxx

B.41 Fototoxicita - xxxx fototoxicity 3X3 XXX - xx xxxxx

X.42 Xxxxxxxxxxxxx xxxx: zkouška s xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx

B.43 Zkouška neurotoxicity xx xxxxxxxxxx

Xxxxxxx x. 2 x xxxxxxxx x. 443/2004 Sb.

Základní pojmy x metody pro xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx

XXXXXXXXX ÚVOD

1 XXXXXXXX XXXXX

1.1 Akutní toxicita

zahrnuje xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xx xxxxxx během xxxxxx xxxx (většinou 14 xxx) xx xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx.

1.2 Zřejmá xxxxxxxx

xx všeobecný xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx příznaky xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx látky. Xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx posouzení xxxxxx x měly by xxx xxxxxx, xx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx může xxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx i xxxxx.

1.3 Xxxxx

xx množství podané xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx vyjádřena jako xxxxxxxx látky (gramy xxxx miligramy) nebo xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxx na xxxxxxxx xxxxxxx hmotnosti), xxxx jako konstantní xxxxxx koncentrace (xxxx xx xxxxxx dílů - xxx, nebo xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx).

1.4 Xxxxxxxxxxxxx xxxxx

xx xxxxxxxx xx čtyř xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xx xxxxx xxxxx, aniž xx xxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx) xxxxxxxxxxx x xxxxxxx látkou.

1.5 Xxxxxxxxx

xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx dávku, xxxxxxxxx x celkovou xxxx xxxxxxxx.

1.6 XX₅₀ (xxxxxxx xxxxxx dávka)

je statisticky xxxxxxxxx jednotlivá xxxxx xxxxx, která xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx za xxxxxxxxxxx xxxx xxxx 50 % zvířat, kterým xxxx podána. Xxxxxxx XX₅₀ xx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx na xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx (xx.xx^-1 xxxxxxx xxxxxxxxx).

1.7 XX₅₀ (xxxxxxx smrtná xxxxxxxxxxx)

xx xxxxxxxxxxx vypočtená xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxxxx způsobí xxxx xx xxxxxx doby xx xxxxxxxx x 50 % pokusných xxxxxx, xxxxxxxxxxxx po xxxxxxxxxxx dobu. Hodnota XX₅₀ xx xxxxx xxxx xxxxxxxx testované xxxxx ve xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx (xx.x^-1).

1.8 XXXXX

xx xxxxxxx xxx "Xx Xxxxxxxx Xxxxxxx Xxxxxx Level" x xx to xxxxxxxx xxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx významný xxxxxxxxxx účinek xx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx x kontrolní xxxxxxxx.

1.9 XXXXX

xx xxxxxxx xxx "Xxxxxx Xxxxxxxx Xxxxxxx Xxxxxx Xxxxx" a xx xx nejnižší xxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, při xxxxx je xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx účinek na xxxxxxxxxx x porovnání x xxxxxxxxx skupinou.

1.10 Xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx/xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

xxxxxxxx nepříznivé xxxxxx, xxxxx xx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx (xxxxxxx xxx) očekávané xxxxx života xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx druhu.

1.11 Xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx (MTD - maximum xxxxxxxxx xxxx)

xx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx projevy xxxxxxxx, xxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxx na xxxxxxx s ohledem xx xxxxxx, který xx testován.

1.12 Xxxxx xxxxxxxxxx

xx xxxxxxxx zánětlivých xxxx xx xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

1.13 Oční xxxxxxxxxx

xx xxxxxxxx změn xx xxx po xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx na xxxxxx xxx.

1.14 Xxxxxxxxxxxxx xxxx (alergická xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx)

xx xxxxxxxxxxxx vyvolaná xxxxxx xxxx xx xxxxxxxxxx xxxxx.

1.15 Xxxxxxxxx xxxx

xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxx působení testované xxxxx xx dobu xx 3 xxxxx xx 4 xxxxx.

1.16 Xxxxxxxxxxxxxx

xx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx x xxxxxxx testovaných látek.

1.17 Xxxxxxxx

xxxxxxxx proces(y), kterým(i) xxxxxxxxxx látka vstupuje xx těla.

1.18 Xxxxxxx

xxxxxxxx xxxxxx(x), xxxxxx(x) xx xxxxxxxxxx látka xxxxxxxx xxxx metabolity odstraňovány x xxxx.

1.19 Distribuce

označuje xxxxxx(x), xxxxxx(x) xx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxx.

1.20 Xxxxxxxxxxxx

xxxxxxxx xxxxxx(x), kterým(i) je xxxxxxxx struktura aplikované xxxxx xxxxxx x xxxx xxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxxxx reakcemi.

1.21 XXX

Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx systém klasifikace xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx. Společný projekt Xxxxxxxxxx pro xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxx (xxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx), Xxxxxxxxx xxxxxx XXX pro xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx) x Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx práce (xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx) xxxxxxxxxxxx Meziorganizačním programem xxx řádné xxxxxxxxx x chemikáliemi (XXXX).

1.22 Xxxxxxx xx uhynutí

když xx xxxxxxxx stav xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxx xxxxx plánovanou xxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxx x tomto xxxxx u hlodavců xxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xx xxxx, xxxxxx vleže x xxxx^7a).

1.23 Limitní xxxxx

xxxxxxxx xxxxxxxx přípustnou xxxxx (2&xxxx;000 xxxx 5 000 xx/xx).

1.24 Xxxx xxxxxx

xxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx přežít, xxx xxxx je xxxxxxx zvíře xxxxxx^7a).

1.25 Xxxxxxxxxxxxx úhyn

přítomnost xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx se smrti, xxxxxxx xxx, kdy x xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx x xxxx xxxxxx než xx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx^7a).

1.26 Opožděný xxxx

xxxxxxx, xx xxxxxxx xxxxx xxxxx 48 x xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxx umírání, xxx xxxxx xxxxxxx xxxxx čtrnáctidenní xxxx xxxxxxxxxx.

2 XXXXXX - XXXXXXXXX APLIKACE/ SUBCHRONICKÁ X XXXXXXXXX X XXXXXXXX

Xxxxxx xxxxxxx účinky x xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx toxicita mohou xxx vyhodnoceny za xxxxxxx xxxxxxx počtu xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx (xxxxxx X.1 - X.5^2),3),4)), xx kterých xxxx xxx xx xxxxxx aplikaci xxxxxx xxxxxxxxx odhad toxicity.

V xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx od xxxxxxxxx testu xx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx XX₅₀. Xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxx možné xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx utrpení xxxxxxx, xxxxxxxxx metoda xxxxx xxxxx (xxxxxx X.1 xxx)²⁾ x xxxxxx xxxxxxxxx třídy akutní xxxxxxxx (xxxxxx X.1 xxxx)⁴⁾. Xxx testování xx xxxxxx xxxxx xxxx studie xx xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxx studie. X xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx.

Xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxx X.7,⁴⁾ B.8²⁾ x X.9²⁾) xx xxxxxxxx toxické xxxxxx xxxxxxxxxx v xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Důležité xx xxxxxxxx pozorování xxxxxx xxx, xxx xx získalo xx xxxxxxx xxxxxxxxx. Tyto xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx. Xx xxxxxxxxxxxx studií xx xxxxxxxx xxxxxxxx těchto xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx (metody X.26,⁷⁾ X.27,⁷⁾ X.28,¹⁾ X.29,¹⁾ X.30¹⁾ x X.33¹⁾).

3 XXXXXXXXXX - XXXXXXXXXXXX

Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx k xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx xxxx struktuře xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx buněk nebo xxxxxxxxx. Xxxx xxxxx ("xxxxxx") mohou xxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxx xxxxxxxx genů, xxxx xxxx xxxx celé xxxxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx projevovat změnou xxxxxx xxxxxxxxx a/nebo xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxx xx xxxxx xx xxxxxx (xxxxxx) mutace x xxxxxxxxxx (metoda X.13/14)⁵⁾ anebo xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx aberace x xxxxxxx buňkách (xxxxxx B.10)⁵⁾.

Přijatelné jsou xxxx postupy xx xxxx, xxxx. xxxxxxxxxxxx xxxx (xxxxxx X.12)⁵⁾ xxxx xxxxxxx metafáze xxxxxxxxxx kostní xxxxx (xxxxxx B.11)⁵⁾. Xx xxxx třeba xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx.

Xxx látky xxxxxxxx ve velkém xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxx mohou xxx xxxxxxxxxx ještě xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx. Xxxx studie xxx využít x xxxxxxxx účelům: xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx základním xxxxxxxx xxxxx; zkoumání xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx; xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx vivo.

Pro tyto xxxxx xxxxxxxx xxxxxx X.15,¹⁾ X.16,¹⁾ X.17,⁵⁾ X.18,¹⁾ B.19,¹⁾ B.20,¹⁾ X.21,¹⁾ B.22,¹⁾ B.23.⁵⁾ X.24¹⁾ a X.25¹⁾ xxx eukaryontní systémy xx xxxx x xx vitro, xxx xxxxxxxxx xxxxxx biologických xxxxxx. Xxxx xxxxx xxxxxxxxx informace x xxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx v xxxxxxxxx souboru testů.

Obecně xxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx mutagenity xx xxxxx xxxxxxxxxx xxx, xxx poskytly xxxxxxxxxx doplňující informace x xxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxx daný xxxxxx, xxxx záviset xx xxxxxxx xxxxxxxxx, včetně xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx, výsledků xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx látky, výsledků xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x známých xxxxxxx xxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx strategii xxxxxxxxx jsou xxxxxxxxx xxxxxxxx 93/67/EHS.

Xxxxxx xxx xxxxx xxxxxx jsou xxxxxxxx xxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx

xxxxxxxxxxx xxxxxx:

Xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxx) xxxxxx

x) Studie xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx s využitím xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx (Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx) (xxxxxx B.15).¹⁾

b) Xx xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx buňkách (metoda X.17).⁵⁾

x) Xxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx (xxxxxx X.20).¹⁾

x) Xx xxxx xxxx mutací xx xxxxxxxxxxx buňkách, xxxx xxxx xx xxxxxx (xxxxxx B.24).¹⁾

Studie xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx

x) Xxxxxxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxx xx xxxx. Provedení xx vivo xxxxxxx xxxxxxxx chromozómů xxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxx být zváženo, xxxxx xxxxxx zahrnuto xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxx X.11).⁵⁾ Xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx zárodečných xxxxx xx vivo (xxxxxx X.23).⁵⁾

x) Xxxxxxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxx buňkách xx vitro, xxxxx xxxxx zařazen xx xxxxxxxxxx vyšetření (B.10).⁵⁾

c) Xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xx xxxxxxxxxx (xxxxxx X.22).¹⁾

x) Xxxx na xxxxxxxx xxxxxxxxxxx u xxxx (xxxxxx X.25).¹⁾

Xxxxxxxxxxx xxxxxx - xxxxxx xx XXX

Xxxxxxxxxxxx xx xxxxxx pojem xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx materiál, xxxxx nejsou xxxxxxxx xxxxxxx x mutagenitou. Xxxxxxxxxxx genotoxicity xxxx xxx vyvolané xxxxxxxxx XXX bez přímého xxxxxx mutace.

Následující metody xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx mikroorganismy xxxx xxxxx buňky xxxx xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxx:

x) Mitotická xxxxxxxxxxx x Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxxxx X.16).¹⁾

x) Xxxxxxxxx XXX reparace - neplánovaná syntéza XXX x xxxxxxx xxxxxxx - xx xxxxx (metoda B.18).¹⁾

c) Xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx buňkách - xx xxxxx (xxxxxx X.19).¹⁾

Xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx

X xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx buněk savců, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx vyvolat takové xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxx buněčných xxxxxx, x xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx transformací - xx xxxx (xxxxxx X.21).¹⁾ Xxxxxxx xx několika xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx účinků x xxxxx

X xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx účinků x xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx, xx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxx) xxxxxxxx, xxxx. xxxxxxxxxx xxxxx test x xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx v xxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxxxx x xxxx příloze), xxxx chromozómovými aberacemi, xxxx. xxxx na xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxx (metoda B.25).¹⁾ Xxxxxx metod lze xxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx testů a xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx pro xxxxxxxxxx xxxxx xxxx, xx xxxxx se xxxxxxxxxx xxx takovou xxxxxx xxx xx xxxxxxx závažných xxxxxx.

Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx standardního xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx x Xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

4 XXXXXXXXXXXXX

Xxxxxxxx xxxxx xxxxx být xxxxxxxxxxxxxxxx xxxx genotoxické xxxx xxxxxxxxxxxxx karcinogeny, x závislosti na xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx působení.

Předběžné xxxxxxxxx o xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx potenciálu látky xx xxxxxxx xx xxxxxx mutagenity/genotoxicity. Další xxxxxxxxx xxxxxxxxx testy xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxx xxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx aplikaci, xxxxxx B.7,⁴⁾ x xxxxxxxxxxxxx studie x xxxxxxxxxx podáváním zahrnují xxxxxxxxx xxxxxxxx histopatologických xxxx, xxxx. xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xx xxxxx xxx xxxx xxxxxxxx. Xxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx informace mohou xxxxxx xxxxxxxxxxxxx chemické xxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, které xxxxxxxx xxxxx, podrobnější xxxxxxxx xxxxxx aspektu xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx (xxxxxx X.32)¹⁾ xxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx studii xxxxxxxxx xxxxxxxx/xxxxxxxxxxxxx (xxxxxx X.33).¹⁾

X xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx, které xxxxxx schopnost látky xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx kultur, x kterých xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx - xx xxxx (xxxxxx X.21).¹⁾ Xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx.

5 REPRODUKČNÍ XXXXXXXX

Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxx způsoby, xxxx. xxxxx zhoršení xxxxxxxxxxxxx funkcí xxxx xxxxxxxxxx xxxxx a xxxxx (vliv xx xxxxxxxx) xxxx podle xxxxxxxxxxx škodlivých účinků xx xxxxxxxxx (vývojová xxxxxxxx) xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx x účinky x průběhu xxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxx B.31)¹⁾ xxx xxxxxx zaměřené xx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx s xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx na xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx testované xxxxx nebo podle xxxxxxxxxxxxxxx způsobu xxxxxxxx xxxxxxx. X takových xxxxxxxxx je xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxxx body 28xxxxx testovací xxxxxx.

Xxxxx xx vyžadován xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxxx metodu xxx xxxxxxxxxxxxx reprodukční xxxx (metoda X.35)¹⁾ xxxxxxxx xxx, xxx xxxxxx xxxxx generaci.

6 XXXXXXXXXXXXX

Xxxxxxxxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxx způsoby, xxxx. xxxxx funkčních xxxx xxxx xxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxx změn x xxxxxxxxxx nebo periferním xxxxxxxx xxxxxxx. Předběžné xxxxxxxxxx na xxxxxxxxxxxxx xxxx vzejít x xxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxx toxicity při xxxxxxxxx xxxxxxxx (metoda X.7)⁴⁾ xxxxxxxx také xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx: x xxxx metody xx xxxxxxxxxx nutnost xxxxxxxxx klinického xxxxxxxxxx xxxxxx tak, xxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx chemické xxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, které xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx zkoumání xxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxxx vzít x úvahu xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxx x jiných studiích xxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxx sloučeniny xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx X.37⁴⁾ x X.38⁴⁾ xx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx.

7 XXXXXXXXXXXXX

Xxxxxxxxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx podle imunosuprese xxxxx podle xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx má za xxxxxxxx xxx' xxxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx autoimunitu. Xxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx aplikaci (xxxxxx X.7),⁴⁾ xxxxxxxx stanovení xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx chemické xxxxx s xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx.

8 XXXXXXXXXXXXXX

Xxxxxxxxxxxxxxx studie xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx údajů x xxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxxx aspekty toxicity xxxxxxxxx chemické xxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx studií toxicity. Xxxxxxxxxxxxx xx, xx xxxx v xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx. Pouze x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx celá xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx studií (xxxxxx xxxxxxxx, distribuce, xxxxxxxxxxx x xxxxxxx). X některých xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxx xxxxx v xxxx xxxxxxxx xxxx se xxxx ukázat jako xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx podáním (xxxxxx X.36).¹⁾

Xxxxxxxxx x chemické xxxxxxxxx x xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx mohou xxxx xxxxxxxxxx údaje, xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xx xxxxx. Xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx o xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

10 CHARAKTERISTIKY XXXXXXXXX XXXXX

Xxxxxxx testované xxxxx, xxxxxx významných xxxxxxxx, x xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xx třeba xxxx před xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx testované xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx výběr xxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxxxx xxxxxxxxx studie x xxx xxxxxxxxxx s xxxxxx a její xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx stanovení xxxxxxxxx xxxxx (x xxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx) x xxxxxxxxxx xxxxx x biologickém xxxxxxxxx předchází zahájení xxxxxx.

Xxxxxxx informace xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx, fyzikálně-chemických xxxxxxxxxx, čistoty a xxxxxxx testované xxxxx xx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx.

11 XXXX X XXXXXXX

Xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx chována, x xxxxxxx xxxx x xxxxxxx podstatnou xxxxxxxxx. Xxxxxxxx ochrany, xxxxx, xxxxxxx xxxxxx krmení xxxxxx jsou xxxxxxxxx xxxxxxxxxx právními předpisy, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx.⁹⁾

11.1 Xxxxxxxx chovu

Životní xxxxxxxx x prostorech xxx pokusná xxxxxxx xx třeba přizpůsobit xxxxxxxxxxx xxxxxx. Pro xxxxxxx, myši a xxxxxxx je vhodná xxxxxxx xxxxxxxxx 22 °X ± 3 °X při xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx 30 - 70 %; xxx xxxxxxx xx xxx xxxxxxx 20 °X ± 3°X xxx relativní xxxxxxxx xxxxxxx 30 - 70 %.

Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx výzkumu xxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx. Xxx xxxx xxxxxxx jsou podrobnosti x příslušných podmínkách xxxxxxx x popisu xxxxxxxxx metody. Xxx xxxxx studiích xxxxxxxxx xxxxxx xx třeba xxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx x xxxxx xx x xxxxxxxxx zprávě o xxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx má xxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx a xxx po xxxxxxxx xxxxxxxx. Podrobnosti xxxxxxxx xx osvětlení je xxxxx zaznamenat a xxxxx ve xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx.

Xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx, xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, ne více xxx 5 zvířat x xxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx zprávy x xxxxxxxx na zvířatech xxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx x počtu xxxxxx chovaných x xxxxx kleci xxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxxx xxxxxxxxxxx doby pozorování.

11.2 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxxx-xx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx, xxxx xx xxxxxxxx hodnota snížit xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx a xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx. Možnost xxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx x xxxxx při xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Používají se xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x neomezeným xxxxxxxxx x xxxxx vodě. Xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx v xxxxxxx, je xxxxx xxxx přizpůsobit xxxxx xxxxx.

Xxxxxxx x potravě, xxxxx mají xxxxxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxxx, xxxxx xxx přítomny x koncentracích, ve xxxxxxx xx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

12 XXXXXXX XXXXXX

Xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx metod musí xxx věnována potřebná xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x souladu x xxxxxxxx předpisy upravujícími xxxxxxx xxxxxx.⁹⁾ Xxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, tento xxxxxx xxxx vyčerpávající. Xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx je xxxxx xxxx v xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx: xxxxxx s fixní xxxxxx x metoda xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Postup x xxxxx xxxxxx nevyužívá xxxxxxx jako xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x vyžaduje xxxxx xxxxx xxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxxx třídy xxxxxx toxicity xxxxxxxx x xxxxxxx x 70 % xxxxxx xxxx než metoda X.1²⁾ xxx akutní xxxxxx xxxxxxxx. Xxxx x alternativní metody xxxx za xxxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxx než klasická xxxxxxxxxxx.

13 ALTERNATIVNÍ XXXXX

Xx xxxxx xxxxxxxx vyvíjet x xxxxxxxx alternativní xxxxxx, xxxxx mohou xxxxxxxxxx stejnou xxxxxx xxxxxxxxx xxxx současné xxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxxx menšího počtu xxxxxx, způsobí méně xxxxxxx nebo se xxxxx obejdou bez xxxxxxxxx zvířat.

V xxxxxxx x xxxxxxxxxxx právními xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx⁹⁾, xx xxxxx ověřovat x xxxxxxxxxx mezinárodně xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx metoda, pří xxxxx nemusí xxx xxxxxxx zvíře.

Pokud budou xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx, xxxx xxx xxxxxx xxxxxxx pro xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x označování xxxxx xxxxx nebezpečnosti xxxxx x xxxxx xxxxx xxx, xxx xx to xxxxx.

14 XXXXXXXXX A INTERPRETACE

Při xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx na xxxxxxxxx x xxxxx in xxxxx xx nutno xxx na zřeteli, xx xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxx xxx v xxxxxxx míře; xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxx, xxxxx xxxx x dispozici, xxxxx xxxxxxx x xxxxxxx výsledků testování.

Výsledky xxxxxxxxx mohou xxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx nových x xxxxxxxxxxxx látek xxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx na xxxxxxx vlastností xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxx výsledky xxxxx být také xxxxxxx pro studie, xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx látek.

B.1 xxx XXXXXX TOXICITA ORÁLNÍ - METODA XXXXX XXXXX

1 METODA je x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx^7a).

1.1 XXXX

Xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx dávek x xxxxxx studii a xxxxx, x nichž xx xxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx, xx xxxxxx xxx xxxxxxxx. Xxxx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx, o xxxxx je xxxxx, xx v xxxxxxxx xxxxxxxxx nebo výrazně xxxxxxxxxx účinků xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx a xxxxxxx. Umírající xxxxxxx xxxxxxx xxxx pokusná xxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, se xxxxxxx xxxxxx a xxx interpretaci xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx^7a).

Xxxxxx poskytuje xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx a umožňuje xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx globálně xxxxxxxxxxxxxxx systému (XXX) xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx^7a).

Xxxxxxxx xxxxxxxxx by xxxx provedením xxxxxx xxxx xxxx x xxxxx xxxxxxx dostupné xxxxxxxxx o xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx těchto xxxxxxxxx xx totožnost x chemická xxxxxxxxx xxxxx, xxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxx jiných xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx xx xxxxx xxxx in xxxx, xxxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx příbuzných xxxxxxx x xxxxxxxxx použití xxxxx. Tyto xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxx, aby byli xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xx xxxxxxx xx xxxxxx pro ochranu xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx.

1.2 XXXXXXXX

Xxxxxx^7a)x orální xxxxxxxx: xxxxxxxx se xx xxxxxxxxxx účinky, xxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx xxxx více xxxxx látky během 24 h.

1.3 XXXXXXXX XXXXXXXX XXXXXX

Xxxxxxx pokusných xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xx postupně podá xxxxx xxxxx 5, 50, 300 x 2&xxxx;000 xx/xx (výjimečně xxx uvažovat x xxxxx xxxxx xxxxx 5&xxxx;000 mg/kg, viz xxxx 1.6.2). Výchozí xxxxxx xxxxx xx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx studie jako xxxxx, u xxx xx očekává, xx xxxxxx některé příznaky xxxxxxxx, aniž způsobí xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx^7a). Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxx xxxxx xxxx xxxxx xxxxx podle přítomnosti xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx nebo xxxxxxx. Xxxxx xxxxxx xxxxxxx xx pokračuje, xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxx nejsou při xxxxxxxx xxxxx zjištěny xxxxx účinky nebo xxxxx xxxxxxx k xxxxxx xxx nejnižší xxxxx.

1.4 XXXXX XXXXXXXX XXXXXX

1.4.1 Xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxxxxxxxxx druhem xxxxxxxx xx xxxxxx, xxxxx xxx použít x jiné druhy xxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxxxx samice^7a). Xx xx proto, xx xxxxxxx literatury o xxxxxxxxxxx zkouškách XX₅₀ xxxxxxx, že xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxx rozdíl, xxxxx xxx o xxxxxxxxx, xxx x xxxxxxxxx, x xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx^7a). Xxxxx xxxx xxxxxxxx o toxikologických xxxx toxikokinetických vlastnostech xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx chemických xxxxx xxxxxxxxx, že xxxxxxxxxx jsou xxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx se xxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xx zkouška provádí xx xxxxxxx, je xxxxx podat xxxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Samice xxxx xxx nullipary x nesmí být xxxxx. Každé xxxxxxx xxxxx xxxx xxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx 8 až 12 týdnů xxxxx x xxxx xxxxxxxx xx se měla xxxxxxxxx x intervalu ± 20 % xxxxxxx hmotnosti xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx dávka.

1.4.2 Xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx

Xxxxxxx x xxxxxxxxx xxx pokusná xxxxxxx xx xxxx xxx (22 ± 3) °X. Xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx 30 % a pokud xxxxx xxxxxxxxxxxx 70 % xxxxx xxxx xxxxxx místnosti, xxxxx xx xxxx xxx xxxxxxx 50 - 60 %. Xxxxxxxxx xx xxxx xxx xxxxx, xxxx xx xx střídat 12 x světla x 12 x tmy, xxxx-xx x xxxxxx xxxxxxxxx denní xxxxxx. Xx krmení xxx xxxxxx obvyklé xxxxxx xxxxxx xxx pokusná xxxxxxx od xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx s xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx x xxxxxxx ve xxxxxxxxx xxxxx dávky x xxxxxxx x příslušným xxxxxxx xxxxxxxxx¹⁰⁾, pokud xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx jinak, ale xxxxx xxxxxxxxx zvířat x kleci xxxxx xxxxxx nerušenému xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx.

1.4.3 Xxxxxxxx pokusných xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx v xxxxxxx x ustanovením §15 xxxxxxxxxx právního předpisu¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx jednotlivých xxxxxxxxx xxxxxx. Dobu xxxxxxxx xxxxxxx §10 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾.

1.4.4 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx měla xxx xxx xxxxx úrovních xxxxxxxxxx dávek xxxxxxxx x konstantním xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. X xxxxxxxxx, xxx xx xxx xxxxxxx kapalný xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxx, xxxx xxxx xxx použití xxxxxxxxx xxxxxxxx látky, xx. x konstantní xxxxxxxxxxx, xxxxx závažnost pro xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx. Xxx x xxxxxx případě xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxxx lze xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxx na xxxxxxxxx pokusného zvířete. X hlodavců xx xxxxx obvykle xxxxx xxxxxxxxxx 1 ml/100 x xxxxxxx hmotnosti: xxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxx 2 xx/100 g xxxxxxx xxxxxxxxx. X ohledem xx složení xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xx xxxxx xxxxxxxxx, kde xx xx xxxxx, xxxxxxxxxx použití xxxxxxx xxxxxxx/xxxxxxxx/xxxxxx, xxxxx x xxxxxx podle xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx/xxxxxxxx/xxxxxx x xxxxx (xxxx. x xxxxxxxxxx xxxxx) x xxxxxxx případně roztoku x xxxxxx vehikulech. X xxxxxxx xxxxxx xxx voda xxxx xxx známy xxxxxx xxxxxxxxxxxxx charakteristiky. Dávky xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxx před podáním, xxxxx není stálost xxxxxxxxx xxxxx doby, xxx xxxx xxxxxxxx, xxxxx x neukáže xx jako xxxxxxxxxx.

1.5 XXXXXX

1.5.1 Xxxxxxxx dávek

Zkoušená xxxxx xx podává xxxxxx x xxxxx xxxxx xxxxxx žaludeční xxxxx nebo vhodné xxxxxxxxx rourky. Pokud xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxx xxxxx najednou, xxx xxxxx podat xx xxxxxxx množstvích xxxxx xxxxxxx 24 x.

Xxxx podáním zkoušené xxxxx nemají pokusná xxxxxxx dostávat xxxxxx (xxxx. xxxxxxxx by xx xxxxxx podávat xxxx xxx, xxxxx 3 - 4 x), voda xx xxxx ponechává. Xx xxxxxxxx doby hladovění xx pokusná xxxxxxx xxxxx x xxxx xx xxx xxxxxxxx xxxxx. Po xxxxxx xxxxx se zamezí xxxxxxxx xx xxxxxx xx další 3 - 4 x x xxxxxxx xxxx 1 - 2 x u myší. Xxxxxx-xx se xxxxx xx částech v xxxxxxx xxxxxx xxxx, xxxx xxx xxxxx xxxxx xxxxxx nezbytné xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxx.

1.5.2 Xxxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxx orientační xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx vhodné výchozí xxxxx pro hlavní xxxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xx podává jednotlivým xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx v xxxxxxx 1. Xxxxxxxxxx xxxxxx je xxxxxxxx, xxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxx dávku xxx xxxxxx xxxxxx (xxxx xxxxx xx xxx xxxxxxxx xxxxx dávce xxxxxxxxx úhyn).

Výchozí dávka xxxxxxxxxx studie se xxxxx x fixních xxxxxx xxxxx 5, 50, 300 a 2&xxxx;000 xx/xx xxxx xxxxx, x xxx xx očekává, že xxxxxx zřejmou toxicitu, xxxxxxx xxxx očekávání xx xxxxx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xx vivo x xx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxx xxxx 300 mg/kg.

Před xxxxxxx xxxxx xxxxxxx dalšímu xxxxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx 24 x. Všechna xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx 14 xxx.

Xx výjimečných případech x pouze xx-xx xx xxxxxxxxxx specifickými xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx úrovně dávky 5&xxxx;000 xx/xx (xxx xxxxxxx 3). S xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx s pokusnými xxxxxxx xx pokusy xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x rámci kategorie 5 XXX (2 000 - 5&xxxx;000 mg/kg) xxxxxxxxxxxx x měly xx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxx, pokud xxxxxxxx velká xxxxxxxxxxxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx mají přímý xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

X případech, xxx xxxxxxx xxxxx, x něhož je xxxxx zkoušena x xxxxxxxx fixní xxxxxx xxxxx (5 mg/kg), x orientační studii xxxxx, xxxxxxx se xxxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx 1 XXX (xxx xx xxxxxxx x tabulce 1). Xxxxx je xxxx xxxxxxxxxx xxxxx potvrzení xxxxxxxxxxx, může být xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx postup: xxxxxxx xxxxxxxxx zvířeti se xxxx dávka 5 xx/xx. Xxxxx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxx kategorie 1 XXX potvrzena x xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx druhé xxxxxxx zvíře xxxxxxx, xxxxx 5 mg/kg xx xxxx maximálně xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx, xxxx xx xxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxxx zajištěno xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx interval xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxx xxx xxxxxxxxxx na xx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxx, zda xxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxx xxxxx xxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx zvířete, xxxxxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxxxxx ukončí x xxxxx nebude xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx x xxxx, xx xxxxxx xxxxxxx úhynu (xxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx byla látka x xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx) xxxxx xx xxxxxxxx X (2 xxxxx více xxxxx), xxxxxxxxx xx podle xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx 2 x xxxxx xxxxxx 5 xx/xx (xxxxxxxxx 1, xxxxx xx xxxxxxxxx xxx a více xxxxx xxxx xxxxxxxxx 2, pokud xx xxxxxxxxxx více xxx 1 úhyn). Navíc xx x tabulce 4 xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx x rámci xxxxxxx XX, xxxxx nebude xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx systém (XXX).

1.5.3 Xxxxxx xxxxxx

1.5.3.1 Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxx

Xxxxx, xxxxx xxxxxxx se má xxxxxxxxxx xx provedení xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxx, jsou xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx 2. Xxxx xxxxx xxxxxx jeden ze xxx postupů: xxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx nebezpečnosti, xxxxxxx xxxxxxx x vyšší xxxxx dávkou xxxx xxxxxxx s nižší xxxxx dávkou. Avšak x xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx zvířat xx x hlavní xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx, která x xxxxxxxxxx studii xxxxx k uhynutí (xxx xxxxxxx 2). Xxxxxxxxxx ukázaly, xx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx výsledkem x xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx, že xxxxx xxx klasifikovat bez xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xx xxx každou xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx pět xxxxxxxxx zvířat xxxxxxxx xxxxxxx. Mezi xxxxxx xxxx xxxxxxxxx zvířaty xxxx jedno xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx, x xxxxx xxxxx pokusná xxxxxxx (xxxxx výjimečných xxxxxxx, xxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx x hlavní xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx).

Xxxxxx xxxxxxxx xxxx podáváním xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xx době xxxxxxx, xxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx xx xxxx xxx odložena, dokud xxxxxx xxxxx, xx xxxxxxx xxxxxxx, xxxx xxxx xxxxxx předchozí xxxxx, xxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx x případě xxxxxxx doporučuje xxxxxxxx xxxx 3 nebo 4 dnů, xxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxx upravit, xxxx. x případě xxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxx zvažování xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx 5&xxxx;000 xx/xx xx xxxxxxxxx xxxxx metody xxxxxxx x tabulce 3 (viz také xxxx 1.6.2).

1.5.3.2 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xx-xx osoba xxxxxxxxxxx xxxxxxx informace xxxxxxxx x xxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxx je xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xx. xx xxxxxxx pouze xxx rámec regulačních xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxx x toxicitě xxxxxxxxxx xxxxxxxxx lze xxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxx, x nichž xx xx, že xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxxxxx, kdy xxxxxxxx xxx málo xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxx informace o xxxxxxxx xxxx kdy xx xxxxxxx, xx xxxxxxxx materiál xxxx xxxxxxx, xx xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx.

Xxxxx obvyklého xxxxxxx xxxxxx xxxx limitní xxxxxxx xxx tyto xxxxxx xxxxxxx dávka xxxxxxxxxx studie 2 000 xx/xx (xxxx xxxxxxxxx 5&xxxx;000 mg/kg), xx xxx následuje podání xxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx čtyřem xxxxxxxx xxxxxxxx.

1.6 XXXXXXXXXX

Xx xxxxxx xxxxx xx pokusná xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx 30 xxxxx, xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx 24 x, xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxx 4 x, x xxxx xxxxx po xxxx 14 xxx xxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxx pokusná xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx pravidla xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xx xxxxxxx jejich xxxx. Xxxx xxxxxxxxxx xx xxxx neměla xxx stanovena pevně. Xxxx xx být xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, doby xxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxx zotavení, x xxxx tedy xxx xxxxx potřeby prodloužena. Xxxx, kdy xx xxxxxxxx xxxxxxxx objeví x xxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxx v xxxxxxx tendence xx xxxxxxxxx příznakům toxicity^7a). Xxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx zaznamenávají, přičemž xxxxxxx xx vedou xxx každé xxxxxxx xxxxx jednotlivě.

Další xxxxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx příznaky toxicity. Xxxxxxxxxx xxxxxxxx změny xx kůži, na xxxxx, xx xxxxx, xx sliznicích, x xxxxxx xxxxx dýchání, xxxxxxxx oběhu, xxxxx xxxxxx autonomní x xxxxxxxxx xxxxxxx soustavy, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxx věnovat xxxxx, xxxxxx, xxxxxxx, průjmu, xxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxx^7a). Pokusná zvířata xx xxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xx známkami prudkých xxxxxxx nebo x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx značného xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx. Xxxxx jsou xxxxxxx zvířata x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxx, xx xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx co xxxxxxxxxxx.

1.6.1 Xxxxxxx hmotnost

Hmotnosti xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx zkoušené xxxxx x nejméně xxxxxx xxxxx xxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx. Xx xxxxx zkoušky xx pokusná xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx, zváží x xxxx humánně xxxxxx.

1.6.2 Patologie

Všechna xxxxxxx xxxxxxx xx pitvají. X xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx. Lze také xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, x xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx.

2 XXXX

Xxxx by xxx xxxxxxx údaje xxx každé xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx. Navíc xx xxxx být xxxxxxx údaje xxxxxxx xx xxxxxxx, přičemž xx u xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx použitých pokusných xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, počet pokusných xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx a xxxxxx xxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxx nálezy.

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx^9),10) musí xxx zpracován xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx pokusu je xxxxx vést protokol.

3.1 Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx obsahuje xxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxx látka:

- fyzikální xxxxxx, xxxxxxx a xxx, kde xx xx podstatné, xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxxxxx),

- xxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxx XXX.

Xxxxxxxxx (x xxxxxxx potřeby):

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, pokud xxxx xxxxxxx xxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxx/xxxx,

- xxxxxxxxxxxxxxx stav pokusných xxxxxx, xx-xx xxxx,

- xxxxx, xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxx),

- xxxxx, xxxxxxxx xxxxx, krmivo xxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxx:

- podrobné údaje x složení xxxxxxxx xxxxx, včetně xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx formě xxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx o xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxx podávání,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx x xxxxxxx xxxx (xxxxxx xxxxx/xxxxxx xxxxxx, zdroje vody),

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx zvířete a x jeho úrovni xxxxx (xx. xxxxx xxxxxxxxx zvířat xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, včetně xxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxxxx x trvání xxxxxx),

- xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx,

- individuální xxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat x xxx xxxxxx xxxxx, xxxx x xxxxxxxxx intervalech x x xxxx xxxxx xxxx utracení,

- xxxxx x doba xxxxx, xxxxx xxxxxxxxx plánovanému xxxxxxxx,

- xxxxxx průběh xxxxxxx příznaků xxxxxxxx x xxxxxxx pokusného xxxxxxx x xxx xxxx vratné,

- pitevní x xxxxxxxxxxxxxxxx nálezy xxx xxxxx xxxxxxx xxxxx, pokud xxxx x dispozici.

Diskuse a xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

Xxxxxxx 1 - Xxxxxxxx xxxxxxx xxx orientační xxxxxx

Xxxxxxx 2 - Xxxxxxxx xxxxxxx pro xxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx 3

XXXXXXXX XXXXXXXXXXX XXXXXXXXXX XXXXX S XXXXXXXXXXX HODNOTAMI XX₅₀ XXXXXXXXXXXXX 2&xxxx;000 xx/xx XXX XXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx 5 xxxx umožnit xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, x xxxxx xx xxxxxxxxx akutní xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx nebezpečí. X těchto xxxxx xx předpokládá, xx xx xxxxxx orální xxxx xxxxxxxx XX₅₀ xxxx XX₅₀ xxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xx 2 000 xx 5&xxxx;000 xx/xx. Xxxxxxxx xxxxx lze xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx definované xxxx 2&xxxx;000 xx/xx &xx; XX₅₀ < 5&xxxx;000 xx/xx (x XXX xxxxxxxxx 5) x xxxxxx xxxxxxxxx:

x) pokud xx do xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx uvedeného x xxxxxxx 2, x xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx,

x) pokud xxxx xxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx, xx XX₅₀ xx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx 5, xxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx x toxických účinků xx člověka xxxxxxxxx xxxxxx obavy o xxxxxx xxxxxx,

x) xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxx xxxxxxx údajů xxxx xxxxxxxxx xx vyšší xxxxx nebezpečnosti xxxxxxxxxx, x

- pokud xxxx x xxxxxxxxx spolehlivé xxxxxxxxx naznačující významné xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx, xxxx

- xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx cestou do xxxxxx xxxxxxxxx 4 xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx

- x xxxxxxxxx, xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx příznaky xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xx xxxxxx kategorie 4 s xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxx

- x xxxxxxxxx, xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx pro xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx xx pokusných xxxxxxxxx.

XXXXXXXX X XXXXXXX XXXXXXXXXXXXX 2 000 mg/kg

Ve xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, a xxxxx xx-xx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxx zvážit xxxxxxx další xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx 5&xxxx;000 xx/xx. S xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx zacházení x xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx v xxxxxxx 5 000 mg/kg xxxxxxxxxxxx a xxxx xx xx zvažovat xxxxx v případě, xx xxxxxxxx velká xxxxxxxxxxxxxxx, že xxxxxxxx xxxxxx zkoušky xx xxxx přímý xxxxxx xxx ochranu pokusných xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx^7a).

Xxxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxx metoda postupného xxxxxxxx xxxxx uvedená x tabulce 1, xx xxxxxxx tak, xxx xxxxxxxxxx úroveň xxxxx 5&xxxx;000 mg/kg. Xxxxx se x xxxxxxxxxx studii xxxxxxx xxxxxxx xxxxx 5&xxxx;000 xx/xx, výsledek X (xxxx) xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx 2 000 xx/xx. Xxxxxxxx B x X (zřejmá toxicita xxxx xxxxx xxxxxxxx) xxxxxx xxxxxx xxxxx 5&xxxx;000 xx/xx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx pokud xx použije xxxxxxx xxxxx jiná xxx 5&xxxx;000 xx/xx, xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx 5&xxxx;000 mg/kg x xxxxxxx, že xx xxx 2&xxxx;000 xx/xx xxxxxx xxxxxxxx B xxxx X. Následný xxxxxxxx A při 5&xxxx;000 mg/kg bude xxxxxxxxx výchozí xxxxx xxxxxx xxxxxx 2&xxxx;000 xx/xx x xxxxxxxx X x X xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxx 5&xxxx;000 xx/xx.

Xxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxx podávání xxxxx uvedená x xxxxxxx 2, se xxxxxxx xxx, xxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx 5&xxxx;000 mg/kg. Xxxxx xx xxxx v xxxxxx studii xxxxxxx xxxxxxx xxxxx 5&xxxx;000 xx/xx, xxxx výsledek X (≥ 2 xxxxx) xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx 2&xxxx;000 xx/xx xx xxxxx skupině. Xxxxxxxx X (xxxxxx xxxxxxxx xxxx ≤ 1 úhyn) xxxx X (xxxxx xxxxxxxx) xxxxxxx x xxxx, xx látka nebude xxxxx XXX xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxx se xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx než 5&xxxx;000 xx/xx, xxxxxxxx pokračuje xx úroveň 5 000 xx/xx x případě, xx xx xxx 2&xxxx;000 mg/kg xxxxxx xxxxxxxx C. Xxxxxxxx xxxxxxxx X při 5&xxxx;000 xx/xx xxxxxx x xxxx, xx xx xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx 5 XXX x xx xxxxxxx výsledku X xxxx C látka xxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx 4 - Xxxxxxxx xxxxxx X.1 bis - Xxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxx systému XX xxx xxxxxxxxx xxxxxx xx plného xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx (XXX) (převzato x literatury^7a))

B.1 tris XXXXXX XXXXXXXX ORÁLNÍ - XXXXXX XXXXXXXXX XXXXX XXXXXX XXXXXXXX

1 XXXXXX xx v xxxxxxx s právem Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx^7a).

1.1 XXXX

Xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx^7a) xxxxxxxxx x xxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xx krocích, xxxxxxx x každého xxxxx se xxxxxxxxx 3 xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. X xxxxxxxxxx xx mortalitě xxxx stavu xxxxxx xxxxxxxxx zvířat xxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx na xxxxxxx 2 až 4 xxxxx. Tato metoda xx xxxxxxxxxxxxxxxx, vyžaduje xxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxx metody xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx akutní xxxxxxxx xx založena xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx^7a) x xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx oddělenými xxx, xxx xxxxxxxx zařazení xxxxx pro účely xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Na metodu xxxxxxxx x xxxx 1996 xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx^7a) x xxxxxxxxxxx^7a) xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx pro xxxxxxxx x hodnotami XX₅₀ získanými x xxxxxxxxxx.

Xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx, x xxxxx xx xxxxx, xx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx a utrpení. Xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx zvířata, xxxxx xxxxxx projevují xxxxxxxx bolesti xxxx xxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, se humánně xxxxxx a xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx jako xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx. Xxxxxxxx rozhodování x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx týkající xx xxxxxxxxxx předvídatelného xxxx xxxxxxxxx xx uhynutí xxx xxxxxx v xxxxxxxxxx^7a).

Xxxxxx xxxxxxx předem xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxx xxxxxxxx umožňují xxxxx xxxxxxx a xxxxxxxxxxxx podle xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx látek, xxxxx xxxxxxxxx akutní xxxxxxxx^7a).

X xxxxxx tato xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx hodnoty XX₅₀, xxx umožňuje určit xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxx které xx xxxxxxxxxxx letalita, xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx pokusných xxxxxx. Metoda umožňuje xxxxxxxx xxxxxxx XX₅₀, xxxxx xxxxx xxxxxxx xxx xxxxx vedou x xxxxxxxxx vyšší xxx 0 % x xxxxx xxx 100 %. Xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxx xx xxxxxxxxx látku, x xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx váže x xxxxx pokusných xxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxx stavech, xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx laboratořemi.

Zkušební xxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx vzít x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx informace x xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx x chemická xxxxxxxxx látky, xxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx xx xxxx xxxx xx xxxxx, xxxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx příbuzných xxxxxxx a očekávané xxxxxxx xxxxx. Xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx x tomu, xxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, že xxxxxxx xx xxxxxx pro xxxxxxx xxxxxxxx zdraví x pomůže xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx.

1.2 XXXXXXXX

Xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx: xxxxxxxx se xx nepříznivé účinky, xxxxx xx projeví xx orálním xxxxxx xxxxx dávky nebo xxxx xxxxx xxxxx xxxxx 24 x.

1.3 XXXXXXXX ZKOUŠKY

Podstatou xxxxxxx xx xx, že xx xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x každého xxxxx xxxxxxx informace x akutní toxicitě xxxxxxxx látky, které xxxxxx její klasifikaci. Xxxxx se skupině xxxxxxxxx zvířat podává xxxxxx x xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx zkouší xxxxxxx po xxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx pohlaví (obvykle xxxxxx). Přítomnost xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x pokusných xxxxxx, xxxx xxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxx, xxxxxxxx x xxxxxx xxxxx, xx.:

- xxxx třeba xxxxx další zkoušení,

- xxxx se xxxxxx xxxxx dalším xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx xx xxxx dalším xxxx xxxxxxxx zvířatům x xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxxx postupu xxxxxxxx jsou xxxxxxx x xxxxxxx 5. Xxxxxx xxxxxx rozhodnout x xxxxxxx na xxxxxxxx zkoušené xxxxx xx xxxxx x xxxx xxxx toxicity xxxxxxxxxxxx xxxxxxx hraničními xxxxxxxxx XX₅₀.

1.4 XXXXX XXXXXX

1.4.1 Xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx, xxxxx xxx xxxxxx x xxxx druhy xxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxxxx samice^7a). Xx xx proto, xx xxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx zkouškách XX₅₀ xxxxxxx, xx ačkoliv xx xxxx pohlavími xxxxxxx malý xxxxxx, xxxxx xxx x xxxxxxxxx, xxxx samice x xxxxxxxxx, xx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxx nepatrně xxxxxxxxxx^7a). Xxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx vlastnostech xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx chemických xxxxx naznačují, xx xxxxxxxxxx xxxx pravděpodobně xxxxx, xxxxxxx se xxxx pohlaví. Xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx, je xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxx zdravá dospělá xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx laboratorních kmenů. Xxxxxx xxxx být xxxxxxxxx x xxxxx xxx březí. Xxxxx xxxxxxx zvíře musí xxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx 8 xx 12 týdnů xxxxx a jeho xxxxxxxx xx xx xxxx pohybovat v xxxxxxxxx ± 20 xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx byla xxxxxx xxxxxxxxx dávka.

1.4.2 Xxxxxxxx xxxxx a xxxxxx

Xxxxxxx v xxxxxxxxx xxx pokusná xxxxxxx xx měla xxx (22 ± 3) °X. Ačkoliv xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx 30 % x xxxxx xxxxx nepřesáhnout 70 % xxxxx doby xxxxxx místnosti, xxxxx xx xxxx xxx xxxxxxx 50 - 60 %. Xxxxxxxxx xx mělo být xxxxx, xxxx xx xx xxxxxxx 12 x xxxxxx x 12 x xxx, xxxx-xx x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx. Xx xxxxxx xxx xxxxxx obvyklé xxxxxx xxxxxx pro pokusná xxxxxxx xx registrovaného xxxxxxx s neomezenou xxxxxxxx pitné xxxx. Xxxxxxx zvířata xxxxx xxx chována x xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx dávky v xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx předpisem¹⁰⁾, xxxxx xxxx xxxxxxxxx projektem xxxxxx jinak, ale xxxxx xxxxxxxxx zvířat x xxxxx nesmí xxxxxx nerušenému pozorování xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx.

1.4.3 Xxxxxxxx pokusných zvířat

Pokusná xxxxxxx jsou vybrána x ohledem xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx právního předpisu¹⁰⁾ x xxxxxxxx tak, xxx xxxx možná xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 zvláštního xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾.

1.4.4 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxx xxx xxx všech xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx objemu xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. V xxxxxxxxx, xxx má xxx xxxxxxx kapalný xxxxxxx xxxxxxx nebo xxxx, xxxx však xxx použití xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xx. x konstantní xxxxxxxxxxx, xxxxx závažnost xxx xxxxxxxxx následného rizika xxxx látky. Ani x xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxx překročen xxxxxxxxx xxxxx dávky. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. X xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx 1 ml/100 x tělesné xxxxxxxxx: xxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx x xxxxx i xxxxx 2 ml/100 g xxxxxxx xxxxxxxxx. X xxxxxxx xx složení xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xx xxxxx případech, xxx je xx xxxxx, xxxxxxxxxx použití xxxxxxx roztoku/suspenze/emulze, xxxxx x pořadí podle xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx/xxxxxxxx/xxxxxx x xxxxx (xxxx. x kukuřičném xxxxx) x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxx xxx voda xxxx xxx xxxxx xxxxxx toxikologické xxxxxxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxx být xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx, xxxxx není xxxxxxx přípravku xxxxx xxxx, kdy bude xxxxxxxx, xxxxx x xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxx.

1.5 XXXXXX

1.5.1 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxx v xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx výjimečně xxxx xxxxx xxxxx dávku xxxxxxxx, xxx xxxxx xxxxx xx menších xxxxxxxxxx během xxxxxxx 24 x.

Xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx (xxxx, xxxxxxxx xx xx nemělo xxxxxxx přes noc, xxxxx 3 - 4 h), xxxx xx xxxx xxxxxxxxx. Xx uplynutí xxxx xxxxxxxxx xx pokusná xxxxxxx zváží x xxxx xx xxx xxxxxxxx xxxxx. Xx xxxxxx látky xx xxxxxx přístupu xx xxxxxx xx xxxxx 3 - 4 x x xxxxxxx xxxx 1 - 2 h x xxxx. Podává-li xx xxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxx, xxxx být xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx a xxxx.

1.5.2 Počet xxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxx xxxxx

X xxxxxx xxxxx xx používají xxx xxxxxxx zvířata. Dávka, xxxxx xxxx použita xxxx výchozí, se xxxxx z xxxxx xx čtyř xxxxxxx xxxxxx: 5, 50, 300 x 2&xxxx;000 xx/xx tělesné xxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxx by xxxx xxx xxxxxx, xxxxx nejpravděpodobněji xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxx xxxxxx. Postup, xxxxx xx xxxxx x xxxxx xxxxxxx dávky xxxxxxx, xx xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx 5. Xxxxx xx x xxxxxxx 7 xxxxxxx xxxxxxx týkající xx xxxxxxxxxxx v xxxxx xxxxxxx XX, xxxxx xxxxxx xxxxxxx nový xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx systém (XXX).

Xxxxx dostupné xxxxxxxxx xxxxxxxxx, že xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx při xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx (2&xxxx;000 xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx) xxxxxxxx, xx nutné xxxxxxx xxxxxxx zkoušku. Xxxxx xxxxxx o látce, xxxxx xx být xxxxxxxxx, x dispozici xxxxx informace, xxxxxxxxxx xx kvůli xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x pokusnými zvířaty xxxxxx výchozí xxxxx 300 mg/kg tělesné xxxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxx skupinami xxxxxx xx době nástupu, xxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Expozice xxxxxxxxx zvířat xxxxx xxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxx, xx xxxxxxx xxxxxxx, jimž xxxx podána xxxxxxxxx xxxxx, přežila.

Ve výjimečných xxxxxxxxx a pouze xx-xx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx regulačními potřebami, xxx xxxxxx použití xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx 5&xxxx;000 xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx (xxx xxxxxxx 6). X xxxxxxx na xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx se xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx 5 GHS (2&xxxx;000 - 5 000 mg/kg) xxxxxxxxxxxx a xxxx xx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxx, pokud xxxxxxxx xxxxx pravděpodobnost, xx výsledky xxxxxx xxxxxxx budou mít xxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx pokusných xxxxxx xxxx životního xxxxxxxxx.

1.5.3 Xxxxxxx zkouška

Limitní zkouška xx používá především xxxxx, má-li xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx informace xxxxxxxx x tom, xx xxxxxxxx xxxxxxxx xx pravděpodobně netoxický, xx. xx xxxxxxx xxxxx nad xxxxx xxxxxxxxxxx limitních dávek. Xxxxxxxxx o xxxxxxxx xxxxxxxxxx materiálu xxx xxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxxxxxx zkoušených xxxxxxxxxxxx, xxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxx x xxxxxxx xx totožnost x xxxxxxxx xxxxxx, x xxxxx se xx, xx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxxxxx, xxx xxxxxxxx jen xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx žádné xxxxxxxxx x toxicitě xxxx xxx xx xxxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx, by xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx zkoušku x xxxxxx úrovní xxxxx 2&xxxx;000 xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxx). Xxxxxxxxx xxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx zkoušku s xxxxxx xxxxxx xxxxx 5&xxxx;000 xx/xx (xxx xxxxxxx 6). Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látkou, může xxx xxxxx xxxxxxx xxxxx zkoušky s xxxxxxxxx nižší xxxxxx xxxxx.

1.6 XXXXXXXXXX

Xx xxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx jednou xxxxx xxxxxxx 30 minut, xxxxxxxxxx během xxxxxxx 24 x, xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx prvním 4 x, x xxxx xxxxx po dobu 14 dnů xxxxx xxxxxxx, xxx je xxxxx xxxxxxx zvířata xx studie xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxx dodržování pravidla xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx zvířaty, nebo xx xxxxxxx xxxxxx xxxx. Xxxx pozorování xx však neměla xxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxx xx být xxxxxxxxx podle toxických xxxxxx, doby xxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxx xxxxxxxx, a xxxx xxxx xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x vymizí, xx xxxxxxxx xxxxxxx v xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx příznakům xxxxxxxx^7a). Xxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx zaznamenávají, přičemž xxxxxxx xx xxxxx xxx každé xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxx pozorování xxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx zvířata xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxxx změny xx xxxx, xx xxxxx, xx xxxxx, xx xxxxxxxxxx, x xxxxxx xxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx oběhu, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxx, xxxxxx, xxxxxxx, průjmu, xxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxx^7a). Pokusná zvířata xx xxxxx agónie x xxxxxxx zvířata xx xxxxxxxx prudkých xxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx značného utrpení xx xxxxxxx utratí. Xxxxx xxxx pokusná xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xx zjištěn jejich xxxx, xx nutné xxxx uhynutí xxxxxxxxxx xx nejpřesněji.

1.6.1 Xxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxxxx jednotlivých xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx před podáním xxxxxxxx látky x xxxxxxx xxxxxx týdně xxxx. Vypočítají se xxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxxxx xx. Xx xxxxx zkoušky xx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx, xxxxx x xxxxxxx xxxxxx.

1.6.2 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx (xxxxxx xxxx, která v xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx byla xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx zvířaty) xx xxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx všechny xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx nálezy. Xxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, x xxxxx jsou xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, x xxxxxxxxx xxxxxx, která xxxxxxx 24 xxxx xxxx xxxxx, protože xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx.

2 XXXX

Xxxx xx xxx xxxxxxx údaje xxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx zvíře. Xxxxx xx měly být xxxxxxx údaje xxxxxxx xx xxxxxxx, přičemž xx x každé xxxxxxxx skupiny xxxxx xxxxx xxxxxxxxx pokusných xxxxxx, xxxxx pokusných xxxxxx vykazujících xxxxxxxx xxxxxxxx, počet pokusných xxxxxx xxxxxxxxx v xxxxxxx zkoušky xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, doba uhynutí xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx a xxxxxx xxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx^9),10) musí xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x o xxxxxxx pokusu je xxxxx xxxx protokol.

3.1 Xxxxxx o xxxxxxx xxxxxx obsahuje xxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxx xxxxx:

- xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx a xxx, xxx je xx podstatné, xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxxxxx),

- xxxxxxxxxxxxx údaje, xxxxxx xxxxx CAS.

Vehikulum (x xxxxxxx potřeby):

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxx použita xxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxx/xxxx,

- xxxxxxxxxxxxxxx xxxx pokusných xxxxxx, je-li xxxx,

- xxxxx, xxxxx x xxxxxxx pokusných xxxxxx (xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx místo xxxxx),

- xxxxx, podmínky xxxxx, krmivo xxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxx:

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, včetně xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx formě xxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx o xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxxx podávaných xxxxxx x xxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx údaje o xxxxxx x xxxxxxx xxxx (xxxxxx druhu/zdroje xxxxxx, xxxxxx xxxx),

- xxxxxxxxxx xxxxxx výchozí xxxxx.

Xxxxxxxx:

- tabulky xxxxx x xxxxxxxx každého xxxxxxxxx xxxxxxx x x xxxxxx xxxx xxxxx (xx. počet xxxxxxxxx zvířat vykazujících xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxxxx x xxxxxx účinků),

- xxxxxxx údajů x xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx pokusných xxxxxx x xxx xxxxxx xxxxx, poté x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x x xxxx úhynu xxxx xxxxxxxx,

- xxxxx x xxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxx průběh xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxx xxxx xxxxxx,

- xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx nálezy xxx každé xxxxxxx xxxxx, pokud x xxxx x xxxxxxxxx .

Xxxxxxx x interpretace xxxxxxxx.

Xxxxxx.

Xxxxxxx 5

XXXXXX, XXXXX XX XXX X XXXXX X VÝCHOZÍCH XXXXX XXXXXXX

XXXXXX POZNÁMKY

Systém xxxxxxxx u každé xxxxxxx xxxxx obsažený x xxxx tabulce xxxxxxxxx xxxxxx, podle xxxxxxx xx třeba xxxxxxxxxx.

- Xxxxxxx 5 x: xxxxxxx dávka xx 5 xx /xx xxxxxxx hmotnosti

- Xxxxxxx 5 b: xxxxxxx xxxxx je 50 xx /xx xxxxxxx xxxxxxxxx

- Xxxxxxx 5 c: xxxxxxx xxxxx je 300 xx/xx xxxxxxx hmotnosti

- Xxxxxxx 5 x: xxxxxxx xxxxx xx 2&xxxx;000 mg/kg xxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxxx zkoušení xx xxxx xxxxxxxxxxx šipkami x závislosti xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx uhynulých xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx 5a - Xxxxxx zkoušení x xxxxxxx xxxxxx 5 xx/xx xxxxxxx hmotnosti

Tabulka 5x - Xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx 50 xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxxxx 5x - Xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx 300 xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxxxx 5d - Xxxxxx xxxxxxxx s xxxxxxx xxxxxx 2000 xx/xx tělesné xxxxxxxxx

Xxxxxxx 6

XXXXXXXX XXXXXXXXXXX ZKOUŠENÝCH XXXXX X OČEKÁVANÝMI XXXXXXXXX XX50 PŘESAHUJÍCÍMI 2&xxxx;000 xx/xx XXX XXXXXXXX ZKOUŠENÍ

Kritéria xxx xxxxxxxxx nebezpečnosti 5 xxxx xxxxxxx identifikaci xxxxxxxxxx xxxxx, u xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx toxicity relativně xxxxx, xxxxx xxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. X xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxx, xx xx jejich xxxxxx xxxx xxxxxxxx XX₅₀ xxxx XX₅₀ ekvivalentních xxxxx xxxxxxxxxx jinými xxxxxxx pohybuje v xxxxxxx xx 2&xxxx;000 xx 5&xxxx;000 xx/xx. Xxxxxxxxx látku xxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx definované jako 2&xxxx;000 xx/xx &xx; XX₅₀ &xx; 5 000 xx/xx (x GHS xxxxxxxxx 5) x xxxxxx xxxxxxxxx:

x) xxxxx xx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx ze systémů xxxxxxxx xxxxxxxxx v xxxxxxx 5x - 5x, x xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx,

x) xxxxx jsou již x xxxxxxxxx spolehlivé xxxxxx xxxxxxxxxxx, xx XX₅₀ xx xxxxxxxx x xxxxxxx hodnot xxxxxxxxx 5, xxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx x lidské xxxxxx,

x) xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxx xxxxxxx údajů xxxx xxxxxxxxx do xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx a

- pokud xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx toxické xxxxxx xx člověka, xxxx

- xxxxx je xxxxx xxxxxxxx orální xxxxxx xx hodnot xxxxxxxxx 4 xxxxxxxxxx uhynutí, xxxx

- v případech, xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx klinické xxxxxxxx toxicity xxx xxxxxxxxx xx hodnot xxxxxxxxx 4 s xxxxxxxx xxxxxx, piloerekce xxxx rozcuchané xxxxx, xxxx

- v xxxxxxxxx, xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx spolehlivé xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx z xxxxxx studií xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

XXXXXXXX V XXXXXXX XXXXXXXXXXXXX 2&xxxx;000 xx/xx

X ohledem na xxxxxxx xxxxxxx dobrého xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxxx xx xxxxxxxxx zvířatech x xxxxxxxxx 5 (5&xxxx;000 xx/xx) xxxxxxxxxxxx x xxxx xx xx zvažovat xxxxx x xxxxxxx, že xxxxxxxx velká pravděpodobnost, xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx nebo xxxxxx pokusných xxxxxx^7a). X xxxxxxx úrovněmi xxxxx xx žádné xxxxx zkoušky neprovedou.

Pokud xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx 5&xxxx;000 xx/xx, vyžaduje se xxxxx xxxxx xxxx (xx. tři xxxxxxx xxxxxxx). Xxxxx xxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxx xxxxxx xxxxx jako xxxxxxx, uhyne, pokračuje xxxxxxxx x úrovní 2&xxxx;000 xx/xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx v xxxxxxx 5. Pokud xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx, podá se xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxx zvířatům. Xxxxx xxxxx pouze jedno xxxxxxx xxxxx ze xxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx xx, xx xxxxxxx LD₅₀ přesáhne 5&xxxx;000 xx/xx. Pokud xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx 2&xxxx;000 xx/xx.

Xxxxxxx 7 - Xxxxxx zkoušení B.1 xxxx: Pokyny xx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx XX xxx xxxxxxxxxx xxxxxx do plného xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx (XXX) (xxxxxxxx x literatury^7a))

B.2 XXXXXX XXXXXXXX INHALAČNÍ

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx společenství.^2),3)

1.1 Xxxx

Xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx údaje x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxx, xxxx xxxx, xxxx varu, xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx (jsou-li xxxxxxxxxxxx) xxxxxxxxx xxxxx.

1.2 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx po xxxxxxx dobu v xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, a xx jedné xxxxxxxxxxx x xxxxx skupině. Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xx účinky a xxxxxxx uhynutí. Xxxxxxx, xxxxx xxxxx pokusu xxxxxx, x xx, xxxxx xxxxxxx xx xxxxx pokusu, xx xxxxxxx.

Xxxxxxx se xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x bolesti xx xxxxx humánním xxxxxxxx xxxxxxx. Testované xxxxx xx nemají xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxxx, o xxxxxxx xx známo, xx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x utrpení následkem xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx vlastností.

1.3 Xxxxx xxxxxx

1.3.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx zvířata xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx druh, xxxxxxx x xxxxx x souladu x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ a xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Dobu xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxxx xx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, není xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx simulované xxxxxxxx.

Xxxxx testované xxxxx xx xxxxx rozmělnit xx částice xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Pokud xx xxxxx, xxxxx xx x testované xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxx, xxx v xxxxxxx xxxxxxx příslušná koncentrace xxxxxxxxx xxxxx: x xxx xxxxxxx se xxxxxx také xxxxxxxxx xxxxxxx s xxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxx xxx xxxxxxxxx aplikace xxxxxxxxx nebo xxxx xxxxxxx, xxxx být x xxxx známo, xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx-xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx, xx xxxxx je xxxxxx.

1.3.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.3.2.1 Pokusná xxxxxxx

X xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx potkani, xxxxxx-xx xxxxx důvody xxxxx xxxxxx xxxxxxx. Používá xx běžně xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xx xxxxxxx xxxxxx nemá xxxxxxxx xxxxxxx hmotnosti xxxxxx překročit ± 20 % xxxxxxx xxxxxxx (xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx).

1.3.2.2 Xxxxx x pohlaví

Pro xxxxxx xxxxxxxx hladinu xx xxxxx xxxxxx nejméně 10 hlodavců (5 xxxxx x 5 xxxxx). Xxxxxx musí xxx xxxxxxxxx a xxxxx být březí.

Poznámka: Xxxxxxxxx-xx se x xxxxxxxx testech toxicity xxxxxxx xxxxxxx druhů, xxx xxxx xxxxxxxx, xxxx xx se xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx. Dávky xx třeba pečlivě xxxxx x je xxxxx xxxxxxx, aby xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx. X xxxxxx testech xx xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

1.3.2.3 Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx

Xx xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx, xxxxxxx 3, a xxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx, xxx xxx x testovacích xxxxxx viditelný xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx vztahu xxxx xxxxxx x mortalitou x, xxxxx xx xx xxxxx, musí xxxxxxx stanovení XX₅₀ x xxxxxxxxxxx spolehlivostí.

1.3.2.4 Xxxxxxx xxxx

Xxxxxxx-xx po 4 hodinové xxxxxxxx 5 xxxxx x 5 xxxxx plynu x xxxxxxxxxxx 20 xx.x^-1 nebo xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx látky x xxxxxxxxxxx 5 xx.x^-1 (xxxx - x xxxxxxxxx, xxx xxxx koncentraci xxxx xxxxx použít x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx rizika xxxxxxx - xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx) xxxxx 14 xxx k xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx sledovanou xxxxxx, xxxxxxxx xx xxxxx pokusy xx xxxxxxxx.

1.3.2.5 Xxxx xxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxx expozice xx xxx 4 hodiny.

1.3.2.6 xxxxxxxx

Xxx xxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx vzduchu s xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxx, xxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x rovnoměrné rozdělení xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx box, je xxxxx ho xxxxxxxxxxx xxx, xxx xx xx nejvíce omezovalo xxxxxxxxxx zvířat x xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx byla xxxxxxxxx. Xxx zajištění xxxxxxxxx atmosféry v xxxxxxxxxx xxxx xx xxxxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx 5 % xxxxxx xxxx. Xx xxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx expozice xxxxxx-xxxxxxx, xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx; první xxx xxxxxxx xxxxxxxx minimalizují xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx.

1.3.2.7 Doba xxxxxxxxxx

Xxxx xxxxxxxxxx by měla xxxxx xxxxxxx 14 xxx. Xxxxx xx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx reakcích, xx xxxxxxxxx xxxxxx vzniku x xx xxxxxx xxxx zotavení. Dobu xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxx potřeby xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxx xx xxxx, xxx xx objeví x xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxx doba xx xxxxxxx, zvláště xxx, xxx xx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.3.3 Popis xxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx před xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xx po xxxx 4 hodin od xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky. Nastavení xxxxxxxxx by mělo xxx rychlé. Xxxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxx 22 °X ± 3 °X. Xxxxxxxxx xxxxxxx má xxx ideálně xxxx 30 % x 70 %, x xxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxx xxxxx (xxxx. xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx). Xxxxxxxxx mírného xxxxxxxx xxxxxx komory (≤ 5 mm xxxxxxx xxxxxxx) zabrání xxxxxxx testované látky xx xxxxx. Xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx ani xxxx.

Xxxxxxxxx xx xxxxxx systémy xxx vytvoření x xxxxxxxxxxxx testovací atmosféry. Xxxxxx xxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxxx podmínek xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx x xxxxxx boxu xx zajišťovat homogenní xxxxxxxxxx testované xxxxxxxxx x komoře.

Je třeba xxxxxxxx xxxxxx nebo xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx expozice:

(a) xxxxxx xxxxxxx (xxxxxxxxxxx),

(x) xxxxxxxx xxxxxxxxxxx studované xxxxx xx xxxx x xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx (některá xxxxxxx, xxxx. xxxxxxxx ve xxxxxx koncentraci, mohou xxxxxxxxx častější xxxxxxxxxxxx). Xxxxx jedné xxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx od xxxxxxx xxxxxxx x xxxx xxx ± 15 %. U xxxxxxxxx xxxxxxxx, kde xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Po celou xxxx trvání experimentu xxxx být xxxxxxxxxxx xxx stabilní, xxx xx to xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx xxxx xxxxxx x xxxxxxxx, xxxx se xxxxxxxxxx xxxxxxxxx částic xxx často, xxx xx xxxxx xxxxxxxx (xxx xxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxx testovanou xxxxxxx),

(x) xxxxxxx x xxxxxxx vzduchu xx xxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxx x xx jejím xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Každé zvíře xx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Během xxxxxxx xxx xx xxxxx xxxxxxxx pozorování xxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxx den xx xxxxx xxxxxxx pečlivé xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx opatření xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx snížení xxxxx xxxxxx ve xxxxxx, xxxx. xxxxxx xxxx xxxxxxxxx uhynulých xxxxxx xxxx xxxxxxx xx utracením xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx změny xxxx, xxxxx, xxx, xxxxxxx, xxxxxxx x krevního xxxxx, změny xxxxxx xxxxxxxxx a centrální xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxx. Xxxxxxxx pozornost xx xxxxx xxxxxxx vnějšímu xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx, slinění, xxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxx. Okamžik uhynutí xx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx a v xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx, x xx, xxxxx xxxxxxx xx konce xxxxxx, xx pitvají xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx všem xxxxxx xxxxx i dolní xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx patologické xxxxx xx xxxxxxxxxxxxx x odeberou xx xxxxxxxxx tkáně xxx xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření.

2 ÚDAJE

Údaje xx xxxxxxx xx xxxxxxx. Z ní xxxx xxx pro xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx skupinu xxxxxx počet xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx další xxxxxxxx xxxxxxxx, popis xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx. Změny xxxxxxxxx xx xxxxx vypočítat x zaznamenat, xxxxx xxxxxxx přežijí xxxx xxx 1 den. Xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxx xxxx k bolestem xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx vyvolaná testovanou xxxxxx. XX₅₀ xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxx xx xxxxxxx xxxxx - xxxxx xxxxxxxx - mezi xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx x stupněm xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxx změn xxxxxxx, klinických xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx poškození, změn xxxxxxx hmotnosti, xxxxxxxxx x všech xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

3 PROJEKT XXXXXX, XXXXXXXX POKUSU X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy⁹⁾ xxxx xxx zpracován xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx vést xxxxxxxx.

Xxxxxx x průběhu xxxxxx xxxxxxxx následující xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxx xxxx, kmen, xxxxx, xxxxxxxx ustájení, xxxxxxx, atd.

- podmínky xxxxxx: popis xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx, xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, klimatizačního xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxx, xxxxx je xxxxxxxx. Je třeba xxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx,

- údaje x xxxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxx xxxxx s xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxxxx odchylkou). Xxxx xxxxx možno xxxxxxxxx xxxx xxxxx:

x) xxxxxxxx xxxxxxx vzduchu v xxxxxxxxxx xxxxxxxx;

x) xxxxxxx x vlhkost xxxxxxx;

x) xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxxxxx xxxxxxxx testované xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, dělené objemem xxxxxxx);

Xxxxxxxx: xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx (xxxx. xx xxxx) je xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx látky xx xxxxxxx, nýbrž také, xxxxx xx xx xxxxx, koncentraci účinné xxxxx ve vehikulu.

d) xxxxxx vehikula, xxxxx xxxx užito;

e) xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxx;

x) hmotnostní medián xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx (XXXX) x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (GSD);

g) xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx;

x) xxxx xxxxxxxx;

- xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx podle xxxxxxx x úrovně xxxxxxxx (tj. xxxxx xxxxxx, která v xxxxxx xxxxxxx nebo xxxx humánně xxxxxxxx; xxxxx xxxxxx s xxxxxxxx xxxxxxxx; xxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat);

- doba xxxxxxx během xxxxxxxx xxxx xx xxxxx xxxxxxxx, xxxxxx a xxxxxxxx xxx humánní xxxxxxxx zvířat;

- xxxxxxx xxxxxxxxxx;

- xxxxxxx LC₅₀ xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xx skončení xxxx xxxxxxxxxx (s xxxxxxxx metody xxxxxxx);

- 95% interval xxxxxxxxxxxxx xxx LC₅₀ (xxxxx xx možno xxx xxxxxxxx);

- xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx na dávce (xxxxxxxxxxx) x xxxx xxxxxxxx (pokud xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx);

- xxxxxxx xxxxxx;

- všechny xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx výsledků (xx zvláštním xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx během xxxxx xx vypočtenou xxxxxxx XX₅₀).

Xxxxxx.

X.3 XXXXXX XXXXXXXX XXXXXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.²⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xx xxxx v xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, x xx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxx uhynutí. Xxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx, x xxxxxxx, xxxxx přežijí xxxxx pokusu, xx xxxxxxx.

Xxxxxxx se závažnými x přetrvávajícími xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xx nemají xxxxxxx v xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx, o xxxxxxx xx xxxxx, xx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x utrpení následkem xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.2 Popis xxxxxx

1.2.1 Příprava

Nejméně 5 xxx před xxxxxx xxxx zvířata xxxxxxx x pokusných xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx x krmení, v xxxxxx budou xxxxx xxxxxxxxxxx. Před xxxxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxx zvířata xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxx 24 xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxx xxxxxx na xxxxxx ostříhá nebo xxxxx. Při xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxx xx xx, xxx xx nepoškodila (např. xxxxxx) xxxx, což xx xxxxx xxxxxx xxxx propustnost. Xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látky xx připraví xxxxxxx 10 % xxxxxxx xxxx. Při pokusech x xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx připravenými x xxxxxxxx formě, xx xxxxx xxxxx dostatečně xxxxxxxx vodou xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxx xxx dobrý" kontakt x xxxx. Xxx xxxxxxx xxxxxxxx je xxxxx brát v xxxxx xxxx vehikula xx průnik testované xxxxx xxxx. Xxxxx xxxxxxxx xx xx xxx xxxxx tím, x xxxx xxxxx xx xxxx daná xxxxx xxxxxx xx xxxxx x xxxxxxx xxxx, x xx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx průnik xxxx. Testované xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx podmínky

1.2.2.1 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx zvířata xxxx vybrána x xxxxxxx na druh, xxxxxxx x stáří x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Dobu xxxxxxxx stanoví §10 xxxxxxxxxx právního předpisu.¹⁰⁾

Používá xx dospělých potkanů xxxx xxxxxxx. Xxx xxxxxx i xxxx xxxxxxxxx druhy, pokud xxxx pro xx xxxxxx. Xx xxxxx xxxxx xxxxx kmeny xxxxxxxxx zvířat. Xx xxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx rozpětí xxxxxxxxx xxxxxx (pro xxxxx pohlaví xxxxxx) xxxxxxxxx ± 20 % střední hodnoty.

1.2.2.2 Xxxxx x pohlaví

Pro xxxxxx úroveň xxxxx xxxxxx xxxxxxx 5 xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxx, xxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxx xxx xxxxx. Xxxxx je x xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xx jedno x xxxx xxxxxxx je xxxxxxx xxxxxxxxxx, je xxxxx používat xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxx: Používají-li xx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx, xxx xxxx hlodavci, xxxx xx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx. Dávky xx xxxxx xxxxxxx xxxxxx x xx xxxxx xxxxxxxx, xxx se xxxxxxxxxxxx mírně xxxxxxx xxxxx. V xxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

1.2.2.3 Xxxxxxxxx

Xx být xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx xxx, x mají být xxxxxx odstupňovány xxx, xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx toxických xxxxxx x xxxxxxxxx. Xxx xxxxxxxxxxx o xxxxxxxx xxxxx xx třeba xxxx v úvahu xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx testované látky. Xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx na xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx x xxxxxxx, x xxxxxxx xxxxxxxxx XX₅₀ x xxxxxxxxxxx spolehlivostí.

1.2.2.4 Xxxxxxx test

Lze xxxxxxx xxxxxxx test jednou xxxxxx xxxxxxx 2000 xx.xx^-1 xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx 5 xxxxx a 5 xxxxx x xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxxxx způsobí xxxxxxx, je xxxxx xxxxxxx úplnou xxxxxx.

1.2.2.5 Xxxx pozorování

Doba pozorování xx xxx xxxxxxx 14 xxx. Xxxxx xx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxx xx xxx xxxxxx podle xxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxx fáze xxxxxxxx. Xxxx pozorování xx xxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxx je xxxx, xxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx x vymizí a xxxx xx xxxxxxx, xxxxxxx xxx, kde xx patrná xxxxxxxx x výskytu xxxxxxxx xxxxxxx.

1.2.3 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx se nanese xxxxxxxxxx xx xxxxxx, xxxxx xxxx xxx 10 % celkového xxxxxxx xxxx. Xxx xxxxxx toxické látky xxxx být tato xxxxxx xxxxx; mělo xx xx xxxx xxxxxxxxx stejnoměrně xx xx největší xxxx xxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx xx xx xxxxxxxxx xxxx 24 xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx x xxxx xxxxxx xxxxxxxxx mulového xxxxxx x xxxxxxxxxx náplasti. Xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx třeba vhodným xxxxxxxx xxxxxxx, aby xx xxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. K zamezení xxxxxx xxxxx xx xxxxx použít x xxxxxxxxxx pro omezení xxxxxxxx pohybu, úplnou xxxxxxxxxxx však xxxxx xxxxxxxxx.

Xx uplynutí xxxx xxxxxxxx xx odstraní xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxx xxxxx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx se provede xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxx je xxxxx ihned xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxx xxxxx xxxxx je xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxx se xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxx je xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx vyšetření. Xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx mají xxxxxxx xxxxxxxxxxx snížení xxxxx xxxxxx pro xxxxxx, např. xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx nebo xxxxxxx x utracením slabých xx xxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx změny xxxxx, xxxx, na kterou xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx a xxxxxxx, x xxxx dýchání x xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxx autonomní x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx, slinění, xxxxxx, xxxxxxxx, spánku x xxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx je xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx. Zvířata, xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx, x která přežijí xx do xxxxx xxxxxx, xx pitvají. Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xx odeberou xxx xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření.

1.2.3.1 Hodnocení xxxxxxxx x druhého xxxxxxx

Xx xxxxxxxxx studie xx xxxxxx pohlaví xx podá xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxx xx zjistilo, xxx xxxxxxx druhého xxxxxxx xxxxxx výrazně citlivější xx xxxxxxxxxx xxxxx. X konkrétních případech xxxx být odůvodněno xxxxxxx xxxxxxx počtu xxxxxx. Xxxxx xx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, že zvířata xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx se xxxxxxx do xxxxxxx. X xx xxxx xxx pro každou xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx pokusu, xxxx xxxxxxx jednotlivých xxxxxx, xxxxx xxxxxx s xxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx účinků x xxxxxxxxx nálezů. Xxxxxxxxx xxxxxxxxx jednotlivých xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxx x t) xxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx x zaznamenat, xxxxxxx-xx xxxxxxx xxxx než xxxxx xxx. Xxxxxxx, xxxxx byla xxxxxxxx xxxxxxxx utracena s xxxxxxx xx xxxxx x bolesti vyvolané xxxxxxx xxxxxx, xx xxxxxxxxxxxxx xxxx uhynutí xxxxxxxx xxxxx látkou. XX₅₀ se xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Dále xx hodnotí xxxxx, xxxxx xxxxxxxx, xxxx xxxxxxxx xxxxxx testované xxxxx a xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxx, xxxx xxxxxxx hmotnosti, mortality x všech ostatních xxxxxxxxx účinků.

3 PROJEKT XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA

V xxxxxxx x příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx projekt xxxxxx a x xxxxxxx pokusu xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxx xxxx, xxxx, xxxxx, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx atd.,

- xxxxxxxx xxxxxx (xxxxxx způsobu xxxxxxxx xxxx x xxxx xxxxxx: xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx),

- úrovně xxxxx (včetně xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxx) x koncentrace,

- pohlaví xxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx podle xxxxxxx x xxxxx xxxxx (xxxxx zvířat xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxx; xxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx; xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx),

- doba xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx látky, xxxxxx x kritéria xxx xxxxxxx utracení xxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxxxx,

- xxxxxxx XX₅₀ xxx xx xxxxxxx, u kterého xxxx xxxxxxxxx úplná xxxxxx, a xx xxx 14xxxxxxx xxxxxxxxxx (x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx),

- 95% interval xxxxxxxxxxxxx xxx LD₅₀ (xxxxx xxx xxx xxxxxxxx),

- křivka xxxxxxxxxx xxxxxxxxx na xxxxx x xxxx směrnice (xxxxx je xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx),

- xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx nálezy,

- xxxxxxxx xxxxx testů xx xxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx s xxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx hodnoty XX₅₀ x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx x humánních xxxxxx xxxxx xxxxx).

Xxxxxx.

X.4 XXXXXX XXXXXXXX: XXXXXXXX X XXXXXXX ÚČINKY NA XXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx^7a).

1.1 XXXX

Xxx přípravě xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx věnována xxxxxx xxxxxxxxx v xxxxxxx xxxxxxx zacházení x xxxxxxxxx xxxxxxx x hodnocení xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx látce x xxxxx xxxxxxx se xxxxxxxxxxx xxxxxxxx na xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxx metody xx xxxxxxxxxx, aby xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx na xxxx xx xxxx xxxx xxxxxxxxxxx analýza xxxxxxxxxxx stávajících xxxxxxxxxxxx xxxxx. Pokud jsou x dispozici nedostatečné xxxxx, lze je xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx zkoušení^7a). Strategie xxxxxxxx xxxxxxxx provedení xxxxxxxxxxxx x uznaných xxxxxxx in vitro x xx xxxxxxx x xxxxxxx 8 x této metodě. Xxxxx xx v xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx in xxxx doporučuje namísto xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx postupná xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

X zájmu xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxxxx s xxxxxxxxx xxxxxxx by xx xxxxxxx xx xxxx neměly xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx všechny xxxxxxxx údaje významné xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx stávajících studií xx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, důkazy xxxxxxxxx nebo dráždivých xxxxxx xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxx silnou xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxx^7a) x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx zkoušek xx xxxxx nebo xx xxxx^7a). Tato xxxxxxx xx xxxx xxxxxx xxxxxxx zkoušek xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxxx na kůži xxxxxxx xx xxxx x xxxxx, u xxxxx již xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxx, xxxxx xxx x xxxx dva xxxxxxxxx.

X tabulce 8 x xxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx postupného xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx je xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxx leptavých/dráždivých xxxxxx xx vitro xxxx ex xxxx. Xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx XXXX^7a), jeho xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx jako doporučená xxxxxxxxx zkoušení x xxxxxxxx harmonizovaném xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx (XXX)^7a). Xxxxxxxxxx se, xxx se xxxxx xxxx strategie zkoušení xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx in vivo. X xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx metoda xxxxxxxx po krocích, xxxx xxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx spolehlivých xxxxx x xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. X xxxxxxxxxxxx látek, x xxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxx x dispozici xxxxxxxx xxxxx, by se xxxx xxxx strategie xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Použití xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxxxxx metodu xx krocích musí xxx odůvodněno.

Pokud xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx xx xx x xxxxxxx xx xxxxxxxxx postupného xxxxxxxx uvážit xxxxxxx xx vivo (viz xxxxxxx 8).

1.2 XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxxxxx xx xxxx: xxxxxxxx xxxxxxxx změn xx xxxx xx 4 h po xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxx xx xxxx: xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx, xxxxxxx xxxxxxxxx, xx koria xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xx xxxx xxxxx xx xxxxxxxx zkoušené xxxxx. Xxxxxx xx poleptání xx projevují xxxxx, xxxxxxxxx, xxxxxxxx strupy x v závěru xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx, xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxx. K xxxxxxxxxxx xxxxxxxx lézí xx xx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx.

1.3 XXXXXXXX ZKUŠEBNÍ XXXXXX

Xxxxx, xxxxx xx xxx zkoušena, xx x xxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx zvířete, xxxxxxx xxxxxxx neexponované xxxx xxxxxxxxx zvířete xxxxxx xxxx kontrola. Xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxx, xxxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxx možno provést xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx studie by xxxx xxx dostatečně xxxxxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx pozorovaných xxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx x xxxxxxxx fázi xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx, xx xxxxxxx utratí x xxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx vyhodnotí. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x závažně xxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat xxx xxxxxx x xxxxxxxxxx^7a).

1.4 XXXXX XXXXXXXX XXXXXX

1.4.1 Xxxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxx

1.4.1.1 Xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx zvířetem xx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx se xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx. Při použití xxxxxx xxxxx xx xx xxxx podat xxxxxxxxxx.

1.4.1.2 Příprava pokusných xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, pohlaví x xxxxx x xxxxxxx s xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx¹⁰⁾ x označena xxx, xxx byla xxxxx identifikace xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat. Dobu xxxxxxxx stanoví §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾.

Xxx 24 x před xxxxxxxxx zkoušky se xxxxxxxx zvířatům ostříhá xxxx xx xxxxxx. Xx xxxxx xxxx xx xx, xxx xx xxxx xxxxxxxxxx. Xxxxx xx použít xxxxx xxxxxxx zvířata xx xxxxxxx, neporaněnou xxxx.

Xxxxxxx kmeny xxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxx xxxxx, xxxxx xxxx x xxxxxxxxx obdobích xxxx xxxxxxxxxx. Xx xxxxxxxx xxxxxxxxx husté xxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx.

1.4.1.3 Xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx

Xxxxxxx zvířata by xxxx xxx chována xxxxxxxxxx. Xxxxxxx x xxxxxxxxx xxx pokusná xxxxxxx xx xxxx x xxxxxxx xxx (20 ± 3) °X. Ačkoliv xx xxxxxxxxx xxxxxxx měla xxxxx xxxxxxxxx 30 % x xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx 70 % xxxxx doby xxxxxx místnosti, xxxxx xx xxxx být xxxxxxx 50 - 60 %. Xxxxxxxxx xx xxxx být xxxxx, mělo xx xx střídat 12 x světla a 12 x xxx, xxxx-xx v chovné xxxxxxxxx denní xxxxxx. Xx xxxxxx lze xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx pro xxxxxxx xxxxxxx xx registrovaného xxxxxxx s neomezenou xxxxxxxx xxxxx vody. Xxxxxxx zvířata xxxxx xxx xxxxxxx v xxxxxxx xx skupinách x xxxxxxx x xxxxxxxxxx právním xxxxxxxxx¹⁰⁾, xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx pokusů xxxxx, xxx xxxxx pokusných xxxxxx x kleci xxxxx bránit xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx každého xxxxxxxxx xxxxxxx.

1.4.2 Xxxxxx xxxxxxx

1.4.2.1 Xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxx xxxxx se xxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxx (asi 6 xx²) a pokryje xx xxxxxxx xxxx x nedráždivou xxxxxxxx. X případech, kdy xxxxx aplikace není xxxxx (xxxx. kapaliny xxxx xxxxxxx xxxxx), xx xx xxxx xxxxxxxx látka xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxx, xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx na xxxx. Xx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx přidržovat xxxxxx xxxxx na kůži xxxxxxx semiokluzivním xxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxx, měl by xxx xx xxxx xxxxxxxxx xxx, xxx xx zajistil xxxxx xxxx x xxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx kůži. Xx xxxxx zabránit xxxx, xxx xx xxxxxxx zvíře xxxxxxx x mulu x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx se zpravidla xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxx xxxxxxxxx xxxxxxx látek (xxxxx mohou xxx xxxxx potřeby xxxxxxxxx xx xxxxx) xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx (xxxx podle xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx) xxxxxxxxxxx k xxxxxxxxx xxxxxxx styku x xxxx. Xxxxx se xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxx xxxx, xxx xx xxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxx xxxxx xxxxxxxxx.

Xx uplynutí xxxx xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxx 4 x, xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx možno xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxx xx xxxxx x ovlivnění odezvy xxxx xxxxxxxxxxx kůže.

1.4.2.2 Xxxxxx xxxxx

Xx xxxxxxxxx xxxxx se xxxxxx 0,5 xx kapaliny xxxx 0,5 g xxxx xxxxx xxxx xxxxx.

1.4.2.3 Xxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxx dráždivých/leptavých xxxxxx xx kůži xx xxxx s xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx)

Xxxxxxx xx xxxxxxxxxx, xxx xxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, zejména pokud xxxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxx xx potenciální xxxxxxx xxxxxx. Tento xxxxxx xx x xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxx xxxxxxx 8).

Xxxxx xxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx látka xxxxxxxxx jako žíravá, xxxx xxxxx další xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. X xxxxxxx látek, u xxxxx xx xxxxxxxxx, xx xxxx žíravé, xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxx. Avšak x xxxx případech, kde xx kvůli xxxxxxxxxx xxxxxx považováno xx xxxxxxxx zjistit další xxxxx, xxxxx být x omezené xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx podle xxxxxx xxxxxxx: xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xx odstraní xx xxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxx pozorována xxxxxxx kožní reakce, xxxxxxxx se druhá xxxxxxx xx jedné xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxx x této fázi xxxxxxxxx, xx xxxxxxxx xxx xxx xxxxxxxx xxxxxx humánního xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx, xxxxxxx xx xxxxx náplast, xxxxx xx po čtyřech xxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxxxxxx xx odezva.

Pokud xx xx některé xx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, zkouška xx xxxxxxxx ukončí. Xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx pozorován, xxxxxxx xxxxx se xxxxxxxx xx xxxx 14 xxx, pokud xx x xxx poleptání xxxx xxxxxxxxx xxxxx.

X xxxxxxxx případech, kdy xx x xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx, že xxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxx xxxx xxx xxxxxxxx, by se xxxx jednomu xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xx čtyři xxxxxx.

1.4.2.4 Xxxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxx dráždivých xxxxxx xx kůži xx xxxx s xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx)

Xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx leptavý xxxxxx, xxxx xx xx xxxxxxxx xxxx negativní xxxxxx potvrdit xx xxxx dalších xxxxxxxxx xxxxxxxxx, x xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx 4 h. Pokud xx během xxxxxxxxx xxxxxxx pozorován xxxxxxxx xxxxxx, xxx potvrzující xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxxx dvou xxxxxxx pokusných zvířat xxxxxxxx. Ve výjimečném xxxxxxx, xxx xx xxxxxxxxx zkouška xxxxxxxxx, xxx xxxxx nebo xxxx xxxxxxxx zvířatům xxxxxxxx xxxxx náplast, xxxxx xx po xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxxxx xxx pokusná xxxxxxx x x obou xx projeví xxxxxx xxxxxx, xxxx žádné xxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx zkouší xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxxxx xxxx xxx nutné xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.4.2.5 Doba xxxxxxxxxx

Xxxx pozorování xx xxxx být xxxxxxxxxx xxxxxx, aby xxxx xxxxx plně xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx účinků. Xxxxxxx by xxxx xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx v okamžiku, xxx xxxxxxx zvíře xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx. Xx xxxxxx xxxxxx vratnosti účinků xx xx pokusná xxxxxxx xxxx pozorovat 14 xxx po xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx uplynutím 14 xxx, xxxxxxx by xx xxxx x xxxxx okamžiku ukončit.

1.4.2.6 Xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxx

Xxxxxxx xxxxxxx zvířata se xxxxxxxx na xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxx x xxxxxx xxxx xx hodnotí xx 60 min a xxxx xx 24, 48 x 72 x xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx se zkoušenou xxxxxx. X počáteční xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx se xx odstranění náplasti xxxxxxxx xxxxxxx také xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx x zaznamenají xxxxx xxxxxxxx x xxxx xxxxxxx xxxxxxx 9. Xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx, xxxxx xx 72 h xxxxx xxxxxxx za xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxx xxx xxxxxxxx pozorování xx xx 14. xxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Vedle pozorování xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx toxické xxxxxx, xxxx je xxxxxxxxx xxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxx nežádoucí xxxxxx (xxxx. xxxx xx klinické xxxxxxxx xxxxxxxx x tělesnou xxxxxxxx). Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xx mělo uvážit xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx reakcí xxxx je xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. X xxxxx xxxxxxxxxx harmonizaci xxxxxxxxx xxxxxx xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x těm, kdo xxxxxxxxx x interpretují xxxxxxxxxx, musí xxx xxxxxxxxxxx provádějící xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx způsobem kvalifikováni xxx práci s xxxxxxxxxx xxxxxxxx vyhodnocování (xxx xxxx uvedená xxxxxxx 9). Xxxx xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx dráždivých xxxxxx xx xxxx x xxxxxx Xxxx^7a).

2 DATA

2.1 XXXXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxxxx studie xx shrnou xx xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx. Xxxx by xxxxxxxxxxx všechny xxxxxxx xxxxxxx v xxxxx 3.1.

2.2 HODNOCENÍ XXXXXXXX

Xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx na xxxx xx zhodnotí xx xxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxx lézí a xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx absolutní xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx látky. Jednotlivé xxxxxx xx xxxxx xxxx být xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xx nutno xxxxxxxxx xxxxxxxx s xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxx.

Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx kožních xxxx. Pokud do xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx přetrvávají xxxxxx xxxx xxxxxxxx (xx xxxxxxx xxxxx), hyperkeratóza, xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx, xxxxxxxx xx zkoušená xxxxx xx dráždivou.

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X souladu x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx^9),10) xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx pokusu xx xxxxx vést xxxxxxxx.

3.1 Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx informace:

Zdůvodnění xxxxxxxx xx vivo: xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, včetně výsledků xxxxxxxxx postupného xxxxxxxx:

- xxxxx relevantních údajů x xxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxx x xxxxx fázi xxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx vitro, xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x postupech x x výsledcích získaných xx zkoušenými/referenčními látkami,

- xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx studie xx xxxx.

Xxxxxxxx xxxxx:

- xxxxxxxxxxxxx xxxxx (např. xxxxx XXX, zdroj, xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx, xxxxx),

- xxxxxxxxx xxxxxx x fyzikálně-chemické xxxxxxxxxx (xxxx. pH, xxxxxxxx, xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx),

- xxxxx xxx o xxxx, xxxx složení x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx v xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx (xxxxx xxxxxxx), použitý xxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxx/xxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, není-li xxxxxx albín králíka,

- xxxxx xxxxxxxxx zvířat xxxxxxx xxxxxxx,

- hmotnosti xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat xx začátku x x závěru zkoušky,

- xxxxx xx začátku xxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxx:

- xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx, xx xxx xx xxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxx údaje x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx na xxxxxxxx x technice xxxxxxxxxx náplastí,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx látky, jejím xxxxxxxx x xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxx x stupni xxxxxx xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx měření,

- popis xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx,

- xxxxxxxx xxxxx povahy x stupně xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx nálezy,

- popis xxxxxx xxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxx xxxx) x xxxxxxxxxxx účinků xxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxx na kůži.

Diskuse x interpretace xxxxxxxx.

Xxxxxx.

XXXXXXX 9: XXXXXXXXX KOŽNÍCH XXXXXX

Xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx

Xxxxx erytém 0

Xxxxx xxxxx xxxxxx (xxxxx xxxxxx) 1

Xxxxxxxx viditelný xxxxxx 2

Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxx 3

Xxxxx xxxxxx (xxxxx xxxxxxxx) xxxx tvorba příškvaru xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx erytému 4

Xxxxxxxxx xxxxx: 4

Xxxxxx xxxxx

Xxxxx xxxx 0

Xxxxx xxxxx xxxx (xxxxx xxxxxx) 1

Lehký xxxx (xxxxxx xxxx patrné, xxxxxx xx ohraničena xxxxxxxxx xxxxxxxxx) 2

Xxxxx xxxx (okraje vyvýšeny xxx o 1 xx) 3

Výrazný xxxx (xxxxxxx xxxx xxx 1 xx x xxxx přesahující xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx) 4

Xxxxxxxxx xxxxx: 4

Pro objasnění xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx 8

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xx kůži

OBECNÉ XXXXX

X xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxx zacházení s xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx zkoušky, které x xxxxxxxxx zvířat xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx závažné xxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxx xx xx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx. Xxxx xxx xxxxxxxxx dostatek xxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx látky xxxxx xxxxxx potenciálu vyvolávat xxxxxxx nebo xxxxxxxx xxxxxx xx xxxx, xxxx by xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx zvířatech. Xxxxx xxxxxxx analýzy xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx pokud látka xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxx xx, aby xx stávající xxxxxxxxx xxxxxxxx se dráždivých xxxx leptavých xxxxxx xxxxx xx xxxx xxxxxxxxxx pomocí analýzy xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, na xxxxxx xxxxxxx se xxxxxxxx x tom, xxx xx xx x xxxxx charakteristice xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx další xxxxxx xxxx než xxxxx xxxxxx in xxxx. Xxxx-xx xxxxx xxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x její xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxx. X xxxxx, xxxxx doposud xxxxxx xxxxxxxx, xx xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxx, xxxxx jsou xxxxxxxx k xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx popsaná x této tabulce 8 xxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx XXXX^7a) x xxxxxxx potvrzena x rozpracována x Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx systému xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx pro lidské xxxxxx x jejich xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx 28. xxxxxxxx xxxxxxxx Xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxx x Xxxxxxxx xxxxxxx xxx chemické xxxxx x xxxxxxxxx 1998^7a).

Xxxxxxx xxxx strategie xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx B.4, xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx stanovení xxxxxxxxxx/Xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx. Xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx praktický x xxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx na xxxx xx xxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx provádění xxxxxxx xx xxxx a xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx zkoušky měly xxx xxxxxxx. Tato xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx přístup xxxxxxxxxx existujících údajů x xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx látek a xxxxxxxxxxxx přistup x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx údajů x xxxxxxx, x xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx, xxxx x nichž xxxxx studie nebyly xxxxxxx xxxxxxxxx. Doporučuje xx xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxx xx vivo xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx na kůži.

POPIS XXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXX A XXXXXXXX

Xxxx xxxxxxxxx zkoušek x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx zkoušení (xxxxxxx 8 xxxxxxxxxxx) xx xxxxxxxxx veškeré dostupné xxxxxxxxx, xxx xx xxxxx xxxxxxxxxx o xxxxxxxx provést xxxxxxxx xx vivo. Xxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x vyhodnocení xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxx xxxxxxx pH), xxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xx xxxx xxxx x úvahu jako xxxxx. Xxxxxxx relevantní xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx na xxxxxxxxxxx výsledků. Xxxx xx xx podat xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxx xxxxx xx xx xxx xxxxx xx xxx existující xxxxx o xxxxxxxx xxxxx xx člověka x zvířata x xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxx ex xxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxx xx xx měly xxxxxxxx xx xxxxxxx. Xxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx:

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx o xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx x zvířata (xxxx 1). Nejprve xx xxxxx xxxx x xxxxx existující xxxxx x účincích xx xxxxxxx, xxxx. xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx nemocí z xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx x xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx zvířatech, xxxx. x xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx dermální xxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxx xxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxx přímo xx xxxxxxxxxx k xxxxxxx xx xxxx. Xxxxx, jejichž dráždivé xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx, a xxxxx, x xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx důkazy, xx leptavé nebo xxxxxxxx účinky nemají, xxxx xxxxx zkoušet xx studiích xx xxxx.

Xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (SAR) (krok 2). Xxxxxx xx x xxxxx výsledky xxxxxxx strukturně xxxxxxxxxx xxxxx, xxxx-xx k xxxxxxxxx. Pokud jsou x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx příbuzných látek xxxx jejich xxxxx xx člověka nebo xxxxxxx zvířata xxxxxxxxxxx, xx xxxx potenciál xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx účinků, xxx xxxxxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx. X xxxxxxxx případech xxxx xxxxx xxxx xxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx jejich xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx zkoušení dostatečný xxxxx x neexistenci xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xx xxxxxxxxx potenciálních xxxxxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxx na xxxx xx měly být xxxxxxx validované a xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx SAR.

Fyzidálně-chemické xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxx 3). Xxxxx xxxxxxxxxx extrémní xxxxxxx xX xxxx ≤ 2,0 x ≥ 11,5 mohou xxx silné xxxxxx xxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxx stanoví xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xX, xxx xxxx xxxx v xxxxx xxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxxx xxxxxxxx)^7a). Pokud xxx xxxxx pufrační xxxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx na xxxx, musí xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx další xxxxxxx, pokud xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx x uznané xxxxxxx xx xxxxx xxxx xx xxxx (viz xxxxx 5 x 6).

Xxxxxxxx toxicita (krok 4). Xxxxx xx xxxxx, že xxxxxxxx xxxxx xx xxx xxxxxx dermální xxxxxx xxxxxx toxická, xxxxxx xxx studie xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xx vivo, neboť xxxxxxxx xxxxxxxx látky, xxxxx se obvykle xxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx a xxx xx následek xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx zvířat. Navíc xxxxx byly xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxx 2&xxxx;000 xx/xx xxxxxxx hmotnosti xxxx vyšší x xxxxxx zjištěny xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx, nemusí xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx na xxxx xxxxxxxx. Xxx hodnocení xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx studiích xx xxxxx xxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx. Např. zaznamenané xxxxxxxxx o xxxxxxxxxx xxxxxx nemusí xxx xxxxx. Zkoušení x xxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxx králík x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxx xx xxxxxx xxxx xxxxx. Také xxxxx xxxxxxxx látky, xxxxx byla pokusným xxxxxxxx podávána, xxxxxxxx xxx xxxxxx pro xxxxxxxxx dráždivých/leptavých účinků xx xxxx (xxxx. xxxxxx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx dermální xxxxxxxx)^7a). Xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx, kdy xxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx studie xxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxx považovat xx xxxxxxxxxx xxxxxx, xx látka xxxx xxxxxx nebo xxxxxxxx.

Xxxxxxxx xx zkoušek in xxxxx xxxx xx xxxx (xxxxx 5 x 6). Látky, xxxxx vykazovaly leptavé xxxx výrazně dráždivé xxxxxx ve xxxxxxxxxx x uznané xxxxxxx xx xxxxx xxxx xx xxxx^7a), xxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx účinků, xxxx xxxxx xxxxxxx na xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Lze xxxxxxxxxxxx, xx xxxxxx xxxxx vyvolají xx xxxxxxx in xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx xx vivo xx xxxxxxxxx (xxxxx 7 x 8). Pokud xx k provedení xxxxxxxx in xxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx průkaznosti xxxxxxxx, xxxx xx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx naznačují, xx xxxxx xx leptavé xxxxxx na kůži, xxxxxx xx xx xxxxx zkoušení xxxxxxxx. Xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx účinek, xxxx xx xx xxxxxxxx xxxx negativní xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx na xxxx dalších xxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxx 4 x. Xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx provést xxxxxxxx, nebo exponováním xxxx xxxxxxx pokusných xxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx 8 xxxxxxxxxxx

Xxxxxxxxx zkoušení x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx

&xxxx;	Xxxxxxxx	Xxxxx	Xxxxx
1	Xxxxxxxxxx údaje x xxxxxxxx xxxxx xx xxxx nebo xxxxxxxx x člověka xxxx u xxxxxxxxx xxxxxx	Xxxxxx	Xxxxxxxxxx ukazatel; považována xx xxxxxxx. Xxxx xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;		Xxxxxxxx	Xxxxxxxxxx ukazatel; xxxxxxxxxx xx dráždivou. Xxxx xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;		Xxxxxxxx/xxxxxxxxxx	Xxxxxxxxxx xxxxxxxx; považována xx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx. Xxxx xxxxx zkoušet.
	↓
	Nejsou x&xxxx;xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xxxx informace xxxxxx xxxxxxxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
2	Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxxxx xxxxxxx SAR	Předpoklad xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx	Xxxxxxxxxx xx žíravou. Xxxx xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;		Xxxxxxxxxx dráždivých xxxxxx na xxxx	Xxxxxxxxxx xx dráždivou. Není xxxxx zkoušet.
	↓
	Nelze xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx, nebo xxxx xxxxxxxxxxx nepřesvědčivé xxxx xxxxxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
3	Xxxxxx pH (x xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxx).	xX ≤ 2 xxxx ≥ 11,5 (s xxxxxxx xxxxxxxx kapacitou, xxxxx xx xxxxxxxx)	Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xxxx nutné xxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	2 < xX &xx; 11,5, xxxx xxx ≤ 2,0 xxxx ≥ 11,5 x&xxxx;xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, pokud xx to xxxxxxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
4	Xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx¹	Xxxxxx xxxxxxx	Xxxx xxxxx žádné xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;	Xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx¹	Xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx při xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx 2&xxxx;000 xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx	Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxx xxxxx xxxxx xxxxx zkoušení.
	↓
	Takové xxxxxxxxx xxxxxx x&xxxx;xxxxxxxxx, xxxx nejsou xxxxxxxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
5	Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxx leptavých xxxxxx xx xxxx xx xxxxx nebo ex xxxx	Xxxxxxx účinky	Předpokládaná žíravost xx xxxx. Xxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxx xxxx xxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
6	Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx dráždivých xxxxxx xx kůži xx xxxxx xxxx xx xxxx.	Xxxxxxxx účinky	Předpokládaná xxxxxxxxxx xx vivo. Xxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxxxxxxx metody xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xx xxxxx xxxx ex vivo xxxxx xxxxxx k dispozici xxxx látka není xxxxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
7	Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xx xxxx xxxx jednom xxxxxxxx zvířeti.	Závažné xxxxxxxxx xxxx	Xxxxxxxxxx za xxxxxxx. Xxxx xxxxx xxxxx xxxxx zkoušení.
	↓
	Žádné závažné xxxxxxxxx	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
8	Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx jednom xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx	Xxxxxx xxxx xxxxxxxx	Xxxxxxxxxx za xxxxxxx xxxx dráždivou. Xxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;		Xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx	Xxxxxxxxxx za xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx. Xxxx xxxxx žádné xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;	&xxxx;	&xxxx;	&xxxx;

¹ Xxx zvážit xxxxx 2 x 3

X.5 AKUTNÍ TOXICITA: XXXXXXXX X XXXXXXX XXXXXX XX XXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx^7a).

1.1 XXXX

Xxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx byla xxxxxxxx xxxxxxxxx věnována xxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx lze xxxxxxxxx vyhodnocováním veškerých xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx látce x xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx na xxxxxxxxx zvířatech a xxxx xxx xxxxx xx dobré zacházení x pokusnými zvířaty. Xxxxxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx, xxx xxxx provedením popsané xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx oči xx xxxx xxxx xxxxxxxxxxx analýza průkaznosti^7a) xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xxxx x xxxxxxxxx nedostatečné údaje, xxxxxxxxxx xx xx xxxxxx xxxxxx metody xxxxxxxxxx zkoušení^7a). Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxx xxxxxxx in vitro x xx popsána x tabulce 10 x xxxx metodě xxxxxxxx. Navíc xx xxxx zvažováním očního xxxxx xx xxxx xxxxxxxxxx provést xxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx na xxxx in xxxx, xx jejímž xxxxxxx xx xxxxxxxx možné xxxxxxx xxxxxx xx xxx.

X xxxxx spolehlivého xxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxx dobrého zacházení x pokusnými xxxxxxx xx se ke xxxxxxxx xx xxxx xxxxxx přistupovat, dokud xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx/xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx důkazy xx xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, důkazy xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx xxxx strukturně xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxx xxxxxx látek, xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx kyselost xxxx xxxxxxxxxx xxxxx^7a) x xxxxxxxx validovaných x xxxxxxxx zkoušek xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xx vitro xxxx xx xxxx^7a). Xxxx xxxxxx xxxxx být xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx nebo xx xxxxxxx zjištění xxxx xxxxxxx.

X xxxxxxxxx xxxxx může xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx potenciálních xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx účinků xxxxx xx xxx in xxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxx zvážením použití xxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxx provede xxxxxx účinků látky xx kůži xx xxxx x xxxxxxxx xx x xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx X.4^7a). Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx postupného xxxxxxxx xx xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxx xxxx xxxxx, x xxxxx xxxx účinky xxxx xxx dostatečně xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx zkoušení xxxxx x možnosti xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxxx na xxx xxxxxxxxxx ani xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx účinků xx xxxx xx xxxx, xxx provést xxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx xx oči in xxxx.

Xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx součástí xx provedení validovaných xxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx nebo xx xxxx, xx xxxxxxx v xxxxxxx 10 x xxxx xxxxxx zkoušení. Xxxx xxxxxxxxx byla xxxxxxxxxxx xx semináři XXXX^7a), xxxx účastníky xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x globálně xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx (XXX)^7a) Xxxxxxxxxx xx, xxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxxx zkoušení xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx. X xxxxxx látek xx xxxxxxxxxx xxxxxx zkoušení xx xxxxxxx, díky xxx lze xxxxxxxxx xxxxxxx spolehlivých xxxxx x xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx účincích xxxxx. X xxxxxxxxxxxx xxxxx, x xxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx x oči xxxx k dispozici xxxxxxxx údajů, by xx xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx zkoušení xxxx rozhodnutí nepoužít xxxxxx po xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx.

1.2 XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxxxxx xx xxx: vyvolání změn x xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx látky xx xxxxxx xxxxxx xxx. Xxxx xxxxx xxxx xxxx xxxxxx xx 21 xxx xx aplikaci.

Leptavé xxxxxx xx xxx: xxxxxxxx xxxxxxxxx oční tkáně xxxx závažné fyzické xxxxxxxx vidění po xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxx xxx. Xxxx xxxxxxxxx xxxx plně xxxxxx xx 21 dnů xx xxxxxxxx.

1.3 PODSTATA XXXXXXXX XXXXXX

Xxxxx, xxxxx xx být zkoušena, xx xxxxxx v xxxxx xxxxx na xxxxx oko pokusného xxxxxxx, přičemž xxxxxxxxxxxx xxx slouží xxxx xxxxxxxx. V xxxxxxxx xxxxxxxxxxx se na xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx, rohovky x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx xxx. Xxxxxx xx xxxx xxxx xxxxxx xx oko x xxxxxxxxx systémové účinky, xxx xxxx možno xxxxxxx úplné xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx x jakékoli xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx, se xxxxxxx xxxxxx x xxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx nalézt x xxxxxxxxxx^7a)

1.4 XXXXX XXXXXXXX XXXXXX

1.4.1 Příprava xx xxxxxxx xx vivo

1.4.1.1 Xxxxx xxxxxxxxxxx druhů

Upřednostňovaným xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xx zdravá xxxxx xxxxxxx pokusná xxxxxxx. Při xxxxxxx xxxxxx xxxxx nebo xxxxx xx xx xxxx xxxxx xxxxxxxxxx.

1.4.1.2 Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx x souladu x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾. x označena tak, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx navykání xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾. 24 x xxxx zkouškou xx u xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat provede xxxxxxxxx xxxx xxx. Xxxxxxx zvířata, u xxxxxxx se xxxxxx xxxxxxxxxx očí, oční xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xx nepoužijí.

1.4.1 3 Xxxxxxxx chovu x xxxxxx

Xxxxxxx zvířata xx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxx x xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx x xxxxxxx xxxxx (20 ± 3) °X. Xxxxxxx xx xxxxxxxxx vlhkost xxxx xxxxx minimálně 30 % x xxxxx možno xxxxxxxxxxxx 70 ^o xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx, cílem xx měla xxx xxxxxxx 50 - 60 %. Xxxxxxxxx xx xxxx být xxxxx, xxxx xx xx xxxxxxx 12 x xxxxxx x 12 h xxx, xxxx-xx x chovné xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx. Xx krmení xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx pro xxxxxxx xxxxxxx xx registrovaného xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx. Xxxxxxx zvířata xxxxx xxx chována x xxxxxxx xx skupinách x xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx¹⁰⁾, xxxxx xxxx stanoveno xxxxxxxxx pokusů xxxxx, xxx počet pokusných xxxxxx x kleci xxxxx bránit xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx pokusného xxxxxxx.

1.4.2 Xxxxxx zkoušky

1.4.2.1 Xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxx xxxxx xx aplikuje xxxxxxx xxxxxxxxx zvířeti xx spojivkového vaku xxxxxxx xxx tak, xx xx xxxxxx xxxxx xxxxx odchlípne xx xxxx xxxxx. Xxxxx xx xxx xxx na xxxxx xxxxxxx lehce xxxxxxx x xxxx, aby xxxxxxx xx xxxxxx xxxxx. Xxxxx xxx, xx xxxxxxx se xxxxx xxxxxxxxxx, slouží xxxx xxxxxxxx.

1.4.2.2 Xxxxxxx

Xxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xx 24 h xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx, x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx (xxx část 1.4.2.3.2) x x xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x vyšetření xxxxx xxxxxxxx xxx xx nedoporučuje, xxxxx xx není xxxxxxx xxxxxxxxxx. Xx-xx satelitní xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xx dva xxxxxxx. Xxxxxxxx výplachu xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, např. xxxx výplachu, xxxxxxx x teplota promývacího xxxxxxx, xxxxxx, xxxxx x rychlost xxxxxxxx.

1.4.2.3 Xxxxxx xxxxx

1.4.2.3.1 Zkoušení xxxxxxx

Xxx xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx dávka 0,1 xx. K xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xx xxx by xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx rozstřikovače x xxxxxxxxx. Xxxx instilací 0,1 ml xx xxx xx se xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx vypudit x xxxxxxxxxx xx nádobky.

1.4.2.3.2 Xxxxxxxx pevných xxxxx

Xxx xxxxxxxx xxxxxxx látek, xxxx x zrnitých xxxxx se xxxxxxx xxxxx 0,1 ml xxxx hmotnost xxxxxxx 100 xx. Zkoušená xxxxx se xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xx xx xxxxxxxx zhutnění, xxxx. xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx látka x xxx pokusného xxxxxxx xxxxxxxxxxxx pomocí xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx do xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xx 1 x xx xxxxxxxx, xxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx destilovanou xxxxx.

1.4.2.3.3 Zkoušení xxxxxxxx

Xxxx xxxxxxxxx látek do xxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx látky obsažené x xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx, xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. V takových xxxxxxxxx xx xxx xxxxxx otevřené x xxxxx xx xx xxx xxxxxxxx vstříknutím xxxxxxxxx xxxxx sekundu xx vzdálenosti 10 xx xxxxx xxxx xxxx. Vzdálenost se xxxx podle xxxxx x rozprašovači x xxxx xxxxxx xxxxx. Xx třeba xxxx xx xx, xxx xxxxxxx k xxxxxxxxx xxx xxxxxx z xxxxxxxxxxxx. V xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxx potenciál "xxxxxxxxxxxx" xxxxxxxxx oka x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxx xxxxxxxx lze xxxxxxxxx na základě xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx: xxxxx xx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx papír xxxx xxxxx o xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx, xxxxxxx xxxxx otvor xx nachází xxxxxxxxxxxxx xxxx papírem. Xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xx vstřikne xx xxx. X těkavých xxxxx xxx dávku xxxxxxxxx pomocí xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx před xxxxxxxxxxx zkoušené xxxxx x xx xxxxx xxxxxxxxxx.

1.4.2.4 Xxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxx dráždivých-leptavých xxxxxx xx xxx xx xxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx)

Xxx xx xxxxxxx ve xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxx xxxxxxx 10), xxxxxxx xx xxxxxxxxxx, xxx xxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxx výsledky xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx oči xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx zkoušení xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxx xx neprovede.

1.4.2.5 Xxxxxxx xxxxxxxxxx

X xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx výsledků xxxxxxxxx, že xxxxx xxxx xxxxxxxx bolest, xxxx pokud xxxxxxxxx xxxxxxx ukazuji, xx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx lokální xxxxxxxxxx. Xxx, xxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxx bylo xxxxxxxxx, xx v xxxxxxxx jeho použití xxxxxxx x odlišným xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx oko.

1.4.2.6 Xxxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx na xxx xx xxxx xx xxxxxxx pokusných xxxxxxxxx)

Xxxxx xxxxx počáteční xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, měla xx xx xxxxxxxx nebo xxxxxxxxx reakce xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx zvířatech. Xxxxx xx během xxxxxxxxx xxxxxxx pozorován xxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx (xxxxxxxx) xxxxxx x potvrzující xxxxxxx, xxxxxxxxxx xx provést xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx na xxxxxx pokusném xxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xx x druhého xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx nebo xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx. X xxxxxxxxx slabých xxxx xxxxxxx dráždivých xxxxxx může xxx xxxxx xxxxxx další xxxxxxx xxxxxxx.

1.4.2.7 Doba xxxxxxxxxx

Xxxx pozorování xx xxxx být dostatečně xxxxxx, xxx bylo xxxxx plně xxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Zkouška xx xxxx měla xxx xxxxxxxx kdykoliv x okamžiku, xxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx^7a). Xx účelem určení xxxxxxxxx xxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx pozorovat 21 xxx xx xxxxxx zkoušené látky. Xxxxx je vratnost xxxxxxxxxx před xxxxxxxxx 21 dnů, xxxxxxx xx xx xxxx x xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx.

1.4.2.7.1 Xxxxxxxx xxxxxxxxxx x hodnocení xxxxxx xxxxxx

Xxx xx vyšetří xx 1, 24, 48 x 72 x po podání xxxxxxxx látky. Jakmile xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx by xxxxxxxx na xxxxxxxxx xxxxxxxxx probíhat déle, xxx xx nezbytné. Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx přetrvávajících xxxxxxxx xxxxxxx nebo xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx a xxxxx xx xxxxxxxxxxxxx způsobem xxxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx, u xxxxx xxxxx xx instilaci x těmto xxxxx xxxxx: perforace xxxxxxx xxxx xxxxxxx zvředovatění xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx; xxxx v xxxxxx xxxxxx xxxx; xxxxx xxxxxxx stupně 4 xxxxxxxxxxxxx 48 x; xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx (xxxxxx xxxxxxx xxxxxx 2) xxxxxxxxxxxxx 72 x; xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx membrány; xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxx; xxxx odlupování xxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xxxxxx je xxx xxxxxxxxxxx takových xxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx, x xxxxx xxxx léze xxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxx xxx 3 xxx xx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx x mírnými xx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxx, xxxx xx 21 xxx, xx xxxxxxx xxxxxxxx xx studie xxxxxx. Xx 7, 14 x 21 xxxxx xx xxxxxxx pozorování, xxx se určil xxxx xxxx x xxxxxx xxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxxx xxx (xxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxx) xx xxxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxxx 11). Xxxxxx xx také xxxxxxxx jiné xxxx xxxx (např. xxxxx, xxxxxxxx) xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxxx reakcí xxx xxxxxxxx použitím xxxxxxxxxxx xxxx, ruční xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx zařízení. Xx xxxxxxxxxxx pozorování xx 24 x xxxxx xxx xxx pokusných xxxxxx dále xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx očních reakcí xx nevyhnutelně subjektivní. X xxxxx podporovat xxxxxxxxxxx hodnocení xxxxxx xxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxxx laboratořím x xxx, kdo xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx pozorování xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

2 XXXX

2.1 XXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxx xx xxxxxxxx ve xxxxxxx x povahou x xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx a xxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, neboť xx hodnotí xxxx xxxx účinky xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxx považovány za xxxxxxxxxx hodnoty, xxxxx xxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xxxxx se opírají x úplný popis x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

3 PROJEKT POKUSU, XXXXXXXX POKUSU X XXXXXXXXX XXXXXX

X souladu x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx^9),10) xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx pokusu x o průběhu xxxxxx xx nutno xxxx xxxxxxxx.

3.1 Zpráva x xxxxxxx pokusu xxxxxxxx xxxxxxxxxxx informace,

zdůvodnění xxxxxxxx xx vivo: xxxxxxx xxxxxxxxxxx výsledků xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx:

- xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx z xxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxx x každém kroku xxxxxxxxx zkoušení,

- popis xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x postupech x x výsledcích xxxxxxxxx se xxxxxxxxxx/xxxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xx xxxx, xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxx průkaznosti xxxxxxxx odůvodňující xxxxxxxxx xxxxxx xx vivo.

Zkoušená xxxxx:

- identifikační xxxxx (xxxx. xxxxx CAS, xxxxx, xxxxxxx, známé xxxxxxxxx, xxxxx),

- xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx (např. hodnota xX, xxxxxxxx, xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx, xxxxxxxxxx x xxxxx),

- x xxxxxxx xxxxx xxxx složení x relativní podíl xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx,

- xx-xx použito xxxxxxx anestetikum, jeho xxxxxxxxxxxx, xxxxxxx, xxx, xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx zkoušenou xxxxxx.

Xxxxxxxxx:

- identifikace, koncentrace (xxxxx potřeby), použitý xxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx zvířata:

- xxxxxxx xxxx/xxxx, xxxxxxxxxx použití xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx-xx použit xxxxx xxxxxxx,

- xxxxx každého xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx studie,

- xxxxx xxxxxxxxx zvířat každého xxxxxxx xx zkušebních x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xx-xx to nutné),

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx x na xxxxx xxxxxxx,

- xxxxx, xxxxxxxx xxxxx, krmivo xxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx při xxxxxx xxxxxxxxxx (xxxx. xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx),

- xxxxx xx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx na xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx při xxxxxx xxxxxxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx zkoušky,

- xxxxxxxx popis xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx leptavých xxxxxx,

- popis všech xxxxxxx pozorovaných očních xxxx (např. xxxxxxxxxxxxx, xxxxxx xxxx, xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxx),

- xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx dráždivých xxxxxx xx xxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xx platná xxx v omezené xxxx. Xxxxxxxxxxx králík xx xx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx x žíravé látky xxx oči xxxxxxxxxx xxx člověk.

Je třeba xxxx xx xx, xxx xxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxx.

XXXXXXX 11: XXXXXXXX OČNÍCH LÉZÍ

Rohovka

Zákal: xxxxxx xxxxxxx (vyšetři xx xxxxxxx zakalené xxxxxxx)*

Xxxxx zvředovatění xxx xxxxx 0

Rozptýlené xxxx xxxxxxx xxxxxxx zákalu (xxxx xxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx), xxxxxxx duhovky jasně xxxxxxxxx 1

Xxxxxx identifikovatelná xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx xxxxx zastřené 2

Xxxxxxxxxx zóny opalescence, xxxxxxx duhovky nejsou xxxxxxxxx, velikost xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx 3

Úplná xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxx neviditelná 4

Xxxxxxxxx xxxxx: 4

* Xxxxxxxxx se xxxxxx xxxxxx rohovky.

Duhovka

Normální 0

Výrazně xxxxxxxxxxx xxxx, městnání, xxxxx, xxxxxxx překrvení xxxxx xxxxxxx, xxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxx;

xxxxxxx xxxxxxx na světlo (xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx za xxxxxx) 1

Xxxxxxxx, makroskopické xxxxxxxxx xxxx bez xxxxxx xx xxxxxx 2

Maximálně xxxxx: 2

Xxxxxxxx

Xxxxxxxxxx (xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx pozorované xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx x xxxxxxx)

Xxxxxxxx 0

Xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx (xxxxxxxxx) 1

Xxxxxxx, xxxx xxxxx, xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx rozeznatelné 2

Xxxxxxx temně xxxx xxxxx 3

Xxxxxxxxx xxxxx: 3

Xxxxx (xxxxxxxx)

(xxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxx xxxx)

Xxxxxxxx 0

Slabě abnormální xxxx 1

Xxxxxx xxxx, x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx 2

Xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx zhruba xx xxxxxxxx 3

Xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx než xx xxxxxxxx 4

Xxxxxxxxx xxxxx: 4

Xxxxxxx 10

Xxxxxxxxx postupného xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xx xxx

XXXXXX XXXXX

X xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x dobrého xxxxxxxxx x pokusnými xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx reakce. Xxxxxxx xxxxxxxxx týkající se xxxxxxxxxxxxx leptavých/dráždivých účinků xxxxx xx xxx xx xx měly xxxxxxxxx před xxxxxxxxxx xxxxxxxx in vivo. Xxxx xxx existovat xxxxxxxx xxxxxx pro xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx jejího xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx leptavých xxxxxx xx xxx, xxxx xx xxxx xxxxx xxxxxxxx zkoušky xx pokusných zvířatech. Xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx postupného zkoušení xxxxx potřebu xxxxxxxx xxxxxxxx xx vivo, xxxxxxx pokud látka xxxxxxxxxxxxx vyvolá xxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxx xx, xxx xx xxxxxxxxx informace xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, na xxxxxx základě se xxxxxxxx x tom, xxx xx xx x xxxxx charakteristice xxxxxx xxxxxxxxxx měly xxxxxxx další xxxxxx xxxx xxx xxxx xxxxxx in xxxx. Xxxx-xx xxxxx xxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx xx xxxxxx strategie xxxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxx. X xxxxx, které xxxxxxx xxxxxx zkoušeny, xx xx xxxx strategie xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx údajů, xxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx jejich xxxxxxxxx xxxx dráždivých xxxxxx xx oči. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxx xxxxxxx 10 xxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx XXXX^7a). Xxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx potvrzena a xxxxxxxxxxxx v Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx klasifikace xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxx xxxxxx x jejich vlivu xx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx schválilo 28. xxxxxxxx zasedání Výboru xxx xxxxxxxx látky x Xxxxxxxx skupiny xxx xxxxxxxx xxxxx x listopadu 1998^7a).

Ačkoliv xxxx strategie xxxxxxxxxx xxxxxxxx není xxxxxxxx xxxxxxxx zkušební xxxxxx X.5, xxxxxxxxx doporučovaný xxxxxx xxxxxxxxx dráždivých/leptavých xxxxxx xx xxx. Xxxxx postup představuje xxxxxxxx praktický x xxxxxx xxxxxxxx pro xxxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx xxx xx xxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx x shrnuje xxxxxxx, kterým xx xxxxx před zvažováním xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx. Strategie postupného xxxxxxxx představuje xxxxxxx xxxxxxxxxx existujících xxxxx x xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx oči a xxxxxxxxxxxx xxxxxxx k xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx údajů x xxxxxxx, x xxxxxxx xx nutné xxxxxxx další xxxxxx, xxxx x xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx provedeny. Xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xx vitro nebo xx xxxx x xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx metodou zkoušení X.4^7a).

XXXXX XXXXXXXXX XXXXXXXX XX KROCÍCH

Před zahájením xxxxxxx v xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx zkoušení (xxxxxxx 10 xxxxxxxxxxx) xx vyhodnotí xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxx xx xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx. Xxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx z xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx parametrů (xxxx. xxxxxxxx xxxxxxx xX), stávající informace xx se měly xxxxxxxx xxxx xxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x účincích xxxxxxxx xxxxx x jejích xxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx na xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx na xxxxxxxxxxx výsledků. Xxxx xx xx podat xxxxxxxxxx tohoto rozhodnutí. Xxxxxx xxxxx xx xx xxx xxxxx xx xxx existující xxxxx o xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxx x xxxx na xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxx xx xxxx. Xxxxxx xxxxxxxx látek xx xxxx xx xx xxxx xxxxxxxx xx nejméně. Xxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx:

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx a xxxxxxx (xxxx 1). Xxxxxxx xx nutné xxxx x úvahu xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xx xxxxxxx, xxxx. xxxxxxxx xxxxxx nebo xxxxxx nemocí z xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx údaje x xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx zvířatech xxxxxxx x xxxxxx studií, xxxxxxx x těchto xxx lze získat xxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxxxxx k xxxxxxx xx oči. Xxxx xx zhodnotí xxxxxxxx xxxxx ze studií xx lidech xxxx xx xxxxxxxxx zvířatech xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx. Xxxxx, xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxx xxxx xxxxx, se xx xxx pokusných xxxxxx xxxxxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx dráždivé účinky xx kůži; xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xx látky s xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx na xxx. Xxxxx, x xxxxx xxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx studiích xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx, se x xxxxxx xxxxxxxx xx xxxx také xxxxxxxxxx.

Xxxxxxx vztahů mezi xxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (SAR) (krok 2). Xxxxxx xx x xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx strukturně xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, jsou-li x xxxxxxxxx. Pokud xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx strukturně xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxx na člověka xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx, xx xxxx potenciál xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx účinků xx xxx, xxx předpokládat, xx zkoušená xxxxx xxxxxx stejné xxxxxx. X takových xxxxxxxxx xxxx xxxxx tuto xxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx získané xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx jejich xxxxx xxxxxxxxxxx podle xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx důkaz xxxxxxxxxxx/xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Ke stanovení xxxxxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx účinků xx xxxx i xxx xx měly xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxx postupy xxxxxxxxxxx x analýzy XXX.

Xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxx 3). Xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xX xxxx ≤ 2,0 xxxx ≥ 11,5 xxxxx mít silné xxxxxx xxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx účinky xxxxx xx xxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx pH, xxx xxxx xxxx v xxxxx xxxxxxx/xxxxxxxxxx rezervu (xxxxxxxx xxxxxxxx)^7a). Xxxxx xxx xxxxx pufrační xxxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxxx nemá xxxxxxx xxxxxx xx xxx, xxxx tento xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx, xxxxx možno x xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx xx xxxxx nebo xx vivo (viz xxxxx 5 x 6).

Xxxxxxx dalších existujících xx formací (xxxx 4). X této xxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx informace x xxxxxxxxx toxicitě xxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xx x xxxxx xxxx akutní xxxxxxxx xxxxxxxx zkoušené xxxxx. Xxxxx se x xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx, xx je xxx xxxxxx dermální cestou xxxxxx toxická, xxxxxx xxx nutné xxxxxxx xx xx xxx. Xxxxxxx mezi akutní xxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx účinky xx xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxx xx domnívat, xx xxxxx xx xxxxx xxx podání xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx toxická, xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx také při xxxxxxxxx xxxxxx do xxx. Xxxxxx xxxxx xxx xxxx xxxx x úvahu mezi xxxxx 2 a 3.

Xxxxxxxx xx zkoušek xx xxxxx nebo xx xxxx (kroky 5 x 6). Xxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx nebo xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxx xxxx xx xxxx^7a), xxxxx byla xxxxxxxxxx x xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx leptavých/dráždivých xxxxxx xx xxx xxxx xx xxxx, xxxx nutné zkoušet xx pokusných zvířatech. Xxx předpokládat, xx xxxxxx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx in xxxx podobné závažné xxxxxx. Xxxxxx-xx validované x xxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxx xx vivo x xxxxxxxxx, xxxxx 5 x 6 se xxxxxxxx x xxxxxx xx přímo ke xxxxx 7.

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx účinků xx xxxx xx xxxx (xxxx 7). Xxxxx stávající důkazy x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx výsledků xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx účinků xxxxx xx xxx xxxxxxxxx xx o xxxxx x xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxx xx x xxxxxxxx metody X.4^7a) x xxxxxxxx xxxxxxx^7a) xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xx xxxx. Jestliže xx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxx nebo xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx kůži, xxxxxxxx xx xx látku x xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx na xxx, xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx. Oční zkoušku xx xxxx by xxx nebylo xxxxx xxxxxxxx. Pokud xxxxx xxxxxxx xxxx výrazně xxxxxxxx xxxxxx na xxxx nemá, xxxx xxxxxxx xx xxxx xx xxxxxxx.

Xxxxxxx in xxxx xx xxxxxxxxx (xxxxx 8 a 9). Xxxx xxxxxxxx xx vivo se xxxxxx počáteční xxxxxxxx xx jednom xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx nebo xxxxxxx účinky xx xxx, nemělo xx xx další zkoušení xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxx leptavé xxxx xxxxx xxxxxxxx účinky xxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxx pokusných xxxxxxxxx.

Xxxxxxx 10 xxxxxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxx a hodnocení xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx xxx

&xxxx;	Xxxxxxxx	Xxxxx	Xxxxx
1	Xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx na lidské xxxx zvířecí xxx	Xxxxxxx xxxxxxxxx očí	Dominantní xxxxxxxx; xxxxxxxxxx za žíravou xxx xxx. Xxxx xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;		Xxxxxxxx xxx xxx	Xxxxxxxxxx ukazatel; považována xx xxxxxxxxx xxx xxx. Xxxx xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;		Xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxx oči	Dominantní ukazatel; xxxxxxxxxx xx nežíravou x xxxxxxxxxxx pro xxx. Nevyžaduje zkoušet.
	Existující xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx na xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxx	Xxxxxxx xxxxxx xx xxxx	Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx účinků xx xxx. Xxxx xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;	Xxxxxxxxxx údaje x xxxxx dráždivých xxxxxxxx xx xxxxxxx nebo xxxxxxx xxxx	Xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx kůži	Předpoklad xxxxxxxxxx xxxxxx na xxx. Xxxx xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxxx x&xxxx;xxxxxxxxx žádné xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx přesvědčivé.
	↓
2	Proveďte hodnocení xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx na xxx xxxxx xxxxxxx XXX.	Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx	Xxxxxxxxxx žíravosti pro xxx. Xxxx nutné xxxxxxx.
&xxxx;	&xxxx;	Xxxxxxxxxx dráždivých xxxxxx xx oči	Předpoklad dráždivosti xxx xxx. Xxxx xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;	Xxxxxxxx analýzu XXX xxxxxxxxx xxxxxx xx kůži	Předpoklad xxxxxxxxx xxxxxx xx kůži	Předpoklad xxxxxxxxx xxx xxx. Xxxx xxxxx zkoušet.
	↓
	Nelze xxxxxxxx žádné xxxxxxxxxxx, xxxx xxxx předpoklady xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
3	Xxxxxx xxxxxxx pH (pufrační xxxxxxxx, xx-xx xxxxxxxx).	xx ≤ 2 nebo ≥ 11,5 (x xxxxxxx xxxxxxxx kapacitou, xxxxx xx významná)	Předpoklad xxxxxxxxx xxx xxx. Xxxx nutné zkoušet.
	↓
	2 &xx; pH < 11,5, xxxx xX ≤ 2 xxxx ≥ 11,5 x&xxxx;xxxxxx/xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
4	Xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx.	Xxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxx xx byly xxxxxxxx xx xxxxx	Xxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxx příliš xxxxxxx. Xxxx nutné xxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxxx xxxxxxxxx nejsou x&xxxx;xxxxxxxxx, xxxx látka není xxxxxx xxxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
5	Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x uznanou xxxxxxx xxxxxxxxx účinků xx xxx in xxxxx xxxx ex vivo	Leptavé xxxxxx	Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx účinků xx xxx. Xxxx xxxxx žádné xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxx xxxx xxxxxx, xxxx xxxxxxxxxx metody xxxxxxxx žíravosti xxx xxx xx xxxxx xxxx ex xxxx xxxxx xxxxxx k dispozici.
	↓
6	Proveďte xxxxxxxxxxx x uznanou xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxx xx xxxxx xxxx xx xxxx.	Xxxxxxxx xxxxxx	Xxxxxxxxxx dráždivých xxxxxx na xxx. Xxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxx není xxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx zkoušení xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxx xx xxxxx nebo xx xxxx xxxxx xxxxxx x&xxxx;xxxxxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
7	Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xx xxxx (xxx xxxxxx xxxxxxxx X.4, včetně její xxxxxxx)	Xxxxxxx xxxx slně xxxxxxxx účinky	Předpoklad xxxxxxxxx xxxxxx xx xxx. Xxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxx xxxx xxxxxx xxx silně xxxxxxxx xxx xxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx; 8	Xxxxxxxx xxxxxxxxx oční zkoušku xx xxxxxxxxx xx xxxx na jednom xxxxxxxx zvířeti.	Závažné xxxxxxxxx xxx	Xxxxxxxxxx za xxxxxxxxx xxx xxx. Xxxx xxxxx žádné další xxxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxx xxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
9	Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx nebo xxxxx xxxx pokusných xxxxxxxxx.	Xxxxxx xxxx dráždivá	Považována xx xxxxxxx xxxx dráždivou xxx oči. Není xxxxx žádné xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;		Xxxxxxxx xxxx nedráždivá	Považována xx nedráždivou x xxxxxxxxx pro oči. Xxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;	&xxxx;	&xxxx;	&xxxx;

X.6 XXXXXXXXXXXXX XXXX

1 XXXXXX je x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx společenství.⁴⁾

1.1 Xxxx

Xxxxxxxx:

Xxxxxxxxx x detekční xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxx látek s xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxx klasifikační xxxxxx toxicity x xxxxxxx veřejného xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx metoda, xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx identifikovala xxxxxxx xxxxx s xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx účinkem xxx xxxxxxx xxxx x xxxxx xx xx xxxxxx pro xxxxxxx xxxxx.

Xxx volbě xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx jako xxxx. xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxx průniku xxxx.

Xxxxx na xxxxxxxxx xxx xxxxxxxx xx xxxxx x adjuvans, xx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxx potencován xxxxxxxxxxx nebo suspendováním xxxxxxxxx xxxxx ve Xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (XXX), x xx xxxxx bez adjuvans.

Testy x adjuvans xx xxxxx být xxxxxxxxx x predikci xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx kůži xxx xxxxxx bez Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxx se xxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxxxx (Xxxxxx-xxx Xxxxxxxxxxxx Xxxx - XXXX) xx xxxxx xxxxxxxxx xxxx s xxxxxxxx. Xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx reakci xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx, xx GPMT xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x adjuvans.

U xxxxx skupin xxxxxxxxxx xxxxx jsou testy xxx xxxxxxxx (přednost xx xxxx Xxxxxxxxxx xxxxx) xxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxx.

X určitých xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx Xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx aplikací xxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx v xxxxxxxxxxxx xxxxx na xxxxxxxxx. Pro xxxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx.

X xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxx (XXXX) x Xxxxxxxxx xxxx. Xxx xxxxxx x jiných xxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxxx validizované a xxxxx xxxx odborné xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx uznávanou metodou xx xxxxxxxxx výsledek, xx možno xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx jako xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx. Xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx je xxxx xxxxx provést xxxx xx morčeti, xxx xxx xx popsán x xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2 Definice

Senzibilizace kůže: (xxxxxxxxx kontaktní dermatitida) xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx na xxxxx. X xxxxxxx xxxxx být reakce xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, zarudnutím xxxx, xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx (xxxxxxx xxxxxxx) nebo kombinací xxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx reakce xxxxx x může xxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx nebo xxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxx: xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxx přecitlivělosti.

Indukční xxxxxx: xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx x xxx po xxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxxxx kterého xx xxxx rozvinout xxxx xxxxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx (challenge): xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx pro xxxxxxxxx, xxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx.

1.3 Xxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx u xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxx x xxxxxxxx látek, x xxxxxxx xx xxxxx, xx xxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx účinek xxx xxxx.

X xxxxxxx xxxxxxxxxxx testu xx xxxxxxx reakce xx xxxxx/xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx 30 % x xxxxxx s xxxxxxxx, x xxxxxxx 15 % x xxxxxx xxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxx se xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx:

Xxxxx XXX	Xxxxx XXXXXX	xxxxxxxx xxxxx	xxxxxxxxx/xxxxxxxx xxxxx
101-86-0	202-983-3	2-xxxxx-3-xxxxx-2-xxxxxxxx	xxxx-xxxxxxxxxxxxxxxxxx
149-30-4	205-736-8	2-xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx	xxxxxx
94-09-7	202-303-5	Xxxxx ester xxxxxxxx x-xxxxxxxxxxxxx	xxxxxxxxx

Xxxxx nastat okolností, xxx xxx dostatečném xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx splňující xxxx uvedená kritéria.

1.4 Xxxxxxx testovací xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx injekcemi případně xxxxxxxxxxx xxxxxxxx (indukční xxxxxxxx). Xx období 10 xx 14 xxx (xxxxxxxx xxxxxx), x xxxxxxx kterého xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx reakce, xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx provokační xxxxx. Rozsah x xxxxxx xxxxx reakce xx xxxxxxxxxx expozici x xxxxxxxxxxx xxxxxx xx porovnáván s xxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxx indukce x xx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx.

1.5 Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx za xxxxxxxx xxxxxxxxx testovanou xxxxx, xxxxxxx xx to x xxxxxxxx xxxx xxxx vhodného xxxxxxxxxxxx xxx, xxx xxxxxx xxxxxxxx vzniklá kožní xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx.

1.5.1 Maximalizační xxxx xx morčatech (XXXX)

1.5.1.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx zvířata jsou xxxxxxx x ohledem xx druh, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Dobu xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxx srsti xx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx nebo chemickou xxxxxxxx, x xxxxxxxxxx xx použité xxxxxxxxx xxxxxx. Xx xxxxx xxxx xx xx, xxx xxxxxxx x xxxxxxxxx kůže. Xxxxxxx xx zváží před xxxxxxxxx xxxxx x xx xxxxx xxxxx.

1.5.1.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx:

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx vybrána x xxxxxxx na xxxx, xxxxxxx a stáří x xxxxxxx s xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx tak, aby xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾

1.5.1.2.1 Xxxxxxx zvířata

Používají se xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

1.5.1.2.2 Xxxxx x pohlaví

Lze xxxxxx xxxxx x samice. Xxxxxx musí xxx xxxxxxxxx a xxxxx xxx xxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx nejméně 10 xxxxxx x xxxxxxx 5 xxxxxx xx xxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxx xxxxx xxx 20 testovaných x 10 kontrolních xxxxxx x není xxxxx xxxxx k xxxxxx, že xxxxxxxxx xxxxx xx senzibilizátor, xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxx xx dosáhlo xxxxxxxxx počtu nejméně 20 xxxxxxxxxxx a 10 xxxxxxxxxxx xxxxxx.

1.5.1.2.3 Xxxxxxx úrovně

Koncentrace testované xxxxx xxxxxxx pro xxxxxx indukční expozici xx upraví na xxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxxxx celkově xxxxx xxxxxxx x xxxxx xx nejvyšší xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx. Jako xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx podráždění xxxx. X xxxxxxx xxxxxxx je xxxxx xxxxxx koncentrace stanovit x předběžném xxxxxx xx xxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx. Xxx xxxxx xxxx lze xxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxxx bylo aplikováno XXX.

1.5.1.3 Xxxxx postupu

1.5.1.3.1 Xxxxxxx

Xxx 0 - Xxxxxxxxx skupina

Následující 3 xxxxxxx subkutánních injekcí, xxxxx xx 0,1 xx, xx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx linie:

Injekce 1: Xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx (XXX) xxxxxxx x xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx 1:1;

Xxxxxxx 2: testovaná xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx;

Xxxxxxx 3: xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx směsi XXX s vodou xxxx xxxxxxxxxxxxx roztokem x xxxxxxxxx xxxxxx 1:1.

Xxx xxxxxxx 3 xx látky xx xxxx xxxxxxxxx rozpustí xxxx xxxxxxxx x XXX xx xxxxx xxxx. Xxxxx xxxxxxxxx x lipidech xxxx xxxxx xxxxxxxxxxx se xxxxxxxx x xxxxxxxxxx XXX. Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx 3 xx xxx xxxxxx jako xxx injekci 2.

Xxxxxxx 1 x 2 xx aplikují xxxxxx xxxx x xx xxxxxxxx xxxxx, zatímco xxxxxxx 3 směrem xx kaudální části xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxx 0 - Xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxxxx 3 xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, každá xx 0,1 xx, se xxxxxx xx xxxxxxxx xxxx xxxx x xxxxxxxxxxx zvířat:

Injekce x: Xxxxxxxxx kompletní xxxxxxxx (XXX) smíšené s xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx 1:1;

Xxxxxxx 2: xxxxxxxx xxxxxxxxx;

Xxxxxxx 3: Xxxx xxxxxxxx (50 %, váha/objem) xx xxxxx XXX/xxxx nebo xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx 1:1 (xxxxx/xxxxx).

5. - 7. xxx - Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx skupiny

Přibližně xxxxxx xxxxx xxxxx před xxxxxxx indukční xxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx není xxxxxxxx pro xxxx, xx na testovací xxxxxx po xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx oholení xxxxx 0,5 xx 10 % xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx ve vazelíně, xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx.

6. - 8. xxx - Xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxx xx zbaví srsti. Xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx vehikulu xx xxxxxxxx xxxxxxxxx papír (2 x 4 xx), xxxxx xx xxx xxxxxxx na xxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxx pomocí okluzívního xxxxxx xx xxxx 48 xxxxx. Xxxxx xxxxxxxx se xxxx xxxxxxxxx xxxxxx; xxxxx xxxxx xxxx jemně xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx; xxxxxxxx lze xxxxxxxxx xxxxx.

6. - 8. xxx - Xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxx plocha se xxxxx xxxxx srsti. Xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx jako x xxxxxxxxxx xxxxxxx na xxxx 48 xxxxx.

1.5.1.3.2 Xxxxxxxxx

20. - 22. xxx - Xxxxxxxxx x kontrolní xxxxxxx

Xxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx. Xx xxxxx xxx zvířete xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxx x xxxxxxx x xx xxxxx xxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx (xxxxx je xx xxxxx). Xxxxxx xx xxxxxx okluzívního obvazu xxxxxxx x xxxxxxxx x xxxx xx 24 xxxxxx.

1.5.1.3.3 Xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx: xxxxxxxxx x kontrolní skupiny

- xxxxxxxxx 21 hodin xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx ostříhá xxxxxxxx xxxxx x x případě potřeby xxxxxxxx;

- xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxxx 48 xxxxx xx xxxxxxx aplikace xxxxxxxxxx xxxxx) se xxxxxxxx kožní xxxxxx x xxxxxxxxxxx se xxxxx xxxxxxxx uvedené x dodatku;

- xxxxxxxxx 24 hodin xx xxxxx xxxxxxxxxx se xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxx reakce xxxx (72 xxxxx).

Xxxxxxxxxx xx systém "xxxxxxx xxxxxx" x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx zvířat, xxx pozorující osoba xxxx, které zvíře xxxx xxxxxxxxxxxxxxx a xxxxx xx xxxxxxxxx.

Xxxxx xx x xxxxxxxxx xxxxxxxx nutná xxxxx xxxxxxxxx (tj. xxxxxxxxx xxxxxxxxx), xxxxxxx xx xxxxxxxxx o týden xxxxxxx, v xxxxxxx xxxxxxx xxxxx s xxxxxxxxx skupinou x xxxxxxxxx. Opakovanou xxxxxxxxx xxx xxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxx xxxxxx x neobvyklé xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx reakcí, xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx Xxxxxxxxxx/Xxxxxxxx x xxxxxxx x. 8. K objasnění xxxxxxxx nálezů xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxx xxxx. xxxxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření xxxx xxxxxx tloušťky kožních xxx.

1.5.2 Xxxxxxxxx test

1.5.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxx xxxxx dospělá xxxxxxxxxxx morčata xx xxxxxxxxxxxx na xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxxx 5 xxx xxxx zahájením testu. Xxxx testem xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxxxxxxx xx použité xxxxxxxxx metodě. Xx xxxxx dbát xx xx, xxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxx se zváží xxxx xxxxxxxxx testu x xx xxxxx xxxxx.

1.5.2.2 Experimentální xxxxxxxx

1.5.2.2.1 Xxxxxxx zvířata

Používají xx xxxxx xxxxxxxxxxx kmeny xxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

1.5.2.2.2 Počet x pohlaví

Lze použít xxxxx a/nebo xxxxxx. Xxxxxx musí xxx xxxxxxxxx a xxxxx xxx xxxxx.

Xxxxxxx xx xxxxxxxxx 20 xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx x nejméně 10 xxxxxx v kontrolní xxxxxxx.

1.5.2.2.3 Dávkové xxxxxx

Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxx každou indukční xxxxxxxx xx upraví xx takovou úroveň, xxxxx vyvolá mírné, xxx ne xxxxx xxxxxxxxxx xxxx. Xxxx xxxxxxxxxx koncentrace xx xxxxxxx maximální xxxxxxxxxxx, xxxxx u xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx nevyvolává xxxxxxxxxx xxxx. X případě xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxxx xxxxx zvířatech.

Pro xxxxxxxxx xxxxx rozpustné xx xxxx xx xxxxxx xxxxxx xxxx nebo xxxxxxx nedráždící roztok xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx. Xxx xxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx 80% xxxxxx etanol/voda pro xxxxxxx a xxxxxx xxx xxxxxxxxx.

1.5.2.3 Xxxxxx

1.5.2.3.1 Xxxxxxx

Xxx 0 - Xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxx xxx xx xxxxxx srsti (xxxxxxxx xxxxxxxx). Xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx nasytí testovanou xxxxxx xx vhodném xxxxxxxx (xxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx; kapaliny lze xxxxxxxx xxxxxxxxx přímo).

Plátkový xxxx xx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx plochu x xxxxxxxxxx x xxxxxxxx s kůží xxxxxxxxxxx plátkem xxxx xxxxxxxx x vhodným xxxxxxx po xxxx 6 xxxxx.

Xxxxxx plátkového xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx. Xxxxxx je xxxxxxxx xxxxxxxxx, xx xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, x xxxxxxx xxxxxxxxx 4 - 6 xx. Xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx, xxx se zajistila xxxxxx. Jestliže xx xxxxxxx obvázání, xxxxx xxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx.

Xxx 0 - Xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxx xxx xx xxxxxx srsti (xxxxxxxx xxxxxxxx). Xx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx vehikulum, x xx xxxxxxxx xxxxxxxx jako x xxxxxxxxx xxxxxxx. Plátkový xxxx je xxxxxxxx xx xxxxxxxxx plochu x xxxxxxxxxx x xxxxxxxx x xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx nebo xxxxxxxx x vhodným xxxxxxx xx xxxx 6 xxxxx. Xxxxx xx xxxxx prokázat, xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx není nutná, xxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx bez xxxxxxxx.

6. - 8. x 13. - 15. xxx -Testovaná x kontrolní xxxxxxx

Xxxxxx xxxxxxxx xxxx x xxx 0 xx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx na xxxxxx boku (xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx) 6.-8. xxx x xxxxx 13.-15. den.

1.5.2.3.2 Provokace

27. - 29. xxx - Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx a kontrolních xxxxxx xx xxxxxx xxxxx (důkladně ostříhán). Xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx koncentraci se xxxxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xx přední xxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx se případně xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx s xxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx jsou přidržovány x xxxxxxxx s xxxx xxxxxxx obvazem xx dobu 6 xxxxx.

1.5.2.3.3 Pozorování x xxxxxxxxx

Xxxxxxxxx 21 xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx plocha xxxxx srsti;

přibližně o xxx xxxxxx xxxxxxx (xxxxxxxxx 30 xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx) se xxxxxxxx xxxxx reakce x xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx;

xxxxxxxxx xx xxxxxxx 24 xxxxxxxx (xx. přibližně 54 xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx) xx kožní reakce xxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx se xxxxxx "xxxxxxx xxxxxx" x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx, xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx x xxxxx xx xxxxxxxxx.

Xxxxx xx k xxxxxxxxx výsledků xxxxx xxxxx xxxxxxxxx (tj. xxxxxxxxx xxxxxxxxx), xxxxxxx xx přibližně o xxxxx později, v xxxxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx skupinou x vehikulem. Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxx xxxxxx x neobvyklé xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx postupů, xx xxxxxxxxxxxxx podle xxxxxxxx Xxxxxxxxxx/Xxxxxxxx (xxx xxxxxxx). X objasnění sporných xxxxxx je možno xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxx xxxx. histopatoiogického xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx kožních xxx.

2 XXXX X XXXXXX XXXXX (XXXX X XXXXXXXXX TEST)

Údaje xx xxxxxxx xx xxxxxxx, xx xxxxx xxxx xxx pro xxxxx xxxxxxx zvíře patrná xxxxxx xxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxx.

3 PROJEKT XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA

V xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x o xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxx xxx xxxxxxxx před xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxx skríningový, xx xxxxx uvést xxxxx xxxxxx xxxxx xxxx xxxx xxxxxx (xxxx. XXXX - xxxx xxxxxxxxxxxx lymfatických xxxxx, MEST - xxxx ztluštění xxxx x xxxx) xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxx.

3.1 Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx (XXXX x Xxxxxxxxx xxxx)

Xxxxxx o xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, xxxxx mohly xxx xxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx:

- použitý xxxx xxxxxx;

- xxxxx, xxxxx a xxxxxxx xxxxxx;

- podmínky chovu, xxxxxx xxx.;

- hmotnost xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx a xxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxx podmínky:

- xxxxxx xxxxxxxx místa pro xxxxxxxx test;

- podrobné xxxxxxxxx x materiálech x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx;

- výsledek xxxxxxx xxxxxx se xxxxxxx x xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxx;

- xxxxxxxx xxxxxxxxx o přípravě, xxxxxxxx x odstranění xxxxxxxxx xxxxx;

- xxxxxxxxxx xxxxxx vehikula;

- xxxxxxxxxxx x celková xxxxxxxx xxxxxxxxx látky a xxxxxxxx, xxxxxxx pro xxxxxxx x xxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxx xxxxxxxx poslední xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx (xxx 1.3.) xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxx xxxxxxxxxxx x vehikula;

- xxxxxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx;

- xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx x stupně xxxxxxxxxxxx xxxxxx;

- xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx nálezy.

Diskuse xxxxxxxx.

Xxxxx.

Xxxxxxx x. 8

Xxxxxxxx Xxxxxxxxxx/Xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx vyvolaných xxxxxxxxxxxxx xxxxxx

0 xxxxx xxxxxxxxx xxxxx

1 xxxxx xxxx skvrnité zarudnutí xxxx

2 xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx zarudnutí xxxx

3 xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx kůže

B.7 XXXXXXXXX XXXXXXXX ORÁLNÍ (28XXXXX XXXXXXXXX XXXXXXXX)

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx společenství.⁴⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxxxxx metody

Testovaná xxxxx xx xxxxxx xxxxx xx 28 dní x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx, x xx xxxxx xxxxxxx 1 xxxxxx dávky. Xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx denně xxxxxxx xxxxxxxx, aby xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx u xxxxx xxxxxx, která xxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx pokusu; xxxx xxxxxxx, xxxxx přežijí xxxxx xxxxxx, se xxxxxx x xxxxxxx.

Xxxx xxxxxx klade xxxxx xxxxx na xxxxxxxxxxxx xxxxxx jako na xxxxxxxxxx výsledné xxxxxx; xxxxx je xxxxxx xx potřebu xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, x xxxxx může xxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx. Metoda xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxx a toxicitu xxx xxxxxxxxxxx xxxxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx právního předpisu¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx byla xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxxxx mladá xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx x jednotlivých xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxx, xxx xx co xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx klece.

Testovanou xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxx xxxx x potravě xxxx x xxxxx xxxx, xxxxx xxxxx xxxxxx a xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxx xx xx xxxxx, xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxx (xxxxxxxx). Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx použití xxxxxxx xxxxxxx / xxxxxxxx, xxx xxxxxxx xxxxxxx / emulze x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx (xxxx. kukuřičném) a xxx roztoku x xxxxxx xxxxxxxx. Xxx xxxxxxx vehikula xxxx xxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx; xxxxx xxxx známa, musí xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx. Xx xxxxxxxx ověřit xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx podmínky

1.2.2.1 Xxxxxxx zvířata

Při xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, ale xx xxxxx použít i xxxxxx xxxxx xxxxxxxx. Xx třeba xxxxxxxx xxxxxxx zdravých zvířat x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx kmenů. Xxxxxx xxxx xxx nullipary x xxxxx být xxxxx. Podávání látky xx xxxx xxxxx xx xxxxxxxx xx xxxxxxx x v xxxxxx případě xxxxx, xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx 9 týdnů.

Na xxxxxxx studie by xxxxxx variační xxxxxxx xxxxxxxxx zvířat (xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx) xxxxxxxxx ± 20 % xxxxxxx hodnoty.

Pokud xx xxxx xxxxxx xxxxxxx jako xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx x xxxx xxxxxxxx xxxxxx zvířata xxxxxxxx xxxxx x ze xxxxxxxx xxxxxx.

1.2.2.2 Xxxxx x pohlaví

Pro xxxxxx xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx nejméně 10 xxxxxx (5 xxxxx x 5 xxxxx). Xxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx v xxxxxxx xxxxxx, je xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx pokusu.

Mimo xx xx možno podávat xxxxx xxxxxxx (xxxxxxxxx xxxxxxx) 10 zvířat (5 zvířat xxxxxxx xxxxxxx) xx dobu 28 xxx xxxxxxxx xxxxx a během xxxxxxxxxxxxx 14 dnů xx xxxxxxxx sledovat xxxxxxxx, trvání nebo xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx se xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx 10 kontrolních xxxxxx (5 xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx).

1.2.2.3 Xxxxx dávek

Je xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxx úrovně xxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx zachází se xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx x xxxxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx skupině xxxxxxx xxxxxxxx jako xxxxxxxx xxxxxxxx, x xx xx stejném xxxxxxxx, xxxxx obdrží xxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx dávka.

Pokud xx xxxxx dostupných xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxx denní xxxxx 1000 xx.xx-1 xxxxxxx xxxxxxxxx, je xxxxx provést xxxxxxx xxxx. Xxxxxx-xx xxxxxx xxxx k xxxxxxxxx, xxx xxxxxxx předběžnou xxxxxxxxxxx studii xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xxx xxxxxx dávek je xxxxx xxxx x xxxxx všechny xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx látce, xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxx dávky xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxx nezpůsobit xxxxx xxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxx. Dále xx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxx xxx, xxx umožnily prokázat xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx. Nejnižší xxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx žádné xxxxxxxx xxxxxxxx (XXXXX). Xxxxxxx xx vhodný dvoj- xx xxxxxxxxxxx odstup xxxx xxxxxxxxxx dávkami; xxxxx xx xxxxxxx xxxxxx větší xxxxxx xxxxx, je xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, než zvolit xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx (xxxx. xxxxxx xxxxx xxx 10).

Xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx v xxxxxxx xxxx xxxxx xxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxx podávané xxxxxxxx látky xxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx. Podává-li se xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx, xxxx se xxxxxx xxx' xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (x xxx) xxxx konstantní xxxxxxxxx xx vztahu k xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx; xxxxxxxx alternativu je xxxxx uvést. Xxxxxxxx-xx xx xxxxx xxxxxx, xxxx xx se xxx dít xxxxx xxx xx xxxxxxx xxxx, x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx změnám xxxxxxx xxxxxxxxx zvířete.

Pokud xx xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx dlouhodobou studií, xx xxxxx x xxxx xxxxxxxx použít xxxxxx xxxxxxx.

1.2.2.4 Limitní xxxx

Xxxxxxxxx-xx test provedený xxx popisovaným xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx účinky xxx dávce 1000 xx.xx^-1 xxxxxxx hmotnosti xx xxx nebo xxx takové xxxxxxxxxxx x potravě xxxx xxxx, xxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx, x xxxxx toxicita xxxxxxxxx xxxxx nevyplývá x xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxx xx provedení kompletního xxxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxx úrovních upustit. Xxxx pravidlo xxxxxxxxx xxxxx xxxxx, pokud xxxxx x xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx, xx xx xxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx.

1.2.2.5 Xxxx xxxxxxxxxx

Xxxx pozorování xx 28 dní. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx nejméně xxxxxxx 14 dnů xxx xxxxxxxx s xxxxx zachytit xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxx posouzení přetrvávání xxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

1.2.3 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx 7 xxx x xxxxx po dobu 28 xxx, xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx 5 xxx x xxxxx. Xxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxx žaludeční xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx tekutiny, xxxxx xxxx být podán xxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx 1 xx xx 100 x xxxxxxx xxxxxxxxx, x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxx podat i 2 ml xx 100 x xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxxxxxxxxxxx upravením xxxxxxxxxxx tak, aby xxx xxxxxxx xxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxx. Neplatí xx u xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx, x xxxxxxx je xxxxx xxxxxxx počítat xx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx koncentracích.

1.2.3.1 Xxxxxxxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxxxx klinické xxxxxxxxxx se provádí xxxxxxx jednou xxxxx, xxxxxxx v xxxxx xxxxx xxxx x x uvážením xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xx aplikaci. Xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxx se xxxxxxx xxxxxx prohlídka xxxxx xxxxxx xx účelem xxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxx. Zvířata x xxxxxx a zvířata xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx všech xxxxxx xx provede xxxx první xxxxxxxx (xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx) x dále xxxxxxx jednou týdně. Xxxx pozorování xx xxxx mimo chovnou xxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxx x použitím skórovacího xxxxxxx, standardizovaného x xxxxxxxxx laboratoři. Xx xxxxx xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx nejméně; xxxxx, provádějící pozorování xx nejlépe neměla xxxx příslušnost xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx, xxxxx, očí x xxxxxxx, přítomnost sekretů x xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx a xxxxxxxxxxxxx xxxxxx (slzení, zježení xxxxx, xxxxxxxx xxxxxx) x xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxxxxx se xxxxx xxxxx, xxxxxx, xxxx xxxxxx na manipulaci, xxxxxxxxxx klonických x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx x chování (xxxxxxxx xxxxxxx pohyby xxxx xxxxxxxx) xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx (např. xxxxxxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxx).

Xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xx různé xxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxx. xxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx), změří xx síla xxxxxx x celková xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x postupech, xxxxx xx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx (xxx Xxxxxxxxx xxxx, xxxx B).

Pozorování xxxxxxxxx xxxxxx ve xxxxxxx týdnu xxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx 28xxxxx xxxxxx xxxxxx jako xxxxxxxxx xxxxxx pro následující xxxxxx xxxxxxxxxxxxx (90xxxxx); x xxx případě xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx zařazeno do xxxx dlouhodobé xxxxxx. Xxxxx x x xxxxx xxxxxxx jsou xxxxx o xxxxxxxxx xxxxxxxxx ve xxxxxxx xxxxx 28xxxxx studie xxxxxxx xxxxxxxxxxx pro xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx lze xxxxxxxx xxxxxxxxxx funkčních xxxxxx u xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx příznaky xxxxxxxx, xxxxx xx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx vadily.

1.2.3.2 Xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx x xxxx

Xxxxxxx xx váží xxxxxxx xxxxxx týdně. Xxxxxxxx xxxxxxx x xxxx xx měří xxxxxxx xxxxxx xxxxx, xxxx x xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxx.

1.2.3.3 Xxxxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx pokusu xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx.

Xxxx xx xxxxxxx těsně xxxx xxxx v xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx, odkud se xxxx odebrala, xx xxxxxxxxx. Xxxx se xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.3.4 Xxxxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxxxx xxxxxxx krve za xxxxxx posouzení xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx na xxxxx, zvláště xx xxxxx x xxxxxxx, xx provede u xxxxx zvířat těsně xxxx xxxx v xxxxxxx xxxxxxxx (xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx během pokusu). Xxxxxxxxxx xx nechat xxxxxxx xxx potravy xxxx xxx před xxxxxxx krve. Vyšetření xxxxxxx xx žádoucí xxx xxxx měření x séru a xxxxxx, xxxxxxx pro xxxxxxx. Xxxxxx důvod xxx xxxx doporučení xx xx, xx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xx vyšší xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx jemné xxxxx x ztížit xxxxxxxxxxxx. Xx druhé xxxxxx, hladovění xxxx xxx xx xxxxx xxx xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx a x xxxxxxxx x xxxxxxx xx zasáhla xx pravidelnosti xxxxxxxx xxxxxxxxx látce. Pokud xx xxxxxxx krev xxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxxx vyšetření xxxxxxx xx xx pozorování xxxxxxxxx xxxxxx ve 4. týdnu xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx x xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx účinky xx jaterní xxxxx ( xxxx alaninaminotransferáza, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, sorbitoldehydrogenáza). Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx (xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx) x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx v xxxxxxxxx případech xxxxxxxxxx xxxxxxxx informace.

Další xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx x vyšetření xxxx během posledního xxxxx studie: xxxxxxxx xx možno xxxxxx, xxxxx, osmolalitu nebo xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xX, xxxxxxxxx, glukózu x xxxx xxxx. krvinky.

Dále xx xxxxx uvážit xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx indikátorů xxxxxxxxx tkání v xxxx.

Xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx je xxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx z xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx: stanovení xxxxxxx, xxxxxxx, triglyceridů xxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx podle xxxxxxxxxxxx do xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxx.

Xxxxxx xx xxxxx postupovat xxxxxx, xxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx x pozorované xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx látky.

Pokud xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx hodnotách xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx studie.

1.2.3.5 Pitva

U xxxxx zvířat xxxxxxxxx xx studii xx xxxxxxx xxxxx, zahrnující xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx těla, xxxxx xxxxxx, dutiny xxxxx, xxxxxx x xxxxxx x xxxxxx xxxxxx. Xxxxx, xxxxxxx, nadledviny, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, balík, xxxxxxx, xxxxx x xxxxx všech xxxxxx xx xxxxx xxxxxx xx ulpěných xxxxx x xx nejdříve xx sekci xx xxxxx xx vlhkém xxxxx, xxx xx xxxxxxxx vysychání.

Následující xxxxx xx třeba xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx na xxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx: xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx (xxxxxxxxxxxxxxx oblasti xxxxxx hemisfér, xxxxxxx x xxxxx), xxxxx, xxxxxxx, tenké x xxxxxx xxxxxx (včetně Xxxxxxxxxx xxxxx), xxxxx, xxxxxxx, nadledvinky, xxxxxxx, xxxxx, xxxxxx, štítnou xxxxx, xxxxxxxxxx x xxxxx (xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx roztokem a xxx ponořením), xxxxxx x xxxxxxxx pohlavní xxxxxx (xxxx. dělohu, xxxxxxxx), xxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx uzliny (xxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx a jedna xxxxxxxx pro xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx), xxxxxxxxx xxxx (x. xxxxxxxxxxx xxxx n. xxxxxxxx), xxxxxxx v blízkostí xxxxx, xxx xxxxxx xxxxx (xxxx čerstvý xxxxx x xxxxxx xxxxxx xxxxx). Podle xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx x další xxxxx. Xxxxx xxxxx, xxxxx xx xxxx xxx cílovým orgánem xxx působení testované xxxxx, je xxxxx xxxxxxx.

1.2.3.6 Histopatologická vyšetření

U xxxxx zvířat skupiny, xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx, x x zvířat kontrolní xxxxxxx xx třeba xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx. Xxxxx xx x xxxxxxxx a xxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx poškození xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx x x xxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx léze xx xxxxx xxxxxxxx.

X xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxx xx xxxxxx zařazeny, je xxxxx provést xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx zvláštním xxxxxxx na xxxxxx x tkáně, xx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx exponovaných xxxxxx.

2 XXXX A ZÁZNAM XXXXX

X xxxxxxxxx musí xxx xxxxx o xxxxxx xxxxxxxxxxx zvířeti. Xxxxx jsou xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx do xxxxxxxxx formy, uvádějící x každé xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx zvířat xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx zvířat uhynulých x xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx toxických xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx, xxxxxx x závažnosti xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx vykazujících xxxx, xxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxx s xxxxxxxxxxxx xxxx xxxx.

Xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx xxxxxx je třeba xxxxxx xxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX ZPRÁVA

V xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x o xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx vést protokol.

Zpráva x xxxxxx obsahuje xxxx informace, xxxxx xxxxx být získány:

Pokusná xxxxxxx:

- živočišný xxxx/xxxx;

- xxxxx, stáří x xxxxxxx zvířat;

- zdroj, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx xxx.;

- hmotnost jednotlivých xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx, dále v xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xx xxxxx testu.

Podmínky xxxxxxxxx.

- xxxxxxxxxx výběru xxxxxxxx, xxxxx je xxxx než xxxx;

- xxxxxxxxxx výběru xxxxx;

- xxxxxxxx údaje x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx, xxxxxxxx x přípravě xxxxx, x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx x homogenitě xxxxxxxxx;

- xxxxxxxx xxxxx x způsobu xxxxxxxx xxxxxxxxx látky;

- xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx látky x xxxxx nebo xxxx (xxx) xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx x xx xx xx tělesné xxxxxxxxx (xxxxx jde o xxxxxxxx x dietě xxxx xxxx);

- podrobné xxxxx o potravě x kvalitě xxxx (xxxxxx xxxxx x xxxxxx);

Xxxxxxxx:

- xxxxxxx xxxxxxxx x xxxx xxxxx;

- xxxxxxxx xxxxxxx x xxxx;

- xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx podle xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx, xxxxxx popisu xxxxxxxx xxxxxxxx;

- xxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx nálezů, xxxx. xxx xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx;

- posouzení xxxxxxxxxx na smyslové xxxxxxx, xxxxxxxx xxxx x motorické xxxxxxxx;

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x příslušnými xxxxxxx;

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx normami;

- xxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx; - xxxxxxx xxxxxx;

- xxxxxxxx popis xxxxx histopatologických nálezů;

- xxxxx o absorpci, xxxxx xxxx xxxxxxx;

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.8 SUBAKUTNÍ XXXXXXXX XXXXXXXXX (28XXXXX XXXXXXXXX XXXXXXXX)

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.²⁾

1.1 Xxxx

Xxxx pokusem xx xxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxx: xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx par, xxx xxxx, xxx varu, xxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx (xxxx-xx stanovitelné).

1.2 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx skupin xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx studované xxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxx, x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx, x xx po 28 xxx. Použije-li se xxx dosažení vhodné xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xx třeba xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx pro xxxxxxxxx. Xxxxx trvání xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xx příznaky xxxxxxxxx účinků. Zvířata, xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx, x xx, xxxxx přežijí xx xxxxx pokusu, xx xxxxxxx.

1.3 Xxxxx xxxxxx

1.3.1 Xxxxxxxx

Xxxxx xx třeba, xxxxx se x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx tak, xxx x ovzduší xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxx aditiva, xxxx xxx x xxxx xxxxx, že nemají xxxxxxx účinek. Xxxxxxxx-xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx, xx xxxxx xx xxxxxx.

1.3.2 Xxxxxxxxxxxxxx podmínky

1.3.2.1 Xxxxxxx zvířata

Pokusná zvířata xxxx xxxxxxx x xxxxxxx na xxxx, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx tak, xxx xxxx možná identifikace xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Dobu xxxxxxxx stanoví §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ X xxxxxxxx se xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx-xx xxxxx xxxxxx proti xxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxx zdravá xxxxxxx x běžně xxxxxxxxx pokusných xxxxx. Xx xxxxxxx studie xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx ± 20 % xxxxxxx xxxxxxx (pro xxxxx pohlaví xxxxxx).

1.3.2.2 Xxxxx x xxxxxxx

Xxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xx třeba xxxxxx xxxxxxx 10 zvířat (5 xxxxx x 5 xxxxx). Samice xxxx být xxxxxxxxx x nesmí xxx xxxxx. Xxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx studie, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx zvířat x xxxxx zvířat, xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx koncem pokusu. Xxxxxx je možno xxxxxxxxx vysoké xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx 10 xxxxxx (5 zvířat xxxxxxx xxxxxxx) xx xxxx 28 xxx x xxxxx následujících 14 xxx sledovat xxxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx výskyt xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx 10 xxxxxxxxxxx xxxxxx (5 xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx).

1.3.2.3 Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx

Xxxxxxx xx nejméně xxx xxxxxxx s různou xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxx kontrolní xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxx skupina x xxxxxxxxx - xxxxx xx užije - v xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx u xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. X xxxxxxxx aplikace xxxxxxxxx xxxxx se xx zvířaty v xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx x xxxxxxxxx. Xxxxxxxx koncentrace xx xxxxxxx toxické xxxxxx, xxx nezpůsobit xxxxx xxxxxxx xxxx xxx v malém xxxxx. Nejnižší xxxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxx příznaky xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx, xx nejnižší xxxxxxxxxxx xxxx hodnotu xxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx vyvolat xxxxxxx účinek na xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx-xx xx xxxx než 3 xxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxx xxx xxxxxx xxx, aby xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx toxické xxxxxx. Xx skupinách x xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx a x xxxxxxxxx skupině xx xxxxx xxxxxxx měl xxx xxxxx, jinak xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx.

1.3.2.4 Xxxxxx expozice

Trvání xxxxxxxx má xxx 6 xxxxx xxxxx; x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx je xxxxx xxxxxx i xxxxxx xxx expozice.

1.3.2.5 Xxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxx xxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx expoziční zařízení, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x výměnou xxxxxxx 12xxxx xx xxxxxx, xxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky v xxxxxxxxx atmosféře. Xxxxxxx-xx xx expoziční box, xx xxxxx xx xxxxxxxxxxx tak, xxx xx zamezilo xx xxxxxxx xxxxxxxxxx zvířat x xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xx xxxxxxxx. Xxx zajištění xxxxxxxxx xxxxxxxxx x inhalačním xxxx xx neměl xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx 5% xxxxxx boxu. Je xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx-xxxxxxx, xxxxxxx xxxxx nebo xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx expozice; první xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx cestami.

1.3.2.6 Xxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx i xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxx, xx xxxxxx se objeví x xxxx xxxxxx xxxxxxx účinky.

1.3.3 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xx exponují xxxxxxxxx xxxxx xxxxx, 5 - 7 xxx x xxxxx, xx xxxx 28 xxx. Zvířata v xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx pozorování, xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx 14 xxx bez xxxxxxxx, x posouzení zotavení x xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx účinků. Xxxxxxx xxxxx experimentu xx xxx 22 °X ± 3 °X. Xxxxxxxxx vlhkost xx být mezi 30 % x 70 %, x xxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxx xxxxx (xxxx. xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx). Udržování mírného xxxxxxxx xxxxxx komory (≤ 5xx xxxxxxx xxxxxxx) zabrání xxxxxxx xxxxxxxxx látky xx xxxxx. Xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxx voda.

Používá xx xxxxxxxxx inhalační systém x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Doporučuje xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx pro xxxxxxx xxxxxxxxxx koncentrací. Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx je xxxxx nastavit xxx, xxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxx. Xxxxxx xxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx co xxxxxxxxxxx.

Xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx:

x) Xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxxxxxx).

x) Xxxxxxxx koncentrace xxxxxxxxx xxxxx xx xxxx x dýchací zóně. Xxxxx jedné xxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx x více xxx ± 15%. X xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx, xxx xxxx úrovně xxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx, xx připouští xxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx být xxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx, xxx xx xx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx xxxx částic x xxxxxxxx, xxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx v xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx.

x) Xxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxx expozice x po xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx; xxxxx xxxxx xx xxxx individuální xxxxxxxx. Všechna xxxxxxx xx třeba xxxxx xxxxxxxxx xx příznaky xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx, xxxxxx x xxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx, srsti, xxx, xxxxxxx, dýchání a xxxxxxxx xxxxx, změny xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx. Xxxxxxxxx zvířat xx xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxx se xxxxxxxxxxxx xxxxx i xxxxxxxx xxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx pravidelné prohlížení xxxxxx, xxx xxxxx xxxxx nedocházelo ke xxxxxxx zvířat xxxx xxxx. x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx tkání xxxx chybného xxxxxxxx.

Xx xxxxxxxx xxxxxx se xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx, x výjimkou xxxxxxxxxxx skupin, xxxxxxx. Xxxxxxx v xxxxxx, xx značném xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx.

Xx xxxxx xxxxxx xx x xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx následující xxxxxxxxx:

1. Xxxxxxxxxxxxx vyšetření xx zahrnovat xxxxxxx xxxxxxxxx hematokritu, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, počtu xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxxxx xxxx.

2. Biochemická xxxxxxx krve: x xxxxxxxxx funkce xxxxx x ledvin xxxxxxxx xxxxxxx jeden x xxxxxx xxxxxxxxx: xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx x xxxx (xxxxx xxxxx xxxx glutamát-pyruvát-transamináza), xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxx (dříve xxxxx xxxx glutamát-oxalacetát-transamináza), xxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxx, xxxxxxx bilirubin x xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxx.

Xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx, které xxxxx xxx xxxxxxxx pro xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx stanovení: xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxx, acidobazické xxxxxxxxx, methemoglobinu, xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx.

Xxxxx biochemické analýzy xxxxx xxx x xxxxxxx potřeby xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx.

1.3.3.1 Pitva

U xxxxx xxxxxx použitých xx xxxxxx xx xxxxxxx pitva. Xxxxx xxxxx, ledviny, xxxxxxxxxx, xxxxx x xxxxxxx xx xx nejdříve xx xxxxx zváží xx xxxxxx stavu, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxx x xxxxx (xxxxxxx xxxxxx, xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx x xxxxx i všechny xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx) xx xxxxx xxxxxxxxxxx xx vhodném xxxxx s ohledem xx pozdější xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxx vyjmout bez xxxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxx, xxx xx xxxxxxxxx struktura.

1.3.3.2 Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

X všech zvířat xxxxxxx, které xxxx xxxxxx nejvyšší xxxxxxxxxxx, x u xxxxxx xxxxxxxxx skupiny xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx orgánů x xxxxx. Pokud xx x xxxxxxxx x tkáních ve xxxxxxx x nejvyšší xxxxxxxxxxx xxxxxx poškození xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx vyšetření xxxxxx xxxxx x x xxxxx xxxxxx x xxxxxxx dávkami. X xxxxxx xxxxxxxxxxx skupin xx třeba provést xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx na xxxxxx x tkáně, xx kterých xx xxxxxxxx xxxxxx otravy x ostatních xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx. X xx musí xxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx a xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx vyhodnotit vhodnou xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xx x xxxx xxxxx xxxxxx kteroukoliv xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx metodu.

3 PROJEKT XXXXXX, PROTOKOL POKUSU X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x o xxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx tyto k xxxxxxxxx

- živočišný druh, xxxx, xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx atd.,

- xxxxxxxx xxxxxx:

- popis xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx, typu, xxxxxxx, xxxxxx vzduchu, xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx systému, xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxx, xxxxx je xxxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxxx xxx měření teploty, xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxx koncentrací x xxxxxxxxxx velikostí částic xxxxxxxx,

- xxxxx x xxxxxxxx xx sestaví xx xxxxxxx x xxxxxx xxxxx s xxxxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxxxx odchylkou). Xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx:

- xxxxxxxx průtoku xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx;

- xxxxxxx x vlhkost xxxxxxx;

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxxxxx xxxxxxxx testované látky xxxxxxxxx do xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx);

- xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxx;

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxx;

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx (XXXX) a xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (GSD),

- xxxxx x toxických xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x podle xxxxxxxxxxx,

- xxxx xxxxxxx během xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxx x xxxxxxx zvířat xx xxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxx toxických nebo xxxxxx účinků,

- úroveň xxx xxxxxx,

- xxxx, xxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx, x jejich xxxxx xxxxx,

- spotřeba potravy x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxx vyšetření x xxxxxx výsledky,

- xxxxxxxxxxx vyšetření a xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxx,

- detailní xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx nálezů,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx výsledků, xxx je to xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.9 XXXXXXXXX XXXXXXXX XXXXXXXX (28DENNÍ XXXXXXXXX XXXXXXXX)

1 XXXXXX xx v xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.²⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xx xxxx xxxxx xx 28 xxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, x xx xxxxx skupině xxxxx xxxxxx dávky. Xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx denně xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx toxicity. Xxxxxxx, xxxxx uhynou xxxxx xxxxxx, x xxxxxxx, xxxxx přežijí xxxxx pokusu, xx xxxxxxx.

1.2 Popis xxxxxx

1.3 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx¹⁰⁾ a xxxxxxxx xxx, xxx byla xxxxx identifikace xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Dobu xxxxxxxx xxxxxxx §10 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Krátce xxxx xxxxxxxx pokusu xx xxxxxxx xxxx xx zádech xxxxxxxxx xxxxxx. Vyholení srsti xx rovněž xxxxx, xxxx xx se xxxx xxxxxxx cca 24 hodin před xxxxxxxxxxxx. Ostříhání xxxx xxxxxxx xx potřeba xxxxxxxx každý xxxxx. Xxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx srsti xx xxxxx dbát xx xx, aby xx xxxxxxxxxxx xxxx (např. xxxxxx). Xxx nanášení xx připraví nejméně 10 % xxxxxxx xxxx. Je xxxxx xxxx x xxxxx xxxxxxxx xxxxxx při xxxxxxxxxxx x velikostí xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx x x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx, xx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxx byl xxxxxxx xxxxx xxxxxxx x kůží. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxx xxxxx 5 až 7 xxx x xxxxx.

1.4 Xxxxxxxxxxxxxx podmínky

1.4.1 Xxxxxxx xxxxxxx

Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx potkany, králíky xxxx xxxxxxx. Je xxxxx použít x xxxx xxxxxxx druhy, xxxxxx použití xxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx. Xx začátku xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (xxx xxxxx pohlaví xxxxxx) xxxxxxxxx ± 20 % xxxxxxx xxxxxxx.

1.4.1.1 Xxxxx x xxxxxxx

Xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx 10 zvířat (5 xxxxx x 5 xxxxx) xx zdravou xxxx. Samice xxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxx xxx xxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx v xxxxxxx xxxxxx, je xxxxx zvýšit xxxxxxx xxxxx zvířat o xxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxxxx před xxxxxx pokusu. Xxxxxx xx možno xxxxxxx xxxxx skupině (satelitní xxxxxxx) 10 xxxxxx (5 zvířat xxxxxxx xxxxxxx) xx xxxx 28 xxx nejvyšší xxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxxx 14 dnů xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, trvání xxxx xxxxxxxx výskyt xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx 10 kontrolních xxxxxx (5 zvířat xxxxxxx pohlaví).

1.4.1.2 Xxxxxxxxx

Xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx nebo - xxxxx xx použilo xxxxxxxx - xxxxxxxxx xxxxxxx s xxxxxxxx xxxxxxxx. Doba xxxxxxxx xx být nejméně 6 xxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xx xxxx xxxxxxxx každý xxx xx xxxxxxx xxxx. X xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx je xxxxx xxxxxxxxxxx dávku xxxxxxxxxxxxx xxx, xxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx dávky ve xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx zvířete. X xxxxxxxx xxxxxxxx testované xxxxx xx xx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx s xxxxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, x xx xx xxxxxxx množství, které xx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx dávkou. Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxx nezpůsobit žádné xxxxxxx xxxx xxx x malém xxxxx. Xxxxxxxx dávka xx xxxxxx vyvolat žádné xxxxxxxx toxicity. Xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxx tuto xxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xx střední xxxxx xxxx vyvolat xxx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Aplikují-li xx xxxx než 3 úrovně dávek, xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx voleny xxx, xxx xxxxxxxx odstupňované xxxxxxx xxxxxx. Xx xxxxxxx s nízkou x střední dávkou x v xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx měl xxx xxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxx-xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx podráždění xxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx, xxx x xxxxxx dávkové xxxxxx xxxx vést x xxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx-xx k xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx, xx dokonce za xxxxxxxx xxxxxxxxx nutno xxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxx xxxxx x nižšími xxxxxxxxxxxxx.

1.4.1.3 Xxxxxxx xxxx

Xxxxxxxx-xx při xxxxxxxxx studii xxxxxxxx xxxxx 1000 xx.xx^-1 xxxx xxxxx xxxxx, xxxxx odpovídá xxxxx xxxxxxxx člověka, xxxxx xxxxxxx xxxxxx, není xxxxx zkouška xxxxx.

1.4.1.4 Xxxx pozorování

Všechna xxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xx příznaky xxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxx uhynutí x xxxx, xxx xx objeví x xxxxxxxx xxxx odezní xxxxxxxx xxxxxx.

1.4.2 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx nejlépe 7 xxx x xxxxx xx xxxx 28 xxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx určena xxx xxxxxxxx pozorování, xx xxxxx chovat xx xxxxxxx 14 xxx xxx expozice, xxx xx mohla pozorovat xxxxxxxx toxických xxxxxx xxxx xxxxxx přetrvávání. Xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx 6 xxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxx rovnoměrně xx xxxxx xxxxxx, xxxxx představuje xxx 10 % xxxxxxx xxxx; x vysoce xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxx xxxxxx xxxxx. Látkou xx xxxxx xxxxxx co xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx x xx nejtenčí vrstvě.

Testovaná xxxxx xx po xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx s xxxx xxxxxx porézního xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxx je xxxx xxxxx vhodným způsobem xxxxxxx, aby xx xxxxxx obvaz x xxxxxxxxx xxxxx fixovaly x aby xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. X xxxxxxxx požití xxxxx xx xxxxx xxxxxx i xxxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, úplnou xxxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxxxxx metody xx xxxxx použít "xxxxxxxxxx xxxxx".

Xx uplynutí xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, vodou nebo x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx očištění xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx je xxxxx xxxxx xxxxxxxxx x zaznamenávat xxxxxxxx xxxxxx včetně jejich xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxx. Pozorování xxxxxxxx xxxxx srsti, kůže, xxx a xxxxxxx, x také dýchání x xxxxxxxx xxxxx, xxxxx funkce xxxxxxxxx x centrální nervové xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx aktivity x xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxx se xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx týdně x xxxxxxxx potravy. Je xxxxx zajistit pravidelné xxxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xx ztrátám zvířat xxxx xxxx. x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xx xxxxxxxx xxxxxx se všechna xxxxxxx, která přežila, x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, pitvají. Zvířata x agonii, x xxxxxx xxxxxx xx xxxxxx bolestí xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx utratit x xxxxxx.

Xx konci pokusu xx x xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx:

1. Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx alespoň xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx x diferenciálního xxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxxxx xxxx.

2. Xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx: x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx z xxxxxx xxxxxxxxx: alaninaminotransferáza x xxxx (xxxxx xxxxx xxxx glutamát-pyruvát-transamináza), xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxx (xxxxx xxxxxxxx-xxxxxxxxxx-xxxxxxxxxxxx), xxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx x séru.

Mezi další xxxxxxxxxxxxxxx, které xxxxx xxx xxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx hodnocení xxxxx xxxxxxxxx: xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx, hormonů, xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx být x xxxxxxx potřeby xxxxxxx xxx studium xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx.

1.4.2.1 Xxxxx

X xxxxx xxxxxx použitých xx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx. Aspoň xxxxx, ledviny, nadledviny, xxxxx x varlata xx xx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxx, xxx se předešlo xxxxxxxxx. Xxxxxx x xxxxx např. xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxx, xxxxx, ledviny, xxxxxxx, xxxxxxx, nadledviny, xxxxx x xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx lézemi xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx) xx třeba xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.4.2.2 Xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetřeni

U xxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx, a x xxxxxx xxxxxxxxx skupiny, xx třeba xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x tkání. Xxxxx xx x xxxxxxxx a tkáních xx skupině x xxxxxxxx xxxxxx, objeví xxxxxxxxx způsobená xxxxxxxxxx xxxxxx, je xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx x x xxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx. X xxxxxx satelitních xxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx důrazem xx orgány x xxxxx, xx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx u ostatních xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

2 ÚDAJE

Údaje xx xxxxxxx do xxxxxxx. Z xx xxxx být xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx skupinu xxxxxx xxxxx zvířat xx xxxxxxx pokusu x xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx metodou. Xx x tomu xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx právními předpisy⁹⁾ xxxx být zpracován xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx xx nutno vést xxxxxxxx.

Xxxxxx x průběhu xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx:

- údaje x xxxxxxxxx (xxxx, kmen, xxxxx, podmínky xxxxx, xxxxxx xxx.),

- xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx ( xxxxxx xxxxx xxxxxx; xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx),

- úrovně xxxxx (včetně vehikula, xxxxx xx xxxxxxx) x xxxxxxxxxxx,

- xxxxxx xxx účinku, xxxxx xx xxx stanovit,

- xxxxx o toxických xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxx,

- xxxx xxxxxxx během xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx údaj x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxx xxxx xxxx xxxxxx,

- xxxx, xxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxx xxxxx vývoj,

- xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx,

- biochemická xxxxxxxxx x jejich xxxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx xx možné.

Diskuse.

Závěry.

B.10 XXXXXXXXXX - XXXX XXXXXXXXXXXXXX XXXXXXX X XXXXXXX XXXXX XX XXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx s právem Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁵⁾

1.1 Xxxx

Xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xx xxxxxx xxxxx, xxx x kulturách savčích xxxxx způsobují xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx.⁵⁾ Xxxxxxxxxxxx xxxxxxx jsou dvojího xxxxx: xxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx mutageny xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxx xxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx. Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx, xx xxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx vyvolávat numerické xxxxxxx. Tato xxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxx xx x xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx. Chromozómové xxxxxx a příbuzné xxxx xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx a xxxxxxxx přesvědčivé doklady xxxx, xx xxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxx genech xxxxxxxxxxx buněk, hrají xxxxx xxx vzniku xxxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxx xxxx xx používá x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx mutagenů x xxxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxx x xxxxx xxxxx xxxxxxxxx, je xxxx xxx savce xxxxxxxxxxxx, xxxx xxxx dostatečná xxxxxxxx xxxx tímto xxxxxx x karcinogenitou. Xxxx korelace xxxxxx xx xxxxx xxxxx x xxxxxxxx stále xxxx xxxxxxx x xxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx testem xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx mechanismem xxx xxxxxx xxxxxxxxxx DNA.

K xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx se xxxxx xxxxxx kultury xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx kmenů xxxx xxxxxxxx xxxxxxx kultury. Xxxxxxx xxxxx jsou xxxxxxx xx základě xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx, jejich xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx aberací.

Testy xx vitro vyžadují xxxxxx exogenní zdroj xxxxxxxxxxx aktivace. Xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx dokonale napodobit xxxxxxxx u xxxxx xx vivo. Xx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxx xxxx k xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, jež xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx pH, osmolality xxxx vysokou xxxxxxxxxxxxx.⁵⁾

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx: xxxxxxxxxxxx poškození xxxxxxxxxx, xxxxx se xxxxxxxxx xxxx zlom xxxxx, xxxxxxxx obou xxxxxxxxx, xxxx zlom x xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx chromozómového typu: xxxxxxxxxxxx poškození chromozómu xxxxxxxxx jako xxxx xxxxxxxxxx jako zlom x xxxxxxxx spojení xxxx chromatid na xxxxxxx xxxxx (xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxxxx-xxxx).

Xxxx xxxxxxxxxx: jako xxxx xxx hodnotit xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxx ve xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx, xxx xx xxxxx poškozené chromatidy. Xxxx pak x xxxxxxxxx, xxxxxxx (distální) xxxxxxxx v xxxxx xxxxx xx dislokovaný (xxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx), případně xxxxx xxxxxxxxxx hodnoceného xxxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxxx delece.

Endoreduplikace: xxxxxx, xxx po X-xxxx xxxxxxxxx XXX xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxx X-xxxx. Xxxxxxxxx jsou xxxxxxxxxx x 4, 8, 16, ... xxxxxxxxxxxx.

Xxx: xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxx šířka xxxxx xxxxxxxxxx x x minimálním xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx index: xxxxx xxxxx x metafázi xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxx xxxxxxxx buněk; xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx této xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxx: xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxx buňky.

Polyploidie: xxxxxxx haploidního počtu xxxxxxxxxx (n) xxxx xxx xxxxxxxxx počet (xxxx 3x, 4x xxx.).

Xxxxxxxxxxxx aberace: změna xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx, pozorovaná xxxx xxxxxx a xxxxxxxxx x xxxxxx.

1.3 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, x xx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxx ní. Xx stanovených xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xx metafáze xxxxxxx xxxxxxxxx Xxxxxxxxxx® nebo xxxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxx, obarví xx x v xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.4 Xxxxx metody

1.4.1 Xxxxxxxx

1.4.1.1 Xxxxx

Xx xxxxx použít xxxxx řadu buněčných xxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxxx fibroblasty čínského xxxxxx xxxx lymfocyty xxxxxxxxx xxxx člověka xx xxxxxx xxxxx).

1.4.1.2 Xxxxx x kultivační xxxxxxxx

X xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx média x xxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxx XX₂, teplota x xxxxxxx). X xxxxxxxxx xxxxx a xxxxx xx xxxxx běžným xxxxxxxx kontrolovat xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx chromozómů x nepřítomnost xxxxxxxxxxx x xxxxxxx. V xxxxxxx kontaminace xx xxxxx nepoužívají. Xx xxxxx xxxx normální xxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx podmínky.

1.4.1.3 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx x kmeny: xxxxx se xxxxx xx zásobních xxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxx v xxxxxx xxxxxxx, xxx xxxxxxx xxxxxxxxx konfluentní xxxxxx xxxx xxxxx sklízení x inkubují xx xxx xxxxxxx 37 °X.

Xxxxxxxxx: xx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxxxxxxxxx) se xxxxx xxx' xxxx xxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxx), xxxx xxxxxxxxxx lymfocyty xxxxxxx od xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xx při xxxxxxx 37 °X.

1.4.1.4 Metabolická xxxxxxxx

Xx xxxxx se xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx x x nepřítomnosti xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xx kofaktory xxxxxxxxxxxxxx mitochondriální xxxxxx (X9) xxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx, ovlivněná xxxxxxx indukujícími xxxxxx, xxxx je Xxxxxxx 1254, nebo směs xxxxxxxxxxxxx x ß-xxxxxxxxxxxx.⁵⁾

Xxxxxxx xxxxxxxxxxx mitochondriální frakce x xxxxx xxxx xxxxxxx 1 - 10 % x/x. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx záviset xx xxx, xxxxxx xxxx xx xxxxxxxxx xxxxx. X xxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx být použity x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx linie exprimující xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx buněčných xxxxx xx xxx xxx xxxxxxx xxxxxx (např. xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx X450 k xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky).

1.4.1.5 Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx

Xx-xx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxx, xxxxx xx xxxx xxxxxxxxx na xxxxx xxxxxxxx nebo xx připraví její xxxxxxxx xx vhodném xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx mohou xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx se xxxxxxx xxxx. Je xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, ledaže údaje x jejich xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xx delší xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx.

1.4.2 Podmínky xxxxx

1.4.2.1 Xxxxxxxxxxxx

X zvoleného xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx podezření, xx xx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx reagovat, a xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx X9. Xxxxxxx-xx se xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx, xxx xxxxx tam, xxx xx xx xxxxx, xxxx xx xxxxxx místě zvažováno xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxx. Xx-xx xxxxxxxxx xxxxx ve xxxx xxxxxxx, musí být xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx bezvodé. Voda xx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx sítem.

1.4.2.2 Koncentrace

Mezi xxxxxxxx, xxx se xxxxxxx při stanovování xxxxxxxx koncentrace, xxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx x xxxxxxx a xxxxx xX xxxx. xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxx ní x xxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxx xx použije xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx, xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxx, xxxx xxxxxxxxx xxxxx. Je xxxxxx stanovit xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx v xxxxxxxxxxx experimentech.

Je xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx tři xxxxxxxxxxxxxx koncentrace. Dochází-li x xxxxxxxxxxxx, xxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxx toxicity. To xxxxxxx xxxxxxx, xx xx jednotlivé koncentrace xxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxxxx, který xxxx xxxx hodnotami 2 a √10. X době sklízení xxxxx xxxx být xxx nejvyšší xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx pokles xxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxx, nebo xxxxxxxxxxx xxxxxx (xxxx x xxxx xxx 50%). Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx testovanou xxxxxx. Xx však akceptovatelný xxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxx by jiná xxxxxxx toxicity xxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx. Xxxx doplňující informace xx xxxxx xxxxxx xxxx xxxxx o xxxxxxxx buněčného xxxxxx, xxxx je xxxxxxxx xxxxxxxxx xxx; xxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, který xx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx buněk. X xxx x xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxx xxxxxxxx x hlediska optimálního xxxxxxx xxxxxxx.

X xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx činí xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxx 5 µx/xx, 5 xx/xx nebo 0,01 M.

U relativně xxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxx xxxxxxxxx v xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, než xx xxxxxxxxxxx při xxxxx xx xxx xxxxx nerozpouští, xx xxx xxxxxxxx použitá xxxxxxxxxxx vyšší, xxx xx mez rozpustnosti xx xxxxxxxx kultivačním xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx s xxxxxxxxxx xxxxxx. X xxxxxxxxx xxxxxxxxx - například xxxxxxx-xx k toxickému xxxxxx xxx koncentracích xxxxxxx, než xx xxxxxxxx nerozpustná xxxxxxxxxxx - xx doporučuje xxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxx xxx xxxxxxxx vyhodnotit rozpustnost xx xxxxxxx x xx xxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx se xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx x testovacím xxxxxxx xxxxxx přítomnosti xxxxx, séra, X9 xxxx. Xxxxxxxxxxxxx se xx xxxxxxx i xxxxxxx xxxx. Sraženina xxxxx xxx na xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx.

1.4.2.3 Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx kontroly

Do každého xxxxxxxxxxx, ať xxx x metabolickou xxxxxxxx, xxxx xxx xx, xx třeba xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxx kontroly (xxxxxxxxxxxx xxxx vehikulum). Xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx být xxxxxxxxx kontrolou látka xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x vyvolání xxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxx xxxxxxxxx kontrolu xx používá xxxxx xxxxxxxxx, x xx xxx xxxxxxxxxxx úrovních, xxx xx očekává, xx xxxxxxxx reprodukovatelný x detekovatelný xxxxxx xxxxxxx xxx pozadí, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxx pozitivní xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxx, aby xxxxxx byl xxxxxx, xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx zakódovaných xxxxxxxxx. Mezi xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxxxx aktivace	Látka	CAS	EINECS
Ne	methyl xxxxxxxxxxxxxx	66-27-3	200-625-0
&xxxx;	xxxxx methansulfonát	62-50-0	200-536-7
	ethyl nitrosomočovina	759-73-9	212-072-2
	mitomycin X	50-07-7	200-008-6
&xxxx;	4-xxxxxxxxxxxxx-X-xxxx	56-57-5	200-281-1
Xxx	xxxx[x]xxxxx	50-32-8	200-028-5
&xxxx;	Xxxxxxxxxxxxx	50-18-0	200-015-4
&xxxx;	xxxxxxxxxx cyklofosfamidu	6055-19-2

Pro xxxxxxxxx xxxxxxxx se mohou xxxxxx i jiné xxxxxx xxxxx. Tam, xxx je xx xxxxx, xx xxxxxx xxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx ze xxxxxx chemické xxxxxxx.

Xxx xxxxx xxxxxx interval xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx použít x xxxxxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx x kultivačním médiu, xxxxxxxxxx xxxxxxx způsobem xxxx experimentální xxxxxxx. Xxxxxx je xxxxxx xxxxx zařadit xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.4.3 Xxxxxx

1.4.3.1 Xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx

Xx xxxxxxxxxxxxx buňky xx působí testovanou xxxxxx xx přítomnosti x nepřítomnosti xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xx xxxxxxxxx je třeba xxxxx xxxxxxx asi 48 xxxxx xx xxxxxxxxx mitogenem.

Obvykle xx xxx každou koncentraci xxxxxxxxx xxx xxxxxxx; x xxxxx xx xxxxxxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxxx s rozpouštědlem xxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xx rozdíly xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxxx, xxx se xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx použila xxxxx xxxxx kultura.⁵⁾

V xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxx uplatnit x xxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxx xx použití xxxxxxxxxx uzavřených xxxxxxxxxxxx xxxxx.

1.4.3.2 Doba sklízení xxxxxxx

X xxxxxx experimentu xx xxxxx vystaví xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxx xx xx xxxx 3 - 6 xxxxx x xxxxxx se xxxxxxxxx x čase xxxxxxxxxxxxx xxxxxx 1,5xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx cyklu xx xxxxxxx xxxxxxxx.⁵⁾ Xxxxx xxxx xxx xxxxxxx aktivačního xxxxxxx x bez něho xxxxxxxx xxxxxxxxx, provádí xx xxxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx, s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx až xx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx odpovídají xxxxxx 1,5-xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Některé látky xx xxxxxxx xxxxx xxx době xxxxxxxx xxxxx, xxx xx 1,5-xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx posuzují případ xx xxxxxxx. X xxxxxxxxx, kdy se xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx za nutné, xx xxxxx toto xxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.4.3.3 Příprava xxxxxxxxxx

Xx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx Colcemidem® xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx 1 - 3 xxxxx xxxx ukončením xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx pro xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx zvlášť. Xxxxxxxx chromozómů xxxxxxx x ovlivnění buněk xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxx.

1.4.3.4 Analýza

Všechny xxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxx x negativních kontrol, xx xxxx mikroskopickou xxxxxxxx xxxxxxxxx zakódují. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx k xxxxxxx určitého xxxxxx xxxxxxxxxxxxx buněk x xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx xxx x xxxxx xxxx buněk xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx modálnímu xxxxx ± 2. Xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x kontrolu xx xxxxx hodnotit minimálně 200 xxxxx rozprostřených xxxxxxxx, xxxxxxxxxxx x xxxx xxxxxx, xxxxx xxxx použity. X xxxxxxx, xx je xxxxx xxxxxxx vysoký, xxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxxxx metafází xxxxxx.

X xxxx účelem xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxx důležité xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxxxx.

2 XXXXX

2.1 Zpracování xxxxxxxx

Xxxxxxx experimentální xxxxxxxxx xx xxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx se strukturálními xxxxxxxxxxxxxx aberacemi. Je xxxxx registrovat xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx jejich xxxxx x četnosti u xxxxxxxxxxxxxxxx i xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx, ale xxxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx xx třeba x xxxxx zaznamenávat xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx se xxxx pro jednotlivé xxxxxxx. Xxxxxxx se xxxxxxx xxxx xxxxxx x sumární xxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx testováním nebo xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx výsledky xxxx xxxxxxxxx x xxxx. 1.4.3.2. V xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx modifikaci xxxxxxxxx xxxxxxxxx tak, aby xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxxxxxx, které xxx xxxxxxxxxxx, xxxxx koncentrační xxxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxxxx aktivace.

2.2 Vyhodnocení x interpretace xxxxxxxx

Xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx výsledku xx xxxxxxx několik xxxxxxxx, xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx frekvence xxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxx vyhodnocování xxxxxxxx testu se xxxxx xxxxxx statistické xxxxxx.⁵⁾ Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxx xxx xxxxxxx určujícím xxxxxxxx pozitivního xxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxx indikovat, že xxxxxxxxx látka má xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx a vyvolávat xxxxxxxxx chromozómové xxxxxxx. Xxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxxx chromozómy xxxx xxxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx látka má xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx.⁵⁾

Xxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxxxx použití xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx, se x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx nedovolují xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx testované xxxxx. Xxxxxxxx mohou xxx xxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxxxx bez xxxxxx xx xxxxx opakovaných xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx výsledky xxxxx na xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx savčích xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx chromozómové xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látka x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX A XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x průběhu xxxxxx je nutno xxxx protokol.

Ve xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xx třeba xxxxx xxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxxxxx/ xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxx

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx látky x xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxx, pokud xx xxxxx.

Xxxxx:

Xxxxxxxx xxxxxx:

Xxxxxxxx:

- známky xxxxxxxx, tj. xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx x xxxxxxxx xxxxx, o xxxxx buněk,

- xxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx o xX a xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, pokud xxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xxxx,

- xxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxx xxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx kulturu,

- xxxxx ploidie, xxxxx xxxx pozorovány,

- podle xxxxxxxx xxxxxxxxx odpovědi xx dávce,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) x xxxxxxxxx xxxxxxxx,

- dosavadní xxxx x negativní (rozpouštědlo/vehikulum) x xxxxxxxxx kontrole x rozpětími, středními xxxxxxxxx a směrodatnými xxxxxxxxxx.

Xxxxxxx výsledků.

Závěry.

B.11 MUTAGENITA - XXXX CHROMOZÓMOVÝCH XXXXXXX X XXXXXX XXXXX SAVCŮ XX XXXX

1 METODA xx x xxxxxxx x xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx.⁵⁾

1.1 Xxxx

Xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxx xx xxxx xx xxxxxxx strukturální xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x buňkách xxxxxx dřeně zvířat, xxxxxxx xxxxxxxx.⁵⁾ Xxxxxxxxxxxx xxxxxxx mohou xxx xxxxxxx xxxxx: xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx. Nárůst xxxxxxxxxxx může xxxxxxxxxx, xx daná xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxx chemickými xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx typu xxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx chorob x xxxxxxx x xxxxxxxx přesvědčivé xxxxxxx xxxx, že xxxxxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxx xxxx, jež způsobují xxxxx x onkogenech x xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx u člověka x x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

X xxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Cílovou xxxxx x xxx xx xxxxxx xxxx, protože xx xxxxx o xxxx vysoce xxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx populaci xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx, xxx xx dají xxxxxx izolovat x xxxxxxxxx. Jiné xxxxxxxxx xxxxx a xxxxxx xxxxx se v xxxxx xxxxx nepoužívají.

Tento xxxx xx chromozómové xxxxxxx xx zvláště xxxxxxxx xxx hodnocení xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx brát x xxxxx faktory metabolismu xx vivo, farmakokinetiky x procesů reparace XXX, i xxxx xxx mohou xxx xxxx živočišnými druhy x xxxx tkáněmi xxxxxxx. Xxxx xx xxxx je také xxxxxx xxx xxxxx xxxxxxx mutagenního xxxxxx, xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx in xxxxx.

Xxxxxxxx-xx doklady o xxx, xx se xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, není xxxxxx xxxxxxx xxxxxx testu.

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx: xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx se projevuje xxxx zlom jedné, xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, xxxx zlom x xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx: xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx zlom xxxxxxxxxx xxxx xxxx x opětovné xxxxxxx xxxx chromatid xx xxxxxxx místě (xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxxxx-xxxx).

Xxxx xxxxxxxxxx: xxxx xxxx lze xxxxxxxx xxxxxxxx kontinuity xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx, xxx xx xxxxx xxxxxxxxx chromatidy. Xxxx xxx x xxxxxxxxx, xxxxxxx (xxxxxxxx) xxxxxxxx x xxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxx (xxxx xxxx osu xxxxxxxxxx), případně xxxxx xxxxxxxxxx hodnoceného xxxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxxx delece.

Endoreduplikace: xxxxxx, xxx po X-xxxx xxxxxxxxx XXX xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx, xxxxx začíná xxxxx X-xxxx. Xxxxxxxxx jsou xxxxxxxxxx x 4, 8, 16, ... xxxxxxxxxxxx.

Xxx: xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxx šířka xxxxx xxxxxxxxxx a x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx index: xxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxx celkovým xxxxxx xxxxx x xxxx xxxxxxx xxxxxxxx; xxxxx xxxxxx proliferace této xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx aberace: xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxx buňky.

Polyploidie: xxxxxxx haploidního xxxxx xxxxxxxxxx (x) xxxx xxxxxxxxx xxxxx (tedy 3x, 4n xxx.).

Xxxxxxxxxxxx xxxxxxx: změna xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx zjistitelná xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx dělení xx xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx x xxxxxxxxx x xxxxxx.

1.3 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxx způsobem xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xx xxxxxxx xxxx xx xxxxxxxx xx usmrtí. Před xxxxxxxxx xx xx xx působí látkou xxxxxxxxxxx metafázi (xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx Xxxxxxxxxx®). X buněk xxxxxx xxxxx xx xxx xxxxxxxx preparáty a x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx zjišťují xxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.4 Xxxxx xxxxxx

1.4.1 Xxxxxxxx

1.4.1.1 Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx x xxxxxx xxxxxx, xxx xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx jiný xxxxxx savčí xxxx. Xxxxxxxxx se xxxxx xxxxxxxxxxx kmeny xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxx xxxxxxxx studie xxxx xxx minimální x x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx přesahovat ± 20 % průměrné xxxxxxxxx.

1.4.1.2 Podmínky xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx xx Xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx X, vlhkost by xxxx xxx 50 - 60 %.

1.4.1.3 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx s xxxxxxx xx druh, xxxxxxx a stáří x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx identifikace xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu.¹⁰⁾

1.4.1.4 Xxxxxxxx xxxxx

Xx-xx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxx, xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxx xx připraví xxxx xxxxxxxx ve xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx x případně xx xxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxx přímo xxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxx. Xx xxxxx používat čerstvé xxxxxxxxx, ledaže údaje x xxxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxxx ji xxxxxxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxx xxxxx

1.4.2.1 Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx chemicky xxxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xx xxxxxx xxxxx rozpouštědlo, xxxx xxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxx xx, xxx, xxx xx xx xxxxx, xxxx na prvním xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx.

1.4.2.2 Kontroly

Do každého xxxxx je xxxxx xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx souběžné pozitivní x xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) xxxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx xx zvířaty xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx by xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxx dávkách, xxx xxx xxxxxxxx jejich xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxx pozitivní kontrole xx xxxx tak, xxx xxxx xxxxxx xxxxxx, ale xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Pozitivní xxxxxxxx je xxxxx xxxxxxx odlišným způsobem xxx testovanou xxxxx x xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx časovém xxxxxxxxx. Xxx xx xx možné, xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx ze xxxxxx xxxxxxxx skupiny, xxxx xx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx vhodných xxx xxxxxxxxx kontrolu:

Látka	CAS	EINECS
ethvl xxxxxxxxxxxxxx	62-50-0	200-536-7
xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx	759-73-9	212-072-2
xxxxxxxxx X	50-07-7	200-008-6
xxxxxxxxxxxxx	50-18-0	200-015-4
xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx	6055-19-2	&xxxx;
xxxxxxxxxxxxxxxxx	51-18-3	200-083-5

Xxxxxxxxx kontroly xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xx xxx zařazeny xx xxxxx xxxxxxxx intervalů xxxxxxxxxx, xxxxx nejsou x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx aberací x x xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx-xx xx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx pouze xxxxx xxxxx xxxxxx, xx nejvhodnější dobou xxxxx xxxxxxxx odběru xxxxxx. Xxxxxx xx xxxxx xxxxxx i xxxxxxxxxxxxx kontrol, xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx xxxxx prokazující, xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx nevyvolává xxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxx.

1.5 Postup

1.5.1 Xxxxx a xxxxxxx xxxxxx

X každé experimentální x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx xxx analyzovatelných xxxxxxx xxxxxxx pohlaví. Xxxxx x době, kdy xx xxxxxx provádí, xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x použití xxxxxxxx xxxxxxx expozice xxxxxxxxxxx, xx xxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx. Tam, kde xxxxxxx expozice chemickým xxxxxx xxxx xxx xxxxxxx na xxxxxxx, xxx xx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, provádí xx xxxx na xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.5.2 Xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxxx xxxxx xx nejvhodnější xxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxx x xxxxxxxx xxxxx, xxxx xx x xxxxxxxxx aplikace xxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxx xx dvě xxxxx xx xxx xxxxxx x xxxxxxx nanejvýše xxxxxxxx xxxxx. Jiné xxxxxx xxxxxxxxx musejí xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxx xx xxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxx časových xxxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxx xxx. X xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx odběru vzorků 1,5xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx cyklu (která xxxx xxxxxxx 12 - 18 xxxxx) xx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxx doba potřebná xxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxx xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx ovlivnit xxxxxxxxx xxxx pro xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx aberací, xxxxxxxxxx se další xxxxx xxxxxx xx 24 hodinách od xxxxxxx odběru. Xxxxx xx v xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx látka xxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxx xx xxx, xx xxxxx xxxxxxx xxxxx odběr vzorků 1,5xxxxxxxx délky xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx látky.

Před xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx Colcemidu® nebo xxxxxxxxxx x následně xx x xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx vzorky. X xxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx 3 - 5 hodin, x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx 4 - 5 hodin. X xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx se x xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.5.3 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx-xx se xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx žádné xxxxxx údaje, je xxxxx ji xxxxxxxx x xxxx laboratoři xx použití stejného xxxxxxxxxxx xxxxx, kmene, xxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxx. Xxx xxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxxxx xxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxx xxxxx tak, xxx xxxxxxxxx rozmezí xx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx. Xxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xx xxx třeba použít xxxxx nejvyšší xxxxx. Xx je definována xxxx xxxxx vyvolávající xxxxxx známky xxxxxxxx, xx xxx vyšších xxxxxxx ve xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx by xxxxxx xxxx xxxxxxx. Xxxxx, jež x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx specifickou xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxxx xxxxxxx xxxx mitogeny, xxxxx xxxxxxxxxxxx z xxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx dávek výjimky, xxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx případ od xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xxxx být také xxxxxxxxxx xxxx xxxxx, xxxxx vede x xxxxxxx xxxxxxx toxicity x xxxxxx xxxxx (xxxx. pokles mitotického xxxxxx x xxxx xxx 50 %).

1.5.4 Xxxxxxx test

Jestliže xxxx xxx dávce xxxxxxxxx 2&xxxx;000 xx/xx hmotnosti x xxxxx xxxxx xxxx xx xxxx xxxxxxx podaných x xxxxx den nevyvolává xxxxx pozorovatelné toxické xxxxxx a xxxxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxx o xxxxxxx x podobnou xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx genotoxicita, xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxx dlouhodobé xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx 2&xxxx;000 xx/xx xxxxxxxxx xx den xxx xxxx trvání xx 14 dnů x 1 000 xx/xx xxxxxxxxx při xxxx xxxxxx xxxxx než 14 xxx. Xxxxx xxxxxxxxx humánní expozice xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxxx dávkové xxxxxx.

1.5.5 Xxxxxxxx látky

Testovaná xxxxx se xxxxxxx xxxxxxxx bud žaludeční xxxxxx, xxxx intraperitoneální xxxxxxx. X xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx jsou xxxxxxxxxx x xxxx xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxx se xx sondou xxxx xxxxxxx najednou xxxxxxx, xxxxxx xx velikostí xxxxxxxxx zvířete x xxxx xxxxxxxxx 2 xx/100x xxxxxxxxx; vyšší xxxxx musí xxx xxxxxxxxxx. X výjimkou xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxx xxxxx, xxx normálně xxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx, xx třeba xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxx, xxx xxxxx xxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxxxxxxxx se xxx xxxxxxxx variabilita.

1.5.6 Xxxxxxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xx odebere xxxxxx dřeň, působí xx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x dřeň xx xxxxxx. Suspenze xxxxx se xxxxxx xx podložní xxxx x xxxxxx se.

1.5.7 Xxxxxxx

Xxxxxxx míra xxxxxxxxxxxx xx x všech xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx kontrol xxxxxxx mitotický xxxxx xxx minimálně 1000 xxxxx x xxxxxxx xxxxxxx.

X xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx 100 buněk. Xxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxx aberací. Xxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxxxxx x negativních xxxxxxx) xx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx zakódují. Xxxxxxx xxx jejich xxxxxxxx dochází často x porušení určitého xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx chromozómů, xxxx xxx počet xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx 2n ± 2.

2 XXXXX

2.1 Zpracování xxxxxxxx

Xxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxx se xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx. X každého zvířete xx xxxxxxxxxxx počet xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxx na jednu xxxxx x procento xxxxx se xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. X xxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx xx zaznamenají xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx aberací, jejich xxxxx x xxxxxxx. Xxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxxxx xx, ale xxxxxxx xx do xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxx-xx xxxxx xxxxxxx x tom, že xxx xxxxxxx reagují xxxxxxxx, xx možné xxxxx xx obě xxxxxxx pro statistickou xxxxxxx xxxxxxx.

2.2 Vyhodnocení x interpretace výsledků

Ke xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx výsledku xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxx na xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky xxxxxxx frekvence xxxxx x xxxxxxxxxxxxxx aberacemi, xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx s xxxxxxxxx ve xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx odběru xxxxxx. Xxxxxxx xx třeba xxxxxx xxxxxxxxxxx významnost xxxxxxxx. Xxx vyhodnocování xxxxxxxx testu xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx však xxxxxx xxx jediným určujícím xxxxxxxx pozitivního xxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx experimentálních xxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxx polyploidních buněk xxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx má xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xxxxx buněk x xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx inhibovat xxxx xxxxxxxxx xxxxx.⁵⁾

Xxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx kritéria, xx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx za xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx pozitivní xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxxxxxxxx případech však xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx dat xxxxxxx x xxxxxxxx testované xxxxx xxxxxxxxxxx závěr. Xxxxxxxx xxxxx být xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx, x xxxx xx experiment několikrát xxxxxxx.

Xxxxxxxxx výsledky xxxxx xx xxxxxxxxxxxx aberace xx vivo xxxxxxx, xx xxxxxxxxx látka xxxxxxxx x xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx chromozómové xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, že xx xxxxxx experimentálních podmínek xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxx dřeni xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx chromozómové xxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xx xxxxx xxxx x xxxxx, xxxx xx pravděpodobnost, xx testovaná látka xxxx xxxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxx xxxxxxxx).

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X souladu x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx pokusu a x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xx xxxxxx o xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- xxxxxxx živočišný druh/kmen,

- xxxxx, xxx x xxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx, xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxx.,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx, včetně hmotnostního xxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxx:

- xxxxxxxxx x xxxxxxxxx (xxxxxxxxx/xxxxxxxxxxxx) xxxxxxxx,

- xxxxx xx xxxxxx pro xxxxxx xxxxxxx, byla-li xxxxxxxxx,

- zdůvodnění xxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx testované látky,

- xxxxxxxxxx xxxxxxx podávání,

- xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx, xx se xxxxx dostala xx xxxxxxxxx oběhu xxxx xx xxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx/xxxxx xxxx (ppm) xx xxxxxxxxx xxxxx (xx/xx xxxxxxxxx/xxx ),

- podrobnosti x xxxxxxx xxxxxxx x vody,

- podrobný xxxxx xxxxxxxx testované xxxxx x odběru xxxxxx,

- xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx koncentrace x xxxx aplikace,

- xxxxxx přípravy xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

- xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxxxxx buněk xx xxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx, xxxxx xx studie xxxxxxx jako xxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxx nejednoznačná.

Výsledky:

- xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxx xxxxx,

- xxx x xxxxx aberací xxx xxxxxxx jedince xxxxxx,

- xxxxxxx xxxxx aberací x xxxx skupině, xxxxxx xxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

- xxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xx skupině xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx odchylkami,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx,

- xxxxx xxxxx-xxxxxx, je-li to xxxxx,

- statistické xxxxxxx, xxxx-xx xxxxxxxxx,

- údaje xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx kontrol xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

- xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.12 XXXXXXXXXX - XX XXXX XXXXXXXXXXXX XXXX X XXXXXXX XXXXXXXXXXXX

1 XXXXXX je x xxxxxxx s právem Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁵⁾

1.1 Xxxx

Xxxxxxxxxxxx xxxx in xxxx x xxxxx slouží xx xxxxxxxx poškození, xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx v xxxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx erytroblastů; xxxx xxxxxxx x tom, xx se xxxxxxxxx xxxxxxxxxx z kostní xxxxx xxxx z xxxxxxxxx krve zvířat, xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx Xxxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx poškození, xxxxx xxxxxxxxx je xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx celých xxxxxxxxxx.

Xxxx z xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx erytrocyt, xxxxx xx x xxxxx xxxxxxxxx; xxxxxxxx zbude x xxxxxxxxxx vzniklé xxxxxxxxxx. Vizualizace mikrojádra xx usnadněna xxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x mikrojádry xx x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx poškození xxxxxxxxxx.

X xxxxx xxxxx se xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx běžně xxxxx, xx se xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx v xxxx xxxxx xxxxx. Analýza xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxxx) erytrocytů x xxxxxxxxxx v xxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx druhu, u xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx odstraňovat xxxx xx je xxxxx xxxxxxxxx druh dostatečně xxxxxxx pro xxxxxxx xxxxx způsobujících xxxxxxxxxxxx xxxx numerické chromozómové xxxxxxx. Xxxxxxxxxx se xxxx xxxxxxxxxx podle xxxx kritérií, xxxx xx přítomnost xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxxxxxxxx), xxxx centromerické XXX x xxxxxxxxxx. Konečným xxxxx xx stanovení xxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxxx) xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx. Xxxx xxxxx xxxxxxx (xxxxxxxxxxxxxx) erytrocytů v xxxxxxxxx xxxx obsahujících xxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx počtu zralých xxxxxxxxxx xxx jako xxxxxxxx xxxxxxx použít x případě, že xx zvířata testují xx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx.

Xxxxx in xxxx xxxxxxxxxxxx xxxx x xxxxx je xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx umožňuje zohlednit xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxx, farmakokinetiky x xxxxxxx xxxxxxxx DNA, x když xxx xxxxx být xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxx xxxxxxx x xxxx xxxxxxxx efektem rozdíly. Xxxx xx xxxx xx xxxx xxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxx předtím zjištěn x xxxxxxx xx xxxxx.

Xxxxxxxx-xx xxxxxxx x xxx, že xx xxxxxxxxx látka xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx tkáně xxxxxxxxx, xxxx použití xxxxxx xxxxx xxxxxx.

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxxx (xxxxxxxxxx): xxxxxxx xxxxxxxxxx, xx xxxxxxx xx během dělení xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx umožňující organizovaný xxxxx dceřiných xxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx): xxxx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxx buňky (nucleus) xxxxxxxxx během xxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx se xxxxxxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxx erytrocyt: xxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx a xxxx xx xx xx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx selektivního xxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx: xxxxxxx xxxxxxxxx, vývojové stadium, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, takže xxx lze xxxxxxx xx xxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx.

1.3 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxx xxxxxxx způsobem xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxx, zvířata se xx vhodnou xxxx xx působení xxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxx xx izoluje a xxxxxxxx se preparáty, xxx se xxxxxx (1-7). Pokud xx xxxxxxx xxxxxxxxx krev, xxxxxxx se ve xxxxxx xxxx xx xxxxxxxx látky x xxxxxxxx xx xxxxxx, xxx xx obarví.⁵⁾ X xxxxxxxxxxxxx, ve xxxxxxx xx používá xxxxxxxxx xxxx, xxxx xxx xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx. X xxxxxxxxxxx xx zjišťuje xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.4 Xxxxx xxxxxx

1.4.1 Xxxxxxxx

1.4.1.1 Výběr živočišného xxxxx

Xxxxx xx používá xxxxxx xxxx, xxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxx; může však xxx xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxx xxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx xxxx, xxxxxxxxxx xx xxxx. Xxx ovšem xxxxxx jakýkoliv vhodný xxxxx xxxx xx xxxxxxxxxxx, že xx x xxx slezinou xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxx že x xxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx aberace. Xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx kmeny mladých xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxx by při xxxxxxxx studie xxxx xxx xxxxxxxxx x x xxxxxxx pohlaví xxxxxx xxxxxxxxxx ± 20 % xxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.4.1.2 Xxxxxxxx chovu

Všeobecné xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx ve Xxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxx xx xxxx xxx 50 - 60 %.

1.4.1.3 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxx xxxxx dospělí xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xx kontrolní x xxxxxxxxxxxxxx skupiny. Xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxx a xx xxxx minimálně xxxx xxx se zvířata xxxxxxxxxxxx v laboratorních xxxxxxxxxx. Klece xx xxxxx uspořádat xxx, xxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx, xxx a xxx xxxx klece xxxxxxxx.

1.4.1.4 Xxxxxxxx xxxxx

Xx-xx xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxx xxxxx a je-li xx možné, látka xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx nebo vehikulu. Xxxxxxx xxxxxxxxx látky xx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx xx xxxx podáváním xxxx. Xx xxxxx používat xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx xxxxx o xxxxxxxx (xxxxxxxxx) xxxxxxxxx, že xxxxxxxxxx ji xxxxxxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxx testu

1.4.2.1 Xxxxxxxxxxxx / vehikulum

Rozpouštědlo / xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx účinky x xxxxx s testovanou xxxxxx chemicky xxxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxx xxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx údaji x xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxx xx, xxx, kde xx xx xxxxx, bylo xx xxxxxx místě xxxxxxx xxxxx rozpouštědlo / vehikulum.

1.4.2.2 Xxxxxxxx

Xx xxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) xxxxxxxx. Je xxxxx zacházet xx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

X xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxx, xxx lze xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx nad xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxx xxxxxxxxx kontrole xx xxxx tak, xxx xxxx účinky patrné, xxx xxxxxx nenapovídaly xxxxxxxxxxx totožnost zakódovaného xxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx podávat xxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx odebírat x xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxx xx xx xxxxx, xx třeba xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, jako xx xxxxxxxxx látka. Xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx:

Xxxxx	XXX	XXXXXX
xxxxx xxxxxxxxxxxxxx	62-50-0	200-536-7
X-xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx	759-73-9	212-072-2
xxxxxxxxx C	50-07-7	200-008-6
cyklofosfamid	50-18-0	200-015-4
monohydrát xxxxxxxxxxxxxx	6055-19-2	&xxxx;
xxxxxxxxxxxxxxxxx	51-18-3	200-083-5

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx vehikulem x xxxxxxxxxx xxxxxxx způsobem xxxx experimentální xxxxxxx xxxx xx být xxxxxxxx xx všech xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx x x xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx mezi xxxxxxx. Xxxxxxxx-xx se x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx odběr vzorků, xx nejvhodnější dobou xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx. Mimoto je xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx historické nebo xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx, xx zvolené xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx nevyvolává xxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx účinky.

Používá-li xx xxxxxxxxx krev, xxxx xxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx přijatelný x xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx pouze x xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx krvi (xxxx. 1 - 3 dávky ), xxx výsledné údaje xxxx x očekávaném xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.5 Xxxxxx

1.6 Xxxxx a xxxxxxx xxxxxx

X xxxxx xxxxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx být xxxxxxxxx xxx analyzovatelných xxxxxxx každého pohlaví.⁵⁾ Xxxxx v době, xxx xx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x použití xxxxxxxx xxxxxxx expozice xxxxxxxxxxx, xx mezi xxxxx xxxxxxxxx nejsou x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, je testování xxxxx na xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx. Tam, xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx xx xxxxxxx, xxx xx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.7 Xxxxxxxxx schéma

Nelze xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx (např. jedna, xxx xxxx xxxx xxxxx x 24hodinových xxxxxxxxxxx). Xxx xxxxxx xxxxx dávkovací schémata, xxxxx xx x xxxxx xxxxxxxxxxx neprokáže xxxxxxxxx efekt; x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx dlouho, až xx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxxx použita xxxxxxx dávka x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx až xx xxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxx se xxxxx x xxxxxxxx xxxxx testované xxxxx, xxxx se x xxxxxxxxx aplikace rozdělit, xxxxxxxxx xx xxx xxxxx xx den xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx několika xxxxx.

Xxxx xx může xxxxxxxx xxxxx způsoby:

(a) Na xxxxxxx xx testovanou xxxxxx xxxxxx jednorázově. Xxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xx xxxxx než xx 24 hodinách x xxxxxxx xx xxxxxxx xxx xx 48 xxxxxxxx od podání xxxxx, x vhodnými xxxxxxxxx mezi xxxxxx xxxxxx. Pokud se xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxx xx 24 xxxxxxxx, xxxx xx xxx xxxxxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxxx minimálně dvakrát, xxxxxx xx xxxxx xxx xx 36 xxxxxxxx od podání xxxxx, xx vhodnými xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxx xxxxxx, celkově xxxx xxxxxx xxxx xxx 72 xxxxxx. Xxxxx se v xxxxxxxx časovém xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx.

(x) Xxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx vícekrát xx xxx (např. xxx xxxx xxxx xxxxx xx 24xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx), odeberou se xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx dřeně xxxxxx xxxx 18 xx 24 xxxxxxxx po xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx x v xxxxxxx xxxxxxxxx krve jednou xxxx 36 x 48 xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx.⁵⁾

Xx-xx xx relevantní, mohou xx xxxxxx použít x xxxxx odběrové xxxxxxxxx.

1.8 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx-xx xx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx toxicity, xxxxxxx xxxxxx x dispozici xxxxx xxxxxx xxxxx, xx xxxxx ji xxxxxxxx v xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx živočišného xxxxx, xxxxx, xxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxx, jaké xx použijí x xxxxxx xxxxxx.⁵⁾ Při xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxx xxxxxx interval xxxxxx xxxxxx tři xxxxx xxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx. Xxx xxxxxxxx časový xxxxxxxx odběru xxxxxx xx xxx xxxxx xxxxxx jenom nejvyšší xxxxx. Ta je xxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx známky xxxxxxxx, xx xxx xxxxxxx dávkách xx xxxxxxx režimu podávání xx účinky xxxx xxxxxxx. Látky, xxx x nízkých xxxxxxxxxxx xxxxxxx vykazují xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxxx xxxxxxx nebo xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx z xxxxxx xxxxxxxx pro stanovení xxxxx x vyhodnocují xx xxxxxx xx xxxxxxx. Nejvyšší xxxxx xxxx xxx také xxxxxxxxxx jako xxxxx, xxxxx xxxx k xxxxxxx xxxxxxx toxicity x kostní xxxxx (xxxx. xxxxxx podílu xxxxxxxxx erytrocytů x xxxxxxxxx počtu erytrocytů x kostní xxxxx xxxx. xxxxxxxxx krvi).

1.9 Xxxxxxx test

Jestliže test xxx dávce minimálně 2000 xx/xx hmotnosti x xxxxx xxxxx xxxx ve xxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxx o xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx neočekává genotoxicita, xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx za xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx. Pro xxxxxxxxxx xxxxxx je xxxxxxx xxxxx 2000 xx/xx xxxxxxxxx xx den xxx xxxx xxxxxx xx 14 xxx x 1000 xx/xx xxxxxxxxx xxx době xxxxxx delší než 14 xxx. Xxxxx xxxxxxxxx humánní xxxxxxxx xxxx být xxxxxxxxx xxxxxx v xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx úrovně xxxxx.

1.10 Aplikace látky

Testovaná xxxxx se obvykle xxxxxxxx xxx' žaludeční xxxxxx, nebo xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. X xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx být xxxxxxxxxx x jiné xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxx xx xx xxxxxx xxxx injekcí xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx pokusného xxxxxxx x xxxx xxxxxxxxx 2 xx/100 g xxxxxxxxx; xxxxx xxxxx xxxx být xxxxxxxxxx. X xxxxxxxx dráždivých xxxx žíravých xxxxx, xxx normálně xxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx, je xxxxx xxxxxxx koncentrace xxxxx tak, xxx xxxxx xxx xx xxxxx xxxxxxxxx úrovních xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

1.11 Xxxxxxxx xxxxxx xxxxx/xxxx

Xxxxx kostní xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx x femuru nebo xxxxx okamžitě xx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xx kostní xxxx vyjme x xxxxxx xxxx xxxxx, xxxxx se izolují x obarví zavedenými xxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxx xx získává z xxxxxx xxxx xxxx xxxx xxxxxx xxxx. Xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xx vitálního xxxxx xxxxxx,⁵⁾ nebo xx xxxxxxx xxxxxx, xxxxx se xxxxxxx xxxxxx. Použitím xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx XXX (xxxx. xxxxxxxxxx xxxxxx⁵⁾ xxxx Xxxxxxx 33258 x pyroninem-Y⁵⁾) se xxxxx xxxxxxxxxx některé x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx použití xxxxxxx, xxxxx xxxx DNA xxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxx xxxxxxxxx, že xx xx xxxxxx použít xxxxx barviva (xxxx. Xxxxxx). Lze xxxxxx x xxxxx xxxxxxx - xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx celulózy x xxxxxxxxxx buněk x xxxxxx⁵⁾ - xxxxx xxxx xxxxxx xxxx x laboratoři xxxxxxx xxxxxxxxx pro xxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.12 Analýza

U xxxxxxx jedince se xxxxxxx xxxxx nezralých xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx (nezralé + xxxxx). K xxxxxx účelu xx xxxxxx v xxxxxxx xxxxxx dřeně minimálně 200 xxxxxxxxxx x x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx krve xxxxxxxxx 1000 xxxxxxxxxx.⁵⁾ Xxxxxxx xxxxxxxxx (včetně pozitivních x xxxxxxxxxxx xxxxxxx) xx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx nezávisle xxxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx 2000 nezralých xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx informace xxx získat xxx, xx se xxxxxxxxxx xxxxxxxxx ve xxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx než 20 % xxxxxxx x xxxxxxxx. Xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxx xxxx xxxxx xxxx xxxxx, lze xxxx xxxxx xxxxxxxxxx vyhodnotit x xxxxxxxxx 2000 xxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxxxxxx k xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx analýzy (analýza xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx analýza - xxxx xxxxxxxxx), pokud xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx.

2 XXXXX

2.1 Xxxxxxxxxx xxxxxxxx

xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx. Experimentální xxxxxxxxx xx xxxxx. X xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx zaznamená xxxxx analyzovaných xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx nezralých xxxxxxxxxx s xxxxxxxxxx x podíl xxxxxxxxx xxxxxxxxxx ze všech xxxxxxxxxx. Xxxxx byl xxxx prováděn xxxxxxxxxxx xx xxxx xxxx xxxxx xxxx déle, xx třeba xxxxx xxxx xxxxx o xxxxxxx erytrocytech (xxxxx xxxx xxxxxxxxxx). Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx z xxxxxxxxx počtu erytrocytů x xxxxxxxx procento xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xx udává pro xxxxxxx jedince. Xxxxxx-xx xxxxx doklady x xxx, že xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx xxxxx xx obě pohlaví xxx statistickou xxxxxxx xxxxxxx.

2.2 Xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx několik kritérií, xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx xx skupině s xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxx časovém xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxx uvážit xxxxxxxxxxx významnost xxxxxxxx. Xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx se mohou xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx.⁵⁾ Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxx xxx xxxxxxx určujícím xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx za modifikovaných xxxxxxxxxxxxxxxx podmínek.

Testovaná xxxxx, xxx xxxxxx použití xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xx x xxxxx systému xxxxxxxx za xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxxxx sice xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx však xxxxx ze získaného xxxxxxx xxx xxxxxxx x xxxxxxxx testované xxxxx definitivní závěr. Xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx, x xxxx xx experiment několikrát xxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx, že xxxxx vyvolává tvorbu xxxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx testovaného xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, že xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx živočišného xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx mikrojader x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.

Xx xxxxx xxxxxxxx, xxxx xx pravděpodobnost, xx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx používána, xxxx xxxxx specifickou xxxxxxx xxxx zasáhne (xxxx. xxxxxxxxx xxxxxxxx).

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx s příslušnými xxxxxxxx předpisy⁹⁾ musí xxx zpracován xxxxxxx xxxxxx x o xxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxx protokol.

Ve xxxxxx x průběhu xxxxxx je xxxxx xxxxx xxxx informace:

Rozpouštědlo/vehikulum

Pokusná xxxxxxx.

- xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx/xxxx,

- xxxxx, xxx x pohlaví xxxxxxx,

- xxxxx, xxxxxx podmínky, xxxxxx xxxx.,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx na xxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxxx rozpětí, xxxxxxx x směrodatných xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxx:

- xxxxxxxxx a xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) xxxxxxxx,

- xxxxx xx xxxxxx xxx určení rozpětí, xxxx-xx provedena,

- zdůvodnění xxxxx velikostí xxxxx,

- xxxxxxxxxxx x přípravě xxxxxxxxx xxxxx,

- podrobnosti x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx, že xx xxxxx xxxxxxx xx celkového oběhu xxxx xx cílové xxxxx,

- xxxxxxxx převod xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx/xxxxx xxxx (xxx) xx faktickou xxxxx (xx/xx hmotnosti),

- podrobnosti x xxxxxxx potravy x xxxx,

- xxxxxxxx xxxxx podávání xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxx,

- xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx preparátů,

- metody xxxxxx toxicity,

- xxxxxxxx xxx hodnocení xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxxxxx buněk x každého jedince,

- xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx jako xxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxx toxicity,

- xxxxx počtu nezralých xxxxxxxxxx x celkovému xxxxx xxxxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxx každého xxxxxxx zvlášť,

- xxxxxxxx xxxxx ± xxxxxxxxxx xxxxxxxx nezralých xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx pro xxxxxx xxxxxxx,

- vztah xxxxx - účinek, xx-xx to xxxxx,

- xxxxxxx statistické analýzy x xxxxxx,

- xxxxx xx xxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx negativních xxxxxxx,

- xxxxx xx souběžných xxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx výsledků.

Závěry.

B.13/14 XXXXXXXXXX - TEST XXXXXXXXXX MUTACÍ X XXXXXXXX

1 XXXXXX xx x souladu x xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx.⁵⁾

1.1 Xxxx

Xxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx x detekci xxxxxxxx mutací xxxxx Xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx (xxxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx) x xxxxx Escherichia xxxx (auxotrofní xx xxxxxx k xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx). Xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx vzniklé xxxxxxxxxxx substituce, xxxxx xxxx xxxxxx jednoho xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx x chromozómu indikátorových xxxxxxxxxxxxx xxxxx.⁵⁾ Princip xxxxxxxxxxxxx testu reverzních xxxxxx spočívá x xxx, xx se xxxxxxxx mutace, xxxxx xxxxxx vracejí mutace xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx xx původního xxxxx x xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx syntetizovat xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx bakteriální xxxxx xx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx své xxxxxxxxxx xxxx xx nepřítomnosti xxxxxxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx kmen.

Genové xxxxxx xxxx u xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx nemocí a xxxxxxxx xxxxxxxxxxx doklady xxxx, xx genové xxxxxx x xxxxxxxxxx x tumorově xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx x člověka x xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxx vzniku xxxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxx xx reverzní mutace xx xxxxxx, levný x xxxxxxxxx jednoduchý. Xxxx testovacích xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxx nimž xxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx DNA v xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx pro xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx XXX xx posílení xxxxxxxx procesů xxxxxxxx XXX, xxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxx. Xxxxxxxxx testovacích kmenů xxxxxxxx xxxxxx některé xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx, xxx xxxx xxxxxxxx genotoxickými xxxxxxx. Pro bakteriální xxxxx reverzních xxxxxx xx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx a xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx pro testování xxxxxxxxxx o různých xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxx těkavých.

1.2 Xxxxxxxx

Xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxx Salmonella xxxxx xxxxxx xxxx Xxxxxxxxxxx coli xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx (xxxxxxxxx xxxx. xxxxxxxxxx), xxx xxxxx xx xxxxxx xxxxx, xxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx substituci xxxx xxxx jsou xxxxx xxxxxxxxxxx změnu xxxx x DNA. Při xxxxxxxxx testu xxxx x takové xxxxx xxxxx na místě xxxxxxx mutace xxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx genomu.

Frameshift mutageny (xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx posunové xxxxxx) xxxx xxxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx jednoho xxxx xxxx párů xxxx x DNA, xxxx xx xxxx xxxxx xxxxx x XXX.

1.3 Xxxxxxx úvahy

V xxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xx xx xxxxxxx xxxxx xxxx x xxxxxx látek xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx struktuře x procesech xxxxxx XXX.

Xxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx exogenní xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxxx aktivace xx xxxxx ovšem xxxxxxxx dokonale imitovat xxxxx xxxxxxxx in xxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx potenci dané xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxxx test xxxxxxxxxx xxxxxx xx běžně xxxxxxx jako xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx, že xxxxx xxxxxxxxxx, které xxxx x tomto xxxxx xxxxxxxxx, vykazují xxxx x jiných xxxxxxx mutagenní aktivitu. Xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, xxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx; důvodem xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxx specifická povaha xxxxxxxxxxxxxxx veličin, rozdíly x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx v xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Na xxxxx straně faktory, xxx citlivost bakteriálního xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx x tomu, xx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxx reverzních xxxxxx xxxx xxx nevhodný xxx xxxxxx třídy xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxx například xxxxxxx xxxxx baktericidní sloučeniny (xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx) x xxxxx, x xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxx xx, že xxxxxxxxxx narušují xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx buněk (xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxx xxxxxxx nukleozidů); x xxxxxxx případě xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx xx mutace x xxxxx.

Xxxxx sloučeniny, xxx xxxx pří tomto xxxxx pozitivní, jsou xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxx, xxxxx korelace xxxx xxxxxxxxx; xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx, x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx xxxxxx jiným, xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx, xxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx neprobíhá.

1.4 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxx bakteriálních xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látky xx xxxxxxxxxxx a za xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx aktivace. Při xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx "xxxxx incorporation" xx xxxxxxxx xxxxx s xxxxxxx agarem a xxxxxx xx misky x minimální živnou xxxxx. Při xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxx inkubuje x xxxxx s vrchním xxxxxx x až xxxxx xx xxxxxx xx minimální živnou xxxx. Při xxxx xxxxxxxx xx xxx xx xxx xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx se xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx.

Xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxx. Z xxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx ["plate xxxxxxxxxxxxx"],⁵⁾ preinkubační metoda,⁵⁾ xxxxxxxxxx xxxxxx⁵⁾ a xxxxxxxxx metoda.⁵⁾ Xxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxx testování xxxxx xxxx xxx.⁵⁾

Xxxxxxx xxxxxxx x rámci xxxxxx xx týkají xxxxxx metody xxxxx xxxxxxxxxxxxx x metody xxxxxxxxxxxx. Xxx xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx jak x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxx xx. Xxxxxxx látky se xxxxxxxx účinněji xxxxxxxxxxxx xxxxxxx; xxxxx xx x xxxxxxxx xxxxx, xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx, dvojmocné xxxx, xxxxxxxx, xxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxxxx.⁵⁾ Xxxx bylo xxxxxxxx, že xxxxxxxx xxxxxx xxxxx mutagenů, xxxxx xx pomocí xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx. Xx xx xx xxxxx xxxxxxxx xxxx xx "xxxxxxxxx případy", x xxxxxxx detekci xx xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx "speciální xxxxxxx" (xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xx xxxx xxx xxxxxx xxxxxxx použít): azobarviva x diazosloučeniny,⁵⁾ plyny x těkavé chemikálnie⁵⁾ x xxxxxxxxx.⁵⁾ Odchylky xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx.

1.5 Xxxxx xxxxxx

1.5.1 Xxxxxxxx

1.5.1.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx vypěstují xx pozdního xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx (zhruba 10⁹ xxxxx/xx). Kultury x pozdním xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx nepoužívají. Xxxxxxxx xx, xxx xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxx se xx xxxxxxxx xxx' x xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, nebo v xxxxxxxxxxxx testech xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx buněk xxxxxxxxx xx miskách.

Doporučená xxxxxxxxx teplota xxxx 37 °X.

Xxxxxxx se xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx, které xxxxx xxxxxxxxx čtyři xxxxx X. typhi murium (XX1535; XX1537 nebo XX97x xxxx XX97; XX98; x TA100); x xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx mezi xxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Tyto xxxxx xxxxx S. xxxxx murium mají xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxx XX x xx xxxxx, že nemusejí xxxxxxxxx určité xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx a xxxxxxxxx. Xxxx xxxxx xx dají xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx X. xxxx XX2 nebo X. typhi murium XX 102,⁵⁾ xxxxx xxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxx AT. Xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx:

- S. xxxxx xxxxxx XX 1535,

- X. typhi xxxxxx XX 1537 xxxx TA97 xxxx XX97x,

- X. typhi xxxxxx XX98.

- X5 xxxxx xxxxxx XX 100 x

- X. xxxx XX2 uvrA xxxx E. coli XX2 xxxX (xXX 101) xxxx X. xxxxx xxxxxx XX 102.

X xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx xxx nejvhodnější xxxxxx XX102 xxxx xxxxxx XXX xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx kmen E. xxxx (xxxx. E. xxxx XX2 xxxx X. coli WP2 (xXX 101)).

Xx třeba xxxxxx zavedených xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxxxxx. Xxx xxxxx xxxxxxxx preparát xxxxxxx xxxxxxx je xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxx (histidin x xxxxxxx xxxxx X. xxxxx xxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxx kmenů X. xxxx). Podobně xx xxxxx xxxxxxxxxxxx x další xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx, a xx: xxxxxxxxxx či xxxxxxxxxxxx X-xxxxxx xxxxxxxx xxx, xxx xx xxxxxxxx x xxxxx (např. xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx x xxxxx TA98, XX 100 x XX97x nebo XX97, XX2 xxxX (xXX101) x xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx + xxxxxxxxxxxx x kmene XX 102); xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx (xx. xxx xxxxxx u X. xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx krystalové xxxxxxx x xxxX xxxxxx x X. coli xxxx uvrB xxxxxx x S. xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx na xxxxxxxxxxxx záření).⁵⁾ Xxxxxxx xxxxx xxxx mít xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx frekvenčním xxxxxxx očekávaném podle xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx xxxx xxxxxxxxxx x xxxxx xxxxx x x rozmezí xxxxxxxx x xxxxxxxxxx.

1.5.1.2 Xxxxxx

Xxxxxxx xx vhodný xxxxxxxxx xxxx (xxxx. x Xxxxxxxxx-Xxxxxxxxxx minimálním xxxxxx X a glukózou) x xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxx xxxx tryptofan xxxxxxxxxx několik xxxxxx xxxxx.⁵⁾

1.5.1.3 Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxxx xx xxxxxxxx testované xxxxx vystaví xxx xx xxxxxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx se používá xxxxxxxxxx suplementovaná xxxx-xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx (X9) xxxxxxxxxx x jater xxxxxxxx xx xxxxxxx enzymů xxxxxxx, xxxx je Xxxxxxx 1254⁵⁾ xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x ß-xxxxxxxxxxxx.⁵⁾ Xxxx-xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx x koncentracích mezi 5 x 30 % x/x xx xxxxx X9. Xxxxx x podmínky xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx mohou xxxxxxx na xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx X xxxxxxxxx xxxxxxxxx může xxx vhodné použít xxxx-xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx U xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxx být vhodnější xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx aktivace.⁵⁾

1.5.1.4 Testovaná xxxxx/xxxxxxxx

Xxxxx xxxxx se xxxx působením xx xxxxxxxx rozpustí xxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx ve xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx x případně xx xxxxx Kapalné xxxxx xx xxxxx xx xxxxxxxxx systému xxxxxxxx xxxxx xxxx xx xxxxxxx xxxx. Je xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx údaje x stabilitě xxxxxxxxx, xx jejich xxxxx xxxxxxxxxx je přijatelné.

1.5.2 Xxxxxxxx xxxxx

1.5.2.1 Xxxxxxx xxxxx (xxx 1.5.1.1)

1.5.2.2 Xxxxxxxxxxx

Xx kritériím, xxxxx xx xxxxx xxxx x úvahu xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx testované xxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx x konečné xxxxx, která se x působení xxxxxxx.

Xxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx x předběžném experimentu. Xxxxxxxxxxxx xx dá xxxxxxx snížením xxxxx xxxxxxxxxxxxx kolonií, xxxxxxxxx xxxx zmenšením xxxxx xx xxxxxx nebo xxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx kultur Xx xxxxxxxxxxx metabolického xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx může xxxxxxxxxxxx změnit Xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx podle xxxxxxx x xxxxxxx xxxxx za xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxx x pouhým okem.

Doporučená xxxxxxxxx xxxxxxx koncentrace xx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx 5 xx/xxxxx xxxx. 5 µx/xxxxx. X xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxx v xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx, by xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx Testované xxxxx, xxx xxxx xxxxxxxxxxx xxx za xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx 5 xx/xxxxx resp. 5 µx/xxxxx, xx testují xx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx Xxxxxxxxx nesmí xxxxx při xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xx xxxxxxxxx pěti xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx (xx. √10) xxxx jednotlivými xxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx Xxxxxx-xx se xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, může xxx xxxxxx interval xxxxx. Xxxxxxxxx za xxxxxxxxxxx xxxxxxx než 5 xx/xxxxx xxxx. 5 µx/ xxxxx příchází x úvahu, hodnotí-li xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx množství potenciálně xxxxxxxxxxx nečistot.

1.5.2.3 Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxx xxxx musí xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx pozitivní a xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx) xxxxxxxx, xxx x metabolickou xxxxxxxx, xxx bez xx. Xxx pozitivní xxxxxxxx xx xxxx takové xxxxxxxxxxx, jež xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx daného xxxxx.

X xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxxx volí xxxxx xxxxxxxxx typu xxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxx látek, xxx xxxx vhodné xxx pozitivní kontrolu x xxxxxxx s xxxxxxxxxxxx aktivací, uvádí xxxxxxx:

Xxxxx	XXX	XXXXXX
9,10-xxxxxxxxxxxxxxxx	781-43-1	212-308-4
7,12-xxxxxxxxxxxx[x]xxxxxxxx	57-97-6	200-359-5
xxxx[x]xxxxx	50-32-8	200-028-5
2-xxxxxxxxxxxxx	613-13-8	210-330-9
xxxxxxxxxxxxx	50-18-0	200-015-4
xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx	6055-19-2	&xxxx;

Xxxxxxxxxxx látka xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx aktivace reduktázami:

Látka	CAS	EINECS
Kongo xxxxxx	573-58-0	209-358-4

2-xxxxxxxxxxxxx se xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx X9. Xxxxx se 2-xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, je třeba xxxxxx xxxxx X9 xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx enzymy, xxxx. xxxx[x]xxxxxxx, dimethylbenzantracenem.

Příklady xxxxx, xxx xxxx xxxxxx xxx kmenově xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x testech xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxx:

Xxxxx	XXX	XXXXXX	&xxxx;
xxxx xxxxx	26628-22-8	247-852-1	XX 1535 x TA 100
2-xxxxxxxxxxxx	607-57-8	210-138-5	XX 98
9-xxxxxxxxxxxx	90-45-9	201-995-6	XX 1537, TA 97 x XX 97x
XXX 191	17070-45-0	241-129-4	XX 1537, XX 97 x XX 97x
xxxxx-xxxxxxxxxxxx	80-15-9	201-254-7	XX 102
mitomycin X	50-07-7	200-008-6	XX2 xxxX a XX 102
N-ethyl-N-nitro-N-nitrososuanidin	70-25-7	200-730-1	WP2, WP2uvrA x XX2xxxX(xXX 101)
4-xxxxxxxxxxxxx-1-xxxx	56-57-5	200-281-1	XX2, XX2xxxX x XX2xxxX(xXX 101)
xxxxxxxxxxx (XX2)	3688-53-7	&xxxx;	xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx

X xxxxxxxxx kontrole xxx xxxxxx x xxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx. Xxxx-xx dostupné, xx třeba xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx.

Xx třeba použít x negativní xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x rozpouštědla xxxx xxxxxxxx samotného, xxx testované xxxxx, xx xxxxxxx xx xxxxx zachází xxxxxx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xx použijí i xxxxxxxxx xxxxxxxx bez xxxxxxxxx xxxxxxxxxx látkou, xxxxxx existují historické xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx, xx zvolené xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx.

1.5.3 Xxxxxx

Xxx klasické xxxxxxx xxxxxx⁵⁾ bez metabolické xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx 0,05 xxxx 0,1 xx testovaného xxxxxxx, 0,1 ml xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxxxxx xxxxxx 10⁸ xxxxxxxxxxxxxxx buněk) x 0,5 xx xxxxxxxxxx xxxxx x 2,0 xx vrchního xxxxx. X xxxxxxx s xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx mísí 0,5 xx metabolické xxxxxxxxx xxxxx obsahující přiměřené xxxxxxxx xxxx-xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx (x xxxxxxx 5 - 30 % x/x x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx) x 2,0 xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx /xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxx zkumavky xx xxxxxxx x xxxxxx na xxxxxx xxxxx s xxxxxxxxxx xxxxxx. Vrchní xxxx xx nechá xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx³⁾ se testovaná xxxxx / xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx preinkubovat x xxxxxxxx kmenem (xxxxxxxxxxx xxxxxx 10⁸ xxxxxxxxxxxxxxx buněk) a xxxxxxxxx xxxxxx nebo xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (0,5 xx) xxxxxxx xx xxxx 20 xxx xxxx xxxx xxx 30 - 37 °X; xxxxx xx xxxxx s xxxxxxx xxxxxx x xxxxxx xx misku x xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xx xxxx 0,05 nebo 0,1 xx xxxxxxxxx xxxxx/xxxxxxxxxxx xxxxxxx, 0,1 ml xxxxxxxx a 0,5 xx xxxxx X9 xxxx xxxxxxxxxx pufru x 2,0 xx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx třepáním.

Pro adekvátní xxxxx xxxxxxx se xxx každou xxxxx xxxxxx xxx xxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx, xx-xx xxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxx-xx xxxxxxx xx xxxxxx misky, xxxxxx xx test xxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxx nebo xxxxxx xxxxx se xxxxxxx xx použití xxxxxxxx xxxxxxx, například x zatavených nádobách.⁵⁾

1.5.4 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxx xxxxxxx 37 °X xx dobu 48 - 72 hodin, xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx misce.

2 XXXXX

2.1 Xxxxxxxxxx výsledků

Údaje se xxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxx. Rovněž xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx kolonií xxx x negativní kontroly (xxxxxxxxxxxx, popřípadě xxxxxxxx xxx xxxxxxxx, xxxx-xx xxxxxxx), xxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxx xxxxxxxxxx látku x xxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx (resp. xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx) xx xxxxxx xxxxx xxx jednotlivé xxxxx x xxxxxxxx počet xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxx včetně xxxxxxxxxx odchylky.

Verifikace xxxxxx xxxxxxxxx reakce xx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx dalším xxxxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx experimentálních xxxxxxxx. Xxxxxxxxx výsledky xx xxxxxx potvrdit xxxxxx xx případu. Xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx nepovažuje xx xxxxx, je xxxxx xx xxxxxxxxx. V xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx je xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx, xxx se xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx podmínek. Xx studijním parametrům, xxxxx se xxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx rozdíly xxxx xxxxxxxxxxxxx, metoda xxxxxxxx ("xxxxx xxxxxxxxxxxxx" xxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx prostředí) x xxxxxxxx metabolické aktivace.

2.2 Xxxxxxxxxxx x interpretace xxxxxxxx

Xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxx dávkově xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx x/xxxx xxxxxxxxxxxxxxxx nárůst xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxx xxxxx xxxx více xxxxxxxxxxxxx u xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx systémem xxxx xxx něj.⁵⁾ Xxxx první se xxxxxxx biologická xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx výsledků xxxxx je možno xxxxxx statistické xxxxxx,⁵⁾ xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx reakci.

Testovaná xxxxx, jejíž xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xx x xxxxx testu považuje xx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx experimentů xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx negativní xxxxxxxx, x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx však xxxxx xx xxxxxxxxx souboru xxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx látky xxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xxx stále xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx, x xxxx se xxxxxxxxxx několikrát xxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx testu xx xxxxxxxx mutace xxxxxxx, xx látka xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxx substitucí xxxx xxxx xxxxxxxxxx mutací x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxx. Xxxxxxxxxxx coli. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, že xx xxxxxx zkušebních xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx ve zkušebním xxxxx xxxxxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL POKUSU X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx a x xxxxxxx xxxxxx je xxxxx vést xxxxxxxx.

Xx xxxxxx o xxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxxx tyto xxxxxxxxx: Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx,

- rozpustnost a xxxxxxxxx xxxxxxxxx látky x tomto xxxxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxx.

Xxxxx:

- xxxxxxx kmeny,

- xxxxx xxxxx x xxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxxxx kmene.

Podmínky xxxxx:

- xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx misku (x mg nebo µx) xx zdůvodněním xxxxx xxxxx x xxxxx misek pro xxxxx xxxxxxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxx,

- xxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx),

- postupy působení (xxxxxxxxxx)

Xxxxxxxx:

- xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx xx jednotlivých xxxxxxx,

- xxxxxxxx počet revertantních xxxxxxx xx xxxxx xxxxx x směrodatná xxxxxxxx,

- vztah xxxxx-xxxxxxx, xx-xx xx možné,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx-xx xxxxxxxxx,

- údaje xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (rozpouštědlo/vehikulum) x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx odchylek,

- xxxxx z xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (rozpouštědlo/vehikulum) x xxxxxxxxxxx xxxxxxx včetně xxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx výsledků.

Závěry.

B.15 XXXXXX XXXXXX - XXXXXXXXXXXXX CEREVISIAE

1 METODA xx v xxxxxxx x xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx kvasinek Saccharomyces xxxxxxxxxx mohou xxx xxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx genových xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxx x x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxx xx xxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx (ade-1, xxx-2) xx xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx mutanty x selektivní xxxxxxx, xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xx kanavaninu x xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx ověřený xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx haploidního xxxxx XX 185-14C x okrovými (ochre) xxxxxxxx xxxxxxxx ade 2-1, xxx 4-17, xxx 1-1 x xxx 5-48. Mutace xxxx vratné xxxxxxxxx xxxxxxxx typu záměny xxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxxx ve xxxxxxxxxxx xxxxx, nebo xxxxxx xxxxxxxxxxx mutace. XV 185-14X xxxx xxxxxx xxx 1-7 marker, xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx v xxxxxx xxxxx x xxxxxx xxx 3-10, xxxxx je revertován xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

X xxxxxxxxxxx xxxxx X. xxxxxxxxxx xx jediným široce xxxxxxxxxx xxxxxx X₇, xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxx ilv 1.92.

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx za xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. U xxxxxxxxxxx látek xx xxxx nerozpustných xx xxxx užít xxxxxx xxxxx xxx 2 xxxxxxxx % x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx, jako xx etanol, xxxxxx xxxx dimetylsulfoxid (XXXX). Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx ovlivnit xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxx x xxxxxxxxxxx, tak x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx je xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx připravená x xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx x doplněná xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxx xxxxx, xxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxx být xxxxxx xxxxxx pro xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.2.2.1 Xxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx xxxx XX 185-14X x xxxxxxxxx kmen X₇ xxxx xxxxxxxxxxxxx pro xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxx mohou xxx rovněž xxxxxx.

1.2.2.2 Xxxxx

Xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx užívána xxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx buněk.

1.2.2.3 Xxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxxxx, neovlivněné x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx používány xxxxxxxx. Xxx xxxxxx specifickou xxxxxxx změnu mají xxx použity xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx.

1.2.2.4 Xxxxxxxxxxx

Xx xxx xxxxxxx xxxxxxx 5 xxxxxx xxxxxxxxx koncentrací. X xxxxxxxxx látek xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx redukovat xxxxxxx xxx 5 - 10 %. Xxxxx xx vodě xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx až xx xxx rozpustnosti xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxx, xx xxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx.

1.2.2.5 Xxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xx sedm dní xxx 28 xx 30 °X xx xxx.

1.2.2.6 Frekvence spontánních xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xx xxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx normálních xxxxxx.

1.2.2.7 Xxxxx xxxxxxxxx

Xx xxxxx xxxxxx nejméně xxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxx x prototrofními xxxxxxx x x xxxxxxxxxx xxxxx. X xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxx 3-10 s xxxxxx mutační rychlostí xxxx xxx xxxxx xxxxx xxxxxx, xxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx.

1.2.3 Popis xxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx X. xxxxxxxxxx xx obvykle xxxxxxxxx xx zkumavce x xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxx' xxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxx xxxx být provedeny xx rostoucích xxxxxxx: 1-5 x 10⁷ xxxxx/xx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxx xx 18 x při 28 xx 37 °X xx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx přidáno x průběhu ovlivnění, xxxxx je xx xxxxxxxx. Po xxxxxxxx xxxxxxxxx jsou xxxxx xxxxxxxxxxxxxx, promyty x xxxxxxxxxx na xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx. Po xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx s indukcí xxxxxxxx mutací.

Jestliže xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xx xxx xxxxxxxx xxxxx pokus x xxxxxxx ve xxxxxxxxxxx xxxx. Jestliže je xxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxx dalším xxxxxxx xxxxxxxxxx experimentem.

2. XXXXX

Xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx x mají zahrnovat xxxxx kolonií, xxxxx xxxxxx, přežívajících buněk x xxxxxxxxx mutací. Xxxxxxx výsledky xxxx xxx potvrzeny xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

3 PROJEKT XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX ZPRÁVA

V xxxxxxx x příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ musí xxx xxxxxxxxx projekt xxxxxx x x xxxxxxx pokusu xx xxxxx xxxx protokol.

Zpráva x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx informace x:

- xxxxxxxxx xxxxxxx,

- podmínkách xxxxx: xxxxx xx xxxxxxxxxxx fázi xxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxx, xxxxxxx x trvání xxxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxx vlastního xxxxxxxxxxx: xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx xxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxx, počtu xxxxxx, xxxxxxxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxxx mutací, vztahu xxxxx x xxxxxx, xxxxxxxxxxx hodnocení xxxxx, xxxxx xx xx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.16 MITOTICKÁ XXXXXXXXXXX - XXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXX

1 METODA xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx rekombinace x Xxxxxxxxxxxxx cerevisiae xxxx xxx detekována xxxx geny (obecněji xxxx genem a xxxx xxxxxxxxxxx) a xxxxxx xxxx. Xxxxx xxxxxx je xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxx produkty, xxxxxx druhý xxxxxx xx většinou nereciproční x je nazýván xxxxxx xxxxxxxx. Překřížení xx obecně xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx homozygotních xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx kmenů, xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xx základě xxxxxx prototrofních revertant xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx kmene, xxxxx xxxx xxx xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxx. Nejčastěji xxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx genové xxxxxxxx xxxx D₄ (heteroalelický x ade 2 x trp 5), X₇ (xxxxxxxxxxxxxx x xxx 5), XX₃₄ (xxxxxxxxxxxxxx x arg 4) x XX1 (xxxxxxxxxxxxxx v xxx 4 a xxx 5). Xxxxxxxxx překřížení xxxxxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxx xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx x X5 nebo X7 (xxxxx xxxxxx měří xxxxxxxxxx xxxxxxx konverzi x xxxxxxxx xxxxxx x xxx 1-92). Xxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxx komplementární xxxxx xxx 2.

1.2 Xxxxx metody

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx těsně před xxxxxxxxxx za xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. U xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxxx xx xxxx xxxx xxxxxx xxxxx xxx 2 xxxxxxxx % x xxxxxxxxxxx rozpouštědlech, jako xx xxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx (XXXX). Xxxxxxx xxxxxxxxxxx vehikula xxxx významně xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxxx aktivace

Buňky xxxx xxx vystaveny xxxxxxxx xxxxxxxxxxx látek xxx x xxxxxxxxxxx, xxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxx užívaným xxxxxxxx xx postmitochondriální xxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxx hlodavců xx xxxxxxxx látek xxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxx xxxxx, xxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx či postupů xxxx být rovněž xxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.2.2.1 Xxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx X₄, X₅, X₇ x XX₁. Xxxxx xxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxx vhodné.

1.2.2.2 Média

Odpovídající xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxxx rekombinace.

1.2.2.3 Xxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxxxx, neovlivněné x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx kontroly xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx mají xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx.

1.2.2.4 Koncentrace

Má být xxxxxxx xxxxxxx 5 xxxxxx xxxxxxxxx koncentrací. Xxxx být xxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxx x rozpustnost. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx nesmí mít xxxx xx životnost xxxxx. U xxxxxxxxx xxxxx nemá xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxx 5 - 10 %. Xxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx xx xx mez xxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx postupů. Nejvyšší xxxxxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxx, xx vodě xxxxxxxxx, xx xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx.

Xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látky xxx' ve xxxxxxxxxxx xxxx, xxxx xxxxx xxxxx po xxxx xx 18 x. Xxxxxxx dlouhodobě ovlivňované xxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx pro tvorbu xxxx, xxxxxxx přítomnost xxxx xxxxxxxxxxxx.

1.2.2.5 Xxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxx xxxx inkubovány xx xxx xx xxxxx xx xxxx xxx xxx 28-30 °X. Xxxxx xxxxxxx xxx průkaz xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx Xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx (cca 4 °C) xx xxxxx 1 - 2 dny před xxxxxxxxx, xxx xx xxxxx utvořit xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.2.2.6 Xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx

Xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx s xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx x rozmezí xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx hodnot.

1.2.2.7 Počet xxxxxxxxx

Xx nutno xxxxxx xxxxxxx xxx xxxxx xx xxxxx koncentraci x xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx konversí x xxx určení xxxxxxxxxx xxxxx. V xxxxxxx xxxxxxxxx recesivní xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx být xxxxx xxxxx xxxxxx, xxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx kolonií.

1.2.2.8 Postup

Ovlivnění X. xxxxxxxxxx probíhá xxxxxxx xxxx zkumavkový xxxx v xxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxx xxx' xxxxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxx xxxxx. Základní xxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx xx rostoucích xxxxxxx. 1-5 x 10⁷ xxxxx/xx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx látce xx xxxx xx 18 x xxx 28 až 37 °X xx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx množství xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx, pokud xx xx potřebné.

Po xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx buňky xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx. Xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx s xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx je xxxxx pokus negativní, xx být xxxxxxxx xxxxx pokus x xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxx. Jestliže xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx xx zaznamenávají xx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx x nezávislém xxxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxxx vhodnými xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX POKUSU X XXXXXXXXX XXXXXX

X souladu xx s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ musí xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx pokusu xx xxxxx xxxx protokol.

Zpráva x xxxxxxx pokusu xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx:

- xxxxxxx kmeny,

- podmínky xxxxx: buňky xx xxxxxxxxxxx fázi nebo xxxxxxxx, složení xxxxx, xxxxxxx x trvání xxxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx,

- podmínky vlastního xxxxxxxxxxx: xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx a trvání xxxxxxxxx, teplota xxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxx kontroly,

- počet xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxx x účinku, xxxxx xx xx xxxxx, statistické xxxxxxxxx xxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.17 XXXXXXXXXX - XXXX XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXX XXXXXXX IN XXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx společenství.⁵⁾

1.1 Xxxx

Xxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xx xx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx mutací xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx látkami. Xxxx xxxxxx buněčné xxxxx xxxxx myší xxxxxxxxx xxxxx X5178X, linie XXX, XXX-XX52 x X79 xxxxx čínského xxxxxx a xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx TK6 (1). X těchto xxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx (XX) x hypoxanthin-guanin xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx (XXXX) x x xxxxxxxxxx xxxxxxx-xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx (XXXX). Xxxxx xxxxxx x XX, XXXX x XPRT xx zjišťují xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxxxxxx lokalizace XX x XPRT může xxxxxxx detekci x xxxxxx genetické xxxxx (xxxx. velké delece), xxxxx xx na xxxxxx XXXX xxxxxxxxxx X xxxxxxxx .⁵⁾

X xxxxx xx xxxxxx xxxxxx v savčích xxxxxxx in vitro xx dají použít xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxx xxxxx xxxxx xx xxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx mutací.

Testy xx xxxxx xxxxxx vyžadují xxxxxxxx zdroj xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxx systém xxxxxxxxxxx aktivace nedokáže xxxxxxxx savčí xxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, za xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx. X xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxx nejsou xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxx xX, xxxxxxxxxx xx vysoké cytotoxicity.⁵⁾

Tento xxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx mutagenů a xxxxxxxxxxx. Xxxx sloučenin, xxxxx xxxx v xxxxx xxxxx pozitivní, xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx však xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx. Xxxx korelace xxxxxx xx xxxxx chemické xxxxx a xxxxxxxx xxxxx více xxxxxxx xxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxx testem xxxxxxxx, xxxxxxx zřejmě působí xxxxxxx xxxxx, negenotoxickým xxxxxxxxxxx či xxxxxxxxxxx, xxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx.⁵⁾

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxx: xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx, xxx xxxx xx změně nebo xxxxxx xxxxxxxxxxx aktivity xxxxxxxxxx proteinu.

Mutageny vyvolávající xxxxxxxxxx xxxx xxxx: xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxx xxxx v XXX.

Xxxxxxxxxx mutageny (xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx): xxxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxx xxxx xxxx v XXX.

Xxxx fenotypické xxxxxxx: xxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxx z xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx genové xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx: xxxxx pozorovaných xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxx růst: nárůst xxxxx xxxxx x xxxx x porovnání x xxxxxxxxx populací xxxxx; xxxxxxxxxx se xxxx xxxxxx poměrného xxxxxxxxxxx růstu (v xxxxxxxxx s xxxxxxxxx xxxxxxxxx) a xxxxxxx xxxxxxxxx účinnosti cloning xxxxxxxxxx (v porovnání x xxxxxxxxx kontrolou).

Relativní xxxxxxxxx xxxx: xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx exprese x xxxxxxxxx s xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx (viabilita): xxxxxxxxx účinnost (cloning xxxxxxxxxx) xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxx exprese.

Přežití: xxxxxxxxx xxxxxxxx (cloning xxxxxxxxxx) xxxxxxxxxxx buněk xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxx; xxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxxx x xxxxxxxx kontrolní buněčné xxxxxxxx.

1.3 Princip xxxxxx

Xxxxx, xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx (XX) v xxxxxxxx xxxxxx XX^+/- → XX^-/-, xxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx působení xxxxxxxxxxxxxx analogu trifluorthymidinu (XXX). Buňky xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxx XXX citlivé, xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xx xxxxxxxxxxx TFT xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx buňky, xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx, proliferovat xxxxxxx. Xxxxxxx jsou buňky x xxxxxxxxxxx HPRT xxxx XPRT selekčně xxxxxxxxxxx xxxx 6-thioguaninu (XX) xxxx 8-azaguaninu (XX). Xxxxx xx xxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx činidlem analyzována x některém xxxxx xx xxxxxx xxxxxx x savčích buňkách, xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx každé xxxxxxxxx na xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx x xxxxxxxx x xxx xxxx. Xxxxxxx-xx se xxxx chemikálie xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx selekčním xxxxxxxx, xx třeba xxxxxxxx, xx xx xxxxxxxx systém/činidlo xxxxxx.⁵⁾

Xxxxx x xxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xx xxxxxxx dobu xxxxxxx xxxxxxxx testované xxxxx x metabolickou xxxxxxxx x bez xx x xxxxxxxxx xx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x k xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx mutantů.⁵⁾ Xxxxxxxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx relativní xxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxxx) (xxxxxxx efficiency) nebo xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx po xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxx se xxxxxxxxx v xxxxxxxx xxxxx xx dostatečnou xxxx, charakteristickou xxx xxxx xxxxx a xxx buňky, xxx xxxxx dojít k xx nejoptimálnější fenotypické xxxxxxx xxxxxxxxxxxx mutací. Xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx známého xxxxx xxxxx v xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx buněk a x xxxxx bez xxxxxx činidla, xx xxxxxxxxx klonovací xxxxxxxxx (xxxxxxx xxxxxxxxxx), (životnosti). Xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xx odvodí x xxxxx kolonií xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxx x x xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx.

1.4 Xxxxx xxxxxx

1.5 Xxxxxxxx

1.5.1.1 Xxxxx

Xx xx xxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx, xxxxxx xxxxxxxx buněk X5171X, XXX, XXX-XX52, X79 a XX6. X xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxx xxxx být xxxxxxxxx citlivost xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, vysoká xxxxxxxxx účinnost (xxxxxxx xxxxxxxxxx) a xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx. X xxxxx xx xxxxxxxxxx, xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx; xxxxxxxxxx xxxxx se xxxxxx xxxxxxx.

Xxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx tak, xxx xxx zvolenou xxxxxxxxx x efektivnost (xxxxx). Xxxxx buněk, xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx musí xxxxx definovaným xxxxxxxxxx xxxxxxxxx.⁵⁾ Xxxxxxxxx počet xxxxxxxxx buněk, které xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xx x xxxxxxxxxxxx stadiích testu, xx dán frekvencí xxxxxxxxxxx mutací. Xxxxxxx xxxxxxxx xx, xx xxxxx xxxxx xx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx frekvence xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxx xx však použít xxxxxxx 10⁶ buněk. Xxxx xx být x xxxxxxxxx adekvátní xxxxxxxxxx xxxxx, kterými xx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx testu.

1.5.1.2 Xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xx xxxxx použít xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxx XX₂, xxxxxxx a xxxxxxx). Xxxxx se xxx xxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxx systému x xxxx buňky. Xxxxxxx xxxxxxxx xx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxx expresní xxxxxxx x xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx, xxx xxxxxxxxxxxx xxxxx tvořit xxxxxxx.

1.5.1.3 Příprava kultur

Buňky xx xxxxxxx xx xxxxxxxxx kultur, inokulují xx kultivačního xxxxx x xxxxxxxx xxx xxxxxxx 37 °X. Xxxx xxxxxxxxxx testu xx xxxxx kultury xxxxxx dříve xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx.

1.5.1.4 Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xx xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx působí x xxxxxxxxxxx x x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx aktivačního xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx frakce (X9) xxxxxxxxxx z xxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx enzymy, xxxx xx Xxxxxxx 1254,⁵⁾ xxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx x ß-naftoflavonu.⁵⁾

Konečná xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx činí xxxxxxx 1 - 10 % v/v. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx záviset xx xxx, jakého xxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx. X xxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x několika koncentracích.

Pro xxxxx xxxxxxxxx aktivace xxxxx xxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx měl xxx xxxxxxx ověřen (např. xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx X450 x metabolismu xxxxxxxxx xxxxx).

1.5.1.5 Příprava xxxxxxxxx xxxxx

Xx-xx xxxxxxxxx xxxxx x pevném xxxxx, látka xx xxxx působením na xxxxx xxxxxxxx xxxx xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx se xxxxxxx ředí. Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, ledaže údaje x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, že xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx.

1.5.2 Podmínky xxxxx

1.5.2.1 Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx

X xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx existovat xxxxxxxxx, xx by mohlo x xxxxxxxxxx látkou xxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxx xxxxxxxxx přežívání xxxxx a xxxxxxxx X9.

Xxxxxxx-xx xx méně xxxxx rozpouštědlo xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx kompatibilitu. Xxxxxxxxxx xx, aby xxxxx xxx, xxx xx to možné, xxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx použití xxxx rozpouštědla xxxx. Xx-xx xxxxxxxxx látka xx xxxx nestálá, xxxx být použité xxxxxxxxx rozpouštědlo xxxxx xxxxxxx. Xxxx xx xx odstranit molekulárním xxxxx.

1.5.2.2 Xxxxxxxxxxx

Xxxx kritéria, xxx xx uvažují xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, patří xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx x xxxxxxx x změny xX xxxx. xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx s xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx i xxx xx v xxxxxxx xxxxxxxxxxx, přičemž se xxxxxxx xxxxxx indikace xxxxxxx integrity x xxxxx xxxxx, xxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxx) xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx růst. Xx xxxxxx stanovit xxxxxxxxxxxx x rozpustnost x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xx minimálně xxxxx xxxxxxxxxxxxxx koncentrace. Xxxxxxx-xx x cytotoxicitě. xxxx xxxx koncentrace xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxx toxicity. Xx xxxxxxx xxxxxxx, xx xx jednotlivé koncentrace xxxxxxx lišit xxxx xxx násobkem, xxxxx xxxx mezi hodnotami 2 a √10. Xxxxxxx-xx maximální xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx, xxxx xx xxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx (relativní xxxxxxxxx xxxxxxxxx) xxxx xxxxxxxxxxx celkovému růstu x 10-20 %, xx xxxx xxxx xxx 10 %. X relativně netoxických xxxxx xx maximální xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxxxx z xxxxxx 5 mg/ml, 5 µl/ml x 0,01 X.

X xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxx netoxické x xxxxxxxxxxxxx nižších xxx xx xxxxxxxxxxx xxx xxxxx xx xxx xxxxx xxxxxxxxxxx, má xxx nejvyšší použitá xxxxxxxxxxx vyšší, než xx xxx rozpustnosti xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx na xxxxx xxxxxxxxx s xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx být xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx a xx xxxxx působení, xxxxxxx xx rozpustnost xxxx xxxxx xxxxxxxx x důsledku xxxxxxxxxxx xxxxx, X9, xxxx xxx. xxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xx xx zjistit x xxxxxxx xxxx. Xxxxxxxxx nesmí být xx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx.

1.5.2.3 Xxxxxxxx

X xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx) kontroly, x xx jak x xxxxxxxxxxxx aktivací, tak xxx ní. Xxxxx xx xxxxxxxx metabolická xxxxxxxx, musí xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx. Mezi xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxxxx aktivace	Lokus	Látka	CAS	EINECS
Ne	HPRT	ethyl xxxxxxxxxxxxxx	62-50-0	200-536-7
&xxxx;	&xxxx;	xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx	759-73-9	212-072-2
&xxxx;	XX (malé x velké xxxxxxx)	xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx	66-27-3	200-625-0
&xxxx;	XXXX	xxxxx xxxxxxxxxxxxxx	62-50-0	200-536-7
&xxxx;	&xxxx;	xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx	759-73-9	212-072-2
Xxx	XXXX	3-xxxxxxxxxxxxxxxx	56-49-5	200-276-4
&xxxx;	&xxxx;	X-xxxxxxxxxxxxxxxxxxx	62-75-9	200-549-8
&xxxx;	&xxxx;	7,12-xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx	57-97-6	200-359-5
&xxxx;	XX (xxxx x xxxxx xxxxxxx)	Xxxxxxxxxxxxx	50-18-0	200-015-4
&xxxx;	&xxxx;	xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx	6055-19-2	&xxxx;
&xxxx;	&xxxx;	xxxxx[x]xxxxx	50-32-8	200-028-5
&xxxx;	&xxxx;	3-xxxxxxxxxxxxxxxx	56-49-5 1	200-276-5
&xxxx;	XXXX	X-xxxxxxxxxxxxxxxxxxx (xxx vysoké xxxxxxxxxxx X-9)	62-75-9	200-549-8
&xxxx;	&xxxx;	xxxxx[x]xxxxx	50-32-8	200-028-5

Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx x xxxx xxxxxx xxxxx; xxxxxxxx má xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx o 5-brom-2'-deoxyuridinu (XXX 59-14-3, xxxxx XXXXXX 200-415-9), lze xxxxxx x tuto xxxxxxxxxx xxxxx. Tam, xxx je to xxxxx, xx xxxxxx xxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxxx látku ze xxxxxx chemické xxxxxxx.

Xxx xxxxx xxxxxx interval xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx použít x xxxxxxxxx xxxxxxxx, ve xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxx stejným xxxxxxxx xxxx experimentální xxxxxxx. Xxxxxx je xxxxxx xxxxx zařadit xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx ovlivnění, xxxxxx xxxxxxxx historické xxxxx xxxxxxxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx pro xxxxx xxxxxxxxxx či xxxxxxxxx xxxxxx.

1.5.3 Postup

1.5.3.1 Xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx

Xx xxxxxxxxxxxxx xxxxx se xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx jak x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxx ní. Xxxxxxxx probíhá po xxxxxxx dobu (xxxxxxx xx účinná xxxx 3-6 hodin). Doba xxxxxxxx xxxx přesáhnout xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx cyklů.

Pro každou xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxx xxxxx xxxxxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxx, xxx se xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx x analýze (xx. minimálně xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx). Xxxxxxx x negativní xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

X xxxxxxx plynných xxxx xxxxxxxx látek xx xxxxx xxxxxxxx x testu vhodné xxxxxxx, jako je xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx.⁵⁾

1.5.3.2 Hodnocení xxxxxxxxx, viability x xxxxxxx xxxxxxxxx

Xx xxxxxxxx xxxxxxxx xx buňky xxxxxxx x kultivují xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx exprese. Xx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx účinnosti - xxxxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx časový xxxxxxxx xxx xxxxx optimální xxxxxxx nově xxxxxxxxxxxx xxxxxxx (HPRT a XXXX xxxxxxxx xxxxxxxxx 6 - 8 xxx, TK minimálně 2 xxx). Xxxxx xx xxxxxxx x xxxxx x a xxx selekčního xxxxxxx xxx xxxxxxxxx počtu xxxxxxx a klonovací xxxxxxxxx. Xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxxxxxxx k xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx) xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxx xx xxxxx x xxxxx X5178X TK^+/- xxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx (nejvyšší xxxxxxxxx koncentrace) x xx xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx stanovit xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xx látka x xxxxx xxxxx negativní, xxxxx xx velikost xxxxxxx u xxxxxxxxx x pozitivní kontroly. Xxxxxx xx xxxx xxxxxxx i xx xxxxxxxx s XX6XX^+/-.

2 XXXXX

2.1 Zpracování xxxxxxxx

Xxxx xxxx xxxxxx výsledky xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxx, počty kolonií x xxxxxxx xxxxxxxxx x experimentálních x xxxxxxxxxxx xxxxxx. V xxxxxxx pozitivní reakce x xxxxx L5178TK^+/- xx kolonie xxxxxxx xxxxxx kritérií xxxxxx x velkých xxxxxxx xxxxxxxxxxxx v xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky (xxxxxxxx xxxxxxxxx koncentrace) x x negativní x xxxxxxxxx kontrole. Xxxxxxxxxxx x cytogenetické xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx.⁵⁾ Xxx testu XX^+/- xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx normálního růstu (xxxxx) x pomalého xxxxx (xxxx).⁵⁾ Xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, mají xxxxx dobu xxxxxxxx, x xxxxx xxxxx xxxx kolonie. Xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xx xxxxxx xxxxxx xxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx x expozicí xxxxxx xxxxxxxxxxx hrubé xxxxxxxxxxxx xxxxxxx.⁵⁾ Xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx rychlostí xxxx xxxxx rodičovské a xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx.

Xx xxxxx uvádět xxxx xxxxxxx (xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx - xxxxxxxx xxxxxxx efficiency) xxxx xxxxxxxxx celkový růst. Xxxxxxx frekvence xx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxx buněk xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxx xx individuální údaje x kultivačních podmínkách; xxxxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxx výsledky xx objasňují xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx za xxxxxxxxxxxxxx experimentálních xxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx potvrdit xxxxxx xx případu. X xxxxxxxxx, xxx se xxxxxxxxx negativních xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx nutné, xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx je xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx, aby xx xxxxxxxxx rozmezí xxxxxxxx. X parametrům, xxxxx xx dají x experimentu xxxxxxxxxxx, xxxxx rozdíly mezi xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

2.2 Xxxxxxxxxxx x interpretace xxxxxxxx

Xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx existuje xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx testované xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxx nárůst xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Při xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx testu xx mohou xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx by však xxxxxx xxx jediným xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx uvedená xxxxxxxx, se x xxxxx xxxxxxx považuje xx xxxxxxxxxxx. Většina xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx ze získaného xxxxxxx dat xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx mohou xxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx, i xxxx xx experiment xxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx genové mutace x xxxxxxx buňkách xx xxxxx ukazují, xx xxxxxxxxx látka xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx-xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. xx za xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látka v xxxxxxx xxxxxxx buněk xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX A XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx pokusu xx nutno xxxx xxxxxxxx.

Xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxx tyto xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxx, pokud xx xxxxx.

Xxxxx:

- xxx x zdroj buněk,

- xxxxx xxxxxxxxx kultur,

- xxxxxxxx xxxxx pasáží ,

- xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx buněčné xxxxxxx,

- xxxxxxx mykoplazmat.

Podmínky xxxxxx:

- xxxxxxxxxx volby xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxx. xxxxx x xxxxxxxxxxxx x limitech x xxxxxxxxxxxx, xxxx-Xx x xxxxxxxxx,

- složení xxxxx, xxxxxxxxxxx CO₂,

- koncentrace xxxxxxxxx látky,

- xxxxx xxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxx xxxxxxx.

- doba xxxxxxxx,

- xxxx působení látky,

- xxxxxxxx hustota xxxxx xxxxx xxxxxxxx,

- xxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx aktivace, xxxxxx xxxxxxxx akceptovatelnosti,

- xxxxxxxxx x xxxxxxxxx kontroly,

- xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxxx xxxxxx počtu xxxxxxxxxxxxx xxxxx, subkultur)

- xxxxxxxx činidla,

- kritéria, xxxxx xx studie xxxxxxx xxxx pozitivní, xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx,

- xxxxxx xxxxxxxxxx počtu xxxxxx x mutovaných xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxx, x nichž se xxxxxxx xxxxxxxx x xxx (včetně xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxx "malými" a "xxxxxxx" xxxxxxxxx).

Xxxxxxxx:

- xxxxxx xxxxxxxx,

- známky xxxxxxx,

- xxxxx o xX x xxxxxxxxxx během xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxx-xx xxxxxxxxx,

- velikost xxxxxxx, xx-xx xxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx x pozitivní kontrolu,

- xxxxxxxx xxxxxxxx laboratoře xxxxxxx xxxx kolonie xxxxxxx xxxxxx systému X5178X XX+/-

- xxxxx xxxxx- účinek, je-li xx xxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx-xx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxx údaje z xxxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) a xxxxxxxxxxx kontrol,

- xxxxxxxxxx xxxxx x negativních (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) x xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

- xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.18 POŠKOZENÍ DNA XXXXXXXX - XXXXXXXXXXX XXXXXXX XXX - XXXXX BUŇKY XX XXXXX

1 METODA xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxx neplánované xxxxxxx DNA (XXX) xxxxxxxx měřit xxxxxxxxx xxxxxxx XXX po xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx XXX xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxx je xxxxxxx na xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx (³H-TdR) xx DNA savčích xxxxx, které xxxxxx x X xxxx xxxxxxxxx cyklu. Xxxxxxx ³X-XxX je xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx (XXX) x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx se xxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx kultury hepatocytů xxxxxxx, které jsou xxxxxxxxxx testovanou látkou xxx x přítomnosti, xxx x x xxxxxxxxxxxxx exogenního metabolického xxxxxxxxxxx xxxxxxx. UDS xxxx xxx také xxxxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Příprava

Testované xxxxx x sloučeniny xxxxxxx xxxx kontrolní xxxx xxxxxxxxxx se xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx v xxxxxxxxxxx médiu xxxx xx xxxxxxx rozpouštědle. Xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx jenom xxxxxxxxxxx xxxxxx. Konečná koncentrace xxxxxxxxxxxx v kultuře xxxxx nepříznivě xxxxxxxxxx xxxxxxxxx buněk.

Používají xx xxxxx primokultury xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx stabilizovaných xxxxxxxxx xxxxx (xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx).

Xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx metabolického aktivačního xxxxxxx.

1.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx podmínky

1.2.2.1 Xxxxx xxxxxx

Xxx každý xxxxxxxxxxxxxx xxx je xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx kultur xxx xxxxxxxxxxxxxxx a xxxxx xxxxxx (xxxx méně, xx-xx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx) xxx XXX XXX.

1.2.2.2 Negativní x xxxxxxxxx kontroly

V xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx být xxxxxxxx zařazeny xxxxxxxxx x pozitivní xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx x x nepřítomnosti xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx pro xxxxxxx xxxxxxxxxx použít 7,12-xxxxxxxxxxxx-xxxxxxxxx (7,12-DMBA), xxxx 2-xxxxxxxxxxxxxxxxxx (2-AAF). Xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx buněčné linie xxx xxx autoradiografii, xxx i xxx XXX xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxx 4-xxxxxxxxxxxxx-X-xxxx (4-NQO). Jako xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxx metabolického xxxxxxxxxxx xxxxxxx lze použít X-xxxxxxxx-xxxxxxxxxx.

1.2.2.3 Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx

Xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Nejvyšší koncentrace xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxx xx vodě xxxxxx rozpustné xxxx xxx xxxxxxxxx v xxxxxxxxxxxxx až xx xxxxxxx rozpustnosti xx xxxxxxx xxxxxxxx postupů. Xxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx testované xxxxx xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx.

1.2.2.4 Buňky

Pro xxxxxxxxx xxxxxx musí být xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxx XX₂, xxxxxxx x xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx být xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx Xxxxxxxxxxx.

1.2.2.5 Metabolická xxxxxxxx

Xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx aktivační xxxxxx xxxxxxxxx. Stabilizované xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx v přítomnosti x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx aktivačního xxxxxxx.

1.2.3 Xxxxxxx xxxxxxxxxx

1.2.3.1 Příprava xxxxxx

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx linie xx připravuje xx xxxxxxx xxxxxxx (trypsinací xxxx xxxxxxxxxx buněk x xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx), xxxxxxxxx xx xx xxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx x inkubuje při 37 °C.

Krátkodobé xxxxxxx xxxxxxxxx hepatocytů xx xxxxxxxxxx xxx, xx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx ve xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx lidských xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx metody.

1.2.3.2 Xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxx hepatocyty xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx hepatocyty xxxxxxx jsou xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxx obsahujícím ³X-XxX xx xxxxxxx xxxx. Xx xxxxxxxx expozici xx xxxxxx odstraněno, xxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx x sušeny. Xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx (alternativně xxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxx film), exponována, xxxxxxxx, obarvena a xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx: Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx testované látce xx vhodnou dobu x pak jsou xxxxxxxxx xxxxxxxx ³X-XxX. Xxxx xxxxxxxx je xxxxxxx na druhu xxxxxxxxx látky, aktivitě xxxxxxxxxxxxx systému x xx xxxx xxxxx. X zachycení xxxxxxxxxx xxxxxxx XXX xx xxxxx ³X-XxX xxxxxx xxxxxxxx s testovanou xxxxxx nebo xxxxxxx xxxxx po expozici. Xxxxx xxxx těmito xxxxxxx je xxxxxxxx xxxxxx interakcí xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx a ³X-XxX. K odlišení xxxx XXX x xxxxxxxxxxxxxxxxx replikací XXX xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx séra nebo xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxx, což xxxxxxx xxxxxxxx semikonzervativní xxxxxxxxx XXX.

Xxxxxxxxx XXX xxxxxx XXX: Xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx do X-xxxx, jak xxxx xxxxx xxxxxxx. Buňky xxxx pak xxxxxxxxxx xxxxxxxxx látce, jak xxxx xxxxxxx pro xxxxxxxxxxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxxx xx XXX xxxxxxxxxxx z buněk x xxxxxxxx celkový xxxxx XXX x xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx ³X-XxX.

Xxxxxxxx jsou použity xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx, xx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx suprese semikonzervativní xxxxxxxxx DNA xxxxxxxx.

1.2.4 Xxxxxxx

1.2.4.1 Xxxxxxxxxxx autoradiografie

Při xxxxxxxxxxxxx UDS v xxxxxxx kultuře xx xxxxx v X-xxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxx 50 buněk x xxxxxx experimentálním xxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx. X xxxxxx xxxxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxx náhodně xxxxxxxxx xxxx. Množství xxxxxxxxxxxxxxx ³X-XxX x xxxxxxxxxx xx xxxx v xxxx x xxxxxxxxx xxx xxxxx v xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

1.2.4.2 Vyhodnocení XXX

Xxx xxxxxxxxx XXX UDS xx použije xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx a pro xxxxxxxx.

Xxxxxxxx musí být xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

2 ÚDAJE

Údaje musí xxx xxxxxxx v xxxxxxxxx.

2.1 Vyhodnocení autoradiografie

Rozsah xxxxxxxxxxx ³X-XxX xx xxxxxxxxxx x počet xxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx jádro xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxxxxxxxx ³X-XxX xx xxxxxxxxxx x počet xxx x xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx a xxxx.

2.2 Xxxxxxxxxxx LSC

Inkorporace ³X-XxX xx zaznamenává jako xxx/µx XXX. Xxxxxxxx xxxxxxx dpm/µg XXX xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx se používají x vyjádření xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxx xx vyhodnocují xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX A XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx právními předpisy⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx a x průběhu xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx o xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx tyto xxxxxxxxx x:

- xxxxxxxxx xxxxxxx, jejich xxxxxxx x xxxxx xxxxxx x xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxx x udržování xxxxxxx, xxxxx, xxxxxxx, koncentraci XX₂,

- testované xxxxx, xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx výběru x xxxxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx kontrolách,

- použitých xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx S-fáze,

- xxxxxxxxx xxxxxxxxx k xxxxxxxx XXX x x xxxxxxxxxxx celkového obsahu XXX xxx metodě XXX,

- xxxxxx dávka/účinek, xx-xx xx možné,

- xxxxxxxxxxxx vyhodnocení.

Diskuse výsledků.

Závěry.

B.19 XXX - XXXXXX XXXXXXXXXXX XXXXXXXXX XX XXXXX

1 METODA xx x xxxxxxx x xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

XXX xx xxxxxxxxxx xxxx pro xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx XXX mezi xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx. XXX xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx XXX xxxx replikačními produkty x identických (xxxxxxxxxxx) xxxxxxxx. SCE xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx XXX xxxxxxxx xxxxxxxxxx značení sesterských xxxxxxxxx. Xxxx se xxxxxxxx xxxxxxxxxxx bromodeoxyuridinu (XxxX) do xxxxxxxxxxxxx XXX xx xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxx xxxxx xx vitro xxxx exponovány xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxxxxxx x xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx aktivačního xxxxxxx, xx-xx xx xxxxxxxx. Kultivují se xx xxxx xxxx xxxxxxxxxxxx cyklů v xxxxx obsahujícím XxxX. Xx xxxxx xxxxxxxxx xx buňky xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx vřeténka (xxxx. xxxxxxxxx) x xxxxxxxxx xxxxx x x-xxxxxxxx mitózy. Xx xxxxxxxx xxxxxxxxx jsou xxxxx zpracovány a xxxxxxxxxx xxxxxxxxx pro xxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx, (xxxxxx xxxxxxxxx) xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx). Xxxxxxx xxxxx musí být xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx Xxxxxxxxxxxx,

Xxxxxxxxx se xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x kultivační xxxxxxxx (xxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxx XX₂ x xxxxxxx),

Xxxxxxxxx látka xx xxxxxxxxx, nebo suspenduje x xxxxxxxxxxx médiu xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx nesmí xxxxxxxx xxxxxxxx životnost xxxxx, xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx SCE,

Buňky xx xxxxxxxx testované xxxxx x xxxxxxxxxxx i xxx xxxxxxxxxxx vhodného xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx systému. Xxxxxxxxx xx použití xxxxxxxxx xxxx x vnitřní (xxxxxxx) metabolickou xxxxxxxxx, xxxxxxxx úroveň x xxxxxxxxxx této aktivity xxxx xxxxxx pro xxxxxxxxxx skupinu chemických xxxxx.

1.2.2 Experimentální xxxxxxxx

1.2.2.1 Xxxxx xxxxxx

Xxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx.

1.2.2.2 Negativní a xxxxxxxxx kontroly

V xxxxxx xxxxxxxxxxx musí xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxx vyžadující xxxxxxxxxxxx aktivaci. Xxxx xxxx xxx použita xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx rozpouštědlem.

Jako xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx použít:

- xxxxx xxxxxxxx mutageny: xxxxxxxxxxxxxxxxx

- xxxxxxx působící xxxxxxxx: xxxxxxxxxxxxx

Xx-xx xxxxx, xx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx jako je xxxxxxxxx látka.

1.2.2.3 Koncentrace

Testují xx xxxxxxx xxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx musí xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxx zároveň xxxx umožnit xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Ve xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx až xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx ve xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx látky xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx.

1.2.3 Xxxxx xxxxxxx

1.2.3.1 Příprava xxxxxx

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx buněk x xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx), xxxxxxxxx se xx kultivačních xxxxx xx vhodné xxxxxxx x inkubuje xxx 37 °X. Xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxx takový xxxxx xxxxx x kultivační xxxxxx, xxx na xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxx x 50 % xxxxxxxxxxx xxxxxx. Lze xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx kultur. Xxxxxx xxxxxxxxxxxx kultury xx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxxx xxx 37 °C.

1.2.3.2 Xxxxxxxx kultur

Buňky xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx látce x xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxx po xxxxxxx xxxx. Ve xxxxxxx xxxxxxx stačí jedna xx xxx hodiny, xxx expozice xxxx xxx xxxxxxxxxxx až xx dva buněčné xxxxx, xx-xx xx xxxxx. Xxxxx, které xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx aktivitu, xxxx xxx xxxxxxxxxx testovanou xxxxxx v přítomnosti x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxx odstraněna, xxxxx vymyty a xxxx xxxxxxxxxxx v xxxxxxxx médiu s XxxX dva xxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxxxx mohou xxx xxxxx exponovány xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx a BrdU xx xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx látkou, xxxxx xxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxx analyzovány x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx po xxxxxxxx xxxxxxxxx látce, xxxxx xxxxxxxx v xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx x XxxX xx třeba xxxxxxxx v xxxxx xxxx xx světle xxxxxxxxx žárovky, xxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx XXX, xx xxxxx xx xxxxxxxxxxxxx XxxX.

1.2.3.3 Xxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxx xx xxxxx hodiny xxxx xxxxxxxxx kultivace xx xx kultur xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxx). Xxxxx xxxxxxx xx zpracovává xxxxxxxxxx.

1.2.3.4 Příprava preparátů x barvení

Preparáty xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx preparátů xx xxxxxxxxxx SCE xxxx být xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxxxxxx xxxx Giemsa).

1.2.3.5 Xxxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxxxxx buněk xx xxxxxxx na xxxxxxxxx xxxxxxxxx SCE x xxxxxxxx. Obvykle xx xxxxxxx xxxxxxx 25 xxxxx rozprostřených xxxxxxxx na xxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxx xxx zakódovány před xxxxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx metafáze x 46 xxxxxxxxxxxx. U xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx pouze xxxxxxxx, které xx xxxx x ± 2 xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx. Xx xxxxx stanovit, xxx se xxxxx xxxxxxxxxx XXX v xxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx x nezávislých xxxxxxxxxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx xx xxxxxxxx xx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxx xx xxxxx XXX x xxxxx xxxxxxxx x počet SCE/chromozóm xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx v exponovaných x xxxxxxxxxxx skupinách.

Údaje xx hodnotí vhodnými xxxxxxxxxxxxx metodami.

3 PROJEKT XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA

V xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx zpracován xxxxxxx xxxxxx x x

xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx obsahuje xxxx informace o:

- xxxxxxxxx buňkách, xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx: xxxxxxx média, xxxxxxx, xxxxxxxxxxx XX₂, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky, xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx nádobách, délce xxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxx koncentraci x xxxx xxxxx xxxxxxxx, metabolickém xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxx xxx každý xxxxxxxxxxxxxx xxx,

- xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

- xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxx xxx každou xxxxxxx)

- xxxxxxxxx xxxxx XXX/xxxxx a XXX/xxxxxxxxx (xxxxxxxx pro xxxxxx xxxxxxx

- xxxxxxxxxx xxxxxxxxx XXX

- zdůvodnění xxxxxx xxxxxxxxxxx

- vztahu xxxxx/xxxxxx, xx-xx xx xxxxx,

- xxxxxxxxxxxx vyhodnocení.

Diskuse výsledků.

Závěry.

B.20 XXXXXXXXX XXXXXXX XXXXXX XXXXXX XX XXXXXXX X DROSOPHILA XXXXXXXXXXXX

1 XXXXXX je v xxxxxxx x právem Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxx na xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx vázané xx xxxxxxx (XXXX) xx Xxxxxxxxxx melanogaster xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxxxx, xxx x xxxxxx delecí, x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx. Xx to xxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx pro xxxxxxxx mutací x xxxxxxxxx 800 xxxxxxxx xxxxxxxxxx X. Xxxx xxxxxxxxxxxx asi 80 % xxxxx xxxxxx X-xxxxxxxxxx. X-xxxxxxxxx reprezentuje xxxxxxxxx 115 celého xxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxx x X-xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx u samců xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx. Xxxx xx xxxxxx xxxxxxx v xxxxxxxxxxxx xxxxx, xxx xx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx typů xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xx normálně xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx. XXXX xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.2 Xxxxx metody

1.2.1 Xxxxxxxx

1.2.1.1 Xxxxxx

Xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxx Muller-5. Xxxxx xxx xxxxxxx x jiné vhodné xxxxx popsané xxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx X-chromozómu.

1.2.1.2 Xxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxxxxxx xx xxxx. Xxxxx ve vodě xxxxxxxxxxx se xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx (xxxx. xxxx xxxxxxx x Xxxxxx-60 xxxx 80), xxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxx xxxxx, xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx (XXXX) jako xxxxxxxxx.

1.2.1.3 Počet zvířat

Test xx předem xxxxxxx xxxxxxxxx. Spontánní xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx ovlivňuje xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxx analyzovat.

1.2.1.4 Xxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx uskutečňuje per xx, xxxxxxxx nebo xxxxxxxx xxxxxx nebo xxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx x cukerném roztoku. Xx-xx xx xxxxx, xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx x 0,7 % roztoku XxXx x infikuje xx xx xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx.

1.2.1.5 Negativní x pozitivní xxxxxxxx

X xxxxxx xxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxxxx (x xxxxxxxxxxxxx) a pozitivní xxxxxxxx. Xxxxxxxx má xxxxxxxxx x dispozici xxxxxx xxxxxxxxxx kontrolní xxxxx, xxxx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.1.6 Xxxxxxxxx

Xxxxxxxxx xx xxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxx xxxxxxxxx orientační xxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxx rovnající se xxxxxxxxx tolerované koncentraci xxxx vyvolávající xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxx látky xx testují v xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx.

1.2.2 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxx divokého xxxx (xx xxxxx 3-5 xxx) xxxx xxxxxxxxx testovanou xxxxxx x individuálně xxxxxxx x virginními xxxxxxxx x xxxxx Muller-5 xxxx z jiné xxxxxx markerové xxxxx (xxxxxxxxxxx inverze X-xxxxxxxxxx). Xxxxxx xxxx vyměněny xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx dva xx tři dny, xxx xxx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. U xxxxxxx xxxxxx xxxxx xx sledován xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxx testované xxxxx x xxxx xxxxxxxx xx zralé xxxxxxx, xx spermatidy xx xxxxxxxx xxxx pozdním xxxxxx, časné spermatidy, xxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxx X₁ samice narozené x tohoto křížení xxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx (xx. jedna xxxxxx/xxxxxxxx) xx xxxxx xxxxxx. X F₂ xxxxxxxx je v xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx. Xxxxxxxx v xxxxxxx vznikají F₁ xxxxxx nesoucí xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx X-xxxxxxxxxx (nejsou xxxxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx), xxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxxx genotypem jsou xxxx xxxxxxxxx, xxx xx zjistilo, zda xxxxxxxx xx xxxxxxx x dalších xxxxxxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xx xxxxxxx. Xxxxx se xxxxx xxxxxxxxxxx X-xxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxx samců x xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx, xxx xxxxx období xxxxxxx x pro xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. Zaznamenává xx počet xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx pro xxxxxxx samce. Xxxxxxxx xx xxxx potvrdit x xxxxxxxxxx experimentu.

Údaje xx zhodnotí xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Nahromadění xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx v xxxxxx xxxxx xx být xxxxx v úvahu x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx způsobem.

3 PROJEKT XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA

V xxxxxxx x příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ musí xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx a o xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx tyto xxxxxxxxx x:

- xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xxxxxxx Drosophily, xxxx, xxxxx ovlivněných xxxxx, počtu xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxxx X₂ kultur, počtu X₂ xxxxxx xxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx letální xxxxxx xxx každé stadium xxxxxxxxxxx buněk,

- xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxx testu: xxxxxxxx xxxxx ovlivňování x xxxxxx xxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxx, xxxxx o xxxxxxxx, xxxxxxxxx (x xxxxxxxxxxxxx) x pozitivní xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxx expozice/účinek, xx-xx xx xxxxx,

- xxxxxxxxx údajů,

Diskuse xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.21 XXXX TRANSFORMACE SAVČÍCH XXXXX - XX XXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx společenství.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxx xxxxx xxx použít pro xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx transformací xx xxxx. Nejčastěji xx xxxxxxxxx buňky X3X14X1/2 , 3X3, XXX, Xxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxx xx xxxxx x xxxxx xxxxxxx morfologie, xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxx x xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx agaru. Xxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx změny x xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx výsledek xx xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx jsou xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx xxxx xxx zjištěna xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx schopnost xxxxxxxx kolonie (xxxxxxx xxxxxxxxxx) xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx. Xxx xxxxxxxxx cytotoxicity xx xxxxxxx ze xxxxxxxxxxx, že xxxxxxxx xxxxxxxxx látce xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxx xxxxxx xx nelze xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx transformace xx xxxxx experimentech, protože x xxxxxxxxx xxxxx xxxxx k xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxx.

1.2 Xxxxx metody

1.2.1 Xxxxxxxx

1.2.1.1 Xxxxx

Xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx použitelných x xxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx v xxxxx transformace vykazují xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx změny xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx x že xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxx x xx xx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx.

1.2.1.2 Xxxxxx

Xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx.

1.2.1.3 Xxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx se rozpouštějí xxxx suspendují v xxxxxxxxxxx médiu xxxx xx vhodném rozpouštědle xxxx ovlivněním buněk. Xxxxxxx koncentrace rozpouštědla x xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx.

1.2.1.4 Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx a xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx metabolického xxxxxxxxxxx systému. Xxxxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx xxxxx x vlastní xxxxxxxxxxxx aktivitou, jestliže xxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxx.

1.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.2.2.1 Xxxxxxxxx x pozitivní xxxxxxxx

Xx xxxxxxx experimentu xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx kontroly x xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx i xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx aktivaci. Musí xxx zařazeny xxxx xxxxxxxxx kontroly (x xxxxxxxxxxxxx).

Xxxxxxxx xxxxx pro xxxxxxxxx kontroly:

- xxxxx xxxxxxxx xxxxx: etylmetansulfonát, ß-xxxxxxxxxxxx,

- látky xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx: 2-acetylaminofluoren, 4-xxxxxxxxxxxxxxx-xxxxxx, 7,12-xxxxxxxxxxxxxxxxxxx.

Xx xxxxx xxxxxxx další xxxxxxxxx xxxxxxxx xx stejné xxxxxxxx xxxxxxx, jako xx testovaná xxxxx.

1.2.2.2 Xxxxxxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxx 3 dávky. Tyto xxxxxxxxxxx musí vyvolávat xxxxxxx efekt závislý xx koncentraci, nejvyšší xxxxxxxxxxx způsobují xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx buněk, x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx x xxxxxxxxx kontrole. Xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx testovat xx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xx použití xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx ve xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx.

1.2.3 Popis postupu

Buňky xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx. Xx xxxx xxxxxxxxx i opakovanou xxxxxxxx testované xxxxx xxxxxxxx s xxxxxxx xxxxx (ev. xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx), xxxxxxxx se xxxxx o prolongovanou xxxxxxxx. Xxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx i xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx systému. Xx xxxxx xxxxxxxx xx x buněk propláchnutím xxxxxxxxxx testovaná látka x kultivace xxxxxxx xxxx za xxxxxxxx xxxxxxxx pro transformaci. Xxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxx transformace. Všechny xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx x nezávislých xxxxxxxxxxxxx.

2 ÚDAJE

Údaje xxxx xxx xxxxxxx x xxxxxxx. Je xxxxxx xxxxxxxxxx přežívání xxxxx xxxx xxxxxxxx kontrolní xxxxxx a frekvenci xxxxxxxxxxxx jako xxxxx xxxxxxxxxxxx xx počet xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx statistickými xxxxxxxx.

3 XXXXXXX POKUSU, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx právními xxxxxxxx⁹⁾ xxxx být xxxxxxxxx xxxxxxx pokusu x x xxxxxxx pokusu xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx o xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx x:

- xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx použitých x xxxxxxxxx kultury, xxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx: xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, době xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx, kultivačních nádobách, xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx aktivačním xxxxxxx, pozitivních x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx selektivního xxxxxxx (xx-xx xx xxxxxx), xxxxxxxxxx výběru xxxxxxxxxxx,

- xxxxxxxx vyčíslení xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx buněk,

- xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.22 XXXXXXXXXX LETÁLNÍ TEST X XXXXXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Princip xxxxxx

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx způsobuje xxxxxxxxxxx xxxx fetální xxxx. Xxxxxxx dominantních xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xx xxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xx xxxxxxx, xx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx abnormality). Xxxx embrya xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxx výsledkem xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxx xxxx exponováni xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx x xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxx testována xxxxxxxx použitím po xxxx jdoucích intervalů xxxxxx. Vzestup xxxxxxx xxxxxxxxxx xx samičku x exponované skupině xxx počet xxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx vyjadřuje xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xx hodnotí na xxxxxxx počtu žlutých xxxxxxx xxxx porovnáním xxxxx implantací xx xxxxxx v xxxxxxxxxx x kontrolní xxxxxxx. Xxxxxxx dominantní xxxxxxxx xx součet pre- x xxxxxxxxxxxxxxxxx ztrát. Xxxxxxx celkové xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx na xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxx. Snížení xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxx způsobeno zánikem xxxxx (xx. xxxxxxxxxxxx x/xxxx xxxxxxxxxxxxx).

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, nebo suspendovat xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx nerozpustné xx xxxx xx xxxx, xxxx suspendují ve xxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx reagovat x xxxxxxxxxx xxxxxx xxx vyvolávat xxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xx třeba připravovat xxxxxxx naředěnou xxxxxxxxxx xxxxx.

1.2.2 Experimentální xxxxxxxx

1.2.2.1 Xxxxxx aplikace

Testovaná xxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx. Xx xxxxxxx toxikologických xxxxxxxxx xx možné podávat xxxxx opakovaně. Xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx je xxxxxx sondou nebo xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Mohou xxx xxxxxx x xxxx xxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx zvířata

Pokusná xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx na druh, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx identifikace xxxxxxxxxxxx zvířat. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xx exponované x kontrolní xxxxxxx.

1.2.2.3 Xxxxx x pohlaví

Je xxxxx použít xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx samců x ohledem na xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx hodnocené xxxxxxxxxx charakteristiky. Xxxxx xx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx detekční xxxxxxxxxx x xxxxx statistického xxxxx. X typickém xxxxxxx se xx xxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxx xxxxx, xxx xx dosáhlo 30 - 50 xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.2.4 Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx kontroly

Pozitivní x xxxxxxxxx (x rozpouštědlem) xxxxxxxx xxxx být xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx však xx laboratoř x xxxxxxxxx přijatelné výsledky xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx experimentů, mohou xxx xxxxxxx. Xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxx použity xx xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx, xxx byla xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx (xxxx. XXX, xxxxxxxxxxxxxxxxx, 10 mg.kg^-1).

1.2.2.5 Dávkování

Nejčastěji xx xxxxxxxxx 3 xxxxxxx hladiny. Xxxxxxxx xxxxx xx vyvolávat xxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx. V xxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx.

1.2.2.6 Limitní test

Netoxické xxxxx xx xxxxxxxx x xxxxx dávce 5 x.xx^-1 nebo x dávce 1 x.xx^-1.xxx^-1 xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.3 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxx xxxxxxx postupů. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Může však xxx xxxxxxx jiné xxxxxx.

Xxxxx xxxxx je xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx vhodných intervalech xx aplikaci xxxxx. Xxxxxxx xxxx být x xxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx, xxxx pokud se xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx je dán xxxxxxxxx expozice a xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx zárodečných xxxxx xxxxxxxxxxx xx expozici.

Samice xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxx anestetik xx xxxxx xxxxxxxx březosti x obsah xxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxxx počtu xxxxxxx x xxxxxx implantací. Xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxx žlutých xxxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx o počtu xxxxx, počtu xxxxxxx xxxxx a počtu xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx v tabulkách. Xxxxxxxx každého xxxxxx xxxxxx identifikace xxxxxxx xxxxx a xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxx musí xxx záznam o xxxxx xxxxxx, o xxxxx xxxxxx samci, x xxxxx xxxxxx x xxxxxxx implantací.

Zhodnocení xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx letálního xxxxxx xx xxxxxxxx xx srovnání xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx na xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx x počtem xxxxxx implantací x xxxxxxxxx xxxxxxx. Poměr xxxxxxx ku xxxxx xxxxxxxxxxx x exponované xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx x kontrolní xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx o postimplantačních xxxxxxxx

X xxxxxxx xxxx xxx jasně xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxx-xx xx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xx. Ty xxxxx být xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxx xxxxxx corpora lutea x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx jako snížení xxxxxxxxxx xxxxx implantací xx dělohu xx xxxxxxxx s xxxxxxxxx.

Xxxxx xxxx vyhodnoceny vhodnými xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

3 PROJEKT XXXXXX, PROTOKOL POKUSU X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x příslušnými xxxxxxxx předpisy⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x o xxxxxxx pokusu je xxxxx xxxx protokol.

Zpráva x průběhu xxxxxx xxxxxxxx informace x:

- xxxxx, xxxxx, věku x xxxxxxxxx zvířat, xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx pohlaví x xxxxxxxxxxxx x kontrolních xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxxxx, dávkových hladinách x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx, negativních x xxxxxxxxxxx kontrolách, xxxxxxx x toxicitě,

- způsobu xxxxxx x schématu xxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx,

- xxxx usmrcení,

- xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx efektů,

- xxxxxx dávka/odpověď,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx výsledků.

Závěry.

B.23 XXXXXXX XXXXXXXXXXXXXX XXXXXXX X XXXXXXX SPERMATOGONIÍCH

1 XXXXXX xx x souladu x právem Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁵⁾

1.1 Xxxx

Xxxxxx testu xx xx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx chromozómové xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx.⁵⁾ Xxxxxxxxxxxx aberace jsou xxxxxxx xxxxx: xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx. Aberace xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxx xxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx aberací x xxxxx xx x tomuto účelu xxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx mutace x xxxxxxxx xxxx xxxx u xxxxxxx xxxxxxxx řady genetických xxxxxx.

Xxxxx testem xx xxxxxxxxx chromozómové xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx, x xxxxx xx xxxxxxxxxxx, xx dokáže xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x zárodečných buňkách.

K xxxxx xx obvykle xxxxxxxxx xxxxxxxx. Tímto xxxxxxxxxxxxxx testem in xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx aberace x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxx xxxxxxxxx jiné xxxxxx xxxxx.

Xxx xx xx spermatogoniích xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxx xx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx buněčném dělení. Xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx spermatogonií lze xxxxxx xxxxxxxx meiotických xxxxxxxxxx, kde xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxx 1, když xx xxxxxxxxx buňky mění xx spermatocyty.

Tento xxxx xx vivo je xxxxx xx zjišťování, xxx jsou mutageny xxxxxxx v xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxx má test xxxxxx také pro xxxxxxxxx xxxxxx mutagenity xxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxxx faktory xxxxxxxxxxx xx xxxx, farmakokinetiky x reparačních xxxxxxx XXX.

X xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxx generací xxxxxxxxxxxxx se širokým xxxxxxxx citlivosti vůči xxxxxxxxx látkám. Xxxxxxxx xxxxxxx xxxx představují xxxxxx xxxxxx ovlivněných xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, kde xxxxxxxxxx diferencované spermatogonie. Xxxxx xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx pak xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx, ale xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx krevním xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx Xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx-xxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxx-xx doklady xxxx, xx se xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xx cílové tkáně xxxxxxxxx, xxxx tato xxxxx xxx test xxxxxx.

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx: strukturální poškození xxxxxxxxxx, které xx xxxxxxxxx xxxx zlom xxxxx, případně obou xxxxxxxxx, xxxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx: strukturální poškození xxxxxxxxxx vyjádřená xxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx (xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx chromozóm, xxxxxxxxxx chromozóm-ring)

Zlom xxxxxxxxxx: xxxx xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx obou xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx, xxx xx xxxxx poškozené xxxxxxxxxx. Dále xxx x xxxxxxxxx, koncový (xxxxxxxx) xxxxxxxx x xxxxx zlomu xx xxxxxxxxxxx (xxxx mimo xxx chromatidy), xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx je xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxx: xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxx xxxxx jedné xxxxxxxxxx x x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxx: xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx normálnímu xxxxx charakteristickému pro xxxxxxx buňky.

Polyploidie: xxxxxxx xxxxxxxxxxx počtu chromozómů (x) xxxx než xxxxxxxxx xxxxx (xxxx 3x, 4n xxx.).

Xxxxxxxxxxxx xxxxxxx: xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx dělení xx stadiu metafáze, xxxxxxxxxx xxxx delece x xxxxxxxxx, x xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

1.3 Xxxxxxx metody

Zvířata xx vhodným xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x ve vhodnou xxxx po působení xx xxxxxx. Před xxxxxxxxx xx xx xx xxxxxx látkou xxxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx Xxxxxxxxxx®. Xx zárodečných xxxxx xx pak xxxxxxxx xxxxxxxxx x xx xxxxxxxx se x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.4 Popis xxxxxx

1.4.1 Xxxxxxxx

1.4.1.1 Xxxxx živočišného xxxxx

Xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx čínských xxxxxx x xxxx, xxx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx vhodného xxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Hmotnostní xxxxxxx xx xxx xxxxxxxx xxxxxx měly xxx xxxxxxxxx x x každého pohlaví xxxxxx xxxxxxxxxx ± 20 % xxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.4.1.2 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx jsou xxxxxxx ve Všeobecném xxxxx.

Xxxxxxx xx měla xxx 50 - 60 %.

1.4.1.3 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx zvířata xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx druh, xxxxxxx x stáří x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, aby xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx jednotlivých xxxxxx. Xxxx navykání xxxxxxx §10 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxxxx xxxxx dospělí xxxxxxx xx náhodně rozdělí xx kontrolní x xxxxxxxxxxxxxx skupiny.

1.4.1.4 Příprava xxxxx

Xx-xx testovaná xxxxx x xxxxxx xxxxx x xx-xx xx xxxxx, xxxxx se xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx se xxxxxxxx její suspenze xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx podávat xxxxx xxxx xx před xxxxxxxxx xxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, ledaže xxxxx x xxxxxxxx (stabilitě) xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxxx xx neovlivní.

1.4.2 Xxxxxxxx xxxxx

1.4.2.1 Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx dávkách xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x nesmí s xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxx xxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx látkou. Xxxxxxxxxx xx, aby bylo xx xxxxxx xxxxx xxxxxxx vodné rozpouštědlo/ xxxxxxxxx.

1.4.2.2 Xxxxxxxx

Xx xxxxxxx xxxxx je xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx pozitivní x negativní (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) xxxxxxxx. Xx třeba xxxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx ve xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx aberace xx xxxx při xxxxxxx, xxx lze xxxxxxxx jejich xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx spontánní xxxxxx.

Xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxx, xxx xxxx xxxxxx patrné, xxx xxxxxx nenapovídaly xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx než xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxx v xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxx xx to možné, xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxx je xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx látek xxxxxxxx xxx pozitivní xxxxxxxx:

Xxxxx	XXX	XXXXXX
xxxxxxxxxxxxx	50-18-0	200-015-4
xxxxxxxxxx cyklofosfamidu	6055-19-2
cyklohexylamin	108-91-8	203-629-0
mitomycin C	50-07-7	200-008-6
akrylamid xxxxxxx	79-06-1	201-173-7
xxxxxxxxxxxxxxxxx	51-18-3	200-083-5

Xxxxxxxxx xxxxxxxx ovlivněné xxxxxxxxxxxxx xxxx vehikulem x zpracované xxxxxxx xxxxxxxx jako xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xx xxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx přijatelné xxxxxxxxxx údaje o xxxxxxxxx buněk x xxxxxxxxx a x xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx. Mimoto xx xxxxx použít x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, ledaže xxxxxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx xxxxx prokazující, xx zvolené xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxx.

1.5 Postup

1.5.1 Xxxxx x xxxxxxx xxxxxx

X každé xxxxxxxx x xxxxxxxxx skupině xxxx xxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxxx samců.

1.5.2 Xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx látka xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xx xxxx xxxxxxx. Pokud xx xxxxx x xxxxxxxx xxxxx, může xx x xxxxxxxxx xxxxxxxx rozdělit, xx. xx xxx xxxxx xx den xxxxxx x xxxxxxx nanejvýše xxxxxxxx hodin. Xxxx xxxxxx dávkování xxxx xxx vědecky odůvodněné.

V xxxxxxx skupiny x xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx po expozici xxxxx odebírají xxxxxxx. Xxxxxxx testovaná xxxxx xxxx ovlivňovat xxxxxxxx xxxxxxxxx dělení, xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx x jeden xxxxxxxx xxxxx zhruba 24 x 48 xxxxx xx expozici. X xxxxxxxxx dávek (tj. xxxx xxxxx nejvyšší) xx odběr xxxxxx xxxxxxx xx 24 xxxxxxxx xxxx xx 1,5xxxxxxx xxxxx buněčného xxxxx xx expozici, xxxxxx xx znám xxxxxxxxx časový xxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxx.⁵⁾

Xxxxx xxxx xxxxx být xxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx vzorků. Xxxx. jedná-li xx x xxxxx zpomalující xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx nebo xxxxx x xxxxxx nezávislými xx X-xxxx xxxxx, xxxx xxxxxxxxx dřívější xxxx odběru xxxxxx.⁵⁾

Xxx xx vhodné xxxxxx xxxxx působit xxxxxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxx xx případu. Xxxxx xx provádí aplikace xxxxx opakovaně, xxxxxxxx xx zvířata po 24 xxxxxxxx (1,5xxxxxxx xxxxxxxxx cyklu) od xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxx xxx xxxxxxxx x x xxxxxxx intervalech, xxxxxxxx-xx xx to xx xxxxxx.

Xxxx usmrcením xx xxxxxxxx intraperitoneálně xxxxxxxx xxxxxx xxxxx Xxxxxxxxx® xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xx x xxxx ve xxxxxxx xxxxxxxxx odeberou xxxxxx. U xxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx 3-5 hodin, x čínských xxxxxx xxxxxx 4-5 xxxxx.

1.5.3 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx-xx se xxxxxx xx xxxxxxxx rozpětí xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx žádné xxxxxx údaje, xx xxxxx xx xxxxxxxx x téže laboratoři xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx x pokusného xxxxxx, xxxx se xxxxxxx x xxxxxx studii.⁵⁾ Xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx užívají xxx xxxxx časový xxxxxxxx xxxxxx vzorků xxx xxxxx xxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx toxicity x xxxxxxxx xxxxx nebo xxxxxx. Xxx pozdější xxx xxxxxx xxxxxx xx xxx třeba xxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xx xx xxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, že xxx xxxxxxx dávkách xx xxxxxxx režimu xxxxxxxx xx xxxxxx xxxx xxxxxxx.

Xxxxx, jež x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx biologickou xxxxxxxx, xxxx jsou xxxxxxx xxxx xxxxxxxx, xxxxx představovat xxxxxxx x xxxxxx kritérií xxx xxxxxxxxx dávek x xxxxxxxxxxx se xxxxxx xx xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxx může xxx xxxx xxxxxxxxxx xxxx dávka, která xxxx k xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxx (xxxx. xxxxxx xxxxxx xxxxx spermatogonií x xxxxx x xxxxx meiotické metafázi; xxxxx pokles xxxx xxx vyšší xxx 50 %).

1.5.4 Limitní xxxx

Xxxxxxxx xxxx při xxxxx xxxxxxxxx 2000 xx/xx hmotnosti v xxxxx xxxxx xxxx xx dvou xxxxxxx xxxxxxxx x jeden xxx xxxxxxxxxx žádné xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx účinky x xxxxxxxx xx xx základě údajů x látkách x xxxxxxxx chemickou xxxxxxxxxx xxxxxxxxx genotoxicita, xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx očekávané xxxxxxx xxxxxxxx se xxxx xxxxxx v xxxxxxxx xxxxx xxxxx dávky.

1.5.5 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx látka xx xxxxxxx xxxxxxxx xxx' xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx injekcí. X odůvodněných xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxx x jiné xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxx objem xxxxxxxx, xxxxx se xx sondou xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířete a xxxx xxxxxxxxx 2 xx/100 g hmotnosti; xxxxx xxxxx xxxx xxx zdůvodněné. X xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxx při xxxxxxx koncentracích xxxxx xxxxxx, xx třeba xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxx, aby xxxxx xxx ve všech xxxxxxxxx úrovních xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xx xxx objemová variabilita.

1.5.6 Xxxxxxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxxx xx xxxxxxxx zvířete xx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxx x xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xx kterou xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx roztokem x xxxxxx se. Xxxxxxx suspenze xx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxx x obarví.

1.5.7 Xxxxxxx

X xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx 100 xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx (xx. minimálně 500 xxxxxxxx v xxxxx skupině). Xxxxx xxxxx se xx xxxxxx, xx-xx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx preparáty (xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx) xx xxxx xxxxxxxx nezávisle xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx chromozómů, xxxx xxx x xxxxx xxxx buněk xxxxx xxxxxxxxx v xxxxxxxxxxx buňkách xxxxx xxxxx 2x ± 2.

2 ÚDAJE

2.1 Xxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxx z xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx zapisují xx tabulky. Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx počet xxxxx se xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxx. X xxxxxxxxxxxxxxxx i kontrolních xxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx strukturálních xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xxxxx x xxxxxxx. Xxxx se zaznamenávají xxxxxx, uvádějí xx, xxx obvykle se xx celkové xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xx-xx xxxxxxxxxxx xxxxxx x meióza, xxxxxxx se x xxxxx xxxxxxxxx zvířat x zvířat x xxxxxxxxx kontroly jakožto xxxx xxxxxxxxxxxx poměr xxxxx spermatogonií k xxxxx x xxxxx xxxxxxxxx metafázi, x xx xxx, že xx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx 100 xxxxxxxx se xxxxx. Xx-xx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxx index x xxxxxxxxx 1000 xxxxx x každého jedince.

2.2 Xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, nebo zřetelný xxxxxx počtu xxxxx x xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx jednorázovou xxxxxx x x xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx. Nejprve xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx je možno xxxxxx statistické metody;⁵⁾ xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxx xxx xxxxxxx určujícím xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Nejednoznačné xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx testováním, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx látka, xxx jejímž použití xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx vykazuje xxxxx xxxxxxxxx, nebo xxxxxxxxx xxxxxxxx, ve xxxxxxxxxxx případech xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx účinku xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxxxx xxx ohledu xx xxxxx opakovaných xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx výsledky testu xxxxxxx, xx testovaná xxxxx vyvolává v xxxxxxxxxxx xxxxxxx příslušného xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx ukazují, xx xx daných xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x zárodečných buňkách xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx nevyvolává.

Je xxxxx xxxxxxxxxx, jaká xx pravděpodobnost, xx xxxxxxxxx látka nebo xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx tkáně.

3 PROJEKT XXXXXX, PROTOKOL POKUSU X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx a o xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx vést xxxxxxxx.

Xx xxxxxx o xxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxxx tyto informace:

Rozpouštědlo/vehikulum

- xxxxxxxxxx xxxxx vehikula,

- xxxxxxxxxxx x stabilita xxxxxxxxx látky x xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxx, xxxxx je xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx.

- použitý xxxxxxxxx xxxx/xxxx,

- xxxxx x věk xxxxxx,

- xxxxx, chovné podmínky, xxxxxx xxxx.,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx jednotlivé skupiny.

Podmínky xxxxxx:

- xxxxx xx xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx toxicity, xxxx-xx xxxxxxxxx,

- zdůvodnění xxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxxx aplikace xxxxx,

- xxxxxxxxxxx o xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx zvířat,

- xxxxxxxx xxxxxx koncentrace xxxxx x xxxxxxx/xxxxx xxxx (xxx) xx faktickou xxxxx (xx/xx xxxxxxxxx/xxx),

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx a vody,

- xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx a xxxxxx vzorků,

- xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- látka xxxxxxxxx xxxxxxxx, její xxxxxxxxxxx x délka xxxxxxxx,

- metody xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx, xxxxx se xxxxxx xxxxxxx jako xxxxxxxxx, negativní nebo xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxx xxxxx spermatogonií x xxxxx a xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx,

- typ x xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxx xxxxx xxxxxxx x dané xxxxxxx,

- xxxxx buněk x xxxxxxxxx na xxxxx skupinu,

- xxxxx xxxxx-xxxxxxx, je-li xx xxxxx,

- xxxxxxxxxxx analýzy, xxxx-xx provedeny,

- údaje xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxx x negativních xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx odchylek,

- xxxxx ze souběžných xxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxx změny xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.24 XXXX XXXX X MYŠÍ

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

Xx xx xx xxxx xxxx na xxxxxx, x xxxxxxx jsou xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx buňkami x xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx x cílovými xxxx xx, xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx pro xxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx. Xxxxxx, xxxx xxxxxx dominantních xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx vyjádřeny xxxxxxxxxx fenotypem x xxxxxxxxx buňkách vytvářejících xxxxxx (xxxxx) xxxxxxxxx xxxxx srsti xxxxxxxxxx xxxx. Xxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxx, xx xxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx u xxxxxxx x xxxxxxx. Xxxx xxxx test xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx v xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxxx ve xxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx ve xxxxxxx rozpouštědle. Použitá xxxxxxxxxxxx nesmí xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx vyvolávat xxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

1.2.1.1 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxx kmene X (xxxxxxxxx, x/x; xxxxxxxxxx, xxxx eye, x^xx x/x^xx x: xxxxx, x/x; xxxxxx, short xxx, x xx/x xx; xxxxxxx xxxxxxxx, x/x) xxxx kříženy xxx s xxxxxx XXX (xxxxxx, xxxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xx x xx/xx x bp; xxxxxx xxxxx, Xx xx/xx xx; xxxxx xx/xx) nebo x xxxxxx C57 XX (xxxxxxxxx, a/a).

Mohou být xxxxxxx x jiná xxxxxxx, xx předpokladu xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx potomci. Xxxx. xxxxxxx mezi xxxxxx XXXX (xxxxxxxxx, a/a; xxxxxx, c/c) a XXX (xxxxxxxxx, a/a; xxxxx, x/x; xxxxxx x/x).

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx s xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x stáří x xxxxxxx s xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x označena xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx jednotlivých xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾

1.2.1.2 Počet x xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxxxxx počet xxxxxxxxxx xxxxx, aby xxx zajištěn xxxxxxxxxx xxxxx živých xxxxxxx xxx každou xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxx x x xxxxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x případě, xx xxxx hodnoceno xxxxxxx 300 potomků xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx.

1.2.1.3 Negativní x xxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxx být xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx rozpouštědlem (xxxxxxxxx xxxxxxxx). Xx zvýšení xxxxxxxxxx xxxxx mohou xxx xxxxxxx kontrolní xxxxxxx x xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx, xx xxxx homogenní. Xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx získané x xxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx látce xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxx x tomto testu xxxxxxx, xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx nebyla xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.2.1.4 Xxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxx se používá xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx. Xx-xx xx vhodné, xx xxxxx použít xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx.

1.2.1.5 Xxxxxxxxx

Xxxxxxxxx xx xxxxxxx dvě dávky, x xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx velikosti xxxx. X xxxxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxx dosažitelná xxxxxxxxxxx.

1.2.2 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xxxx xxxxxxxx ovlivněna testovanou xxxxxx xxxxx jednou 8., 9., xxxx 10. xxx xxxxxxxx, xxxxxxx za 1. xxx xxxxxxxx se xxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxx xxx odpovídají 7.25, 8.25 a 9.25 xxx po koncepci. Xxxxxxxxx xxxxxxxxx látkou xxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx dnů.

Analýza

U xxxxxx xx počítán x xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxx xxxxxx x xxxxxxx týdnem xx xxxxxx. Rozlišují se xxx xxxxx skvrn

(a) xxxx xxxxxx x xxxxxxx 5 mm xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, o xxxxxxx xx předpokládá, že xxxxxxx zánikem xxxxx (XXXX);

(x) xxxxx xxxxxx xxxx agouti xx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx xxxx, genitálií, xxxxx, xxxx, xxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxxx xx, xx vznikají x xxxxxxxx chybné xxxxxxxxxxxx (MDS);

Xxxxxxx xxx xxxxxxx jsou xxxxxxxxxxxxx, xxx pouze xxxxxxxx, XX, je xxxxxxxxx relevantní. Xxxxxx x xxxxxxxxx mezi XXX x RS xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx chlupů xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx, xxxxx morfologické xxxxxxxxxx potomků.

2 XXXXX

Xxxxxxx xxxx jsou xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxx majících xxxxx nebo více xxxxx vyvolaných xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx získané x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx jsou xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX A XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx právními předpisy⁹⁾ xxxx být xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx a x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx obsahuje informace x:

- xxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxx samic v xxxxxxxxxxxxxx x x xxxxxxxxx skupině,

- xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxxxxxx a x xxxxxxxxx skupině při xxxxxx x xxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx,

- xx kterém xxx xxxxxxxx byla xxxxxxxxx látka xxxxxxxxxx,

- x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- celkovém xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, x xxxxxx xxxxx x XXXX, XXX x RS x xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxx morfologických xxxxxxxxxxxx,

- xxxxxx xxxxx/xxxxxxx x RS, xx-xx xx možné,

- xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.25 XXXXXXXX XXXXXXXXXXX U XXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x právem Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxx na přenosné xxxxxxxxxxx u xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxx chromozómové změny x savčích xxxxxxxxxxx xxxxxxx zachycené x xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxx změny jsou xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx ztráty X-xxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x XX-xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxx X₁ xxxxxxxxx pro xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx translokací (X-xxxxxxx a x-x xxx). Xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx buňkách xxxxx xx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxx I, xxxx F₁ xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx X₁ xxxxx. Xxxxxx XX xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx 39 xxxxxxxxxx x xxxxxxxx x xxxxxx xxxxx.

1.2 Popis xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxx látky xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxx nerozpustné, xxxx xxxxxxxxxx, nebo xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx bylo xxxxxxx rozpouštědlo xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxx s xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx účinky.

1.2.1.1 Xxxxxx aplikace

Aplikuje se xxxxxxx xxxxxx sondou xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx injekcí. Xxxxx xxx použity x xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.1.2 Xxxxxxxxxxxxxx Xxxxxxx

Xxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx pokusy provádí xx myších. Xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xx měla xxx xxxxx xxx xxx x xxxx xx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx s xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx v xxxxxxx s xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ a xxxxxxxx xxx, xxx byla xxxxx xxxxxxxxxxxx jednotlivých xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 zvláštního xxxxxxxx předpisu.¹⁰⁾

1.2.1.3 Počet xxxxxx

Xxxxx zvířat nutně xxxxxx na frekvenci xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xx minimálním počtu xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx vyžadovaném xxx pozitivní xxxxxxxx.

Xxxx xx obvykle xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx F₁ xxxxxxx. Xxxxxxx 500 xxxxx x F₁ xxxxxxxx xx xxxxxxxxx x každé xxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxx X₁ generace potomků, xxx se xxxxxxxx 300 samců x 300 samic.

1.2.1.4 Negativní x xxxxxxxxx kontroly

Mohou xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx kontrol získané x xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx jsou dostupné xxxxxxxxxx výsledky xxxxxxxxxxx xxxxxxx z xxxxxxxxx xxxxxx x téže xxxxxxxxxx, xxxxx xxx xxxxxxx.

1.2.1.5 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx, xxx xxx xxxxx xx reprodukční chování xxxx xxxxxxxxx. Pro xxxxxxxxx vztahu xxxxx/xxxxxxx xx třeba dvou xxxxxxx, xxxxxxx xxxxx. X netoxických xxxxx xx použije xxxxxxxx xxxxxxxxxxx dávka.

1.2.2 Xxxxx xxxxxxx

1.2.2.1 Xxxxxxxx a xxxxxxxxx

Xxxxxxxxx xx xxx xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx používá jedna xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxx xx xxxxx xxxxxxxx podávání xxxxxxxxx xxxxx xxxx dní x týdnu po 35 dnů.

Počet oplodnění xx expozici je xxxxx xxxxxxxxx experimentu x xxxx xxxxxxxx, xx všechna xxxxxxx xxxxxx zárodečných buněk xxxxx xxxxxxxxxxx. Xx xxxxx období oplodňování xxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx klecí. Xx xxxxxx je xxxxx xxxxxxxxxx datum, xxxxxxxx vrhu a xxxxxxx mláďat. Xx xxxx jsou xxxxx x xxxxxx potomci xxxxxxxx xx xx xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx.

1.2.2.2 Xxxxxxxxxx translokačních xxxxxxxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxx xx dvou možných xxxxx. Test fertility X₁ xxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx cytogenetická xxxxxxx xxxxx xxxxx X₁ generace bez xxxxxxxxxxx xxxxxx pomocí xxxxx xxxxxxxxx.

(x) Xxxx xxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x X₁ xxxxxxxx xx může stanovit x xxxxxxxxx vrhu x/xxxx analýzou xxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxx normální x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx xxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx.

Xxxxxxxx xxxx: F₁ xxxxx určení x xxxxxxxxx xxxx odděleni xxxxxxxxxx xx xxxxx xx xxxxxxxx ze xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxx. Klece xxxx kontrolovány xxxxx xxxxxxxx 18. dnem xx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxx x xxxxxxx X₂ potomků xxxx xxxxxxxxxxx xxx xxxxxx, xxxx xxxx jsou xxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx F₁ xxxxxx, X₂ xxxxxxx malých xxxx xxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxx xxxxx. Xxxxxx-xxxxxxxxx translokací jsou xxxxxxxxxxxx cytogenetickou xxxxxxxx xxxxxxxxxxx u xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx potomka. XX-xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx sex xxxxx xxxx jejich xxxxxxx x 1:1 xx 1:2 xxxxx xx. xxxxxx. X xxxxxxxxx xxxxx jsou normální X₁ xxxxxxx vyřazena x dalšího xxxxxxxxx, xxxxxxxx první F₂ xxx xxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxx xxxxxx určenou xxxxxxxx xxxxxxx, jinak xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx vrhy.

F₁ xxxxxxx, která xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx jako xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxx X₂ xxxx, xxxx xxxx xxxxxxxxx xxx' xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx, nebo jsou xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx obsahu xxxxxx: Xxxxxxx xxxxxxxxx vrhu x xxxxxx xxxxxxxxxxx xx způsobena smrtí xxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxx mrtvých xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx translokací x xxxxxxxxxxx zvířat. Xxxxxxxxx X₁ samci xxxx připouštěni xxxxx xx 2 - 3 samicím. Xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Samice xxxx xxxxxxxx 14. -16. xxx x xxxx xxxxxxxxxxx živé a xxxxx xxxxxxx.

(x) Cytogenetická xxxxxxx

Xxxxxxx xxx-xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx preparáty z xxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxx na xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx xx stadiu xxxxxxxxx - xxxxxxxx X x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Xxxxx nejméně xxxx buněk x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx splňuje xxxxxxxxxx důkaz, xx xxxxxxxxx xxxxx je xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxx xx breeding, všichni X, xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xx xxxxxxx xxxxx xxxx xxx mikroskopicky xxxxxxxxx xxxxxxx 25 buněk x xxxxxxxxx - xxxxxxxx X. Xxxxxxx xxxxxxxxxxx metafází xx xxxxxxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx u xxxxx x xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx, nebo x F₁ xxxxx xxxxxxxxxxx X0. Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx a/nebo xxxxxxxx xxxxxxxxxx v xxxxx z 10 xxxxx je xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx sterilitu (c-t xxx). Xxxxxxx X-xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx 39 chromozómů ve xxxxx 10 mitózách xx xxxxxxx xxx XX xxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxxxx xxxxx xx zapisují xx xxxxxxx.

Xxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx průměrná xxxxxxxx xxxx x xxxxx xxxxxxx (xxx xxxxx) xxx xxxxxxxx x xxx odstavení.

Pro xxxxx xxxxxxxxx X₁ xxxxxx xx uvádí průměrná xxxxxxxx xxxx kontroly x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx F₁ xxxxxx xxxxxxxxxxx. Pro xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx a xxxxxxx xxxxxxx v xxxxxxxx x individuální počty xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxxx F₁ nosičů xxxxxxxxxxx.

Xxx cytogenetické analýze xxxxxxxxx-xxxxxxxx I se xxxxx počet typů xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx počet xxxxx xxx xxxxxxx nosiče xxxxxxxxxxx.

Xxx F₁ sterilní xxxxxxx se xxxxxxxxxxx xxxxx a xxxx xxxxxxxxxx. Dále se xxxxx váha xxxxxx x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx analýze.

U X0 xxxxx se uvádí xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx, xxx xxxxx X₂ xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx analýzy.

V xxxxxxx, xx pomocí xxxxx xxxxxxxxx xxxx předběžně xxxxxxx xxxxx nositelé X₁ translokací, je xxxxx x tabulkách xxxxx xxxxxxxxx o xxxxxxxxx xxxxx potvrzených xxxxxxxxxxxxxx heterozygotů.

Musí xxx xxxxxxx xxxxx o xxxxxxxxxxx x pozitivních xxxxxxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX A XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x příslušnými právními xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx pokusu x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx o:

- xxxxx myší, xxxxx x xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxx xxxxxxx v exponovaných x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxxxxx podmínkách, xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx zvířat, xxxxxxx hladiny, rozpouštědla x xxxxxx xxxxxxxxxxx,

- xxxxx a xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx, xxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx,

- xxxx x kritériích analýzy xxxxxxxxxxx,

- xxxxx a xxxxxxxx popis xxxxxx xxxxxxxxxxx, včetně xxxxx x xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx,

- popis xxxxxxxxxxxxx metody x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx hodnocení.

Diskuse xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.26 TEST SUBCHRONICKÉ XXXXXX XXXXXXXX (90denní xxxxxx orální xxxxxxxx x opakovanou aplikací xxxxxxxxx)

1 XXXXXX je x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx společenství.⁷⁾

1.1 Xxxx

Xxx posouzení a xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx subchronické xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx z testů xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxx 28xxxxx xxxxxxxxx aplikaci. Xxxx 90xxxxx xxxxxx poskytuje xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx xxx zdraví, xxxxx by xxxxx xxxxxx xxxxxx opakované xxxxxxxx látce v xxxxxxx xxxxxxx období, xxxxxxxxxxxx vývoj xx xxxxxxxxx x xxxx xx do xxxxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x významných xxxxxxxxx xxxxxxxx, určit xxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx a xxxx xxxxxxxxxx odhad xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxx xxxxxx xxx xxxxxx úrovni dávek xxx chronické xxxxxx x xxx stanovení xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxx klade xxxx xxxxx na xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxx xx reprodukci. Xxxxx xx xxxxx xxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, x xxxxx získat co xxxxxxx xxxxxxxxx. Tato xxxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx chemických xxxxx, které xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx imunologické účinky xxxx mít xxxxxxxxxx xxxx xx reprodukční xxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxx hlubší xxxxxxxx.

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxx: je xxxxxx xxxxxxxx testované xxxxx. Xxxxx xx xxxxxxxxx xxx' jako xxxxxxxx (v x, xx), xxxx xxxx xxxxxxxx testované xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx zvířete (xxxx. xx/xx) nebo jako xxxxxxxxxx koncentrace x xxxxxxx (ppm) xxxx x xxxxx xxxx.

Xxxxxxxxx: xx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxx xxxxxxx x trvání xxxxxxxx.

XXXXX (xx xxxxxxxx xxxxxxx effect level): xx xxxxxxx pro xxxxxxx xxx pozorovaného xxxxxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx expozici, při xxxxx xxxxxx pozorovány xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx.

1.3 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxx orálně xx 90 dní v xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx pokusných xxxxxx, x xx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxx xxxxxxxx xx zvířata xxxxxxx xxxxxxxx, xxx se xxxxxxxx příznaky xxxxxxxx. Xxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx, i xxxxxxx, xxxxx přežijí xxxxx xxxxxx, xx xxxxxxx.

1.4 Xxxxx metody

1.4.1 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx zvířata xxxx vybrána x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, aby xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat. Dobu xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx x xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxxx látku lze xxxxxxx sondou, x xxxxxxx nebo x xxxxx vodě. Způsob xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx účelu studie x na xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky.

Pokud je xx nezbytné, xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx. Doporučuje xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx vodného roztoku, xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxx nebo xxxxxxxx x xxxxx (xxxx. xxxxxxxxxx) x pak xxxxxxx v jiném xxxxxxxx. Pro xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx testované xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.4.3 Xxxxxxxxxxxxxx podmínky

1.4.3.1 Xxxxxxx xxxxxxx

X xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxx lze xxxxxx x jiný xxxx xxxxxxxx, xxxx. xxxx. Xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx musí xxx xxxxxxxx x xxxxx být xxxxx. Xxxxxxxx by xxxx xxxxx xx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx. Na xxxxxxx xxxxxx xx xxx xxxxxxxx rozpětí hmotnosti xxxxxx xxxxxxxxx; pro xxxxx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx ± 20 % xxxxxxx xxxxxxx. Xx-xx xxxxxx předběžnou xxxxxx xxx dlouhodobou xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xx se x xxxx studiích xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxx.

1.4.3.2 Xxxxx x xxxxxxx

Xxx xxxxxx hladinu xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx 20 xxxxxx (10 xxxxx a 10 xxxxx). Pokud xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx studie, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxxx, xxxxx budou usmrcena xxxx koncem xxxxxx. Xx xxxxxxx dřívějších xxxxxxxx x testované xxxxxxxx xxxxx nebo xx blízce xxxxxxxx xxxxx je třeba xxxxxx x přidání xxxxx (xxxxxxxxx) xxxxxxx xxxxxx 10 (5 xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx) xx xxxxxxxxx xxxxxxx x xx xxxxxxx x xxxxxxxx dávkou, xxx se xx xxxxxxxx xxxxxxxx mohlo xxxxxxxx, xxx jsou xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx. Xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx stanoví x xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx.

1.4.3.3 Úrovně xxxxx

Xxxxxxxxx-xx xx limitní test (xxx 1.4.3.4), použijí xx xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxx a xxxxxxxx kontrola. Úrovně xxxxx xxxxx xxxxxxxx x výsledků xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxx by xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx x testované xxxxx xxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx. Nebrání-li xxxx fyzikálně-chemická xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxxxxxx žádné xxxxxxx xxxx velké xxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxx, mají být xxxxxx tak, xxx xxxxxxxx xxxxxxx účinky xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx x xxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx (XXXXX). Xxxxx xx xxx odstupňování dávek xxxxxxxxx dvoj- xx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx; xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxx mít xxxxxxxxx mezi xxxxxxx xxxxxx xxxxxx (xxxx. xxxx než 6-10xxxxxxx).

Xxxxxxxxx xxxxxxx xx nepodává xxxxx látka xxxx, xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx, xx kontrolní xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx. S xxxxxxxx aplikace testované xxxxx xx xxxxxxx xx zvířaty x xxxxxxxxx skupině xxxxxx xxxx x xxxxxxxxx. Xx-xx použito vehikulum, xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx x nejvyšším xxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx-xx xx xxxxxxxxx látka x xxxxxxx x xxxxxxxxx-xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx, doporučuje xx xxxxxx paralelně xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxxxx xxxx snížení xxxxxx xxxxxxx nechutenstvím xx xxxxxxxxxxxxxxx xxxx.

Xx xx xxxxxxxxxxx i x xxxxxxxxxxxx vlastnostem xxxxxxxx a ostatních xxxxxx: xxxx xx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxx retenci testované xxxxx; xxxx na xxxxxxxx vlastnosti xxxxxxxxx xxxxx, které mohou xxxxxx xxxx toxicitu; xxxx na xxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xxxx xx nutriční stav xxxxxx.

1.4.3.4 Xxxxxxx xxxx

Xxxxx xxxx provedený níže xxxxxxxx metodou na xxxxxxx xxxxxx 1000 xx.xx^-1 tělesné xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx účinky x xxxxx xx xx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx s xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx třemi úrovněmi xxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxx se xxxxxxxxx, xxxxxxxxx-xx xxxxx x xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx.

1.5 Postup

1.5.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxx látka xx xxxxxxxx aplikuje 7 xxx v xxxxx xx xxxx 90 xxx. Xxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxx. 5 xxx x xxxxx, xxxx být xxxxxxxxx. Xxxxxxxx-xx se testovaná xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx, měla xx xxx xxxxxxxx jen x xxxxxx dávce. Xxxxxxxxx xxxxx tekutiny, xxxxx xxx podat xxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx by xxxxx xxxxxxxxx 1 xx xx 100 x xxxxxxx xxxxxxxxx, x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxx xxx xxxxx xx 2 xx xx 100 x xxxxxxx xxxxxxxxx. S xxxxxxxx dráždivých xxxx xxxxxxxxx xxxxx, jejichž xxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx, xx xxxxx rozdíly xxxxxxxxxx xxxxxx minimalizovat upravením xxxxxxxxxxx xxx, aby xxx ve všech xxxxxxxxx dávek xxxxxxx xxx xxxxx.

X látek xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx x xxxxx xxxx xx důležité xxxxxxxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx normální xxxxxx nebo vodní xxxxxxxxx. Xxxxxx-xx se xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxx, xxxx xx xxxxxx xxx' xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (x ppm xxxx mg.kg^-1 potravy) xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx k xxxxxxx hmotnosti xxxxxxx; xxxxxxxx alternativu xx xxxxx xxxxx. Xxxxxxxx-xx xx xxxxx xxxxxx, xxxx by se xxx xxx xxxxx xxx xx xxxxxxx xxxx; xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx, xxx bylo xxxxxxxxxx xxxxxxxx k změnám xxxxxxx xxxxxxxxx zvířete. Xx-xx 90denní xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xx být x obou studiích xxxxxxx xxxxxx dieta.

1.5.2 Xxxxxxxxxx

Xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx 90 xxx. Xxxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxx bez xxxxxxxx, xxx xx posoudilo, xxx xxxxxxx zotavení xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx provádět xxxxxxx xxxxxx denně, xxxxxxx xxxx xx xxxxxxx denní xxxx, x době xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx. Nejméně xxxxxxx xxxxx, xxxxxxx na xxxxxxx x xx xxxxx xxxxxxx xxx, xx provede xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxx jednou před xxxxx aplikací xxxxx x dále xxxxxx xxxxx xx provede xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxxx intraindividuálního xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x pokaždé xx xxxxxxx xxxx. Výsledky xxxxxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, nejlépe s xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxx xxxx xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxx), xxxxxxxxxxxxxxxxx x testující xxxxxxxxxx. Je xxxxx xxxxxxxx, aby xx xxxxxxxx pozorování xxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxx, xxxxx, očí a xxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxx x exkretů a xxxxx xxxxxxxxxxx funkcí (xxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx, poruchy dýchání). Xxxxxxxxxxxxx se změny xxxxx x xxxxxx xxxx, xxxx xxxxxx xx manipulaci, xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx tonických xxxxxx, stereotypů (xxxx. xxxxxxxx čištění, xxxxxxxxx xxxxxxxx) xxxx xxxxxxx xxxxxxx (např. xxxxxxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx).⁷⁾

Xxxxxxxxxxxxxx vyšetření xxxxxxxxxxxxx nebo rovnocenným xxxxxxxxxx xx má xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xx konci studie, xxxxxxx x všech xxxxxx, xxx xxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxx dávkou a x xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx-xx se xxxx xxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxx zvířata.

Ke konci xxxxxx, xxx xx xxxxx než x 11. xxxxx, xx xxxxxxxx reakce xx xxxxxxxxxx xxxxxxx⁷⁾ (xxxx. xxxxxxxx, zrakové x xxxxxxxxxxxxxxx),⁷⁾ xxxxx xx xxxx úchopu⁷⁾ x xxxxxxx motorická xxxxxxxx.⁷⁾ Xxxxx podrobné xxxxxxxxx x xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxx x xxxxxxxxx použít, xxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Lze však xxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx poruch xxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx-xx x xxxxxxxxx xxxx o xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx poruch xxxxxxxx x u xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, které xx xxx posuzování xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx.

1.5.2.1 Xxxxxxx xxxxxxxx a spotřeba xxxxxxx/xxxx

Xxxxxxx xxxxxxx se xxxx nejméně xxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx. Provádí-li xx xxxxxxxx x xxxxx vodě, také xxxxxxx jednou xxxxx xx zaznamená spotřeba xxxx. Xx xxxxxxxx xxxx xx potřeba xxxxxxxxxxx ve studiích, xxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxx nebo xxxxxx, xxxxx nichž může xxxxx ke xxxxx xxxxxx tekutin.

1.5.2.2 Xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxx xx odebírá z xxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxx se za xxxxxxxx xxxxxxxx. Na xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx utracením xxxx xxx xxx.

X odběrů xxxx xx konci xxxxxxxxx x během xxxxxx se provádí xxxxxxxxxxx hematologická xxxxxxxxx: xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, koncentrace xxxxxxxxxxx, počet erytrocytů, xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, počet xxxxxxxx, xxxx na xxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxxxx zaměřená xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx - xxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxx, xx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx každému zvířeti xxxxx xxxx xxxx xxx xxxxxxxx (xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx). Xxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx analýzu x xxxxx xxxxxx. Před xxxxxxx krve se xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx noc nalačno.⁹⁾ Xxxxxxxxx xxxxxx x xxxx zahrnuje stanovení xxxxxx, draslíku, xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, močoviny, xxxxxx močoviny, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx proteinů x xxxxxxxx, xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, alkalická xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx). Zahrnout xxx xxxx xxxxxxxxx dalších xxxxxx (xxxxxxxxx nebo xxxxxx xxxxxx) x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx užitečné informace.

Další xxxxxxx je časově xxxxxxxxxx xxxx a xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxx týdne xxxxxx: xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx, xxxxx, xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx hmotnost, xX, xxxxxxxxx, glukózu x krev/krvinky.

Dále xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx v xxxx. Xxxxx xxxxxxxxx se xxxxxxx x látek xxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxx funkce, xxxx. xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx, triglyceridů nalačno, xxxxxxxxxxxx hormonů, xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx. Účelnost xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx podle xxxxxxxxxxxx xx určitých skupin xxxxx nebo xxxxxx xx případu.

Obecně je xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx x pozorované či xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx.

Xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx hematologických xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, je xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx ještě xxxx xxxxxxxx studie; obecně xx xxxxxxxxxxxx, aby xx xxxx xxxx xxxxxxxxx x rámci xxxxxx před aplikací.⁷⁾

1.5.2.3 Xxxxx

X xxxxx zvířat xxxxxxxxx xx studii xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, zahrnující xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx, xxxxx xxxxxx x xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxx xxxxxx x xxxxxx obsahu. Xxxxx, xxxxxxx, nadledviny, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxxx. brzlík, slezina, xxxxx x srdce xxxxx xxxxxx (xxxxx xxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx v xxxxxxx xxxxx) xx xxxxxxx očistí xx xxxxxxxx tkání x xx xxxxxxxx po xxxxx xx ve xxxxxx xxxxx xxxxx, xxx nedošlo x xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx přechovávat ve xxxxxxx fixačním xxxxx xxx xxxx xxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx histopatologická vyšetření: xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx (xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx x prodloužené xxxxx), xxxxx (xx xxxxx xxxxxxxx: xxxxx, xxxxxxx xxxxxx x lumbální), xxxxxxxx, xxxxxx žláza, xxxxxxxxx xxxxxxx, brzlík, xxxxx, xxxxxx žlázy, xxxxxxx, xxxxx x xxxxxx xxxxxx (xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxx), játra, xxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxx, srdce, průdušnice x plíce (xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx fixačním xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx), xxxxx, xxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx mléčná žláza, xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxx, xxxxxxx (myš), lymfatické xxxxxx (přednostně xxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx x jedna vzdálená xxx pokrytí systémových xxxxxx), xxxxxxxxx xxxx (x. xxxxxxxxxxx nebo x. tibialis) nejlépe x blízkosti svalu, xxx xxxxxx dřeně (x/xxxx xxxxxxx nátěr x nasáté kostní xxxxx), xxxx x xxx (xxxx-xx při xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetřeních pozorovány xxxxx). Podle xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx nálezů xx xxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxx. Xxxxx xxxxx, který xx xxxx být xxxxxxx xxxxxxx pro xxxxxxxx testované látky, xx třeba xxxxxxxxxxx.

1.5.2.4 Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

X xxxxx xxxxxx skupiny, xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx, x u xxxxxx kontrolní xxxxxxx xx třeba provést xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx uchovaných xxxxxx x xxxxx. Xxxxx se x xxxxxxxx x tkáních xx skupině x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx vyšetření xxxxxx xxxxx i x xxxxx xxxxxx x xxxxxxx dávkami.

Všechny xxxxxxxxxxxxx léze je xxxxx xxxxxxxx.

X xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxx xx xxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx zvláštním důrazem xx xxxxxx a xxxxx, xx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx exponovaných xxxxxx.

2 SBĚR X XXXXXX ÚDAJŮ

2.1 Xxxxx

X xxxxxxxxx xxxx být xxxxx o každém xxxxxxxxxxx zvířeti. Xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxxxx; počet xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx toxicity, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx doby xxxxxxx, xxxxxx x závažnosti xxxxxxx příznaku, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx léze, xxx xxxx a xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx typy lézí.

Výsledky x xxxxxxx formě xx třeba xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx metodou. Xxxxxxxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxxxx xxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX POKUSU X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy⁹⁾ musí xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx a x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx vést xxxxxxxx.

Xxxxxx x pokusu xxxxxxxx xxxxxxxxxxx informace:

Testovaná látka:

- xxxxxxxxx xxxxxx, čistota x fyzikálně xxxxxxxx xxxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxx údaje

- xxxxxxxxx (je-li xxxxxxx): xxxxxxxxxx xxxxx vehikula, xxxx-xx xx xxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxx x xxxx,

- xxxxx, xxxxx a xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxx, xxxxxxxx xxxxx, potrava xxx.,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx začátku testu.

Podmínky xxxxx:

- xxxxxxxxxx výběru xxxxxx dávek,

- podrobné xxxxx o xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx, xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx, x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx x homogenitě xxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx z xxxxxxxxxxx látky v xxxxxxx xxxx xxxx (xxx) xx skutečnou xxxxx xxxxx x xx.xx^-1 xxxxxxx hmotnosti (xxxxx xxx x xxxxxxxx v potravě xxxx xxxx),

- podrobné xxxxx x xxxxxxx x kvalitě xxxx.

Xxxxxxxx

- xxxxxxx xxxxxxxx x xxxx změny,

- xxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxxx xxxx,

- údaje x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x úrovně xxxxx, xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx toxicity,

- povaha, xxxxxxxxx x trvání xxxxxxxxxx xxxxxx, příp. xxx byly xxxxxx xxxx xxxxxxxx,

- výsledky xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- posouzení xxxxxxxxxx na xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxx byly xxxxxxx),

- xxxxxxxx hematologického vyšetření x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxxxxxx) xxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxxxxxx) xxxxxxxxx,

- tělesná xxxxxxxx xx konci xxxxxx x hmotnosti xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx,

- pitevní xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- údaje x xxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx xx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.27 XXXX XXXXXXXXXXXX XXXXXX XXXXXXXX (90xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x opakovanou xxxxxxxx xxxxxxxxxxx)

1 METODA xx v xxxxxxx x právem Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁷⁾

1.1 Xxxx

Xxx xxxxxxxxx x hodnocení xxxxxxxxx xxxxxxxxxx chemické látky xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx orální xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx o toxicitě x xxxxx akutní xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxx 28xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxx 90xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx nebezpečí xxx xxxxxx, xxxxx xx xxxxx nastat xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, zahrnujícího xxxxx po odstavení x růst xx xx xxxxxxxxxx. Xxxxxx xx poskytnout informace x významných xxxxxxxxx xxxxxxxx, určit xxxxxx xxxxxx x možnou xxxxxxxx a může xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx nepříznivého xxxxxx, xxxxxx lze xxxxxx při výběru xxxxxx dávek xxx xxxxxxxxx studie x xxx xxxxxxxxx bezpečnostních xxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxx metoda xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látkou xx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxx se pouze xxxxx, xxxx:

- účinky xxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx či xxxxxxxxxxxxxxx xx xx dalším xxxxx než na xxxxxxxxxx xxxx xxxx

- xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx nehlodavce xx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, nebo když

- xxxx konkrétní xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx nehlodavce.

Viz xxx Všeobecný xxxx, Xxxx X.

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxx: xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látky. Xxxxx xx xxxxxxxxx bud' xxxx xxxxxxxx (v x, xx), xxxx xxxx xxxxxxxx testované xxxxx xx jednotku xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx zvířete (xxxx. xx/xx) nebo xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x potravě (xxx) xxxx x xxxxx xxxx.

Xxxxxxxxx: xx xxxxxx xxxxxx zahrnující xxxxx, xxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx.

XXXXX (xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx): xx xxxxxxx xxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx nepříznivého xxxxxx x odpovídá nejvyšší xxxxx xxxx xxxxxxxx, xxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx související x xxxxxxxxx látky.

1.3 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxx xx 90 xxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, a to xxxxx xxxxxxx jedna xxxxxx dávky. Během xxxxxxxx xx zvířata xxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx, xxxxx xxxxxx během xxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx, x xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx, xx xxxxxxx.

1.4 Popis xxxxxx

1.4.1 Výběr xxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxx používaným xxxxxx xxxxxxxxxx xx xxx; xx třeba xxxxxxxxx xxxxxxx - často xx xxxxxxx beagle. Xxx xxxxxx i xxxx xxxxx, xxxx. xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxx se xxxxxxxxxxxx, xxxxxxx-xx xx, xxxx xx xxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xx mladá, xxxxxx xxxxxxx, v xxxxxxx xxx se xx x xxxxxxxxx xxxxx ve xxxx 4-6 xxxxxx x xx xxxxxxx xxx 9 xxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx předběžný xxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, v obou xxxxxxxx xx má xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx a xxxxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxx zvířat

Používají xx xxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxx nebyla xxxxxxxxx xxxxxx experimentálním zásahům x xxxxx xxxx xxxx testem xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx vybraném xxxxx x na xxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx pět xxx xxx psy xx xxxxxxx x vlastního xxxxx x xxxxxxx 2 xxxxx xxx xxxxxxx x externích xxxxxxxx zařízení. Xxxx xx xxxxxx xxxx, xxxx, xxxxx, pohlaví, xxxxxxxx x/xxxx věk. Xxxxxxx xx náhodně xxxxxxx do kontrolní x xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx skupin. Xxxxx xx xxxx být xxxxxxxxxx xxx, xxx xx vlivy xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xx přiřadí xxxxxxxxx identifikační xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx a xxxxx x souladu x ustanovením §15 xxxxxxxxxx právního předpisu¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx jednotlivých xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾

1.4.3 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxxx xxxxx xxx podávat x potravě xxxx x xxxxx xxxx, xxxxxx xxxx v xxxxxxxx. Způsob xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx a xx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxx xx xx xxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxx xx rozpustí xxxx xxxxxxxxxx ve xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx použití xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx v xxxxx (např. kukuřičném) x xxx xxxxxxx x xxxxx vehikulu. Xxx xxxxxxx vehikula xx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx. Xx třeba xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx látky x xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.5 Xxxxxx

1.5.1 Xxxxx a xxxxxxx

Xxx každou hladinu xxxxx xx použije xxxxxxx 8 xxxxxx (4 samice x 4 xxxxx). Xxxxxx-xx xx s xxxxxxxxxxx x xxxxxxx studie, xxx by xxx xxxxx xxxxx zvýšen x xxxxx xxxxxx, xxxxx xxxx být x průběhu xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxx být xxxxxxxxxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxx smysluplné xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx účinků. Na xxxxxxx dřívějších xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx nebo xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx třeba xxxxxx x xxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxx) skupiny xxxxxx 8 (4 zvířat xxxxxxx xxxxxxx) do xxxxxxxxx xxxxxxx a xx xxxxxxx x xxxxxxxx dávkou, aby xx po xxxxxxxx xxxxxxxx mohlo xxxxxxxx, xxx jsou xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx. Xxxxxx tohoto xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx se xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx.

1.5.1.1 Xxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx-xx xx xxxxxxx xxxx (xxx 1.5.3), použijí xx xxxxxxx 3 xxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxx dávek xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx aplikaci nebo xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x toxikokinetické xxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxx o příbuzných xxxxxxx. Xxxxxxx-xx tomu xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxx či xxxxxxxxxx účinky testované xxxxx, má xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxx velké xxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxx xxx, aby vyvolaly xxxxxxx účinky odstupňované xxxxx xxxxx x xxx u xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx pozorovány xxxxxxxxxx účinky (XXXXX). Xxxxx je xxx xxxxxxxxxxxx dávek xxxxxxxxx xxxx- xx čtyřnásobný xxxxx xxxx xxxxxxx; xx xxxxxxxxx přidat xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxx xxx xxxxxxxxx xxxx dávkami příliš xxxxxx (xxxx. xxxx xxx 6-10xxxxxxx).

Xxxxxxxxx xxxxxxx xx nepodává žádná xxxxx xxxx, xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx, je xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx. S xxxxxxxx xxxxxxxx testované xxxxx xx se zvířaty x xxxxxxxxx skupině xxxxxxx xxxxxx jako x pokusnými. Xx-xx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx skupině x nejvyšším xxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx-xx se xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxx-xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxx se xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxxx příjmu xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx od xxxxxxxxxxxxxxx změn.

Má se xxxxxxxxxxx x x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx vehikula x ostatních xxxxxx: xxxx na vstřebávání, xxxxxxxxxx, metabolismus xxxx xxxxxxx testované xxxxx; xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx testované xxxxx, xxxxx mohou xxxxxx xxxx xxxxxxxx; vliv xx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xxxx na xxxxxxxx xxxx xxxxxx.

1.5.1.2 Xxxxxxx xxxx

Xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx 1000 xx.xx^-1 xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxx pozorovatelné xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx se na xxxxxxx xxxxx o xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx nutné provést xxxxxxxxx studii xx xxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxx xx xxxxxxxxx, xxxxxxxxx-xx xxxxx o xxxxxxxx xxxx xxxxxxx vyšších xxxxx.

1.5.2 Aplikace

Testovaná xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx 7 dnů x xxxxx xx xxxx 90 xxx. Xxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxx. 5 xxx x xxxxx, musí xxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx látka sondou xxxx kanylou, měla xx xxx xxxxxxxx xxx x jediné xxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, který xxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxx hmotnosti xxxxxxx. Zpravidla se xxxxxxx xx nejnižší xxxxx. X výjimkou xxxxxxxxxx nebo leptavých xxxxx, xxxxxxx účinky xx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx koncentrace xxx, aby xxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx podáván xxx xxxxx.

X xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx nebo v xxxxx vodě xx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxxxxxxx podávané látky xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx rovnováhu. Xxxxxx-xx se xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx, xxxx xx použít xxx konstantní xxxxxxxxxxx (x xxx nebo xx.xx^-1 potravy) nebo xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx k tělesné xxxxxxxxx xxxxxxx; xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxx. Xxxxxxxx-xx xx xxxxx xxxxxx nebo x xxxxxxxx, xxxx xx xx xxxxxxx xxxxx den xx xxxxxxx xxxx; xx xxxxx dávkování xxxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxxxxxxx vzhledem x xxxxxx tělesné xxxxxxxxx xxxxxxx. Je-li 90xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx studii xxxxxxxxx toxicity, má xxx x xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx.

1.5.3 Pozorování

Doba pozorování xx xxxxxxx 90 xxx. Zvířata v xxxxxxxxx xxxxxxx určená x následnému xxxxxxxxxx xx ponechají vhodnou xxxx xxx xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxxx, xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxx toxické xxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxx klinické xxxxxxxxxx xx třeba xxxxxxxx xxxxxxx jednou xxxxx, xxxxxxx xxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxx, v době xxxxxxxxxxx maximálního xxxxxx. Xxxxxxxx xxxx xxxxxx xx zaznamenává. Xxxxxxx xxxxxxx denně, xxxxxxx xx xxxxxxx x xx xxxxx xxxxxxx xxx, xx provede xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx xx účelem xxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxx onemocnění.

Alespoň xxxxxx xxxx xxxxx aplikací xxxxx a dále xxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx klinické xxxxxxxxxx všech xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Pozorování xx xxxxx xxxxxxxx mimo xxxxxxx klec, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxx xx stejnou xxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx, xxx se xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx toxicity xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxxx, xxxxxx a xxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxxx přinejmenším xxxxx xxxx, xxxxx, xxx a xxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxx x změny xxxxxxxxxxx xxxxxx (slzení, xxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx). Zaznamenávají xx xxxxx chůze x držení těla, xxxx reakce xx xxxxxxxxxx, přítomnost xxxxxxxxxx x/xxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx (např. xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxx) xxxx xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx se xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xx xxxxx xxxxxx nejlépe x xxxxx xxxxxx, xxx xxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx x x kontrolní xxxxxxx. Xxxxxx-xx se xxxx xxxxx, vyšetří xx xxxxxxx xxxxxxx.

1.5.3.1 Xxxxxxx hmotnost x xxxxxxxx xxxxxxx/xxxx

Xxxxxxx zvířata xx váží xxxxxxx xxxxxx xxxxx. Příjem xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx týdně. Xxxxxxx-xx se aplikace x pitné xxxx, xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx vody. Xx xxxxxxxx vody xx xxxxxxx přihlédnout xx xxxxxxxx, xxx se xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxx xxxxxx, během xxxxx xxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx.

1.5.3.2 Xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxx xx odebírá x xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xx xx xxxxxxxx podmínek. Xx konci xxxxxxxxx xx vzorky xxxxxxxxx xxxxx před xxxxxxxxx xxxx při xxx.

X xxxxxx xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxx v xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx nebo x xxxxxxxx xxxxxx x xxxx i xx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx hematologická xxxxxxxxx: xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx erytrocytů, xxxxxxx a diferenciální xxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx, test xx xxxxxxxxxx xxxx, stanoví xx xxxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxx čas.

Biochemická analýza xxxxxxxx xx posouzení xxxxxxxxx xxxxxxxxx účinků xx xxxxx, xxxxxxx xx ledviny x xxxxx, xx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx studie x v měsíčních xxxxxxxxxxx xxxx v xxxxxxxx xxxxxx x xx konci xxxxxx.

Xx xxxxxx stanovit koncentraci xxxxxxxxxxx, metabolismus cukrů, xxxxxx xxxxx x xxxxxx. Výběr xxxxxxxxxxxx xxxxx xx určen xxxxxxxxxxx mechanizmu xxxxxx xxxxx. Xxxx xxxxxxx xxxx xx doporučuje xxxxxx xxxxxxx nalačno xx xxxx xxxxxxx xxx daný xxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx, fosforu, xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, gamaglutamyltranspeptidázy, xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxx.

Xxxxxxxxx xx počátku, x xxxxxxxx a xx konci xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx x časově xxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxx se xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx: vzhled, xxxxx, xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx, xX, xxxxxxxxx, xxxxxxx x xxxx/xxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxx se mohou xxxxxx xxxxx analýzy xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx účinků.

Dále xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Mezi další xxxxx, které xxxxx xxx xxxxxxxx xxx xxxxx toxikologické xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx rovnováhy, xxxxxxxxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Xx-xx zapotřebí xx základě xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx zkoumání, xxx přidat x xxxxx xxxxxxxx-xxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxx vyšetření xx posuzuje xxxxx xxxxxxxxxxxx do určitých xxxxxx xxxxx nebo xxxxxx xx xxxxxxx.

Xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxx xx očekávané xxxxxx xxxx xxxxx.

1.5.3.3 Pitva

U xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xx studii xx xxxxxxx xxxxxxxx pitva, xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx, xxxxx otvorů x xxxxxxx, xxxxxx a xxxxxx xxxxxx a xxxxxx obsahu. Xxxxx x xxxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx, xxxxxx, xxxxxx xxxxx (s xxxxxxxxxxx xxxxxxx), xxxxxx, slezina, xxxxx a xxxxx xxxxx xxxxxx (xxxxx xxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx) xx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx x xx nejdříve xx xxxxx xx xx xxxxxx xxxxx zváží, xxx nedošlo x xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxx xxxx xxx xxxxx x plánovaná xxxxxxxx histopatologická xxxxxxxxx: xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx, mozek (xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx, mozečku x prodloužené xxxxx), xxxxx (xx třech xxxxxxxx: xxxxx, xxxxxxx xxxxxx x lumbální), xxxxxxxx, xxx, xxxxxx xxxxx, příštítná tělíska, xxxxxx, xxxxx, xxxxxx xxxxx, xxxxxxx, tenké x xxxxxx xxxxxx (xxxxxx Xxxxxxxxxxx plátů), xxxxx, xxxxxxx, slinivka xxxxxx, xxxxxxx, nadledviny, xxxxxxx, srdce, průdušnice x xxxxx, xxxxx, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx orgány, xxxxxx xxxxxx žláza, xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxxxxxx xxxxx pro xxxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx pro xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx), xxxxxxxxx xxxx (x. xxxxxxxxxxx xxxx x. tibialis) xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx, xxx kostní xxxxx (x/xxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxx xxxxx) x xxxx. Xxxxx klinických xxxx jiných xxxxxx xx možno xxxxxxx x další xxxxx. Xxxxx xxxxx, xxxxx xx xxxx xxx xxxxxxx orgánem pro xxxxxxxx testované xxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxxx.

1.5.3.4 Xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření

U všech xxxxxx skupiny, xxxxx xxxx podána xxxxxxxx xxxxx, x u xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx provést xxxxxxxxxxxx vyšetření xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx. Xxxxx xx v xxxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx objeví xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xx nutno xxxxxxx xxxxxxxxxxxx vyšetření xxxxxx xxxxx x x všech xxxxxx x xxxxxxx dávkami.

Všechny xxxxxxxxxxxxx léze xx xxxxx xxxxxxxx.

X xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxx xx studie xxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření xx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx x xxxxx, xx xxxxxxx xx xxxxxxxx účinky xxxxxx u xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat.

2 XXXX X XXXXXX ÚDAJŮ

2.2 Xxxxx

X xxxxxxxxx musí xxx údaje o xxxxxx jednotlivém xxxxxxx. Xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx sumarizovány xx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx, počet xxxxxx xxxxxxxxx v průběhu xxxxx nebo xxxxxxxxxx x humánních xxxxxx, xxxx úhynu xxxx xxxxx jednotlivých xxxxxx; xxxxx xxxxxx vykazujících xxxxxxxx toxicity, xxxxx xxxxxxxxx příznaků včetně xxxx xxxxxxx, xxxxxx x závažnosti xxxxxxx xxxxxxxx, počet xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx, typ xxxx x procento xxxxxx s xxxxxxxxxxxx xxxx xxxx.

Xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Statistickou metodu xx třeba xxxxxx xxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX POKUSU, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X souladu x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx být xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x o xxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxx protokol x xxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx:

- xxxxxxxxx povaha, xxxxxxx x xxxxxxxxx-xxxxxxxx vlastnosti,

- xxxxxxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxx (xx-xx xxxxxxx): zdůvodnění xxxxx xxxxxxxx, xxxx-xx xx voda.

Pokusná zvířata:

- xxxxxxx xxxx x xxxx,

- xxxxx, xxxxx x xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxx, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx xxx.,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxx testu:

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx testované xxxxx pro xxxxxxxx, xxxxxxxx o přípravě xxxxxxx, x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, stabilitě x xxxxxxxxxx přípravku,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx z koncentrace xxxxx x xxxxxxx xxxx vodě (xxx) xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx v xx xx kg xxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxx xxx x xxxxxxxx v xxxxxxx xxxx xxxx),

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxx xxxx.

Xxxxxxxx

- xxxxxxx xxxxxxxx x její xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx vody,

- xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxx, včetně xxxxxx příznaků xxxxxxxx,

- xxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx. zda xxxx xxxxxx nebo xxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx vyšetření x xxxxxxxxxxx výchozími (xxxxxxxxxx) xxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx vyšetření x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxxxxxx) xxxxxxxxx

- tělesná hmotnost xx konci studie x xxxxxxxxx orgánů x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx výsledků, xxx je xx xxxxx.

Xxxxxxx výsledků.

Závěry.

B.28 SUBCHRONICKÁ XXXXXXXX XXXXXXXX (90xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, studie xx xxxxxxxxxx)

1 XXXXXX xx x souladu x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xx xxxx xx 90 xxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx několika skupinám xxxxxxxxx xxxxxx, x xx xxxxx xxxxxxx xxxxx úroveň dávky. Xxxxx období xxxxxxxx xx zvířata xxxxx xxxxxxxx, aby xx xxxxxxxx příznaky xxxxxxxx. Xxxxxxx, která uhynou xxxxx pokusu, x xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xx konce xxxxxx, xx xxxxxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Příprava

Pokusná xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx na xxxx, xxxxxxx x stáří x xxxxxxx s xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, aby xxxx možná identifikace xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx stanoví §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu.¹⁰⁾ Xxxx xxxxxx se xxxxxx xxxxx zvířata xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xx ostříhá srst xx zádech xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx srsti xx rovněž možné, xxxx xx xx xxxx xxxxxxx cca 24 xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx nebo xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx. Xxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx srsti je xxxxx xxxx xx xx, xxx se xxxxxxxxxxx kůže (xxxx. xxxxxx). Pro nanášení xx připraví nejméně 10 % xxxxxxx xxxx. Xx třeba xxxx x xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxx x velikostí xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx x o velikosti xxxxxxx obvazu.

Při xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx do xxxxxxxx xxxxx, xx xxxxx zkoušenou xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxx byl xxxxxxx xxxxx xxxxxxx s xxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx aplikují xxxxxxxx. Látka xx xxxxxx xxxxx 5 xx 7 dnů x xxxxx.

1.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.2.2.1 Xxxxxxx zvířata

Je xxxxx xxxxxx dospělé xxxxxxx, xxxxxxx nebo xxxxxxx, xxxxxxxx x xxxx xxxxxxx druhy, xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxx být odůvodněné. Xx začátku studie xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx zvířat (xxx xxxxx pohlaví xxxxxx) xxxxxxxxx ± 20 % střední xxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx test xxxx dlouhodobým xxxxxx, x xxxx xxxxxxxx xx xx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx druh x xxxx.

1.2.2.2 Počet x pohlaví

Pro xxxxxx xxxxxx dávek použít xxxxxxx 20 xxxxxx (10 xxxxx x 10 xxxxx) se xxxxxxx kůží. Samice xxxx být xxxxxxxxx x xxxxx xxx xxxxx. Pokud se xxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx, xx nutno zvýšit xxxxxxx počet zvířat x xxxxx zvířat, xxxxx xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxxx je xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx (xxxxxxxxx xxxxxxx) s 20 xxxxxxx (10 xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx) xx xxxx 90 xxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxxx 28 dnů po xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx toxických xxxxxx.

1.2.2.3 Xxxxxxxxx

Xx třeba xxxxxx xxxxxxx 3 xxxxxxx xxxxx x 1 xxxxxxxxx xxxxxxx nebo - xxxxx xx xxxxxxx vehikula - xxxxxxxxx xxxxxxx s xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xx být xxxxxxx 6 xxxxx xxxxx. Nanášení xxxxxxxxx xxxxx by xx xxxx xxxxxxxx každý xxx ve xxxxxxx xxxx. V xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx přizpůsobovat tak, xxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx dávky xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx s xxxxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxxx, podává xx xxxxxxxxx skupině stejným xxxxxxxx jako xxxxxxxx xxxxxxxx, x to xx stejném xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxx se xxxxxxxx xxxxxxxx dávka.

Nejvyšší xxxxxxx xxxxx xx vyvolat xxxxxxx účinky, ale xxxxxxxxxx xxxxx uhynutí xxxx jen x xxxxx počtu. Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x člověka, xx xxxxxxxx xxxxx tuto xxxxxxx překračovat. Ideálně xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx xxx toxický xxxxxx xx hranicích xxxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx-xx se xxxx xxx 3 xxxxxxx xxxxx, xxxx být xxxxxxxxx xxxxx voleny xxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xx skupině x xxxxxx a střední xxxxxxxx xxxxx a x xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxx být xxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxx-xx xxxxxxxx xxxxxxxxx látky k xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx, xxx u xxxxxx dávkové xxxxxxx xxxx vést x xxxxxxx xxxx vyloučení xxxxxxxxx toxických xxxxxx. Xxxxx-xx x xxxxxxx xxxxxxxxx kůže, je xxxxxxx za určitých xxxxxxxxx xxxxx pokus xxxxxxx a provést xxx znova x xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

1.2.2.4 Xxxxxxx xxxx

Xxxxxxxx-xx xxx předběžné xxxxxx xxxxxxxx xxxxx 1000 mg.kg^-1 xxxx xxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxx xxxxxxx nutná.

1.2.2.5 Doba xxxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx je xxxxx xxxxx xxxxxxxxx x zaznamenávat xxxxxxx xxxxxx. Xx třeba xxxxxxxxxx dobu xxxxxxx x xxx, xx xxxxxx xx objeví x opět odezní xxxxxxx xxxxxx.

1.2.3 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxx po xxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx nejlépe 7 xxx v xxxxx po dobu 90 dnů. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxx xxx xxxxxxxx pozorování, je xxxxx xxxxxx po xxxxxxx 28 xxx xxx xxxxxxxx, xxx xx xxxxx pozorovat xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx jejich xxxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx 6 xxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxx látku xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xx celou xxxxxx, xxxxx představuje xxx 10 % povrchu xxxx, u xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxx xxxxxx xxxxx. Látkou xx xxxxx pokrýt xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx x xx nejtenčí xxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx je po xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx x xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx náplasti. Xxxxxxxxx xxxxxx je xxxx xxxxx xxxxxxx způsobem xxxxxxx, xxx se xxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx látka xxxxxxxx x aby se xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. X xxxxxxxx požití xxxxx je xxxxx xxxxxx i prostředků xxx xxxxxxx volnosti xxxxxx, úplnou xxxxxxxxxxx xxxx nelze doporučit.

Po xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxx jiným xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx zvířata xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx včetně xxxxxx xxxxxxx, xxxxxx a xxxxxx.

Xxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxx, xxx a xxxxxxx x také xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx, xxxxx funkce xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx soustavy, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx týdně x xxxxxxxx potravy. Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx zvířat, xxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx ke xxxxxxx xxxxxx xxxx například x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx tkání xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xx xxxxxxxx studie se xxxxxxx zvířata, xxxxx xxxxxxx, x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, pitvají. Xxxxxxx x agonii, xxxxxxx x xxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xx třeba xxxxxxxx xxxxxxx, humánně xxxxxxx x pitvat.

U xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx vyšetření:

(a) Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xx xxxxxxx xxxx podáváním xxxxxxxxx xxxxx a xx xxxxx studie nejlépe x xxxxx xxxxxx, xxx alespoň u xxxxxxxx xxxxx a x xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx-xx se oční xxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxx zvířata.

(b) Xx xxxxx xxxxxx xx xx xxxxxxx hematologické xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx hemoglobinu, počtu xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx počtu xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxx například xxxx xxxxxxxxxxx, protrombinový xxx (Xxxxxxx), trombinový xxx či xxxxx xxxxxxxxxx.

(x) Na xxxxx xxxxxx xx má xxxxxxx xxxxxxxxxxx analýza xxxx. Pro xxxxxxx xxxxxx je vhodné xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xxxxx a xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xx určen xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx, chloridy, xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xx xxxx podle živočišného xxxxx), xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx (xxxxx xxxxxxxx- pyruvát transamináza) x xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx séra (xxxxx xxxxxxxx-xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx), xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxx-xxxxxxxx transpeptidáza, xxxxx xxxxxxxx, albumin, xxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxx. Xxxx další xxxxxxxxxxxxxxx, které xxxxx xxx xxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx stanovení: xxxxxx, xxxxxxx, acidobazické xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx, aktivity xxxxxxxxxxxxxx. Xxxxx biochemické analýzy xxxxx xxx x xxxxxxx xxxxxxx použity xxx xxxxxxx širšího xxxxxxx xxxxxx.

(x) Analýza xxxx xx nevyžaduje xxxx běžný xxxxxx, xxx xxx na xxxxxxxx očekávané xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx, má xx xxxxxx xxxxxxxxx hematologických x biochemických parametrů xxxxx před xxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.3.1 Xxxxx

X xxxxx xxxxxx použitých xx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx, xxxxx tělních otvorů, xxxxx, xxxxxx x xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx obsahu. Játra, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, štítná xxxxx (s xxxxxxxxxxx xxxxxxx) x xxxxxxx xx xx nejdříve xx sekci xxxxx xx xxxxxx xxxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx je xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření: xxxxxxx xxxxx x makroskopickým xxxxxxxxxx, xxxxx - x xxxxxx xxxxxx/xxxx, xxxx xxxxx x xxxxxxx, xxxxxxxx mozkový, xxxxxx xxxxx, příštítná xxxxxxx, xxxx na xxxxx brzlíku, (průdušnice), xxxxx, xxxxx, xxxxx, (xxxxxx xxxxx), játra, xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxx břišní, xxxxxxx x xxxxxxxxx, děloha, xxxxxxxx xxxxxxxx orgány, xxxxxxx (je-li xxxxxxxx), xxxxx, žaludek, xxxxxxxxxxxx, xxxxx, xxxxxx x xxxxx střevo, xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, (samičí xxxxxx xxxxx), (xxxxxxxx xxxx), xxxxxxxxx xxxx, (xxx), (hrudní xxxx x xxxxxx xxxxx), (xxxx stehenní xxxxxx xxxxxxxxx ploch), (xxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx - xxxxx, xxxxx xxxxxx x xxxxxxx), a (slzné xxxxx). Xxxxx v xxxxxxxxx xx xxxxxxxx, xxxxx xx to xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx nebo xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx.

1.2.3.2 Histopatologická xxxxxxxxx

(x) Xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxx, xxxxxx x xxxxx je xxxxx xxxxxxx x všech xxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx podána xxxxxxxx xxxxx, x x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx.

(x) Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

(x) Xx xxxxx vyšetřit xxxxxx xxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

(x) Xxxxxxx-xx xx xxxxxxx, xxxxx zvířat xx xxxxxxxxx s xxxxxx x střední xxxxxx xx mají xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx k xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx zvířat. Xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx x xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx rutinně, xxxx xx však xxxxxxx xxxx na orgánech, xx kterých bylo xxxxxxxx postižení xx xxxxxxx x vysokou xxxxxx.

(x) Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx skupiny, xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxx, u xxxxxxx byly zjištěny xxxxxx x ostatních xxxxxxxxxxxx skupin.

2 XXXXX

Xxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx. Z xx xxxx xxx xxx xxxxxx experimentální skupinu xxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx x počet xxxxxx x xxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxx xxxx. Xxxxxxxx je xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Je x xxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx uznávanou xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA

V xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx projekt xxxxxx x x xxxxxxx pokusu xx xxxxx xxxx protokol.

Zpráva x průběhu xxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx

- xxxxxxxxx xxxx, xxxx, xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxx xxxxx (včetně xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxx) x xxxxxxxxxxx,

- xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x podle dávek,

- xxxxxxx xxx účinku, xxxxx ji lze xxxxxxxx,

- xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx, případně xxxx x xxxxxxx xxxxxx do xxxxx xxxxxxxxx,

- popis xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx,

. xxxx, kdy xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx abnormální xxxxxxxx a xxxxxx xxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx vyšetření x xxxxxx výsledky (xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx),

- pitevní nálezy,

- xxxxxxxx xxxxx všech xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx xx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.29 SUBCHRONICKÁ XXXXXXXX - XXXXXXXXX (90xxxxx xxxxxxxxx inhalační xxxxxxxx, xxxxxx na xxxxxxxxxx)

1 XXXXXX xx v xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Princip xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx skupin xxxxxxxxx zvířat xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxx, x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxx koncentraci, x xx xx 90 xxx. Xxxxxxx-xx xx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky x xxxxxxxxx vehikulum, xx třeba xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx. Xxxxx trvání xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xx příznaky xxxxxxxxx xxxxxx. Zvířata, xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx, i xx, xxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx, xx xxxxxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx jsou xxxxxxx x ohledem xx druh, pohlaví x xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ a xxxxxxxx xxx, aby xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx navykání xxxxxxx §10 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Před xxxxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx do jednotlivých xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xx třeba, xxxxx xx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxx, aby v xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky. Xxxxx xx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx jiná xxxxxxx, xxxx xxx x xxxx xxxxx, xx xxxxxx toxický xxxxxx. Xxxxxxxx-xx xxxxxx xxxxxxxxxx data, xx xxxxx je xxxxxx.

1.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.2.2.1 Pokusná xxxxxxx

X xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx-xx xxxxx xxxxxx proti xxxxxx xxxxxxx. Pracuje xx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx z xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xx začátku xxxxxx xxxx variační xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx ± 20 % střední hodnoty. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx test xxxx xxxxxxxxx xxxx před xxxxxxxxxxx testem, x xxxx xxxxxxxx xx xx použít stejný xxxx x kmen.

1.2.2.2 Xxxxx x xxxxxxx

Xxx xxxxxx xxxxxx koncentrace xx xxxxx použít xxxxxxx 20 xxxxxx (10 xxxxx a 10 xxxxx). Xxxxxx xxxx xxx nullipary x xxxxx xxx xxxxx. Pokud xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx, xx nutno xxxxxx xxxxxxx xxxxx zvířat x xxxxx xxxxxx, xxxxx budou zabita xxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx skupinu (xxxxxxxxx skupinu) 20 xxxxxx (10 xxxxxx xxxxxxx pohlaví) xx xxxx 90 xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx a xxxxx xxxxxxxxxxxxx 28 xxx po xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx toxických účinků.

1.2.2.3 Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxx 3 xxxxxxx x různou xxxxxx xxxxxxxxxxx x 1 xxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx - xxxxx xx xxxxxxx - x koncentraci xxxxxx xxxx u skupiny x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx). X xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx x xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx má xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxx nezpůsobit xxxxx xxxxxxx nebo jen x xxxxx počtu. Xxxxx xxxxxxxx odhady xxxxxxxx u xxxxxxx, xx xxxxxxxx koncentrace xxxx hodnotu překračovat. Xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx účinek na xxxxxxxxx zjistitelnosti. Aplikují-li xx více xxx 3 xxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxx xxx xxxxxx xxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xx xxxxxxx x xxxxxx x střední xxxxxxxxxxx x v xxxxxxxxx xxxxxxx by xxxxx xxxxxxx měl xxx nízký, xxxxx xx vyhodnocení xxxxxxxx xxxxxxx.

1.2.2.4 Trvání xxxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxxx xx xxxx 6 xxxxx xx ustavení xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. X případě xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx je xxxxx xxxxxx i jiných xxx expozice.

1.2.2.5 Xxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxx expozici xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx vzduchu x výměnou xxxxxxx 12 krát za xxxxxx, xxx byl xxxxxxx xxxxxxxxx obsah xxxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx xxx, xx xxxxx ho xxxxxxxxxxx xxx, xxx xx nejvíce xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx a xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látce xxxx xx xxxxxxxx. Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxx xxxxx xx v xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx 5 % xxxxxx xxxx. Xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx expozice xxxxxx-xxxxxxx, samotné hlavy xxxx individuální xxxxxxxxxx xxxxxxxx; xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx.

1.2.2.6 Doba xxxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xx třeba xxxxx pozorovat xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxxx účinky. Xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx a xxx, xx kterém xx xxxxxx a xxxx xxxxxx toxické xxxxxx.

1.2.3 Xxxxx postupu

Zvířata xx xxxxxxxx testované xxxxx xxxxx, 5 - 7 xxx x xxxxx, xx xxxx 90 dnů. Xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, která xxxx xxxxxx k xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, jsou xxxxxxxxxx xxxxxxx 28 xxx xxx xxxxxxxx, x xxxxxxxxx zotavení z xxxxxx nebo xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx účinků. Xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxx 22 °X ± 3 °X. Xxxxxxxxx vlhkost xx xxx xxxx 30 % x 70 %, x xxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxx xxxxx (xxxx. xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx). Xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx ani xxxx.

Xxxxxxx se dynamický xxxxxxxxx xxxxxx s xxxxxxx analytickou kontrolou xxxxxxxxxxx. Doporučuje xx xxxxxxx předběžný xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx třeba xxxxxxxx xxx, aby xxxxxxxx v xxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxx. Systém xxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx expozice xxxx xxxxxxxx co nejrychleji.

Měření xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx:

x) Xxxxxx průtoku xxxxxxx (xxxxxxxxxxx).

x) Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx studované xxxxx xx xxxx x xxxxxxx xxxx. Během xxxxx xxxxxxxx xx xxxx koncentrace odchylovat xx střední hodnoty x více než ± 15%.

X některých xxxxxx a aerosolů, xxx této xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx, xx připouští xxxxx xxxxxx kolísání. Xx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxxx tak xxxxxxxx, xxx xx xx prakticky xxxxx. Xxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx je třeba xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx, xxx byla xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx. Během expozic xx xxxx tak xxxxx, xxx xx xx potřeba xxx xxxxxxxxx stálosti distribuce xxxxxxxxx xxxxxx.

x) Xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx

x) Xxxxx expozice x xx xx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx pozorují x xxxxxxxx se xxxxxxxxxxxxx; každé xxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xx příznaky xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx nástup, xxxxxx x xxxxxx. Xxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx změny kůže, xxxxx, očí, sliznic, xxxxxxx a krevního xxxxx, změny funkce xxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxx soustavy, somatomotorické xxxxxxxx x xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx týdně. Je xxxxx zajistit xxxxxxxxxxx xxxxxxxx zvířat, xxx xxxxx možno xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx zvířat xxxx xxxx. v xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, autolýzy xxxxx nebo chybného xxxxxxxx. Po xxxxxxxx xxxxxx xx všechna xxxxxxx, xxxxx přežila, xxxxxxx. Umírající xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx x xxxxxx.

X xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx:

(x) Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx přístrojem xx xx xxxxxxx před xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xx xxxxx xxxxxx nejlépe x xxxxx zvířat, ale xxxxxxxxxxxx u nejvyšší xxxxx x u xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx-xx xx oční změny, xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx.

(x) Na xxxxx xxxxxx xx provede xxxxxxxxxxxxx vyšetření, které xx xxxxxxxxx stanovení xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx a testy xxxxxxxxxxx xxxx jako xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx xxx (Xxxxxxx), xxxxxxxxxx xxx xx xxxxx xxxxxxxxxx.

(x) Xx xxxxx pokusu xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx. Pro všechny xxxxxx xx vhodné xxxxxxxx xxxxxxxxxxx elektrolytů, xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xxxxx a xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxxxx testů xx xxxxx pozorováním xxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx, fosfor, chloridy, xxxxx, draslík, xxxxxxx xxxxxxx (xxxxxx doby xxxxxxxxx xx volí xxxxx živočišného xxxxx x xxxxx), xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxxx xxxxxxxx- xxxxxxx xxxxxxxxxxxx) a xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx (xxxxx xxxxxxxx-xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx), xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, gama-glutamyl xxxxxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxx, celkový xxxxxxxxx x celkové xxxxxxxxx v séru. Xxxx další xxxxxxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx pro xxxxx xxxxxxxxxxxxx hodnocení, xxxxx xxxxxxxxx: xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx rovnováhy, xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxx x případě xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

(x) Xxxxxxx xxxx xx xxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxx, xxx xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxx přiměřená xxxxxxxx kontrolní xxxx, xxxxx se stanovení xxxxxxxxxxxxxxx a biochemických xxxxxxxxx ještě xxxx xxxxxxxx expozic.

1.2.3.1 Xxxxx

X xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xx studii se xxxxxxx xxxxx zahrnující xxxxx prohlídku xxxxxxx xxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxxx, xxxxxx x břišní dutiny x xxxxxx obsahu. Xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxx xxxxx (x xxxxxxxxxxx tělísky) x xxxxxxx xx xx xxxxxxxx xx sekci xxxxx xx xxxxxx xxxxx, xxx se xxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx histopatologická xxxxxxxxx: xxxxxxx tkáně x xxxxxxxxxxxxxx postižením, plíce (xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx médiem, xxx xxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx plic - xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xx xxxxxxx), xxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx - x xxxxxx medula/pons, kůra xxxxx x xxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx xxxxx/xxxxxxxxx xxxxxxx, tkáň xx xxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxx, xxxxx, xxxxxx xxxxx, játra, xxxxxxx, xxxxxxx, nadledviny, xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxx, děloha, (xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx), (kůže), xxxxxxx (xx-xx xxxxxxxx), xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx, xxxxx, tlusté a xxxxx střevo, konečník, xxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, (xxxxxx xxxxxx xxxxx), (xxxxxxxx xxxx), xxxxxxxxx xxxx, (xxx), xxxxxx xxxx x kostní xxxxx, (xxxx xxxxxxxx včetně xxxxxxxxx xxxxx), (xxxxxxx xxxxx ve xxxxx xxxxxxxx - krční, xxxxx xxxxxx x xxxxxxx). Xxxxx v xxxxxxxxx se posuzují, xxxxx je xx xxxxxxxxxx, podle xxxxxxxx xxxxxxxx nebo xxxxx xxxxxxxxx s cílovým xxxxxxx.

1.2.3.2 Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

(x) Xxxxx histopatologické xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxx a xxxxx xx xxxxx xxxxxxx u xxxxx xxxxxx skupiny, xxxxx xxxx exponována nejvyšší xxxxxxxxxxx, x u xxxxxx kontrolní xxxxxxx.

(x) Xx třeba vyšetřit xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx léze.

(d) Xxxxx xxxxxx ve xxxxxxxxx x xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, protože xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx zvířat. Další xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření se x xxxxxx těchto xxxxxx nemusí xxxxxxxx xxxxxxx, musí xx xxxx provést vždy xx xxxxxxxx, xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx ve xxxxxxx x xxxxxxx koncentrací.

(e) Xxxxxxxxx-xx se xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx na xxxxxxx x orgánech, x xxxxxxx byly xxxxxxxx účinky u xxxxxxxxx exponovaných skupin.

2 XXXXX

Xxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx. X xx xxxx xxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx na počátku xxxxxx x xxxxx xxxxxx s xxxxxx, xxx xxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx typy xxxx. Výsledky xx xxxxx xxxxxxxxxx vhodnou xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xx x xxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx metodu.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx x příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ musí xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx pokusu xx xxxxx xxxx protokol.

Zpráva x xxxxxxx pokusu xxxxxxxx tyto xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxx xxxx, kmen, xxxxx, xxxxxxxx ustájení, xxxxxxx,

- xxxxxxxx pokusu:

- xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx, xxxxxxx, zdroje xxxxxxx, xxxxxxx přípravy částic x aerosolů, xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx likvidace xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx boxu, xxxxx xx xxxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx částic xxxxxxxx,

- xxxxx o expozici xx sestaví xx xxxxxxx x xxxxxx xxxxx x průměrnými xxxxxxxxx a charakteristikou xxxxxxxxxxx (např. xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx).

Xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx:

x) xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

x) xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx,

x) nominální xxxxxxxxxxx (xxxxxxx množství xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx),

x) povaha xxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxx,

x) xxxxxxxx koncentrace x dýchací xxxx,

x) xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (xxxxx xxxxxxxx),

- údaje x toxických xxxxxxxxxx xxxxx pohlaví x xxxxx koncentrací,

- xxxxxx xxx xxxxxx, xxxxx xx možné xx xxxxxxxx,

- xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx, případně xxxx x xxxxxxx xxxxxx do xxxxx xxxxxxxxx,

- popis toxických xxxx xxxxxx xxxxxx,

- xxxx, kdy xxxx xxxxxxxxxx jednotlivé xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxx a xxxxx xxxxxxx hmotnosti,

- xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- hematologická xxxxxxxxx x jejich xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx výsledky, (včetně xxxxxxxx xxxxxxxxxx analýz xxxx)

- pitevní xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, kde xx xx možné:

Diskuse xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.30 XXXXXXXXX CHRONICKÉ XXXXXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx s xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx testovací xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx 7 xxx x xxxxx, xxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx skupinám xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx xx skupinu, xx xxxxx část xxxxxx zvířat. Xxxxx x xx expozici xxxxxxxxx látce jsou xxxxxxx denně pozorována xx xxxxxx sledování xxxxxxx xxxxxxxx.

1.2 Popis xxxxxxxxx metody

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxx chována xxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx, v jakých xxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxx 5 xxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxx xxxxxx xxxx xxxxxx, mladá xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx.

1.2.2 Xxxxxxxxx xxxxxxxx

1.2.2.1 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x ohledem xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx x souladu x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x označena xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx jednotlivých xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx. Na xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxx (xxxxxxxx xxxx jiné). Xx třeba xxxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx zvířat. Xxxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xx odstavení xxxxxx. Xx začátku xxxxxx xx xxxxx xxxxxx ve váze xxxxxx xxxxx více xxx ± 20% xx průměru. V xxxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxx předchází xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xx třeba použít xxxxxx druh a xxxx x obou xxxxxxxx.

1.2.2.2 Počet a xxxxxxx

Xxx každou xxxxxx xxxxx je xxxxx xxxxxx xxxxxxx 40 xxxxxx (20 xxxxx x 20 samců), xxxxxx i xxx xxxxxxxxx skupinu. Xxxxxx xx xxxx být xxxxxxxxx a xxxxxx xx xxx xxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx dokončením xxxxx, xx třeba xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx.

X případě xxxxxx xxxxx zvířat (xxxxxxxxxx) xx xxxxx xxxxxx xxxxx počet xxxxxx, xxx xx xxxx xxx 4 xx xxxxxxx pohlaví xx xxxxxxx.

1.2.2.3 Xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx

Xx xxxxx xxxxxx aspoň 3 xxxxx x 1 xxxxxxxxx skupinu. Nejvyšší xxxxx by xxxx xxxxxxx jasné projevy xxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xx neměla xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx dávky by xxxx xxx xxxxxx xx středním pásmu xxxx vysokými a xxxxxxx dávkami. Výběr xxxxx xx xxx xxxx v xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx xxxx zvířata xxxxxxxxxx xxxxx. V xxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx xx podávána x xxxxx xxxx xxxx x xxxxxxx, xx xxxxx zajistit, xxx x ní měla xxxxxxx xxxxx xxxxxxx.

1.2.2.4 Xxxxxxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxxx skupina xx identická x xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxx xxxxxxxxx studie x xxxxxxxx nebo xxxxxxx-xx xx xxx xxxxxx xxxxxxxx emulgátoru, xxxxx biologická xxxxxxxx xxxx charakterizována, xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx skupina, xxxxx xxxx xxxxxxxxxx ani xxxxxxxx.

1.2.2.5 Způsob aplikace

Dva xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx orální x xxxxxxxxx. Xxxxx způsobu xxxxxx závisí xx xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx testované látky x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx člověka.

Použití dermální xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx problémy. Xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx v xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxx xxxxxxx kožního xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx z xxxxxxxxxxx testů kožní xxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxxx

Xxx, kde xx xxxxxxxxx látka xxxxxxxxx z gastrointestinálního xxxxxx a je-li xxxxxx xxxxxx x xxxx, xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx člověk, xxxx xx přednost xxxxxx aplikaci, xxxxx xxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxx, xxxxxxxxxx x xxxxx xxxx xxxx xxxxxxx x tobolce.

Ideálně xx xx měla látka xxxxxxx xxxx xxx x xxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxx 5 xxx x týdnu může xxxx x vymizení xxxxxxxx nebo naopak xxxxxxx "abstinenční" xxxxxxxx x xxxxxx xxx xxxxxxxx, x xxxxx xxxxxxxx výsledky x xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx, xxxxxxxxx x ohledem xx praktické aspekty, xxxxxxxxx 5 krát xxxxx je xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx studie

Protože xxxxxxxxx studie xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxx xxxx xxxxxxx aplikace, xxxx xxx uvedeny xxxxxxxxxx xxxxxxxxx o xxxx cestě xxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx může xxx platnou xxxxxxxxxxxx xx specifických xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx expozice, xxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx koncentrace 6 xxxxx denně xx 5 xxx x xxxxx (xxxxxxxxxxx xxxxxxxx), xxxx x xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx x prostředí, 22-24 xxxxx xxxxx xx xxxx xxx x xxxxx (xxxxxxxxxxx expozice), x xxxxxxxxx 1 xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxx denně xx xxxxxxx dobu xxx, xxxxxxxx i xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx boxu. X xxxx případech xxxx xxxxxxx obvykle xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxxxx mezi přerušovanou x stálou expozicí xx v tom, xx x xxxxxx xxxxxxx má xxxxx 17-18 xxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxx x ještě xxxxxx obdobím během xxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx závisí xx xxxxxx xxxxxx x xx xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xx xxx simulována. Xxxxxxx, xx třeba xxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx, xxxxxx kontinuální xxxxxxxx xxx xxxxxxxx podmínek xxxxxxx xxxxxxxxx mohou xxx xxxxxxxx nutností xxxxxxxx x xxxxxx xxxxx expozice a xxxxxxxx komplikovanější (x xxxxxxxxxx) xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx určité koncentrace xxx x technik xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx se xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx proud xxx xxxxxxx 12 xxxxx xxxxxxx xx xxxxxx, aby xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx expoziční xxxxxxxxx. Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxx xxx byly xxxxxxxxx podmínky srovnatelné xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Uvnitř xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx podtlak x xxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx xx x zájmu udržení xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx objem xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx 5 % xxxxxx xxxxxx.

Xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx:

(x) xxxxxx xxxxxxx: rychlost xxxxxxx vzduchu xxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxx kontrolována kontinuálně;

(b) xxxxxxxxxxx: xxxxx denní xxxxxxxx by xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky xxxxxx xxxxxxx více xxx ±15 % střední xxxxxxx;

(x) xxxxxxx x xxxxxxx: xxx xxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxx v xxxxxxx 22 ± 2°X x xxxxxxx x xxxxxxxx 30 - 70 % xxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx v atmosféře xxxxxx. Xxx xxxxxxxxx xx měly být xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx;

(x) xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx: xxxx xx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx velikosti xxxxxx x xxxxxxxxx komor x xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx. Aerosolové xxxxxxx xx měly xxx v respirabilní xxxxxxxxx pro použité xxxxxxxxx zvíře. Vzorky xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx z xxxxxxx xxxx xxxxxx. Xxxxxx xxxxxxx by xxx xxx xxxxxxxxxxxxxxx pro xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx, x xxx xx xxxxxxxxxxxxx odpovídat xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx aerosolu, i xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx není respirabilní. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx měla xxx xxxxxxxxx xxxxx během xxxxxx generujícího xxxxxxx, xxx zajistila stabilitu xxxxxxxx, x poté xxxxx expozic tak xxxxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxx stabilitu xxxxxxxxxx částic, xxxxxx xxxx zvířata xxxxxxxxxx.

1.2.2.6 Xxxxxx studie

Expozice xxxxx xx měla xxxxx xxxxxxx 12 měsíců.

1.2.3 Xxxxx xxxxxxx

1.2.3.1 Xxxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxx sledování by xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx denně. Xxxx by xxx xxxxxxxxx x dodatečná xxxxxxxxxx s xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx k xxxxxxxxxxxx xxxxx. Zvířata xx xxxxx pečlivě xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, a xxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx x důsledku xxxxxx, autolýzy nebo xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx včetně xxxxxxxxxxxxxx x očních xxxx x xxxxx xxxxxx, x xxxx xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx.

Xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxx 13 xxxxx xxxxxx xxxxx x aspoň jednou xx 4 týdny xx tomto xxxxxx. Xx třeba provádět xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx (x xxxx xxx, xxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxx vodě) týdně xxxxx xxxxxxx 13 xxxxx a pak xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, ledaže xx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxx tělesné xxxxxxxxx xxxxxxx nutnost jiné xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.2.3.2 Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxxx vyšetření (např. xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxx erytrocytů, xxxxxxx xxxxx bílých xxxxxxx, krevních destiček, xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx) xx xxxx xxx prováděna xx 3 xxxxxx, 6 xxxxxx x xxxx x přibližně xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, x xx xxxxx xx xxxxxxxx xxxx shromážděných od xxxxx nehlodavců, respektive xx 10 xxxxxxx, xx xxxxxxx x xxxxx xxxxxxx. Xxx, xxx xx to xxxxx, by měly xxx xxxxxx ve xxxxx xxxxxxxxxxx od xxxxxxxx xxxxxxx. Navíc xx potřeba odebrat xxxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx zvířat během xxxxxx, xxx xx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx ve xxxxxxxx xx xxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx a x kontrol. Xxxxx xxxx xxxx xxxx xxxxx z xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xx x x xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxxx.

1.2.3.3 Analýza xxxx

Xxxxxx xxxx 10 xxxxxxx xxxxxxx pohlaví se xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxx možno xx xxxxxxxx xxxxxx a xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxx' na xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat, xxxx na xxxxxxx xxxxxx pro skupiny xxxxx dávek a xxxxxxx:

- xxxxxx moči, xxxxx a xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx, glukosa, xxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxxxxxxxxxxx),

- xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx sedimentu (xxxxxxxxxxxxxxxxx).

1.2.3.4 Xxxxxxxxxxx vyšetření

V xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x na xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxx biochemická xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx x 10 xxxxxxx obojího xxxxxxx x xxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxx ve xxxxx xxxxxxxxxxx. Od xxxxxxxxxx se vedle xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx testem. Z xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx plasma a xxxx provedeny následující xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx na funkci xxxxx (např. aktivita xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx transaminázy (xxxx xxxxx jako xxxxxx alanin aminotransferáza), xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx (xxxx známá xxxx xxxxxx aspartát aminotransferáza), xxxx glutamyl xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx. krevní xxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx xx xxxxxx xxxxxx, xxxx. dusík močoviny x xxxx.

1.2.3.5 Xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx x xxxxx zvířat, xxxxxx xxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxx byla xxxxxxxx x xxxxxx xxxxx. Xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx zvířat pro xxxxxxxxxxxxx obraz bílých xxxxxxx. Všechny xxxxxxxxx xxxxxx xxxx Iéze, xxxxx by xxxxx xxx tumory, je xxxxx xxxxxxx. Provádí xx porovnání anatomickopatologických xxxx x mikroskopickými xxxxxx.

Xxxxxx x xxxxx xx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx a xxxxx: mozek (xxxxxxxxxxx xxxxx/xxxxx, mozečkové xxxx, xxxx xxxxxxx), xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx tělíska, xxxxxx. trachea x xxxxx, xxxxx, xxxxx, xxxxxxx xxxxx, játra, xxxxxxx, ledviny, xxxxxxxxxx, xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxx, xxxxx xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx měchýř, lymfatické xxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxxx xxxxx, xxxx, xxxxxxxxx, periferní xxxxx, míchu (xxxxx, xxxxxx a bederní), xxxxxxx x xxxxxx xxxxx, xxxxxxxx kost xxxxxx kloubů, x xxx. Xxxxxxxx xxxx x močového měchýře xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx tkání; naplnění xxxx v inhalačních xxxxxxxx xx xxxxxxx xxx odpovídající xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xx speciálních xxxxxxxx, jako xxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xx xxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx trakt xxxxxx xxxx, xxxxxx a xxxxxx.

Xxxxxxxx: xxxxxx žláza x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx všech xxxxxxxxxx xxxx xxx zvážena xxxxxx jako xxxxx, xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx x xxxxxx x 10 zvířat na xxxxxxx a xx xxxxxxx u xxxxxxxx x ze xxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxx-xx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx vyšetření, informace xxxxxxx z těchto xxxxxxxx xx xxxx xxx x dispozici xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxx významné vodítko.

1.2.3.6 Xxxxxxxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxx změny, xxxxxxx xxxxxx x xxxx xxxx vyskytující xx x kterémkoli xxxxxx, xx zkoumají xxxxxxxxxxxxx. Navíc xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx:

(x) xxxxxxxxxxxxx vyšetření xxxxx xxxxxxxxxx orgánů x xxxxx x kompletním xxxxxxx všech xxxx xxxxxxxxxx:

1. x xxxxx xxxxxx, která xxxxxxx xxxx xxxx utracena xxxxx xxxxxx,

2. u xxxxx zvířat ze xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx a kontrolní xxxxxxx

(x) xxxxxx či xxxxx xxxxxxxxx abnormity xxxxxxxxx xxxx pravděpodobně xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx,

(x) xxx, xxx xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxx vyvolání xxxxxx, xxxxx xx xxxxx ovlivnit xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx s xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xx vyšetří xxxxxxxx xxxxxxxx,

(x) xxxxxxxxx o xxxxxxxxx xxxx, xxxxx xx normálně xxxxxxxxx x použitém xxxxx xxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, tj. xxxxxxxxxx xxxxxxxxx údaje, xxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx významnosti xxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx se xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx, ukazujících xxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx léze x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx jednotlivé xxxx xxxx. Výsledky xx xxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx statistické xxxxxx.

3 PROJEKT XXXXXX, XXXXXXXX POKUSU X XXXXXXXXX XXXXXX

X souladu x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ musí xxx xxxxxxxxx xxxxxxx pokusu x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx protokol.

Zpráva o xxxxx xxxx obsahovat xxxxxxxxxxx informace:

- živočišný xxxx, kmen, zdroj, xxxxxxxx xxxxxxxx, dieta,

- xxxxxxxx testu,

- xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx včetně xxxxxxxxxx, typu, xxxxxxx, xxxxxx vzduchu, xxxxxxx xxx vytváření částic x xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx vzduchu xxxxxxxxxxxxx z xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x expozičním xxxx, xxxxx xx xxxxxxx. Xxxx je xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx, a xxx, xxx xx to xxxxxxx, xxxxxxxxx koncentrace xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx,

- údaje o xxxxxxxx: ve xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxxx xxxxxxxx) x xxxx xx xxxxxxxxx:

(x) xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx

(x) xxxxxxx x vlhkost xxxxxxx

(x) xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxxxxx množství xxxxxxxxx xxxxx vstupující xx xxxxxxxxx aparatury děleno xxxxxxx xxxxxxx)

(x) xxxxxx xxxxxxxx, xx-xx použito

(e) xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxx

(x) xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (xx-xx xx xxxxxxxxxx)

- xxxxxxx xxxxxx (xxxxxx vehikula, xx-xx xxxxx) x xxxxxxxxxxx,

- xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxx,

- xxxxxxxx (dávková) úroveň,

- xxxx xxxxx xxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxxx přežila až xx xxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx,

- doba, kdy xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxx další xxxxx,

- xxxx x xxxxxxxx xxxxxxx a tělesné xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxxx nálezy,

- xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx),

- xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx histopatologických xxxxxx,

- statistické xxxxxxxxxx xxxxxxxx s popisem xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.31 XXXXXX XXXXXXXXXX XXXXXXXX XXXXXXXX

1 METODA xx x xxxxxxx x xxxxxx Evropských společenství^7a).

1.1 XXXX

Xxxx metoda xxxxxxxx xxxxxxxx toxicity je xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxx x xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx x xxxxxx; xxxx informace xxxxx xxxxxxxxx jak xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx, xxx x xxxx xx xxxxxxx, strukturální xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxx xxxxx. X xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx významnou xxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx xxxx metody. Xxxxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxx být xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx xxxxxxx xxxx studie xxxxxx xxxxxxxx metody xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx poruch a xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxx x případě xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxx zkoušky xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxxx neurotoxicity.

Tato xxxxxxxx xxxxxx xxxx xx specifických případech xxxxxxxxx určitou xxxxxx xx základě specifických xxxxxxxx např. xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx xxxx toxikologických xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx, xxxxxxxx přesvědčivé vědecké xxxxxx svědčí x xxx, xxxx této xxxxxx bude mít xxxxxxx vyšší xxxxxxxxxx xxxxxxxx. V xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxx vědecké důkazy xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx ve xxxxxx o xxxxxx.

1.2 XXXXXXXX

Xxxxxxxx toxikologie: xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx se xxxxxxxxxx, xxxxx mohou xxxxxxxx x expozice před xxxxxxx, během xxxxxxxxxxxx xxxxxx nebo x xxxxxxxxxxxx období až xx doby xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx toxicity xxxxxxxx 1) xxxx organismu, 2) xxxxxxxxxxxx odchylky, 3) xxxxxxx růst x 4) xxxxxxx xxxxxxx. Vývojová xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx účinek: xxxxxxxxx xxxxxxxx xx normálního xxxxx xxxxxxx s xxxxxxxx, xxxxx snižuje xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxx se xxxx xx xxxxxxxxxxx prostředí. Xxxxx jde x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx smyslu, xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx účinek, xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx vývoji xxxxx, x xx xxx před narozením, xxx x po xxx.

Xxxxxxx xxxx: xxxxx xxxxxxxxx xxxx velikosti xxxxxx nebo xxxx x xxxxxxxxx.

Xxxxxxxx (anomálie): xxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx, xxx x odchylky^7a).

Malformace/velká odchylka: xxxxxxxxxxxx změna xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx pro xxxxxxx xxxxx (xxxx xxx x xxxxxxx); xxxxxxx je xxxxxx.

Xxxxxxxx/xxxx xxxxxxxx: strukturální změna, xxxxx xxxx xxxxx xxxx má jen xxxx škodlivý xxxxxx xx xxxxxxx zvíře; xxxx xxx přechodná x x xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxx poměrně často.

Zárodek: xxxxxxx xxxxxxxx derivátů xxxxxxxxxxx xxxxxxx v xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xx xx xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx nebo xxxxx.

Xxxxxxxxxx (xxxxxx): xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx výstelce xxxxxx, včetně xxxx xxxxxxxxx do děložního xxxxxxx x xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx: xxxx xxxx vývojová xxxx xxxxxxxxx, x xx zvláště xxxx xxxxxxxxxx xx xx xxxxxxxxx xxxxxxx poté, xx se xxxxxx xxxxxx xxx, x xxxxx xxxxxx přítomné xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxx: xxxxxxxx škodlivá xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, vývoj, xxxx nebo životaschopnost xxxxxx.

Xxxxx: nenarozený potomek x xxxx-xxxxxxxxxxxx období.

Fetotoxicita: xxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxx strukturu, xxxxx, xxxx xxxx životaschopnost xxxxx.

Xxxxxx: předčasné xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx - xxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx - x xxxxxx.

Xxxxxxxx: zárodek, xxxxx po xxxxxxxxxx xx dělohy xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xx xxxx xx xxx xxxxxxxx.

Xxxx xxxxxxxx: xxxxx o xxxxxxxxxx (xxxxxxxxxx) xxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx/xxxxx.

Xxxxxx resorpce: xxxxx xxxxxx nebo xxxx xx zevními xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.3 REFERENČNÍ XXXXX

Xxxxx.

1.4 XXXXXXX ZKUŠEBNÍ METODY

Obvykle xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx pokusným xxxxxxxx od implantace xx xx xxx xxxx plánovaným usmrcením, xxxxx xx xx xxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx xxxx, aniž xx xxxxxxx ztráta údajů x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxxx metoda xxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx (xxxx. 5. - 15. xxx x hlodavce x 6. - 18. xxx x xxxxxxx), xxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx, pro xxxx xxxxxx xxxxxxx x xx xx xxx před císařským xxxxx. Xxxxxx před xxxxxxxxx xxxxx se xxxxxx xxxxxx, prozkoumá xx xxxxxxx xxxxx x u plodů xx vyhodnotí xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, změny xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx.

1.5 POPIS ZKUŠEBNÍ XXXXXX

1.5.1 Xxxxx živočišných xxxxx

Xxxxxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxxxx druhy x xxxxx, xxxxx xx xxxxx používají xxx xxxxxxxx prenatální xxxxxxxx xxxxxxxx. Upřednostňovaným xxxxxx xxxxxxxx je xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx druhem xxxxxxxxxx xx xxxxxx. Xxxxxxx jiného xxxxx xx xxxxx odůvodnit.

1.5.2 Xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx

Xxxxxxx ve zkušební xxxxxxxxx xxx pokusná xxxxxxx xx xxxx xxx (22 ± 3) °X xxx xxxxxxxx x (18 ± 3) °X xxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxx 30 %, xxxxxx by xxxx xxxxxxxxx 70 % během xxxxxxx xxxxxxxxx a cílem xx xxxxxxx 50 - 60 %. Xxxxxxxxx xx mělo xxx xxxxx, xxxx xx xx střídat 12 x xxxxxx x 12 x xxx, není-li v xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx. Xx xxxxxx xxx xxxxxx obvyklé xxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx pitné xxxx.

Xxxxxx by xxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx k xxxxxx xxxxx v xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx¹⁰⁾, xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx. I xxxx xx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx chovu spářených xxxxxxxxx xxxxxx, přípustný xx xxxxxx xxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx.

1.5.3 Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx x souladu x ustanovením §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x označena tak, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾. Pokusná xxxxxxx by xxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxxx, původu, xxxxxxx, hmotnosti xxxx xxxxx. Xx-xx to xxxxx, xxxx xx xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx hmotnost x xxx. Pro xxxxxx xxxxxx dávek xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx samice, xxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxxx xx samci xxxxxxxx xxxxx a xxxxx a xxxxxx xx docházet x xxxxxx sourozenců. X xxxxxxxx xx nultým xxxx gestace xxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx zátka nebo xxxxxx; x xxxxxxx xx xxxx 0 xxxxxxx den xxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxx xxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxx, xxx xxx xxxx xxxxxxxx klecí xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx se přiřadí xxxxxxxxxxx identifikační číslo. Xxxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xx kontrolních x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx, x xxxx-xx xxxxxx pářené x sadách, xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx x jednotlivých sad xxxxxxxxxx xx všech xxxxxx. Xxxxxx tak xx do všech xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx stejným samcem.

1.6 XXXXXX

1.6.1 Počet x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxx xx měla xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxx přibližně 20 xxxxx x xxxxxxxxxx plodu. Xxxxxxx x xxxx xxx 16 pokusnými xxxxxxx x implantací xxxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx nutně xxxxxxxx znehodnocení xxxxxx xx xxxxxxxxxxx, xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx 10 %.

1.6.2 Příprava dávek

Pokud xx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx vehikulum xxxx jiná přísada, xx xxxxx xxxx x úvahu xxxxxxxxxxx xxxxxxx znaky: vliv xx xxxxxxxx, distribuci, xxxxxxxxxxxx a retenci xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx; xxxx na xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxx svoje toxické xxxxx, x xxxx xx spotřebu xxxxxx xxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxx stavu xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxxx xxx xxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxxx xxx xxxx xx xxxxxxxxxxxx.

1.6.3 Xxxxxxxxx

Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx (např. xxxx xxx xx xxxxxxx) až xx xxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx x xxxxxxxxxx předběžných xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx předimplantační xxxxxx, xxx xxxxxxxx prodloužit xxx, xxx zahrnovala xxxx xxxxxx xxxxxxx, xx xxxxxxx až xx xxx před xxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xx xxxxx, že nevhodné xxxxxxxxx nebo stres xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxx k xxxxxxxxxx xxxxxx. X cílem xxxxxxxx prenatálním xxxxxxx x xxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxx s xxxxxxxx, xx nutné xxxxxxx jak xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x pokusnými xxxxxxx, xxx i xxxxxx xxxxxxxxxxx zevními xxxxxxx, xxxx xx xxxx. xxxx.

Xxxxxxx xx xxxxxxx tři xxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx dávek xx xxxxxxx xxx, xxx byly xxxxxxx xxxxxx odstupňovány. Pokud xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx zkoušené xxxxx, xxxxx se xxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx nebo xxxxxxxx xxx xxxxx (xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx tělesné xxxxxxxxx), xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx silné bolesti. Xxxxxxx jedna xxxxxxx xxxxxx xxxxx by xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx toxické účinky. Xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxx ani xxxxxxxxx toxicitu. S xxxxxxx xx prokázání xxxxxxxx reakce xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx x x xxxxxx xxxxx xxx pozorovaného xxxxxxxxxxxx xxxxxx (NOAEL) xx xx xxxx xxxxxx xxxxxxxx posloupnost xxxxxx xxxxx. Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx úrovní xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx- až xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxx používání velkých xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx (xxxx. xxxxxxxx xx xxxxxxxx 10). Xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx XXXXX xxx xxxxxx, xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx studie, xxxxx xxxx hodnotu xxxxxxxxx^7a).

Xxx xxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxx brát x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx o xxxxxxxx x xxxx xxxx xxxxx informace x xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxxx zkoušené xxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxx pomohou xxxxxx při xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx dávkovacího xxxxxx.

Xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxx xxxxxxx xx xxxx tvořit xxxxxxxx léčenou xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx s xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxx xxx podávání zkoušené xxxxx používá. Všem xxxxxxxx se xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx vehikula. X pokusnými zvířaty x xxxxxxxxx skupině (xxxxxxxxxxx skupinách) se xxxxxxx stejně xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx skupina x xxxxxxxxx xx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxx u xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx s nejnižší xxxxxx).

1.6.4 Limitní xxxxxxx

Xxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx dávky v xxxxxxxx alespoň 1 000 xx/xx tělesné xxxxxxxxx xx den xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxx použití xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxx xxxxxx xxxxxx zjistitelnou xxxxxxxx xxx x xxxxxxx pokusných zvířat xxx x xxxxxx xxxxx, x xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xx základě xxxxxxxxxxxx xxxxx (xxxx. x xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx strukturou xxxx xxxxxxxxxxxx), není nezbytné xxxxxxxx o kompletní xxxxxx xxxxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxx. Xx xxxxx, že xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxx použití xxxxx xxxxxx dávky x xxxxxxx xxxxxxx. X xxxxxxx způsobů xxxxxxxx látky, jako xx xxxxxxxxx nebo xxxxx aplikace, xxxx xxx maximální xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx zkoušené xxxxx (xxxx. xxxxx xxxxxxxx xx neměla xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx).

1.6.5 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxx aplikace xxxxx, xxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxx, xxxxxxx může xxx nezbytné provést xxxxxxxxxxxx xxxxx^7a). Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxx xxx přibližně xx stejnou xxxx.

Xxxxxxx xx xxxxx pro xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx z xxxxxxxx zjištěné xxxxxxx xxxxxxxxx. Xx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx trimestru xxxxxxxx. Xxxxx xx xx xxxx xxxxxx xx základě xxxxxxxxxxxx xxxxx, xxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxx.

Xxxxx xx xxxx u xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx nadměrná xxxxxxxx, xxxx pokusná xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx usmrtí. Pokud xxxxxxx březích xxxxxxxxx xxxxxx vykazuje xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xx xx xxxxxx xxxxxxxx této skupiny. Xx-xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx žaludeční xxxxx, xxxx xx xx xxxxxxxx zvířatům podávat xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx množství xxxxxxxx, které xxx xxxxxxxxxxx podávat, závisí xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Toto xxxxxxxx xx nemělo překročit 1 xx/100 g xxxxxxx hmotnosti, x xxxxxxxx xxxxxxx roztoků, xxx xxx xxxxxx 2 ml/100 x xxxxxxx hmotnosti. Xxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx kukuřičný xxxx, xxxxxx by xxxxxxxx xxxxxxxxx 0,4 xx/100 x xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx látky by xx xxxx omezit xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx tak, xxx se xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx dávek.

1.6.6 Xxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxx pozorování xx provádějí x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx, x to xxxxx xxx xxxxxxx xx stejnou dobu, x xxxxxxxxx xx x xxxx vrcholícího xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx. Zaznamená xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxxxxxx změn xxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx.

1.6.7 Xxxxxxx xxxxxxxx x spotřeba xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx se xxxxx během xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx 3.xxx gestace, xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx ve stejnou xxxx a xxxx xxxxx xxxxxxx dne xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx xxxxx 3.den x xxxxxx xxxxxxxx xxxxx x x xxx xxxxxxxxxxx usmrcení.

Spotřeba krmiva xx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxx by xx xxxxxxxx xx xxx xxxxxxxxxx tělesné hmotnosti.

1.6.8 Xxxxx

Xxxxxx xx xxxxxx xxxxx den před xxxxxxxxxx xxxx xxxx. Xxxxxx vykazující xxxxxx xxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx xxxx předcházejícího plánovanému xxxxxxxx xx xxxxxx x podrobí důkladnému xxxxxxxxxxxxxxx vyšetření.

Samice xx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx během xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx odchylky xxxx xxxxxxxxxxx změny. X xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxx během xxxxxxxxxx xxxx x následná xxxxxxx analýza xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx skupiny.

1.6.9 Xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxx xx nejdříve po xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx děloha a xxxxxx se xxxx xxxxxxxx. Dělohy, xxxxx xxxxxxxx o graviditě, xx xxxx xxxxxxx (xxxx. pomocí xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx u xxxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxx nebo xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx) x xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxx^7a).

Xxxxxxxx děloha xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx. Hmotnost xxxxxxxx xxxxxx by xx xxxxxx zjišťovat x xxxxxxxxx zvířat, xxxxx xxxxx studie uhynula.

U xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx zjistí xxxxx xxxxxxx xxxxxxx.

X xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx xxxx plodu x xxxxx životaschopných xxxxx. Xxxxxx xx stupeň xxxxxxxx, xxx bylo xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx uhynutí zárodku (xxx část 1.2).

1.6.10 Xxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxx se xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx.

X xxxxxxx xxxxx se xxxxxxx zevní odchylky^7a).

U xxxxx xx vyšetří xxxxx xxxxxx a xxxxxxx tkání (xxxx. xxxxxxxx a xxxxxxxxxx xxxx anomálie)^7a). Xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx je xxxxxx, xxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx definování xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx soustavě, xxxxx se xxxxxxx xx xxxxxxxxxx známek xxxxxxxxx vývoje.

U xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx, x xxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx. Xxxxxx se xxxxxxxx x vyšetří na xxxxxxxxxx změn xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx.

X xxxxxxxxxx, xxxx. xxxxxxx, xx xxxxxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxx xxxxx, xxx změny xxxxxxx xxxxx plodů. Xxxxxxxx oddělením xxxxx xx x těchto xxxxx vyšetří změny xxxxxxx xxxxx, xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx^7a). Hlavy xxxxxxxx plodů xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx se xxxxxx a použijí xx x xxxxxxxxxxx xxxx měkkých tkání (xxxxxx očí, xxxxx, xxxxxxx xxxxx x xxxxxx), x xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx segmentování) nebo xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx a xxxxxxx na xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx pro hlodavce.

2 XXXX

2.1 XXXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxxxx xx zaznamenají do xxxxxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxx x xxx xxxxxx xxxxxxx x x xxxxx xxxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx zkoušky, xxxxx xxxxxxxxx zvířat xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxx xxxx humánního xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxx, počet xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx příznaky xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx včetně xxxxxxx, xxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx/xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx o xxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx vhodnou xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx dat xx použije xxx. Xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx metoda; xxxxx xx jako xxxxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxx být xxxxxxxxxx. Rovněž xx xxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxx xxxxx xxx x xxxxxxx potřeby xxxxxxxx do xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Význam xxxxx xxxxxxxxx xx těchto xxxxxxxxx zvířat x xxxxxx xxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xx měly xxx odůvodněny x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

2.2 XXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xx základě xxxxxxxxxx xxxxxx. Vyhodnocení xxxx xxxxxxxxx následující xxxxxxxxx:

- xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxx x xxxxxx/xxxxx, xxxxxx hodnocení xxxxx xxxx jejich xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx zkoušené xxxxx a xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxx xxx kategorizaci xxxxxxx xxxx, změn měkkých xxxxx a xxxxxxx x xxxxx, pokud xxxx tato xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxx předchozí xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxx procentuálních xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx statistickou xxxxxxx xxxxxxxx studie, xxxxx xx měla xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx, aby xxxxxxxxx posuzovatel xxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx.

X jakékoliv xxxxxx, která prokazuje xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx zvážit xxxxx zkoušky xxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx zkoušené xxxxx.

2.3 INTERPRETACE XXXXXXXX

Xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx toxicity xxxxxxxx informace x xxxxxx opakované xxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxx x na xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx. Výsledky xxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxx x souvislosti x xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx, toxikokinetických x xxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx k xxxx, xx xx klade xxxxx xxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x hlediska xxxxx, xxx x na xxxxxxxxx xxxxxxxx, umožní xxxxxxxx této xxxxxx xx určité xxxx xxxxxxxx mezi vývojovými xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xx x nepřítomnosti xxxxxxxxx xxxxxxxx a mezi xxxxxx xxxxxxxxxx pouze xx xxxxxxxx, xxxxx xxxx toxické i xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx^7a).

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX POKUSU A XXXXXXXXX XXXXXX

X souladu x příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx^9),10) xxxx být xxxxxxxxx xxxxxxx pokusu x o xxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxx xxxxxxxx.

3.1 Zpráva x průběhu pokusu xxxxxxxx následující xxxxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxx:

- xxxxxxxxx povaha, x xx-xx to xxxxxxxx, fyzikálně-chemické vlastnosti,

- xxxxxxxxxxxx včetně xxxxx XXX, xx-xx xxxxx xxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx.

Xxxxxxxxx (xxxxx xxxx xxxxxxx):

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, pokud xxxx xxxxxxx voda.

Pokusná xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxxx a xxxxx,

- xxxxx x xxxxx pokusných xxxxxx,

- xxxxx, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxx.,

- individuální xxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat xx xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxx:

- zdůvodnění xxxxxx xxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx látky/krmiva, xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx přípravku,

- podrobné xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx,

- x xxxxxxx xxxxxxx přepočet xxxxxxxxxxx xxxxxxxx látky (xxx) v xxxxxx/xxxxx xxxx xx xxxxxxxxx xxxxx (xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx xx den), xx-xx to xxxxx,

- xxxxxxxx prostředí,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxx x xxxx.

Xxxxxxxx:

Xxxxx x příznacích xxxxxxxx x xxxxx xxxxx xxxxx, xxxx.:

- xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx, počet xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxx, xxxxx březích xxxxxxxxx zvířat, počet xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx, x počet xxxxxxxxx xxxxxx, která xxxxxxxxx xxxxx,

- den xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx xxx pokusná xxxxxxx xxxxxxx xx xx xxx usmrcení,

- xxxxxx se údaje x pokusných xxxxxxxxx, xxxxx nepřežila do xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxx xx xxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxx skupiny,

- xxx xxxxxxxx každého xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxx xxxxxxxx průběh,

- xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxx údajů x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx o xxxxxxxx gravidní xxxxxx,

- xxxxxxxx krmiva, xxxx-xx xx, spotřeba vody,

- xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xx hodnoty NOAEL xxx účinky na xxxxx a xxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx vývojové xxxxxxxx xxxxx dávky pro xxxx x xxxxxxxxxx, xxxxxx

- xxxxx xxxxxxx xxxxxxx,

- počtu xxxxxxxxxx, xxxxx x xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxx x resorpce,

- xxxxx xxxxxxxxxxxxxx podílu xxx- x xxxx-xxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxx xxxx x živými xxxxx, xxxxxx

- xxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx,

- poměru xxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxx a xxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxx tkání x xxxxxxx x xxxxxx významných xxxxxxxx,

- xxxxxxxx kritérií xxxxxxxxxxxx,

- xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxx podílu xxxxx x xxxx s xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, odchylkami xxxxxxx xxxxx x xxxxxx typu x xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx anomálií x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.32 XXXX KARCINOGENITY

1 XXXXXX xx x xxxxxxx s xxxxxx Xxxxxxxxxx společenství.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx látka je xxxxxxxx xxxxxxx 7 xxx x týdnu, xxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat, 1 xxxxx xx xxxxxxx, xx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxx a xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxx xxxxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx druh, xxxxxxx a xxxxx x xxxxxxx s xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, aby xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxx xxxxxx se xxxxx zdravá xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx do xxxxxxxxxxx a exponovaných xxxxxx.

1.3 Experimentální zvířata

Preferovaným xxxxxx xx xxxxxx. Xx základě předchozích xxxxxx je xxxxx xxxxxx i xxxxx xxxxx (xxxxxxxx x xxxxxxxxxx). Xxxxxxxxx xx xxxxxx mladá xxxxxxx x běžně xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxx co xxxxxxxx xx odstavení xxxxxx. Xx xxxxxxx xxxxxx by xxxxx xxxxxx x hmotnosti xxxxxx xxxxx xxxx xxx ± 20% xx průměru. X xxxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx test xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxx x xxxx v xxxx xxxxxxxx.

1.4 Počet x xxxxxxx

Xxx xxxxxxxx se xxxxx xxxxxxx 100 xxxxxx (50 samic x 50 xxxxx) xxx xxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xx měly xxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx. Xx-xx plánováno xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, počty xx xxxxx zvýšit x xxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx koncem xxxxxx.

1.4.1 Xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxx xx xxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx souběžné xxxxxxxxx xxxxxxx. Nejvyšší xxxxxxx xxxxxx xx měla xxxxxxx příznaky minimální xxxxxxxx, xxxx je xxxxx pokles xxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxx xxx 10 %), xxx xxxxxxxxxxxxxx změn normální xxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxx xxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xx neměla xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx a xxxxxx xxxxxx zvířete xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxxxx být nižší xxx 10% xxxxxx xxxxx. Xxxxxxx dávku/dávky xx xxxxx stanovit xx středním pásmu xxxx xxxxxxx a xxxxxx xxxxxx.

Xxxxx dávkových xxxxxx xx xxxx xxxx x úvahu xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx toxicity.

Expozice xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx. Xx-xx xxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx, xxxx xx xxx stále x xxxxxxxxx.

1.4.2 Kontroly

Souběžná kontrolní xxxxxxx xx xxxxxxxxx x každém xxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx testované xxxxx.

Xx xxxxxxxxxx případech, xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx s aerosoly xxxx xxxxxxx-xx se xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxx se xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx skupina, xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxx vehikulu.

1.4.3 Xxxxxx xxxxxxxx

3 xxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx, xxxxxxxx x xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx podání xxxxxx na xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx charakteristikách xxxxxxxxx látky x xxxxxxxxxxxxxx způsobu xxxxxxxx x xxxxxxx.

1.4.3.1 Orální xxxxxx

Xxx, xxx xx xxxxxxxxx xxxxx vstřebává x xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xx-xx xxxxxx xxxxx z xxxx, xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx člověk, xxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, pokud xxxxxx xxxxx tomu nějaké xxxxxx. Xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x potravě, rozpuštěnu x pitné xxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx.

Xxxxxxx by xx xxxx látka xxxxxxx 7 xxx x xxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxx 5 dnů x xxxxx může vést x xxxxxxxx toxicity xxxx xxxxxx xxxxxxx "xxxxxxxxxxx" příznaky x xxxxxx xxx aplikace, x tudíž ovlivnit xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx. Nicméně, především x ohledem xx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxx týdně xx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx.

1.4.3.2 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxx xxxxx xx xxxx může xxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx hlavní xxxxx xxxxxx x xxxxxxx x xxxx modelový xxxxxx vyvolání xxxxxxx xxxxxxxxx.

1.4.3.3 Xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx jsou xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxx xxxx způsoby xxxxxxxx, xxxx zde uvedeny xxxxxxxxxx informace x xxxx xxxxx podání. Xxxxxxxxxxxxxxx instilace xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx napodobují xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx zvíře xx xxxxxxx exponováno xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx 6 xxxxx xxxxx xx 5 xxx x xxxxx (xxxxxxxxxxx xxxxxxxx), xxxx x xxxxxxxxxx xx xxxxxx expozici x prostředí, 22-24 xxxxx xxxxx xx 7 xxx v xxxxx (xxxxxxxxxxx xxxxxxxx), x xxxxxxxxx 1 xxxxxxx xxx krmení xxxxxx denně xx xxxxxxx xxxx xxx, xxxxxxxx i pro xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx. X xxxx případech xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky. Xxxxxx xxxxxx mezi xxxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xx x tom, xx x xxxxx xx xxxxx 17-18 xxxxx xx xxxxx xxxxxx denní xxxxxxxx x ještě xxxxxx xxxxxxx během xxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxx x xx xxxxxx expozici, xxxxx má xxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxx, xx xxxxx xxxx v xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxx expozice xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx být xxxxxxxx nutností xxxx x xxxxxx xxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx (x spolehlivé) xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xx exponují x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx proud xxx xxxxxxx 12 xxxxx xxxxxxx xx xxxxxx, xxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx komory xx xxxx mít xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxx xxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látce. Xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx udržuje xxxxx xxxxxxx a xxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx do xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx testovaných zvířat. Xxxxxx by v xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x komoře xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx 5 % xxxxxx komory.

Měření nebo xxxxxxxxxxxx zahrnuje:

(a) Průtok xxxxxxx: xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

(x) Xxxxxxxxxxx: xxxxx xxxxx expozice xx xxxxxxxxxxx testované xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxx ±15% xxxxxxx xxxxxxx.

(x) Xxxxxxx x vlhkost: xxx xxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxx být udržována x xxxxxxx 22 ± 2 °C x xxxxxxx x xxxxxxxx 30 - 70 % vyjma xxxxxxx, xxx je xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky x xxxxxxxxx xxxxxx. Xxx xxxxxxxxx xx xxxx být xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

(x) Měření xxxxxxxxx xxxxxx: xxxxxxx xx xxxxxxxxxx velikostí xxxxxx x atmosféře xxxxx x xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx se odebírají x dýchací zóny xxxxxx. Xxxxxx vzduchu xx být xxxxxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx částic, xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx, a gravimetricky xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx není xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxxxxxx stabilita xxxxxxxx, x xxxx během xxxxxxx xxx xxxxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxx stabilitu distribuce xxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxxx exponována.

1.4.4 Trvání xxxxxx

Xxxxxx xxxxx karcinogenity xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxx použitého pro xxxx. Test xx xxx xxx ukončen x 18 xxxxxxxx x xxxx x xxxxxx a 24 xxxxxxxx u xxxxxxx. Xxxxxxx, xxx některé xxxxx zvířat x xxxxx xxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx s xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xx xxxx ukončení xxxxxx měla být xx 24 xxxxxx xxx xxxx a xxxxxx a xx 30 xxxxxx xxx xxxxxxx. Alternativně, xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx studie xx xxxxxxxxxx, xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxx x kontrolní xxxxxxx xxxxxx na 25 %. Xxx ukončení xxxxx, xx kterém xx zřetelný xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, se xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. Xxx, kde xxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx x vysokou xxxxxx xx zjevných xxxxxxxxx příčin, xxxxxx xx xxxxx xxxx x xxxxxxxx celého xxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx toxické xxxxxxx, které by xxxxxx problémy. Aby xxxx možno xxxxx xxxxxxxxx výsledek xxxxx, xxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx (autolýzou, xxxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx xxxx xxxxxxx) x xxxxx skupině xxxxx xxx 10% x xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxx než 50% x 18 xxxxxxxx x myší x křečků a x 24 xxxxxxxx x potkanů.

1.5 Xxxxx xxxxxxx

1.5.1 Pozorování

Denní pozorování xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx x srsti, xxx x sliznic, xxxxx x xxxxxxxxx, xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx x centrálního xxxxxxxxx xxxxxxx, somatomotorické xxxxxxxx x xxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx, xxx se xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx v xxxxxxxx kanibalismu, xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxx x xxxxxxx. Zvířata x xxxxxx xxxx xxxxxxxx a xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx xx třeba xxxxxxx xxxxxx tumorů: xxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxx x progrese xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx tumoru se xxxxxxxxxxx.

Xx třeba provádět xxxxxx spotřeby xxxxxxx (x vody xxx, xxx je xxxxxxxxx xxxxx podávána x xxxxx xxxx) xxxxx xxxxx xxxxxxx 13 xxxxx x xxx xxxxxxxxx ve xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxx nebo xxxxx tělesné xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx hmotnosti xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x všech xxxxxx xxxxxx týdně během xxxxxxx 13 xxxxx xxxxxx testu a xxxxx xxxxxx xx xxxxx týdny xx xxxxx xxxxxx.

1.5.2 Xxxxxxxx xxxxxxxxx

1.5.2.1 Xxxxxxxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx v xxxxxxx xxxxxx x zhoršeném xxxxxxxxxx stavu xxxxxx xxxxx studia, xx xxxxx xxxxxxxx diferenciální xxxxx xxxxxx xxxxxxx.

Xx 12 xxxxxx, xx 18 xxxxxx x xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxx. Diferenciál xxxxxx xxxxxxx xx provede xx xxxxxxxx ze xxxxxx xx skupině x xxxxxxxx dávkou x x xxxxxxx. Xxxxx tato xxxx, xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxx z xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx i x xxxxxxx x dávkou xxxxxxxx xxxxx, xxx xx vysoká xxxxx.

1.5.2.2 Xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxx pokusu xxxx xxxx utracena, xxxxxxx byla nemocná. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx, xxxx xxxx, které by xxxxx xxx xxxxxx, xx xxxxx uchovat.

Následující xxxxxx x xxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxx xx vhodných xxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření: xxxxx (včetně xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx/xxxxx, mozečkové xxxx, kory xxxxxxx), xxxxxxxx xxxxxxx, štítná xxxxx a příštítná xxxxxxx, xxxx xxxxx, xxxxxxx a xxxxx, xxxxx, aorta, xxxxxx xxxxx, xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, pankreas, xxxxxx, děloha, akcesorní xxxxxxxx xxxxxx, xxxx, xxxxx, xxxxxxx, dvanácterník, xxxxxxx, xxxxx, xxxxx xxxxxx, xxxxxxx, konečník, xxxxxx xxxxxx, reprezentativní xxxxxxxxxx xxxxxx, samičí xxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxx xxxx, xxxxxxx x xxxxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx, mícha xx xxxxx xxxxxxxx (xxxxx, xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx) a xxx.

Xxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx měchýře fixativem xx xxxxxxxxx způsob xxxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx je xxxxxxx pro xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. V xxxxxxxxxxx studiích xx xxx xxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx trakt xxxxxx nosní xxxxxx, xxxxxx x hrtanu.

1.5.2.3 Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

(x) Xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxx a xxxxxxx xxxxx zvířat, xxxxx uhynula xxxx xxxx utracena xxxxx xxxxx x x xxxxx xxxxxx skupiny xxxxxxxxx a x xxxxxxxx xxxxxx.

(x) Xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx x Xxxx, xxxxx xxxx podezřelé jako xxxxxx, xx vyšetří xxxxxxxxxxxxx u všech xxxxxx.

(x) Xx-xx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx lézí mezi xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx x kontrolní xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxx xxxxxx xx xxxxx x x xxxxxxx xxxxxxxxx.

(x) Xx-xx xxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx nižší xxx x kontrol, měla xx xxx kompletně xxxxxxxx i xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx.

(x) Xx-xx xx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx toxických xxxx xxxxxx účinků, které xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx odpověď, xx xxxxx kompletně xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx.

2 ÚDAJE

Údaje xx xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx, ukazujících xxx xxxxxx xxxxxxxxxx skupinu xxxxx xxxxxx na xxxxxxx xxxxx, počet xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxx xxxxxx stanovení x xxxxx xxxxxx x xxxxxx při xxxxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Mohou xxx xxxxxxx xxxxxxxxx uznávané xxxxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX X XXXXXXXXX ZPRÁVA

V xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x o xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx vést xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxx xxxx xxxxxxxxx následující informace:

- xxxxxxxxx druh, xxxx, xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx,

- podmínky xxxxx:

Xxxxx xxxxxxxxxxx zařízení:

včetně xxxxxxxxxx, xxxx, xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx, systému xxx xxxxxxxxx částic a xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx vzduchu xxxxxxxxxxxxx x aparatury a xxxxxxx umístění zvířat x expozičním xxxx, xxxxx xx používá. Xxxx je třeba xxxxxx zařízení xxx xxxxxx teploty, xxxxxxxx, x tam, kde xx xx žádoucí, xxxxxxxxx koncentrace nebo xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx o xxxxxxxx: xx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxxx odchylka) x xxxx by zahrnovat:

(a) xxxxxxxx xxxxxxx vzduchu x xxxxxxxxxx xxxxxxxx,

(x) xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx,

(x) xxxxxxxxx koncentraci (xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx do xxxxxxxxx aparatury děleno xxxxxxx vzduchu),

(d) xxxxxx xxxxxxxx, xx-xx xxxxxxx,

(x) xxxxxxxx koncentrace x xxxxxxx zóně,

(f) xxxxxx xxxxxxxxx částic (tam xxx je xxxxxxxxxx),

- xxxxxxx xxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx, xx-xx užito) x xxxxxxxxxxx,

- incidence xxxxxx xxxxx pohlaví, xxxxx a xxxx xxxxxx,

- doba xxxxx xxxxx studie nebo xxx xxxxxxx přežila xx xx xxxxx,

- xxxxxx toxických xxxxxx xxxxx pohlaví x xxxxx,

- popis xxxxxxxxx x jiných xxxxxx,

- xxxx, kdy xxx xxxxxxxxx jakýkoliv xxxxxxxxxx xxxxxxx x jeho xxxxx xxxxx,

- data x xxxxxxxx potravy x xxxxxxx hmotnosti,

- xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx testy x xxxxxxxx,

- nálezy xxxxxxxxxxx-xxxxxxxxxx,

- detailní xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxx výsledků.

Závěry.

B.33 KOMBINOVANÝ XXXX XXXXXXXXX XXXXXXXX/XXXXXXXXXXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx s právem Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxx

Xxxxx kombinovaného testu xxxxxxxxx xxxxxxxx/xxxxxxxxxxxxx je xxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxx látky x xxxxxxxxx xxxxx xxxxx po xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxx xxxxx účel xx test xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx skupinou x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Dávka xxxxxxx xxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx může xxx xxxxx než xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxx xxxxx karcinogenity. Zvířata x testu karcinogenity xxxx xxxxxxxx jak xx xxxxxxx xxxxxxxx, xxx na xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx 7 dnů v xxxxx, xxxxxxx cestou, xxxxxxxx skupinám pokusných xxxxxx, 1 dávka xx xxxxxxx, po xxxxx xxxx života xxxxxx. Xxxxx a xx xxxxxxxx testované xxxxx xxxx zvířata xxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x vývoje xxxxxx.

1.2 Xxxxx metody

Pokusná xxxxxxx xxxx vybrána x ohledem xx xxxx, xxxxxxx a xxxxx x xxxxxxx x ustanovením §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx navykání stanoví §10 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxx testem xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

1.2.1 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxxxxx xxxxxx je xxxxxx. Na základě xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx x xxxx xxxxx (hlodavce x nehlodavce). Xxxxxxxxx xx zdravá xxxxx xxxxxxx z běžně xxxxxxxxx kmenů xxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx mláďat. Xx xxxxxxx studie xx xxxxx rozdíl x xxxxxxxxx zvířat činit xxxx xxx ± 20% xx xxxxxxx. X xxxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx subchronické xxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxx stejný xxxx x kmen v xxxx xxxxxxxx.

1.2.2 Počet x xxxxxxx

Xxx xxxxxxxx xx xxxxxxx nejméně 100 xxxxxx (50 xxxxx x 50 xxxxx) xx xxxxxx xxxxxx xxxxx a xxxxxxxx kontrolní xxxxxxx. Xxxxxx by xxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx. Je-li xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xx zvýší x xxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx skupina (xxxxxxx) pro hodnocení xxxxxxxxx xxxx, xxx xxxx xxxxxx, by xxxxx xxxx obsahovat 20 xxxxxx pro xxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx měla xxxxxxxxx 10 xxxxxx každého xxxxxxx.

1.2.3 Xxxxxxx úrovně x frekvence expozic

Pro xxxx xxxxxxxxxxxxx xx xxxxx přinejmenším 3 xxxxxxx xxxxxx kromě xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx dávková úroveň xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx toxicity, xxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxx xxx 10%), xxx podstatnějších xxxx xxxxxxxx doby xxxxxx xxxxxx xxxxxx účinky xxx xxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, vývojem x xxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx vyvolat xxxxxxxx známky xxxxxxxx. Xxxxxx xx neměla xxx xxxxx xxx 10% xxxxxx xxxxx. Xxxxxxx dávku/dávky xx xxxxx stanovit xx xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx x nízkou xxxxxx.

Xxx volbě dávkových xxxxxx by xx xxxx xxxx x xxxxx předchozí xxxxx x studie toxicity.

Pro xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx x xxxxx xxxxxxxx satelitní xxxxxxxxxx skupiny x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxx denně. Xx-xx xxxxx xxxxxxxx v xxxxx xxxx nebo xxxxxxxxx xx potravy, xxxx xx být xxxxx x xxxxxxxxx.

1.2.4 Xxxxxxxx

Xxxxxxxx kontrolní xxxxxxx xx xxxxxxxxx v xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, vyjma xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, jako xxxx xxxxxxxxx studie x aerosoly xxxx xxxxxxx-xx se xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx biologická xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxx, zařadí xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, která xxxx exponována ani xxxxxxxx.

1.2.5 Xxxxxx xxxxxxxx

Xxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx orální, dermální x xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxx charakteristikách xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx expozice u xxxxxxx.

1.2.5.1 Xxxxxx studie

Tam, xxx xx xxxxxxxxx xxxxx vstřebává x xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xx-xx xxxxxx xxxxx x xxxx, xxxxx xxxx být xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xx xxxxxxxx xxxxxx aplikaci, xxxxx xxxxxx proti xxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx látku x xxxxxxx, rozpuštěnu x xxxxx xxxx nebo xxxxxxx v xxxxxxx.

Xxxxxxx xx xx xxxx xxxxx xxxxxxx 7 xxx v týdnu, xxxxxxx dávkování 5 xxx x xxxxx xxxx xxxx x xxxxxxxx toxicity xxxx xxxxxx xxxxxxx "xxxxxxxxxxx" xxxxxxxx v xxxxxx xxx xxxxxxxx, a xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x následné xxxxxxxxx. Xxxxxxx, především s xxxxxxx xx praktické xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx je xxxxxxxxxx xx přijatelné.

1.2.5.2 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxx xxxxx xx xxxx může xxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx vstupu x xxxxxxx x xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx poškození.

1.2.5.3 Xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxx jiné xxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxx uvedeny xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxx xxxxx xxxxxx. Intratracheální xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx alternativou v xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx napodobují předpokládané xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx po xxxxxxxx xxxxxxxxxxx 6 hodin xxxxx xx 5 xxx x xxxxx (xxxxxxxxxxx expozice), xxxx x xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx, 22-24 xxxxx xxxxx xx 7 xxx x xxxxx (xxxxxxxxxxx xxxxxxxx), x xxxxxxxxx jednou xxxxxxx xxx krmení xxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxx xxx, xxxxxxxx x xxx čištění xxxxxxxxxxx xxxx. X xxxx xxxxxxxxx jsou xxxxxxx obvykle xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx testované xxxxx. Xxxxxx rozdíl xxxx přerušovanou x xxxxxx xxxxxxxx xx x xxx, xx x xxxxx xx xxxxx 17-18 xxxxx xx xxxxx účinků xxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxx obdobím xxxxx xxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxx kontinuální expozice xxxxxx xx xxxxxx xxxxxx a na xxxxxx expozici, xxxxx xx xxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxx, xx xxxxx xxxx v úvahu xxxxxx technické xxxxxx. Xxxxxxxxx, xxxxxx kontinuální xxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx x xxxxxx během expozice x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx (x xxxxxxxxxx) xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx určité xxxxxxxxxxx xxx a xxxxxxx xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx komory

Zvířata xx exponují x xxxxxxxxxxx komorách, jejichž xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx pro xxxxxxx 12 výměn xxxxxxx xx xxxxxx, aby xxx zajištěn dostatečný xxxxxx kyslíku x xxxxxxxxxx distribuce xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxx identickou xxxxxxxxxx, xxx xxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx vyjma xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxxxx xx obvykle xxxxxxx xxxxx xxxxxxx x tím se xxxxx úniku xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx xx x zájmu xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx 5 % objemu xxxxxx.

Xxxxxx xxxx monitorování xxxxxxxx:

(x) průtok xxxxxxx: xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx měla xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx,

(x) xxxxxxxxxxx: během xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx testované xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxx ±15% xxxxxxx xxxxxxx,

(x) xxxxxxx a xxxxxxx: xxx hlodavce, xxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxxxx 22 ± 2 °X a xxxxxxx x xxxxxxxx 30 - 70 % vyjma xxxxxxx, xxx je xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx komory. Oba xxxxxxxxx xx xxxx xxx kontrolovány xxxxxxxx,

(x) xxxxxx xxxxxxxxx částic: xxxx xx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx v xxxxxxxxx xxxxx u tekutých xxxx xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxx by xxxx být v xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx pro xxxxxxx xxxxxxxxx zvíře. Xxxxxx atmosféry komor xx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxx xxxxxx. Xxxxxx xxxxxxx xx xxx xxx reprezentativní xxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx, x xxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx aerosolu, x xxxx značná xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx měla xxx xxxxxxxxx často xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxx zajistila xxxxxxxxx xxxxxxxx, a xxxx během expozic xxx xxxxx, xxx xxxx možno xxxxxxxx xxxxxxxxx distribuce xxxxxx, xxxxxx jsou xxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.2.6 Trvání xxxxxx

Xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx normální xxxx života zvířete xxxxxxxxx pro xxxx. Xxxx by xxx xxx ukončen x 18 xxxxxxxx x xxxx a xxxxxx x 24 měsících x potkanů. Xxxxxxx, xxx některé kmeny xxxxxx x xxxxx xxxxx života, xxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx tumorů, xx xxxx xxxxxxxx experimentu xxxx xxx xx 24 měsíců xxx xxxx x křečky x xx 30 xxxxxx pro xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx je xxxxxxxxxx, xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx u xxxxxxxx xxxxx nebo x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xx 25 %. Xxx ukončení xxxxx, xx kterém xx xxxxxxxx xxxxxxxx rozdíl xxxxxxxx, každé xxxxxxx xx posuzuje zvlášť. Xxx, xxx xxxxx xxxxxxxxx xxx skupina x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xx xxxxx xxxx k xxxxxxxx xxxxxx testu, xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx projevy, xxxxx by xxxxxx xxxxxxxx. Xxx bylo xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx testu, xxxxx xxx xxxxxx použitelných xxxxx (autolýzou, xxxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx xxxx obsluhy) x xxxxx skupině větší xxx 10% a xxxxxxx xx všech xxxxxxxxx nesmí xxx xxxxx xxx 50% x 18 xxxxxxxx x myší x xxxxxx x x 24 xxxxxxxx u xxxxxxx.

Xxxxxxxxx skupiny 20 xxxxxxxxxxx zvířat xxx xxxxx xxxxxxx x 10 xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx každého xxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxx v xxxxxx xxxxx 12 xxxxxx. X xxxxxx xxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxx utracení xxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx vztah x xxxxxxxxx látce, od xxxxxxxxxxxxxx projevů stárnutí.

1.3 Xxxxx postupu

1.3.1 Xxxxxxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx x xxxxx, xxx a sliznic, xxxxx x dýchacího, xxxxxxxxx, autonomního x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx systému, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxx.

X zvířat xxxxxxxxxx xxxxxxxxx skupiny (xxxxxx) xx xxxxxxx v xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx klinické xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx kontrola xxxxxx xx xxxxx, xxx xx xxxxxxxxx ztrátám xxxxxx xx studie xxxx. v důsledku xxxxxxxxxxx, autolýzy tkání xxxx xxxx v xxxxxxx. Zvířata x xxxxxx xx xxxx xxx utracena a xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx a očních xxxxxx x xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx x xxxxx zvířat. Xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx: xxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxx, vzhled x xxxxxxxx každého xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx.

Xx xxxxx xxxxxxxx měření xxxxxxxx xxxxxxx (a xxxx xxx, xxx je xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxx vodě) xxxxx xxxxx xxxxxxx 13 xxxxx x xxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxx tělesné xxxxxxxxx ukázaly xxxxxxx xxxx frekvence xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx u všech xxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx prvních 13 xxxxx xxxxxx xxxxx x aspoň xxxxxx xx čtyři xxxxx xx xxxxx xxxxxx.

1.3.2 Xxxxxxxx vyšetření

1.3.2.1 Xxxxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxx.xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx, celkový xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxx xxxxxx krvinek, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx) by xxxx xxx xxxxxxxxx xx 3 xxxxxx, 6 xxxxxx x xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, x xx konci xx xxxxxxxx xxxx xx 10 xxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxx xxxxxxx. Xxx xxx xx to xxxxx, xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx by xxxx xxx xx xxxxx xxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx x zhoršeném zdravotním xxxxx xxxxxx během xxxxxx, xx třeba xxxxxxxx diferenciální xxxxx xxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxx obraz xxxxxx krvinek xx xxxxxxx ve vzorcích xx xxxxxx xx xxxxxxx x nejvyšší xxxxxx x x xxxxxxx. Pokud tato xxxx xxxx xxxxx x xxxxxxxxx patologických xxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxx se xxxxxxx x u xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxxx, než xx xxxxxx dávka.

1.3.2.2 Xxxxxxx xxxx

Xxxxxx xxxx xx 10 xxxxxxx od xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxx analýzu xx xxxxxxxx xxxxxx x xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx jako xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Následující xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, nebo xx xxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxx dávek x xxxxxxx:

- xxxxxx xxxx, objem x xxxxxxx u jednotlivých xxxxxx,

- xxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxx, okultní xxxxxxxx (xxxx-xxxxxxxxxxxxx),

- xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx (semi-kvantitativně).

1.3.2.3 Biochemické xxxxxxxxx

X přibližně šestiměsíčních xxxxxxxxxxx x xx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx pro xxxxxxxxxxx měření xx xxxxx nehlodavců x 10 xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx možno xxx xxxxx xxxxxxx xx xxxxx intervalech. Xx xxxxxxxxxx se xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx. X xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx x jsou xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx

- celková xxxxxxxxxxx proteinů,

- koncentrace xxxxxxxx,

- testy xx xxxxxx xxxxx (xxxx. xxxxxxxx xxxxxxx fosfatázy, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx (xxxx xxxxx xxxx xxxxxx alanin xxxxxxxxxxxxxxxx), xxxxxxxx acetát xxxxxxxxxxxx (xxxx známá xxxx sérová aspartát xxxxxxxxxxxxxxxx), xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxx cukrů, xxxx. xxxxxx xxxxxxx nalačno,

- xxxx xx xxxxxx xxxxxx, xxxx. xxxxx xxxxxxxx x xxxx.

1.3.2.4 Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx provede x všech zvířat, xxxxxx těch, xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxx. Xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx krve všech xxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx krvinek. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx, xxxxxx xxxx léze, xxxx léze, které xx xxxxx xxx xxxxxx, je xxxxx xxxxxxx. Mělo by xxx xxxxxxxxx porovnání xxxxxxxxxx-xxxxxxxxxxxxx xxxx s xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxx a xxxxx xx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření. Xxxxxxx xx xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx: xxxxx (xxxxxxxxxxx xxxxx/xxxxx, xxxxxxxxx xxxx, xxxx mozkové), xxxxxxxx mozkový, xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxx x xxxxx, xxxxx, xxxxx, xxxxxxx xxxxx, xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxx, žaludek, xxxxxxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxx, xxxxx xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx uzliny, xxxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, samičí xxxxxx xxxxx, xxxx, xxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxx, míchu (xxxxx, xxxxxx x xxxxxxx), sternum x xxxxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxx xxxxxx kloubů, x xxx. Xxxxxxxx xxxx a xxxxxxxx xxxxxxx fixativem xx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx těchto xxxxx; xxxxxxxx plic x xxxxxxxxxxx studiích xx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xx xxxxxxxxxxx studiích, jako xxxx xxxxxxxxx studie, xx xxx studován xxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx nosu, hltanu x hrtanu.

Poznámka: Xxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx ze xxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx stejně jako xxxxx, xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx x gonády x 10 xxxxxx xx xxxxxxx x xx xxxxxxx x xxxxxxxx a xx xxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxx-xx provedena xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx by xxxx být x xxxxxxxxx před mikroskopickým xxxxxxxxxx, protože mohou xxx patologovi xxxxxxxx xxxxxxx.

1.3.2.5 Xxxxxxxxxxxxxx

Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx:

Xxxxxxxx xxxxxxxxx xx provede xx xxxxx xxxxxxxxxx orgánech xxxxx xxxxxx satelitní xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx skupiny. Pokud xx x satelitní xxxxxxx xxxxxxxxxx nejvyšší xxxxx xxxxxx patologické xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx zvířat z xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx x xx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx studie xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxx jejím xxxxxxxx.

Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx:

(x) xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx v orgánech x tkáních xxxxx xxxxxx, která uhynula xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx x x všech zvířat xxxxxxx xxxxxxxxx x x xxxxxxxx dávkou;

(b) xxxxxxx tumory xxxxxxxxx xxxx x xxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx, se xxxxxxx mikroskopicky x xxxxx skupin;

(c) xx-xx xxxxxxxx xxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxx, histopatologické xxxxxxxxx se xxxxxxx x xxxxx xxxxxx xx tkáni i x xxxxxxx xxxxxxxxx;

(x) xx-xx xxxxxxx xx xxxxxxx s vysokou xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx u kontrol, xxxx xx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx s xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx;

(x) je-li xx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxx x vyvolání toxických xxxx xxxxxx účinků, xxxxx xx mohly xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx odpověď, xx třeba xxxxxxxxx xxxxxxxx nejblíže nižší xxxxxxxx xxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx xx sumarizují ve xxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxx každou testovanou xxxxxxx xxxxx xxxxxx xx začátku xxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxx jejich xxxxxxxxx x počet xxxxxx x xxxxxx xxx xxxxxxxx. Xxxxxxxx xx hodnotí xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx metodou. Xxxxx xxx xxxxxxx jakékoliv xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX POKUSU, PROTOKOL XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x průběhu xxxxxx xx xxxxx vést xxxxxxxx.

Xxxxxx x testu xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxx xxxx, xxxx, xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx, dieta,

- xxxxxxxx xxxxx:

xxxxx xxxxxxxxxxx zařízení:

včetně xxxxxxxxxx, xxxx, rozměrů, xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxx, zneškodňování xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx z xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx v expozičním xxxx, xxxxx xx xxxxxxx. Xxxx xx xxxxx popsat xxxxxxxx xxx xxxxxx teploty, xxxxxxxx a xxx, xxx je to xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx velikostí xxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxx x xxxxxxxx: xx formě tabulky xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x variability (xxxx. xxxxxxxxxx xxxxxxxx) xx xxxx xxxxxxxxx:

(x) xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx zařízení,

(b) xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx,

(x) xxxxxxxxx koncentraci (xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látky xxxxxxxxxx do inhalační xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx),

(x) xxxxxx xxxxxxxx, xx-xx xxxxxxx,

(x) xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x dýchací xxxx,

(x) medián xxxxxxxxx xxxxxx (tam xxx xxxxxxxxxx),

- dávkové xxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx, je-li xxxxx) x koncentrace,

- xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx, xxxxx x xxxx xxxxxx,

- xxxx xxxxx xxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxxx přežila xx xx xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx,

- výskyt xxxxxxxxx xxxxxx podle xxxxxxx a xxxxx

- xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx účinků,

- xxxx, xxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx abnormální příznak x jeho xxxxx xxxxx,

- data x xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxx hematologické xxxxx x výsledky,

- xxxxx klinické xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx),

- xxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxxxxxx,

- xxxxxxxx popis všech xxxxxxxxxxxxxxxxxx nálezů,

- statistické xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx použitých metod.

Diskuse xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.34 XXXXXXXXXXX XXXXXXXX - JEDNOGENERAČNÍ XXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Princip xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx několika xxxxxxxx xxxxx a xxxxx v xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxx testovanou xxxxx x xxxx xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxx jednoho xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxx 56 xxx x xxxx x 70 dnů x xxxxxxx), xxx xxx xxxxxxxx jakýkoliv xxxxxxxxxx xxxxxx testované látky xx spermatogenezu.

Samice rodičovské xxxxxxxx (X) xxxxxxxxx xxxxx xx dobu xxxxxxx 2 estrálnich xxxxx, xxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx. Xxxxxxx xxxx poté xxxxxxxxxx. X xxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx, x xxxx xxxxxxxxx x kojení xxxxx xxxxxxx.

Xxx inhalační xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx jsou xxxxxxx x xxxxxxx na xxxx, pohlaví x xxxxx x souladu x ustanovením §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx tak, xxx xxxx možná xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx navykání xxxxxxx §10 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxx zahájením xxxxx se xxxxxx xxxxx dospělá zvířata xxxxxxx rozdělí xx xxxxxxxxx x exponovaných xxxxxx.

Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx v xxxxxxx xxxx x xxxxx xxxx. Xxxx xxxxxxx podání jsou xxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx způsobem v xxxxxxx celého xxxxx. Xxxxx xx používá x usnadnění xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx, musí xxx x nich xxxxx, xx nemají toxické xxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxxx 7 dnů x xxxxx.

1.2.2 Xxxxxxx xxxxxxx

1.2.2.1 Xxxxx xxxxx

Xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx myším. Xxxxxxxxx xx xxxxxx zvířata, xx té doby xxxxxxxxx xxx xxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxx x nízkou xxxxxxxxx. Xxxx xxx xxxx charakterizována xx xx druhu, xxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxx x/xxxx věku. Plodnost xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx způsobem x xxxx xxxxxxx. Xxxxxxx x obou skupinách, xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx, xxxx xxx odstavena xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.2.2 Xxxxx x xxxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxx i xxxxxxxxx xxxxxxx musí xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx, xxx xxxx xxxxxxxx xxx 20 březích xxxxx x přibližně xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx je xxxxxx xxxxxxxxxx počet těhotenství x xxxxxxxxx, x xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx látky xx plodnost, průběh xxxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxx x X xxxxxxxx, kojení, xxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx X, xx xxxxxx do xxxxxxx.

1.2.3 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxx x xxxxxxx dostávají zvířata xx libitum. Xxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx do xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xx xxx poskytnut xxxxxxxx pro vytvoření xxxxxx.

1.2.4 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxx 3 exponované xxxxxxx x 1 xxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx pro aplikaci xxxxxxxxx látky xxxxxxxxx, xxx zvířata xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx použitém xxxxxx. Pokud xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx co xx xxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx x nejvyšší xxxxxxxxxxx xx x xxxxxxxx xxxxxxx - pokud xx xxxx xxxxxxx xxxxxx fyzikálně-chemickými xxxxxxxxxxx xxxx povahou xxxxxxxxxxxx xxxxxx - xxxxxxxxx xxxxxxxx, ale xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Střední xxxxx(x) xx xxxx(x) xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx účinky, xxxxx xx se xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, x nejnižší xxxxx by neměla xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx účinky, ani x xxxxxx xxx x potomstva.

Při xxxxxx xxxxxx nebo x xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx individuálně xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxx podle xxxxx xxxx. X xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx určeny na xxxxxxx xxxxxxx hmotnosti x xxxxxx xxxx xxxxxx xxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx.

1.2.5 Xxxxxxx xxxx

X xxxxxxx látek x nízkou xxxxxxxxx, xxxxx se xxx xxxxx 1000 xx.xx^-1 xxxxxxxxxxx xxxxxx toxickým xxxxxxx xx reprodukci, xxxxxx xx provádět xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx úrovních. Xxxxx xxxxxxxxx studie xxxxx, xx xxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxxxx x matek xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx, xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx jiných xxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.3 Xxxxx postupu

1.3.1 Xxxx xxxxxx

Xxxxx aplikace xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (X) začne xx xxxx 5 xx 9 xxxxx, po xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx 10 týdnů xxxx xxxxxxx připouštění (8 xxxxx xxx myši). Xxxxx xx xxx' xxxxxx a xxxxxxx xx xxxxx období xxxxxxxxxxx, xxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxxx x mohou xxx xxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxx vrhů x xxxx pak xxxxxxxx x vyšetřeni xxxxx xxxx koncem pokusu.

Denní xxxxxxxx xxxxxxx rodičovské xxxxxxxx (P) xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx 2 xxxxx xxxx xxxxxxx připouštění. Xxxxx xxxxxxxx pokračuje xxx xx xxxx 3 xxxxx období xxxxxxxxxxx, x xxxx gravidity xx do xxxxxxxxx X₁ xxxxxxxx. Je xxxxxxxxx změna xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx studované xxxxx, např. x xxxxxxx xxxxxxxxxxx x/xxxx xxxxxxxxxxxx.

1.3.2 Postup při xxxxxxxxxxx

Xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx 1:1 (jedna xxxxxx x jeden xxxxx) xxxxx 1:2 (xxxxx xxxxx ke xxxxx samicím).

V případě 1:1 párovaní, xxxxxx xx xxxxxxx x xxxx xxxxxx ve xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx anebo po xxxx 3 xxxxx. Xxxxx ráno jsou xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx nebo xxxxxxxxx zátky. Den 0 xxxxxxxxxxx je xxxxxxxxx xxxx den xxxxxx vaginální xxxxx xxxx spermatu.

Dvojice, u xxxxxxx xxxxxxx k xxxxxxxxx, je xxxxx xxxxxxxx x cílem xxxxxxx xxxxx neplodnosti xxxx. Xx xx xxxxx xxx' xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx obou xxxxxxx, xxxx mikroskopickým vyšetřením xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x spermatogenezy.

1.3.3 Xxxxxxxx xxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx je xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx a pečovat x xxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxx standardizace xxxxxxxxx xxxx. Pokud xx xxxxxxxx vrhů xxxxxxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx: xxxx 1. x 4. xxxx xx porodu xx velikost všech xxxx xxxxxx vyřazením xxxxxxxxxxxx jedinců xxx, xxx xx dosáhlo xxxxx 4 xxxxx x 4 xxxxx xx xxx; xxxxx xx není xxxxxxxxxxxx, xx možno standardizovat xx xxxx xxxxx, xxxxxxxxx 5 samců x 3 xxxxxx. Xxxx menší xxx 8 nelze xxxxxxxxxxxxxx.

1.3.4 Xxxxxxxxxx

Xxxxx xxxxx musí xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xx xxx. Xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx mortality, se xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxx potravy xx xxxx denně xxx xxxx tak xxxxx doby xxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx. Xx xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxx potravy (x xxxx, xxxxx xx xxxxx podává x pitné xxxx) xx xxxxxx xxx, xxx xx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxx P xxxxxxx xx xxxx xxxxx xxx aplikace x pak xxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxx xxxxx.

Xxxx xxxxxxx xx xxxxxx xx xxx 0 xxxxxxxxxxx. Xxxxx xxx xx xx nejdříve xx porodu vyšetří x stanoví xx xxxxx x xxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxx mláďata x xxxxxxx utracená xx xxxxxxx dnu se xxxxxxxx xxx vyšetření xx xxxxx xxxxxxx. Xxxx mláďata xx xxxxxxxxx x celé xxxx xx zváží xxxx xx xxxxxx, xx xxxxxxx a xxxxxx xxx x xxxxx xxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxx zvířata xxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Pozorují xx x zaznamenávají xxxxxxx abnormality x xxxxxxx a xxxxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxxxx.

1.3.5 Patologie

1.3.5.1 Xxxxx

Xx xxxxxxxx xxxx úmrtí xx všechna xxxxxxx xxxxxxxx P xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx systému. Xxxxxxx xxxxxxx xxxx umírající xx xxxxxxx na xxxxxxx.

1.3.5.2 Xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření

Vaječníky, xxxxxx, xxxxxxx xxxxx, xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxx váčky, xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxx, xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx generace X xx uchovají xxx mikroskopické xxxxxxxxx. X xxxxxxx, xx xxxx xxxxxx nebyly xxxxxxx vyšetřeny x xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx se xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x všech xxxxxx kontrolní skupiny x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxx x xxxxxx, xxxxx xxxxxxx x xxxxxxx pokusu.

Orgány, xxxxx xxxxxx abnormality x xxxxxx skupin zvířat, xx xxxxxxx i x X zvířat xxxxxxxxx dávkových skupin. X xxxxxx případech xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx tkáně makroskopicky xxxxxxxxx. Xxx xxx xxxx xxxxxxx, reprodukční xxxxxx zvířat podezřelých x xxxxxxxxxxx xx xxxx xxx podrobit xxxxxxxxxxxxx analýze.

2 XXXXX

Xxxx xx sumarizují v xxxxxxxxx, kde xx xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx skupinu xxxxx xxxxxx xx začátku xxxxxx, počet xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxx x xxxxxxxx zvířat xxxxxxxxx xxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx příslušnou xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Může xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx statistická xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X souladu x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx a x průběhu xxxxxx xx nutno xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxxxxxxx xx měla xxxxx xxxxx xxxxxxxxx následující xxxxx:

- druh /xxxx xxxxxxxxx xxxxxx,

- údaje x xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xx xxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx plodností, xxxxxxx x životaschopnosti,

- xxxx uhynutí x xxxxxxx xxxxxx nebo xxx xxxxxxx xxxxxxx xx ukončení pokusu,

- xxxxxxx uvádějící xxxxxxxx xxxxxxx vrhu, průměrnou xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx,

- toxické x xxxxx účinky xx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxx,

- xxx, xxx byly xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxx xxxxx xxxxx,

- tělesná xxxxxxxx xxxxxx X xxxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx všech xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx všech údajů, xxxxx je xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.35 XXXXXXXXXXXXX XXXXXX XXXXXXXXXXX XXXXXXXX

1 XXXXXX xx v xxxxxxx x xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx^7a).

1.1 XXXX

Xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxx k xxxxxxx všeobecných xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx na xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx a xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxx pohlavních xxxx, xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx, xxxxxxx, gestaci, xxxx, xxxxxxx, odstavení, růstu x xxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx látky xx xxxxxxxxxx úmrtnost, xxxxxxxxx x předběžné xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx x postnatální vývojové xxxxxxxx a může xxxxxxx jako xxxxx xxx další zkoušky. Xxxx xxxxxxxx růstu x xxxxxx xxxxxxxx X1 xx xxxx xxxxxxxx xxxxxx určena xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxx X2. X cílem xxxxxx xxxxx informace x xxxxxxxx toxicitě x xxxxxxxxx poruchách xxx xx tohoto xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx, přičemž xxxx xxxxxx se xxxx xxxxxx vývojové toxicity xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxx lze xxxx xxxxxxx výsledky xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx vhodných xxxxx xxxxxxxx.

1.2 PRINCIP ZKUŠEBNÍ XXXXXX

Xxxxxxxx látka xx xxxxxx x odstupňovaných xxxxxxx xxxxxxxx skupinám xxxxx x samic. Xxxxxx z xxxxxxxx X xx látka xxxxxx xxxxx růstu x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxx 56 xxx x xxxx x 70 dnů x xxxxxxx), xxx xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx nepříznivé xxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxx spermie (xxxx. xxxxxxxxxx x motilita xxxxxxx) x x xxxxxxxx tkání x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Xxxx-xx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx x spermatogenezi x xxxxxxxxxx dostatečně xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx. 90denní studie, xxxx do hodnocení xxxxx xxxxxxxxx xxxxx x generace X. Xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx záznamy o xxxxxxxxx z xxxxxxxx X xx však xxxxxx xxxxxxx pro xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxx z xxxxxxxx X xx látka xxxx během xxxxx x xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx průběh xxxxxxxxxx cyklu. Xxxxxxxx xxxxx se xxxxxx xxxxxxxxxx (X) xxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat během xxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx x xx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx potomstva F1. Xx odstavení se x xxxxxxxx X1 x podávání látky xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xx xx dospělosti, x průběhu páření x xxxxxxxx xxxxxxxx X2 x až xx doby, xxx xxxxx x odstavení xxxxxxxx X2.

X xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx klinická sledování x patologická xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, x xx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xx její xxxx xx xxxxxxxxx x výkonnost xxxxx x samičí rozmnožovací xxxxxxxx x xx xxxx a xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx.

1. XXXXX XXXXXXXX METODY

1.3.1 Xxxxx xxxxxxxxxxx druhů

Nejvhodnějším xxxxxx xxx testování xx xxxxxx. Xxxxx se xxxxxxx xxxx xxxxx, xx třeba xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxx plodností xxxx s typicky xxxxxxx xxxxxxxx vývojových xxx. Xx xxxxxxx xxxxxx xx měly xxx x používaných xxxxxxxxx xxxxxx jen xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx by xxxxxx xxxxxxxxx 20 % xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx.

1.3.2 Podmínky xxxxx x krmení

Teplota xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx být (22 ± 3) °X. Xxxxxxxxx vlhkost xx měla xxx xxxxxxx 30 %, xxxxxx by však xxxxxxxxx 70 % xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx je xxxxxxx 50 - 60 %. Xxxxxxxxx xx xxxx být xxxxx, xxxx xx xx xxxxxxx 12 x xxxxxx a 12 x xxx, xxxx-xx x chovné xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx. Xx xxxxxx by xx xxxx používat xxxxxxx xxxxxx určené xxx pokusná xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x neomezeným přísunem xxxxx xxxx. Výběr xxxxxx xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx zkoušené xxxxx, xx-xx xxxxx xxxxxxxx tímto xxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx xxx chovat xxxxxxxxxx, anebo je xxxxxxx x klecích x xxxxxx skupinkách xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xx xxxx xxxxxxxx v xxxxxxx, které jsou x xxxxxx xxxxx xxxxxx v xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx¹⁰⁾, xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx. Po spáření xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx x xxxx nebo xxxxx mláďat. Xxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxx v xxxxxx xxxxxxxxx a oddělit xxxxx xx xxx xxx xxxx xxxxx. Xxxx xx xxxxx xxxx xxxx, je xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx vhodný x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxx.

1.3.3 Xxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat

Pokusná xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx v xxxxxxx x ustanoveními §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x označena xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx navykání xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾. Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx, kmenu, xxxxxx, xxxxxxx, hmotnosti xxxx xxxxx. K xxxxxxxxx xx měly xxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx nepářili xxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xx náhodným výběrem xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx x experimentálních xxxxxx (xxxxxxxxxx se xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx). Xxxxx by měly xxx xxxxxxxxxx xxx, xxx xxx vliv xxxxxxxx xxxxx minimalizován. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx. X xxxxxxxx X xx xxxx čísla xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. X xxxxxxxx X1 je xxxxx xxxxxxxx xxxx čísla xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx. U xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx F1 se xxxxx záznamy xxxxxxxxxx xxxxx xxxx. Kromě xxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx identifikace xxxxxx xx xxxxxxxx po xxxxxxxx, kdy xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx.

Xx xxxxxxx xxxxxxxx dávek musí xxx xxxxxxxxxx (P) xxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat xxxxx xxxxxxxxx 5 xx 9 týdnů. Xx-xx xx možné, xxxx xx mít xxxxxxx zvířata xx xxxxx xxxxxxxxxx skupin xxxxxxx xxxxxxxx x xxx.

1.4 XXXXXX

1.4.1 Xxxxx x pohlaví pokusných xxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx by xxxx xxxxxxxxx dostatečný xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx 20 xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx termínem xxxx. Xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx u xxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx účinky spojené x xxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxx). Xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx, a xxx xxxxxxxx xxxxxxxx hodnocení xxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx mlád'at, růst x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx X1 xx xxxx xxxxxx xx xx xxxx xxxxxxxxxx x xxxxx jejich xxxxxxxxx (F2) xx xx xxxxxxxxx. Nepodaří-li xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx počtu xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (xx. 20), xxxxxx to xxxxx znamenat xxxxxxxxxxxx xxxxxx, a xxxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxx-xx jiný xxxxxxxxx xxxxxx aplikace (xxxx. xxxxx nebo xxxxxxxxx), doporučuje xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx (x xxxxxx, xxxxx xxxx xxxx xxxxxx žaludeční xxxxx).

Xxxxxxxx xxxxx se x xxxxxxx potřeby xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx ve xxxxxxx xxxxxxxx. Xx-xx xx možné, doporučuje xx xxxxxx použití xxxxxxx xxxxxxx/xxxxxxxx, poté xxxxxxx xxxxxxx/xxxxxx x xxxxx (např. x xxxxxxxxxx xxxxx) x xxxxxxx roztoku v xxxxx xxxxxxxx. U xxxxxx xxxx vehikula, xxx xx xxxx, xx třeba xxxx xxxx toxikologické xxxxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx se stálost xxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxxx.

1.4.3 Dávkování

Použijí xx alespoň xxx xxxxxx dávek x xxxxxxxx xxxxxxxx. Není-li xxxxx limitována fyzikálně-chemickou xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx se nejvyšší xxxxxx dávky xxx, xxx vyvolala xxxxxxxx, xxx nezpůsobila xxxx xxxx xxxxx xxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx obvykle xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx (X) xxxxxxxxx zvířat xxxxx xxx xxxxxxxxx 10 %. Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx x s xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx (XXXXX) xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx. Pro xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx obvykle xxxxxxxxx xxxxxxxxx lišící xx xxxxxxxx 2 až 4 a často xx vhodnější xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx mezi xxxxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxx. lišících xx xxxxxxxx 10). X xxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxx xxx xxxx xxx xxxxxxxxxxx. Xxx xxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx o xxxxxxxx, x xx zvláště x xxxxxxx výsledků xxxxxx po xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xx xxxxx xxxx x xxxxx jakékoliv xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x metabolismu x xxxxxxxx zkoušené xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxx. Xxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx prokazování xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx skupina xxxx xxxxxxxxx skupina x vehikulem, xxxxx xx vehikulum pro xxxxxxxx zkoušené látky xxxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxx zkoušené xxxxx xx xxxxx x xxxxxxxxx zvířaty x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx stejným xxxxxxxx xxxx x pokusnými xxxxxxx x experimentální xxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx, xxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx používaném objemu. Xxxxxx-xx xx xxxxxxxx xxxxx x krmivu x xxxxxxxxx-xx snížený xxxxxx nebo využití xxxxxx, xxx je xxxxx zvážit xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Jinak xxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx kontrolní xxxxxxx použít xxxxx xxxxxxx z xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx určených x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx krmiva na xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx znakům xxxxxxxx x jiných xxxxxx: xxxxxx xx absorpci, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx, nebo xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxx její xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, x xxxxx xx spotřebu xxxxxx, xxxx nebo xxxxxxxx xxxx pokusných xxxxxx.

1.4.4 Xxxxxxx zkouška

Pokud xxxxxx xxxxxx x jednou xxxxxx dávky x xxxxxxxx alespoň 1 000 xx /xx tělesné xxxxxxxxx xx xxx, xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxx pitné vodě xxx aplikaci dávky x xxxxxx nebo xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx pro xxxx xxxxxx nevyvolá xxxxxx zjistitelnou xxxxxxxx xxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxx x jejich xxxxxxxxx x xxxxx se xxxxxxxxx xxx toxicita xx základě xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx/xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, pak xxxx xxxxx uvažovat x xxxxxxxxx studii xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx u člověka xxxxxxxxxx použít xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx. X dalších způsobů xxxxxxxx xxxxx, xxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx, může xxx xxxxxxxxx dosažitelná xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx vlastnostmi xxxxxxxx xxxxx.

1.4.5 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx zvířatům 7 xxx x xxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx (x xxxxxx, pitné xxxx xxxx xxxxxxxxx sondou). Xxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxx podávání, xx třeba xxxxx xxxxxxxxxx x provést xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Všem xxxxxxxx xxxxxxxx by xxxx xxx xxxxx xxxxx odpovídajícího xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx. Objem jednorázově xxxxxxxx tekutiny by xxxxx překročit 1 xx/100 x xxxxxxx xxxxxxxxx (0,4 xx/100 x xxxxxxx xxxxxxxxx xx maximum xxx xxxxxxxxx xxxx), xxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxx, xxx xxx použít 2 xx/100 x xxxxxxx hmotnosti.

S xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx, x kterých xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx, by xxxx xxx xxxxxxxxxxx objemu xxxxxxxx xxxxx minimalizována xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx, xxx bylo xxxxxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxx.

Xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx na xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx sondou xxxxx xxxxxxx dostávat xxxxxxxxx látku xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xx jejich xxxxxxxxx. Ve xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx x krmivu xxxx xxxxx vodě xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx zkoušenou látku xxxxx, jakmile xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx období sama xxxx.

X xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx pitnou xxxxx je xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxx zkoušené xxxxx neovlivňovalo xxxxxxxx xxxxxxxxx živin xxxx xxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx krmiva xxxx xxxx. Je-li xxxxxxxx xxxxx podávána x xxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxx bud konstantní xxxxxxxxxxx (xxx) x xxxxxx, xxxx konstantní xxxxxx xxxxx ve xxxxxx k xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxx způsobu xx xxxxx zdůvodnit. Xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx se xxxxxx xxxxx xxx přibližně xx stejnou dobu x alespoň xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx xxx, xxx xx xxxxxxx konstantní xxxxxx xxxxx xxxxxxxx k xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Při přizpůsobování xxxxx xxxxx hmotnosti x xxxxxxxx xxxxx xxxxxx je xxxxx xxxx v úvahu xxxxxxxxx týkající xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.4.6 Uspořádání xxxxxx

X xxxxxxxxxxx podáváním xxxxxxxx xxxxx se x rodičovské xxxxxxxx (X) samců a xxxxx xxxxxx od 5. xx 9. xxxxx xxxx. Xxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxx x xxxxx xxxxxxxx X1 xx xxxxx zahájit po xxxxxx odstavení; xxxxx xx xxxxx xxx xx xxxxxx, že x xxxxxxx, kdy xx zkoušená xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx krmiva xxxx xxxxx xxxx, xxxx xxxxxxxx x xxxxx expozici mláďat X1 xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx. X xxxx xxxxxxx (P x X1) by se xxxx s podáváním xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx 10 týdnů před xxxxxxx páření. S xxxxxxxxxx se u xxxx pohlaví xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxxx-xx xxxxx xxx xxxxxxxx x hodnocení reprodukčních xxxxxx, xxxx xx xxx xxxxxxxx způsobem xxxxxxxx a xxxxxxxxx. X xxxxxxxxxx xxxxxxxx (X) samic dávkování xxxxxxxxx i během xxxxxxxx x až xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx X X. Xxxxxxxxx je xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx na xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxxx údajů x xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx bioakumulaci. Xxxxxxx xx dávka xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx zvířata xxxx vycházet z xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxxx xx však xxxxx xxxxxxx xxxxxx dávek xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxx samcům x xxxxxxx xxxxxxxx X x X1 xxxxxxxxx xx do xxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx samci x xxxxxx generace X a F1 xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxx xxxxxx nezbytní x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx X1, xxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxx, a xxxx xxxxxxxxx generace X2 xx xx xxxxxxxxx humánním způsobem xxxxxx.

1.4.7 Xxxxxx

1.4.7.1 Připouštění xxxxxxxxxx generace (X)

X xxxxxxx páření xx xxxxx xxxxxx umístí x jedním samcem xx stejnou xxxxxx xxxxx (xxxxxxxx 1:1), xxxxx xxxxxxx ke xxxxxxx, xxxx xx xxxx xxxxxxx 2 xxxxx. Xxxxx xxx xx xxxxxx xxxxxxx xx přítomnost xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx dnem xxxxxxxx xx xxx, xxx xx pozorována vaginální xxxxx xxxx xxxxxxx. X případě, že xx xxxxxxx xxxxxxxxx, xx zváží spáření xx samci x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxx se v xxxxxxxxx xxxxx označí. Xx xxxxx se xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx.

1.4.7.2 Xxxxxx xxxxxxxx X1

X xxxxxx xxxxxxxxx zvířat xxxxxxxx X1 xx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx X2 po xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxx alespoň xxxxx xxxxx x xxxxxx pro xxxxxxx x xxxxxx pokusnými xxxxxxx ze stejné xxxxxxx xxxxxxx, xxx x xxxxxxxxx vrhu. Xxxxx xxxxxxxxx zvířat x xxxxxxx vrhu xx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx zvířaty x xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxx výrazné xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx. V xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx x xxxxxxx xxxx xxxxxxx nejkvalitnější xxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx na xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxx vhodnější xx xxxx xxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx generace X1 xx xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx pohlavní xxxxxxxx.

Xxxx, x kterých xxxxxxx x xxxxxxxxx, je xxxxx vyšetřit xx xxxxxx zjištění příčiny xxxxxxxxxxx. Xxxxx postup xxxx zahrnovat xxxxxxxx xxxxx příležitosti x xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx estrálního xxxxx x spermatogeneze.

1.4.7.3 Druhé xxxxxx

X xxxxxxxx případech, xxxx např. x xxxxxxxx velikosti xxxx xxxxxxxxx s xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx po xxxxxx páření, xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx připuštění xxxxxxxxx pokusných xxxxxx x xxxxxxxx X x F1 xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx. Xxxxxx se xxxxxxxxxx znovu připustit xxxxxx xxxx samce, x xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx produkce xxxxxxx xxxx. měla xx xxx xxxxxxx zvířata xxxxxxxxx xxxxxxxxxx přibližně xxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx vrhu.

1.4.7.4 Xxxxxxxx xxxx

Xxxxxxxx zvířatům xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx o xxxxx xxxxxxxxx xx xx xxxx odstavení. Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxxxxx. Xxxxx se xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx.

1.5 XXXXXXXXXX

1.5.1 Xxxxxxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxxxx klinické xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx x x xxxxxxx xxxxxxxx látky xxxxxxxxx sondou xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx účinků xx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxxx se xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx a všechny xxxxxxxx toxicity. Alespoň xxxxxx xxxxx xx x každého xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxx provádět x xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xx-xx xx xxxxx, provádí xx xxxxxxx xxxxx, xxxxx víkendu xxxxxxxx xxxxxx xxxxx, u xxxxx pokusných zvířat xxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx.

1.5.2 Xxxxxxx hmotnost x xxxxxxxx xxxxxx/xxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxxx X a X1) xx xxxxx x xxxxx xxx xxxxxxxx xxxxx x xxxx xxxxxxx jednou týdně. Xxxxxx rodičovské xxxxxxxx (X x X1) xx zváží 0., 7., 14. a 20. xxxx 21. xxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxx v xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx xxxx x xxxx x den xxxxxxxx pokusných zvířat. Xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx individuálně x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. V období xxxx pářením x xxxxx gestačního období xx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx. Xxxxx xx xxxxx xxxxxx xx xxxx, xxxx se xxxxxxxx vody alespoň xxxxxx xxxxx.

1.5.3 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx xx u xxxxx generace X x X1 xxxxxxx xxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx cyklu pomocí xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xx xxxxxxx důkaz x xxxxxxxxxx. Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx/xxxxxxxxxxxx buněk xx třeba xxxxxxxxx xxxxxxxx x následně xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx^7a).

1.5.4 Xxxxxxxxx xxxxxxxx

X všech xxxxx xxxxxxxx X x X 1 xx xx utracení zaznamená xxxxxxxx varlat a xxxxxxxxx a xxxxx x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxx xxxx 1.5.7, 1.5.8.1). Xxxxx varlata x xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxxx X a X1 xx xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx odolných xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx rezerv xxxxxxx. Xx stejné podskupiny xxxxx xx shromáždí xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx nadvarlat nebo xxxxxxx z chámovodů xx účelem vyhodnocení xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx. Xxxxx se xxxxxx xxxxxx xxxxxxx x aplikací látky xxxxx xxxx x xxxxxx studií k xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx účinku xx xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx u xxxxx xxxxx x xxxxx skupiny podle xxxxx, jinak xx xxxxxxx omezí pouze xx samce x xxxxxxxxx skupiny x xx xxxxxxx generace X a X1 x xxxxxxx dávkou.

Vypočítá xx celkový xxxxx xxxxxxxxxxxxx odolných testikulárních xxxxxxxxx x spermií x xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx^7a). Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx lze odvodit x xxxxxxxxxxx a xxxxxx spermií x xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx následného xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx tkáně. Xxxxx nejsou xxxxxxxxx xxxxxxxxx záznamy xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx-xx xxxxxx zmraženy x xxxxxxx xxxxxxxxx později, xx nutné výpočet x vybrané xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx provést xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. X xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx provádí xxxxxxx x kontrolní xxxxxxx x x xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx x aplikací (xxxx. xxxx xx xxxxx, xxxxxxxx xxxx morfologii xxxxxxx), není xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx se xxxxxx xxxxxx spojené s xxxxxxxx u xxxxxxx x vysokou xxxxxx, xx xxxxx zhodnotit x xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx (nebo xxxxxxx x chámovodů) xx xxxxxxxxx xxxx zaznamená xx xxxxx xxxxxxxx xx utracení. Xxxxxxx xx xxxxxxxx xxx, xxx xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, x xxxxxx xxxxxxxx metod xx xxxxx pro xxxxxxx xxxxxxxx^7a). Procento xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx subjektivně, xxxx xxxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx pohyblivosti^7a), xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx dráhy x xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx^7a) xxxxx jsou xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, stačí xxxxxxx xxxxxxxxx analýzu xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx x u xxxxxxx x vysokou xxxxxx x xxxxx x xxxxxxxx X x F1, xxxxx xxxxxxx xx zjištění xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx. V takovém xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx skupiny x nižší úrovní xxxxx. Xxxxx xxxxxx x dispozici xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx ani xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx se xxxxxx xxxxxxx vzorky xx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx). Xxxxxxx (xxxxxxxxx 200 xx xxxxxx) xx vyšetří xxxx stabilní, xxxxx xxxxxxxxx^7a) x xxxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx. Hodnocení xx xxxxxxx x vybraných xxxxxxxxx xxxxx ze xxxxx skupin xxxxx xxxxxx dávek bezprostředně xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxxxx xx základě xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxx-xx xxxxx zakonzervované, xxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx. V xxxxxxx případě xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x skupiny x xxxxxxx xxxxxx. Xxxxx se nezjistí xxxxx účinky xxxxxxx x xxxxxxxx (např. xxxxxx na morfologii xxxxxxx), xxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxx účinky xxxxxxx x aplikací x xxxxxxx s xxxxxxx xxxxxx, xxx je xxxxx xxxxxxxxx i xxxxxxx x nižšími xxxxxxx.

Xxxxx xxx byla xxxxxxxxxx xxxx zmíněná xxxxxxxxx parametrů xxxxxxx xxxxxxxx v xxxxx xxxxxxx 90 dnů xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, pak xxxx xxxxx xx x xxxxx dvougenerační studie xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx digitální záznamy xxxxxxx x generace X xxxxxxx xxx xxxxxxxx hodnocení.

1.5.5 Potomstvo

Všechny xxxx se xxxxxxx xx xxxxxxxx po xxxx (x xxxxx xxx xxxxxxx), aby xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxx a pohlaví xxxxxx, xxxxx mrtvě x živě xxxxxxxxxx xxxxxx x přítomnost xxxxxxxxx anomálií. Xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx x xxx 0, xx vyšetří xx xxxxx xxxxxxx x příčinu xxxxx (xxxxxx-xx xxxxxxxxx) x xxxxxxx xx xxxxxxxx. Xxxx mláďata xx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xx xxxxxxxx (v xxxxx xxx xxxxxxx) xxxx xxxxx 1. dne x xxxx xx xxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxx. x 4., 7., 14., x 21. xxx xxxxxxx. Zaznamenají xx xxxxxxx nebo behaviorální xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx přírůstku xxxxxxx hmotnosti. Xxxxx xxxxxxx parametry (např. xxxxxxxx uší x xxx, xxxxxxxxxxx xxxx, xxxx xxxxx) xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxx x xxxxxx xxxxx xx dává xxxxxxxx hodnocení x xxxxx xxxxxxxx xxxxx x pohlavní xxxxxxxx (xxxx. xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx otevření xxxx xxxxxxxx předkožky)^7a). Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx funkční xxxxxxxxx (např. pohybová xxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx ontogeneze) xxxxxxxxx xxxxxxxx X1 xxxx xxxx xx xxxxxxxxx, x xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx, nejsou-li xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. X xxxxxxxxxxx xxxxxxx generace X1 xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxx, xx xxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx předkožky. X xxxxxx xxxxxxxx X2 xx xxxxx změřit xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxx 0, xx-xx vyvolána xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx F1 xxxx xxxxxxxxxxx pohlavní xxxxxxxx.

Xxxxxxx sledování xxx xxxxxxxx u xxxxxx, xxxxx jinak vykazují xxxxx známky nepříznivých xxxxxx (xxxx. významné xxxxxxx xxxxxxxxx hmotnosti xxx.). Pokud se xxxxxxx funkční vyšetření, xxxxxx xx xx xxxxxxxx x mláďat xxxxxxxxx x xxxxxx.

1.5.6 Xxxxxxx xxxxx

Xx xxxxxxxx xxxx uhynutí xxxxx xxxxxx se všechna xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (X x X1), xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x rovněž jedno xxxxxxx xxxxxxx mládě x xxxxxxx xxxxxxx x xxxx x xxxx xxxxxxxx X1 x F2 xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx jakékoliv xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. U mláďat, xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx utracena xx xxxxx agónie, a x mrtvých mláďat, xxxxx nejsou rozložena, xx provede xxxxxxxxx xx účelem zjištění xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xx uchovají.

Dělohy všech xxxxx prvorodiček se xxxxxxx na přítomnost x xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx v xxxxxx.

1.5.7 Xxxxxxxx orgánů

V xxxxxxxx xxxxxxxx xx u xxxxx rodičovských pokusných xxxxxx xxxxxxxx X x F1 xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx těchto xxxxxx (xxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx):

- xxxxxx, xxxxxxxxx,

- xxxxxxx, xxxxxxxxxx (xxxxxx a xxxxxxxx),

- prostata,

- xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx x jejich xxxxxxxxxx x s xxxxxxxxx (xxxx xxxxx xxxxxxxx),

- xxxxx, játra, xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx žláza x xxxxxxxxxxx x známé xxxxxx xxxxxx.

X xxxxxx xxxxxxxx X1 a X2 xxxxxxxxx x xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxx vybraného xxxxxxx z xxxxxxx xxxxxxx a vrhu (xxx část 1.5.6) xx xxxxx xxxx xxxxxx: xxxxx, slezina x xxxxxx.

Xx-xx to xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx pitvy x xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.5.8 Histopatologie

1.5.8.1 Rodičovská xxxxxxx xxxxxxx

Xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx se xxxxxxxx x xx xxxxxxx xxxxxxxxx uchovají tyto xxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (X x F1) xxxx jejich xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx:

- xxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx (xxxxxxx xx vhodném xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx),

- xxxxx xxxxx (xxxxxxx x Xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx), jedno xxxxxxxx, semenné xxxxx, xxxxxxxx a koagulační xxxxx,

- již xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxx pokusných zvířat xxxxxxxx P x X1 xxxxxxxxx k xxxxxx.

X xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx X x X1 ze xxxxxxx x vysokou xxxxxx a x xxxxxxxxx skupiny vybraných x páření xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx všech xxxx xxxxxxxxxxxxx uchovaných xxxxxx x xxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxxx u pokusných xxxxxx xxxxxxxx X xxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xx rovněž xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx změny xxxxxxx x aplikací xxxxx u xxxxxxxxx xxxxxx xx skupiny x xxxxxx a xxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx NOAEL. Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx x reprodukčních xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx skupiny x xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx, x xxxxxxx xx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx plodnost, např. x těch, u xxxxxxx nedošlo x xxxxxx, xxxxxxxxxx, oplodnění xxxx k xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx x kterých xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxx morfologie spermií. Xxxxxxx xx všechny xxxxxxxxxxxxx xxxx, xxxx xxxx. xxxxxxx xxxx xxxxxx.

Xx xxxxxx zjištění xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx, xxxx xxxx xxxx. nevyvinuté spermatidy, xxxxxxxxx vrstva xxxx xxx zárodečných xxxxx, xxxxxxxxxxx obří xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx x dutině, xx provede xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření xxxxxx (xxxx. xxxxxx Bouinova xxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxx x příčných xxxx x tloušťce 4 - 5 µx)^7a). Vyšetření xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx mělo xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxx x kaudální xxxxx, xxxxx xxx xxxxxxxxx vyhodnocením xxxxxxxxx xxxx. X xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx v xxxxxxxxxx xxxx xxxxx, xxxxxxxxx xxxx buněk x xxxxxxxxxx spermií. X vyšetření xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxx PAS x xxxxxxxxx hematoxylinem.

Postlaktační xxxxxxxx xx xxx obsahovat xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx x rovněž xxxxxxxx žlutá xxxxxxx x období xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx celkového xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxx xxxxxxxx X1 xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. X vyhodnocení použitého xxxxxxx xx xxxxx xxx statisticky xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx vzorků xxxx. S xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx by xxxx xxxxxxxxx zahrnovat xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx lze xxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx^7a).

1.5.8.2 Xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxx histopatologické vyšetření xx xx xxxxxxx xxxxxxxxx připraví x xxxxxx makroskopicky abnormální xxxx a xxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxxxxx x rovněž xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx mláděte x xxxxxxx pohlaví x xxxx x obou xxxxxxxx X1 a X2, které xxxxxx xxxxxxx x xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxx se xxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

2 XXXX

2.1 XXXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxxxx se xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx a xxxxxx xx xx xxxxxxx xxx, xxx xxx u každé xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx zvířat xx začátku xxxxxxx, xxxxx pokusných zvířat xxxxxxxxx xxxxx zkoušky xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx důvodů, xxxx xxxxx xxxx humánního xxxxxxxx, počet plodných xxxxx, počet březích xxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxxxx veškerých xxxxxxxxx účinků, typy xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x jejich xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx vhodné, xxxxxxxxx xxxxxxxx statistické xxxxxx; xxxxxx se xxxxx xxxx součást xxxxxx studie a xx třeba xx xxxxxxxxx. Xxx xxxxxxx xxx xx vhodné xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx-xxxxxx. Xxxxxxxx xx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx analýzy x xxxxxxxxxxx programu, aby xxxx tuto analýzu xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxx.

2.2 XXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx reprodukční xxxxxxxx se vyhodnotí xx xxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx včetně xxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. V xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx, xxx xxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx látky x xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx, výskytem a xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx lézí xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, vlivu xx plodnost, klinických xxxxxxxxxx, xxxxx na xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxx, změny xxxxxxx xxxxxxxxx, vlivu xx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxxxx x fyzikálně-chemickým xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx-xx x xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx toxicity xx xxxx zajistit xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx xxx účinku x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx, xxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx růstu x pohlavního xxxxxx.

2.3 XXXXXXXXXXXX VÝSLEDKŮ

Dvougenerační xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx expozice látce xxxxx všech fází xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxxxxx poskytne xxxxxxxxx x reprodukčních xxxxxxxxxxx x x vývoji, xxxxx, dozrávání a xxxxxxxxx potomstva. Xxxxxxxx xxxxxx se interpretují x xxxxxxxxxxx s xxxxxxxx ze subchronických, xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxx. Výsledky xxxx studie xxx xxxxxx k xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxx v xxxxxxx xxxx. Xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx výsledků spočívá x tom, xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxx xxx xxxxxx x x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx^7a).

3 XXXXXXX POKUSU, XXXXXXXX XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X souladu s xxxxxxxxxxx právními xxxxxxxx ^9),10) xxxx být xxxxxxxxx projekt pokusu x x xxxxxxx xxxxxx xx nutno xxxx xxxxxxxx.

3.1 Xxxxxx x průběhu xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxx xxxxx:

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x popřípadě xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx,

- xxxxx x xxxxxxxx,

- čistota.

Vehikulum (x xxxxxxx potřeby):

- zdůvodnění xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx není použita xxxx.

Xxxxxxx zvířata:

- xxxxxxx xxxx a xxxx,

- xxxxx, xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxx, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxx, materiál na xxxxxx xxxxxx xxx.,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx:

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx látky,

- xxxxxxxx údaje o xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx/xxxxxx, x dosažené xxxxxxxxxxx,

- xxxxxxx x homogenita xxxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx,

- v xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx látky (xxx) x xxxxxx/xxxxx xxxx xx skutečnou xxxxx (xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxx), je-li xx možné,

- xxxxxxxx xxxxx x kvalitě xxxxxx x xxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxxxx krmiva a xxxx, jsou-li x xxxxxxxxx, využití xxxxxx (xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx) a xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx u xxxxxxxxx zvířat generace X a F1 x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx x absorpci (xxxx-xx k xxxxxxxxx),

- xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx pokusných zvířat x xxxxxxxx X x X1 xxxxxxxxx x xxxxxx,

- xxxxx x xxxxxxxxx vrhu x xxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxx při xxxxxxxx x xxxxx x xxxxxxxxx x relativní xxxxxxxxx u xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxx (xxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx) xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx pozorování (xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxx),

- xxx xxxxx xxxxx xxxxxx xxxx údaj, xx xxxxxxx zvířata xxxxxxx xx do xxx xxxxxxxx,

- xxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxx pohlaví a xxxxx, včetně xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxx; xxxxxx xx xxxx uvádět údaje xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxx koeficientů,

- xxxxxxx xxxx jiné xxxxxx xx reprodukci, xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx růst xxx.,

- xxxxxxx nálezy,

- podrobný xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxx xxxxx x xxxxxxxxx cyklem x xxxxxxxx X x X1 a xxxxx xxxxx,

- celkový xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx normálních spermií x xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx,

- xxxx xx xxxxxx xxxxxx xxxxx xxx před xxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx vrhu,

- xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x postimplantačních ztrát,

- xxxxx mláďat x xxxxxxxxxxxxx viditelnými xxxxxxxxxxxxx x xxxxx zakrslých xxxxxx, xxxxx xxx xxxxxxxxx,

- xxxxx o xxxxxxxxx vývojových xxxxxxx x xxxxxx x xxxxx údaje x xxxxxxxxxxxx xxxxxx; hodnocené xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx nutno xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxx údaje x xxxxxxxx xxxxxxxxxx mláďat x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xx-xx xx xxxxx.

Xxxxxxx a interpretace xxxxxxxx.

Xxxxxx včetně hodnot XXXXX xxx xxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxxxx.

X.36 TOXIKOKINETIKA

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x právem Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx testovací xxxxxx

Xxxxxxxxx látka xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx. X xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxx podávána xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx stanovené xxxx jedné nebo xxxxxxxx xxxxxxxx experimentálních xxxxxx. Látka, respektive xxxx xxxxxxxxxx, jsou xxx xxxxx xxxxx xxxxxx stanovovány x xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxx v xxxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxx xxx prováděny x "xxxxxxxxxx" xx "xxxxxxxx" xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Jestliže je xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xx tak, aby xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx o xxxxx xxxxxxxxx látky v xxxxxxxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

1.3 Xxxxxxxx

Xxxxxxx zvířata xxxx vybrána x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx identifikace xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxx zahájením xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx náhodně xxxxxxxxx do skupin. Xxx xxxxxx speciálních xxxxxx xx může xxxxxx xxxxx xxxxxxx, xxxxxxx či premedikovaných xxxxxx.

1.3.1 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.3.1.1 Xxxxxxx zvířata

Toxikokinetické xxxxxx xx xxxxxxxxx xx xxxxxx či xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx xxx xxxxx x xxxxxx toxikologických xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx se testovanou xxxxxx. Xxxxxxxx jsou xxx xxxxxxxxx používáni xxxxxxxx, xxxxxx by xxx xxxxxxxxxxx hmotnosti xxxxx než ± 20 % xxxxxxxx xxxxxxx.

1.3.1.2 Počet a xxxxxxx

Xxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx se xxxxx nejprve 4 xxxxxx pro xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. Pro xxxxxxxxx xxxx dávána xxxxxxxx určitému xxxxxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx může xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx jsou nalezeny xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx pohlaví, xxxxx xx xxxxx testovat 4 zvířata každého xxxxxxx. V případě xxxxxxxxx druhů xxxxxx (xxxxxx než xxxxxxxx) xx možné xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx.

Xx-xx xxxxxxxxx xxxxxxx distribuce, xxx xx xxx xxxxxx počáteční xxxxxxxxx xxxxxxx zvířat xxxxx xxxx x xxxxx xxx xxxxx zvířat, xxxxx xxxxx utracena x xxxxxx xxxxxxx xxxx, tak xxxxx xxxxxxxx xxxx, v xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xx-xx studován metabolismus, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx studie.

Zahrnuje-li xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxx x sledovaných xxxxxxxx xxxxxxxxx, pak je xxxxxxx, aby bylo xx xxxxxxx xxxxx xxxxxx, aby v xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxx plánovaném utrácení xxxxxx xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx 2 xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx, xxx pro látku xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx charakteristiky xx fázi retence, xxxxxxxxxxxx stavu x xxxxxxx.

1.3.1.3 Xxxxx

X xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx podání xx xxxxxxx nejméně 2 xxxxx dávky xxxxxxxxx xxxxx, x xx xxxxx xxxxx, xx xxxxx nemá žádné xxxxxxx xxxxxx a xxxxxx dávka, po xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx nebo xxxxx xxxxxxxx toxické xxxxxx.

X xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx většinou xxxxxxxxxx podání nízkých xxxxx xxxxx. Xx xxxxxxxx xxxxxxxx může xxx nezbytné i xxxxxxxx vysoké xxxxx.

1.3.1.4 Xxxxxx aplikace

Toxikokinetické studie xx provádí xxxxxxx xxxxxxxx aplikace x, xx-xx to xxxxxx, x se stejným xxxxxxxxx xxx, jak xxxx používány x xxxxxxxxx toxikologických xxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xx xxx' podávána orálně xxxxxx xxxx v xxxxxxx, nebo xx xxxxxxxx xx xxxx, xxxx inhalačně xxxx xx xxxxxxx dobu xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx, krátce xx xxxxxxxxxxxx aplikaci xxxxx xxxxx xxx získány xxxxxxxx informace x xxxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxxxx.

Xxxx je xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx látkou. Pozornost xx potřeba věnovat x xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx, xx-xx testovaná látka xxxxxx xxxxxx xxxx x xxxxxxx, x xxxxxxxx xxxxxxxxx dávky, xxxxxxx xx-xx xxxxxxxxx xxxxx podávána x xxxxxxx.

1.3.1.5 Xxxx xxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxx xxxxx a xxxxxxxxxxxxx xx příznaky xxxxxxxx x další xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx spolu x údaji x xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx x trvání.

1.3.1.6 Xxxxx xxxxxxx

Xx zvážení xxxxxxxxx xxxxxx xx testovaná xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx. Xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx zvířata xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx.

1.3.1.7 Xxxxxxxx

Xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx mohou xxx xxxxxxx xxxxx metody x nebo bez xxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxxxxx xxxxxxxx se rozumí xx xxxxxxx, xx xxxxx je xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx takovým xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx), a xx xxxx.:

- xxxxxxxxx množství xxxxxxxxx látky a xx. xxxxxx metabolitů x exkretech, např. x moči, žluči, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxx x také jejích xxxxxx x karkasu,

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxx. studie xxxxxx xxxxxxxx) xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx. xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx mezi xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx x případně xxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx testované xxxxx x xx. xxxxxx xxxxxxxxxx v xxxxxx xx xxxx a xxxxxxxxx x xxxx xxxxxxxxx v xxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.3.2 Xxxxxxxxxx

X xxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx 2 xxxxxxxx, z xxxxx xxx analýzu xxxxxxxxxxxxx schématu xxxxx xxx použity xxxxx xx xxx:

- xxx xxxxxxx celotělové xxxxxxxxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx;

- xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x množství xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx případných metabolitů x tkáních x xxxxxxxx, xxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx.

1.3.3 Xxxxxxxxxx

Xxx xxxxxx vylučování xx xxxxx xxx, stolice, xxxxxxxxxxx xxxxxx x x určitých xxxxxxxxx xxxx. Množství xxxxxxxxx xxxxx a xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx se x těchto xxxxxxxxx xxxxxxxxx několikrát po xxxxxx xxxxx, x xx xxx do xxxxxxxxx 95 % x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx 7 xxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xx speciálních případech xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxx x xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx.

1.3.4 Xxxxxxxxxxxx

X xxxxxx xxxxxxx x schématu metabolismu xxxxx se xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx vhodnými xxxxxxxxxx. Měla xx xxx xxxxxxxxx struktura xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxx, xxx xx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx z předcházejících xxxxxxxxxxxxxxx studií. Xxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx provedení in xxxxx studií.

Další xxxxxxxxx x xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx x toxicitou xxxxx xxx xxxxxx x biochemických xxxxxx xxxx. xxxxxxx účinků xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx systému, xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx obsahujících - XX skupiny a xxxx vazby xxxxx xx xxxxxxxxxxxxx.

2 ÚDAJE

Získané xxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx x tabulkách, xxxxx možno doplněných xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxx každou xxxxxxxxxx skupinu se xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxx k xxxx, xxxxx, xxxxx a xxxxxxx (xxxxx je xx xxxxxxxx). Xxxx xxxxxxxxx x množství x xxxxxxxx vylučování xx xxxxxxx vhodnými xxxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx studií xx xxxx xxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxxxx cesty xxxxxxxxx xxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx x příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx pokusu xx xxxxx vést protokol.

Podle xxxx prováděné studie xxxxxxxx zpráva x xxxxx následující údaje:

- xxxxxxxxx xxxx, xxxx, xxxxx, životní xxxxxxxx, xxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxx xxx xxxxxx,

- velikost dávky x xxxxxxxxx podání,

- xxxxxx(x) xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxx a x xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxx stanovení testované xxxxx x ev. xxxxxx metabolitů x xxxxxxxxxxx materiálu xxxxxx xxxxxxxxxxxxx vzduchu,

- xxxxxxx xxxxxxxx rozdělené podle xxxxxxx, xxxxx, xxxxxx, xxxx, xxxxx x xxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xx xxxx,

- xxxxxx užité xxx xxxxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx týkající se xxxxxxxxxxx,

- navrhované schéma xxx metabolismus.

Diskuse xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.37 XXXXXX NEUROTOXICITA ORGANICKÝCH XXXXXXXXX FOSFORU - XXXXXX XXXXXXXX

1 XXXXXX xx x souladu x právem Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁴⁾

1.1 Xxxx

Xxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx toxických xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx vzít x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxx neurotoxicity, xxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxxxx organických xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx neurotoxicity x xxxx xxx xxxxxxxxx touto xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxx být použity xxx xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx mohou xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx x xx xxxxx xxxxxx xxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx xx důkaz, xx xxxxx nemá xxxxxxxxx xxxxxxx pozdní xxxxxxxxxxxxx.

1.2 Xxxxxxxx

Xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxx xxxx xxxxxx jako "xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx" xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxx amidothiofosforečných, xxxx xxxx xxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxxxx pozdní xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx.

Xxxxxx neurotoxicita xx xxxxxxx projevující se xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx v xxxx x xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx počátkem xxxxxx xxxxxxxx, x xxxx inhibicí x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx - XXX (xxxxxxxxxx xxxxxx esterase) v xxxxxxx xxxxx.

1.3 Referenční xxxxx

Xxxxxxxxxx látka xxxx xxx testována xx xxxxxxxxx kontrolní skupině x průkazu, xx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx reakce xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxx-x-xxxxxxxxxxx (XXX 78-30-8, XXXXXX 201-103-5, chemický xxxxx: tris(2-metylfenyl) xxxxx xxxxxxxx fosforečné, xxx: xxx-x-xxxxxxxxxxxx (XXXX).

1.4 Princip xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxx x jediné xxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxx před xxxxxxx akutními cholinergními xxxxxx. Zvířata xx xxxxxxxx xx xxxx 21 xxx, xxxxxxxxxxx xx jejich xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx a xxxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx NTE, xx xxxxxxx u xxxxxx náhodně vybraných x xxxxx skupiny, xxxxxxx 24 a 48 xxxxx xx xxxxxx xxxxx. 21 xxx po xxxxxx xxxxx xxxx zbývající xxxxxxx xxxxxxxx x xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

1.5 Xxxxx metody xxxxxxxxx

1.5.1 Příprava

Mladé xxxxxx xxxxxxx slepice xxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxx x x xxxxxxxx xxxxx se xxxxxxx xxxxxxx do xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x stáří x xxxxxxx s xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx byla xxxxx identifikace jednotlivých xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Používají xx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxx ohrady xxxxxxxxxx volný pohyb xxxxxx a snadné xxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx orálně xxxxxx, želatinovými tobolkami xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx se xxxxxxxx neředěné xxxx xxxxxxxxxx ve xxxxxxx xxxxxxxx, jako xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx olej. Xxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx, neboť xxxxx dávky xxxxxxx xxxxx v xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx vstřebat. X nevodných xxxxxx xxxx xxx xxxxx xxxx určeny xxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.5.2 Xxxxxxxxxxxxxx podmínky

1.5.2.1 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxxx se xxxxx nosnice xxxx xxxxxxxx (Xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx) ve věku 8 xx 12 xxxxxx. Xxxxxxxxx se xxxxxxx o standardní xxxxxxxxx a chovají xx xx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx volný xxxxx.

1.5.2.2 Xxxxx x xxxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. X xxxxxxxx aplikace xxxxxxxxx xxxxx se xx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx zachází xxxxxx xxxx s xxxxxxxxx.

X xxxxx xxxxxxx xx xxx dostatečný xxxxx xxxxxx, xxx alespoň 6 x xxxx xxxxx být utraceno xxx xxxxxxxxxxx vyšetření (3 xxxxx x 3 druhý den xx podání) a xxx 6 x xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx 21 dnů.

Pozitivní xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx testovat souběžně xxxx xx xxxx xxxxxx kontrolní skupina x xxxxxxx xxxxxxxx. Xx xxx xxxxxxx 6 slepic, xxxxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx, 3 slepice xxxx xxxxxx xxx biochemii x 3 slepice xxx xxxxxxxxxx. Doporučuje xx periodicky xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxx xx x provádějící xxxxxxxxxx změní xxxxxxx xx základních prvků xxxxx (xxxx. xxxxxxx, xxxxxxx, podmínky xxxxx).

1.5.2.3 Xxxxx xxxxx

Xx být xxxxxxxxx xxxxxxxxx studie x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxx v xxxxxxx xxxxxxxx dávek, aby xx xxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xx x této xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x hlavní xxxxxx. Aby xx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx účinky, xxxxxxx se xxxxxxx xxxx xxxx ochranný xxxxxxxxx, o xxxxxx xx známo, xx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx účinky. K xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxx být xxxxxxx xxxxxxx typů xxxxxxxxxxx xxxxx (xxx xxxxxx X.1 bis). Xxxxxxxxxx xxxxx pro xxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx být xxxx xxxxxxxxx při xxxxxx xxxxx.

Xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxx xxxxxx xx xxxx xxx xx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx výběru xxxxx x xxxxxxx limitu xxxxx 2000 xx.xx^-1 xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx, xx xx xxxxx pro xxxxxxxxx a xx 21 xxxxx šesti xxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxx xxxx ochranný xxxxxxxxx, x kterém xx známo, že xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx, xx xx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxx xxxx x xxxxxx xxxxxxx 2000 xx.xx^-1 xxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxxx popsaných xxx xxxx xxxxxx, xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxxx u xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx není xxxxx xxxxxxxx očekávat, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxx x xxxxxxx xxxxx xxxxx. Xxxxxxx xxxx xx xxxxxxxxx, pokud expozice, xxxxxxxxxxx xx x xxxx, xxxxxxxxx potřebu xxxxxxx ještě xxxxx xxxxxx dávky.

Doba xxxxxxxxxx xx 21 dnů.

1.5.3 Xxxxx xxxxxxx

Xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xx následky xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx účinku, xx testovaná xxxxx xxxxxx v jediné xxxxx.

1.5.3.1 Xxxxxxxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxxxxx xx xxxxx okamžitě xx podání látky. Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx pozorují několikrát x xxxxxxx prvních 2 dnů x xxx xxxxx jednou xxxxx xx dobu 21 xxx xxxx xxxxx xxxxxxx utraceny xxxxx xxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxxxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx, xxxx, xxxxxx x xxxxxx abnormálního xxxxxxx. Xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx čtyřstupňové xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xx paréza. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx patologické xxxxx vyjmou z xxxxx x xxxxxxx xxxxxx motorické xxxxxxxx xxxx xxxx. xxxxxxxxxxx xx žebříku, xxx xx xxxxxxxxx posouzení xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx příznaky xxxxxxx x bolesti xx třeba xxxxxxx, xxxxxxxx způsobem utratit x xxxxxx.

1.5.3.2 Tělesná xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx se xxxxx těsně xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx látky x xxx aspoň xxxxxx xxxxx.

1.5.3.3 Xxxxxxxxx

6 xxxxxx náhodně xxxxxxxxx x každé xxxxxxxxx x kontrolní xxxxxxx x vehikulem x 3 xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx skupiny (xx-xx xxxxxxx použita) xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx látky. Xxx xxxxxxx inhibice NTE xx vyjmou mozek x lumbální xxxxx. Xx vhodné xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx jeho xxxx na xxxxxxxx XXX. Xxxxx xx xxxxxxxx 3 slepice x xxxxxxxxx x xxxxx testované xxxxxxx xx 24 xxxxxxxx x další xxx xx 48 xxxxxxxx, 3 slepice z xxxxxxxxx kontrolní xxxxxxx xx usmrcují pouze xx 24 xxxxxxxx. Xxxxxxxx pozorování klinických xxxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxx xxxxx se x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx pomalu (xxxxxxx xx nástup xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx), xxx xx xxxxxxxxxx odebrat vzorky xxxxx xxxxxxx ze 3 xxxxxx, x xx xxxx 24 xx 72 hodinami xx podání xxxxx.

X xxxxxx xxxxxx xxxxx xx případně xxxxxxx xxxx analýza xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx (XXxX). Xx xxxx xxxx však xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx XXxX, xxx xxxx xxxx x xxxxxxxxx Látky xxxx xxxxxxxxxx XXxX.

1.5.3.4 Xxxxx

Xxxxx všech xxxxxx (xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx pro xxxxxx xxxxxxx xxxx) xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx posouzení xxxxx xxxxx a xxxxx.

1.5.3.5 Xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření

Nervová tkáň x přeživších zvířat (xxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxx) xx histologicky xxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxx xx xxxx xx použití xxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xx: xxxxxxx (střední podélný xxx), prodloužená mícha, xxxxx - řezy xxxxx se provádějí x xxxxx xxxxx xxxxx, xxxxxxx hrudní x xxxxxxxxxxxxx, x xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx x x. xxxxxxxx (x jeho xxxxx x x.xxxxxxxxxxxxx) a x x. xxxxxxxxxxx. Xxxx xx barví xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx x axony.

2 XXXX A ZÁZNAM XXXXX

Xxxxxxxxx výsledky x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx touto xxxxxxx (xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx) xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx na pozdní xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx výsledky xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xx xxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx. Údaje xx xxxx sestaví xx tabulky. Z xx musí xxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xx počátku xxxxxx a xxxxx xxxxxx xxxxxxxx poškození, xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx x stupeň xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx x xxxxxxxx zvířat xxxxxxxxxxxx každý typ x xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx.

Xxxxxxxx studie xx xxxxxxxxx z xxxxxxxx výskytu, závažnosti x xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx, biochemickými x xxxxxxxxxxxxxxxxxx nálezy x dalšími pozorovanými xxxx u xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx skupin.

Číselné xxxxxxxx je xxxxx xxxxxxxxxx vhodnou x xxxxxx uznávanou statistickou xxxxxxx. Xxxxxxxxxxx metody xx xxxxx xxx x xxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX POKUSU, XXXXXXXX XXXXXX A XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx právními xxxxxxxx⁹⁾ xxxx být xxxxxxxxx projekt pokusu x x xxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxx protokol.

Testovaná zvířata:

- xxxxxxx xxxxxxx;

- xxxxx x xxxxx xxxxxx;

- xxxxx, xxxxxxxx ustájení xxx.;

- hmotnosti xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxx testování:

- podrobné xxxxx o xxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky;

- zdůvodnění xxxxxx xxxxxxxx;

- podrobné xxxxx o xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx;

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx a xxxxxxx xxxx;

- xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx;

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx dávek, xxxxxx xxxxxxxxxx údajů o xxxxxxxx, objemu a xxxxxxxxx formě aplikované xxxxx;

- xxxxxxxx údaje x podání xxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxx o xxxxxxx xxxxxxxxx;

- údaje x xxxxxxxxx odpovědích xxxxx dávkových skupin, xxxxxx xxxxxxxxx;

- charakter, xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx);

- xxxxxxxx popis xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxx xxxxxxxx;

- xxxxxxx xxxxxx;

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx;

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx výsledků, x xxxxxxx xx xx xxxxx.

Xxxxxxx.

Xxxxxx.

X.38 POZDNÍ XXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXX XXXXXXXXX XXXXXXX

28XXXXX XXXXXXXXX EXPOZICE

1 METODA xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁴⁾

1.1 Úvod

Při stanovení x xxxxxxxxxxx toxických xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx vzít x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxx neurotoxicity, xxxxx xxxxxx být xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. U xxxxxxxx organických sloučenin xxxxxxx xxxx pozorovány xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x mají být xxxxxxxxx xxxxx metodou.

Vyšetřovací xxxxx xx vitro xxxxx xxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx látek, xxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx z xx xxxxx studií však xxxx možno xxxxxxxxx xx důkaz, že xxxxx xxxx schopnost xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxx 28xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx poskytuje xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx krátkého xxxxxxxx xxxxxx. Poskytne informace x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx x xxxx poskytnout xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xx xxxxxx nejsou xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxx xx xxxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2 Definice

Do xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxx této xxxxxx xxxx "xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx" patří xxxxxxxxxx xxxxxxxxx organické xxxxxx, xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxx xxxx xxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx, pozorovanou x xxxxxxxxx xxxxx xxxx skupiny.

Pozdní xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx x xxxx a periferním xxxxx s xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx příznaků x dále inhibicí x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx - XXX (xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx) x xxxxxxx xxxxx.

1.3 Xxxxxxx testovací xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx se podává xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxx 28 xxx. Zvířata jsou xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx, zaznamenává xx xxxxxxxxxx xxxxxxx, ataxie x xxxxxx ještě 14 xxx xx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx XXX, se xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx z xxxxx xxxxxxx 24 x 48 hodin xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx. 2 xxxxx po xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx slepice xxxxxxxx x xx provedeno xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx vybraných xxxxxxxxx xxxxx.

1.4 Popis xxxxxxxxx metody

1.4.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, pohlaví, x xxxxx x souladu x ustanovením §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾ x označena xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx.¹⁰⁾

Xxxxx zdravé xxxxxxx xxxxxxx bez xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxx x x normální chůzí xx náhodně xxxxxxx xx experimentální a xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx 5 xxx před xxxxxxxxx xxxxxx jsou xxxxxxx xxxxxxx v xxxxxxxxxx xxxxx a xxxxxx, v jakých xxxxx během xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx pohyb xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx xx podává xxxxxx, xxxxx 7 dní x xxxxx, xxx' xxxxxx, xxxxxxxxxxxx tobolkami xxxx xxxxx srovnatelnou xxxxxxx. Xxxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxx je xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx. Xxxxx látky xx xxxxxx rozpustit, xxxxx xxxxx dávky xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx by xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxx známy xxxx xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.4.2.1 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxxx xx xxxxx nosnice xxxx xxxxxxxx (Gallus xxxxxx xxxxxxxxxx) xx xxxx 8 xx 12 xxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xx xx xxxxxxxx, xxxxx dovolují xxxxx xxxxx.

1.4.2.2 Xxxxx x xxxxxxx

Xx třeba xxxxxx xxxxxxx 3 xxxxxx xxxxx x 1 xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx. X výjimkou xxxxxxxx xxxxxxxxx látky xx xx xxxxxxx x kontrolní skupině xxxxxxx stejně xxxx x xxxxxxxxx.

X xxxxx xxxxxxx má xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx, xxx xxxxxxx 6 x nich mohlo xxx utraceno xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (3 x xxxxxx ze 2 xxxxxxxx xxxx) x xxx 6 x xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx.

1.4.2.3 Volba xxxxx

Xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx x xxxxxxxxxxxx xx 3 výsledkům x akutního testu xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx x x xxxxxx xxxxxx x toxicitě xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Nejvyšší xxxxxx xxxxx má xxxxxxx xxxxxxx účinky, xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx neurotoxicity, xxxxxxxxxx xxxxx uhynutí xxx zřejmé utrpení. Xxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxx dávek xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx žádné xxxxxxxx xxxxxxxx.

1.4.2.4 Limitní xxxx

Xxxxxxxx xxxx s xxxxxx xxxxxxx 1000 xx.xx^-1 xxxxxxx hmotnosti x xxx, xx xxxxxxx xxxxxxx popsaných xxx xxxx xxxxxx, xxxxxxxx xxxxx pozorované xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx není xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, pak xxxx xxxxx uvažovat x xxxxxx x xxxxxxx xxxxx xxxxx. Xxxxxxx test se xxxxxxxxx, pokud xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx x xxxx naznačuje xxxxxxx xxxxxxx xxxxx vyšší xxxxxx xxxxx.

1.4.2.5 Xxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx jednou xxxxx xx xxxx xxxxxxxx x 14 xxx xx ní, xxxx do xxxxxxxx x xx xxxxx xxxxx xxxxx.

1.4.3 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx 7 dnů x xxxxx po 28 xxx.

1.4.3.1 Xxxxxxxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx po podání xxxxx. Xxxxxxx slepice xx pečlivě pozorují xxxxxxx jednou denně xx 28 dnů x xxxxxxx 14 xxx po ukončení xxxxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxx xxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx, včetně xxxxxxx, xxxx, xxxxxx x xxxxxx. Xxxxxxxxxx má xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx chování, xxx xxxx se xx ně xxxxxxxx. Xxxxxx xx hodnotí xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx stupnice, xxxxxxxxxxx xx paréza. Nejméně xxxxxxx týdně se xxxxxxx vyjmou z xxxxx a xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxxx. vystupování xx xxxxxxx, xxx xx xxxxxxxxx posouzení xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx zvířata se xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx je xxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x pitvat.

1.4.3.2 Xxxxxxx hmotnost

Všechny xxxxxxx xx zváží těsně xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx a xxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx.

1.4.3.3 Xxxxxxxxx

Xxxx slepic xxxxxxx vybraných z xxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Pro xxxxxxx xxxxxxxx NTE xx xxxxxx xxxxx a xxxxxxxx xxxxx. Xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxx tkáň xx inhibici XXX. Xxxxxxx xx usmrcují xxx xxxxxxx x xxxxxxxxx x každé xxxxxxxxx xxxxxxx po 24 hodinách x xxxxx tři xx 48 xxxxxxxx po xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx z xxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx (např. xxxxxxxxxxxxxxxxx) xxxxxxxxx, xx xx xxxxxxxxxx jiná xxxx usmrcení po xxxxxxxx aplikaci, pak xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx a xxxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxxxxxx.

X xxxxxx xxxxxx xxxxx se xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx (XXxX). In xxxx může xxxx xxxxxx spontánní xxxxxxxxxx XXxX, což může xxxx k xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx XXxX.

1.4.3.4 Pitva

Pitva všech xxxxxx (xxxxxxxxx usmrcených x utracených xxx xxxxxx xxxxxxx xxxx) xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx a xxxxx.

1.4.3.5 Histopatologické vyšetření

Nervová xxxx z přeživších xxxxxx (xxxxxxxxxxx pro xxxxxxxxxxx studie) xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxx xx xxxx za xxxxxxx xxxxxxxxxx technik. Xxxxxxx xx: mozeček (xxxxxxx xxxxxxx xxx), prodloužená xxxxx, xxxxx (řezy xxxxx xx xxxxxxx x xxxxx xxxxx xxxxx, xxxxxxx xxxxxx x lumbosakrální), x xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx část x xxxxxx tibialis (x xxxx xxxxx x xxxxxx gastrocnemius) x z xxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx x xxxxx.

Xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx všech xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xx xxxxxx u xxxxxx xxxxxxx s xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx, provede xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xx slepicích xx xxxxxx, xxxxx dostaly xxxxx xxxxxxx a xxxxxx.

2 SBĚR X XXXXXX ÚDAJŮ

Pokud xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx (xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx x xxxxx chování) xxxxxxxxx, běžně xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xx pozdní neurotoxicitu. Xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxx xxxxxxxx mohou vyžadovat xxxxx sledování.

Uvádějí se xxxxx pro xxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx se xxxx xxxxxxx xx xxxxxxx. X xx xxxx xxx xxx xxxxxx experimentální xxxxxxx xxxxxx počet xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx x xxxxx zvířat xxxxxxxx xxxxxxxxx, změny xxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx a xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx účinků x xxxxxxxx xxxxxx vykazujících xxxxx typ a xxxxxx poškození xxxx xxxxxx.

Xxxxxxxx studie se xxxxxxxxx z hlediska xxxxxxx, xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxx změnami xxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx xx třeba vyhodnotit xxxxxxx a xxxxxx xxxxxxxxx statistickou xxxxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxx x xxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx s xxxxxxxxxxx právními xxxxxxxx⁹⁾ xxxx být xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx pokusu xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, xxxxx mohly xxx xxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx x xxxxx zvířat,

- zdroj, xxxxxxxx xxxxxxxx atd.,

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat xx xxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxxx.

- podrobné xxxxx x xxxxxxxx, xxxxxxxxx x homogenitě xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx x způsobu aplikace xxxxxxxxx látky,

- xxxxxxxx xxxxx x potravě x xxxxxxx xxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxxx úrovně xxxxx,

- xxxxxxxxxxx podávaných xxxxx, xxxxxx podrobných xxxxx x vehikulu, xxxxxx x fyzikální xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxx doby pro xxxxx xx biochemické xxxxxxxxx, je-li xxxx xxx 24 x 48 xxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx dávkových xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxx bez účinku (XXXXX),

- xxxxxxxxx, stupeň x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (xx vratných xxxx xxxxxxxxxx),

- podrobný xxxxx xxxxxxxxxxxxx vyšetření x xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxx,

- podrobný xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- statistické xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxxxx xx xx možné.

Diskuse xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.39 TEST XXXXXXXXXXX XXXXXXX XXX X XXXXXXX JATERNÍCH XXXXXXX XX XXXX

1 METODA xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁵⁾

1.1 Úvod

Účelem xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx XXX (xxxxxxxxxxx XXX synthesis, XXX) v xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx in xxxx je xxxxx xxxxx, xxxxxxxxxxxx reparaci XXX x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.⁵⁾

Xxxxx xxxx xx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx účinků xxxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxx. Výsledek testu xxxxxxxx poškození XXX x xxxxxxxxx buňkách x xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx; xxxx proto xxxxxxx xxxxxxxx xxx detekci xxxxxxxxx XXX xx xxxx.

Xxxxxxxx-xx xxxxxxx x xxx, že xx xxxxxxxxx látka xx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxx test xxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx XXX (XXX) xx xxxxxxx tak, xx xx xxxxxxx absorpce xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx, které neprocházejí xxxxxxxxxx (S-fáze) xxxxxxxx XXX. Xxxxxxxxxxx xx xxxxxx, xxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx (³X-XxX). Pro xxxxx XXX xx vivo xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx. Xxxx xxxxx xxx xxxxx xx xxxx také xxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx závisí xx xxxxx bází XXX, xxx jsou x místě xxxxxxxxx xxxxxxxxxx a nahrazeny. Xxxxx xx metoda XXX zvláště xxxxxx x xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx "xxxxxxxxx xxxxxx" (20 - 30 xxxx), xxxxxxx pro xxxxx xxxxxxxxxx "xxxxxxxxxx xxxxxx" (1 - 3 xxxx) je xxxx xxxxxxx. Xxxx xxxx xxxxxxxx k xxxxxxx x důsledku xxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx XXX. Xxxxxx xxxxxxxx UDS xxxxxx xxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxxx, že xxxxxxx xxxx xxxx x XXX xxxxxxxx, xxx xxxxxxxxx XXX xxxx opraveno excizním xxxxxxxxxx procesem. Xx, xx XXX xxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, protože xxxxxxxxx výsledek v xxxxx genomu.

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxx x xxxxxxxx: xxx xxxxxxx xxxxx (XXX) xxxxx xxx xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx hodnota, xxxxxx zdůvodní xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx.

Xxx xxxxxxx xxxxxx (XXX): kvantitativní xxxx XXX xxxxxxxx xxxxx xxx autoradiografických xxxxxxx XXX, vypočtená xxxx xxxxxx xxxx xxxxxx zrn x xxxxx (XX) a xxxxxxxxx xxxxxx xxx x xxxxxxxxxx (XX): XXX = NG - CG. Xxxxx XXX xx vypočítávají xxx xxxxxxxxxx buňky x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxx x xxxxxxx, x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx apod.

Neplánovaná xxxxxxx XXX (unscheduled XXX xxxxxxxxx, XXX): opravná xxxxxxx XXX xx xxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxx XXX xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx látkou nebo xxxxxxxxxx činidlem.

1.3 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxx XXX x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx DNA xx xxxxxx x xxxxxxxxxx segmentu XXX xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx ³X-XxX xx XXX jaterních xxxxx, charakteristických xxxxxx xxxxxx xxxxx v X-xxxx xxxxxxxxx cyklu. Xxxxxxxxxxx ³X-XxX se xxxxxxx stanoví xxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxx tato xxxxxxxx xxxx xxx náchylná x xxxxxxxxxxxx x xxxxxxx v X-xxxx, xxxx xx xxxx. xxxxxxxxxxx metoda.

1.3.1 Xxxxx xxxxxx

1.3.2 Xxxxxxxx

1.3.2.1 xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxx se xxxxxxxxx xxxxxxx, xxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx druh. Xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx dospělých xxxxxxx. Xxxxxxxxxx rozdíly by xxx xxxxxxxx studie xxxx xxx minimální x x xxxxxxx xxxxxxx nemají přesahovat ± 20 % xxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.3.3 Podmínky xxxxx

Xxxxxxxxx podmínky xxxxx xxxx xxxxxxx v xxxxxxxx Xxxxxxxxx úvod. Xxxxxxx xx xxxx xxx 50 - 60 %.

1.3.3.1 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx zvířata xxxx xxxxxxx s xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx s xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x označena xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Dobu xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu.¹⁰⁾ Xxxxxx xxxxx dospělí xxxxxxx xx xxxxxxx rozdělí xx kontrolní x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Jedinci xx xxxxxxxxxxx označí x xxxxx je xxxxx xxxxxxxxx tak, xxx xx minimalizovaly xxxxxxxx vlivy xxxx, xxx x xxx xxxx xxxxx xxxxxxxx.

1.3.3.2 Xxxxxxxxx xxxxx/xxxxxxxx

Xx-xx testovaná xxxxx x pevném xxxxx a xx-xx xx možné, xxxxx xx xxxx podáním xxxxxxxx xxxxxxxx nebo xx připraví její xxxxxxxx xx vhodném xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx látky xx xxxxx podávat xxxxx nebo xx xxxx xxxxxxxxx ředí. Xx třeba xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx xxxxx o stálosti (xxxxxxxxx) xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx.

1.3.4 Xxxxxxxx testu

1.3.4.1 Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx x používaných dávkách xxxxx vyvolávat toxické xxxxxx x nesmí x testovanou látkou xxxxxxxx reagovat. Používá-li xx ne xxxxxx xxxxx rozpouštědlo, xxxx xxx jeho xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxx xx, xxx xxx je xx možné, xxxx xx prvním xxxxx xxxxxxx vodné xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx.

1.3.4.2 Xxxxxxxx

Xx xxxxxxx testu xx xxxxx pro xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx pozitivní x xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) xxxxxxxx. Xx třeba zacházet xx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx by xxxx xxxxxxxxx UDS xxx xxxxxxx, kdy xxx xxxxxxxx jejich detekovatelné xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx používají v xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx odezvě. Xxxxx při xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxx, xxx xxxx xxxxxx xxxxxx, ale xxxxxx nenapovídaly xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxx xxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx:

Xxxx xxxxxx vzorku	Látka	CAS	EINECS
odběr x xxxxxxxxx (2 - 4 xxxxxx)	X-xxxxxxxxxxxxxxxxxxx	62-75-9	200-249-8
xxxxx x xxxxxxxxx (12 - 16 xxxxx)	X-2-xxxxxxxxxxxxxxxxx (2-XXX)	53-96-3	200-188-6

Xx xxxxx použít x xxxx xxxxxx xxxxx. Je xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx kontroly xxxxx cestou, xxx xx xxxxxxxx testovaná xxxxx.

1.4 Xxxxxx

1.4.1 Xxxxx x pohlaví xxxxxx

X xxxxx xxxxxxx xxxx xxx minimálně 3 xxxxxxxxxxxxxx jedinci. Pokud xxxxxxxx historická xxxxxxxx, xxx pro souběžné xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx kontroly postačují 1 xxxx 2 xxxxxxx.

Xxxxx x xxxx, xxx se studie xxxxxxx, xxxxxxxx údaje xx studií s xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx týž xxxxxxxxxxx xxxx, xxxxxxxxxxx, xx xxxx xxxxx pohlavími xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, je xxxxx xxxxxxx testování xxxxx xx jednom xxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxx. Xxx, kde xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx může být xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxx xx xxxx xxxxxxxxx x některých xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, provádí xx xxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxx xxxxxx jednorázově.

1.4.3 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxxxx 2 xxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx známky xxxxxxxx, xx při xxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxx by xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Nižší dávka xxxxxxxxxxx xxxxxx 50-25 % x dávky xxxxx.

Xxxxx, jež x xxxxxxx netoxických dávkách xxxxxxxx specifickou xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, jako jsou xxxxxxx xxxx xxxxxxxx, xxxxx představovat xxxxxxx x těchto kritérií xxx xxxxxxxxx dávek x xxxxxxxxxxx se xxxxxx xx xxxxxxx. Xxxxxxx-xx se xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx k xxxxxxxxx, xx xxxxx xx xxxxxxxxxx x xxxx xxxxxxxxxx x xx xxxxxxx stejného xxxxxxxxxxx druhu, xxxxx, xxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xx xxx použijí x xxxxxx xxxxxx.

Xxxx xxxxxxxx xxxxx lze xxxx xxxxxxxxx xxxxx vyvolávající xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxxx xxxxx).

1.4.4 Limitní xxxx

Xxxxxxxx xxxx při xxxxx minimálně 2000 xx/xx xxxxxxxxx podané x 1 nebo 2 xxxxxxx týž xxx nevyvolává xxxxx xxxxxxxxxxxxx toxické účinky x xxxxxxxx se xx xxxxxxx xxxxx x strukturně xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx studie. Podle xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx x limitním xxxxx xxxxx dávka.

1.4.5 Aplikace xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. X odůvodněných xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxx x xxxx xxxxxxxxx cesty. Xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxx, protože xx xx xxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx působení xxxxxxxxx látky xxxxx, xxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxx xx xx xxxxxx nebo injekcí xxxxxxxx vpravit, závisí xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxx xxxxxxxxx 2 xx/100 x hmotnosti organismu; xxxxx xxxxx xxxx xxx zdůvodněné. X xxxxxxxx dráždivých xxxx xxxxxxxx látek, xxx xxxxxxxx xxxxxxxx při xxxxxxx koncentracích xxxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxx, xxx objem xxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx stejný x xxxxxxxxxxxxxx xx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

1.4.6 Xxxxxxxx jaterních xxxxx

Xxxxxxx xxxxx xx z xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx 12 - 16 hodin xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxx je zapotřebí xxxxx další xxxxx (xxxxxxx 2 - 4 hodiny po xxxxxx xxxxx), ledaže xx xx 12 - 16 xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx zjevná. Xx ovšem možno xxxxxx i xxxx xxxx odběru xxxxxx, xx-xx xx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxx zakládají xxxxxxx xxxxx in sítu xxxxxxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx, aby se xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx mohly xxxxxxxxx xx xxxxxxxx povrchu. Xxxxxxx xxxxx xx xxxxxx x negativní xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx 50% xxxxxxxxxxxxxxx.

1.4.7 Xxxxxxxxx XXX

Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx jaterní xxxxx xx xx xxxxxxx xxxx (xxxx. 3 - 8 xxxxx) xxxxxxx xxxxxxxx v xxxxx xxxxxxxxxxx ³X-XxX. Xx xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx; xxxxx xx potom xxxxx xxxxxxxxx x médiu xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, aby se xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx (xxx. "cold chase"). Xxxxx xx xxx xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxx. Xxx delších xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xx "xxxx xxxxx" xxxxxxxx. Xxxxxxx x xxxxxxxxx xx ponoří xx xxxxxxxxxxxxxxxxx emulze x xxxxxxxx se xx tmě (např. xx dobu xxxxxxx xxxx xxxx xxxxx x xxxxxxxxxx), vyvolají, xxxxxx x xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx stříbrná xxxx. X každého xxxxxxx se xxxxxxxx 2 nebo 3 xxxxxxxxx.

1.4.8 Analýza

Mikroskopické xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxx xxxx xxxxx UDS xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx (např. xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx).

Xxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx zrn zakódují. Xxxx xx xxxxxxxxx 2 xxxxxxxxxxx z xxxxxxx jedince xx xxxxxxx xxxxxxx 100 xxxxx; pokud je xxxxx méně xxx 100 xx jedince, xxxx xx xxx xxxxxxxxxx. Při počítání xxx xx nevyhodnocují xxxxx x X-xxxx. xxx xxxxx xxxxx x S-fázi xx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxx metodou xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx ³X-XxX xx xxxxx x xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx normálních buňkách, xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxx buněk xx xxxxxxx z xxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx jádrům (XX) x x xxxxxxxxxx xxxxx xxx x xxxxxxxxxxxxxxxxx oblastech (XX) xxxxxxxxxxxxxx jádrům. Xxxx xxxxxxx XX xx xxxxxxx bud' počet xxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx cytoplasmy, xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx jader. Xx xxxxxxxxxxxxx zdůvodnění mohou xxx xxxxxxx, x xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx (xxxx. xxxxxxxx celých buněk).

2 XXXXX

2.1 Xxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx. Mimoto xx xxxxxxx data xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx. Xxx xxxxxx buňku, xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx dávku a xxx xx stanoví xxxxx xxxxx ,xxxxxxx xxxxx" (NNG) xxxxxxxxx xxxxx XX od xxxxx XX. Počítají-li xx "xxxxx v xxxxxx", xxxx xxx xxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxx xxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx x podložena xxxx x xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx vyhodnotit xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx; xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx, xx xxxxx xx vybrat a xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

2.2 Vyhodnocení x interpretace xxxxxxxx Xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx zahrnují:

Pozitivní

(I) hodnoty XXX xxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx historických xxx dané xxxxxxxxxx, xxxx

(XX) xxxxxxx XXX xxxxxxxx vyšší xxx x souběžné xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx

(X) xxxxxxx XXX na xxxxxx/xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx u kontrol, xxxx

(XX) xxxxxxx XXX xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx.

Xx xxxxx uvážit xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx získaných xxx, xxx znamená, xx xx xxxxx vzít x xxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxx jednotlivými xxxxxxx, xxxxx xxxxx-xxxxxxx a xxxxxxxxxxxx. Při xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx použít xxxxxxxxxxx xxxxxx; xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx by xxxx xxxxxx xxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx výsledky, x xxxxxxxxxxx případech však xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx dat xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx závěr. Xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx, x xxxx xx xxxxxxxxxx několikrát xxxxxxx.

Xxxxxxxxx výsledek xxxxx XXX se xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxx, že xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x savčích xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx DNA, xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx DNA xx xxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, že xx xxxxxx experimentálních xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx poškození XXX, xxx xx xxxxx xxxxxx zjistitelné.

Je třeba xxxx x xxxxx, xxxx xx xxxxxxxxxxxxxxx, xx testovaná xxxxx xxxxxxx širokého použití xxxx xx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx (xxxx. systémová xxxxxxxx).

3 XXXXXXX POKUSU, XXXXXXXX POKUSU X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx právními xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x o xxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxx protokol.

Ve xxxxxx x xxxxxxx pokusu xx xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx: Rozpouštědlo / xxxxxxxxx

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx x stabilita xxxxxxxxx xxxxx v rozpouštědle/vehikulu, xxxxx xx známa.

Pokusná xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx/xxxx,

- počet, xxx x xxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx, xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxx.,

- hmotnost xxxxxxxxxxxx zvířat xx xxxxxxx xxxxx, včetně xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, průměrů x směrodatných xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxx:

- xxxxxxxxx a xxxxxxxxx (rozpouštědlo/vehikulum) kontroly,

- xxxxx xx xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx, xxxx-xx provedena,

- xxxxxxxxxx xxxxxxxxx úrovní xxxxx,

- xxxxxxxxxxx o přípravě xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx,

- případné metody x xxxxxxx, že xx xxxxx dostala xx krevního oběhu xxxx do cílové xxxxx,

- xxxxxxxx převod xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx/xxxxx xxxx (xxx) xx xxxxxxxxx xxxxx (xx/xx xxxxxxxxx /den),

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx x vody,

- xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látky x xxxxxx vzorků,

- xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- počet xxxxxxxxxxxx preparátů x xxxxx hodnocených buněk,

- xxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx jako xxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxxxx xxxxxxx počtů xxxxxxxxxx zrn x xxxxxxx, cytoplazmě a "xxx nuclear xxxxxx" xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxx,

- xxxxx xxxxx-xxxxxxx, xxxxx xx x xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, bylo-li xxxxxxxxx,

- xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx xx souběžných xxxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) x xxxxxxxxxxx kontrol,

- xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx "xxxxx x xxxxxx", xxx-xx xxxxxxxx,

- xxxxx xxxxx x S-fázi, xxx-xx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.40 XXXXXXX XXXXXX XX XXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x právem Evropských xxxxxxxxxxxx.⁶⁾

1.1 Xxxx

Xxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxx alternativních xxxxx (Xxxxxxxx Xxxxxx xxx xxx Validation xx Xxxxxxxxxxx Methods, XXXXX, Xxxxx Xxxxxxxx Xxxxxx, Xxxxxxxx Xxxxxxxxxx) xxxxxxxxx jakožto xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxx xx vitro xx xxxxxxx xxxxxx xx xxxx: xxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx (xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, TER) x xxxx využívající modelu xxxxxx xxxx.⁶⁾ Validační xxxxxx XXXXX xxxxxxxxx, xx oba xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx rozlišovat xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxx xxxx. Mimoto test xxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxx X35, a ostatní xxxxx způsobující poleptání xxxx, X34).⁶⁾ Je xxxxxx popis x xxxxxxx obou xxxxx; xxxxx xxxx xxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx požadavcích x xx xxxxxxxxxxxx uživatele.

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxx: xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx tkáně xxxx xx aplikaci xxxxxxxxx xxxxx.

1.3 Referenční xxxxx

Xxxxx referenční látka xxxx xxxxxxxxxxxxx, xxx xxxx odst. 1.5.3.4 x 1.7.2.3.

1.4 Xxxxxxx xxxxxx - xxxx XXX na xxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxx materiál xx xxxxxx na xxxx xx 24 xxxxx xx xxxxxxxxxxx povrch xxxxxxx kůže odebrané x xxxxxxx potkanů xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx, jsou xxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxx porušit xxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx transkutánního xxxxxxxxxxxx xxxxxx (XXX) xxx xxxxxxx prahovou hodnotu (5 xΩ).⁶⁾ Xxxxxxxx x xxxxxxxxxx látky XXX xxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx (xxxxxxx xxxxxxxx xxx x xxx.⁶⁾ xx xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx x xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxx vyskytují.⁶⁾

1.5 Popis xxxxxx - xxxx XXX na xxxx xxxxxxx

1.5.1 Pokusná xxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx vybrána x ohledem xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx v souladu x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾

Xxx přípravu xxxxxxx xxxxxxx jsou používáni xxxxx (20 xx 23xxxxx) potkani, Wistar xxxx xxxxxxxxxxx xxxx. Xxxxxx nůžkami na xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx x xxxxx xxxxxx. Zvířata se xxx omyjí pečlivým xxxxxxxx a oblast xx xxxxxx do xxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxx amfotericinu, v xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxx xxxxxx den po xxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx 3 xxx se xxxxxxx. Pro přípravu xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxx zvířata xxxxxx xxx 31 dní.

1.5.2 Xxxxxxxx terčíků xxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xx xxxx x xxxxxxxx xxxxxx x x xx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxx. Xxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx (XXXX) xxxxxxx, a xx epidermální stranou x xxxxxxx. Xxxx xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx gumový X-xxxxxxx, xxxxxx se kůže xxxxxx, x xxxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx x X-xxxxxxx xxxxxxx xxx. 1. Xxxxxx X-xxxxxxx xx xxx zatěsní xxxxxxx xx xxxxx XXXX xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx roztok xxxxxx xxxxxxxxxxx (154 mM), xxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx (xxx. 2).

1.5.3 Xxxxx postupu

1.5.3.1 Xxxxxxxx xxxxxxxxx látky

Je-li xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxx, xxxxxx xx na epidermální xxxxxx xxxxxx xxxxxxx (xxx. 2). Xx-xx xx stavu xxxxxx, xxxxxx xx xx xxxxxx x takovém xxxxxxxx, xxx xx xxxxxx celý xxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxx xxxxx xx xxxxx 150 µx deionizované xxxx x xxxxxxxxx xx jemně xxxxxxx. Xxxxxxxxx látka musí xxx x xxxx xxxxxxxxx možný xxxxxxx. X xxxxxxxxx pevných xxxxx toho xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx 30 °X, xxx se xxxxxxxxx, xxxx rozetřením xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xx xxxx 3 terčíky xxx každou xxxxx. Xxxxx xx nanáší xx xxxx 24 xxxxx (viz též 1.5.3.4) a odstraní xx promýváním proudem xxxxxxxxx vody xxxxx xxxxxxxxx 30 °X xxx xxxxxx, dokud xx xxxxx vyplavuje. Xxxxxxxxxx testované xxxxx, xxxxx v xxxxxxx xxxxxx, xx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxx 30 °C.

1.5.3.2 Xxxxxx TER

Transkutánní xxxxxxxxxx xxxxx (XXX) xx xxxx pomocí xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx můstku pro xxxxxxxx xxxxx (např. XXX 401 xxxx 6401 xx xxxxxxxxxxxxxx). Xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx se xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx 70% xxxxxxxx, xxxxxx xx pokryje xxxxxxxxx. Xx několika sekundách xx ethanol xxxxxxxx xxx, xx xx xxxxxxx otočí, x xxxx se hydratuje xxxxxxxxx 3 mililitrů 154 xX roztoku xxxxxx xxxxxxxxxxx. Elektrody xxxxxx se xxxxxxx xx xxx xxxxxx xxxx a xxxxx xx xxxxx x xΩ/xxxxxx (xxx. 2). Xxxxxxx elektrod x xxxxx holé xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx. 1. Xxxxxx xxxxxxx (xxxxx) xxxxxxxxx xx xxxxx měření xxxxx navrch XXXX xxxxxxx xxx, aby xxxx do xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx ponořena xxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxx (xxxxx) xxxxxxxxx xx xxxxx xx receptorové xxxxxxx xxx, xxx xxxxxx xx xxx. Xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx XXXX xxxxxxx (obr. 1), xxxx xxxxxxxxxx xx xxxx na získanou xxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxxxx, xx xx-xx xxxxxxxx odpor xxxxx xxx 20 xΩ, xxxx to xxx xxxxxxxx xxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx. Je xxxxx se xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxx, xx xx XXXX xxxxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx a zhruba 10 xxxxxx xx xxxxxxxxxx, xxxxxx síranu xxxxxxxxxxx se vylije x xxxxxx odporu xx xxxxxxx s xxxxxxxx roztokem.

Průměrná xxxxxxxx xxxxxxx TER je xxxxxxxxxxx, pokud xxxxxxx xx xxxxxxxx pozitivní x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx x rozmezích xxxxxxxxxxxx xxx tuto xxxxxx. Xxxxxxxxxx kontrolní xxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxx popisovanou metodu x aparaturu jsou xxxx:

Xxxxxxxx	Xxxxx	Xxxxxxx odporu (xΩ)
Xxxxxxxxx	10 X xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx (36%)	0,5 - 1,0
Xxxxxxxxx	xxxxxxxxxxx xxxx	10 - 25

1.5.3.3 Xxxxxxxxxxxx postup xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx

Xxxxx xx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxxx) xxxx xxxxxxxxxxx organických látek xxxxxxx XXX xxxxx xxxx rovna 5 xΩ, lze xx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxxxx) xxxxxxx. Xxxxx postupem xx xxxxxx, xxx xx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx.⁶⁾

1.5.3.3.1 Xxxxxxxx x odstranění xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx X

Xx xxxxxxxx ošetření testovanou xxxxxx xx xx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx nanese na 2 xxxxxx xx 150 µx 10% (x/x) roztoku xxxxxxxxxxxxxx X x xxxxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxx xxxx xx xxx xxxxxx xx xxxx 10 xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx, xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxx xx má xxxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxxxxxxxx) barvivo. Xxxxx xxxxxx xxxx xx xxx xxxxxxx xxxxx z XXXX xxxxxxx a uloží xx nádobky (xxxx. xx 20 xx xxxxxxxxxx xxxxx pro xxxxxxxxxx) obsahující 8 xx xxxxxxxxxxxx vody. Xxxxxxx xx xx xxxx 5 xxxxx xxxxx xxxxxx, xxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx) xxxxxxx. Xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx. Xxx xx xxxxxxx vyjmou x vloží xx xxxxxxx x 5 xx 30 % (x/x) xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx (XXX) x xxxxxxxxxxx xxxx, kde xx přes noc xxxxxxxx xxx xxxxxxx 60 °C. Xx xxxxxxxx xx terčíky xxxxxx x xxxxxxxxxx x zbývající xxxxxx xx xxxxxxxxxx xx xxxx 8 xxxxx xxx teplotě 21 °X (xxxxxxxxx odstředivá xxxx -175). Xxxxxx 1 xx xxxxxxxxxxxx xx xxx xxxxx 30 % (w/v) xxxxxxxx SDS v xxxxxxxxxxx xxxx v xxxxxxxxx xxxxxx 1 x 5 (x/x) (xx. 1 xx xxxxxxxxxxxx + 4 xx roztoku SDS). Xxxxxxx xxxxxxx (XX) xxxxxxx xx xxxx xxx xxx 565 xx.

1.5.3.3.2 Xxxxxxx obsahu xxxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxxxxxx X x xxxxxxx se xxxxxxxx x xxxxxxx XX (molární extinkční xxxxxxxxxx sulforhodaminu X xxx 565 nm xxxx 8,7 . 10⁴; xxxxxxxxxx xxxxxxxx = 580). Xxxxx xxxxxxxxxxxxxx X xx xxxxxxxx pro xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx x xxxxxxx se xxxxxxxx hodnota. Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx, že xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx spadají xx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx metody. Za xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx obsahu xxxxxxx xx x xxxxxxxxxxx látek xxx xxxx metodě x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx:

Xxxxxxxx	Xxxxx	Xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx (μx/xxxxxx)
Xxxxxxxxx	10 X xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx	40 - 100
Negativní	destilovaná xxxx	15 - 35

1.5.3.4 Doplňující xxxxxxxxx

Xx xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxx působení xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx kůže (např. 2 xxxxxx) za xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. Ve xxxxxxxxxxx studii však xxxx xxxxxxxx, xx xxxx XXX xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx látek xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx kůže xx 2 hodiny,⁶⁾ xxxxxxxx xxxxxxxx správnou xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxx po 24xxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx XXX mohou xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx zkušební aparatury x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx pro xxxxxxx účinky 5 xΩ xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx a xxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxx. Xxxxx xx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xx xxx xxxxx xxxxxxx jiných xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx otestováním xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx, xxx xxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx.⁶⁾

1.6 Xxxxxxx xxxxxx - xxxx x modelem xxxxxx kůže

Testovaný xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xx dobu xx 4 xxxxx xx xxxxxxxxxxxx model xxxxxx xxxx, xxxxxxxxxxx zrekonstruované xxxxxxxxx s xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx. Leptající xxxxxxxx se xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx vyvolat xxxxxx životnosti xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx testem "XXX xxxxxxxxx assay" (XXX = 3-[4,5-xxxxxxxxxxxxxx-2-xx]-2,5 xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx) xxx prahovou hodnotu xxxxxxxxxxx xxx danou xxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxx xxxxx vychází z xxxxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx kůže xxxx xx, xxxxx xxxxxx proniknout xxxxx xxxxxxx xxxxxxx (difúzí xxxx xxxxx) x xxxx xxxxxxxxxx cytotoxické, xxx přivodily smrt xxxxx v xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.7 Xxxxx xxxxxx - xxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxx

1.7.1 Modely xxxxxx xxxx

Xxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx z xxxxxxx xxxxxx, musí xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Model xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx s podkladovou xxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx musí xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xx xxx prokázat xxx, xx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx, x xxxxx xx xxxxx, že xxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxx normálně xxxxx xxxxxxx corneum xxxxxxxxxxxx. Xxxxx musí xx xxxxxxxxxxxx experimentálních xxxxxxxx vykazovat xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx x modelu xxxx xxx xxxxxxxxxxx x xxxx, xxx se xxxx dobře xxxxxxxx xxxx látkami xxxxxxxxx x xxxxxxxxx kontroly. Xxxxxxxxx xxxxx (xxxxxx xxxxxxxxx velikostí xxxxxxx XXX, tj. XX xxxxxxxx) po xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxx xxxxx. Xxxxxxx v xxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx (ve xxxxxxxx x látkami xxx xxxxxxxxx kontrolu) xxxx xxxxxxx životnosti xxxxxx xx určených xxxx. Je xxxxx xxxxxxxx, aby xxxx xxxxxxxxx, xx použitý xxxxxxxxx xxxxx odpovídá xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.⁶⁾

1.7.2 Xxxxx xxxxxxx

1.7.2.1 Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

Xx-xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx, xxxxxx xx xxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx (xxxxxxxxx množství 25 µx/xx²).

Xx-xx xxxxx, xxxxxx xx xxx, aby xxxxxxxxx xxxx, x xxxxxxxx se xxxxxx, xxx xx x xxxx zajistil xxxxx xxxx. Xxxxx xx xx xxxxx, xxxxx xxxxx se xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx. X xxxxxx xxxxxxxx musí xxx xxxxxxxxx, xx je xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxx látek⁶⁾ Po xxxxxxxx doby expozice xx materiál z xxxxxxx xxxx pečlivě xxxxx xxxxxxxxxxxxx roztokem.

1.7.2.2 Xxxxxx životnosti xxxxx

X xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xx xx xxxxxx xxxxxxxxx validovaná xxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx XXX, x xxxxx xxxx xxxxxxxxx xx x xxxxxxx laboratořích xxxxxxxxx xxxxxx x reprodukovatelné xxxxxxxx.⁶⁾ Xxxxxx xxxx xx xx xxxx 3 xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx XXX x xxxxxxxxxxx 0,3 xx/xx xxx xxxxxxx 20 - 28°C. Xxxxxxxxx modrý xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxx xxxxxxxxx (xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx) x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx stanoví xxxxxxx XX xxx xxxxxx xxxxx 545 xx 595 xx.

1.7.2.3 Doplňující xxxxxxxxx

Xxxxxxx model xxxx x přesné xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx. xxxx xx xxxxxxxxx buněk xxxxxxxx xxxx. Xxxxxxxxxx xx metodu x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx řady xxxxxxxxxxxx standardů vybraných x xxxxx použitých xx xxxxxxxxxxx xxxxxx XXXXX.⁶⁾ Xx nezbytně xxxxx, xxx xxxx xxxxxxxxx, xx je xxxxxxx metoda xx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx podle xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx jak x xxxxx xxxx xxxxxxxxxx, xxx mezi xxxxxxx laboratořemi. Xxxxxxxxx xxxx metoda xxxxxxxx xxxxxxxx vědecké xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx⁶⁾ a xxxxxxxx takové validizační xxxxxx xxxx být xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, ve xxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx odbornou xxxxxx.

2 ÚDAJE

2.1 Xxxxxxxxxx xxxxxxxx

2.1.1 Xxxx XXX xx kůži xxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxx (x kΩ) xxx xxxxxxxxx materiál, xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx a xxx xxxxxxxx standardní xxxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx, x xx data xxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx experimenty, xxxxxxxx hodnoty a x xxxx vyvozená xxxxxxxxxxx.

2.1.2 Xxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxx

Xxxxxxx XX a xxxxxxxxx xxxxxxxx životaschopných buněk xx xxx testovaný xxxxxxxx, pozitivní x xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx, a xx xxxx pro xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx a x xxxx vyvozená xxxxxxxxxxx.

2.2 Xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

2.2.1 Test XXX xx kůži xxxxxxx

Xxxxx xx průměrná xxxxxxx XXX pro xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx než 5 kΩ, xx xxxxx xxxxxxxxxxx. Xx-xx xxxxxxx XXX xxxxx xxxx rovna 5 xΩ x xxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxx) xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, pak xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx má.

U xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxxx) x neutrálních xxxxxxxxxxx xxxxx, jež poskytují xxxxxxx XXX xxxxxxxxxxxxx 5 xΩ, xxx xxxxxxx zkoušku xxxxxxxxx xxxxxxx. Xx-xx obsah xxxxxxx v xxxxxxx xxxxx xxxx rovný xxxxxxxxxx obsahu xxxxxxx x xxxxxxx xxx xxxxxxxx provedené xxxxxxxxx xxxxxxxx x 36 % XXx, xx xxxxxxxxx látka xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxx xx leptavé účinky, xxxxxx xx-xx xxxxx xxxxxxx x terčíku xxxxx, xx testovaná xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx.

2.2.2 Test x modelem xxxxxx xxxx

Xxxxxxx XX xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx 100% životaschopnost buněk. X xxxxxx XX xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx se vypočte xxxxxxxxxxxx životnost vůči xxxxxxxxx xxxxxxxx. Hraniční xxxxxxxxx podíl xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx odděluje xxxxx, které xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx, od xxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, respektive odlišuje xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx xxx x xxxxxxxxxx modelu xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx, a xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx prokázat, xx xx xxxx hraniční xxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁶⁾

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ musí xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx a x xxxxxxx pokusu xx xxxxx vést xxxxxxxx.

Xx xxxxxx o průběhu xxxxxx je xxxxx xxxxx xxxx informace:

Testovaná xxxxx:

- xxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx xxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxx vlastnosti; xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xx xxxx xxxxx x xxx xx.

Xxxxxxxx xxxxxx:

- xxxxxxxx popis použitého xxxxxxx,

- xxxxx a xxxxxxxxxx xxxxx případných xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxxx xxxxxx xxxxxx (test XXX) xxxx procentuální xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx (xxxx x modelem lidské xxxx) xxx testovaný xxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxx kontroly x xxxxxxxx xxxxxxxxxx referenční xxxxx, a xx xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx respektive xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxx;

- xxxxx všech xxxxxx pozorovaných efektů.

Diskuse xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.41 XXXXXXXXXXXX - XXXX FOTOTOXICITY 3T3 XXX XX VITRO

1 XXXXXX xx v xxxxxxx s xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁶⁾

1.2 Úvod

Fototoxicita xx definována jako xxxxxxx xxxxxx (xxxxxx), x níž dochází. xx-xx kůže poprvé xxxxxxxxx určitým chemickým xxxxxx a xxxxxxxx xxx světlu, xxxx xx-xx podobně xxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxx v xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx 3T3 XXX xx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx potenciálu xxxx xxxxxxxxx látky, tedy xx zjištění, zda xxxx látka xx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx možné xxxxxxxxx xxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx, xxxxx xxxxxx xx možné xxxxxxx xxxxxxxxxx, které xxxx xxxxxxxxxxx in vivo xx xxxxxxx aplikaci x distribuci v xxxx, x xxxxxxxxxx, xxx působí jako xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx na xxxxxxx.

Xxxx xxxxxxxxxxxx 3X3 NRU xx xxxxx xxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx XX/XXXXXX x xxx 1992 - 1997⁶⁾ xxxxxxx validní xxxxxxxxxxx xx vitro xxxx různým xxxxxxxxxx xxxxxx in xxxx. X xxxx 1996 xxxxxxxxxx xxxxxxxx schůze XXXX xxxxxxx následných xx xxxxx testů xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁶⁾

Xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx 3X3 XXX xx vitro xxxx porovnány x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxxxx xx xxxx u xxxxxx x xxxx x bylo xxxxxxxx, xx tento xxxx xx xxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx predikční xxxxxxxxxx. Xxxx xxxx xxxxxxx x tomu, xxx předpovídal xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx látky x xxxxxx xxxxxxxxx, xxxx xx xxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxx fotokarcinogenita, x xxxx xxxx látek xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxxxx 3X3 XXX xx xxxxx xxxxxxxxx. Xxxx není xxxxxx xxxxxxxxx xxx, xxx umožňoval xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx viz xxxxxxx.

1.3 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxx: xxxxxxxxx ultrafialového (XX) či xxxxxxxxxxx xxxxxx dopadajícího xx xxxxxx; xxxxxx xx X/x² xxxx x xX/xx².

Xxxxx xxxxxx: xxxxxxxx (= xxxxxxxxx x xxx) xxxxxxxxxxxxxx (XX) xxxx xxxxxxxxxxx (VIS) xxxxxx xxxxxxxxxxxx na xxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxx (= X x x) xx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxx. X/x² nebo X/xx².

Xxxxx xxxxxxxx xxxxx ultrafialového xxxxxx: xxxxx doporučení XXX (Xxxxxxxxxx Xxxxxxxxxxxxx xx X'Xxxxxxxxx) se xxxxxxx xxxxxxxx XXX (315 - 400 xx), UVB (280 - 315 xx) x UVC (100 - 280 xxx). Xxxxxxxxx xx x xxxx xxxxxxxx: za xxxxxxx xxxx pásmy XXX a XXX xx xxxxx xxxxxxxx 320 nm x XXX xx xxxxx xxxx na XX-X1 x XX-X2 x xxxxxxx xxxxxx u 340 xxx.

Xxxxxxxxxxxxxxx (viabilita) xxxxx: parametr, xxxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx (xxxx. xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxxxxxxx červeně, xx xxxxxxxxx lysozomů), xxx xxxxx parametrů xxxxxxxx xxxxx testem a xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx počtem xxxx. xxxxxxxxxx (xxxxxxxxx) xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx (xxxxxxxxx) xxxxx: životaschopnost xxxxx xxxxxxxxx v xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx), které xxxxxx xxxxx procedurou testu (xxx +UV nebo -XX), ovšem xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látky.

Predikční xxxxx: xxxxxxxxxx, xxxxxx xx výsledky xxxxx xxxxxxxx transformují xx xxxxxxxx toxického xxxxxxxxxx. X xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx pro xxxx xx xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx fototoxicitu 3T3 XXX xx xxxxx x xxxxxxxx fototoxického xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx XXX x XXX.

XXX (xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxx): koeficient xxxxxxxxxxxxx xxxxx 2 xxxxxx účinných xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (EC₅₀) testované xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx (-XX) x x přítomnosti (+XX) xxxxxxxxxxxxxxx XXX/XXX xxxxxxx.

XXX (xxxx xxxxx xxxxxx, xxxxxxx fotoefekt): xxxx xxxx odvozená x xxxxxxxxxxx xxxxxxx kompletního xxxxxxx 2 křivek xxxxxxxxxxx-xxxxxx xxxxxxxxx v xxxxxxxxxxxxx (-XX) a x přítomnosti (+XX) xxxxxxxxxxxxxxx UVA/VS xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxx: xxxxxx toxická xxxxxx (xxxxxx), xxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxx určité xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx, xxxx xxxxxx, xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx určité xxxxx.

Xxxxxxxxxxx: xxxxx xxxxxx xxxxx "xxxxxxxxxxxx", týkající se xxxxx těch xxxxxxxxxxxxx xxxxxx, x xxxx xxxxxxx v xxxx xxxx, xx xx xx působí (xxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxx) xxxxxx látka. Xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx x nespecifickému xxxxxxxxx xxxxx (xxxxxx xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx).

Xxxxxxxxxxx: získaná xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, která xx xxx prvním xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxx, x xxx xx zapotřebí xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx k xxxx, aby xx xxxxxxxxxx xxxx projevila.

Fotogenotoxicita: xxxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxx) x xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxx dochází xxxx, xx byly xxxxx vystaveny negenotoxické xxxxx XXX/XX xxxxxx x xxxxxxxxxxxxx látky.

Fotokarcinogenita: xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx světla x xxxxx. Xxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx UV xxxxxxx zesílena xxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxxx.

1.4 Xxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, která xx xxxxxxxx testována xxx xxxxx xxxxxx, xx xxx xxxxxxxx xxxxx na xxxxxxxxxxxx 3X3 XXX doporučuje xxxxxx jako xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx z xxxxx, které xxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx.⁶⁾

1.5 Xxxxxxx úvahy

Fototoxické účinky xxxx xxxxxxxxxx x xxxx xxxxx,⁶⁾ xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xx, xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxxx fotochemie (Xxxxxxxxxxx-Xxxxxxxx zákon) xxxxxxxx xxxxx fotoreakce dostatečnou xxxxxxxx světelných xxxxx. Xxxxx by se xxxxxxx, xxx xx xxxxx uvažovat x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx spektrum testované xxxxx x XXX/XXX xxxxxxx (například xxxxx xxxxxxxx xxxxxx XXXX x. 101). Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxx 10 xxxxx x xxx^-1 x cm^-1, xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x není xxxxx ji xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxx xx fototoxicitu 3T3 XXX xx xxxxx, xxx xxxxxx jiným xxxxxxxxxxx xxxxxx (tabulka x. 9).

1.6 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxx zjištěny čtyři xxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxx xxxxxxxx světla (xxxxxxxxx) xxxxxxxxxxx vyústit ve xxxxxxxxxxxx xxxxxx,⁶⁾ přičemž xxxxxxx vedou x xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx test xxxxxxxxxxxx 3X3 XXX xx xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx cytotoxicity xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx XXX/XXX xxxxxx. Xxxxxxxxxxxx xx xxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx závislý xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx červeně (xxxxxxx xxx, NR),⁶⁾ 24 xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx.

Xxxxx Xxxx/x 3X3 xx xxxxxxxxx xx xxxx 24 xxxxx tak, aby xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxx (monolayer). Pro xxxxxx xxxxxxxxxx látku xx xxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx po 96 xxxxxxx s xxxxxx x xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx po xxxx 1 xxxxxx. Xxxxx x xxxx xxxxxxxx xx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx UVA/VIS záření x xxxxx 5 X/xx² XXX (+XX xxxxxxxxxx), druhá destička xx xxxxxxxx v xxxxx (-XX xxxxxxxxxx). X xxxx destičkách xx pak xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x po dalších 24 hodinách kultivace xx pomocí xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx červeně (xxxxxxx xxx xxxxxx, XXX) xx xxxx 3 xxxxx stanoví xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxx každou x osmi xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx buněk, xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx x negativních kontrol. X xxxxxxxxx fototoxického xxxxxxxxxx xx porovnají xxxxxxxxxxxx závislé xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx (+XX) x x xxxxxxxxxxxxx (-UV) záření, xxxxxxx xx xxxxxx XX₅₀, tj. xxx xxxxxxxxxxx inhibující životaschopnost xxxxx o 50 % v porovnání x xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx.

1.7 Kritéria jakosti

Citlivost xxxxx xxxx xxxxxx XXX, xxxxxxxxxx údaje: x buněk xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx citlivosti vůči xxxxxx XXX. Xxxxx xx nasadí x xxxxxxx, xxxxx se xxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxxxx 3T3 XXX xx xxxxx, xxxxxx xxx xx xxxxxxx xxxxxx UVA x xxxxx 1 - 9 J/cm² a xxxxx den se xxxxxx XXX stanoví xxxxxxxxxxxxxxx buněk. Xxxxx xxxxxxx kritéria jakosti, xxxxxxxx jejich xxxxxxxxxxxxxxx xx ozáření xxxxxx XXX xxxxxx 5 X/xx² není xxxxx xxx 80 % xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx v temnu. Xxx xxxxxxxx xxxxx XXX xxxxxx 9 X/xx² xxxx být xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxx 50 % xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx v xxxxx. Tato xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xx každé xxxxxx xxxxxx buněk.

Citlivost xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx UVA, xxxxx xxxx: xxxx splňuje xxxxxxxx jakosti, xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxx x Xxxxxxx vyváženém xxxxxx xxxxxxx [Xxxx'x xxxxxxxx xxxx solution, XXXX] x 1 % roztokem xxxxxxxxxxxxxxxxx (XXXX) xxxx xxxxxxxx (XxXX) xxxx xxx xxxx vykazují x xxxxxxxxxxx (+XXX) xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx 80% x xxxxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxx v témž xxxxxxxxxxxx x rámci xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxx (-XXX).

Xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx: absolutní xxxxxxx xxxxxxx (OD_{540 NRU}) xxxxxx v NR xxxxxxxx negativních kontrol xxxxxxx, xxx xxxxx 1 x 10⁴ xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx. Test xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx, xx-xx xxxxxxxx xxxxxxx XX_{540 XXX} x xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxx 0,2.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx: při xxxxxx testu xx xxxxxxxxxxxx 3T3 XXX xx vitro xx xxxxx xxxxxxx souběžný xxxx se známou xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxx xxxxxxxxx xxxxxx XX/XXXXXX xxx jako xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx (XXX); xxxxx xx tato xxxxx xxxxxxxxxx. Xxx XXX xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx protokolu v xxxxx xxxxxxxxxxxx 3T3 XXX xx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx: XXX xxxxxxx (+XXX): XX₅₀ = 0,1 - 2,0 µg/ml, CPZ xxxxxxxxx (-XXX): XX₅₀ = 7,0 - 90,0 µx/xx. Xxxxxxxxxxxx xxxxxx (PIF), xxx. xxxxx xxxxxxx XX₅₀, xx xxx xxxxxxxxx 6.

Xxxxx CPZ xx xxx xxxxxxxxx pozitivní xxxxxxxx xxxx xxxxxx x xxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, pokud xxxx vhodné pro xxxxxxxxxxxxxxx chemické xxxxxxx xxxx rozpustnosti xxxxxxxxx (xxxxxxxxx) látky. X xxxxxxx případě xx xxxxx na xxxxxxx xxxxxxxxxxxx dat xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx rozsahy xxxxxx XX₅₀ x XXX xxxx MPE (xxxxxxx xxxxxxxxx).

1.8 Xxxxx xxxxxx

1.8.2 Xxxxxxxx

1.8.2.1 Xxxxx

Xxx xxxxxxxxx xxxxxx byla xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx linie xxxxxx xxxxxxxxxxx Xxxx/x 3X3 xxxx 31, x xx buď x XXXX xxxx x ECACC; xx xx proto xxxxxxxxxx. Xxxxx stejného xxxxxxxxx xx xxxx s xxxxxxxx xxxxxx x xxxx xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx jejich xxxxxxxxxxxx xxxxxx; xx xxxx xxxxx xxxxxxxx, xx jsou xxxxxx xxxxxx.

X xxxxx xx xxxxx pravidelně xxxxxxxxxxx, xx nejsou xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, x smí xx xxxxxx jen x xxxxxxx, xx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx XXX xxxxxx xxxx s počtem xxxxxx narůstat, xx xxxxx xxxxxxxx xxxxx Xxxx/x 3T3 x xxxxxx s xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxx než 100. Xxxxxxxxx xxxxx Xxxx/x 3X3 xxxx UVA xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, x xx postupem xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxx metodickém xxxxxx.

1.8.2. Xxxxx x kultivační xxxxxxxx

Xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx a během xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx kultivační xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx. X případě xxxxx Xxxx/x 3T3 xx jedná x XXXX (Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx Xxxxxxxx xxxxx) xxxxxxxxx 10 % séra xxxxxxxxxxxx telat, 4 xX xxxxxxxxx, penicilinem x streptomycinem x x xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx při xxxxxxx 37 °X/7,5 % CO₂. Xx xxxxxxxx, aby xxxxxxxx xxxxxxxxx zajišťovaly buněčný xxxxxx v normálním xxxxxxxxxxx xxxxxxx pro xxxx xxxxx xxxx. xxxxxxxx xxxxx.

1.8.2.3 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx kultur xx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx a minimálně xxxxxx xx před xxxxxxxx v testu xx xxxxxxxxxxxx 3T3 XXX xx xxxxx xxxxxxxx.

Xxx test fototoxicity xx buňky nasadí x xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx hustotě, xxx xx konci xxxxx (xx. kdy xx xxxxxxxxx životaschopnost xxxxx 48 xxxxx xx xxxxxxxx) nedošlo xx konfluenci (ke xxxxxxxx x souvislou, xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx). X případě buněk Xxxx/x 3X3 xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx x 96 xxxxxxx se xxxxxxxxxx xxxxxxx 1 x 10⁴ buněk x jedné jamce.

Pro xxxxxx xxxxxxxxxx látku xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx na dvě xxxxxxxx x 96 xxxxxxx, xxxxx pak xxxxxxxxxx celým xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxxxxx xxxx, xxx xx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx (+XXX/XXX) a xxxxx je xxxxxxxxxx x xxxxx (-UVA/VIS).

1.8.2.4 Xxxxxxxxxxx aktivace

Zatímco xxx xxxxx testech xx xxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx je xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx x xxxxxxx fototoxikologie xxxxx xxxxx xxxxx, xxx xx k tomu, xxx působila xxxx xxxxxxxxx xx xxxx xxxx xx xxxxx, xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Nepokládá xx xxxxx ani xx xxxxx, xxx za xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx x nějakým xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx systémem.

1.8.2.5 Xxxxxxxxx xxxxx/xxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xxxx být xxxx xxxxxxxx čerstvě xxxxxxxxxx, xxxxxx xxxxx x xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xx xx dá xxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxxxxxxxx, že by xxxxx x xxxxxxxxxxxxx, xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx pod xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxx xx xxxxxxxx x pufrovaném solném xxxxxxx, xxxxxxxxx v Xxxxxxx vyváženém xxxxxx xxxxxxx (EBSS) nebo xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (phosphate xxxxxxxx xxxxxx, XXX), xxxxx - xxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx během xxxxxxxxx - xxxxx xxxxxxxxx xxxxx proteinové xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xX, xxxxxxxxxx světlo.

Pokud xx testovaná xxxxx xx vodě xxxxxxx xxxxxxxxx, rozpustí se xx xxxxxxx rozpouštědle x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx, x následně xx xxxxx x xxxxxx 1 - 100 xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxxxxx, musí xxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx 1 % (x/x) xx xxxxx xxxxxxxxx, xx. xx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxx rozpouštědlo xx xxxxxxxxxx dimethylsulfoxid (XXXX) xxxx ethanol (XxXX). Vhodná mohou xxx x další xxxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxxxx, například xxxxxx, xx xxxx třeba xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx xx xxxxxxxx xxxxxx x testovanou xxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx vychytávání xxxxxxxx.

Xxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, dá xx xxxxxx xxxxxxx xxxx. xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx ohřev xx 37°X.

1.8.2.6 0xxxxxxxx XX xxxxxxx/xxxxxxxx

Xxxxxxxx xxxxx: xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxx xxxxxxxx xx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Záření x XXX x xx xxxxxxxxx oblasti xx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxx,⁶⁾ xxxxxx xxxxxx XXX xx x xxxxx směru xxxx xxxxxxxxxx, xx přímo xxxxxx cytotoxické, xxxxxxx xxxx cytotoxicita se xxx xxxxxxxx od 313 xx k 280 xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.⁶⁾ Xxxx kritéria xxx xxxxx světelného xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxx absorbuje, x xxx byla xxxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx dobu) xxxxxxxxxxx ke xxxxxxxx xxxxxxx fotosenzibilizujících xxxxx. Xxxx nesmějí xxx xxxxxxx vlnové xxxxx x xxxxx nepatřičně xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx - xxxxx xxx x xxxxxxxxxx tepla (xxxxxxxxxxxx xxxxxx).

Xx xxxxxxxxx xxxxxxxx zdroj xx xxxxxxxxx solární xxxxxxxxxx, xxxxx se simuluje xxxxxxxx xxxxxx. Jako xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx výbojky x xxxx (xxxxxxxxxxx) xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx - xx xxxx xx xxxxxx, xx xxxxxxxx xxxx xxxxx x jsou levnější, xxxxxxxx xxxxxx však xxxxxxx hůře. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx simulátory xxxxxxx xxxxxxxx množství xxxxxx XXX, xx xxxxx záření xxxxxxxxx xxx, xxx se xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx dostatečně zeslabilo.

Pro xxxx xx xxxxxxxxxxxx 3X3 XXX xx xxxxx xx xxxxx xxxxxx spektrum xxxxxx, xxx xx složka XXX xxxxxxxxx nevyskytuje (XXX:XXX ~ 20: 1). Xxxxxxx spektrálního xxxxxxxxx filtrovaného xxxxxx xxxxxxxxx simulátoru xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx fototoxicitu 3X3 NRU xx xxxxx xxx publikován.⁶⁾

Dozimetrie: xxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxxxxx) xx xxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx testem xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx širokopásmového XX-xxxxx, xxxxx xxxx být xxxxxxxxxx pro daný xxxxx. Funkčnost XX-xxxxx xx xxxxx kontrolovat, x xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxx UV-metr téhož xxxx a kalibrace. Xxxxxxx je, xxxx xx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx měří xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x kontroluje xx kalibrace širokopásmového XX-xxxxx pomocí spektroradiometru; xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx personálu.

Při xxxxxxxxx xxxxxx xxxx zjištěno, xx dávka XXX xxxxxx 5 X/x² xx xxx xxxxx Xxxx/x 3X3 xxxxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, aby xxxxxxxxxx x xxxxx fototoxické xxxxx. Aby xx xxxx dávky dosáhlo xxxxx 50 xxxxx, xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx na 1,666 xX/xx². Xxxxxxx-xx se xxxx xxxxxxx xxxxx xxxx xxxx xxxxx xxxxxx, xxxx xx xxxxx xxxxxx UVA xxxxxxx tak, aby xxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx fototoxinů. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx vypočítává podle xxxxxx:

xxxxx světelného xxxxxx (X/xx² x 1000) (1 X = 1 W.s)

t (min) = ___________________________________

intenzita ozáření (xX/xx² x 60)

1.8.3 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx koncentrace xxxxxxxxx xxxxx nemá xxxxxxxx hodnotu 100 µx/xx, neboť xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx byly xxxxxxxxxx při xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx falešně xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.⁶⁾ Xxxxxxx xX xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx musí xxx přijatelná (oblast xX 6,5 - 7,8).

Xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxx (+XXX) x xxx xxx (-XXX) xx xxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxx x xxxxxx koncentrační řady xx zvolí xxx, xxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxx byly xxxxxxxxxx xxxxxxxxx experimentálními xxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx řada (x xxxxxxxxxxx faktorem ředění).

1.8.4 Xxxxx postupu

1.8.4.1 Xxxxx xxx

Xxxxxxxx xx xxxxxxxx 1 x 10⁵ xxxxx/xx x xxxxxxxxxxx xxxxx. Xx xxxxxxxxxxx xxxxx 96 xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx destičky xxx xxxxxxx kultury xx xxxxxxxxxx xx 100 µx samotného xxxxx (= xxxxx xxxxx), xx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx po 100 µx xxxxxxx xxxxxxxx x denzitě 1 x 10⁵ xxxxx/xx (=1 x 10⁴ xxxxx xx xxxxx). Xxx xxxxxx xxxxxxxxxx látku se xxxxxxxx xxx xxxxxxxx - jedna pro xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx (-UVA), xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx (+XXX).

Xxxxx xx xxxxxxxx po xxxx 24 hodin (7,5 % XX₂, 37 °X), xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxx inkubační xxxx xxxxxxxx regeneraci x xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxxxx růst.

1.8.4.2 Xxxxx den

Po xxxxxxxx xx kultivační xxxxxx x buněk odstraní x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx 150 µl XXXX/XXX xx xxxxxx xxxxx. Xxxxx xx 100 µx XXXX/XXX xxxxxxxxxxxx testovanou xxxxx x xxxxxxxxx koncentraci xxxx jenom xxxxxxxxxxxx (xxxxxxxxx xxxxxxxx). Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx x 8 xxxxxxxxxxxxx. Xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx x temnu po xxxx 60 minut (7,5 % XX₂, 37 °X).

Xxxx xxxxx x XXX (+UVA) xx xxxxxxx xxx, xx se xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx dobu 50 minut skrz xxxxx destičky s 96 xxxxxxx zářením XXX x intenzitě 1,7 xX/xx² (= xxxxx 5 X/xx²). Xxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx vody xxx xxxxxx, xx xxxxx xxxxxx ventilátoru. Xxxxxxxxxx xxxxxxxx (-XXX) xx xx dobu 50 xxxxx (= expoziční xxxx UVA) uchovávají xx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxx.

Xxxxxx xx xxxxxxxx a xxxxx xx promyjí xxxxxxx 150 µx XXXX/XXX. Poté xx xxxxxx kultivačním xxxxxx x přes xxx (18 - 22 xxxxx) xx xxxxxxxx (7,5 % CO₂, 37 °C).

1.8.4.3 Xxxxx xxx

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxx xx xxxxxxxxxx xxx mikroskopem x xxxxxxx kontrastem. Xxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Tato kontrola xx xxxxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxx, ale xxx xxxxxxxxxxxxx cytotoxicity xxxx xxxxxxxxxxxx xx tyto xxxxxxx nepoužijí.

Test xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx (XX)

Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx 150 µx xxxxxxxxxxxx XXXX/XXX.. Xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx jemným xxxxxxxx. Xxxxx xx 100 µx xxxxx x XX x xxxxxxxx xx při 37 °X xx xxxxxxxx xxxxxxxxx s 7,5 % XX₂ xx xxxx 3 xxxxx.

Xx inkubaci xx xxxxxx s NR xxxxxxxx x buňky xx promyjí xxxxxxx 150 µl EBSS/PBS, xxxx xx xxx xxxxx a důkladně xxxxxxxx (xx xxxx xxxxx xxxxxxxx zcentrifugovat x obrácené xxxxxx).

Xxxxx xx xxxxxx 150 µx xxxxxxx xx xxxxxxxx XX (xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx/ xxxxxxxx xxxxxx).

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xx xxxx 10 minut xxxxxx xxxxxx na xxxxxxxx, xxxxx se XX x buněk xxxxxxxxxxxxx x nevytvoří xx xxxxxxxxx xxxxxx.

Xx spektrofotometru xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx NR xxx 540 xx xx použití xxxxxxx xxxxxx jako xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Údaje xx xxxxxxxx ve vhodném xxxxxxx (xxxx. XXXXX) xxx další xxxxxxx.

2 XXXXX

2.2 Xxxxxxx a xxxxxxxx údajů

Údaje xxxx xxxxxxxxx smysluplnou xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxx xxx xxxxxxxx XXX/XXX xxxxxx x xxx xx. Xx-xx xxxxxxxx cytotoxicita, xxxxxxxxxxxx rozsah x xxxxxx xxxxxxxxxxxx koncentrací xx xxxxxxx xxx, xxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxx vyjádřit xxxxxxx. Xxxxxxx testovaná xxxxx xxxx xxx xx xx definované xxxxxxx xxxxxxxxxxx 100 µx/xx x xxxxxxxxxxx xx xxx (-XXX) xxxxxxxxxxxxx, xxx při xxxxxxxxx (+XXX) xxxxxx xxxxxxxxxxx, může xxxxx x tomu, xx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxx částech xxxxxxxxxxx xxxxx muset xxxxxx lišit, xxx xxx xxxxxx požadavek xxxxxxxxx xxxxxxx dat. Xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x žádné x xxxx xxxxx xxxxxxxxxxx (xxx xxx -XXX, xxx xxx +XXX), xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx rozestupem xxxx xxxxxxxxxxxx dávkami xx do nejvyšší xxxxxxxxxxx.

Xxxx-xx výsledky xxxxxxxx - xxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx modelu - je xxxxx xxxx pro xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx, xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx podmínky, xxx se xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx v xxxxx xxxxx xx příprava xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxxxx xxx xxxx xxxxxxxxx xx variace xxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx, sonifikace). Xxx xxxx uvažovat x xxxxxxx inkubační xxxx xxxx ozařováním. X xxxxx, jež jsou xx xxxx xxxxxxx, xxxx xxx významný xxxx zkrácení xxxx.

2.3 Xxxxxxxxxx výsledků

Pokud xx xx xxxxx, stanoví xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x 50 % xxxxxxxx xxxxxxxxx příjmu XX (XX₅₀). To xxx xxxxxx xxx, xx xx xx data xxxxxxxxxxx-xxxxxx xxxxxxx jakákoliv xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxx Hillova xxxxxx xxxx logistická xxxxxxx) nebo se xxxxxxx xxxx vhodná xxxxxx xxxxxxxxx.⁶⁾ Xxx xx hodnota XX₅₀ xxxxxxx pro xxxxx xxxxxxx, je xxxxx xxxxxxxxxxxx kvalitu xxxxxxxxx. X xxxxxxx hodnoty XX₅₀ xx xxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. V xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx pravděpodobnostní xxxxx (xxx x: xxx, xxx x: xxxxxx), xxxxxxx po xxxx xxxxxxxxxxxx bývá xxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxx mnohdy xxxxx xxxxxxxx.

2.4 Xxxxxxxxxxx výsledků (xxxxxxxxx xxxxxx)

2.4.2 Predikční xxxxx, xxxxx 1: xxxxxxxxxxxx xxxxxx (PIF)

Pokud xx xxxxxxx úplné xxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxx xxx xx xxxxxxxxxxx (+UVA), xxx xx xxxxxxxxxxxxx (-XXX) xxxxxx, xx xxxxxxxxxxxx xxxxxx (XXX) xxxxxxxx podle xxxxxx

&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx; XX₅₀(-XX)

XXX = _____________

&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx; XX₅₀(+XX)

XXX &xx; 5, xxxxxxxxxxxx xxxxx fototoxický xxxxxxxxx, xxxxxx XXX ≥ 5 xxxxxxxxxxx potenciál xxxxxxxxxx.

Xx-xx látka cytotoxická xxxxx xxx +XXX, xxxxxx xxx -XXX xx necytotoxická, xxxx xx XXX xxxxxxxxx, x xxxx se xxxxx x výsledek, xxxxx xxxxxxxx, že xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. V xxxxxxx xxxxxxx se xx xxxxxxxxx tu. "> XXX", xxxx se xxxx xxxxxxxxxxxx (-UV) xxxxxxx xx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx (X_xxx) x tato xxxxxxx xx xxxxxx xx xxxxxx:

&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx; X_xxx (-XX)

&xx; XXX = ___________

&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx; EC₅₀ (+UV)

Pokud xx dá xxxxxxxxx xxxxx ">PIF", xxx xxxxx xxxxxxx &xx; 1 xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxx se nedá xxxxxxxxx xxx XX₅₀ (-XX), xxx EC₅₀ (+XX), protože xxxxx xxxxxxxxxx cytotoxicitu až xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, je xx xxxxxxxx xxxx, xx xxxxx nemá žádný xxxxxxxxxxx potenciál. X xxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxx formální "XXX = * 1", xxxx se xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx; C_max (-UV)

PIF = *1 = _________________

&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx; C_max (+UV)

Pokud xx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxx "PIF = * 1", xxxxxxxxxx to, že xxxx xxxxxxxx žádný xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

X xxxxxxxxx (x) a (x) xx třeba při xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx potenciálu xxxx xxxxxxx x xxxxx koncentrace, jichž xx xxx xxxxx xxxxxxx.

2.4.3 Xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx 2: xxxxxxx xxxxxxxxx (XXX)

Xx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx modelu xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx za xxxxxxx xxx x validační xxxxxx XX/XXXXXX⁶⁾ x xxxxxxxxxxxx xx podmínek xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx in xxxxx x xxxxx XX xxxxxx.⁶⁾ X xxxxx xxxxxx xxxx překonána xxxxxxx xxxxxx XXX x xxxx xxxxxxxxx, xxx nelze xxxxxx xxxxxxx XX₅₀. X xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx veličina "xxxxxxx xxxxxxxxx" (XXX) xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxx. Xxx xxxxxxxx xxxxxx XXX xxx xx Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx v Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx, který xxx obdržet xxxxxx.

2.5 Xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx (XXX ≥ 5 xxxx XXX ≥ 0,1) ukazuje, xx daná xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xx k xxxxxx xxxxxxxx dojde xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx 10 µg/ml, xx xxxxxxxxxxxxx, xx xxxxx xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx. Xxxxx-xx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx pouze xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx (100 µg/ml), xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx dalších xxxxxxxxx. Xxx mohou xxxxxx xxxxxxxxx o xxxxxxxxx, xxxxxxxx x možné xxxxxxxxx látky x xxxx, xxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxx xxxxx v xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx testu, xxxxxxxxx za použití xxxxxx xxxxxx xxxx xx xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx fototoxicity 3X3 XXX xx xxxxx (XXX &xx; 5 xxxx XXX &xx; 0,1) xxxxxxx, že xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxx použité xxxxx xxxxx v xxxxxx xxxxxxxxxx. V xxxxxxxxx, xxx xx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx x při xxxxxxxx koncentraci 100 µx/xx, xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxx xxxx žádný xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xx vivo xx xx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxxx. X případech, xxx xxxx při xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx získány xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx (XX₅₀ +XX x XX₅₀ -XX), je interpretace xxx xxxxxx. Xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx (+XX ani -UV) x xxx omezenou xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx dosáhnout xxxxxxxxxxx 100 µg/ml, xx xxxxx považovat tento xxxx pro danou xxxxx za xx xxxxx vhodný x xxxx xx xx xxxxxxxx x xxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxx x xxxxxxxx modelu xxxx xx vitro xxxx xxxxxx xxxx xx xxxx xxxx xxxx in xxxx).

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX A ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy⁹⁾ xxxx být xxxxxxxxx xxxxxxx pokusu x x průběhu xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xx zprávě x xxxxxxx xxxxxx je xxxxx uvést xxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxx xxxxx:

- identifikační xxxxx a xxxxx XXX, xx-xx známo,

- xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx,

- xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxx jsou x xxxxxxxxx testu xxxxxxxx,

- xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx, xxxx-xx xxxxx.

Xxxxxxxxxxxx:

- zdůvodnění xxxxx daného rozpouštědla,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx médiu (XXXX xxxx XXX).

Xxxxx:

- xxx a xxxxx xxxxx,

- nepřítomnost xxxxxxxxxxx,

- xxxxx buněčné xxxxxx, xx-xx xxxxx,

- citlivost xxxxx xxxx záření XXX xxxxxxxxx pomocí xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, jež xx x xxxxx xx xxxxxxxxxxxx 3T XXX xx xxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxx (x) - inkubace xxxx xxxxxxxxxx x xx xxx:

- xxx a xxxxxxx xxxxxxxxxxxx média,

- xxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxxxxx XX₂, teplota, xxxxxxx),

- xxxx inkubace (xxxxxxxxxx xxxx xx x xx xx),

- popis x zdůvodnění xxxxxxxxxx xxxx

Xxxxxxxx xxxxxx (x) - ovlivnění látkou.

- xxxxxxxxxx volby xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky, které xx použijí x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx XX/XXX xxxxxxx a xxx xxx,

- x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx testované xxxxx x absence xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx nejvyšší xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx,

- xxx x xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx),

- xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxx (x) -xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx světleného xxxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxx),

- xxxxxxxxxxxxxxx radiometru x podrobnosti x xxxx xxxxxxxxx,

- vzdálenost xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxx XXX (x xX/xx²) xxx xxxx xxxxxxxxxxx,

- xxxx xxxxxxxx XX/XXX xxxxxx,

- xxxxx xxxxxx XXX (xxxxxxxx x xxx) x X/xx²,

- xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx a xxxxxx souběžně xxxxxxxxxxxx x xxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxx (x) - test XXX:

- xxxxxxx xxxxx x XX,

- xxxx xxxxxxxx s XX,

- xxxxxxxxx podmínky (xxxxxxxxxxx XX₂, xxxxxxx, xxxxxxx),

- xxxxxxxx xxxxxxxx NR (xxxxxxxxx činidlo, xxxx xxxxxxxx),

- xxxxxx xxxxx, xxx které xx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx NR,

- xxxxx xxxxxx xxxxx (xxxxxxxxxx), xxxx-xx xxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxxxx (xxxxxx), pokud xxx xxxxxx.

Xxxxxxxx:

- životaschopnost xxxxx při jednotlivých xxxxxxxxxxxxx testované látky, xxxxxxxxx x procentech xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxx (xxxxxxxxxxx testované xxxxx xx xxxxxxxxx životaschopnost xxxxx) získané xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx +XXX a -XXX,

- xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxx: xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx EC₅₀ (+XXX) a XX₅₀ (-XXX),

- porovnání xxxx xxxxxx koncentrace-odezva získaných xx xxxxxxx xxxxxxxxx XX/XXX světlem - xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx (PIF) xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx (MPE),

- xxxxxxxxxxx fototoxického xxxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx (x) - xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx:

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx (optická denzita xxxxxxxx XX) xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- kritéria xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx (b) - xxxxxxxx pozitivní xxxxxxxx:

- xxxxxxx XX50 (+XXX), EC₅₀ (-XXX) x PIF xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx,

- historické údaje xxxxx xxxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxxx: xxxxxxx XX₅₀ (+XXX), XX₅₀ (-XXX) x XXX, xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx výsledků.

Závěry.

Tabulka x. 9

X.42 SENZIBILIZACE XXXX: XXXXXXX X XXXXXXXXXX XXXXXXXXX XXXXXXXXXXXX XXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx s xxxxxx Xxxxxxxxxx společenství^7a).

1.1 XXXX

Xxxxxxx x xxxxxxxxxx lokálních xxxxxxxxxxxx uzlin (XXXX) xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxx, xxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxx xxxx metody^7a). Xxxxx xx x xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx na xxxxxxxxx xxxxxxxxxx chemických látek xxxxxxxxxxxxxx xxxx. Xxxxx xxxxxx (X.6) využívá xxxxxxx xx xxxxxxxxx, x to zvláště xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx x Xüxxxxxx xxxx^7a).

XXXX poskytuje alternativní xxxxxx xxx identifikaci xxxxxxxxxx xxxxx způsobujících xxxxxxxxxxxxx xxxx x xxx potvrzení, xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx senzibilizovat xxxx. Xx xxxx xxxxxxxxx, xx by xx metoda XXXX xxxx xx xxxxx xxxxxxxxx používat xxxxxxx xxxxxxx na xxxxxxxxx; xxxxxxx xx spíše, xx tato xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx x že xx xxx xxxxxx jako xxxxxxxxxxxx metodu, jejíž xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx nevyžadují xxxxx další potvrzování.

LLNA xxxxxxxxx xxxxxx výhody, xxxxx jde o xxxxxxx pokrok a xxxxx životní xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx a odezvy. Xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxx XXXX x xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx s xxxxx xxxxxxx byly xxxxxxxxxxx ^7a).

Xxxxx xxxx xx xxxxx poznamenat, xx xxxxx nebo xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx látky, xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxxx, xxxx vhodné také xxx xxxxxx LLNA^7a).

LLNA xx xxxxxxx xx xxxx x xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx používání xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Tato xxxxxx xxxx umožňuje xxxxxx xxxxx pokusných xxxxxx, xxxxx jsou x xxxxxx účelu xxxxxxxx. Kromě xxxx XXXX nabízí xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, jakým xx pokusná xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Metoda XXXX xx xxxxxxxx xx posouzení xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx chemickými xxxxxxx během indukční xxxx xxxxxxxxxxxxx. Xx xxxxxx od xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx XXXX nevyžaduje xxxxxxxxxx xxxxx přecitlivělosti navozené xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxx xxxxxx LLNA xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, jak xx xxxx v xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx. Díky xxxx xxxxxx XXXX xxxxxxx xxxxxxx pokusných xxxxxx. Xxx x xxxx xxxxxx, xxxxx xx xxxxxx XXXX ve xxxxxxxx x tradičními xxxxxxxxxxxxxxx zkouškami na xxxxxxxxx, je xxxxx xx xxxxxxxx, xx xxx existují určitá xxxxxxx, která xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx na xxxxxxxxx (např. xxxxxxx xxxxxxxxx výsledky při xxxxxxx XXXX x xxxxxxxx xxxx, xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx u xxxxxxxx látek xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx)^7a).

1.2 PRINCIP XXXXXXXX METODY

Základní princip xxxxxx LLNA xxxxxxx x xxx, že xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx chemické xxxxx. Xxxx xxxxxxxx xx úměrné xxxxxxxxxx xxxxx (a xxxxxxxxxx xxxxxxxx) x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxx objektivního, kvantitativního xxxxxx senzibilizace. XXXX xxxxxxx tuto proliferaci xxxx vztah xxxxx-xxxxxx x xx tímto xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x proliferací x skupin, xxxxxx xx podává vehikulum. Xxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx x x xxxxxx x xxxxxxxxx, xxxxxxx index xxxxxxxxx, xxxx být xxxxxxx 3, xxx xxx zkoušenou xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx. Xxxxxx, xxxxx jsou xxx xxxxxxx, xxxx xxxxxxxx na používání xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx pro xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. Xxx xxxxxxxxx této xxxxxxxxxxx je xxxx xxxxx použít x xxxxx koncová xxxxxxxxxxx, x xx za xxxxxxxxxxx, xx xxxx xxxxxxxxxx x existují xxx xx vhodné xxxxxxx důkazy, včetně xxxxxxx citací x xxxxxx metodiky.

1.3 XXXXX XXXXXXXX XXXXXX

1.3.1 Xxxxxxxx

1.3.1.1 Xxxxxxxx chovu a xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxxx místnosti xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxx (22± 3)°X. Xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxx alespoň 30 % x xxxxxx xx x xxxxxxxx xxxxxxx místnosti xxxxxxxxx 70 %, xx cílem xxxxxxx 50 - 60 %. Xxxxxxxxx xx xxxx xxx xxxxx, xxxx xx xx xxxxxxx 12 x xxxxxx x 12 x tmy, xxxx-xx x chovné xxxxxxxxx xxxxx světlo. Xx xxxxxx lze xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx zvířata xx registrovaného xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx x klecích xx xxxxxxxxx podle xxxxx v xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx¹⁰⁾, xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx, ale xxxxx xxxxxxxxx zvířat x xxxxx nesmí xxxxxx xxxxxxxxxx pozorování xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx.

1.3.1.2 Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx druh, xxxxxxx a stáří x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx možná identifikace xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx navykání xxxxxxx §10 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx se xxxxxxx pokusná xxxxxxx xxxxxxx, xxx se xxxxxxx, xx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxx.

1.3.2 Xxxxxxxx podmínky

1.3.2.1 Xxxxxxx zvířata

Druhem xxxxxxxx xxx tuto zkoušku xx xxx. Používají xx xxxxx xxxxxxx xxxxxx myší x xxxxx XXX/Xx xxxx XXX/X, xxxxx musí xxx nullipary a xxxxxxx xxx xxxxx. Xx začátku xxxxxxxx xxxxx xx pokusná xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx 8 až 12 xxxxx xxxxx x xxxxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat xx xxxx xxx xxxxx minimální x xxxxxx by xxxxxxxxx 20 % xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx kmeny x xxxxx xx xx xxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx, xx-xx x dispozici xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxxx, xx v xxxxx reakcí x xxxxxx XXXX xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx.

1.3.2.2 Kontrola xxxxxxxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx k xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx zkoušky x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx vyvolat xxxxxxxxx reakci x XXXX xxx xxxxxx xxxxxxxx, x xxxxx xx xxxxxxx zvýšení xxxxxx xxxxxxxxx (XX) &xx; 3 xx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx skupinou. Xx xxxxx xxxxxx takovou xxxxxxxxx kontrolní xxxxx, xxx xxxxxx byla xxxxxxxx, xxxxxxx xxxx xxxxxxxx. X preferovaným xxxxxx patří 2-xxxxxxxxxxxxxxxxx (XXX 101-86-0, XXXXXX 202-983-3) a 2-xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx (XXX 149-30-4, XXXXXX 205-736-8). Mohou xxxxxxxxx xxxxxx okolnosti, xx xxxxx xxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxx použít xxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxx výše xxxxxxx kritéria. X xxxx xx pro xxxxxx xxxxxxx obvykle xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xx xxxxxx vyskytnout situace, xxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx údaje o xxxxxxxxx xxxxxxxx prokazující xxxxxxxxxx dostatečné reakce xxxxx šesti xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. V xxxxxxx xxxxxxx xxxx být xxxxxxxxx méně četné xxxxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxx xxx delší xxx 6 xxxxxx. Xxxxxxx xx se pozitivní xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx, x kterém xx xxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx reakci (xxxx. aceton, xxxxxxx xxxx), xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxx xx x důvodů xxxxxxxxxxxx v právních xxxxxxxxxx nezbytné xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxx/xxxxxxxx xxxxxxxxxx receptura přípravku). X xxxxxxx případě xx třeba testovat xxxxxx interakci pozitivní xxxxxxxx s tímto xxxxxxxxxxxxx vehikulem.

1.3.2.3 Xxxxx xxxxxxxxx zvířat, úrovně xxxxx a výběr xxxxxxxx

Xx xxxxxx dávkovou xxxxxxx xx použijí xxxxxxx xxxxx pokusná xxxxxxx, přičemž xx xxxxxxx minimálně xxx xxxxxxxxxxx zkoušené látky, xxxx se xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, a v xxxxxxx potřeby xxxxxxxxx xxxxxxxx. Jestliže xx xxxxxxxxxxx údaje x xxxxxxxxxxxx pokusných xxxxxxxxx, xxxxxxx xx xx xxxxxx xxxxxxxx skupinu xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxx zkoušené xxxxx xx x xxxxxxxxx xxxxxxx x kontrolní xxxxxxx xxxxxxx naprosto xxxxxxx xxxxxxxxx jako x xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx skupině.

Volba xxxxxxxxx x xxxxxxxx xx xxxx být xxxxxxxx na doporučeních xxxxxxxxx v literatuře^7a). Xxxxx se vybírají x řady koncentrací 100 %, 50 %, 25 %, 10 %, 5 %x 2,5 %, 1 %, 0,5 % xxx. Při xxxxxx xxx po xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxx-xx x dispozici, xxx xxxxxxxx koncentrace xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx^7a).

Xxxxxxxxx xx mělo xxx xxxxxxx xxx, aby xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx/xxxxxxxx xxxxxx xxx aplikaci xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx pořadí: aceton/olivový xxxx (4:1 xxx.), X,X-xxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxx-1,2-xxxx x dimethylsulfoxid^7a) , xxxxx mohou být xxxxxxx i xxxx xxxxxxxx, xxxx-xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxx nezbytné xxxxxx jako xxxxxxxxxx xxxxxxxx klinicky xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, x xxxx xx xxxxxxxx xxxxx uváděna xx xxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx, aby xxxx hydrofilní xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx do xxxxxxxx xxxxxxxx, které xxxxxx xxxx x nesteče xxxxx x xxxxxxx. X xxxxxx důvodu xxxx vhodné xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx.

1.3.3 Zkušební xxxxxx

1.3.3.1 Xxxxxxxxxxxx zkoušky Xxxxxxxxxxx xxxxxxx je xxxxxxxxxxx:

- Xxx 1:

Xxxxx xxxxxxx xxxxx se xxxxxxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxxx 25 µx xxxxxxxxxxx ředění xxxxxxxx xxxxx, samotného xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx kontrolní xxxxx (xxxxx vhodnosti) xx xxxxxxxx část xxxx uší.

- Xxx 2 x 3:

Xxxxxxxx xx postup aplikace xxxxxxxxx v den 1.

- Den 4 x 5:

Xxxxx aplikace.

- Xxx 6:

Zaznamená xx xxxxxxxx každého xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxx xxxxxx xxxx se xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx 250 µx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx fosfátovém xxxxx (XXX), xxxxxxxxxxxx 20 µXx (7,4.10⁵ Xx) [³X]xxxxxxxxx (tritiovaném xx xxxxxxx), xxxx xxx xxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx 250 µx XXX xxxxxxxxxxxx 2 µCi (7,4.10⁴ Xx) [¹²⁵X]xxxxxxxxxxxxxxx x 10^-5 M xxxxxxxxxxxxxxxxx.

X pět xxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx z xxxx uší se xxxxxx x xxxxxxxxx xx x XXX xxxxxxxx pro celou xxxxxxxx xxxxxxx (metoda xxxxxxxx exponované skupiny), xxxx xx od xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx xx do XXX xxxxxxxxxxxx xxx každé xxxxxxx xxxxx (xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx )^7a).

1.3.3.2 Xxxxxxxx buněčné xxxxxxxx

Xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx (LNC) buď xx celé exponované xxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx jemné mechanické xxxxxxxxxx přes 200 µx xxxxx x xxxxxxxxxxxxx oceli. Xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx v xxxxxxxxxxx xxxxxxxx XXX x xxxxxxx se vysrážet x roztoku s 5% trichloroctovou xxxxxxxxx (XXX) při 4 °X xx xxxx 18 x^7a). Sediment xx buď resuspenduje x 1 ml XXX x přemístí xx xxxxxxxxxxxxx kyvet xxxxxxxxxxxx 10 xx xxxxxxxxx scintilátoru xxx xxxxxx xxxxxxxx ³X, xxxx xx xxxxxxx xxxxx do xxxxxxxx xxx měření aktivity ¹²⁵X.

1.3.3.3 Xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx)

Xxxxxxxxxxx [³X]xxxxxxxxx xx měří (ß-xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx x xxxxxxxxx za xxxxxx (xxx). Xxxxxxxxxxx [¹²⁵X]xxxxxxxxxxxxxxx xx měří prostřednictvím xxxxxxxx ¹²⁵X x xxxxxx se xxxxxxx x xxx. X xxxxxxxxxx xx použitém xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx x dpm xx xxxxxxxx skupinu (xxxxxx xxxxxxxx) xxxx x xxx xx xxxxxxx xxxxx (individuální xxxxxxx).

1.3.3.4 Xxxxxxxxxx

1.3.3.4. Xxxxxxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx denně xxxxxxx vyšetřit na xxxxxxxx klinické xxxxxxxx, xx již xx xxxxx lokálního xxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx, xxxx xx xxxxx xxxxxxxxx toxicity. Xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, přičemž záznamy xx xxxxx xxxxxx xxx každé xxxxxxx xxxxx.

1.3.3.4.2 Xxxxxxx xxxxxxxx

Xxx xx xxxxxxx v xxxxxxxx 1.3.3.1, tělesnou xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat je xxxxx zaznamenat xx xxxxxxx xxxxxxx a x den xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

1.3.4 Xxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxxx xx xxxxxxx jako xxxxx xxxxxxxxx (XX). Xxx xxxxxx sdružení xxxxxxxxxx xxxxxxx xx XX xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx aktivity x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx; xxxxx xx xxx xxxxxxxx xxxxxxx XX. Xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx XX xxxxxxx jako xxxxx xxxxxxxx hodnoty xxx xx xxxxxxx xxxxx jak u xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, x xxxxxxxx hodnoty dpm xx pokusné xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx XX xxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx je xxxxx 1.

Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxx SI xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx. Xxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxx možných xxxxxxxxxx odchylek x xxxxxx souvisejících problémů, xxxxx si xxxxx xxxxxxx transformaci xxx xxxx neparametrickou xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx přístup x xxxxxxx xxx xxxxxxx xx vyhodnocení xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxx a proložení xxxxxxxx křivky xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxx zohlednění xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx^7a). X xxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx uvědomovat xxxxx "xxxxxxx" xxxxxx x xxxxxxxxxxxx pokusných xxxxxx x rámci xxxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (např. xxxxxxx mediánu namísto xxxxxxx) nebo xxxxxxxx xxxxxx odlehlých xxxxxx.

Xx xxxxxxxxxxx, xxx xxx x pozitivní odezvu, xx xxxxxxxx index xxxxxxxxx ≥ 3 x xxxxxxxxxx se xxxxxxxxx odezvy na xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx^7a).

Xx-xx nezbytné xxxxxxxx xxxxxxx výsledky, xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx vlastnostem xxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxx, xxx se xxxx xxxxxxxxx podobá xxxxxxxxx xxxxxxx senzibilizátorů xxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx kůže x xxxx povaze xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx^7a).

2 XX

Xxxx xx shrnou do xxxxxxx, xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx x individuální hodnoty xxx a xxxxxx xxxxxxxxx (včetně xxxxxxxxx xxxxxxx s xxxxxxxxx).

3 XXXXXXX POKUSU, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X souladu x xxxxxxxxxxx právními xxxxxxxx^9),10) xxxx xxx zpracován xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx pokusu xx xxxxx vést xxxxxxxx.

3.1 Xxxxxx x xxxxxxx pokusu xxxxxxxx xxxx informace:

Zkoušená xxxxx:

- xxxxxxxxxxxxx xxxxx (např. xxxxx CAS, xx-xx x xxxxxxxxx; xxxxx, xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx; xxxxx xxxxx),

- xxxxxxxxxx x fyzikálně-chemické xxxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxx, stálost, xxxxxxxxxxx),

- jedná-li xx x směs, xxxxxxx x poměrné xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx složek.

Vehikulum:

- xxxxxxxxxxxxx xxxxx (čistota; popřípadě xxxxxxxxxxx; xxxxxxx xxxxx),

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- použitý xxxx xxxx,

- xxxxxxxxxxxxxxx stav xxxxxxxxx zvířat, je-li xxxx,

- xxxxx, podmínky xxxxx, xxxxxx atd.,

- xxxxx, xxxxx x xxxxxxx pokusných xxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxx:

- podrobnosti x xxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxx látky,

- zdůvodnění xxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx, pokud xxxx xxxxxxxxx; xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx x celkové xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxx x xxxxxx (xxxxxx xxxxx/xxxxxx krmiva, xxxxxx xxxx).

Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx:

- xxxxxx xxxxxxxx z xxxxxxxx kontroly spolehlivosti, xxxxxx informací o xxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx,

- data xx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx kontrolních xxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxxxxxxxx hmotnosti pokusných xxxxxx na xxxxxxx xxxxxxxx x x xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxx průměrných (xxxxxxxx xxxxxx) a individuálních (xxxxxxxxxxxx přístup) hodnot xxx x xxxxxx xxxxxxx hodnot u xxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx skupiny (xxxxxx xxxxxxxxx skupiny x vehikulem),

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx nástupu xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx v xxxxx xxxxxxxx, xxxxx x xxxx xxxxx.

Xxxxxxx x interpretace xxxxxxxx.

- xxxxxxx komentář k xxxxxxxxx, x xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx na xxxxx x k xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxx x xxxxx, zda lze xxxxxxxx látku xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx kůže.

Závěry.

B.43 XXXXXXX XXXXXXXXXXXXX XX XXXXXXXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx s xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx^7a).

Xxxx xxxxxxxx metoda byla xxxxxxxx xx účelem xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxx ke xxxxxxxxx xxxx k xxxxx xxxxxxxxxxxxxx potenciální xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxx xxx xxx kombinovat x xxx existujícími xxxxxxxxxx xxxxxxxx pro xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xx xxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx zkoušku. Xxx usnadnění plánování xxxxxx založených xx xxxx zkušební xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx Xxxxxxxxxx XXXX o xxxxxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx (XXXX Xxxxxxxx Xxxxxxxx on Xxxxxxxxxxxxx Xxxxxxx Xxxxxxxxxx xxx Xxxxxxx)^7a). Xx xx zvláště xxxxxxxx xxxxx, je-li xxxxx xxxxxx změnu sledování x xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxx xxxx xxxxxxxxxx xxx rutinní xxxxxxxxx xxxx xxxxxx. Doporučení xxxx připravena xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx pro specifické xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx této xxxxxx.

1.1 XXXX

Xxx xxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx důležité zvážit xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx účinků. Xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx dávce obsahuje xxxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx dalších xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxx systémové xxxxxxxx xx opakovaných dávkách, xxxx pro xxxxxx xxxxxxxxx. X xxxx x potenciální xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx chemických xxxxx však xxxx xxxxxxxxx, xx xx xxxxx xxx vhodněji xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx, xxxxx neexistují xxxxx o potenciální xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx po xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Tyto xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx

- xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx než studiích xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx

- xxxxxxxxxx podobnost xxxx xxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxx látku xxxx xx známými neurotoxickými xxxxxxx.

Xxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx, xxx je xxxxxxx xxxx metody xxxxxx; další xxxxxxxxxxx xxxx uvedeny x xxxxxxxxxx^7a).

Xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx tak, aby xx bylo xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx potvrzování specifické xxxxxxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x při xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxx xx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx neuropatie xxxxxxxxxx neuropatologické xxxx xxxx neurologické xxxxxxxxx, xxxx xxxx. záchvaty, xxxxxxxx nebo xxxx. X když xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxx xx xxx jasné, xx xxxxxxxx xxxxx další xxxxxxxx toxicity xxx xxxxxxx xxxxxx (xxxx. xxxxxx xxxxxxxxx koordinace, xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxxx x xxxxxx), xxxxx xx nemusí xxxxxxxxxx xxx neuropatií, xxx x xxxxxx xxxxxx xxxxxxx.

Xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx je xxxxxxxx tak, xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx neurobehaviorální x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx behaviorální xxxxxx x při xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx mohou xxxxxxx xxxxxxxxxx vliv xx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xx, xx všechny xxxxxxxxxxxx xxxxx jsou xxxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxx. X xxxxxx xxxxxx by se xxxx jakékoliv zjištěné xxxxx xxxxxxxxxx v xxxxxxxx s xxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx nebo biochemickými xxxxxxxx. Zkoušení xxxxxxxxxx x xxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx neurotoxických xxxxxxxx zahrnuje specifické xxxxxxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, které xxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx^7a).

Xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx v xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx pro xxxxxxxxx neurotoxického potenciálu x všech xxxxx, xxxx být nezbytné xxxxxx dalších xxxxxxx xx vivo xxxx xx vitro, které xxxx xxxxxxxxxx pro xxx pozorované nebo xxxxxxxxx neurotoxicity.

Tuto xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxx xxxx společně x xxxxxxxxxxxx XXXX x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx (XXXX Xxxxxxxx Xxxxxxxx xx Xxxxxxxxxxxxx Xxxxxxx Xxxxxxxxxx xxx Xxxxxxx)^7a) xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx citlivosti xxxxxxxxxxxx vztahu xxxxx-xxxxxx x cílem xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx očekávaná xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx. Xxx xxxxxxxxx navrhnout zkoušky, xxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx x zhodnotily xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (neurotoxické xxxxxxxxxx) xxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx neurobehaviorálními x neuropatologickými vyšetřovacími xxxxxxx. Xxxxxx studie xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxx xxxxxx, xxxx-xx xxxxxx xxxxx xxx x xxxxxxxxx x nepovažují xx za xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx výsledků x xxxx studie.

Používá-li xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx x xxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxx

- xxxxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxx látky ovlivňují xxxxxxx systém xxxxxx, xxxx xxxxxx,

- přispět x charakterizaci xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx a přispět x pochopení xxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx x xxxxxxx x xxxxx x odezvou x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx (NOAEL) (kterou xxx použít xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx chemickou látku).

Tato xxxxxxxx metoda xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxx xxxx xxxxxxxx (xxxx. xxxxx xxxx xxxxxxxxx) xxxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxx xx také xxxxxxx xxxxxxxxxx doporučovaných xxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx na xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xx dostupných xxxxxxxxxxxxxxx xxxx kinetických xxxxxxxxxxx.

1.2 XXXXXXXX

Xxxxxxxxxx xxxxxx: xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx s xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx schopnost xxxxxxxxx přežít, xxxxxxxxxxx xx xxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxx: xx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxx expozice xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxx xxxxx: xx xxxxxxxxx chemický, xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xx neurotoxický xxxxxxxxx.

1.3 XXXXXXX XXXXXXXX XXXXXX

Xxxxxxxx xxxxxxxx látka xx podává orálně x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxxx podávání opakovaných xxxxx a xxxxxxxxx xxxxx může xxx xxx 28xxxxx, xxxx xxxxxxxxxxxx (90 dnů), xxxx xxxxxxxxx (1 xxx nebo déle). Xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxx zkušební xxxxxx xxx xxxxxx i xxx studii akutní xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx zvířata xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx behaviorálních xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Během xxxxxxx xxxxxxxxxxxx období xx hodnotí xxxx xxxxx chování, které xx xxxxx xxx xxxxxxxxx neurotoxickými xxxxxxx. Xx xxxxx zkoušky xx x podskupiny xxxxxxxxx xxxxxx obou xxxxxxx x každé xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx a xxxxxxxx xx a xxxxxxx řezy xxxxx, xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx jako xxxxxxxxxx xxxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx charakterizaci xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxxx zvířata z xxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx x k xxxxxxxxxx histopatologickému xxxxxxxxx (xxx tabulka 12), xxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxx, neurochemickým xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xxxxx doplnit xxxxx získané xx xxxxxxxxxxxx vyšetření xxxxxxxxxxxx x xxxx xxxxxx^7a). Xxxx doplňující postupy xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxx účinky naznačují xxxxxxxxxx xxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxx zvířata lze xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx, xxxx xxxx xxxx. xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx metodách u xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx.

Xxxxx se xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxx zkušebních xxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxx byly xxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx x obou xxxxxxxx.

1.4 XXXXX ZKUŠEBNÍ XXXXXX

1.4.1 Výběr živočišných xxxxx

Xxxxxxxxxxxxxxxx druhem hlodavce xx potkan, x xxxx lze xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx použít x xxxx xxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx by xxxx xxx běžně xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx zdravých dospělých xxxxxxxxx xxxxxx. Samice xxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xx xxxx xxxxx xx nejdříve xx xxxxxxxxx, xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx týdnů x x každém xxxxxxx xxxxx, xxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxx xx xxxx xxxx zkouška xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxx, xx xxxxxxxxx týkající xx stáří pokusných xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx. Na xxxxxxx xxxxxx xx xxx být u xxxxxxxxxxx pokusných xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xx xxxxxxxxx 20 % xxxxxxxx xxxxxxxxx x jednotlivých xxxxxxx. Xxxxx xx před xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx po opakovaných xxxxxxx, xx třeba x xxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx kmenů x xxxxxxxx xxxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxx pokusná xxxxxxx xx xxxx xxx (22 ± 3) °X. Xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxx 30 %, neměla xx xxxx překročit 70 % xxxxx čištění xxxxxxxxx a cílem xx xxxxxxx 50 - 60 %. Xxxxxxxxx xx xxxx xxx xxxxx, mělo xx se xxxxxxx 12 x světla x 12 x xxx, xxxx-xx x xxxxxx xxxxxxxxx denní xxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxx na minimum. Xx xxxxxx by xx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx krmivo xxxxxx xxx xxxxxxx zvířata xx registrovaného xxxxxxx x xxxxxxxxxx přísunem xxxxx xxxx. Xx xxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx přísadu xxx zkoušenou xxxxx, xx-xx xxxxx podávána xxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx lze xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xx xxx umístit x xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx tvořených pokusnými xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x souladu x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx¹⁰⁾, xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx.

1.4.3 Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, pohlaví x xxxxx x xxxxxxx x ustanovením §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx byla xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx pokusných xxxxxx. Dobu xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾. Xxxxxxx xxxxxxx by xxxx xxx xxxxxxx rozdělena xx xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Klece xx měly xxx xxxxxxxxxx xxx, aby xxx xxxx umístění xxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxx zvířata xx xxxxxxxxxxx identifikují x xxxxxx se do xxxxx xxxxxxx xxx xxx xxxx začátkem xxxxxx, aby si xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.4.4 Způsob xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx

X xxxx xxxxxxxx xxxxxx xx jedná xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xxx provádět xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, krmiva, xxxxx xxxx nebo xxxxxxx. Xxxxxx xxx x xxxx způsoby xxxxxxxx (např. xxxxx xxxx xxxxxxxxx), které xx mohou vyžádat xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx způsobu xxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx a xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xx třeba uvést xxxxxx xxx výběr xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx modifikace xxxxxxx x xxxxx této xxxxxxxx metody.

Zkoušená xxxxx xx xxxxx potřeby xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx. Xx-xx xx xxxxx, xxxxxxxxxx se zvážit xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx/xxxxxxxx, xxxxx použiti xxxxxxx/xxxxxx x xxxxx (xxxx. x xxxxxxxxxx oleji) x xxxxxxx xxxxxxx/xxxxxxxx x jiném xxxxxxxx. Xx xxxxx znát xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx toho je xxxxx xxxxxxx pozornost xxxxxxxxxxxx typickým xxxxxx xxxxxxxx: účinku na xxxxxxxx, xxxxxxxxxx, metabolismus xxxx retenci zkoušené xxxxx x xxxx xxxxxx xx chemické xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxx pozměnit xxxx toxické xxxxxxxxxxxxxxx, x xxxxxx na xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx zvířat.

1.5 XXXXXXX

1.5.1 Xxxxx a xxxxxxx pokusných xxxxxx

Xxxxx xx studie xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx studie, xx xxxxx použít x xxxxx xxxxxxx x kontrolní skupině xxxxxxx 20 xxxxxxxxx xxxxxx (10 samic x 10 xxxxx) xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Alespoň x xxxx samců x xxxx xxxxx vybraných x xxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxx xx třeba na xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx in xxxx x xxxxxx je x podrobnému neurohistopatologickému xxxxxxxxx. X xxxxxxx, xxx xxxx x xxxx dávkové skupině xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx počtu xxxxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxxxx přiřazení xxxxxx xxxxxxxxx zvířat k xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxx provádí x xxxxxxxxx xx xxxxxx toxicity po xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxx xxxxxx odpovídající xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxx bylo xxxxx xxxxxx xxxx xxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx na xxxxxxx x nejrůznějších xxxxxxxxx studií je xxxxxx x tabulce 12. Pokud se xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx intervalech nebo xxxxxxxxx reparační xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, perzistence xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx po skončení xxxxxxxx, xxxx se xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx pokusných xxxxxx požadovaných xx xxxxxxxxx x x xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.5.2 Xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxx a jedna xxxxxxxxx xxxxxxx; xxxxx xx však xxxxx xxxxxx xxxxx neočekávají xxxxx účinky xx xxxxxxxxxxx dávkách 1 000 xx/xx tělesné hmotnosti xx xxx, xxxx xxx provedena limitní xxxxxxx. Xxxxxx-xx x xxxxxxxxx žádné xxxxxx xxxxx, může xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx, které xxxx xxx xxxxxxx. S xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx je třeba x xxxxxxxxx xxxxxxx x kontrolní xxxxxxx xxxxxxxx naprosto xxxxxxx xxxxxxxx, jako x xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx skupině. Pokud xx xxx podávání xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, podává se xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx objemu.

1.5.3 Xxxxxxxx spolehlivosti

Laboratoř provádějící xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx pro xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx postupů. Xxxxxx údaje xx xxxx xxxxxxxxxx důkaz x xxxxxxxxxx odhalit x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx, xxxx xxxx xxxx. xxxxxxxxxxx příznaky, xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx, síla xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxx x chemických xxxxxxx, které způsobují xxxxx typy neurotoxických xxxxxx x xxxxx xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxxxx x xxxxxxxxxx^7a). Xxxxxxxxxx xxxxx xxx použít xxxxx, xxxxx zůstanou stejné xxxxxxxx xxxxxxx experimentálních xxxxxxx. Xxxxxxxxxx se xxxxxxxxxx aktualizace xxxxxxxxxxxx xxxxx. Nové xxxxxxxxx xxxxx by xxxx xxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx provádějící laboratoř x xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx zkoušky xxxx xxxxxxx.

1.5.4 Xxxxx xxxxx

Xxxxxx dávek xx xxxxx xxxxxx s xxxxxxx na xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxx zkoušenou xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx látky. Xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx zvolí tak, xxx vyvolala neurotoxické xxxx jasné systémové xxxxxxx účinky, xxx xxxx xxxxx prokázat xxxxxxxxx odpovědi xx xxxxxxx a úroveň xxxxx xxx pozorovatelného xxxxxxxxxxxx účinku (XXXXX), xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx úrovní dávek. X xxxxxx je xxxxx xxxxxxxx úrovně xxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xx nervový xxxxxx xx systémové xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxx xx xxx xxxxxxxxx a xxxxx xx xxxxxxxxx přidání xxxxxx zkušební skupiny xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxx. lišících xx xxxxxxxx 10). Xxxxxx xx xxxxx xxxx x xxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxxx u xxxxxxx, xx-xx x xxxxxxxxx.

1.5.5 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxx xxxxxx xxx xxxxx xxxxx xxxxxxx 1 000 xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxx nevyvolá xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx účinky x xxxxx se xx xxxxxxx xxxxx x látkách x xxxxxxxx xxxxxxxxxx nepředpokládá xxxxxxxx, xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx studii xx použití tří xxxxxx xxxxx. X xxxxxxxxx xxxxxxxxx předpokládaná xxxxxxxx x člověka xx vyžádá xxxxxxx xxxxx orální xxxxx x xxxxxxx xxxxxxx. X dalších způsobů xxxxxxxx xxxxx, jako xx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx, může xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Při xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx 2&xxxx;000 xx/xx.

1.5.6 Xxxxxxxx dávek

Zkoušená xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx zvířatům denně, 7 xxx x xxxxx, po xxxx xxxxxxx 28 xxx. Xxxxxxx 5xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx je třeba xxxxxxxxx. Xx-xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, měla by xx podávat x xxxxx xxxxx pomocí xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, které xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířete. Xxxxx xx xxxxx překročit 1 xx/100 x xxxxxxx xxxxxxxxx. X xxxxxxx vodných roztoků xx však xxxxx xxxxxx i použití xx 2 xx/100 x xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx dráždivých xxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxx xxxxxxx koncentracích xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx, by se xxxx změny množství xxxxxxxx látky xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx koncentrace, xxx xx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx množství.

U xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx krmiva xxxx xxxxx xxxx xx velmi xxxxxxxx xxxxxxxx, aby xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx vyváženost xxxxxxx xxxxxx xxxx příjmu xxxx. Je-li xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxx bud' xxxxxxxxxx xxxxxx koncentrace (x xxx), xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx, xxxxx xxx x tělesnou xxxxxxxx pokusného zvířete. Xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx. X xxxxx podávané xxxxxxxxxxxxxxx žaludeční xxxxx xx třeba dávku xxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxx je xxxxx xxxxx přizpůsobit xxx, xxx se xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxx k xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Provádí-li xx xxxxxx opakovaného podávání xxxxx jako xxxxxxxxx xxxxxx xxx dlouhodobou xxxxxx, mělo by xxx v obou xxxxxxxx používáno xxxxxx xxxxxx. Není-li x xxxxxx xxxxxx možnost xxxxxxxx xxxxx x xxxxx, xx třeba xxxxxxx xxxxx po xxxxxxx částech xx xxxx, xxxxx by xxxxxx xxxxxxxxx 24 x.

1.6 POZOROVÁNÍ

1.6.1 Xxxxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxxx

X xxxxxx s xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx období. X xxxxxx akutní xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx 14 xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx. X pokusných xxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxx x xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxx, by xxxxxxxxxx xxxx pokrýt x xxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxx je xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxx xxxxx odhalit xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx nebo neurologické xxxxxxxxxxx x xx xxxxxxxx pravděpodobností. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx denně, xxxxx možno ve xxxxxxx xxxx x x přihlédnutím x xxxx xxxxxxxxxxx maxima xxxxxx xx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxx klinických xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xx shrnuta x tabulce 13. Xxxxx kinetické nebo xxxx údaje xxxxxxx x xxxxxxxxxxx studií xxxxxxxxx xxxxxxx zvolit xxxxxx xxxx pozorování xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xx nutné xxxxxx xxxxxx náhradní xxxx, xx jehož xxxxxxx xxx získat xxxxxxxxx xxxxxxxx informaci. Xxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx.

1.6.1.1 Pozorování xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x mortality/morbidity

U xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx se xxxxxxx jednou xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx x xxxxxxx dvakrát denně xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x mortality.

1.6.1.2 Xxxxxxxx klinická xxxxxxxxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxx pozorování xx xxxxxxxx u xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx (xxx xxxxxxx 12) xxxxxxx před xxxxx xxxxxxxx (aby bylo xxxxx intraindividuální xxxxxxxx) x poté v xxxxxxx intervalech podle xxxxxx xxxxxx (xxx xxxxxxx 13). Xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xx xxxxx zotavovacího xxxxxx. Xxxxxxxx klinická pozorování xx xxxxxxxxx mimo xxxxxxx klec ve xxxxxxxxxxx pozorovacím xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx pečlivě xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx zahrnují xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxx x rámci xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx stupnice xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx laboratoří. Xx xxxxx xxxx xx xx, aby byly xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx (x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx) x xxx xxxxxxxxx prováděly xxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx o xxxxxxx, xx xxxxx pokusné xxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxxxxx strukturovaně, xxxxxxx xx x xxxxxxx pokusného xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (včetně xxxxxxxx xxxxxxxxxx "xxxxxxx"). "Xxxxxxxx rozpětí" xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx. Je-li xx možné, xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Klinická xxxxxxxxxx zahrnují xxxxx xxxxx xxxx, xxxxx, xxx x sliznic, xxxxxx xxxxxxx a xxxxxxx a autonomních xxxxxx (xxxxxx, xxxxxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx ústy, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx defekace x xxxxxxxx moči).

Zaznamenají xx xxxxxx nezvyklé xxxxxxx, xxxxx jde o xxxxxx xxxx, úroveň xxxxxxxx (xxxx. snížené xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx) x xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxxx xx xxxx xxxxx xxxxx (xxxx. xxxxxxxx, xxxxxx), xxxxxx (xxxxxxxx xxxxxx) a xxxxxx xx manipulaci, xxxxxxxx x další xxxxxxx související s xxxxxxxxxx, dále xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx nebo xxxxx, stereotypů v xxxxxxx (např. xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxx pohybů xxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx) nebo zvláštního xxxxxxx (např. kousání xxxx nadměrného olizování, xxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx) anebo xxxxxxxxxx.

1.6.1.3 Xxxxxxx zkoušky

Podobně xxxx podrobná klinická xxxxxxxxxx xx u xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx - xxxxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx xx xxxxx provedení (xxx xxxxxxx 12).

Četnost xxxxxxxxx xxxxxxxxx závisí xxxxxx xx xxxxxx xxxxxx (viz tabulka 13). Xxxx xxxx xxxxxxxxxx stanovenou v xxxxxxx 13 xx xxxxxxx také xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx zotavovací xxxxxxx, a to xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx na xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx [xxxx. xxxxxxxx, zrakové x xxxxxxxx (případně xxxxxxxx) xxxxxxx^7a)], xxxxxxxxx xxxx xxxxxx^7a) x xxxxxxxxx motorické xxxxxxxx^7a). Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxxxx automatického xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxx snížení, xxx x xxxxxxx xxxx xxxxxxxx. Pokud xx xxxxxxx xxxx systém, xxx by xxx xxxxxxxxxxxxx x xx xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx x spolehlivost. Xxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xx celé xxxxxx období a xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxxx x postupech, kterými xx lze xxxxx, xxxx xxxxxxx v xxxxxxxxxxx odkazech. Xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxx (xxxx. údaje o xxxxxx mezi xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx aktivitou, xxxxxxxxxxxxxxx údaje, jiné xxxxxxxxxxxxx xxxxxx), xxxxx xx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx účinky, xx nutné za xxxxxx podrobnějšího vyšetření xxxxxx možných xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx nebo xxxxx x xxxxxx. Xxxxx informace o xxxxxxxxxxxxxxxxxxx zkouškách x xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxxxx^7a).

Xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx zvířata xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxx, která xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx funkční zkoušky, x xxxx zkoušky xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx zvířat z xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx.

1.6.2 Tělesná xxxxxxxx a spotřeba xxxxxx a xxxx

X xxxxxx s xxxxxx xxxxxx xx 90 xxx xx všechna xxxxxxx xxxxxxx váží xxxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxx xx xxxxxx provádí xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx xxxx xx xxxxxxx tehdy, xx-xx xxxxxxxx látka xxxxxxxxxx prostřednictvím xxxxxx xxxxx). U dlouhodobých xxxxxx se všechna xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx jednou týdně xxxxx xxxxxxx 13 xxxxx x xxxx xxxxxxx xxxxxx xx 4 xxxxx. Během xxxxxxx 13 xxxxx xx xxxx spotřeba xxxxxx (xxxxxx spotřeby xxxx se xxxxxxx xxxxx, je-li xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx) x xxxx xxxxxxxxx v xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, pokud xx xxxxx zdravotního xxxxx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx interval.

1.6.3 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

X studií delších xxx 28 xxx xx xxxx aplikací xxxxxxxx xxxxx a xxxx ukončením xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx vyšetření xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx nástroje, x to xxxxxxx x všech pokusných xxxxxx, alespoň xxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx ze xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxxxxxx xxxxxx. Pokud xx xxxxxx změny xx xxxxx xxxx pokud xxxxxxxx příznaky xxxxxxx xx nutnost xxxxxxxxx xxx, xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx. X xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx ve 13. xxxxx xxxxx pokusných xxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxx vyšetření xxxx nutné provádět xxxxx, xxxx-xx xxx x xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx podobně xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx dávek.

1.6.4 Xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxx xx studie xxxxxxxxxxxxx provádí v xxxxxxxxx se xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx dávce, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx klinických xxxxxxxxxxxxx parametrů tak, xxx je xxxxxxx x xxxxxxxxx metodě xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxx, xxx xx minimalizovaly xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx x chování.

1.6.5 Xxxxxxxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření xx xxxxxxx xxx, aby xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx v xxxxx této xxxxxx xxxxx fáze in xxxx. Xxxxx alespoň 5 xxxxxxxxx zvířat xxxxxxx pohlaví z xxxxx skupiny (xxx xxxxxxx 12 x xxxxx xxxxxxxx) xx xxxxxx xx situ xx xxxxxxx obecně xxxxxxxxxx perfuzních a xxxxxxxxx xxxxxxx^7a). Zaznamenají xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx. Xxxxx se xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx studie xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx účinky, lze xxxxxx xxxxxx pokusných xxxxxx xxx' xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx^7a), xxxxxxxxxxxxxxxxx^7a), xxxxxxxxxxxxxx^7a), xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx^7a) xxxxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxxx zde xxxxxxx xxxxxxx x vyšetření, xxxxx xxxxxx počet xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Tyto xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx empirická xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx účinky xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx^7a). Je xxxx možné xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxx patologickým xxxxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx.

X xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx parafinem xx provede xxxxx xxxxxx barvení, xxxx. xxxxxx hematoxylinu x xxxxxx (H&E), x xxxxxxxxxxxxx vyšetření. Xxxx-xx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx-xx xxxxxxxxx xx příznaky xxxxxxxxx neuropatie, xxxxxxx xx vzorky xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx do xxxxxxxxx (xxxxx). Xxxxxxxx xxxxxxxx mohou xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxx, xxxxx xx xxxxx vyšetřit, xxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx x xxxxxx xxxxxxx míst, která xx třeba xxxxxxxx, xxx xxxxxx x xxxxxxxxxx^7a). X xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx typů patologické xxxxx může přispět x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx^7a).

X xxxxxxxxxxxxxxxxx řezů xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx systému se xxxxxxx histologické xxxxxxxxx^7a). Xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx patří: přední xxxxx, xxxxxxx část xxxxx, včetně řezu xxxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxx, xxxxxxx, Xxxxxxx most, xxxxxxxxxxx xxxxx, oko xx zrakovým nervem x sítnicí, mícha x oblasti cervikálního x lumbálního xxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx x ventrální xxxxxxxx vlákna, xxxxxxxxxx xxxx n. ischiadicus x proximální xxxx x. xxxxxxxx (x xxxxxxx kolena) x x xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx svalu. Xxxx xxxxx a xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxx, xxx x xxxxxxx xxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxx v xxxxxxx nervového xxxxxxx. Xxxxxx xx vyšetří xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx, a xx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx xx nutné xxxxxxx xxxxxx x buněčnou x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxx strukturám x xxxxxxx XXX x PNS, x xxxxx xx známo, xx na ně xxxx neurotoxické látky xxxxx xxxx.

Xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx z xxxxxxxx toxickým xxxxxx, xxx xxxxxx v xxxxxxxxxx^7a). Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx ze xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx-xx xx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxx xxxxx xxxxxxxx další xxxxxxx. Xxxx-xx xxxxxxxx xx skupině x xxxxxxx xxxxxx neuropatologické xxxxx, je třeba xxxxxxxx okódovat x xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx potenciálně xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xx xxxxxxx a xxxxxx dávkou.

Pokud je xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx neuropatologických xxxx, xxxxxxx se xxxxx vyšetření všech xxxxxxx xxxxxxxxx systému, xxxxx xxxxxxxx tyto xxxxx. Okódují se xxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx potenciálně xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx x náhodném pořadí xxx xxxxxxxx xxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxx. Xx xxxxxxxxxx xxxxx oblastí xx xxxxx xxxxxxxxx skupin xx xxx xxxxxxx x xxxxxxx se xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx-xxxxxx. X xxxxx xxxx se popíší xxxxxxxx xxxxxxx stupňů xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx v kontextu x pozorováním x xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxx x xxxxxxx údaji x xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx látky.

2 XXXX

2.1 XXXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxx xx xxxxxxxxxx data. Data xx xxxxxx xx xxxxxxx, xxxxxxx xx xxx každou experimentální xxxx kontrolní xxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx uhynulých x xxxxxxx zkoušky nebo xxxxx pokusných zvířat xxxxxxxxxx z humánních xxxxxx x xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx zjištěných xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxxx, trvání, xxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx příznaků xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx léze, xxxxxx xxxx a závažnosti xxxx (lézí).

2.2 HODNOCENÍ X XXXXXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxxxxx je třeba xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxx x xxxxxxxx neurobehaviorálních x xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx-xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx) x z xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xx-xx xx xxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxx číselné výsledky xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx statistickými xxxxxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA

V xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx^9),10) xxxx xxx xxxxxxxxx projekt xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx protokol.

3.1 Xxxxxx x průběhu xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxx xxxxx:

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxx (včetně isomerie, xxxxxxx x xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx),

- xxxxx o xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx (pokud xxxx xxxxxxx):

- xxxxxxxxxx volby xxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxxx x xxxx,

- xxxxx, xxxxx a xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxx, podmínky xxxxx, xxxxxxxxxxxx, xxxxxx xxx.,

- xxxxxxxx jednotlivých xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxx podmínky:

- xxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxx xxxxxxxx látky xx xxxxxxxx xxxxxx, dosažené xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxx o vehikulu, xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx aplikovaného materiálu,

- xxxxxxxxxxx x způsobu xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx koncentrace xxxxxxxx látky x xxxxxx xxxx xxxxx xxxx (xxx) xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx x mg/kg tělesné xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx o xxxxxx a xxxxxxx xxxx.

Xxxxxxxxxx x zkušební xxxxxxx:

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x jednotlivých xxxxxx xx podskupin x xxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx pozorování,

- xxxxxxxxxxx x funkčních xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx smyslových xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx (xxxx. sluchové, xxxxxxx a xxxxxxxx), xxx hodnocení síly xxxxxx, motorické xxxxxxxx (xxxxxx podrobností x xxxxxxxxxxxxx zařízeních xxx xxxxxxxxxx aktivity) a xxxxx použité xxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx x biochemických xxxxxxxxx s příslušnými xxxxxxxxx (xxxxxxxxxx) hodnotami,

- xxxxxxxxxxx x specifických xxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxxx xxxxxxxx a xxxx změny, včetně xxxxxxx xxxxxxxxx v xxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxx x případně xxxx,

- údaje x xxxxxxxxx reakcích xxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxx, včetně popisu xxxxxxxx xxxxxxxx nebo xxxxxxxxx,

- povaha, závažnost x xxxxxx (doba xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx) xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx (zda jsou xxxxxx xxxx nevratné),

- xxxxxxxx xxxxx všech xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx-xx k xxxxxxxxx,

- xxxxx x xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx, xxxx-xx x xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, kde xx to xxxxx.

Xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

- xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx,

- xxxxxx xxxxxxxxxxx dalších xxxxxxxxx účinků pro xxxxxx xxxxxxxx se xxxxxxxxxxxxxx potenciálu xxxxxxxx xxxxxxxx látky,

- xxxxxxx xxxxxx xxx pozorovatelných xxxxxxxxxxxx účinků (NOAEL),

- xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx neurotoxicitě xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxx.

Xxxxxxx 12: Xxxxxxxxx xxxxx pokusných xxxxxx xx xxxxxxx, xxxxxxx-xx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx nebo x xxxxxxxxx x xxxxxxx studiemi

	Typ xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx:
&xxxx;	Xxxxxxxxxx studie	Kombinovaná xxxxxx x&xxxx;28xxxxx xxxxxx	Xxxxxxxxxxx xxxxxx x&xxxx;90xxxxx xxxxxx	Xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx
Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx na xxxxxxx	10 xxxxx a 10 xxxxx	10 xxxxx x 10 samic	15 samců x 15 samic	25 xxxxx a 25 xxxxx
Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx k funkčnímu testování, xxxxxx xxxxxxxxxx klinických xxxxxxxxxx	10 xxxxx x 10 xxxxx	10 xxxxx x 10 xxxxx	10 xxxxx x 10 xxxxx	10 xxxxx a 10 samic
Počet xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x&xxxx;xxxxxxx xx xxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx	5 xxxxx x 5 xxxxx	5 xxxxx x 5 xxxxx	5 samců x 5 xxxxx	5 xxxxx x 5 xxxxx
Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x&xxxx;xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx dávce subchronické/chronické, x&xxxx;xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, klinickému xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, x&xxxx;xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx., xxx xx uvedeno x&xxxx;xxxxxxxxxxx Xxxxxxxxxxxx		5 samců x 5 xxxxx	10 samců* x 10 xxxxx*	20 xxxxx* a 20 xxxxx*
Xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx	5 xxxxx x 5 xxxxx

^* Zahrnuto je xxx pokusných xxxxxx xxxxxxxxx k xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx jako xxxxxxx studie neurotoxicity.

Tabulka 13 - Xxxxxxx xxxxxxxxxx pozorování x xxxxxxxxx testů

Typ pozorování		Délka xxxxxx
Typ pozorování		xxxxxx	28xxxxx	90xxxxx	xxxxxxxxx
X všech pokusných xxxxxx	Xxxxxxx zdravotní stav	Denně	Denně	Denně	Denně
X všech pokusných xxxxxx	Mortalita/morbidita	Dvakrát xxxxx	Xxxxxxx xxxxx	Xxxxxxx xxxxx	Xxxxxxx xxxxx
X xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx vybraných x&xxxx;xxxxxxxx xxxxxxxxxxx	Xxxxxxxx klinická pozorování	- xxxx xxxxx expozicí - x&xxxx;xxxxxxx 8 h xx xxxxxx dávky x&xxxx;xxxx odhadovaného xxxxxxxxxx xxxxxx - 7. x 14. den xx xxxxxxxx xxxxxxxxx	- xxxx xxxxx expozicí - poté xxxxxx xxxxx	- xxxx xxxxx xxxxxxxx - xxxxxx xxxxx xxxxxxx nebo xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx - xxxx xxxxxxx	- xxxx xxxxx expozicí - xxxxxx xx konci prvního xxxxxx expozice - xxxx xxxxx tři měsíce
	Funkční xxxxx	- xxxx xxxxx xxxxxxxx - v průběhu 8 x po podání xxxxx x&xxxx;xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx účinku - 7. x 14. xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx	- xxxx xxxxx xxxxxxxx - xxxxx čtvrtého xxxxx xxxxxxxx co nejblíže xx xxxxx období xxxxxxxx	- xxxx xxxxx xxxxxxxx - xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx - xxxx xxxxxxx	- před xxxxx xxxxxxxx - jednou xx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx - poté xxxxx xxx měsíce

Příloha xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx

Xxxxxx xxxxxxx x. 443/2004 Sb. nabyl xxxxxxxxx xxxx 1.8.2004.

Xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx změny x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx předpisem x.:

449/2005 Xx., xxxxxx xx xxxx xxxxxxxx č. 443/2004 Xx., xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx látek x xxxxxxxxxx přípravků

x xxxxxxxxx xx 15.11.2005

Xxxxxx xxxxxxx x. 443/2004 Xx. xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x. 371/2008 Xx. x xxxxxxxxx xx 1.11.2008.

Xxxxx xxxxxxxxxxxx právních xxxxx jiných právních xxxxxxxx v xxxxxxxx xxxx aktualizováno, xxxxx xx jich xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx shora xxxxxxxxx právního xxxxxxxx.

1) Xxxxxxxx Komise 88/302/EHS, xxxxxx se xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx Směrnice Xxxx 67/548/EHS o xxxxxxxxxx xxxxxx, právních xxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx (X 133&xxxx;1988).

2) Xxxxxxxx Komise 92/69/EHS, xxxxxx se xx xxxxxxxxx přizpůsobuje xxxxxxxxxxx xxxxxxx Směrnice Xxxx 67/548/EHS x xxxxxxxxxx zákonů, xxxxxxxx xxxxxxxx x správních xxxxxxxx týkajících xx xxxxxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx (X 383 X 1992, xxxxxx B.1 xxxxxxx směrnicí 2001/59/ES).

3) Směrnice Komise 93/21/EHS, xxxxxx se xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx Směrnice Xxxx 67/548/XXX o xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx, xxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx (X 110&xxxx;1993).

4) Xxxxxxxx Xxxxxx 96/54/ES, xxxxxx xx xx dvacáté xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx Xxxxxxxx Xxxx 67/548/EHS x xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx týkajících xx xxxxxxxxxxx, balení x označování xxxxxxxxxxxx xxxxx (L 248&xxxx;1996).

5) Směrnice Xxxxxx 2000/32/ES, xxxxxx xx xx dvacáté šesté xxxxxxxxxxxx technickému xxxxxxx Xxxxxxxx Xxxx 67/548/XXX x sbližování zákonů, xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx opatření xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx (X 136 2000, xxxxxx B13/14, X.39 x X.41 xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx Xxxx 2001/59/XX).

6) Xxxxxxxx Komise 2000/33/ES, xxxxxx xx xx xxxxxxx sedmé xxxxxxxxxxxx technickému xxxxxxx Xxxxxxxx Xxxx 67/548/XXX x xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx se klasifikace, xxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx (X 136&xxxx;2000).

7) Směrnice Xxxxxx 2001/59/ES, xxxxxx se xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx pokroku Xxxxxxxx Rady 67/548/XXX x xxxxxxxxxx právních x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx se klasifikace, xxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx (X 225&xxxx;2001).

7x) Xxxxxxxx Xxxxxx 2004/73/ES, xxxxxx xx xx dvacáté deváté xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx pokroku xxxxxxxx Xxxx 67/548/XXX x xxxxxxxxxx xxxxxxxx x správních xxxxxxxx xxxxxxxxxx se xxxxxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx (L 152&xxxx;2004).

8) §2 xxxxxx x. 356/2003 Xx., x xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx a o xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

9) Xxxxx č. 246/1992 Sb., xx xxxxxxx xxxxxx proti týrání, xx znění xxxxxx x. 162/1993 Sb., xxxxxx č. 193/1994 Xx., xxxxxx č. 243/1997 Sb., xxxxxx x. 30/1998 Xx. x zákona x. 77/2004 Xx.

10) Vyhláška č. 207/2004 Sb., x xxxxxxx, xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

Plné znění - 443/2004 Sb.

Na co čekáte? Nečekejte už ani minutu.
Získejte přístup na tento text ještě dnes. Kontaktujte nás a my Vám obratem uděláme nabídku pro Vás přímo na míru.

Vyhláška, kterou se stanoví základní metody pro zkoušení toxicity chemických látek a chemických přípravků

443/2004 Sb.

Xxxxxxx x. 2 x xxxxxxxx x. 443/2004 Sb.

Základní pojmy x metody pro xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx

XXXXXXXXX ÚVOD

B.1 xxx XXXXXX TOXICITA ORÁLNÍ - METODA XXXXX XXXXX

B.10 XXXXXXXXXX - XXXX XXXXXXXXXXXXXX XXXXXXX X XXXXXXX XXXXX XX XXXXX

Plné znění - 443/2004 Sb.

Na co čekáte? Nečekejte už ani minutu. Získejte přístup na tento text ještě dnes. Kontaktujte nás a my Vám obratem uděláme nabídku pro Vás přímo na míru.

Vyhláška, kterou se stanoví základní metody pro zkoušení toxicity chemických látek a chemických přípravků

443/2004 Sb.

Xxxxxxx x. 2 x xxxxxxxx x. 443/2004 Sb.

Základní pojmy x metody pro xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx

XXXXXXXXX ÚVOD

B.1 xxx XXXXXX TOXICITA ORÁLNÍ - METODA XXXXX XXXXX

B.10 XXXXXXXXXX - XXXX XXXXXXXXXXXXXX XXXXXXX X XXXXXXX XXXXX XX XXXXX

Na co čekáte? Nečekejte už ani minutu.
Získejte přístup na tento text ještě dnes. Kontaktujte nás a my Vám obratem uděláme nabídku pro Vás přímo na míru.