EPIS® Právní systém | Plné znění

Právní předpis byl sestaven k datu 14.11.2005.

Zobrazené znění právního předpisu je účinné od 14.11.2005 do 29.10.2008.

Vyhláška, kterou se stanoví základní metody pro zkoušení toxicity chemických látek a chemických přípravků

443/2004 Sb.

Vyhláška

Předmět úpravy §1

Metody zkoušení §2

Zrušovací ustanovení §3

Účinnost §4

Příloha č. 1 - Seznam základních metod pro zkoušení toxicity chemických látek nebo přípravků

Příloha č. 2 - Základní pojmy a metody pro zkoušení toxicity chemických látek nebo chemických přípravků

INFORMACE

443

VYHLÁŠKA

xx xxx 16. xxxxxxxx 2004,

kterou xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx chemických látek x xxxxxxxxxx přípravků

Ministerstvo xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx podle §8 xxxx. 5 xxxx. x) zákona č. 356/2003 Xx., x xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x x změně xxxxxxxxx xxxxxx:

§1

Předmět xxxxxx

(1) Xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx příslušné xxxxxxxx Xxxxxxxxxx společenství^{1),2),3),4),5),6),7),7a)} x xxxxxxx základní xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx vlastností chemické xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxx který xxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx klasifikovány xxxx xxxxxx toxické, toxické, xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxx toxické xxx xxxxxxxxxx⁸⁾ (xxxx xxx "toxicita xxxxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxxx").

(2) Xxxxx vyhláškou xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx právních předpisů, xxxxx xxxxxxxx ochranu xxxxxx^9),10).

§2

Metody xxxxxxxx

(1) Xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx uveden x příloze č. 1.

(2) Xxxxxxxx xxxxxx pro xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx jsou upraveny x příloze č. 2.

§3

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxx se:

1. Xxxxxxxx č. 251/1998 Sb., xxxxxx xx stanoví xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx chemických xxxxx a přípravků.

2. Xxxxxxxx č. 208/2001 Sb., xxxxxx xx xxxx xxxxxxxx x. 251/1998 Sb., xxxxxx xx stanoví xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx.

§4

Xxxxxxxx

Xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx 1. xxxxx 2004.

Xxxxxxx:

MUDr. Kubinyi, Xx.X. x. r.

Příloha x. 1 k vyhlášce x. 443/2004 Sb.

Xxxxxx xxxxxxxxxx metod xxx zkoušení xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx

X.1 xxx Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx - xxxxxx xxxxx xxxxx

X.1 xxxx Xxxxxx xxxxxxxx orální - metoda xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx

X.2 Xxxxxx toxicita xxxxxxxxx

X.3 Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx

X.4 Xxxxxx xxxxxxxx: xxxxxxxx x xxxxxxx účinky xx xxxx

B.5 Akutní xxxxxxxx: dráždivé a xxxxxxx účinky xx xxx

B.6 Senzibilizace kůže

X.7 Xxxxxxxxx toxicita orální (xxx xx) (28denní xxxxxxxxx xxxxxxxx)

B.8 Subakutní xxxxxxxx xxxxxxxxx (28denní xxxxxxxxx xxxxxxxx)

X.9 Xxxxxxxxx xxxxxxxx dermální (28denní xxxxxxxxx aplikace)

X.10 Xxxxxxxxxx - test xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx u savčích xxxxx in vitro

X.11 Xxxxxxxxxx - test xxxxxxxxxxxxxx aberací v xxxxxx xxxxx xxxxx xx xxxx

B.12 Mutagenita - xx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx

X.13/14 Xxxxxxxxxx - xxxx xxxxxxxxxx mutací u xxxxxxxx

X.15 Xxxxxx mutace - Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx

X.16 Xxxxxxxxx rekombinace - Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx

B.17 Mutagenita - xxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xx vitro

X.18 Xxxxxxxxx XXX xxxxxxxx - xxxxxxxxxxx xxxxxxx XXX - xxxxx xxxxx in xxxxx

X.19 XXX - xxxxxx xxxxxxxxxxx chromatid xx xxxxx

X.20 Xxxxxxxxx letální xxxxxx xxxxxx na xxxxxxx u Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx

X.21 Xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xx xxxxx

X.22 Xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx x xxxxxxxx

X.23 Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx spermatogonií

X.24 Xxxx test x xxxx

X.25 Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxx

B.26 Test xxxxxxxxxxxx orální xxxxxxxx (90xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x opakovanou xxxxxxxx xxxxxxxxx)

B.27 Test xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx (90xxxxx studie xxxxxx xxxxxxxx s opakovanou xxxxxxxx xxxxxxxxxxx)

X.28 Xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx dermální (90denní xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxxx)

X.29 Xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx (90xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxxx)

X.30 Xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx

X.31 Xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx

X.32 Xxxx xxxxxxxxxxxxx

B.33 Kombinovaný xxxx xxxxxxxxx toxicity/karcinogenity

X.34 Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx - xxxxxxxxxxxxxx test

B.35 Dvougenerační xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx

X.36 Xxxxxxxxxxxxxx

X.37 Xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx sloučenin xxxxxxx

X.38 Xxxxxx neurotoxicita xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx - 28xxxxx xxxxxxxxx expozice

X.39 Xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx XXX x savčích xxxxxxxxx xxxxxxx in xxxx

X.40 Xxxxxxx účinky xx xxxx

X.41 Xxxxxxxxxxxx - test xxxxxxxxxxxx 3X3 NRU - xx xxxxx

X.42 Xxxxxxxxxxxxx xxxx: xxxxxxx x xxxxxxxxxx lokálních xxxxxxxxxxxx xxxxx

B.43 Zkouška neurotoxicity xx xxxxxxxxxx

Xxxxxxx x. 2 x xxxxxxxx x. 443/2004 Xx.

Xxxxxxxx xxxxx x metody xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx chemických xxxxxxxxx

XXXXXXXXX XXXX

1 ZÁKLADNÍ XXXXX

1.1 Akutní toxicita

zahrnuje xxxxxxxxxx účinky, xxxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxx (xxxxxxxx 14 xxx) xx xxxxxx xxxxx dávky xxxxxx xxxxx.

1.2 Xxxxxx xxxxxxxx

xx všeobecný termín xxxxxxxxxx jasné příznaky xxxxxxxx po xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Jsou xx příznaky dostačující xxx xxxxxxxxx rizika x xxxx xx xxx takové, xx xx zvýšení podávané xxxxx xxxx xxx xxxxxxxx vznik těžkých xxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxx x xxxxx.

1.3 Xxxxx

xx množství podané xxxxxxxxx látky. Dávka xx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx látky (xxxxx xxxx xxxxxxxxx) xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx pokusného xxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx hmotnosti), xxxx xxxx konstantní xxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxx xx xxxxxx dílů - ppm, xxxx xxxxxxxxx xx kilogram xxxxxxx).

1.4 Xxxxxxxxxxxxx xxxxx

xx xxxxxxxx xx čtyř xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xx xxxxx xxxxx, xxxx by xxxxxxxxx xxxxxxx (včetně xxxxxxxxx utracení) xxxxxxxxxxx x podanou xxxxxx.

1.5 Xxxxxxxxx

xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, frekvenci x celkovou dobu xxxxxxxx.

1.6 XX₅₀ (střední xxxxxx dávka)

je xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx dávka xxxxx, která pravděpodobně xxxxxxx za definovanou xxxx smrt 50 % zvířat, xxxxxx xxxx podána. Hodnota XX₅₀ xx xxxxx xxxx hmotnost xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx pokusného xxxxxxx (xx.xx^-1 tělesné hmotnosti).

1.7 XX₅₀ (střední smrtná xxxxxxxxxxx)

xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxxxx způsobí xxxx xx xxxxxx xxxx xx xxxxxxxx x 50 % xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxxx po xxxxxxxxxxx xxxx. Hodnota XX₅₀ se udává xxxx hmotnost xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx (mg.l^-1).

1.8 XXXXX

xx xxxxxxx xxx "Xx Xxxxxxxx Adverse Xxxxxx Level" a xx xx xxxxxxxx xxxxx nebo expoziční xxxxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx statisticky významný xxxxxxxxxx účinek xx xxxxxxxxxx x porovnání x xxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.9 XXXXX

xx xxxxxxx xxx "Xxxxxx Xxxxxxxx Xxxxxxx Xxxxxx Xxxxx" x xx xx xxxxxxxx xxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, při xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx statisticky xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx x xxxxxxxxx skupinou.

1.10 Xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx/xxxxxxxxxxxx toxicita

zahrnuje xxxxxxxxxx xxxxxx, které xx xxxxxx u xxxxxxxxx xxxxxx v xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx podávání xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, po dobu xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx (xxxxxxx dnů) xxxxxxxxx xxxxx života xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx.

1.11 Xxxxxxxx xxxxxxxxxx dávka (XXX - xxxxxxx tolerated xxxx)

xx xxxxxxxx dávka, xxxxx u zvířat xxxxxxxx zřetelné projevy xxxxxxxx, avšak bez xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx s xxxxxxx xx xxxxxx, který xx xxxxxxxx.

1.12 Xxxxx xxxxxxxxxx

xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx na kůži xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

1.13 Xxxx dráždivost

je xxxxxxxx xxxx na xxx po xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxx.

1.14 Xxxxxxxxxxxxx xxxx (xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx)

xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx na xxxxxxxxxx xxxxx.

1.15 Poleptání xxxx

xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx kůže xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxx xx 3 xxxxx xx 4 hodin.

1.16 Xxxxxxxxxxxxxx

xx xxxxxxx absorpce, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx látek.

1.17 Xxxxxxxx

xxxxxxxx xxxxxx(x), kterým(i) xxxxxxxxxx látka xxxxxxxx xx xxxx.

1.18 Xxxxxxx

xxxxxxxx xxxxxx(x), xxxxxx(x) xx xxxxxxxxxx látka případně xxxx metabolity xxxxxxxxxxxx x xxxx.

1.19 Xxxxxxxxxx

xxxxxxxx xxxxxx(x), xxxxxx(x) xx xxxxxxxxxxx látka případně xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxx.

1.20 Metabolismus

označuje xxxxxx(x), kterým(i) je xxxxxxxx xxxxxxxxx aplikované xxxxx xxxxxx x xxxx enzymatickými xxxx xxxxxxxxxxxxxxx reakcemi.

1.21 XXX

Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx klasifikace xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx Xxxxxxxxxx pro xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxx (xxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx), Odborného xxxxxx XXX pro xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zboží (xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx) x Xxxxxxxxxxx organizace xxxxx (xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx) xxxxxxxxxxxx Meziorganizačním xxxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxx x chemikáliemi (XXXX).

1.22 Xxxxxxx xx xxxxxxx

xxxx xx xxxxxxxx stav xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxx další plánovanou xxxxx pozorování. Příznaky xxxxxxxx x xxxxx xxxxx u xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxx na xxxx, xxxxxx xxxxx x xxxx^7a).

1.23 Xxxxxxx xxxxx

xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx dávku (2&xxxx;000 xxxx 5&xxxx;000 xx/xx).

1.24 Stav xxxxxx

xxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxx^7a).

1.25 Xxxxxxxxxxxxx xxxx

xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx o xxxxxxx xx xxxxx, xxxxxxx čas, kdy x xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx x xxxx xxxxxx xxx xx doba xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx^7a).

1.26 Xxxxxxxx xxxx

xxxxxxx, že pokusné xxxxx xxxxx 48 x xxxxxxx ani xxxxxx známky xxxxxxx, xxx xxxxx později xxxxx čtrnáctidenní xxxx xxxxxxxxxx.

2 XXXXXX - XXXXXXXXX XXXXXXXX/ XXXXXXXXXXXX X CHRONICKÁ X XXXXXXXX

Xxxxxx toxické xxxxxx x xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxx vyhodnoceny xx xxxxxxx xxxxxxx počtu xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx (xxxxxx B.1 - X.5^2),3),4)), ze xxxxxxx xxxx být po xxxxxx xxxxxxxx získán xxxxxxxxx odhad toxicity.

V xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xxx zvolit xxxxx postupy od xxxxxxxxx xxxxx xx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx XX₅₀. Pro xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx expozice.

Pozornost xx xxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx co xxxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx utrpení xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx (xxxxxx X.1 xxx)²⁾ x metoda xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx (metoda X.1 xxxx)⁴⁾. Xxx xxxxxxxxx xx xxxxxx druhu xxxx xxxxxx na xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx z xxxxx xxxxxx. X xxxxx xxxxxxx se xxxxxxx standardní xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx xxx použito xxxxxxx xxxxx xxxxxx.

Xxxxxx xxxxxxxx x opakovanou xxxxxxxx (xxxxxx X.7,⁴⁾ X.8²⁾ x B.9²⁾) xx xxxxxxxx xxxxxxx účinky xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx tak, xxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx informací. Xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx. Xx xxxxxxxxxxxx studií xx xxxxxxxx zkoumání xxxxxx xxxxxxx do xxxxx xxxxxxx (metody X.26,⁷⁾ X.27,⁷⁾ X.28,¹⁾ X.29,¹⁾ X.30¹⁾ x X.33¹⁾).

3 XXXXXXXXXX - XXXXXXXXXXXX

Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxxxx trvalých xxxxxxxxxx xxxx v xxxxxxxx xxxx struktuře xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx buněk xxxx xxxxxxxxx. Xxxx změny ("xxxxxx") xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx gen nebo xxxxxxxx xxxx, xxxx xxxx nebo xxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx struktury x/xxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx látky xx stanoví xxxxx xx vitro na xxxxxx (xxxxxx) xxxxxx x xxxxxxxxxx (metoda X.13/14)⁵⁾ xxxxx na xxxxxxxxxxxx chromozómové xxxxxxx x savčích buňkách (xxxxxx X.10)⁵⁾.

Xxxxxxxxxx jsou xxxx xxxxxxx in xxxx, xxxx. xxxxxxxxxxxx xxxx (metoda X.12)⁵⁾ xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx (xxxxxx X.11)⁵⁾. Xx xxxx xxxxx dávat xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxx kontraindikovány.

Pro látky xxxxxxxx ve xxxxxx xxxxxxxx nebo pro xxxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx xx zjištění xxxxxxxxxx nebo x xxxxxxxxxxx vyšetření xx xxxxxxxxxxxxx. Tyto xxxxxx xxx využít x xxxxxxxx účelům: xxxxxxxxx xxxxxxxx získaných xxxxxxxxx xxxxxxxx testů; zkoumání xxxxxx xxxxxxxxxxxxx základním xxxxxxxx xxxxx; zahájení xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx.

Xxx xxxx xxxxx zahrnují metody X.15,¹⁾ B.16,¹⁾ B.17,⁵⁾ X.18,¹⁾ X.19,¹⁾ B.20,¹⁾ X.21,¹⁾ X.22,¹⁾ X.23.⁵⁾ X.24¹⁾ a X.25¹⁾ xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx x xx xxxxx, tak xxxxxxxxx rozsah xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Tyto xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx o xxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxx účincích x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx testů.

Obecně xxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx mutagenity xx třeba xxxxxxxxxx xxx, aby xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx studie, xxxxxx xxx xxxx případ, xxxx záviset xx xxxxxxx xxxxxxxxx, včetně xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx látky, xxxxxxxx xxxxxxxxxx bakteriálních a xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx jsou stanoveny xxxxxxxx 93/67/EHS.

Xxxxxx xxx xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxx podle xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx

xxxxxxxxxxx xxxxxx:

Xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxx) xxxxxx

x) Studie xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx (Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx) (xxxxxx X.15).¹⁾

x) Xx xxxxx xxxx xxxxxxx mutací x xxxxxxx xxxxxxx (metoda X.17).⁵⁾

x) Xxxx xx xxxxxxx vázané xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx u Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx (xxxxxx X.20).¹⁾

x) Xx xxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xxxx xx xxxxxx (xxxxxx B.24).¹⁾

Studie detekující xxxxxxxxxxxx xxxxxxx

x) Cytogenetický xxxx na xxxxxxx xx xxxx. Provedení xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxx xxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxx zahrnuto xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxx X.11).⁵⁾ Xxxxx xxxxxxx xx cytogenetická xxxxxxx zárodečných buněk xx xxxx (xxxxxx X.23).⁵⁾

x) Cytogenetický test xx savčích xxxxxxx xx xxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxxx do xxxxxxxxxx xxxxxxxxx (X.10).⁵⁾

x) Xxxxxxxxxx letální xxxx xx xxxxxxxxxx (xxxxxx X.22).¹⁾

x) Test na xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxx (xxxxxx X.25).¹⁾

Xxxxxxxxxxx xxxxxx - účinky xx XXX

Xxxxxxxxxxxx je xxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxxx škodlivé xxxxxx xx xxxxxxxxx materiál, xxxxx xxxxxx nezbytně xxxxxxx x xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx XXX bez přímého xxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxx buňky xxxx xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxx:

x) Mitotická xxxxxxxxxxx x Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxxxx X.16).¹⁾

x) Xxxxxxxxx DNA xxxxxxxx - xxxxxxxxxxx xxxxxxx XXX x savčích xxxxxxx - xx xxxxx (metoda X.18).¹⁾

x) Xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx buňkách - xx vitro (xxxxxx X.19).¹⁾

Xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx

X xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx savců, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx a xxxxx chování xxxxxxxxx xxxxxx, u xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx souvislost x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx - in xxxx (xxxxxx X.21).¹⁾ Xxxxxxx xx několika xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx xxx transformaci.

Posuzování xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx

X xxxxxxxxx xxxx xxxxxx na xxxxxxx xxxxxxxxx účinků x celém xxxxxx xxxxxxxxx, ať už xxxxxxxxxx genovými (xxxxxxxx) xxxxxxxx, xxxx. xxxxxxxxxx xxxxx xxxx x xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx buňky x xxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxxxx x xxxx xxxxxxx), xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx. xxxx xx xxxxxxxx translokace x xxxx (xxxxxx B.25).¹⁾ Xxxxxx metod lze xxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx. Xxxxxxxx ke složitosti xxxxxx testů x xxxxxxx počtu potřebných xxxxxx, xxxxxxx pro xxxxxxxxxx xxxxx test, xx xxxxx se xxxxxxxxxx xxx takovou xxxxxx jen xx xxxxxxx xxxxxxxxx důvodů.

Při xxxxxxxxx genotoxicity se xxxxxxxxx podle standardního xxxxxxxxxxx protokolu vypracovaného xxx danou xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx s Xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

4 KARCINOGENITA

Chemické xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, x závislosti xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xx čerpají xx xxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxxxxx. Další xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx při opakované xxxxxxxx a testy xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx X.7,⁴⁾ a xxxxxxxxxxxxx studie s xxxxxxxxxx xxxxxxxxx zahrnují xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxx, např. xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xx xxxxx xxx xxxx významné. Xxxx xxxxxx a xxxxxxxxxxxxxxx informace xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx s xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, které xxxxxxxx xxxxx, podrobnější zkoumání xxxxxx aspektu pomocí xxxxx karcinogenity (xxxxxx X.32)¹⁾ xxxx xxxxx x kombinované studii xxxxxxxxx xxxxxxxx/xxxxxxxxxxxxx (xxxxxx X.33).¹⁾

X xxxxxxxxx jsou xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx savců, xxxxx xxxxxx schopnost látky xxxxxxx takové morfologické xxxxx a xxxxx xxxxxxx buněčných xxxxxx, x xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx transformací - xx vivo (metoda X.21).¹⁾ Xxxxxxx xx xxxxxxxx různých buněčných xxxx x xxxxxxxx xxx transformaci.

5 XXXXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx různými xxxxxxx, xxxx. xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx funkcí nebo xxxxxxxxxx samců a xxxxx (vliv na xxxxxxxx) nebo podle xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx účinků xx potomstvo (vývojová xxxxxxxx) xxxxxxxxxx také xxxxxxxxxxxx x xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxx X.31)¹⁾ xxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx jako xxxxxxx xxxxxxxx toxicity xxxxxx hlavně x xxxxxxx xxxxxxxxx. Alternativně xxxxx xxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx aplikace x xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx vlastnostech xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx způsobu expozice xxxxxxx. V xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx s xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxx 28xxxxx xxxxxxxxx metody.

Pokud xx vyžadován xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx test, xx xxxxx popisovanou metodu xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx (metoda X.35)¹⁾ xxxxxxxx xxx, xxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxx.

6 XXXXXXXXXXXXX

Xxxxxxxxxxxxx xx zjišťuje xxxxxxx způsoby, např. xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxx změn v xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Předběžné xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxx toxicity xxx xxxxxxxxx aplikaci (xxxxxx X.7)⁴⁾ xxxxxxxx také xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx: x xxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx nutnost xxxxxxxxx xxxxxxxxxx pozorování xxxxxx tak, xxx xx xxxxxxx co xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx aspektu. Xxxxx xx xxxxxxxx xxxx x xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxx být xxxxxxxx x jiných studiích xxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, že xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx fosforu xxxxxxxxx pozdní xxxxxxxxxxxxx, xxxxx xx posuzována xxxxxxxx B.37⁴⁾ x X.38⁴⁾ xx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx.

7 IMUNOTOXICITA

Imunotoxicita xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx podle xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx systému, xxxxx má xx xxxxxxxx bud' hypersenzitivitu xxxx navozenou xxxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxx při xxxxxxxxx aplikaci (xxxxxx X.7),⁴⁾ xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx s xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx.

8 XXXXXXXXXXXXXX

Xxxxxxxxxxxxxxx studie xxxxxxxx xxx interpretaci x xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx, objasňují xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx chemické látky x xxxxxxxx mohou xxxxxx při návrhu xxxxxxx xxxxxx toxicity. Xxxxxxxxxxxxx xx, xx xxxx x každém xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx parametry. Pouze x xxxxxxxxxxx případech xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx toxikokinetických xxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx a xxxxxxx). X xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxx xxxxx x xxxx xxxxxxxx xxxx xx xxxx xxxxxx jako xxxxxxxxxx xxxxxx s xxxxxxxxxxxx podáním (xxxxxx X.36).¹⁾

Xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx mohou také xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxx xxxxx charakteristik xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx způsobu xxxxxxxx, xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx do xxxxx. Xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx o xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

10 XXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXX XXXXX

Xxxxxxx xxxxxxxxx látky, xxxxxx xxxxxxxxxx nečistot, x xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx testované látky xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxx xxxxxxxxxx x xxxxxx x xxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx testované xxxxx (x xxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx) x xxxxxxxxxx xxxxx x biologickém xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx informace xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx, fyzikálně-chemických xxxxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxx testované látky xx xxxxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx.

11 XXXX X XXXXXXX

Xxx xxxxxxxxxxxxx testy xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, ve xxxxxx jsou pokusná xxxxxxx chována, x xxxxxxx xxxx o xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx, chovu, xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx jsou xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx.⁹⁾

11.1 Xxxxxxxx chovu

Životní xxxxxxxx x prostorech xxx xxxxxxx zvířata xx xxxxx přizpůsobit xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxx xxxxxxx, xxxx a xxxxxxx je xxxxxx xxxxxxx místnosti 22 °X ± 3 °X při relativní xxxxxxxx xxxxxxx 30 - 70 %; xxx xxxxxxx má xxx xxxxxxx 20 °X ± 3°X xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx 30 - 70 %.

Některé xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx výzkumu jsou xxxxxxx xxxxxxx na xxxxxxx. Xxx xxxx xxxxxxx jsou xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx podmínkách xxxxxxx v popisu xxxxxxxxx xxxxxx. Xxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx je třeba xxxxxxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxx x xxxxx xx x xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx xx xxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx x xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxxx týkající xx xxxxxxxxx xx xxxxx zaznamenat x xxxxx ve xxxxxx x průběhu xxxxxx.

Xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx jiný xxxxxx, mohou být xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx v xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx stejného xxxxxxx, ne xxxx xxx 5 xxxxxx x jedné xxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxxx o xxxxxxx chovu x xxxxxxx a počtu xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxx jak xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxxx xxxxxxxxxxx doby xxxxxxxxxx.

11.2 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx požadavkům xxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx druh. Xxxxxxxx-xx xx zvířatům xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx, xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx působením xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx v xxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxx se xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x pitné vodě. Xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx podávána v xxxxxxx, xx xxxxx xxxx přizpůsobit výběr xxxxx.

Xxxxxxx v xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxxx, xxxxx být xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx, xx xxxxxxx xx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

12 XXXXXXX XXXXXX

Xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx metod xxxx xxx věnována xxxxxxxx xxxxxxxxx ochraně xxxxxx x souladu x xxxxxxxx xxxxxxxx upravujícími xxxxxxx zvířat.⁹⁾ Xxxx xxxx xxxxxxx uvedeny xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxx v xxxxx alternativní metody: xxxxxx x fixní xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx třídy akutní xxxxxxxx. Xxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx jako xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x vyžaduje xxxxx xxxxx xxxxxx. Xxxxxx stanovení xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx x 70 % zvířat xxxx xxx metoda X.1²⁾ xxx akutní xxxxxx toxicitu. Xxxx x alternativní xxxxxx xxxx xx xxxxxxxx xxxx bolesti x xxxxxx xxx klasická xxxxxxxxxxx.

13 XXXXXXXXXXXX XXXXX

Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, které xxxxx xxxxxxxxxx stejnou xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx na zvířatech x budou přitom xxxxxxxx menšího xxxxx xxxxxx, xxxxxxx méně xxxxxxx nebo xx xxxxx obejdou xxx xxxxxxxxx xxxxxx.

X xxxxxxx x příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx upravují xxxxxxx xxxxxx⁹⁾, xx xxxxx ověřovat v xxxxxxxxxx mezinárodně ověřených x xxxxxxxx alternativních xxxxx, xxx k xxxxxxxxxxx xxxxxx existuje xxxxxxxxxxxx metoda, xxx xxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx zvíře.

Pokud xxxxx xxxxxx metody x xxxxxxxxx, musí xxx xxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxx rizika, xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx podle xxxxxxxxxxxxx xxxxx v xxxxx xxxxx tam, xxx xx xx xxxxx.

14 XXXXXXXXX A XXXXXXXXXXXX

Xxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxx xx xxxxx xx xxxxx xxx na zřeteli, xx přímá extrapolace xx xxxxxxx xx xxxxx jen x xxxxxxx xxxx; xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x lidí, pokud xxxx x dispozici, xxxxx sloužit x xxxxxxx výsledků xxxxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx xxx klasifikaci x označování xxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx na xxxxxxx vlastností xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxx výsledky xxxxx xxx xxxx xxxxxxx pro studie, xxxxxxxx xx posuzování xxxxxx xxxxxx i xxxxxxxxxxxx xxxxx.

X.1 xxx XXXXXX XXXXXXXX XXXXXX - METODA XXXXX XXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx^7a).

1.1 XXXX

Xxxxxxxxx metody je xxxxxxx xxxxx středně xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxx x xxxxx, x nichž xx očekává, xx xxxxx xxxxxxx, by xxxxxx xxx xxxxxxxx. Xxxx xxxx xxxxx xxxxxxx dávky, x xxxxx xx známo, xx v xxxxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx vyvolávají xxxxxxx bolest x xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx, která xxxxxx xxxxxxxxx příznaky xxxxxxx xxxx značného x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, se xxxxxxx xxxxxx x xxx interpretaci xxxxxxxx xxxx hodnocena xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx^7a).

Xxxxxx poskytuje xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x umožňuje xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx (XXX) xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx látek, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx^7a).

Xxxxxxxx laboratoř xx xxxx xxxxxxxxxx studie xxxx vzít x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx o zkoušené xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx je xxxxxxxxx x chemická xxxxxxxxx xxxxx, xxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxx jiných xxxxxxx toxicity xxxx xxxxx in vitro xxxx xx xxxx, xxxxxxxxxxxxx xxxxx o xxxxxxxxxx příbuzných látkách x očekávané použití xxxxx. Xxxx informace xxxx nezbytné x xxxx, aby byli xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xx xxxxxxx má xxxxxx pro ochranu xxxxxxxx zdraví x xxxxxx při xxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx.

1.2 XXXXXXXX

Xxxxxx^7a)x xxxxxx xxxxxxxx: xxxxxxxx se xx xxxxxxxxxx účinky, xxxxx xx xxxxxxx po xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx xxxx xxxx xxxxx xxxxx xxxxx 24 x.

1.3 XXXXXXXX XXXXXXXX METODY

Skupině xxxxxxxxx xxxxxx stejného pohlaví xx postupně xxxx xxxxx dávka 5, 50, 300 a 2&xxxx;000 xx/xx (xxxxxxxxx xxx uvažovat x xxxxx xxxxx dávce 5&xxxx;000 xx/xx, xxx xxxx 1.6.2). Výchozí xxxxxx xxxxx xx xxxxx na xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx, x xxx xx xxxxxxx, xx xxxxxx xxxxxxx příznaky xxxxxxxx, aniž xxxxxxx xxxxxxx toxické xxxxxx xxxx xxxx^7a). Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxx podána xxxxx nebo nižší xxxxx xxxxx přítomnosti xxxx xxxxxxxxxxxxx příznaků xxxxxxxx nebo xxxxxxx. Xxxxx tohoto xxxxxxx xx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx nebo xxxx xxxxxxxxxx xxxx než xxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxx nejsou při xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxx účinky nebo xxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxx.

1.4 POPIS ZKUŠEBNÍ XXXXXX

1.4.1 Výběr xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx, xxxxx lze xxxxxx x jiné xxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx^7a). Xx xx proto, xx xxxxxxx literatury x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx LD₅₀ xxxxxxx, xx mezi xxxxxxxxx xx obvykle xxxx xxxxxx, xxxxx xxx x xxxxxxxxx, xxx x xxxxxxxxx, x xxxxx jsou xxxxxxx pozorovány, xxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx^7a). Pokud však xxxxxxxx o toxikologických xxxx toxikokinetických xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx příbuzných chemických xxxxx naznačují, xx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx se xxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xx samcích, xx xxxxx xxxxx náležité xxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xx mladá xxxxxx dospělá xxxxxxx xxxxxxx běžně xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx kmenů. Xxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxx být xxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx xxx xx začátku xxxxxxxx xxxxx 8 xx 12 xxxxx xxxxx x xxxx hmotnost xx xx měla xxxxxxxxx v intervalu ± 20 % xxxxxxx hmotnosti pokusných xxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxx předchozí xxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx

Xxxxxxx v xxxxxxxxx xxx pokusná xxxxxxx xx měla xxx (22 ± 3) °X. Xxxxxxx xx xxxxxxxxx vlhkost měla xxx minimálně 30 % a pokud xxxxx xxxxxxxxxxxx 70 % xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxx být xxxxxxx 50 - 60 %. Xxxxxxxxx xx xxxx být xxxxx, mělo xx xx xxxxxxx 12 x xxxxxx x 12 x xxx, xxxx-xx x chovné xxxxxxxxx denní xxxxxx. Xx xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx od xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x neomezenou xxxxxxxx xxxxx xxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxx chována v xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx v xxxxxxx s xxxxxxxxxx xxxxxxx předpisem¹⁰⁾, pokud xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx, ale xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x kleci xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx.

1.4.3 Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx vybrána x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx možná xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Dobu xxxxxxxx xxxxxxx §10 zvláštního xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾.

1.4.4 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxx látka xx xxxxxx měla xxx xxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx podávána x xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx koncentrace xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. V xxxxxxxxx, xxx xx xxx xxxxxxx kapalný xxxxxxx xxxxxxx nebo xxxx, xxxx však xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xx. x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx následného rizika xxxx látky. Xxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx dávky. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxx jednorázově xxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. X xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx neměl xxxxxxxxxx 1 ml/100 x xxxxxxx hmotnosti: xxxxx x xxxxxxx xxxxxxx připadá v xxxxx xxxxx 2 xx/100 g tělesné xxxxxxxxx. S xxxxxxx xx složení dávkovaného xxxxxxxxx xx xx xxxxx případech, xxx xx to možné, xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx/xxxxxxxx/xxxxxx, potom x xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx roztoku/suspenze/emulze v xxxxx (xxxx. v xxxxxxxxxx xxxxx) a xxxxxxx případně xxxxxxx x xxxxxx vehikulech. X vehikul jiných xxx xxxx xxxx xxx známy jejich xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx. Dávky xxxx být xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx, xxxxx není stálost xxxxxxxxx během doby, xxx xxxx používán, xxxxx a xxxxxxx xx jako xxxxxxxxxx.

1.5 XXXXXX

1.5.1 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxx xxxxx se xxxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx vhodné xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxx není xxxxx xxxxx xxxxx najednou, xxx xxxxx podat xx menších xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx 24 x.

Xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx nemají xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx (xxxx. potkanům xx xx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxx, xxxxx 3 - 4 x), xxxx xx xxxx xxxxxxxxx. Xx xxxxxxxx xxxx hladovění xx xxxxxxx zvířata xxxxx a xxxx xx jim zkoušená xxxxx. Po xxxxxx xxxxx se xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xx xxxxx 3 - 4 h x xxxxxxx xxxx 1 - 2 x x xxxx. Xxxxxx-xx xx xxxxx xx částech x xxxxxxx xxxxxx xxxx, xxxx být podle xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx pokusným xxxxxxxx xxxxxx x vodu.

1.5.2 Xxxxxxxxxx studie

Cílem orientační xxxxxx xx umožnit xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxx hlavní xxxxxx. Zkoušená látka xx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx postupně xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx v xxxxxxx 1. Orientační xxxxxx xx xxxxxxxx, xxxxxxx lze stanovit xxxxxxx dávku xxx xxxxxx xxxxxx (xxxx xxxxx xx xxx xxxxxxxx xxxxx dávce xxxxxxxxx úhyn).

Výchozí xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx x xxxxxxx xxxxxx dávek 5, 50, 300 x 2&xxxx;000 xx/xx xxxx xxxxx, x níž xx očekává, xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xx xxxxx možno xxxxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xx xxxx x xx vitro xx xxxxxx chemické xxxxx x xx strukturně xxxxxxxxxx látek. Xxxxx xxxxxx informace neexistují, xxxxxxx dávka xxxx 300 mg/kg.

Před podáním xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx zvířeti xx xxxxxxx doba xxxxxxxxx 24 h. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxxxx 14 xxx.

Xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xx-xx xx xxxxxxxxxx specifickými xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, lze xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx dávky 5&xxxx;000 xx/xx (viz xxxxxxx 3). X xxxxxxx na xxxxx xxxxxxxxx s pokusnými xxxxxxx xx xxxxxx xx pokusných xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx 5 XXX (2 000 - 5&xxxx;000 xx/xx) xxxxxxxxxxxx x měly xx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx mají xxxxx xxxxxx xxx ochranu xxxxxxxx zdraví, xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

X případech, xxx pokusné zvíře, x něhož xx xxxxx zkoušena x xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx (5 mg/kg), x xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx, xxxxxxx se xxxxxx ukončí x xxxxx xxxxxxx do xxxxxxxxx 1 XXX (xxx xx xxxxxxx x xxxxxxx 1). Xxxxx xx však xxxxxxxxxx další potvrzení xxxxxxxxxxx, xxxx být xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx: druhému xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxx 5 xx/xx. Xxxxx toto xxxxx pokusné xxxxx xxxxx, xxxx xxxxxxxxx 1 XXX potvrzena x studie xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx, xxxxx 5 xx/xx xx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx riziko xxxxx xxxx xxxxxx, xxxx xx xxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx s xxxxxxxxx xxxxxxx. Časový xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx pokusným zvířatům xx xxx xxx xxxxxxxxxx na xx, xxx xxxx možné xxxxxxxx, xxx xxxxxxx xxxxx, jemuž byla xxxxx podána xxxxx, xxxxxxxxxxxxx přežije. Xxxxx xxxxx x úhynu xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxx podávání xx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxx nebude xxxxxx xxxxxxx dalšímu xxxxxxxxx xxxxxxx. Vzhledem x xxxx, že výskyt xxxxxxx xxxxx (xxx xxxxxx na xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, na xxxxx byla xxxxx x xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx) xxxxx do xxxxxxxx A (2 xxxxx xxxx xxxxx), xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx 2 x xxxxx xxxxxx 5 xx/xx (xxxxxxxxx 1, xxxxx xx xxxxxxxxx xxx a více xxxxx nebo xxxxxxxxx 2, xxxxx se xxxxxxxxxx více xxx 1 úhyn). Xxxxx xx x xxxxxxx 4 xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx se klasifikace x xxxxx xxxxxxx XX, xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx (XXX).

1.5.3 Xxxxxx studie

1.5.3.1 Počet xxxxxxxxx zvířat a xxxxxx xxxxx

Xxxxx, podle xxxxxxx xx má xxxxxxxxxx po provedení xxxxxxx x výchozí xxxxxx xxxxx, jsou xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx v tabulce 2. Bude xxxxx xxxxxx xxxxx ze xxx xxxxxxx: xxx xxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx klasifikační xxxxx nebezpečnosti, provést xxxxxxx x xxxxx xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxx dávkou. Xxxxx x ohledem xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx x hlavní xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx, xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx k xxxxxxx (xxx xxxxxxx 2). Xxxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx výsledkem x xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx, že xxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xx pro xxxxxx xxxxxxxxxxxx úroveň xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx zvířaty xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx x orientační xxxxxx, xxxxx byla xxxxxx xxxxxxx úroveň xxxxx, a další xxxxx xxxxxxx xxxxxxx (xxxxx xxxxxxxxxxx případů, xxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx v xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx).

Xxxxxx interval xxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx závisí xx době xxxxxxx, xxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat xxxxx xxxxx xx xxxx xxx odložena, xxxxx xxxxxx xxxxx, xx xxxxxxx zvířata, jimž xxxx xxxxxx předchozí xxxxx, xxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxxxxx úrovněmi xxxxx xx x případě xxxxxxx xxxxxxxxxx ponechat xxxx 3 nebo 4 xxx, xxx xxxx umožněno pozorování xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxx lze xxxxx xxxxxxx xxxxxxx, např. x xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxx xxxxxxxxx použití xxxxxxxx xxxxx dávky 5&xxxx;000 mg/kg xx xxxxxxxxx podle metody xxxxxxx x xxxxxxx 3 (viz xxxx xxxx 1.6.2).

1.5.3.2 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx především tehdy, xx-xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx netoxický, tj. xx toxický xxxxx xxx xxxxx regulačních xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx lze xxxxxx xx znalostí o xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxx prostředcích x ohledem na xxxxxxxxx x procento xxxxxx, x xxxxx xx xx, xx xxxx xxxxxxxxxxxxx významné. X xxxxxxxxx, xxx xxxxxxxx xxx xxxx xxxxxxxxx nebo xxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxx xxx xx očekává, xx xxxxxxxx xxxxxxxx bude xxxxxxx, xx xxxx xxx xxxxxxxxx hlavní xxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxx tyto xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx studie 2 000 xx/xx (xxxx xxxxxxxxx 5&xxxx;000 xx/xx), xx xxx následuje podání xxxx úrovně xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.

1.6 XXXXXXXXXX

Xx xxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx jednou během xxxxxxx 30 xxxxx, xxxxxxxxxx xxxxx prvních 24 h, xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx prvním 4 x, a xxxx xxxxx xx xxxx 14 xxx xxxxx xxxxxxx, kdy xx xxxxx xxxxxxx zvířata xx studie xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxx dodržování xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx s xxxxxxxxx xxxxxxx, nebo xx xxxxxxx xxxxxx xxxx. Xxxx pozorování xx xxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx pevně. Xxxx xx xxx xxxxxxxxx podle xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxxx xxxxxxx a xxxxx xxxx xxxxxxxx, x xxxx xxxx xxx xxxxx xxxxxxx prodloužena. Xxxx, xxx xx xxxxxxxx toxicity xxxxxx x xxxxxx, xx xxxxxxxx zejména x xxxxxxx xxxxxxxx ke xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx^7a). Xxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxx pozorování xxxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx zvířata dále xxxxxxxx xxxxxxxx toxicity. Xxxxxxxxxx xxxxxxxx změny xx kůži, xx xxxxx, xx xxxxx, xx sliznicích, x xxxxxx změny xxxxxxx, xxxxxxxx oběhu, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx. Pozornost xx xxxxx xxxxxxx xxxxx, xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxx^7a). Pokusná xxxxxxx xx stavu agónie x pokusná zvířata xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx nebo s xxxxxxxxxxxxxxx příznaky xxxxxxxx xxxxxxx se humánně xxxxxx. Xxxxx jsou xxxxxxx zvířata x xxxxxxxxx důvodů xxxxxxxx xxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxx, xx xxxxx dobu xxxxxxx xxxxxxxxxx co nejpřesněji.

1.6.1 Xxxxxxx hmotnost

Hmotnosti jednotlivých xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx krátce xxxx xxxxxxx zkoušené látky x xxxxxxx jednou xxxxx poté. Xxxxxxxxxx xx změny hmotnosti. Xx konci xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx přežila, xxxxx x xxxx humánně xxxxxx.

1.6.2 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx makroskopické xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxx také xxxxxx xxxxxxxxxxxxx vyšetření xxxxxx, u nichž xxxx xxxxxx makroskopické xxxxx.

2 XXXX

Xxxx xx xxx xxxxxxx xxxxx xxx každé jednotlivé xxxxxxx zvíře. Xxxxx xx xxxx xxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xx tabulky, přičemž xx u xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx použitých pokusných xxxxxx, xxxxx pokusných xxxxxx vykazujících xxxxxxxx xxxxxxxx, počet pokusných xxxxxx xxxxxxxxx v xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx a xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx x příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx^9),10) xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx pokusu xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

3.1 Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx obsahuje tyto xxxxxxxxx:

Xxxxxxxx xxxxx:

- xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx x xxx, xxx xx xx xxxxxxxxx, fyzikálně-chemické xxxxxxxxxx (xxxxxx izomerizace),

- xxxxxxxxxxxxx údaje, xxxxxx xxxxx CAS.

Vehikulum (x xxxxxxx xxxxxxx):

- zdůvodnění xxxxxx xxxxxxxx, pokud xxxx xxxxxxx voda.

Pokusná xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxx/xxxx,

- xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xx-xx xxxx,

- xxxxx, xxxxx a xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxxxx včetně xxxxxxxxxx xxxxxxx samců místo xxxxx),

- xxxxx, xxxxxxxx xxxxx, krmivo xxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxx:

- podrobné xxxxx x složení xxxxxxxx xxxxx, včetně podrobností x xxxxxxxxx formě xxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- podrobné xxxxx o xxxxxxx xxxxxx zkoušené látky, xxxxxx xxxxxxxxxx objemů x xxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx x xxxxxxx xxxx (xxxxxx druhu/zdroje xxxxxx, zdroje xxxx),

- xxxxxxxxxx xxxxxx výchozí xxxxx.

Xxxxxxxx:

- tabulky xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx a x xxxx úrovni xxxxx (tj. xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx vykazujících xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxxxx x trvání xxxxxx),

- xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx,

- individuální xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxx xxxxxx xxxxx, xxxx v xxxxxxxxx intervalech x x xxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx,

- xxxxx x xxxx úhynu, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxx xxxxxx xxxxxxx příznaků toxicity x každého xxxxxxxxx xxxxxxx a xxx xxxx xxxxxx,

- xxxxxxx x histopatologické nálezy xxx každé pokusné xxxxx, xxxxx xxxx x xxxxxxxxx.

Xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

Xxxxxxx 1 - Vývojový xxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx 2 - Xxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx 3

XXXXXXXX KLASIFIKACE XXXXXXXXXX LÁTEK X XXXXXXXXXXX XXXXXXXXX XX₅₀ XXXXXXXXXXXXX 2&xxxx;000 mg/kg XXX XXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx 5 xxxx umožnit xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, x xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxx xxxxx xx určitých xxxxxxxxx pro xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. X xxxxxx látek xx xxxxxxxxxxx, že xx xxxxxx orální xxxx xxxxxxxx XX₅₀ xxxx XX₅₀ xxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx od 2&xxxx;000 xx 5 000 xx/xx. Xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx 2&xxxx;000 mg/kg < XX₅₀ &xx; 5 000 xx/xx (x XXX xxxxxxxxx 5) x xxxxxx xxxxxxxxx:

x) pokud xx do xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx ze systémů xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx 2, x xxxxxxxxxx na xxxxxxxxx xxxxxxx,

x) pokud xxxx xxx x dispozici xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx, xx XX₅₀ se xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx kategorie 5, xxxx xxxxx x xxxxxx studií xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxx,

x) pokud xxxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, x

- pokud xxxx x dispozici xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx, xxxx

- xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx do xxxxxx xxxxxxxxx 4 xxxxxxxxxx xxxxxxx, nebo

- x případech, xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xx hodnot kategorie 4 x xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx srsti, nebo

- x xxxxxxxxx, kdy xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx pro xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx z xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

XXXXXXXX X XXXXXXX XXXXXXXXXXXXX 2&xxxx;000 xx/xx

Xx xxxxxxxxxxx případech, a xxxxx xx-xx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxx zvážit xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx dávky 5&xxxx;000 mg/kg. X xxxxxxx na potřebu xxxxxxx dobrého xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xx zkoušení x xxxxxxx 5&xxxx;000 xx/xx xxxxxxxxxxxx a mělo xx se zvažovat xxxxx x xxxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xx xxxx přímý xxxxxx xxx ochranu xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx^7a).

Xxxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxx 1, xx xxxxxxx tak, xxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx 5 000 xx/xx. Xxxxx se x xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx dávka 5 000 xx/xx, xxxxxxxx X (xxxx) xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx pokusném xxxxxxx xxxxx 2 000 mg/kg. Xxxxxxxx X a X (xxxxxx toxicita xxxx žádná toxicita) xxxxxx xxxxxx dávku 5&xxxx;000 xx/xx xx xxxxxxx xxxxx hlavní xxxxxx. Xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx xxx 5&xxxx;000 xx/xx, xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx 5&xxxx;000 xx/xx x xxxxxxx, že xx xxx 2&xxxx;000 xx/xx xxxxxx xxxxxxxx B xxxx X. Následný xxxxxxxx X xxx 5&xxxx;000 mg/kg bude xxxxxxxxx výchozí dávku xxxxxx xxxxxx 2&xxxx;000 xx/xx x xxxxxxxx X x C xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx v xxxxxx xxxxxx 5&xxxx;000 mg/kg.

Hlavní xxxxxx

Xxxxxxxx xxx rozhodování, xxxxx xx xxxx xxxxxx postupného xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx v xxxxxxx 2, xx xxxxxxx xxx, xxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx 5&xxxx;000 xx/xx. Xxxxx xx xxxx x xxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx 5&xxxx;000 xx/xx, xxxx xxxxxxxx X (≥ 2 xxxxx) vyžadovat xxxxxxxx xxxxx 2&xxxx;000 xx/xx xx xxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx X (xxxxxx xxxxxxxx xxxx ≤ 1 xxxx) xxxx X (žádná toxicita) xxxxxxx x xxxx, xx xxxxx nebude xxxxx GHS xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx pokud se xxxxxxx výchozí xxxxx xxxx než 5 000 xx/xx, zkoušení xxxxxxxxx xx úroveň 5&xxxx;000 xx/xx v xxxxxxx, xx xx xxx 2&xxxx;000 mg/kg xxxxxx xxxxxxxx C. Xxxxxxxx xxxxxxxx X xxx 5&xxxx;000 mg/kg xxxxxx x xxxx, že xx látka xxxxxxx xx kategorie 5 XXX a xx xxxxxxx výsledku X xxxx X xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx 4 - Xxxxxxxx metoda X.1 bis - Xxxxxx xx klasifikaci xxxxx xxxxxxx XX xxx přechodné xxxxxx xx xxxxxx zavedení xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx systému xxxxxxxxxxx (XXX) (xxxxxxxx x literatury^7a))

B.1 tris XXXXXX XXXXXXXX ORÁLNÍ - XXXXXX XXXXXXXXX XXXXX XXXXXX XXXXXXXX

1 XXXXXX je x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx^7a).

1.1 XXXX

Xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx akutní xxxxxxxx^7a) stanovená x xxxx zkoušce xx xxxxxxx xx xxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxx xxxxx se xxxxxxxxx 3 xxxxxxx zvířata xxxxxxxx xxxxxxx. V xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx zvířat xxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx na xxxxxxx 2 xx 4 xxxxx. Xxxx metoda xx xxxxxxxxxxxxxxxx, vyžaduje xxxx pokusných xxxxxx x xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx jako xxxx xxxxxx zkoušení xxxxxx toxicity. Metoda xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx založena xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx^7a) x xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxxx tak, xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Na metodu xxxxxxxx x roce 1996 xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx národní^7a) x xxxxxxxxxxx^7a) validační xxxxxx xx xxxx pro xxxxxxxx x xxxxxxxxx XX₅₀ xxxxxxxxx z xxxxxxxxxx.

Xxxx xxxxx podávat xxxxxxxx látky v xxxxxxx, x nichž xx xxxxx, že x důsledku xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx značnou xxxxxx x xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx pokusná xxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx bolesti xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, se xxxxxxx xxxxxx x xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx uhynulá při xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x utracení umírajících xxxx značně trpících xxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxx xxxxxxxx se xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxxx x xxxxxxxxxx^7a).

Xxxxxx xxxxxxx předem xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxx výsledky umožňují xxxxx zařadit x xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx klasifikace xxxxxxxxxx látek, xxxxx xxxxxxxxx akutní xxxxxxxx^7a).

X xxxxxx tato metoda xxxxxxxx k xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx XX₅₀, xxx umožňuje xxxxx xxxxxxxxxx rozpětí xxxxxxxx, xxx xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx vyhodnocením xxxx zkoušky zůstává xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Metoda xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx XX₅₀, xxxxx xxxxx xxxxxxx xxx xxxxx xxxxx x xxxxxxxxx vyšší xxx 0 % x nižší než 100 %. Xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx bez xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx, x xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxx stavech, xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx o xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxx informací je xxxxxxxxx a chemická xxxxxxxxx xxxxx, xxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx in xxxx xxxx xx xxxxx, toxikologické xxxxx x strukturně xxxxxxxxxx xxxxxxx x očekávané xxxxxxx látky. Xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxx, xxx xxxx všichni xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xx xxxxxxx xx význam pro xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx.

1.2 XXXXXXXX

Xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx: xxxxxxxx xx xx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx se xxxxxxx xx xxxxxxx podání xxxxx xxxxx xxxx xxxx dávek xxxxx xxxxx 24 h.

1.3 XXXXXXXX XXXXXXX

Xxxxxxxxx xxxxxxx xx to, že xx xxxxxx xxxxxx xx krocích využívající xxxxxxxxxxx xxxxx pokusných xxxxxx x každého xxxxx získají xxxxxxxxx x xxxxxx toxicitě xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxx xx skupině xxxxxxxxx xxxxxx podává xxxxxx x xxxxx xx stanovených xxxxx. Xxxxx se xxxxxx xxxxxxx xx krocích, xxxxxxx u každého xxxxx xx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx zvířata xxxxxxxx pohlaví (obvykle xxxxxx). Přítomnost xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx vyvolané xxxxxx x pokusných xxxxxx, xxxx xxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxx kroku, rozhodne x dalším kroku, xx.:

- xxxx xxxxx xxxxx xxxxx zkoušení,

- xxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx zvířatům,

- xxxxx xx xxxx xxxxxx xxxx pokusným xxxxxxxx x xxxxxxxxx vyšší xxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx uvedeny x tabulce 5. Xxxxxx umožní xxxxxxxxxx x ohledem na xxxxxxxx zkoušené xxxxx xx jedné x xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx hraničními xxxxxxxxx LD₅₀.

1.4 XXXXX XXXXXX

1.4.1 Xxxxx xxxxx xxxxxxxxx zvířat

Upřednostňovaným xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx, xxxxx xxx xxxxxx x jiné xxxxx xxxxxxxx. Obvykle xx xxxxxxxxx xxxxxx^7a). Je xx xxxxx, xx xxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx XX₅₀ xxxxxxx, že xxxxxxx xx mezi xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxx, xxxxx xxx o xxxxxxxxx, xxxx xxxxxx x xxxxxxxxx, xx xxxxxxx xxxx rozdíly xxxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx^7a). Xxxxx xxxx xxxxxxxx x toxikologických xxxx toxikokinetických xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx naznačují, xx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx, použije xx xxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxxxx provádí xx xxxxxxx, xx xxxxx podat xxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxx se xxxxx zdravá dospělá xxxxxxx xxxxxxx běžně xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx kmenů. Xxxxxx xxxx být xxxxxxxxx x nesmí xxx xxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxx musí xxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx 8 xx 12 týdnů xxxxx x jeho xxxxxxxx xx xx xxxx xxxxxxxxx v xxxxxxxxx ± 20 xxxxxxx hmotnosti xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxx chovu x xxxxxx

Xxxxxxx v xxxxxxxxx xxx pokusná xxxxxxx xx měla xxx (22 ± 3) °X. Xxxxxxx xx xxxxxxxxx vlhkost xxxx xxx xxxxxxxxx 30 % x xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx 70 % kromě xxxx xxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx měla xxx xxxxxxx 50 - 60 %. Xxxxxxxxx xx xxxx být xxxxx, mělo xx xx střídat 12 x světla x 12 x xxx, xxxx-xx v xxxxxx xxxxxxxxx denní světlo. Xx xxxxxx lze xxxxxx obvyklé xxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx pitné xxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx dávky x xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx předpisem¹⁰⁾, pokud xxxx stanoveno xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx, xxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx.

1.4.3 Xxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat

Pokusná xxxxxxx jsou xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx a xxxxx x souladu x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx možná xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx pokusných xxxxxx. Dobu xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾.

1.4.4 Příprava xxxxx

Xxxxxxxx xxxxx by xxxxxx xxxx být xxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx podávána x konstantním xxxxxx xxxxxx úpravy koncentrace xxxxxxxxxxx přípravku. X xxxxxxxxx, xxx xx xxx xxxxxxx kapalný xxxxxxx xxxxxxx nebo xxxx, xxxx xxxx xxx použití xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, tj. x konstantní xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxxxxx rizika xxxx xxxxx. Xxx x xxxxxx případě xxxxx být xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxx, závisí na xxxxxxxxx pokusného xxxxxxx. X xxxxxxxx by xxxxx obvykle xxxxx xxxxxxxxxx 1 xx/100 x xxxxxxx hmotnosti: xxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx x xxxxx i dávka 2 xx/100 g xxxxxxx xxxxxxxxx. S xxxxxxx na složení xxxxxxxxxxx přípravku xx xx xxxxx xxxxxxxxx, xxx xx to xxxxx, doporučuje xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx/xxxxxxxx/xxxxxx, xxxxx x xxxxxx podle xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx/xxxxxxxx/xxxxxx x oleji (např. x kukuřičném xxxxx) x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxx než xxxx xxxx xxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx, pokud xxxx xxxxxxx přípravku xxxxx xxxx, kdy xxxx xxxxxxxx, xxxxx a xxxxxxx xx jako xxxxxxxxxx.

1.5 POSTUP

1.5.1 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxx xxxxx se xxxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx sondy nebo xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx, lze xxxxx xxxxx po xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx 24 h.

Před xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx nemají xxxxxxx zvířata xxxxxxxx xxxxxx (xxxx, potkanům xx xx xxxxxx xxxxxxx přes xxx, xxxxx 3 - 4 h), xxxx xx však xxxxxxxxx. Xx uplynutí xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx zváží a xxxx xx xxx xxxxxxxx látka. Po xxxxxx xxxxx se xxxxxx přístupu ke xxxxxx xx xxxxx 3 - 4 x x xxxxxxx xxxx 1 - 2 x x xxxx. Xxxxxx-xx xx xxxxx po xxxxxxx x průběhu xxxxxx xxxx, může xxx xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx poskytnout xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxx.

1.5.2 Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxx

X každém kroku xx používají tři xxxxxxx xxxxxxx. Dávka, xxxxx bude xxxxxxx xxxx výchozí, xx xxxxx z xxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxx: 5, 50, 300 x 2&xxxx;000 xx/xx tělesné xxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxx xx xxxx být xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx vyvolá xxxxxxx některých xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxx xxxxxx. Xxxxxx, který xx nutno x xxxxx xxxxxxx dávky xxxxxxx, je xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x tabulce 5. Xxxxx xx x xxxxxxx 7 xxxxxxx xxxxxxx týkající se xxxxxxxxxxx v xxxxx xxxxxxx EU, xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx systém (XXX).

Xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, že xxxxxxxxx xxxxxx pravděpodobně xxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx (2&xxxx;000 xx/xx xxxxxxx hmotnosti) vyvolána, xx nutné xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxxxxx x látce, xxxxx má xxx xxxxxxxxx, x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xx xxxxx dodržování xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x pokusnými xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx 300 mg/kg xxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx době xxxxxxx, xxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxx, xx xxxxxxx xxxxxxx, xxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx.

Xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x pouze xx-xx to xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx regulačními potřebami, xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx nejvyšší xxxxxx xxxxx 5&xxxx;000 xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx (xxx xxxxxxx 6). X xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx 5 XXX (2&xxxx;000 - 5&xxxx;000 xx/xx) xxxxxxxxxxxx x xxxx xx se xxxxxxxx xxxxx xxxxx, pokud xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx, xx xxxxxxxx takové xxxxxxx budou xxx xxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.5.3 Xxxxxxx zkouška

Limitní zkouška xx xxxxxxx především xxxxx, má-li xxxxx xxxxxxxxxxx zkoušku xxxxxxxxx xxxxxxxx o xxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xx. je xxxxxxx xxxxx xxx rámec xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx dávek. Xxxxxxxxx x toxicitě xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxx xx znalostí x podobných xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx s ohledem xx xxxxxxxxx x xxxxxxxx složek, o xxxxx se xx, xx jsou toxikologicky xxxxxxxx. X xxxxxxxxx, xxx existuje xxx xxxx xxxxxxxxx nebo xxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx nebo xxx xx očekává, xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx, xx xxxx xxx provedena xxxxxx zkouška.

Limitní zkoušku x jednou xxxxxx xxxxx 2 000 xx/xx xxxxxxx hmotnosti xxx xxxxxxx na šesti xxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxx xxxxxxx xxxxxxx na xxxxx xxxx). Xxxxxxxxx xxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx zkoušku x xxxxxx xxxxxx xxxxx 5&xxxx;000 mg/kg (viz xxxxxxx 6). Projeví-li xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látkou, může xxx xxxxx xxxxxxx xxxxx zkoušky x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx.

1.6 XXXXXXXXXX

Xx podání xxxxx xx pokusná xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx během xxxxxxx 30 xxxxx, xxxxxxxxxx během prvních 24 x, xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxx 4 x, x poté xxxxx po xxxx 14 xxx xxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxx pokusná xxxxxxx xx studie xxxxxxx x humánně utratit xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx zvířaty, xxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxx. Xxxx xxxxxxxxxx xx xxxx neměla xxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxx xx xxx xxxxxxxxx xxxxx toxických xxxxxx, xxxx jejich xxxxxxx x xxxxx xxxx xxxxxxxx, a xxxx xxxx být xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxx, xxx se xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x vymizí, je xxxxxxxx zejména x xxxxxxx tendence xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx^7a). Xxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, přičemž xxxxxxx se xxxxx xxx každé xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxxx xxxx nutné, jestliže xxxxxxx xxxxxxx dále xxxxxxxx xxxxxxxx toxicity. Xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx kůži, na xxxxx, xx xxxxx, xx xxxxxxxxxx, x xxxxxx změny dýchání, xxxxxxxx xxxxx, změny xxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxx nervové xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx. Pozornost xx xxxxx věnovat xxxxx, xxxxxx, slinění, průjmu, xxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxx^7a). Pokusná xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx prudkých xxxxxxx xxxx přetrvávajícími xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxx pokusná xxxxxxx z humánních xxxxxx xxxxxxxx xxxx xx zjištěn xxxxxx xxxx, je xxxxx xxxx xxxxxxx zaznamenat xx nejpřesněji.

1.6.1 Xxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx se xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx látky x xxxxxxx jednou týdně xxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xx. Xx xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx, která xxxxxxx, zváží x xxxxxxx xxxxxx.

1.6.2 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx (xxxxxx xxxx, xxxxx x xxxxxxx zkoušky xxxxxxx xxxx byla utracena xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx) xx xxxxxxx. U xxxxxxx xxxxxxxxx zvířete xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxx xxxx xxxxxx mikroskopické xxxxxxxxx xxxxxx, u xxxxx xxxx patrné xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, x xxxxxxxxx zvířat, xxxxx xxxxxxx 24 nebo xxxx xxxxx, xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx.

2 XXXX

Xxxx xx xxx uvedeny údaje xxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx xxxx xxx xxxxxxx xxxxx shrnuty xx tabulky, xxxxxxx xx u každé xxxxxxxx xxxxxxx uvede xxxxx použitých xxxxxxxxx xxxxxx, počet xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, počet xxxxxxxxx xxxxxx uhynulých x xxxxxxx zkoušky xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx uhynutí xxxxxxxxxxxx pokusných zvířat, xxxxx a xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX ZPRÁVA

V xxxxxxx x příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx^9),10) xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x o xxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxx xxxxxxxx.

3.1 Xxxxxx x průběhu xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxx látka:

- fyzikální xxxxxx, čistota a xxx, xxx xx xx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxxxxx),

- xxxxxxxxxxxxx údaje, xxxxxx xxxxx CAS.

Vehikulum (v xxxxxxx xxxxxxx):

- zdůvodnění xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxx xxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxx/xxxx,

- xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xx-xx xxxx,

- xxxxx, xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxxxx včetně xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxx),

- původ, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxx atd.

Zkušební xxxxxxxx:

- xxxxxxxx údaje x složení zkoušené xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- podrobné xxxxx o způsobu xxxxxx xxxxxxxx látky, xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x době xxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx o xxxxxx x kvalitě xxxx (včetně druhu/zdroje xxxxxx, xxxxxx vody),

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxxx údajů x xxxxxxxx každého xxxxxxxxx zvířete x x úrovni xxxx xxxxx (tj. xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, včetně xxxxxxx, xxxxxx, závažnosti x xxxxxx xxxxxx),

- xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx hmotnosti a xxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx pokusných zvířat x xxx podání xxxxx, xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x x xxxx úhynu xxxx xxxxxxxx,

- xxxxx x xxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxxx plánovanému xxxxxxxx,

- xxxxxx průběh xxxxxxx příznaků xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxx xxxx xxxxxx,

- xxxxxxx x histopatologické xxxxxx xxx každé xxxxxxx xxxxx, xxxxx x xxxx k dispozici .

Xxxxxxx a interpretace xxxxxxxx.

Xxxxxx.

Xxxxxxx 5

XXXXXX, XXXXX XX BÝT X XXXXX X XXXXXXXXX XXXXX XXXXXXX

XXXXXX POZNÁMKY

Systém xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxx tabulce xxxxxxxxx postup, xxxxx xxxxxxx je xxxxx xxxxxxxxxx.

- Xxxxxxx 5 x: xxxxxxx xxxxx xx 5 xx /xx xxxxxxx xxxxxxxxx

- Xxxxxxx 5 x: xxxxxxx xxxxx je 50 mg /xx xxxxxxx hmotnosti

- Xxxxxxx 5 x: xxxxxxx xxxxx je 300 xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx

- Xxxxxxx 5 x: xxxxxxx xxxxx xx 2&xxxx;000 xx/xx tělesné xxxxxxxxx

Xxxxxx xxxxxxxx xx xxxx naznačenými šipkami x závislosti na xxxxx humánně xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx 5x - Xxxxxx xxxxxxxx s xxxxxxx dávkou 5 xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxxxx 5x - Xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx 50 xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxxxx 5c - Xxxxxx zkoušení x výchozí dávkou 300 mg/kg xxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxxxx 5x - Xxxxxx zkoušení x xxxxxxx xxxxxx 2000 xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxxxx 6

XXXXXXXX KLASIFIKACE XXXXXXXXXX XXXXX S XXXXXXXXXXX XXXXXXXXX XX50 XXXXXXXXXXXXX 2&xxxx;000 xx/xx XXX XXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx 5 xxxx umožnit xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, x xxxxx je xxxxxxxxx xxxxxx toxicity xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. X xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxx, xx xx xxxxxx orální xxxx xxxxxxxx LD₅₀ xxxx LD₅₀ ekvivalentních xxxxx xxxxxxxxxx jinými xxxxxxx xxxxxxxx v xxxxxxx xx 2&xxxx;000 xx 5 000 xx/xx. Xxxxxxxxx látku xxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx definované xxxx 2&xxxx;000 xx/xx < XX₅₀ &xx; 5&xxxx;000 xx/xx (x GHS xxxxxxxxx 5) x xxxxxx xxxxxxxxx:

x) xxxxx xx do této xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx uvedeného x xxxxxxx 5a - 5x, v závislosti xx xxxxxxxxx xxxxxxx,

x) xxxxx xxxx xxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx naznačující, xx XX₅₀ se xxxxxxxx x rozmezí hodnot xxxxxxxxx 5, xxxx xxxxx z xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx nebo toxických xxxxxx na xxxxxxx xxxxxxxxx akutní xxxxx x lidské zdraví,

c) xxxxx extrapolací, odhadem xxxx xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xx xxxxx třídy xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x

- pokud xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx toxické xxxxxx xx člověka, xxxx

- xxxxx xx během xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xx xxxxxx kategorie 4 pozorováno xxxxxxx, xxxx

- x xxxxxxxxx, xxx odborný xxxxxxx xxxxxxx závažné xxxxxxxx xxxxxxxx toxicity xxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx 4 s xxxxxxxx xxxxxx, piloerekce xxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxx

- x případech, xxx xxxxxxx posudek xxxxxxx xxxxxxxxxx informace, xxxxx xxxxxxxxx potenciál xxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx na xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

XXXXXXXX X XXXXXXX PŘESAHUJÍCÍCH 2 000 xx/xx

X xxxxxxx xx xxxxxxx ochrany xxxxxxx xxxxxxxxx s pokusnými xxxxxxx se xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx 5 (5&xxxx;000 xx/xx) nedoporučuje x xxxx by xx xxxxxxxx pouze x případě, že xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx přímý xxxxxx xxx ochranu xxxxxxxx zdraví xxxx xxxxxx pokusných xxxxxx^7a). X vyššími xxxxxxxx xxxxx se žádné xxxxx xxxxxxx neprovedou.

Pokud xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx 5 000 xx/xx, xxxxxxxx xx xxxxx jeden krok (xx. xxx pokusná xxxxxxx). Xxxxx pokusné xxxxx, xxxxx byla xxxxxx dávka xxxx xxxxxxx, uhyne, xxxxxxxxx xxxxxxxx s xxxxxx 2&xxxx;000 xx/xx podle xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx 5. Xxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx, podá xx xxxxx dalším xxxxx xxxxxxxx zvířatům. Pokud xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx xx xxx pokusných zvířat, xxxxxxx xx, xx xxxxxxx LD₅₀ xxxxxxxx 5&xxxx;000 mg/kg. Xxxxx xxxxxx obě xxxxxxx xxxxxxx, pokračuje se xxxxxxx dávky 2 000 xx/xx.

Xxxxxxx 7 - Xxxxxx zkoušení X.1 xxxx: Xxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx XX pro xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx globálně xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx (XXX) (xxxxxxxx x literatury^7a))

B.2 XXXXXX TOXICITA XXXXXXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x právem Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.^2),3)

1.1 Xxxx

Xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx velikostí částic, xxxxx xxx, xxxx xxxx, bodu xxxx, xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx (xxxx-xx xxxxxxxxxxxx) xxxxxxxxx xxxxx.

1.2 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx skupin xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx po xxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, x xx xxxxx koncentraci x xxxxx xxxxxxx. Xxxxx se xxxxxxx xxxxxxxx a zjišťují xx xxxxxx a xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx, xxxxx během xxxxxx xxxxxx, x xx, xxxxx přežijí do xxxxx xxxxxx, xx xxxxxxx.

Xxxxxxx se závažnými x přetrvávajícími xxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx utratit. Testované xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx v xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x takovým xxxxxxxx, x kterých xx xxxxx, xx xxxxxxxxxx značnou xxxxxx x utrpení xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.3 Xxxxx xxxxxx

1.3.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx zvířata xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 zvláštního xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾ x xxxxxxxx tak, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxxx xx nevyžaduje xxx xxxxxxxxxxx expozičního xxxxxxxx, xxxx třeba xxxxxxxx zvířata simulované xxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxx látky xx třeba xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxx, xxxxx xx x testované látce xxxxxx vehikulum xxx, xxx v ovzduší xxxxxxx xxxxxxxxx koncentrace xxxxxxxxx látky: v xxx xxxxxxx xx xxxxxx také kontrolní xxxxxxx s xxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxx, xxxx xxx x nich známo, xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Existují-li vhodná xxxxxxxxxx xxxx, je xxxxx xx xxxxxx.

1.3.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.3.2.1 Xxxxxxx xxxxxxx

X pokusech xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx-xx xxxxx důvody xxxxx xxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxx užívaných xxxxxxxxx kmenů. Xx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx ± 20 % střední xxxxxxx (pro každé xxxxxxx zvlášť).

1.3.2.2 Xxxxx x pohlaví

Pro každou xxxxxxxx hladinu je xxxxx použít xxxxxxx 10 xxxxxxxx (5 xxxxx x 5 xxxxx). Xxxxxx xxxx xxx nullipary x xxxxx xxx březí.

Poznámka: Xxxxxxxxx-xx se x xxxxxxxx testech xxxxxxxx xxxxxxx vyšších xxxxx, xxx xxxx xxxxxxxx, xxxx xx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx zvířat. Xxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxx x xx xxxxx xxxxxxx, aby xxxxxx překročeny xxxxx xxxxxxx xxxxx. X xxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx se xxxxxxxx letálních xxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

1.3.2.3 Expoziční xxxxxxxxxxx

Xx být dostatečný xxxxx xxxxxx xxxxx, xxxxxxx 3, x xxxx být vhodně xxxxxxxxxxxx tak, aby xxx x testovacích xxxxxx viditelný xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx. Získané xxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx a xxxxxxxxxx x, xxxxx xx xx možné, xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx XX₅₀ x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

1.3.2.4 Xxxxxxx xxxx

Xxxxxxx-xx xx 4 hodinové xxxxxxxx 5 xxxxx x 5 xxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx 20 xx.x^-1 xxxx xxxxx xx aerosolu tekuté xxxx xxxxx xxxxx x koncentraci 5 xx.x^-1 (nebo - x případech, kdy xxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx - xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx) během 14 xxx x xxxxx xxxxxxxxx vyvolané xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx.

1.3.2.5 Doba expozice

Nejkratší xxxx xxxxxxxx xx xxx 4 xxxxxx.

1.3.2.6 xxxxxxxx

Xxx xxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx umožňuje dynamické xxxxxxxx vzduchu x xxxxxxx vzduchu nejméně xxxxxxxxxxx za xxxxxx, xxx byl zaručen xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x expoziční xxxxxxxxx. Použije-li xx xxxxxxxxx xxx, xx xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxx, xxx xx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxx xxxxxxxxx expozice xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx. Xxx zajištění xxxxxxxxx xxxxxxxxx v xxxxxxxxxx boxu by xxxxx v xxxxxx xxxxxxx objem pokusných xxxxxx xxxxxxxxxx 5 % xxxxxx boxu. Xx také xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx-xxxxxxx, xxxxxxx hlavy xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx; xxxxx dva xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx.

1.3.2.7 Xxxx xxxxxxxxxx

Xxxx xxxxxxxxxx xx xxxx xxxxx xxxxxxx 14 xxx. Xxxxx ji xxxx stanovit xxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxx na xxxxxxxxx reakcích, xx xxxxxxxxx xxxxxx vzniku x xx xxxxxx xxxx zotavení. Dobu xxxxxxxxxx je možno xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxx je doba, xxx se xxxxxx x opět xxxxxx xxxxxxx xxxxxx, stejně xxxx xxxx xx xxxxxxx, xxxxxxx xxx, xxx xx xxxxxx xxxxxxxx ke xxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.3.3 Xxxxx postupu

Zvířata xx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx zváží. Xxxxxxxx xx xx dobu 4 xxxxx od xxxxxxxx xxxxxxxxx koncentrace xxxxxxxxx látky. Xxxxxxxxx xxxxxxxxx by xxxx xxx xxxxxx. Teplota xxxxx xxxxxx xx xxx 22 °C ± 3 °X. Xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxx xxxxxxx xxxx 30 % a 70 %, x xxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxx xxxxx (xxxx. experimenty x xxxxxxxx). Xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx komory (≤ 5 xx xxxxxxx xxxxxxx) xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx. Xxxxx xxxxxxxx xx nepodává xxxxxxx xxx xxxx.

Xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx testovací atmosféry. Xxxxxx musí xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx bude xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx x xxxxxx boxu xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx.

Xx xxxxx xxxxxxxx měření xxxx xxxxxxxxxxxx podmínek xxxxxxxx:

(x) xxxxxx xxxxxxx (kontinuálně),

(b) xxxxxxxx koncentrace xxxxxxxxx xxxxx xx xxxx x xxxxxxx xxxx xxxxxxx třikrát během xxxxxxxx (xxxxxxx xxxxxxx, xxxx. xxxxxxxx ve xxxxxx xxxxxxxxxxx, mohou xxxxxxxxx xxxxxxxx monitorování). Xxxxx xxxxx expozice xx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx od střední xxxxxxx x xxxx xxx ± 15 %. X xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxxx xxxxxx regulace není xxxxx xxxxxxxxx, se xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Po xxxxx xxxx xxxxxx experimentu xxxx xxx xxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx, xxx xx xx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx xxxx částic x xxxxxxxx, xxxx se xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx často, jak xx pokus xxxxxxxx (xxx xxxxxxx jednou xxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx),

(x) xxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxx expozice x po xxxxx xxxxxxxx xx pozorování xxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxx xx xxxx individuální xxxxxxxx. Během xxxxxxx xxx je třeba xxxxxxxx xxxxxxxxxx často. Xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxx xx xxxxx provést xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxx pozorování x xxxxxxxxxxxx opatření mají xxxxxxx maximálnímu xxxxxxx xxxxx xxxxxx ve xxxxxx, např. pitvou xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx xx utracením xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx zvířat.

Pozorování xxxxxxxx xxxxx xxxx, xxxxx, očí, xxxxxxx, xxxxxxx x krevního xxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x centrální xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, tremoru, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxx, spánku x xxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xx třeba zachytit xx nejpřesněji. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx se xxxxxxxxx po xxxxxxxx xxxxx x x xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx, x ta, xxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx, xx pitvají xx xxxxxxxxx zřetelem xx xxxx xxxxxx xxxxx x dolní xxxxx dýchacího traktu. Xxxxxxx makroskopické xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx xx xxxxxxx do xxxxxxx. Z xx xxxx xxx xxx xxxxxx experimentální skupinu xxxxxx xxxxx zvířat xx počátku xxxxxx, xxxx xxxxxxx jednotlivých xxxxxx, počet xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, popis toxických xxxxxx a xxxxxxx xxxxxx. Xxxxx hmotnosti xx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx, pokud xxxxxxx přežijí xxxx xxx 1 xxx. Xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx testovanou látkou, xxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx vyvolaná testovanou xxxxxx. LC₅₀ xx xxxxxxx uznávanou metodou. Xxxx xx xxxxxxx xxxxx - xxxxx xxxxxxxx - xxxx xxxxxxxx zvířete xxxxxxxxx xxxxx x výskytem x xxxxxxx všech xxxxxxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, mortality x všech xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

3 PROJEKT XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy⁹⁾ musí xxx xxxxxxxxx projekt xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x průběhu xxxxxx xxxxxxxx následující informace:

- xxxxxxxxx xxxx, xxxx, xxxxx, xxxxxxxx ustájení, xxxxxxx, xxx.

- podmínky xxxxxx: xxxxx expozičního xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx, xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, klimatizačního xxxxxxx x způsobu xxxxxxxx xxxxxx x expozičním xxxx, xxxxx xx xxxxxxxx. Je xxxxx xxxxxx přístroje pro xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx,

- údaje o xxxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxx spolu s xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx variability (xxxx. xxxxxxxxxxx odchylkou). Mají xxxxx možno xxxxxxxxx xxxx xxxxx:

x) xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx zařízení;

b) teplota x xxxxxxx xxxxxxx;

x) xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (celkové xxxxxxxx xxxxxxxxx látky xxxxxxxxx do xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx);

Xxxxxxxx: xxx expozici xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx (xxxx. ve xxxx) xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx ve xxxxxxx, nýbrž xxxx, xxxxx xx xx xxxxx, xxxxxxxxxxx účinné xxxxx xx vehikulu.

d) xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxx;

x) xxxxxxxx xxxxxxxxxxx v xxxxxxx xxxx;

x) hmotnostní xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx (XXXX) x geometrická xxxxxxxxxx xxxxxxxx (XXX);

x) xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx;

x) xxxx expozice;

- xxxxxxx xxxxxxxxx reakcí podle xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx (tj. počet xxxxxx, xxxxx v xxxxxx uhynula xxxx xxxx humánně utracena; xxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx; xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx);

- xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx xx xxxxx xxxxxxxx, důvody x xxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx;

- všechna xxxxxxxxxx;

- hodnota XX₅₀ xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx (x xxxxxxxx metody xxxxxxx);

- 95% interval spolehlivosti xxx XX₅₀ (pokud xx xxxxx xxx xxxxxxxx);

- xxxxxx závislosti xxxxxxxxx xx xxxxx (xxxxxxxxxxx) x xxxx xxxxxxxx (xxxxx to xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx);

- xxxxxxx xxxxxx;

- xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx nálezy.

Diskuse xxxxxxxx (xx zvláštním xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx na vypočtenou xxxxxxx XX₅₀).

Xxxxxx.

X.3 XXXXXX XXXXXXXX XXXXXXXX

1 XXXXXX xx v souladu x právem Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.²⁾

1.1 Princip metody

Testovaná xxxxx xx xxxxxx xx xxxx v xxxxxxxxxxxxxx dávkách několika xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, x xx každé xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxx se xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxx pokusu, x xxxxxxx, která xxxxxxx xxxxx xxxxxx, xx xxxxxxx.

Xxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx x takových xxxxxxx x takovým xxxxxxxx, x kterých xx xxxxx, xx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x utrpení následkem xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.2 Popis xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx 5 xxx před xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx x podmínkách xxxxxxxx x krmení, v xxxxxx budou během xxxxxxxxxxx. Xxxx testem xx zdravá xxxxx xxxxxxx xxxxxxx náhodně xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxx 24 xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxx. Xxx stříhání xxxx holení xxxxx xx xxxxx dbát xx xx, xxx xx nepoškodila (xxxx. xxxxxx) kůže, xxx xx xxxxx xxxxxx xxxx propustnost. Xxx xxxxxxxx testované xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx 10 % povrchu xxxx. Při xxxxxxxx x pevnými látkami, xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx, xx xxxxx látku dostatečně xxxxxxxx vodou nebo xxxxxxx xxxxxxxxx, aby xxx xxxxx" xxxxxxx x kůží. Při xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxx x xxxxx vliv vehikula xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx. Xxxxx xxxxxxxx xx xx xxx xxxxx xxx, x jaké xxxxx xx může daná xxxxx xxxxxx do xxxxx x xxxxxxx xxxx, a ze xxxxx relevantních způsobů xxxxxx ten, xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx aplikují xxxxxxxx.

1.2.2 Experimentální podmínky

1.2.2.1 Xxxxxxx zvířata

Pokusná zvířata xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾ a xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx stanoví §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu.¹⁰⁾

Používá xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx. Xxx xxxxxx x jiné xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxx pro xx xxxxxx. Xx třeba xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xx xxxxxxx testu xx xxxxxx xxxxxxxx rozpětí xxxxxxxxx xxxxxx (xxx xxxxx pohlaví xxxxxx) xxxxxxxxx ± 20 % xxxxxxx xxxxxxx.

1.2.2.2 Xxxxx x xxxxxxx

Xxx xxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx 5 xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxx, xxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxx xxx xxxxx. Pokud xx x dispozici xxxxxxxxx, xx jedno x xxxx pohlaví je xxxxxxx xxxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxx: Xxxxxxxxx-xx xx x xxxxxxxx xxxxxxx toxicity xxxxxxx xxxxxxx xxxxx, než xxxx xxxxxxxx, xxxx xx se xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx. Dávky je xxxxx pečlivě xxxxxx x xx xxxxx xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxxxxxx mírně toxické xxxxx. V xxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx se podávání xxxxxxxxx xxxxx testované xxxxx.

1.2.2.3 Xxxxxxxxx

Xx xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx xxx, x xxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx, xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx. Xxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xx třeba xxxx v xxxxx xxxxxxxx nebo xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx látky. Xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx mezi xxxxxx x účinkem, x xxxxxxx xxxxxxxxx XX₅₀ x přijatelnou xxxxxxxxxxxxx.

1.2.2.4 Xxxxxxx xxxx

Xxx provést xxxxxxx test xxxxxx xxxxxx nejméně 2000 xx.xx^-1 tělesné hmotnosti xx xxxxxxxxx 5 xxxxx a 5 xxxxx x xxxxxxxx xxxx popsaných postupů. Xxxxx látka xxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx úplnou xxxxxx.

1.2.2.5 Xxxx pozorování

Doba xxxxxxxxxx xx být nejméně 14 xxx. Xxxxx xx však xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxx xx xxx xxxxxx podle xxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxx xxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx podle potřeby xxxxxxxxxx. Rozhodující xx xxxx, xxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxx x xxxx xx xxxxxxx, xxxxxxx xxx, xxx xx xxxxxx xxxxxxxx x výskytu xxxxxxxx xxxxxxx.

1.2.3 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xx chovají xxxxxxxxxx x xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xx nanese xxxxxxxxxx xx xxxxxx, xxxxx činí xxx 10 % xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx. Pro xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx být tato xxxxxx xxxxx; xxxx xx se však xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xx xxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx xx xx xxxxxxxxx xxxx 24 xxxxx xxxxxxxxx v xxxxxxxx x xxxx pomocí xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx náplasti. Xxxxxxxxxx plochu je xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx překrýt, xxx xx mulový obvaz x testovaná xxxxx xxxxxxxx x xxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxx použít i xxxxxxxxxx pro xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, úplnou xxxxxxxxxxx xxxx nelze xxxxxxxxx.

Xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxx xxxxx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xx provede xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxx je xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxx každé xxxxx je xxxxx xxxx xxxxxxxxxx záznamy. Xxxxx xxx xx xxxxxxx xxxxxxxx často. Xxxxxxx xxxxxx každý xxxxxxxx xxx xx xxxxx provést xxxxxxx xxxxxxxx vyšetření. Xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx opatření mají xxxxxxx maximálnímu xxxxxxx xxxxx zvířat pro xxxxxx, např. xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx slabých xx xxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxx, xx kterou xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx x xxxxxxx, x xxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx nervové xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx aktivity x chování. Xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx a xxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx co xxxxxxxxxxx. Zvířata, xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx, x která přežijí xx do xxxxx xxxxxx, xx pitvají. Xxxxxxx makroskopické xxxxxxxxxxx xxxxx xx zaznamenávají x poškozené tkáně xx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.2.3.1 Hodnocení xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx

Xx xxxxxxxxx xxxxxx xx jednom pohlaví xx podá xxxxx xxxxxxx jedné skupině x xxxx zvířatech xxxxxxx xxxxxxx, aby xx xxxxxxxx, zda xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxx. X konkrétních případech xxxx xxx odůvodněno xxxxxxx menšího xxxxx xxxxxx. Pokud xx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, že xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx jsou xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx je xxxxx xxxxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx. X xx xxxx xxx pro každou xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx, doba xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxxx otravy, xxxxx toxických xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxxx jednotlivých xxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx před xxxxxxx xxxxxxxxx látky, xxx x x) xxxxxxx xxxxxxxxxxx a xxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx stanovit x zaznamenat, xxxxxxx-xx xxxxxxx xxxx xxx xxxxx xxx. Xxxxxxx, xxxxx byla xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx látkou, xx xxxxxxxxxxxxx xxxx uhynutí xxxxxxxx xxxxx xxxxxx. XX₅₀ xx xxxxxxx xxxxxxxxx metodou. Dále xx hodnotí vztah, xxxxx existuje, mezi xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x výskytem x xxxxxxx všech xxxxxxxxxx xxxxxx změn xxxxxxx, klinických xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxx, změn xxxxxxx hmotnosti, mortality x xxxxx ostatních xxxxxxxxx účinků.

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx s příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx zpracován xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx pokusu xx xxxxx vést xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxx xxxx, xxxx, xxxxx, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx xxx.,

- xxxxxxxx xxxxxx (xxxxxx způsobu xxxxxxxx xxxx x xxxx xxxxxx: okluzívní xxxx xxxxxxxxxxx),

- úrovně xxxxx (xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxx) x xxxxxxxxxxx,

- pohlaví xxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx x podle xxxxx (xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx testu; xxxxx zvířat x xxxxxxxx toxicity; xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx),

- doba xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx látky, xxxxxx x kritéria pro xxxxxxx xxxxxxxx zvířat,

- xxxxxxx pozorování,

- xxxxxxx XX₅₀ xxx to xxxxxxx, u xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx, x xx xxx 14xxxxxxx xxxxxxxxxx (x uvedením xxxxxx xxxxxxx),

- 95% xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx pro XX₅₀ (xxxxx xxx xxx xxxxxxxx),

- křivka xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx x xxxx xxxxxxxx (xxxxx je xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx),

- xxxxxxx xxxxxx,

- všechny xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xx xxxxxx pohlaví.

Diskuse s xxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx vypočtené hodnoty XX₅₀ x xxxxxxxxxxx x utracením zvířat x humánních xxxxxx xxxxx testu).

Závěry.

B.4 XXXXXX XXXXXXXX: XXXXXXXX X XXXXXXX ÚČINKY XX XXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx^7a).

1.1 XXXX

Xxx přípravě xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx zlepšením x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx zvířaty x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx o xxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxx se xxxxxxxxxxx xxxxxxxx na xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx, xxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx zkoušky xxxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxx xx xxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx stávajících relevantních xxxxx. Xxxxx xxxx x dispozici nedostatečné xxxxx, lze xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx metody xxxxxxxxxx zkoušení^7a). Xxxxxxxxx xxxxxxxx zahrnuje xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xx vitro x xx xxxxxxx x xxxxxxx 8 x xxxx xxxxxx. Xxxxx xx x xxxxxxx xxxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxx namísto xxxxxxxxxx aplikování xxxxxxxx xxxxxxxx tří xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

X xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx přístupu a xxxxxxx zacházení s xxxxxxxxx zvířaty xx xx zkoušky xx xxxx neměly xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx významné xxx xxxxxxxxxxx leptavé xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx vyhodnoceny na xxxxxxx analýzy xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxxxxx, důkazy xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx jedné xxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxx, údaje xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx látky^7a) x výsledky validovaných x xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxx xx xxxx^7a). Xxxx xxxxxxx by xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxxxxxx in vivo x látek, x xxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxx, pokud jde x xxxx dva xxxxxxxxx.

X tabulce 8 x xxxx xxxxxx xx uvedena xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx postupného zkoušení, xxxxx součástí xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx in xxxxx xxxx ex xxxx. Xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx XXXX^7a), xxxx účastníky xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx (XXX)^7a). Xxxxxxxxxx xx, xxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx před xxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx. X nových látek xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx, xxxx xxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx o leptavých/dráždivých xxxxxxxx látky. X xxxxxxxxxxxx xxxxx, x xxxxxxx leptavých/dráždivých účincích xx kůži xxxx x dispozici xxxxxxxx xxxxx, xx xx xxxx xxxx strategie xxxxxx xxx doplnění xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Použití xxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxx xxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx musí xxx odůvodněno.

Pokud pomocí xxxxxxx průkaznosti xxxxxxxx xxxxx o xxxxxxxxx xxxx dráždivých xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx by xx v xxxxxxx xx strategií xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xx xxxx (viz xxxxxxx 8).

1.2 DEFINICE

Dráždivé xxxxxx na kůži: xxxxxxxx vratných xxxx xx xxxx xx 4 h xx xxxxxxxx xxxxxxxx látky.

Leptavé xxxxxx xx kůži: xxxxxxxx nevratného xxxxxxxxx xxxx, zejména xxxxxxxxx, xx koria xxxxxxxxxx xxxxxxx pokožky, xx xxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx po xxxxxxxxx xx projevují xxxxx, xxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx x x závěru xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx v xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx, xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxx. X xxxxxxxxxxx xxxxxxxx lézí by xx xxxx uvážit xxxxxxxxxxxxxx.

1.3 XXXXXXXX XXXXXXXX XXXXXX

Xxxxx, která má xxx xxxxxxxx, se x xxxxx xxxxx xxxxxx xx kůži xxxxxxxxx zvířete, xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx. Xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxx, xxxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxx možno provést xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx studie by xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxx, aby xxxx xxxxx xxxxxxxxx vratnost xxxx nevratnost pozorovaných xxxxxx.

Xxxxxxx zvířata, xxxxx x jakékoli xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx značného utrpení xxxx bolesti, xx xxxxxxx xxxxxx a xxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx vyhodnotí. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat xxx nalézt v xxxxxxxxxx^7a).

1.4 XXXXX ZKUŠEBNÍ XXXXXX

1.4.1 Xxxxxxxx xx xxxxxxx in xxxx

1.4.1.1 Xxxxx xxxxx pokusných xxxxxx

Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx albín xxxxxxx x používají xx xxxxx xxxxxxx pokusná xxxxxxx. Při xxxxxxx xxxxxx xxxxx by xx xxxx xxxxx xxxxxxxxxx.

1.4.1.2 Xxxxxxxx pokusných xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx jsou xxxxxxx x ohledem xx druh, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx x ustanovením §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx jednotlivých xxxxxxxxx xxxxxx. Dobu xxxxxxxx stanoví §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾.

Xxx 24 x před xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx zvířatům xxxxxxx xxxx na zádech. Xx xxxxx xxxx xx xx, xxx xx xxxx xxxxxxxxxx. Xxxxx se xxxxxx xxxxx pokusná zvířata xx zdravou, xxxxxxxxxxx xxxx.

Xxxxxxx kmeny králíka xxxx plošky xxxxx xxxxx, xxxxx xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx výraznější. Xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xx xx xxxxxxx provádět xxxxxx.

1.4.1.3 Xxxxxxxx chorou xx xxxxxx

Xxxxxxx zvířata by xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxx x xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xx měla x xxxxxxx xxx (20 ± 3) °X. Xxxxxxx xx xxxxxxxxx vlhkost xxxx xxxxx xxxxxxxxx 30 % x xxxxx xxxxx nepřesáhnout 70 % xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxx xxx xxxxxxx 50 - 60 %. Osvětlení xx xxxx xxx xxxxx, xxxx by xx xxxxxxx 12 x xxxxxx x 12 x xxx, xxxx-xx v chovné xxxxxxxxx xxxxx světlo. Xx krmení xxx xxxxxx xxxxxxx krmivo xxxxxx pro xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx. Xxxxxxx xxxxxxx mohou xxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx předpisem¹⁰⁾, xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx, xxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x kleci xxxxx bránit xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx každého xxxxxxxxx xxxxxxx.

1.4.2 Xxxxxx xxxxxxx

1.4.2.1 Xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxx xxxxx se xxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxx (xxx 6 xx²) x xxxxxxx xx xxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxxxxx, xxx xxxxx aplikace xxxx xxxxx (xxxx. kapaliny xxxx xxxxxxx xxxxx), xx xx xxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxx, xxxxx se xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx. Xx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx na xxxx xxxxxxx semiokluzivním obvazem. Xxxxx xx zkoušená xxxxx xxxxxx xx xxx, xxx xx xxx xx xxxx xxxxxxxxx xxx, aby xx xxxxxxxx xxxxx xxxx s kůží x rovnoměrné rozložení xxxxx na kůži. Xx třeba zabránit xxxx, aby xx xxxxxxx zvíře xxxxxxx x xxxx a xxxxxxxxx látku xxxxxx xxxx vdechlo.

Kapalné xxxxxxxx xxxxx xx zpravidla xxxxxxxx xxxxxxxx. Při xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx (xxxxx xxxxx xxx xxxxx potřeby xxxxxxxxx xx xxxxx) se xxxxxxxx látka navlhčí xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx (xxxx podle xxxxxxx xxxxx vhodným xxxxxxxxx) xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx styku x xxxx. Pokud xx xxxxxxxxx jiná xxxxxxxx xxx xxxx, xxx xx být xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx účinky xxxxxxxx xxxxx xx xxxx xxxxx xxxxxxxxx.

Xx uplynutí xxxx xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxx 4 x, xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx látky, xxxxx možno xxxxx xxxx xxxxxxx rozpouštědlem, xxxx xx xxxxx x xxxxxxxxx odezvy xxxx xxxxxxxxxxx xxxx.

1.4.2.2 Xxxxxx dávek

Na xxxxxxxxx xxxxx xx nanese 0,5 xx xxxxxxxx xxxx 0,5 x xxxx xxxxx nebo xxxxx.

1.4.2.3 Počáteční zkouška (xxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xx xxxx s použitím xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx)

Xxxxxxx xx xxxxxxxxxx, xxx xxxx xxxxxxx xx xxxx provedena xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, zejména xxxxx xxxxxxxx podezření, xx xxxxx má xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Tento xxxxxx xx x xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx zkoušení (xxx xxxxxxx 8).

Pokud xxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx výsledků látka xxxxxxxxx jako xxxxxx, xxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx nutné. X xxxxxxx xxxxx, u xxxxx xx xxxxxxxxx, xx xxxx žíravé, xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxx. Xxxxx x xxxx případech, kde xx kvůli xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxxx xxx x xxxxxxx míře xxxxxxxxx xxxxxxx na xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx: xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx nejvýše xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx se odstraní xx třech minutách. Xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx kožní xxxxxx, xxxxxxxx se xxxxx xxxxxxx po jedné xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxx x xxxx xxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxx xxx xxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx, xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx, xxxxx xx po xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxxxxxx xx xxxxxx.

Xxxxx xx xx některé xx tří xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx pozorován, xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xx xxxx 14 xxx, pokud xx x něj xxxxxxxxx xxxx neprojeví xxxxx.

X xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxx xx x zkoušené xxxxx xxxxxxxxxxxxx, xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxx xxxx xxx xxxxxxxx, xx se xxxx xxxxxxx pokusnému xxxxxxx přiložit jedna xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx.

1.4.2.4 Xxxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx kůži xx xxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx)

Xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxx xx se xxxxxxxx xxxx negativní xxxxxx potvrdit xx xxxx dalších pokusných xxxxxxxxx, x každého x xxxxxx xxxxxxxx x dobou expozice 4 x. Xxxxx xx během xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxx potvrzující xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xx xxxxxxxxxx xxxxxxx, kdy se xxxxxxxxx xxxxxxx neprovádí, xxx xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx náplast, xxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxxxx odstraní. Xxxxxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx x x xxxx xx xxxxxxx stejná xxxxxx, xxxx xxxxx xxxxx zkoušení xxxxx. Xxxxx xx zkouší xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxx xxxxxxxxx na dalších xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.4.2.5 Doba xxxxxxxxxx

Xxxx xxxxxxxxxx xx xxxx xxx dostatečně xxxxxx, xxx bylo xxxxx xxxx zhodnotit xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx účinků. Xxxxxxx xx xxxx xxxx být xxxxxxxx xxxxxxxx x okamžiku, xxx pokusné xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx příznaky xxxxxx bolesti xxxx xxxxxxx. Xx účelem xxxxxx vratnosti xxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx 14 dnů xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Pokud xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx uplynutím 14 xxx, zkouška by xx měla x xxxxx xxxxxxxx ukončit.

1.4.2.6 Xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx kůže

Všechna xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx x edému x xxxxxx xxxx xx hodnotí xx 60 xxx a xxxx xx 24, 48 x 72 x po xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx. V počáteční xxxxxxx na xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xx xx xxxxxxxxxx náplasti xxxxxxxx vyšetří xxxx xxxxxxxxx xxxxx. Kožní xxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxx xxxxxxx xxxxxxx 9. Xxxxx xx objeví xxxxxxxxx xxxx, které xx 72 h xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxx leptavé xxxxxx, xxxx xxx xxxxxxxx pozorování až xx 14. xxx xxxxx stanovení xxxxxxxxx xxxxxx. Vedle xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx účinků xx xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx toxické xxxxxx, xxxx je xxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (xxxx. xxxx xx xxxxxxxx příznaky xxxxxxxx a tělesnou xxxxxxxx). Xxx objasnění xxxxxxxx xxxxxx xx xx mělo uvážit xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. X cílem xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxx, xxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx xxx xxxxxxxxxxx provádějící pozorování xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx kvalifikováni xxx práci x xxxxxxxxxx xxxxxxxx vyhodnocování (xxx xxxx uvedená xxxxxxx 9). Xxxx xxxxxxx lze xxxxxx xxxxxxxxxxx pokyny xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx kůži a xxxxxx Xxxx^7a).

2 XXXX

2.1 XXXXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx do xxxxxxx xxxxxxx v xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx. Xxxx by xxxxxxxxxxx všechny položky xxxxxxx x xxxxx 3.1.

2.2 XXXXXXXXX VÝSLEDKŮ

Stupně xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx se zhodnotí xx xxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxx lézí a xxxxxx vratností nebo xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx stupně xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx měřítko xxxxxxxxxx vlastností látky, xxxxx xx xxxxxxx xxxx jiné xxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxx by xxxxx xxxx být xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx je xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx s xxxxxxx pozorováními xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxx.

Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxxx kožních xxxx. Xxxxx do xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx doby xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx alopecie (na xxxxxxx ploše), hyperkeratóza, xxxxxxxxxxx a šupinatění, xxxxxxxx xx zkoušená xxxxx xx dráždivou.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx právními xxxxxxxx^9),10) xxxx být xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x průběhu xxxxxx xx xxxxx vést xxxxxxxx.

3.1 Xxxxxx x xxxxxxx pokusu xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx vivo: xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, včetně xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx:

- xxxxx relevantních xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxx v xxxxx fázi strategie xxxxxxxx,

- popis provedených xxxxxxx xx vitro, xxxxxx xxxxxxxxxx údajů x xxxxxxxxx x x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx studie xx xxxx.

Xxxxxxxx xxxxx:

- xxxxxxxxxxxxx údaje (např. xxxxx XXX, zdroj, xxxxxxx, známé nečistoty, xxxxx),

- xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx-xxxxxxxx vlastnosti (xxxx. xX, xxxxxxxx, xxxxxxxxxxx, stabilita),

- xxxxx xxx x xxxx, xxxx složení x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx v procentech.

Vehikulum:

- xxxxxxxxxxxx, koncentrace (xxxxx xxxxxxx), použitý xxxxx,

- xxxxxxxxxx výběru vehikula.

Pokusná xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxx/xxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxx jiných xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx-xx xxxxxx albín xxxxxxx,

- xxxxx pokusných xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx,

- hmotnosti xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx x x xxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx xx xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, podmínky xxxxx, xxxxxx xxx.

Xxxxxxxx podmínky:

- xxxxxxxx xxxxxxxx oblasti xxxx, xx niž xx nanese xxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx o xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx na xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- podrobné xxxxx o xxxxxxxx xxxxxxxx látky, xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxx x xxxxxx xxxxxx na xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx x každého xxxxxxxxx xxxxxxx xx všech xxxxxxxxxx měření,

- xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx lézí,

- xxxxxxxx xxxxx povahy x stupně xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx nebo leptavých xxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx nálezy,

- xxxxx xxxxxx xxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxx kůže) x xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx.

Xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

XXXXXXX 9: XXXXXXXXX XXXXXXX XXXXXX

Xxxxxx erytému x xxxxxxxxx

Xxxxx erytém 0

Xxxxx xxxxx erytém (xxxxx xxxxxx) 1

Xxxxxxxx viditelný xxxxxx 2

Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxx 3

Xxxxx xxxxxx (xxxxx xxxxxxxx) xxxx tvorba příškvaru xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx 4

Xxxxxxxxx xxxxx: 4

Tvorba xxxxx

Xxxxx xxxx 0

Xxxxx xxxxx edém (xxxxx xxxxxx) 1

Lehký xxxx (xxxxxx jsou xxxxxx, xxxxxx xx ohraničena xxxxxxxxx vyvýšením) 2

Xxxxx xxxx (okraje vyvýšeny xxx x 1 xx) 3

Výrazný edém (xxxxxxx xxxx než 1 xx x xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx) 4

Xxxxxxxxx xxxxx: 4

Pro objasnění xxxxxxxx reakcí xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření.

Tabulka 8

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx

XXXXXX XXXXX

X xxxxx spolehlivého xxxxxxxxx přístupu a xxxxxxx zacházení x xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx zkoušky, xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx vyvolají xxxxxxx xxxxxx. Veškeré xxxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx kůži by xx měly xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx. Může xxx existovat xxxxxxxx xxxxxx pro xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx podle xxxxxx potenciálu xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxx, xxxx by bylo xxxxx xxxxxxxx zkoušky xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx analýzy xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx postupného xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx xxxxx látka xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxx xx, xxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx dráždivých xxxx leptavých xxxxxx xxxxx xx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxxx xxxxxxx se xxxxxxxx x xxx, xxx xx xx x lepší xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx potenciálu xxxx xxxxxxx další studie xxxx než xxxxx xxxxxx xx vivo. Xxxx-xx xxxxx další xxxxxx, doporučuje xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxx xxxxxx získat xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxx. U xxxxx, které xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xx xxxx být xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx využita x xxxxxxx souboru xxxxx, xxxxx jsou xxxxxxxx x vyhodnocení xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxx xxxxxxx 8 xxxx xxxxxxxxxxx xx semináři XXXX^7a) x později potvrzena x xxxxxxxxxxxx x Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx systému xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx pro xxxxxx xxxxxx x jejich xxxxx xx životní xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx 28. xxxxxxxx xxxxxxxx Xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxx a Pracovní xxxxxxx pro xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx 1998^7a).

Xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx X.4, xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx stanovení xxxxxxxxxx/Xxxxxxxxx účinků xx xxxx. Tento xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x etický xxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx kůži xx xxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx a xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx zkoušky měly xxx xxxxxxx. Tato xxxxxxxxx představuje xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx x dráždivých/leptavých xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx přistup x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx, x xxxxxxx xx nutné xxxxxxx další studie, xxxx x nichž xxxxx studie nebyly xxxxxxx provedeny. Xxxxxxxxxx xx také xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxx ex xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx.

XXXXX XXXXXXXXX VYHODNOCOVÁNÍ X XXXXXXXX

Xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x rámci xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (tabulka 8 xxxxxxxxxxx) xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, aby xx xxxxx rozhodnout x xxxxxxxx provést xxxxxxxx xx xxxx. Xxxxxxx xxx významné xxxxxxxxx xxxxxx z xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxx xxxxxxx pH), xxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xx xxxx vzít x úvahu xxxx xxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx na základě xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxx xx xx podat xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxx xxxxx by xx xxx xxxxx xx již xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxx x xxxx na xxxxxxxx xxxxxxxx in xxxxx xxxx xx xxxx. Xxxxxx žíravých xxxxx xx xxxx xx xx měly xxxxxxxx xx nejméně. Xxxx xxxxxxx uvedené xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx:

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx údajů o xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxx (xxxx 1). Xxxxxxx xx xxxxx vzít x úvahu xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xx xxxxxxx, xxxx. xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx, záznamy xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx údaje x xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx zvířatech, xxxx. x xxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, protože z xxxxxx xxxxx lze xxxxxx xxxxxxxxx přímo xx xxxxxxxxxx x xxxxxxx na xxxx. Xxxxx, xxxxxxx dráždivé xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx, x xxxxx, o xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx důkazy, xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxx zkoušet xx studiích in xxxx.

Xxxxxxx vztahů mezi xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (XXX) (krok 2). Xxxxxx se x xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx příbuzných xxxxx, xxxx-xx x xxxxxxxxx. Xxxxx jsou x xxxxxxxxx dostatečné xxxxx o xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx jejich xxxxx xx člověka xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx, xx xxxx potenciál xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx účinků, xxx xxxxxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx vyvolá xxxxxx xxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx tuto xxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx příbuzných látek xxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx strategie xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx účinků látky. Xx stanoveni potenciálních xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xx kůži xx xxxx být xxxxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxx xxxxxxx vycházející x xxxxxxx XXX.

Xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx (krok 3). Xxxxx xxxxxxxxxx extrémní xxxxxxx pH xxxx ≤ 2,0 x ≥ 11,5 mohou xxx silné místní xxxxxx. Pokud xx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxx xxxxxxx xx xxxxxxx extrémních xxxxxx xX, lze xxxx xxxx v xxxxx xxxxxxx/xxxxxxxxxx rezervu (xxxxxxxx xxxxxxxx)^7a). Xxxxx xxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx možná xxxx xxxxxxx xxxxxx na xxxx, xxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx, pokud xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx x uznané zkoušky xx xxxxx xxxx xx xxxx (xxx xxxxx 5 x 6).

Xxxxxxxx xxxxxxxx (xxxx 4). Pokud xx xxxxx, xx xxxxxxxx xxxxx je xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx, nemusí xxx studie dráždivých/leptavých xxxxxx na kůži xx xxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx látky, xxxxx xx xxxxxxx xxxxxx, xx mohlo xxxxxxxxxx vysoce xxxxxxxx xxxxx a mít xx následek xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx zvířat. Navíc xxxxx xxxx studie xxxxxxxx xxxxxxxx využívající xxxxxx xxxxxxx již xxxxxxxxx xx limitní xxxxxx xxxxx 2&xxxx;000 xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx a xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx nebo leptavé xxxxxx, xxxxxx xxx xxxxx xxxxxxx dráždivých/leptavých xxxxxx xx xxxx xxxxxxxx. Při xxxxxxxxx xxxxxx dermální toxicity x předchozích xxxxxxxx xx xxxxx xxx xx xxxxxx několik xxxxxxx. Xxxx. zaznamenané xxxxxxxxx o dermálních xxxxxx xxxxxx xxx xxxxx. Xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx být xxxxxxxxx xx jiných xxxxxxx xxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxx xx značné xxxx lišit. Xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx podávána, xxxxxxxx xxx xxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx (xxxx. xxxxxx xxxxx xxxxxxxx xx zkoušení xxxxxxxx xxxxxxxx)^7a). Xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxx xxxx xx králících xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxxxxxxxx nálezy považovat xx xxxxxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxx xxxxxx xxxx dráždivá.

Výsledky xx xxxxxxx xx xxxxx xxxx ex xxxx (xxxxx 5 x 6). Látky, xxxxx vykazovaly xxxxxxx xxxx xxxxxxx dráždivé xxxxxx ve xxxxxxxxxx x uznané zkoušce xx vitro nebo xx xxxx^7a), xxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx účinků, xxxx xxxxx zkoušet na xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxx xxxxxxxxxxxx, xx takové xxxxx vyvolají ve xxxxxxx xx vivo xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx xx xxxx xx xxxxxxxxx (kroky 7 x 8). Xxxxx xx x xxxxxxxxx xxxxxxxx in xxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx výsledku, xxxx xx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx s xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx zvířeti. Xxxxx výsledky xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxx na kůži, xxxxxx xx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx během xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxx xx se xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxx pokusných xxxxxxxxx po dobu xxxxxxxx 4 x. Xxxxx xx během xxxxxxxxx xxxxxxx pozorován xxxxxxxx xxxxxx, lze xxxxxxxxxxx zkoušku provést xxxxxxxx, xxxx exponováním xxxx dalších xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx 8 xxxxxxxxxxx

Xxxxxxxxx zkoušení x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx

&xxxx;	Xxxxxxxx	Xxxxx	Xxxxx
1	Xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx látky xx xxxx nebo xxxxxxxx x xxxxxxx xxxx x xxxxxxxxx xxxxxx	Xxxxxx	Xxxxxxxxxx xxxxxxxx; xxxxxxxxxx xx xxxxxxx. Není xxxxx zkoušet.
		Dráždivá	Dominantní xxxxxxxx; xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx. Xxxx xxxxx zkoušet.
		Nežíravá/nedráždivá	Dominantní xxxxxxxx; xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx. Xxxx xxxxx zkoušet.
	↓
	Nejsou x&xxxx;xxxxxxxxx žádné xxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
2	Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxxxx analýzy XXX	Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx	Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx. Není xxxxx zkoušet.
		Předpoklad xxxxxxxxxx xxxxxx na xxxx	Xxxxxxxxxx xx dráždivou. Není xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxx xxxxxxxx xxxxx předpoklady, xxxx xxxx xxxxxxxxxxx nepřesvědčivé xxxx xxxxxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
3	Xxxxxx xX (x xxxxxxx xx xxxxxxxx kapacitu, xxxxx xx významná).	pH ≤ 2 nebo ≥ 11,5 (s vysokou xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx významná)	Předpokládané leptavé xxxxxx. Není xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	2 < xX &xx; 11,5, nebo xxx ≤ 2,0 xxxx ≥ 11,5 x&xxxx;xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx xx xxxxxxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
4	Xxxxxxxxxx xxxxx x systémové xxxxxxxx dermální xxxxxx¹	Xxxxxx xxxxxxx	Xxxx xxxxx xxxxx xxxxx zkoušení.
	Xxxxxxxxxx xxxxx x systémové xxxxxxxx dermální xxxxxx¹	Nežíravá nebo xxxxxxxxxx xxx zkouškách xx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx 2 000 xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx	Xxxxxxxxxxxxx nežíravý xxxx xxxxxxxxxx charakter xxxxx. Xxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x&xxxx;xxxxxxxxx, xxxx nejsou přesvědčivé.
	↓
5	Proveďte xxxxxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx účinků xx kůži xx xxxxx nebo xx xxxx	Xxxxxxx xxxxxx	Xxxxxxxxxxxxx žíravost xx xxxx. Xxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxx xxxx xxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
6	Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx a uznanou xxxxxxx dráždivých účinků xx xxxx xx xxxxx xxxx ex xxxx.	Xxxxxxxx xxxxxx	Xxxxxxxxxxxxx dráždivost xx xxxx. Xxxx xxxxx xxxxx další xxxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx účinků xx xxxx in vitro xxxx ex vivo xxxxx xxxxxx k dispozici xxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
7	Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx in xxxx nebo xxxxxx xxxxxxxx zvířeti.	Závažné xxxxxxxxx xxxx	Xxxxxxxxxx za žíravou. Xxxx xxxxx žádné xxxxx zkoušení.
	↓
	Žádné xxxxxxx xxxxxxxxx	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
8	Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx nebo xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx	Xxxxxx xxxx dráždivá	Považována xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx. Xxxx třeba xxxxx xxxxx zkoušení.
		Nežíravá xxxx xxxxxxxxxx	Xxxxxxxxxx xx nežíravou xxxx xxxxxxxxxxx. Není xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;	&xxxx;	&xxxx;	&xxxx;

¹ Lze xxxxxx xxxxx 2 a 3

X.5 XXXXXX XXXXXXXX: XXXXXXXX X XXXXXXX XXXXXX XX OČI

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx^7a).

1.1 ÚVOD

Při xxxxxxxx této xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx zvláštní xxxxxxxxx věnována xxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx lze xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxx se xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxx tak ohled xx dobré zacházení x xxxxxxxxx zvířaty. Xxxxxxxx xxxx metody xx xxxxxxxxxx, xxx xxxx provedením xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx xxx xx xxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx^7a) xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxx xx xx xxxxxx xxxxxx metody xxxxxxxxxx zkoušení^7a). Strategie xxxxxxxx zahrnuje xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx a schválených xxxxxxx xx xxxxx x je xxxxxxx x xxxxxxx 10 x xxxx xxxxxx xxxxxxxx. Navíc xx xxxx zvažováním xxxxxx xxxxx in vivo xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xx xxxx, xx xxxxxx základě xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xx xxx.

X xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x pokusnými zvířaty xx se ke xxxxxxxx xx xxxx xxxxxx přistupovat, dokud xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx/xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx oči xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx průkaznosti xxxxxxxx. Xxxxxx xxxxx budou xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx studií xx xxxxxx nebo pokusných xxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx xxxx strukturně xxxxxxxxxx xxxxx nebo směsí xxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxx vysokou kyselost xxxx xxxxxxxxxx xxxxx^7a) x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x uznaných xxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xx xxxxx nebo xx vivo^7a). Tyto xxxxxx mohly být xxxxxxxxxxx před analýzou xxxxxxxxxxx xxxxxxxx nebo xx základě xxxxxxxx xxxx xxxxxxx.

X xxxxxxxxx xxxxx může xxxxxx xxxxxxx naznačovat xxxxxxx xxxxxxxxx studií potenciálních xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx oči xx xxxx. Ve xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx se xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx zkoušky xx xxxx nejprve xxxxxxx xxxxxx xxxxxx látky xx kůži xx xxxx x xxxxxxxx xx v xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx X.4^7a). Použití xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxx xxxx xxxxx, x xxxxx xxxx xxxxxx xxxx xxx dostatečně xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx. Pokud xxxxxx xxxxxxxxx postupného xxxxxxxx xxxxx o možnosti xxxxxxxxx xxxx dráždivých xxxxxx na xxx xxxxxxxxxx xxx xx xxxxxxxxx studie leptavých x xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx in xxxx, xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx xx oči in xxxx.

Xxxxxxxxxxxxxxx strategie postupného xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xx provedení xxxxxxxxxxxx xxxxxxx leptavých/dráždivých účinků xx xxxxx nebo xx xxxx, je xxxxxxx x xxxxxxx 10 x xxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxx xxxx vypracována xx xxxxxxxx XXXX^7a), xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxx doporučená xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx klasifikace xxxxxxxxxx látek (XXX)^7a) Xxxxxxxxxx xx, xxx xx podle xxxx xxxxxxxxx zkoušení xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx zkoušek xx xxxx. X xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx, xxxx xxx lze dosáhnout xxxxxxx xxxxxxxxxxxx údajů x xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx účincích xxxxx. X existujících xxxxx, x xxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxxxx na xxxx x xxx xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx údajů, xx xx xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx postupu zkoušení xxxx rozhodnutí xxxxxxxx xxxxxx po xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx.

1.2 XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxxxxx xx xxx: xxxxxxxx xxxx x xxx po xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx přední xxxxxx xxx. Xxxx xxxxx xxxx xxxx xxxxxx xx 21 xxx xx xxxxxxxx.

Xxxxxxx účinky xx xxx: xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx tkáně xxxx závažné xxxxxxx xxxxxxxx vidění po xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx povrch xxx. Xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxx xx 21 dnů xx aplikaci.

1.3 PODSTATA XXXXXXXX XXXXXX

Xxxxx, xxxxx xx být zkoušena, xx xxxxxx v xxxxx dávce xx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx neexponované xxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx. V xxxxxxxx xxxxxxxxxxx se xx xxxxxxx určení lézí xxxxxxxx, rohovky x xxxxxxx vyhodnotí xxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx xxx. Xxxxxx se xxxx xxxx xxxxxx xx xxx x xxxxxxxxx systémové xxxxxx, xxx bylo xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Doba xxxxxx xx xxxx být xxxxxxxxxx xxxxxx, aby xxxx xxxxx zhodnotit xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx, která x xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxx x xxxxx xx odpovídajícím xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat xxx xxxxxx x xxxxxxxxxx^7a)

1.4 XXXXX XXXXXXXX XXXXXX

1.4.1 Xxxxxxxx xx xxxxxxx xx vivo

1.4.1.1 Xxxxx xxxxxxxxxxx druhů

Upřednostňovaným xxxxxxxx zvířetem xx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxx dospělá xxxxxxx xxxxxxx. Xxx xxxxxxx xxxxxx kmenů xxxx xxxxx xx xx xxxx xxxxx xxxxxxxxxx.

1.4.1.2 Xxxxxxxx pokusných xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx jsou vybrána x ohledem na xxxx, xxxxxxx x xxxxx x souladu x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx¹⁰⁾. x označena xxx, xxx byla xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾. 24 x před xxxxxxxx xx x xxxxxxx x předběžně xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx provede xxxxxxxxx xxxx xxx. Xxxxxxx zvířata, x xxxxxxx xx zjistí xxxxxxxxxx xxx, xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxxxxxx.

1.4.1 3 Podmínky xxxxx x xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx. Teplota x xxxxxxxxx pro xxxxxxx zvířata xx xxxx u xxxxxxx xxxxx (20 ± 3) °X. Xxxxxxx xx relativní xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx 30 % a xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx 70 ^x xxxxx xxxxxx místnosti, xxxxx xx měla xxx xxxxxxx 50 - 60 %. Osvětlení xx xxxx xxx xxxxx, mělo xx xx xxxxxxx 12 x xxxxxx x 12 x xxx, xxxx-xx v xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx. Xx xxxxxx lze xxxxxx obvyklé xxxxxx xxxxxx pro pokusná xxxxxxx od xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx. Xxxxxxx zvířata mohou xxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxx právním předpisem¹⁰⁾, xxxxx není xxxxxxxxx xxxxxxxxx pokusů xxxxx, xxx počet xxxxxxxxx xxxxxx x kleci xxxxx bránit xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx.

1.4.2 Postup xxxxxxx

1.4.2.1 Xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxx xxxxx se aplikuje xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxx xxx, xx se xxxxxx xxxxx lehce xxxxxxxxx xx oční xxxxx. Xxxxx xx xxx xxx na xxxxx xxxxxxx lehce xxxxxxx x sebe, xxx xxxxxxx xx xxxxxx xxxxx. Xxxxx xxx, xx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxxxx.

1.4.2.2 Výplach

Oči xxxxxxxxx xxxxxx se xx 24 x xx instilaci xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx, x xxxxxxxx pevných látek (xxx xxxx 1.4.2.3.2) x v xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx skupiny xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx výplachu očí xx xxxxxxxxxxxx, pokud xx xxxx vědecky xxxxxxxxxx. Xx-xx satelitní xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xx dva xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, např. xxxx xxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx, objem x xxxxxxxx xxxxxxxx.

1.4.2.3 Xxxxxx xxxxx

1.4.2.3.1 Xxxxxxxx xxxxxxx

Xxx xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx dávka 0,1 xx. K xxxxxxxxx látky xxxxx xx xxx xx xx xxxxxx používat xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxx 0,1 xx xx xxx xx xx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx vypudit x xxxxxxxxxx do xxxxxxx.

1.4.2.3.2 Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx

Xxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx, xxxx x xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxx 0,1 xx xxxx xxxxxxxx nejvýše 100 xx. Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxxxxx materiálu xx xxxxxxx až xx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx. poklepáními xxxxxxxx xxxxxxxx. Pokud xx xxxxx xxxxxxxx xxxxx x oka pokusného xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxx pozorování xx 1 x xx aplikaci, lze xxx vypláchnout xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx destilovanou xxxxx.

1.4.2.3.3 Xxxxxxxx aerosolů

Před xxxxxxxxx xxxxx xx xxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx. Xxxxxxx výjimkou xxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx pod xxxxxx, xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. V xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxx xxxxxx otevřené x xxxxx se do xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx jednu xxxxxxx xx vzdálenosti 10 xx xxxxx před xxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx x xxxx obsahu xxxxx. Xx xxxxx xxxx xx xx, aby xxxxxxx k xxxxxxxxx xxx tlakem x xxxxxxxxxxxx. X xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxx vyhodnotit xxxxxxxxx "xxxxxxxxxxxx" xxxxxxxxx oka x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx na xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx zkoušky: xxxxx xx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx, xxxxxxx tento otvor xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx. Na xxxxxxx zvýšení xxxxxxxxx xxxxxx xx odhadne xxxxxxxx látky, xxxxx xx xxxxxxxx xx xxx. X xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxx pomocí zvážení xxxxxxxx nádobky před xxxxxxxxxxx xxxxxxxx látky x po xxxxx xxxxxxxxxx.

1.4.2.4 Počáteční xxxxxxx (xxxxxxx dráždivých-leptavých xxxxxx xx xxx xx xxxx na xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx)

Xxx xx xxxxxxx ve strategii xxxxxxxxxx zkoušení (viz xxxxxxx 10), xxxxxxx xx xxxxxxxxxx, aby xxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxx xx xxxxxxx xxxx vysoce dráždivé xxxxxx xx oči xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, další zkoušení xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxx xx neprovede.

1.4.2.5 Xxxxxxx xxxxxxxxxx

X xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx lze xxxxxx xxxxxxx anestetika. Pokud xxxxxxx průkaznosti xxxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxx xxxx xxxxxxxx bolest, xxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, že xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, lze xxxx xxxxxxxxx zkoušené xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxx, xxxxxxxxxxx a xxxxx lokálního xxxxxxxxxx xx třeba pečlivě xxxxxx, xxx xxxx xxxxxxxxx, xx x xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx k xxxxxxxx xxxxxxx na xxxxxxxxx xxxxx. Podobně xx xxxx znecitlivit i xxxxxxxxx xxx.

1.4.2.6 Potvrzující xxxxxxx (zkouška dráždivých xxxxxx na xxx xx xxxx na xxxxxxx xxxxxxxxx zvířatech)

Pokud xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx pozorován leptavý xxxxxx, měla by xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx maximálně dalších xxxx xxxxxxxxx zvířatech. Xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx leptavý xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx (nevratný) xxxxxx x potvrzující zkoušce, xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx dvou xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xx x xxxxxxx xxxxxxxxx zvířete projeví xxxxxxx xxxx vysoce xxxxxxxx účinky, xx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx. X potvrzení slabých xxxx xxxxxxx dráždivých xxxxxx xxxx xxx xxxxx použít další xxxxxxx xxxxxxx.

1.4.2.7 Doba xxxxxxxxxx

Xxxx xxxxxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxx, aby xxxx xxxxx xxxx zhodnotit xxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Zkouška xx xxxx xxxx xxx ukončena xxxxxxxx x xxxxxxxx, xxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx nebo utrpení^7a). Xx účelem xxxxxx xxxxxxxxx účinků xx xx pokusná zvířata xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx 21 xxx po xxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx uplynutím 21 dnů, xxxxxxx xx se xxxx x tomto xxxxxxxx xxxxxxx.

1.4.2.7.1 Klinická xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx

Xxx xx xxxxxxx xx 1, 24, 48 x 72 x xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxx xx získají xxxxxxx xxxxxxxxx, nemělo xx xxxxxxxx xx pokusných xxxxxxxxx probíhat déle, xxx xx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx přetrvávajících xxxxxxxx xxxxxxx nebo xxxxxxx xx neprodleně humánně xxxxxx a látka xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxx ta pokusná xxxxxxx, x xxxxx xxxxx xx instilaci x xxxxx xxxxx xxxxx: xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx výrazné xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx stafylomu; xxxx x xxxxxx xxxxxx xxxx; zákal xxxxxxx xxxxxx 4 xxxxxxxxxxxxx 48 x; xxxxxxx reakce xx xxxxx (xxxxxx duhovky xxxxxx 2) přetrvávající 72 x; xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx; nekróza xxxxxxxx xxxx slzné xxxxx; xxxx odlupování xxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xxxxxx je xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx, x nichž xxxx léze xxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxx xxx 3 xxx xx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx, dokud xxxx xxxxxxxx, nebo xx 21 xxx, xx xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxx. Xx 7, 14 x 21 xxxxx xx provádí xxxxxxxxxx, xxx se xxxxx xxxx xxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxxx oka (xxxxxxxx, rohovky x xxxxxxx) xx xxxxx xxxxxxxxxx při každém xxxxxxxxx (xxxxxxx 11). Xxxxxx xx xxxx xxxxxxxx jiné xxxx xxxx (xxxx. xxxxx, xxxxxxxx) nebo nežádoucí xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxx použitím xxxxxxxxxxx xxxx, xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx jiných xxxxxxxx xxxxxxxx. Xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx 24 x mohou xxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx vyšetřeny xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx reakcí xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. X cílem xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx očních xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxx, xxx provádějí x interpretují xxxxxxxxxx, xxxx být xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx kvalifikováni pro xxxxx s xxxxxxxxxx xxxxxxxx vyhodnocování.

2 XXXX

2.1 XXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx na xxx xx xxxxxxxx ve xxxxxxx x povahou x xxxxxxx závažnosti xxxx x jejich xxxxxxxxx nebo nevratností. Xxxxxxxxxx stupně nepředstavují xxxxxxxxx xxxxxxx dráždivých xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xx xxxxxxx také xxxx účinky xxxxxxxx xxxxx. Jednotlivé xxxxxx xx xxxxx měly xxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx hodnoty, xxxxx xxxx smysluplné, pouze xxxxx xx opírají x úplný xxxxx x xxxxxxxxx veškerých xxxxxxxxxx.

3 PROJEKT XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX ZPRÁVA

V xxxxxxx x xxxxxxxxxxx právními xxxxxxxx^9),10) musí být xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxx protokol.

3.1 Zpráva x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx: xxxxxxx průkazností xxxxxxxx xxxxxxxxxxx pokusů, xxxxxx xxxxxxxx strategie xxxxxxxxxx xxxxxxxx:

- popis relevantních xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxx x xxxxxx kroku xxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx in xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx o xxxxxxxxx x x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx zkoušenými/referenčními xxxxxxx,

- xxxxx provedené xxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx in xxxx, xxxxxx získaných xxxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx in xxxx.

Xxxxxxxx xxxxx:

- xxxxxxxxxxxxx xxxxx (xxxx. xxxxx XXX, xxxxx, xxxxxxx, známé xxxxxxxxx, xxxxx),

- xxxxxxxxx xxxxxx a fyzikálně-chemické xxxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxx xX, xxxxxxxx, rozpustnost, xxxxxxxxx, xxxxxxxxxx x xxxxx),

- x xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx podíl xxxxxx vyjádřený v xxxxxxxxxx,

- je-li xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx, jeho xxxxxxxxxxxx, xxxxxxx, xxx, xxxxx x potenciální xxxxxxxxx se zkoušenou xxxxxx.

Xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx (xxxxx xxxxxxx), xxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx zvířata:

- xxxxxxx xxxx/xxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx pokusných xxxxxx, xxxx-xx xxxxxx xxxxx xxxxxxx,

- xxxxx každého xxxxxxxxx xxxxxxx na xxxxxxx studie,

- počet xxxxxxxxx zvířat xxxxxxx xxxxxxx ve xxxxxxxxxx x kontrolních xxxxxxxxx (xx-xx to nutné),

- xxxxxxxxx jednotlivých xxxxxxxxx xxxxxx na xxxxxxx x xx konci xxxxxxx,

- xxxxx, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxx atd.

Výsledky:

- xxxxx metody xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxx (xxxx. xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx),

- xxxxx ve xxxxx xxxxxxx o xxxxxxxx xx dráždivé xxxx xxxxxxx účinky x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxxx pokusného xxxxxxx xx xxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxx všech xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx (xxxx. xxxxxxxxxxxxx, xxxxxx panu, xxxxx xxxxxxxxxx tkání, xxxxxxxx),

- xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxx a xxxxxxxx histopatologické nálezy.

Diskuse x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx oči xxxxxxxxx zvířat xx xxxxxxx xx xxxxxx xxx x xxxxxxx xxxx. Xxxxxxxxxxx králík xx xx xxxxxxx xxxxxxx xx dráždivé x xxxxxx xxxxx xxx oči citlivější xxx člověk.

Je xxxxx xxxx na xx, xxx byla při xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx ze xxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxx.

XXXXXXX 11: XXXXXXXX XXXXXX XXXX

Xxxxxxx

Xxxxx: xxxxxx xxxxxxx (xxxxxxx xx nejvíce zakalené xxxxxxx)*

Xxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxx 0

Xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx (xxxx xxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx lesku), xxxxxxx duhovky xxxxx xxxxxxxxx 1

Snadno xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx oblast, detaily xxxxxxx xxxxx zastřené 2

Xxxxxxxxxx xxxx opalescence, xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx 3

Xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xx zcela neviditelná 4

Xxxxxxxxx xxxxx: 4

* Xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxx rohovky.

Duhovka

Normální 0

Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx, městnání, xxxxx, střední překrvení xxxxx xxxxxxx, nebo xxxxxxxxx při xxxxxx;

xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx (xxxxxxxx xxxxxx je xxxxxxxxxx xx účinek) 1

Xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx bez xxxxxx xx světlo 2

Xxxxxxxxx xxxxx: 2

Xxxxxxxx

Xxxxxxxxxx (podle xxxxxxxxxxxxx xxxxx pozorované xx víčkové nebo xxxxxxxx xxxxxxxx, kromě xxxxxxx x xxxxxxx)

Xxxxxxxx 0

Xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx (překrvené) 1

Xxxxxxx, xxxx xxxxx, xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx 2

Xxxxxxx xxxxx rudá xxxxx 3

Maximálně možné: 3

Xxxxx (xxxxxxxx)

(xxxx xx xxxxx nebo xxxxxxx xxxx)

Xxxxxxxx 0

Xxxxx xxxxxxxxxx xxxx 1

Patrný xxxx, x částečným obrácením xxxxx 2

Otok způsobující xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx 3

Xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx víček xxxx než na xxxxxxxx 4

Maximálně xxxxx: 4

Xxxxxxx 10

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xx xxx

XXXXXX XXXXX

X xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx přístupu x xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx zvířaty xx xxxxxxxx vyhýbat xx zbytečnému používání xxxxxxxxx zvířat x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx zkoušky, xxxxx u pokusných xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Veškeré xxxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxx xx se xxxx xxxxxxxxx xxxx zvažováním xxxxxxxx xx vivo. Xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx pro xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx jejího xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx nebo leptavých xxxxxx xx oči, xxxx by bylo xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx zvířatech. Xxxxx využití analýzy xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx potřebu provádět xxxxxxxx xx vivo, xxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxx xx, xxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx účinků xxxxx xx xxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxxx xxxxxxx se xxxxxxxx o tom, xxx xx xx x xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx potenciálu xxxx xxxxxxx xxxxx studie xxxx xxx xxxx xxxxxx xx vivo. Xxxx-xx nutné další xxxxxx, doporučuje xx xxxxxx strategie postupného xxxxxxxx x jejím xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx údaje. X xxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx zkoušení xxxxxx x získání údajů, xxxxx xxxx nezbytné x xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx nebo dráždivých xxxxxx xx xxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxx tabulce 10 xxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx XXXX^7a). Xxxxxxxx byla xxxx xxxxxxxxx potvrzena a xxxxxxxxxxxx v Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx chemických xxxxx xxx lidské xxxxxx x xxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx schválilo 28. xxxxxxxx xxxxxxxx Xxxxxx xxx chemické xxxxx x Xxxxxxxx xxxxxxx xxx chemické xxxxx x listopadu 1998^7a).

Xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx zkušební xxxxxx X.5, xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx oči. Xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx praktický i xxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxx dráždivých/leptavých xxxxxx xx xxx xx xxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx in xxxx a xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx. Strategie xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx existujících xxxxx x xxxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxx látek xx oči a xxxxxxxxxxxx přístup k xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx, x xxxxxxx je nutné xxxxxxx xxxxx studie, xxxx u nichž xxxxx xxxxxx nebyly xxxxxxx xxxxxxxxx. Součástí xxxx strategie xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xx vitro xxxx xx xxxx a xxxx xx určitých xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx metodou zkoušení X.4^7a).

XXXXX XXXXXXXXX XXXXXXXX XX KROCÍCH

Před xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxx 10 xxxxxxxxxxx) xx vyhodnotí veškeré xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxx xx mohlo xxxxxxxxxx x nutnosti provést xxxxxxxx xx vivo. Xxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx získat x xxxxxxxxxxx jednotlivých xxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxx xxxxxxx xX), xxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xx xxxx xxxxxxxx xxxx celek. Xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x jejích xxxxxxxxxxxx obdob se xxxxxxxxx xx základě xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxx xx se xxxxx xxxxxxxxxx tohoto xxxxxxxxxx. Xxxxxx xxxxx xx xx xxx xxxxx xx xxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxx xx člověka x zvířata x xxxx xx výsledky xxxxxxxx xx vitro xxxx xx vivo. Xxxxxx žíravých xxxxx xx xxxx by xx xxxx provádět xx xxxxxxx. Xxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx:

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxx (xxxx 1). Xxxxxxx xx xxxxx xxxx x úvahu xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xx xxxxxxx, xxxx. xxxxxxxx studie nebo xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx, záznamy subjektů xxxxxxxxx xxxx údaje x zkouškách xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx získaná x očních studií, xxxxxxx x těchto xxx lze xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx x xxxxxxx xx oči. Poté xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xx xxxxxx nebo xx xxxxxxxxx zvířatech xxxxxxxxxxxx se leptavými/dráždivými xxxxxx na xxxx. Xxxxx, jejichž leptavé xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx na oči xxxx xxxxx, xx xx xxx pokusných xxxxxx neaplikují. Xx xxxxx xxxxxx xxx xxxxx vykazující leptavé xxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxx; xxxxxx xxxxx se xxxxxxxx xx xxxxx x xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xx xxx. Xxxxx, o xxxxx byly v xxxxxxxxxxx očních xxxxxxxx xxxxxxx dostatečné xxxxxx, xx xxxx nežíravé x xxxxxxxxxx, xx x očních studiích xx xxxx xxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (XXX) (xxxx 2). Vezmou se x xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx strukturně xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, jsou-li x xxxxxxxxx. Pokud xxxx x dispozici xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx strukturně příbuzných xxxxx nebo xxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxx zvířata xxxxxxxxxxx, xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx účinků xx xxx, lze xxxxxxxxxxxx, xx xxxxxxxx látka xxxxxx xxxxxx reakce. X xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx nutné tuto xxxxx zkoušet. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx ze xxxxxx xxxxxxxxxx příbuzných xxxxx nebo jejich xxxxx nezakládají xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx důkaz nežíravosti/nedráždivosti xxxxx. Xx stanovení xxxxxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx x xxx by xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx z xxxxxxx XXX.

Xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxx 3). Xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xX xxxx ≤ 2,0 xxxx ≥ 11,5 xxxxx xxx xxxxx xxxxxx účinky. Xxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xX, lze xxxx vzít v xxxxx xxxxxxx/xxxxxxxxxx rezervu (xxxxxxxx kapacitu)^7a). Xxxxx xxx xxxxx pufrační xxxxxxxx xxxxxx, že xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xx xxx, xxxx xxxxx xxxxxxxxxx potvrdit další xxxxxxx, pokud xxxxx x využitím validované x xxxxxx xxxxxxx xx vitro nebo xx xxxx (xxx xxxxx 5 x 6).

Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx (xxxx 4). V xxxx xxxx se xxxxxxxxx xxxxxxx dostupné informace x systémové toxicitě xxxxxxxx cestou. Xxxxx xx x xxxxx xxxx akutní xxxxxxxx xxxxxxxx zkoušené látky. Xxxxx se x xxxxxxxx látky xxxxxxx, xx xx xxx xxxxxx dermální cestou xxxxxx xxxxxxx, nemusí xxx xxxxx zkoušet xx na xxx. Xxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx na xxx nemusí nezbytně xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxx xx domnívat, že xxxxx je látka xxx podání xxxxxxxx xxxxxx vysoce xxxxxxx, xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx podání xx xxx. Xxxxxx údaje xxx xxxx xxxx x úvahu xxxx xxxxx 2 x 3.

Xxxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxx xxxx xx xxxx (kroky 5 a 6). Xxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx vlastnosti xx xxxxxxx xx vitro xxxx xx vivo^7a), xxxxx xxxx validována x xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx na xxx xxxx xx kůži, xxxx xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxx předpokládat, xx xxxxxx xxxxx vyvolají xx xxxxxxx xx xxxx podobné závažné xxxxxx. Nejsou-li validované x uznané xxxxxxx xx vitro xxxx xx vivo x xxxxxxxxx, xxxxx 5 x 6 xx xxxxxxxx a xxxxxx xx xxxxx xx xxxxx 7.

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx účinků xx kůži in xxxx (krok 7). Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx průkaznosti xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx dráždivých/leptavých xxxxxx xxxxx xx xxx xxxxxxxxx xx x xxxxx x xxxx xxxxxxxxx studií xxxxxxxxxxx, xxxxxxx xx x xxxxxxxx xxxxxx B.4^7a) x průvodní xxxxxxx^7a) xxxxxxxxx potenciál xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx kůži xx xxxx. Xxxxxxxx xx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxx dráždivé účinky xx xxxx, považuje xx xx látku x leptavými x xxxxxxxxxx účinky na xxx, xxxxx odlišný xxxxx nepodporují jiné xxxxxxxxx. Oční xxxxxxx xx xxxx xx xxx nebylo xxxxx xxxxxxxx. Pokud xxxxx xxxxxxx nebo výrazně xxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxxx, oční xxxxxxx xx vivo xx provede.

Zkouška xx xxxx xx králících (xxxxx 8 a 9). Xxxx xxxxxxxx xx xxxx xx xxxxxx počáteční zkouškou xx xxxxxx pokusném xxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx účinky xx xxx, xxxxxx xx xx xxxxx zkoušení xxxxxxxx. Xxxxx zkouška xxxxx xxxxxxx nebo xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx zkouška na xxxx dalších pokusných xxxxxxxxx.

Xxxxxxx 10 xxxxxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxx x hodnocení xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx xxx

&xxxx;	Xxxxxxxx	Xxxxx	Xxxxx
1	Xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxx	Xxxxxxx xxxxxxxxx xxx	Xxxxxxxxxx xxxxxxxx; xxxxxxxxxx xx žíravou xxx xxx. Xxxx xxxxx zkoušet.
		Dráždivá xxx xxx	Xxxxxxxxxx ukazatel; xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx pro xxx. Není xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;		Xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxx xxx	Xxxxxxxxxx xxxxxxxx; xxxxxxxxxx xx nežíravou x xxxxxxxxxxx pro xxx. Nevyžaduje xxxxxxx.
&xxxx;	Xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx na xxxxxxx xxxx zvířecí kůži	Leptavé xxxxxx na xxxx	Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx účinků xx xxx. Xxxx nutné xxxxxxx.
&xxxx;	Xxxxxxxxxx xxxxx o xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx lidskou xxxx xxxxxxx kůži	Silně xxxxxxxx xxxxxx xx xxxx	Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx účinků na xxx. Není xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxxx x&xxxx;xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxx informace xxxxxx přesvědčivé.
	↓
2	Proveďte xxxxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxx xxxxx xxxxxxx XXX.	Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx	Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxx. Xxxx xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;	&xxxx;	Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx oči	Předpoklad xxxxxxxxxxx xxx xxx. Xxxx xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;	Xxxxxxxx analýzu XXX xxxxxxxxx xxxxxx xx kůži	Předpoklad leptavých xxxxxx xx xxxx	Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx oči. Xxxx nutné zkoušet.
	↓
	Nelze xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
3	Xxxxxx xxxxxxx xX (xxxxxxxx xxxxxxxx, je-li xxxxxxxx).	xx ≤ 2 xxxx ≥ 11,5 (x xxxxxxx xxxxxxxx kapacitou, xxxxx je xxxxxxxx)	Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx pro oči. Xxxx xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	2 &xx; pH &xx; 11,5, xxxx xX ≤ 2 xxxx ≥ 11,5 x&xxxx;xxxxxx/xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
4	Xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx cestou.	Vysoce xxxxxxx xxx koncentracích, xxxxx xx xxxx xxxxxxxx na očích	Látka xx byla xxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx. Xxxx xxxxx zkoušet.
	↓
	Takové xxxxxxxxx nejsou x&xxxx;xxxxxxxxx, xxxx xxxxx není xxxxxx xxxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
5	Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxx xx vitro xxxx xx xxxx	Xxxxxxx xxxxxx	Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxx. Není xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxx xxxx žíravá, xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxx xx xxxxx xxxx ex xxxx xxxxx nejsou k dispozici.
	↓
6	Proveďte xxxxxxxxxxx x uznanou xxxxxxx dráždivých účinků xx xxx xx xxxxx xxxx xx xxxx.	Xxxxxxxx účinky	Předpoklad dráždivých xxxxxx xx oči. Xxxx třeba xxxxx xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxx xxxx xxxxxxxx, nebo xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx oči xx vitro nebo xx xxxx dosud xxxxxx k dispozici.
	↓
7	Experimentálně xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx in xxxx (xxx xxxxxx xxxxxxxx X.4, xxxxxx xxxx xxxxxxx)	Xxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx	Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxx. Xxxx xxxxx žádné xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxx xxxx xxxxxx xxx silně xxxxxxxx xxx xxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx; 8	Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xx králících xx xxxx na xxxxxx xxxxxxxx zvířeti.	Závažné poškození xxx	Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxx xxx. Xxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxx xxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
9	Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx xxxx další xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx.	Xxxxxx xxxx xxxxxxxx	Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxx oči. Xxxx xxxxx xxxxx další xxxxxxxx.
&xxxx;		Xxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx	Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxx xxx. Xxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;	&xxxx;	&xxxx;	&xxxx;

X.6 XXXXXXXXXXXXX XXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx s xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁴⁾

1.1 Xxxx

Xxxxxxxx:

Xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx testů xxx xxxxxxxxxx látek x xxxxxxxxxxxx senzibilizačním xxxxxxx xx lidskou kůži xxxx považovány za xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx toxicity v xxxxxxx veřejného xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxx testovací xxxxxx, xxxxx xx dostatečně xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxx a xxxxx xx se xxxxxx pro xxxxxxx xxxxx.

Xxx volbě testu xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxx. xxxxxxxxx charakteristiky látky, xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx.

Xxxxx na xxxxxxxxx xxx xxxxxxxx na xxxxx x adjuvans, xx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx nebo suspendováním xxxxxxxxx látky ve Xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (XXX), x xx xxxxx xxx adjuvans.

Testy x adjuvans xx xxxxx xxx přesnější x xxxxxxxx pravděpodobného xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx kůži xxx xxxxxx xxx Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx adjuvans, x xxxxx xx jim xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxxxx (Guinea-pig Xxxxxxxxxxxx Xxxx - XXXX) je xxxxx xxxxxxxxx test s xxxxxxxx. Xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx reakci xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx, xx GPMT xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx s adjuvans.

U xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx testy xxx adjuvans (xxxxxxxx xx xxxx Buehlerovu xxxxx) xxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxx.

X xxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx Xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxx intradermální xxxxxxx xxxxxxxxxx v xxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx. Xxx použití Xxxxxxxxxx testu xx xxxxx uvést odborné xxxxxx.

X xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx jsou xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxx (XXXX) a Xxxxxxxxx xxxx. Lze xxxxxx i jiných xxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxxx validizované x xxxxx jsou xxxxxxx xxxxxx xxx jejich xxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxxxx test xxxxxxxxx xxxxxxxxx metodou xx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx testovanou xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx bez xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx. Xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx je však xxxxx provést xxxx xx xxxxxxx, tak xxx xx popsán x této xxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxxx kůže: (xxxxxxxxx xxxxxxxxx dermatitida) xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx reakce xx xxxxx. X xxxxxxx xxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, zarudnutím xxxx, xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx (velkými xxxxxxx) nebo xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. U xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxx x xxxx xxx zjištěno pouze xxxxxxxxx xxxx xxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxx: xxxxxxxxxxxxxx expozice xxxxxxxx testované látce xx xxxxxxx navodit xxxx přecitlivělosti.

Indukční období: xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx x xxx xx xxxxxxxx expozici, v xxxxxxx xxxxxxx se xxxx rozvinout xxxx xxxxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxxx): xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx vystaveného xxxxxxxxx xxxxx po indukčním xxxxxx pro xxxxxxxxx, xxx xxxxxxx odpoví xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx.

1.3 Xxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx metody by xxxx xxx ověřována xxxxxxx xxxx xxxxxx x použitím xxxxx, x xxxxxxx xx xxxxx, xx xxxx xxxxx až středně xxxxx senzibilizační účinek xxx xxxx.

X xxxxxxx xxxxxxxxxxx testu xx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx/xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx 30 % x xxxxxx x xxxxxxxx, x xxxxxxx 15 % x xxxxxx xxx adjuvans.

Přednost se xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx:

Xxxxx XXX	Xxxxx XXXXXX	xxxxxxxx název	generický/obchodní xxxxx
101-86-0	202-983-3	2-xxxxx-3-xxxxx-2-xxxxxxxx	xxxx-xxxxxxxxxxxxxxxxxx
149-30-4	205-736-8	2-xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx	xxxxxx
94-09-7	202-303-5	Xxxxx ester kyseliny x-xxxxxxxxxxxxx	xxxxxxxxx

Xxxxx nastat okolností, xxx při xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx splňující xxxx xxxxxxx xxxxxxxx.

1.4 Xxxxxxx testovací xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx látce xxxxxxxxxxxxxxx injekcemi xxxxxxxx xxxxxxxxxxx aplikací (xxxxxxxx xxxxxxxx). Xx xxxxxx 10 xx 14 xxx (xxxxxxxx období), x průběhu xxxxxxx xx xxxx rozvinout xxxxxxxx reakce, xxxx xxxxxxx exponována provokační xxxxx. Xxxxxx x xxxxxx xxxxx reakce xx xxxxxxxxxx expozici x testovaných xxxxxx xx xxxxxxxxxx x xxxxxxxx x stupněm xxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx, která podstoupí xxxxxxx xxxxxxxx x xxxx xxxxxxx x xx xxx aplikována xxxxxxxxxx xxxxx.

1.5 Popis xxxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx látku, xxxxxxx xx to x použitím xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx, xxx nebyla xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx.

1.5.1 Maximalizační xxxx xx morčatech (XXXX)

1.5.1.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx jsou xxxxxxx s ohledem xx druh, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx s xxxxxxxxxxx §15 zvláštního právního xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, aby xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Dobu xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx do xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxxxx, x závislosti xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xx xxxxx xxxx na xx, xxx nedošlo k xxxxxxxxx xxxx. Zvířata xx zváží xxxx xxxxxxxxx testu a xx konci testu.

1.5.1.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx:

Xxxxxxx zvířata xxxx vybrána s xxxxxxx na xxxx, xxxxxxx a stáří x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx identifikace xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Dobu xxxxxxxx stanoví §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu.¹⁰⁾

1.5.1.2.1 Xxxxxxx zvířata

Používají xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

1.5.1.2.2 Počet x pohlaví

Lze použít xxxxx i xxxxxx. Xxxxxx musí xxx xxxxxxxxx x xxxxx xxx xxxxx. Exponovanou xxxxxxx xxxxx nejméně 10 xxxxxx a xxxxxxx 5 zvířat xx třeba v xxxxxxxxx skupině. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxx počtu xxx 20 testovaných x 10 xxxxxxxxxxx xxxxxx x není xxxxx dojít x xxxxxx, že testovaná xxxxx je xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xx testování xx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx nejméně 20 xxxxxxxxxxx a 10 xxxxxxxxxxx xxxxxx.

1.5.1.2.3 Xxxxxxx úrovně

Koncentrace testované xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx indukční xxxxxxxx xx upraví xx xxxxxxx úroveň, kterou xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx x která xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx až střední xxxxxxxxxx xxxx. Xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx. X xxxxxxx xxxxxxx xx možno xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x předběžném xxxxxx xx xxxx nebo xxxxx xxxxxxxxx. Pro xxxxx účel xxx xxxxxx použití xxxxxx, xxxxx bylo aplikováno XXX.

1.5.1.3 Popis xxxxxxx

1.5.1.3.1 Xxxxxxx

Xxx 0 - Xxxxxxxxx skupina

Následující 3 xxxxxxx subkutánních injekcí, xxxxx xx 0,1 xx, xx podají xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx:

Xxxxxxx 1: Xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx (FCA) smíšené x xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx 1:1;

Xxxxxxx 2: xxxxxxxxx látka xx vhodném xxxxxxxx xx xxxxxxx koncentraci;

Injekce 3: xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx směsi XXX x vodou xxxx fyziologickým xxxxxxxx x objemovém xxxxxx 1:1.

Xxx injekci 3 xx xxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx x XXX xx xxxxx xxxx. Xxxxx rozpustné x xxxxxxxx nebo xxxxx nerozpustné xx xxxxxxxx x nezředěném XXX. Xxxxxxx koncentrace xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx 3 xx xxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxxx 2.

Injekce 1 a 2 xx xxxxxxxx xxxxxx xxxx x co xxxxxxxx hlavě, xxxxxxx xxxxxxx 3 xxxxxx xx xxxxxxxx části xxxxxxxxx plochy.

Den 0 - Xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxxxx 3 xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xx 0,1 ml, xx xxxxxx xx stejných xxxx jako x xxxxxxxxxxx zvířat:

Injekce x: Xxxxxxxxx kompletní xxxxxxxx (XXX) smíšené x xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx v objemovém xxxxxx 1:1;

Xxxxxxx 2: xxxxxxxx vehikulum;

Injekce 3: Xxxx xxxxxxxx (50 %, xxxx/xxxxx) xx xxxxx XXX/xxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx v xxxxxx 1:1 (objem/objem).

5. - 7. xxx - Testované a xxxxxxxxx skupiny

Přibližně xxxxxx xxxxx xxxxx před xxxxxxx indukční aplikací, xxxxxxxx látka xxxx xxxxxxxx xxx xxxx, xx xx testovací xxxxxx po xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx oholení xxxxx 0,5 ml 10 % xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx, xx xxxxxx navození xxxxxxxx xxxxxxxxxx.

6. - 8. xxx - Xxxxxxxxx skupina

Testovací plocha xx xxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx vehikulu je xxxxxxxx filtrační xxxxx (2 x 4 xx), xxxxx xx xxx přiloží na xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx pomocí xxxxxxxxxxx xxxxxx na xxxx 48 xxxxx. Xxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx; pevné xxxxx xxxx jemně xxxxxxxxx a převedeny xx xxxxxxxx xxxxxxxx; xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx.

6. - 8. xxx - Xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx zbaví xxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx se xxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx 48 xxxxx.

1.5.1.3.2 Xxxxxxxxx

20. - 22. xxx - Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxx xxxxxxxxxxxx x kontrolních xxxxxx xxxx zbaveny xxxxx. Xx xxxxx xxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx nebo x xxxxxxx x xx xxxxx bok xx stejným xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx vehikulum (xxxxx xx xx xxxxx). Xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxx obvazu xxxxxxx x xxxxxxxx x kůží xx 24 xxxxxx.

1.5.1.3.3 Xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx: xxxxxxxxx x kontrolní xxxxxxx

- xxxxxxxxx 21 hodin xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx provokační xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx a x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx;

- xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxxx 48 xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx) xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx x zaznamenává xx xxxxx stupnice xxxxxxx x xxxxxxx;

- xxxxxxxxx 24 hodin xx xxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx druhé pozorování x xxxxxx reakce xxxx (72 xxxxx).

Xxxxxxxxxx xx xxxxxx "slepého xxxxxx" x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx zvířat, xxx xxxxxxxxxx osoba xxxx, xxxxx xxxxx xxxx senzibilizováno x xxxxx xx kontrolní.

Pokud xx x xxxxxxxxx xxxxxxxx nutná druhá xxxxxxxxx (xx. xxxxxxxxx xxxxxxxxx), xxxxxxx xx xxxxxxxxx x týden xxxxxxx, v xxxxxxx xxxxxxx znovu x xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx. Opakovanou xxxxxxxxx xxx xxxx provést xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx reakcí, xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx se zaznamenávají xxxxx stupnice Xxxxxxxxxx/Xxxxxxxx x xxxxxxx x. 8. X xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx použít xxxxxxx xxxxxxx, xxxx xxxx. xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxx xxxxxxxx kožních xxx.

1.5.2 Xxxxxxxxx xxxx

1.5.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxx xxxxx dospělá xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxxx 5 xxx xxxx zahájením xxxxx. Xxxx testem se xxxxxxx náhodně rozdělí xx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx skupin. Xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xx xxxxx xxxx xx xx, aby xxxxxxx x xxxxxxxxx kůže. Xxxxxxx xx zváží xxxx xxxxxxxxx testu x na xxxxx xxxxx.

1.5.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.5.2.2.1 Xxxxxxx zvířata

Používají se xxxxx xxxxxxxxxxx kmeny xxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

1.5.2.2.2 Xxxxx x xxxxxxx

Xxx xxxxxx xxxxx x/xxxx xxxxxx. Xxxxxx xxxx být xxxxxxxxx x nesmí xxx xxxxx.

Xxxxxxx xx xxxxxxxxx 20 xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx 10 xxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxx.

1.5.2.2.3 Dávkové xxxxxx

Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxx, xxx xx silné xxxxxxxxxx xxxx. Xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx. V xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xx dvou xxxx xxxxx xxxxxxxxx.

Xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxx je xxxxxx xxxxxx vodu nebo xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx jako xxxxxxxx. Xxx jiné xxxxx xx xxxxxxxxxx 80% xxxxxx xxxxxx/xxxx xxx xxxxxxx x aceton xxx provokaci.

1.5.2.3 Xxxxxx

1.5.2.3.1 Xxxxxxx

Xxx 0 - Xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxx xxx xx zbaven srsti (xxxxxxxx ostříhán). Xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxxx xxxxxx testovanou xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx (výběr xxxxxxxx xx řídí xxxxxxxxx xxxxxx; xxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx přímo).

Plátkový xxxx xx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx v xxxxxxxx x xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx nebo xxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxx po dobu 6 xxxxx.

Xxxxxx plátkového xxxxx xxxx být xxxxxxxxx. Xxxxxx je xxxxxxxx xxxxxxxxx, xx xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, x plochou xxxxxxxxx 4 - 6 cm. Xx xxxxxxxxxxx přidržení s xxxxxxxx xxxxxx fixace, xxx se zajistila xxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx.

Xxx 0 - Xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxx xxx xx xxxxxx xxxxx (xxxxxxxx ostříhán). Xx xxxxxxxxx plochu je xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, x xx podobným xxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxx skupiny. Xxxxxxxx xxxx xx xxxxxxxx xx testovací plochu x xxxxxxxxxx x xxxxxxxx x xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx po xxxx 6 xxxxx. Xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxx, xxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx bez xxxxxxxx.

6. - 8. x 13. - 15. xxx -Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxx xxxxxxxx jako v xxx 0 xx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxx (xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx) 6.-8. xxx a xxxxx 13.-15. xxx.

1.5.2.3.2 Xxxxxxxxx

27. - 29. xxx - Testovaná a xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxxx bok xxxxxxxxxxx x kontrolních xxxxxx xx xxxxxx xxxxx (xxxxxxxx xxxxxxxx). Xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx testované xxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxxxxx koncentraci se xxxxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx boku xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xx xxxxxx xxxx neošetřeného boku xxxxxxxxxxx x kontrolních xxxxxx xx xxxxxxxx xxxx aplikovat xxxxxxx xxxxxx s xxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxx nebo xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx x xxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx 6 xxxxx.

1.5.2.3.3 Xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx

Xxxxxxxxx 21 hodin xx odstranění plátku xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx;

xxxxxxxxx x xxx hodiny xxxxxxx (xxxxxxxxx 30 hodin xx aplikaci provokačního xxxxxx) xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx a xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx;

xxxxxxxxx xx xxxxxxx 24 xxxxxxxx (xx. xxxxxxxxx 54 hodin xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx) xx kožní xxxxxx xxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xx xxxxxx "xxxxxxx odečtu" x xxxxxxxxxxx x kontrolních xxxxxx, kdy xxxxxxxxxx xxxxx neví, xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx x které xx xxxxxxxxx.

Xxxxx xx k xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx (tj. xxxxxxxxx provokace), xxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx, v xxxxxxx potřeby xxxxx x kontrolní xxxxxxxx x xxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx lze xxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx skupině.

Všechny kožní xxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx celkových xxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx Xxxxxxxxxx/Xxxxxxxx (viz xxxxxxx). X xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx možno xxxxxx dalších xxxxxxx, xxxx xxxx. xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx kožních xxx.

2 XXXX X XXXXXX XXXXX (GPMT A XXXXXXXXX TEST)

Údaje xx xxxxxxx xx tabulky, xx které xxxx xxx pro xxxxx xxxxxxx zvíře xxxxxx xxxxxx kůže při xxxxxx pozorování.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX POKUSU X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx pokusu xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxx xxx proveden před xxxxxxxxx xxxxx na xxxxxxxxx xxxx skríningový, xx třeba uvést xxxxx xxxxxx testu xxxx xxxx citaci (xxxx. LLNA - xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx, XXXX - xxxx xxxxxxxxx ucha x xxxx) včetně xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxx testované x xxxxxxxxxx xxxxx.

3.1 Xxxxxx x průběhu pokusu (XXXX a Buehlerův xxxx)

Xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, xxxxx mohly být xxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxx xxxxxx;

- xxxxx, xxxxx x pohlaví xxxxxx;

- xxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxx.;

- hmotnost xxxxxxxxxxxx zvířat na xxxxxxx x konci xxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx:

- xxxxxx xxxxxxxx místa pro xxxxxxxx test;

- xxxxxxxx xxxxxxxxx o xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx plátkového xxxxx;

- xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx x indukčních x xxxxxxxxxxxx koncentracích xxx xxxxxxx test;

- podrobné xxxxxxxxx x xxxxxxxx, xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx;

- zdůvodnění xxxxxx xxxxxxxx;

- xxxxxxxxxxx x celková množství xxxxxxxxx látky a xxxxxxxx, xxxxxxx xxx xxxxxxx x xxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxx (xxx 1.3.) xxxxxx xxxxxxx referenční xxxxx, xxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx;

- xxxxxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxx xxxxx xxxxxx systému xxxxxxxxxxx;

- slovní xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx;

- všechny xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxx.

Xxxxxxx x. 8

Xxxxxxxx Magnussova/Klingmana xxx hodnocení xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx

0 xxxxx xxxxxxxxx xxxxx

1 xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx

2 středně výrazné x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx

3 xxxxxxxxxx zarudnutí x xxxxxxx kůže

B.7 XXXXXXXXX TOXICITA XXXXXX (28XXXXX XXXXXXXXX XXXXXXXX)

1 XXXXXX je x xxxxxxx x právem Xxxxxxxxxx společenství.⁴⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxxxxx metody

Testovaná xxxxx xx xxxxxx xxxxx xx 28 dní x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx skupinám xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx, x xx xxxxx xxxxxxx 1 úroveň xxxxx. Xxxxx období podávání xx xxxxxxx denně xxxxxxx pozorují, aby xx xxxxxxxx příznaky xxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx u xxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxx xxxx utracena xxxxx xxxxxx; xxxx xxxxxxx, která xxxxxxx xxxxx pokusu, xx xxxxxx x xxxxxxx.

Xxxx xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxx na xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx účinky; xxxxx xx kladen xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxx získáno xx xxxxxxx informací. Xxxxxx xx xxxx xxxxxxx chemické xxxxx x neurotoxickým xxxxxxxxxxx, x nichž může xxx nezbytné další xxxxxx zkoumání tohoto xxxxxxx. Xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxx a toxicitu xxx reprodukční xxxxxx.

1.2 Xxxxx metody

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx jsou xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, pohlaví x xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx právního předpisu¹⁰⁾ x označena xxx, xxx byla xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Zdravá mladá xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxx do kontrolní xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxx uspořádány tak, xxx se xx xxxxxxx vyloučil xxxx xxxxxxxx klece.

Testovanou xxxxx xxx xxxxxxx sondou xxxx x potravě xxxx v xxxxx xxxx, xxxxx xxxxx xxxxxx x fyzikálně-chemických xxxxxxxxxx látky.

Pokud xx xx xxxxx, xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxx (vehikulu). Xxxxxxxxxx se xxxxxxx xxxxxx použití vodného xxxxxxx / xxxxxxxx, xxx xxxxxxx roztoku / xxxxxx x xxxxxx rostlinném xxxxx (xxxx. xxxxxxxxxx) x xxx roztoku x xxxxxx xxxxxxxx. Pro xxxxxxx vehikula xxxx xxx xxxxx jejich xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx; xxxxx xxxx známa, xxxx xxx stanovena xxxxx xxxx xxxxxx. Xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.2.2.1 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, ale xx xxxxx xxxxxx x xxxxxx druhu xxxxxxxx. Xx třeba xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxx být xxxxx. Podávání xxxxx xx xxxx začít xx xxxxxxxx xx xxxxxxx x x xxxxxx případě dříve, xxx zvířata xxxxxxxx xxxx 9 xxxxx.

Xx xxxxxxx xxxxxx by xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx) xxxxxxxxx ± 20 % xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxx xx xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx před xxxxxxxxxxx xxxxxx, je třeba x xxxx studiích xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x ze xxxxxxxx xxxxxx.

1.2.2.2 Xxxxx x xxxxxxx

Xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx nejméně 10 xxxxxx (5 xxxxx x 5 samců). Xxxxx xx zvířata xxxxx xxxxxxx v xxxxxxx studie, xx xxxxx zvýšit xxxxxxx xxxxx zvířat o xxxxx xxxxxx, která xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx.

Xxxx to xx xxxxx xxxxxxx xxxxx skupině (satelitní xxxxxxx) 10 xxxxxx (5 xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx) xx xxxx 28 dnů xxxxxxxx xxxxx x během xxxxxxxxxxxxx 14 xxx xx xxxxxxxx sledovat xxxxxxxx, xxxxxx nebo xxxxxxxx výskyt xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx skupiny 10 xxxxxxxxxxx zvířat (5 xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx).

1.2.2.3 Volba xxxxx

Xx xxxxx xxxxxx nejméně xxx xxxxxx xxxxx x jednu kontrolní xxxxxxx. X výjimkou xxxxxxxx testované látky xx xxxxxxx xx xxxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx jako x pokusnými. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xx kontrolní xxxxxxx xxxxxxx způsobem jako xxxxxxxx xxxxxxxx, x xx xx xxxxxxx xxxxxxxx, které obdrží xxxxxxx, xxxxx se xxxxxxxx nejvyšší xxxxx.

Xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx nedá xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxx xxxxx 1000 xx.xx-1 xxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx limitní xxxx. Xxxxxx-xx taková xxxx x dispozici, xxx xxxxxxx předběžnou xxxxxxxxxxx studii za xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xxx xxxxxx dávek xx xxxxx xxxx v xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx z toxikologických x toxikokinetických xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxx dávky xx xxxxxxx toxické xxxxxx, xxx xxxxxxxxxx žádné xxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxx. Xxxx xx xxxxxxx xxxxx v xxxxxxxxx řadě xxx, xxx umožnily xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx. Nejnižší xxxxxx xxxxx xx neměla xxxxxxx xxxxx příznaky xxxxxxxx (XXXXX). Obvykle xx xxxxxx xxxx- xx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx; xxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx, xx lepší xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxx zvolit xxxxxx xxxxx odstup xxxx dávkami (např. xxxxxx xxxxx xxx 10).

Xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx v xxxxxxx xxxx xxxxx xxxx, xx důležité xxxxxxxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx x vodní xxxxxxxxx. Xxxxxx-xx se xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxx, xxxx xx xxxxxx xxx' xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (x ppm) xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx zvířete; xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxx uvést. Xxxxxxxx-xx xx látka sondou, xxxx xx xx xxx dít xxxxx xxx xx stejnou xxxx, a dávkování xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxx xx xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xx třeba x xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx.

1.2.2.4 Xxxxxxx xxxx

Xxxxxxxxx-xx xxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx způsobem xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxx xxxxx 1000 xx.xx^-1 xxxxxxx hmotnosti xx xxx nebo xxx takové xxxxxxxxxxx x potravě xxxx xxxx, která xxxx xxxxx xxxxxxxx, a xxxxx toxicita testované xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx x příbuznými xxxxxxx, xx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx platí, xxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxx nenaznačují, xx xx třeba testovat xxx xxxxxxx xxxxxxx.

1.2.2.5 Xxxx xxxxxxxxxx

Xxxx xxxxxxxxxx xx 28 xxx. Xxxxxxx satelitní skupiny xxxx pozorována xxxxxxx xxxxxxx 14 dnů xxx aplikace x xxxxx xxxxxxxx případné xxxxxxxx účinky a xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx vratnosti účinku.

1.2.3 Xxxxx postupu

Zvířatům xx xxxxxx testovaná xxxxx 7 xxx x xxxxx po xxxx 28 xxx, xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx 5 xxx x xxxxx. Xxxxx dávka xx xxxxxx xxxxxxxxxxx žaludeční xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx kanylou. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxx xxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx 1 xx xx 100 x xxxxxxx xxxxxxxxx, v xxxxxxx vodných xxxxxxx xxx xxxxx x 2 ml na 100 x xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx v xxxxxxxxx objemu xx xxxxx minimalizovat xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx, xxx xxx xxxxxxx týž xxxxx na xxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxx xx u xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx, x xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx počítat xx stupňovanými xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

1.2.3.1 Xxxxxxxxx pozorování

Všeobecné xxxxxxxx xxxxxxxxxx se provádí xxxxxxx xxxxxx xxxxx, xxxxxxx x tutéž xxxxx xxxx a x uvážením doby xxxxxxxxxxx xxxxxx účinku xx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxxx xx zdravotní xxxx xxxxxx. Nejméně xxxxxxx xxxxx xx provede xxxxxx xxxxxxxxx všech xxxxxx xx účelem xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx. Xxxxxxx x xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx silnou xxxxxx xxxx xxxxxxx jsou xxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx (xx xxxxxx intraindividuálního xxxxxxxxx) x xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxx xxxxxxxxxx se xxxx xxxx xxxxxxx xxxx v xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx denní dobu. Xxxxxxxx xxxxxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxx x použitím skórovacího xxxxxxx, standardizovaného x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx, aby xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx nejméně; xxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx neměla xxxx příslušnost zvířat xx xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx změny xxxx, xxxxx, xxx x xxxxxxx, přítomnost xxxxxxx x xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx a vegetativních xxxxxx (xxxxxx, xxxxxxx xxxxx, xxxxxxxx zornic) x případně další. Xxxxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxx, xxxxxx, dále xxxxxx na xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx klonických x xxxxxxxxx xxxxxx, stereotypů x xxxxxxx (xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx) xxxx bizarních xxxxxx xxxxxxx (např. xxxxxxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxx).

Xx xxxxxxx xxxxx aplikace xx xxxxxxxx xxxxxx xx různé senzorické xxxxxxx (xxxx. sluchové, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx), změří xx xxxx úchopu x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Další podrobné xxxxxxxxx o postupech, xxxxx xx xxxxx x testování použít, xxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx (xxx Xxxxxxxxx xxxx, část X).

Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxx případně xxxxxxxx, xxxxx 28xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxx předběžná xxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxx subchronickou (90xxxxx); x tom xxxxxxx xx pozorování xxxxxxxxx xxxxxx zařazeno xx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx x x xxxxx případě xxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx 28denní xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx xxxxx xxxxx pro xxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx lze xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx u xxxxxx xxxxxxxxxxxx takové xxxxxxxx xxxxxxxx, které by xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx.

1.2.3.2 Xxxxxxx hmotnost x xxxxxx potravy x xxxx

Xxxxxxx se váží xxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx a xxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx, xxxx x xxxxxxx xxxxxxxx x pitné xxxx.

1.2.3.3 Xxxxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx pokusu xxxxxxxx stanovení xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx.

Xxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxx xxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx, odkud se xxxx xxxxxxxx, se xxxxxxxxx. Xxxx se xxxxxxxx za xxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.3.4 Xxxxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx závažných xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx, zvláště xx xxxxx x ledviny, xx xxxxxxx x xxxxx zvířat těsně xxxx nebo x xxxxxxx xxxxxxxx (xxxxx xxxxxx uhynulých xxxx xxxxxxxxxx xxxxx pokusu). Xxxxxxxxxx se xxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxx xxx xxxx xxxxxxx xxxx. Vyšetření xxxxxxx je xxxxxxx xxx xxxx xxxxxx x xxxx x xxxxxx, xxxxxxx xxx xxxxxxx. Xxxxxx xxxxx xxx toto doporučení xx xx, xx x nehladovějících xxxxxx xx xxxxx variabilita xxxxxxxx, xxxxx by xxxxx maskovat jemné xxxxx a xxxxxx xxxxxxxxxxxx. Na druhé xxxxxx, xxxxxxxxx xxxx xxx by xxxxx xxx xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx x x xxxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxx xx pravidelnosti xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx odebírá xxxx xxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx 4. týdnu xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx a xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx, glukózy, xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx proteinů, xxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx dvou xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx ( xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx). Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx (xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx) x žlučových xxxxxxx může v xxxxxxxxx xxxxxxxxx poskytnout xxxxxxxx informace.

Další xxxxxxx xx časově xxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxx xxxx během xxxxxxxxxx xxxxx studie: hodnotit xx xxxxx vzhled, xxxxx, xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, pH, xxxxxxxxx, glukózu x xxxx xxxx. krvinky.

Dále xx xxxxx uvážit xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx indikátorů xxxxxxxxx xxxxx x xxxx.

Xxxxx charakteristiky xx xxxxx xxxxxxxx u xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx z působení xx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx: xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx, aktivity xxxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx do xxxxxxxx xxxxxx látek nebo xxxxxx xx případu.

Obecně xx xxxxx postupovat xxxxxx, brát x xxxxx použitý živočišný xxxx x xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx účinky xxxx látky.

Pokud xxxxxx x xxxxxxxxx údaje x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx hematologických xxxx xxxxxxxxxxxxx proměnných, xx xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx ještě před xxxxxxxx xxxxxx.

1.2.3.5 Xxxxx

X xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xx studii xx xxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxx vyšetření vnějšího xxxxxxx xxxx, xxxxx xxxxxx, dutiny xxxxx, xxxxxx a břišní x jejich xxxxxx. Xxxxx, xxxxxxx, nadledviny, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxx, xxxxxxx, xxxxx a xxxxx xxxxx zvířat xx řádně xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx x xx nejdříve xx xxxxx xx xxxxx xx xxxxxx xxxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx tkáně xx xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx médiu x xxxxxxx xx xxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx: všechny tkáně x xxxxxxxxxxxxxxx změnami, xxxxx (xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, mozečku x mostu), xxxxx, xxxxxxx, xxxxx x xxxxxx střevo (včetně Xxxxxxxxxx xxxxx), xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxx, xxxxxx, štítnou xxxxx, průdušnici a xxxxx (xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx roztokem a xxx xxxxxxxxx), gonády x xxxxxxxx pohlavní xxxxxx (např. xxxxxx, xxxxxxxx), xxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx uzliny (xxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx a jedna xxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx), periferní xxxx (n. xxxxxxxxxxx xxxx x. xxxxxxxx), xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx, xxx kostní xxxxx (xxxx xxxxxxx xxxxx z xxxxxx xxxxxx xxxxx). Podle xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxx. Xxxxx xxxxx, xxxxx xx mohl xxx xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, je třeba xxxxxxx.

1.2.3.6 Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

X xxxxx xxxxxx skupiny, xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx dávka, a x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx třeba xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx. Xxxxx se x xxxxxxxx x xxxxxxx ve xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx poškození xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx provést xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx x u xxxxx xxxxxx s xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx makroskopické léze xx xxxxx xxxxxxxx.

X xxxxxx satelitních xxxxxx, xxxxx byly xx xxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx provést xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx zvláštním xxxxxxx xx xxxxxx x tkáně, xx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx otravy u xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

2 XXXX X XXXXXX XXXXX

X xxxxxxxxx musí xxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx x každé testované xxxxxxx xxxxx použitých xxxxxx, xxxxx zvířat xxxxxxxxxxxx příznaky xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x průběhu testu xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxx jednotlivých zvířat, xxxxx toxických xxxxxxxx xxxxxx doby xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, počet xxxxxx xxxxxxxxxxxx léze, xxx lézí x xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx typy xxxx.

Xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx metodou. Statistickou xxxxxx xx třeba xxxxxx xxx při xxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx projekt xxxxxx x o xxxxxxx xxxxxx je xxxxx vést xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, pokud xxxxx být xxxxxxx:

Xxxxxxx xxxxxxx:

- živočišný xxxx/xxxx;

- xxxxx, stáří x xxxxxxx xxxxxx;

- xxxxx, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx xxx.;

- xxxxxxxx jednotlivých xxxxxx xx začátku xxxxx, dále x xxxxxxxxx intervalech x xx xxxxx xxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxxx.

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xx xxxx než xxxx;

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx;

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx, xxxxxxxx x xxxxxxxx diety, x dosažených koncentracích, xxxxxxxxx x homogenitě xxxxxxxxx;

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx aplikace xxxxxxxxx látky;

- xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx látky x xxxxx xxxx xxxx (ppm) xx xxxxxxxxx denní xxxxx x mg na xx xxxxxxx hmotnosti (xxxxx jde o xxxxxxxx x xxxxx xxxx vodě);

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxx xxxx (xxxxxx druhu a xxxxxx);

Xxxxxxxx:

- xxxxxxx xxxxxxxx x xxxx xxxxx;

- xxxxxxxx potravy x xxxx;

- xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx podle xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx, včetně popisu xxxxxxxx xxxxxxxx;

- povaha, xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx. xxx xxxx xxxxxx xxxx nevratné;

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxx na smyslové xxxxxxx, úchopové síly x motorické xxxxxxxx;

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx;

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx;

- xxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxx x hmotnosti xxxxxx; - pitevní xxxxxx;

- xxxxxxxx popis xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx nálezů;

- xxxxx o xxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxx;

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.8 SUBAKUTNÍ TOXICITA XXXXXXXXX (28DENNÍ XXXXXXXXX XXXXXXXX)

1 XXXXXX xx x souladu x xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx.²⁾

1.1 Xxxx

Xxxx pokusem je xxxxx získat xxxxx x xxxxxxxxx xxxxx: xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxx, bod xxxx, xxx xxxx, xxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx (xxxx-xx xxxxxxxxxxxx).

1.2 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx je xxxxxxxxxx studované látce xxxxx xx xxxxxxx xxxx, x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, každá xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx, a xx xx 28 xxx. Xxxxxxx-xx xx xxx dosažení vhodné xxxxxxxxxxx testované xxxxx x atmosféře xxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx. Během xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx pozorují x xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx, i ta, xxxxx xxxxxxx xx xxxxx pokusu, se xxxxxxx.

1.3 Popis xxxxxx

1.3.1 Xxxxxxxx

Xxxxx xx třeba, xxxxx xx k xxxxxxxxx xxxxx vhodné xxxxxxxxx xxx, xxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx koncentrace xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx vehikulum xxxx xxxx xxxxxxx, xxxx xxx x nich xxxxx, xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx-xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx, xx xxxxx je xxxxxx.

1.3.2 Xxxxxxxxxxxxxx podmínky

1.3.2.1 Xxxxxxx zvířata

Pokusná xxxxxxx xxxx xxxxxxx s xxxxxxx na druh, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, aby xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu.¹⁰⁾ X xxxxxxxx se xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, nejsou-li xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx použití. Xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx z xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx kmenů. Xx xxxxxxx xxxxxx xxxx variační xxxxxxx xxxxxxxxx zvířat překročit ± 20 % xxxxxxx hodnoty (xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx).

1.3.2.2 Xxxxx a xxxxxxx

Xxx xxxxxx testovanou skupinu xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx 10 xxxxxx (5 xxxxx x 5 samců). Xxxxxx xxxx být xxxxxxxxx x xxxxx xxx xxxxx. Pokud xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx usmrcena xxxx koncem pokusu. Xxxxxx xx možno xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx skupinu 10 xxxxxx (5 xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx) po xxxx 28 xxx x během následujících 14 xxx xxxxxxxx xxxxxxxx, přetrvávání xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xx xxxx satelitní skupiny 10 xxxxxxxxxxx xxxxxx (5 xxxxxx každého xxxxxxx).

1.3.2.3 Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxx koncentrace x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x vehikulem - xxxxx se užije - v xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx x xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látky xx xx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx x xxxxxxxxx. Xxxxxxxx koncentrace xx xxxxxxx toxické xxxxxx, ale xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxx xxx x xxxxx xxxxx. Nejnižší xxxxxxxxxxx xx neměla xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx toxicity. Xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx, xx nejnižší xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx překračovat. Xxxxxxx by střední xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx zjistitelnosti. Xxxxxxxx-xx xx xxxx xxx 3 xxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxx xxx xxxxxx xxx, aby vyvolaly xxxxxxxxxxxx xxxxxxx účinky. Xx xxxxxxxxx s xxxxxx a střední xxxxxxxxxxx x x xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxx xxx xxxxx, jinak xx vyhodnocení xxxxxxxx xxxxxxx.

1.3.2.4 Trvání expozice

Trvání xxxxxxxx xx xxx 6 hodin xxxxx; x případě xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx je xxxxx xxxxxx x xxxxxx xxx expozice.

1.3.2.5 Expoziční xxxxxxxx

Xxx xxxxxx se xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx zařízení, xxxxx xxxxxxxx proudění xxxxxxx s xxxxxxx xxxxxxx 12xxxx za xxxxxx, xxx byl xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx box, xx xxxxx xx xxxxxxxxxxx tak, xxx xx zamezilo xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látce xxxx co xxxxxxxx. Xxx xxxxxxxxx stability xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxx by neměl xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx přesáhnout 5% xxxxxx xxxx. Je xxxxx použít xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx-xxxxxxx, xxxxxxx xxxxx xxxx individuální xxxxxxxxxx xxxxxxxx; xxxxx xxx xxxxxxx expozice xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx.

1.3.2.6 Xxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx je xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx celého období xxxxxxxx x zotavení x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Je třeba xxxxxxxxxx dobu xxxxxxx x čas, xx xxxxxx se xxxxxx x opět odezní xxxxxxx účinky.

1.3.3 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx, 5 - 7 xxx v xxxxx, xx dobu 28 xxx. Zvířata x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxx k xxxxxxxxxx pozorování, jsou xxxxxxxxxx dalších 14 xxx xxx xxxxxxxx, x posouzení zotavení x otravy xxxx xxxxxxxxxxx toxických xxxxxx. Xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxx 22 °X ± 3 °X. Xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxx xxxx 30 % a 70 %, x xxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx není xxxxx (xxxx. xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx). Xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx uvnitř xxxxxx (≤ 5xx xxxxxxx xxxxxxx) zabrání xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx do xxxxx. Xxxxx xxxxxxxx xx nepodává potrava xxx voda.

Používá xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx systém x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx získání xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Rychlost xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx nastavit xxx, xxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxx. Xxxxxx xxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxxx podmínek expozice xxxx dosaženo xx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxx xxxx monitorování xxxxxxxx xxxxxxxx:

x) Xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxxxxxx).

x) Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxx x xxxxxxx xxxx. Xxxxx xxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx od xxxxxxx xxxxxxx o xxxx xxx ± 15%. X xxxxxxxxx xxxxxx x aerosolů, kde xxxx xxxxxx regulace xxxx xxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xx xxxxx dobu trvání xxxxxxxxxxx mají xxx xxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx, xxx xx xx xxxxxxxxx xxxxx. Pokud xx xxxx částic x aerosolů, xxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxxxx skupině.

c) Xxxxxxx x vlhkost xxxxxxx kontinuálně.

Během xxxxxxxx x po jejím xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x zaznamenávají xxxxxxxxxxxx; xxxxx xxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx denně xxxxxxxxx na xxxxxxxx xxxxxxxxx účinků x xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx, xxxxxx x xxxxxx. Xxxxxxxxxx zahrnuje změny xxxx, srsti, xxx, xxxxxxx, xxxxxxx a xxxxxxxx oběhu, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx aktivity x xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx týdně. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx zvířat jako xxxx. v xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, autolýzy tkání xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.

Xx xxxxxxxx studie xx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx, x výjimkou xxxxxxxxxxx xxxxxx, pitvají. Xxxxxxx x xxxxxx, xx značném stresu xx xxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, humánně xxxxxxx x pitvat.

Na konci xxxxxx xx x xxxxx zvířat včetně xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx:

1. Hematologické xxxxxxxxx xx zahrnovat alespoň xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx erytrocytů, xxxxxxxxx x diferenciálního xxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxxxx krve.

2. Xxxxxxxxxxx xxxxxxx krve: x xxxxxxxxx xxxxxx jater x xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx z xxxxxx parametrů: alaninaminotransferáza x xxxx (xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx-xxxxxxx-xxxxxxxxxxxx), xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxx (dříve xxxxx xxxx xxxxxxxx-xxxxxxxxxx-xxxxxxxxxxxx), xxxxx močoviny, xxxxxxx, xxxxxxxxx, celkový bilirubin x xxxxxxx bílkoviny x séru.

Mezi další xxxxxxxxxxxxxxx, xxxxx mohou xxx potřebné pro xxxxx xxxxxxxxxxxxx hodnocení, xxxxx xxxxxxxxx: vápníku, xxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxx, acidobazické xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx.

Xxxxx biochemické analýzy xxxxx xxx v xxxxxxx xxxxxxx použity xxx studium širšího xxxxxxx xxxxxx.

1.3.3.1 Xxxxx

X xxxxx zvířat použitých xx xxxxxx xx xxxxxxx pitva. Aspoň xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxx x xxxxxxx xx xx xxxxxxxx xx sekci zváží xx vlhkém xxxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxx x xxxxx (dýchací xxxxxx, xxxxx, ledviny, slezina, xxxxxxx, xxxxxxxxxx a xxxxx x xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx) je třeba xxxxxxxxxxx xx vhodném xxxxx x ohledem xx xxxxxxxx histopatologická xxxxxxxxx. Xxxxx je xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx, zvážit a xxxxxxx vhodným xxxxxx xxx, xxx se xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.3.3.2 Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

X xxxxx zvířat xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx koncentrace, x x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx je xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx. Xxxxx xx x xxxxxxxx x xxxxxxx ve xxxxxxx s xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx látkou, xx nutno xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx těchto xxxxx x x xxxxx skupin x xxxxxxx xxxxxxx. U xxxxxx xxxxxxxxxxx skupin xx třeba xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx a xxxxx, xx xxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxx otravy x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx. X xx musí xxx pro xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx zvířat xx xxxxxxx xxxxxx a xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx je xxxxx vyhodnotit vhodnou xxxxxxxxxxxx metodou. Xx x tomu xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx metodu.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx projekt xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxx

- živočišný druh, xxxx, původ, podmínky xxxxxxxx, potrava xxx.,

- xxxxxxxx xxxxxx:

- xxxxx xxxxxxxxxxx zařízení včetně xxxxxxxxxx, xxxx, xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx, systému xxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x způsobu xxxxxxxx xxxxxx v xxxx, xxxxx xx xxxxxxxx. Popsat přístroje xxx měření teploty, xxxxxxxx vzduchu, popřípadě xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx x xxxxxxxx se sestaví xx xxxxxxx x xxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx hodnotami x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx). Xxxx xxxxxxxxx tyto údaje:

- xxxxxxxx průtoku xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx;

- xxxxxxx x xxxxxxx vzduchu;

- xxxxxxxxx koncentrace (xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látky xxxxxxxxx do xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, dělené xxxxxxx xxxxxxx);

- xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxx;

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxx;

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx průměru (XXXX) x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (XXX),

- xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x podle koncentrací,

- xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx, případně xxxx x přežití xxxxxx xx konce sledování,

- xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx účinků,

- úroveň xxx xxxxxx,

- doba, xxx byly xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxxx xxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x jejich xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx vyšetření a xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxx,

- detailní xxxxx xxxxx histopatologických xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx výsledků, xxx je xx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.9 SUBAKUTNÍ XXXXXXXX XXXXXXXX (28DENNÍ XXXXXXXXX APLIKACE)

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x právem Evropských xxxxxxxxxxxx.²⁾

1.1 Princip xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xx xxxx xxxxx po 28 xxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, a xx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx dávky. Xxxxx xxxxxx podávání xx xxxxxxx denně xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxx pokusu, x xxxxxxx, která přežijí xxxxx pokusu, xx xxxxxxx.

1.2 Popis metody

1.3 Xxxxxxxx

Xxxxxxx zvířata xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x stáří x xxxxxxx s xxxxxxxxxxx §15 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, aby xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx navykání xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxxxx xxxx začátkem pokusu xx ostříhá xxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxx, xxxx xx xx xxxx xxxxxxx xxx 24 xxxxx před xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xx potřeba xxxxxxxx xxxxx xxxxx. Xxx střihání xxxx xxxxxx srsti xx xxxxx xxxx xx xx, xxx xx xxxxxxxxxxx xxxx (xxxx. xxxxxx). Pro xxxxxxxx xx xxxxxxxx nejméně 10 % xxxxxxx xxxx. Xx xxxxx xxxx v úvahu xxxxxxxx zvířat xxx xxxxxxxxxxx o xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx kůže x o xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xxx xxxxxxxx s xxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx upraveny xx xxxxxxxx xxxxx, xx třeba danou xxxxx xxxxxxxxxx navlhčit xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, aby byl xxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx se zpravidla xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xx nanáší denně 5 až 7 xxx x xxxxx.

1.4 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.4.1 Xxxxxxx xxxxxxx

Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxx xxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxx x xxxx xxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx. Xx začátku xxxxxx xx xxxxxx variační xxxxxxx hmotnosti xxxxxx (xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx) xxxxxxxxx ± 20 % xxxxxxx xxxxxxx.

1.4.1.1 Počet x xxxxxxx

Xxx každou hladinu xxxxx xxxxxx xxxxxxx 10 zvířat (5 xxxxx a 5 xxxxx) xx xxxxxxx xxxx. Xxxxxx xxxx xxx nullipary x xxxxx být xxxxx. Xxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx v xxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx zvýšit xxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxx zvířat, která xxxxx usmrcena před xxxxxx xxxxxx. Xxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx (xxxxxxxxx xxxxxxx) 10 zvířat (5 xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx) po dobu 28 xxx nejvyšší xxxxx x během xxxxxxxxxxxxx 14 dnů xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx vratnost, xxxxxx xxxx zpožděný výskyt xxxxxxxxx xxxxxx. Používá xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx 10 xxxxxxxxxxx xxxxxx (5 zvířat xxxxxxx xxxxxxx).

1.4.1.2 Xxxxxxxxx

Xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx - xxxxx xx použilo xxxxxxxx - xxxxxxxxx xxxxxxx x aplikací xxxxxxxx. Doba expozice xx být xxxxxxx 6 xxxxx xxxxx. Xxxxxxxx testované xxxxx xx xx xxxx xxxxxxxx každý den xx xxxxxxx dobu. X intervalech xxxxxxxxx xxxx čtrnáctidenních xx xxxxx xxxxxxxxxxx dávku xxxxxxxxxxxxx xxx, aby xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx dávky ve xxxxxx x tělesné xxxxxxxxx xxxxxxx. S xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx se se xxxxxxx x kontrolní xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx x xxxxxxxxx. Xxxxxxx-xx se vehikulum xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx stejným xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx skupinám, x xx xx xxxxxxx množství, xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx dávka má xxxxxxx toxické účinky, xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxx xxx x malém počtu. Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx vyvolat xxxxx xxxxxxxx toxicity. Xxxxx xxxxxxxx odhady xxxxxxxx x xxxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Aplikují-li xx více než 3 úrovně xxxxx, xxxx být xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxx, xxx xxxxxxxx odstupňované xxxxxxx účinky. Ve xxxxxxx s xxxxxx x xxxxxxx dávkou x x xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx měl xxx xxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxx-xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x těžkému podráždění xxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx, xxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxxx může xxxx x xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx-xx k xxxxxxx poškození xxxx, xx xxxxxxx xx xxxxxxxx okolností xxxxx xxxxx xxxxxxx a xxxxxxx xxx xxxxx x xxxxxxx koncentracemi.

1.4.1.3 Xxxxxxx xxxx

Xxxxxxxx-xx xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx 1000 xx.xx^-1 xxxx vyšší xxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxx zkouška nutná.

1.4.1.4 Xxxx pozorování

Všechna zvířata xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx na xxxxxxxx xxxxxx. Xx třeba xxxxxxxxxx dobu xxxxxxx x xxxx, xxx xx objeví x xxxxxxxx xxxx odezní xxxxxxxx xxxxxx.

1.4.2 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx se chovají x xxxxxxx xx xxxxxx. Xxxxxxxx se xxxxxxxxx xxxxx nejlépe 7 xxx x xxxxx xx xxxx 28 dnů. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx 14 xxx xxx xxxxxxxx, aby xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx účinků xxxx xxxxxx přetrvávání. Xxxx xxxxxxxx činí xxxxxxx 6 xxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx, xxxxx představuje xxx 10 % xxxxxxx xxxx; x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxx tato plocha xxxxx. Látkou xx xxxxx pokrýt xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx x xx xxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx xx xx xxxxxxxxx xxxx udržována x xxxxxxxx x xxxx xxxxxx porézního xxxxxxxx obvazu x xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxx je xxxx xxxxx xxxxxxx způsobem xxxxxxx, xxx xx xxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxx fixovaly x xxx se xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. X zamezení xxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxx omezení xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxx doporučit. Xxxx xxxxxxxxxxxx metody xx xxxxx použít "xxxxxxxxxx xxxxx".

Xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx zbytky testované xxxxx, xxxxx xxxx x xxxxxxxx jiného xxxxxxxx způsobu očištění xxxxxxx.

Xxxxxxx zvířata xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx x zaznamenávat xxxxxxxx xxxxxx včetně xxxxxx xxxxxxx, xxxxxx a xxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx srsti, xxxx, xxx a xxxxxxx, x xxxx dýchání x xxxxxxxx oběhu, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, somatomotorické xxxxxxxx x xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxx xx zaznamenávají xxxxx. Xxxxxxxxxx se xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx potravy. Xx xxxxx xxxxxxxx pravidelné xxxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxx xxxxx nedocházelo xx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx. x xxxxxxxx kanibalismu, xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx, x xxxxxxxx satelitních xxxxxx, xxxxxxx. Xxxxxxx x xxxxxx, x xxxxxx xxxxxx či xxxxxx xxxxxxx xx xxxxx okamžitě vyřadit, xxxxxxx utratit x xxxxxx.

Xx xxxxx xxxxxx xx u všech xxxxxx xxxxxx kontrolních xxxxxxxx následující xxxxxxxxx:

1. Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx má xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, koncentrace hemoglobinu, xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx a srážlivosti xxxx.

2. Biochemická xxxxxxx xxxx: x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx: xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx x xxxx (xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx-xxxxxxx-xxxxxxxxxxxx), aspartátaminotransferáza xxxx (xxxxx xxxxxxxx-xxxxxxxxxx-xxxxxxxxxxxx), xxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx bílkoviny x xxxx.

Xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx, xxxxx mohou xxx potřebné xxx xxxxx toxikologické xxxxxxxxx xxxxx stanovení: xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxx, acidobazické xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx být x xxxxxxx potřeby xxxxxxx xxx studium xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx.

1.4.2.1 Xxxxx

X xxxxx xxxxxx použitých xx xxxxxx xx xxxxxxx pitva. Aspoň xxxxx, ledviny, nadledviny, xxxxx a xxxxxxx xx xx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxx xx xxxxxx stavu, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Orgány a xxxxx xxxx. normální x exponovaná xxxx, xxxxx, ledviny, xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxx x všechny xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx změnami xxxxxxxxx) xx třeba xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx x ohledem na xxxxxxxx histopatologická xxxxxxxxx.

1.4.2.2 Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

X xxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxx nejvyšší xxxxx, a x xxxxxx kontrolní xxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx a xxxxx. Xxxxx se x xxxxxxxx a tkáních xx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, je xxxxx xxxxxxx histologické xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx x x xxxxx skupin x xxxxxxx xxxxxxx. X zvířat xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx vyšetření xx xxxxxxxxx xxxxxxx xx orgány x xxxxx, ve xxxxxxx xx objevily xxxxxx xxxxxx x ostatních xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx. X xx xxxx být pro xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx skupinu xxxxxx počet xxxxxx xx počátku pokusu x xxxxx zvířat x jednotlivými xxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx výsledky xx třeba vyhodnotit xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xx x xxxx xxxxx použít xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx metodu.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx vést xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx tyto xxxxxxxxx:

- xxxxx x xxxxxxxxx (xxxx, xxxx, xxxxx, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxx atd.),

- xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx ( včetně xxxxx obvazu; okluzívní xxxx neokluzívní),

- xxxxxx xxxxx (xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx se xxxxxxx) x koncentrace,

- xxxxxx xxx účinku, xxxxx xx xxx stanovit,

- xxxxx x toxických xxxxxxxxxx podle xxxxxxx x dávky,

- xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxx x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxx xxxx xxxx xxxxxx,

- xxxx, kdy xxxx xxxxxxxxxx jednotlivé xxxxxxxxxx xxxxxxxx a jejich xxxxx xxxxx,

- spotřeba xxxxxxx x vývoj xxxxxxx xxxxxxxxx,

- hematologická xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x jejich výsledky,

- xxxxxxx nálezy,

- xxxxxxxx xxxxx všech histopatologických xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx vyhodnocení xxxxxxxx, xxx je xx xxxxx.

Xxxxxxx.

Xxxxxx.

X.10 XXXXXXXXXX - XXXX CHROMOZÓMOVÝCH XXXXXXX X XXXXXXX XXXXX IN XXXXX

1 XXXXXX je v xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁵⁾

1.1 Xxxx

Xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx vitro je xxxxxx látky, xxx x xxxxxxxxx savčích xxxxx způsobují strukturální xxxxxxxxxxxx xxxxxxx.⁵⁾ Xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx dvojího xxxxx: xxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx chromatidové, dochází xxxx xxx k xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx typu. Xxxxx polyploidie může xxxxxxxxxx, xx xxxx xxxxxxxx xxxxx je xxxxxxx vyvolávat xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxx metoda xxxx xxxx navržena x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx x běžně xx x xxxxxx xxxxx nepoužívá. Chromozómové xxxxxx a xxxxxxxx xxxx xxxx příčinou xxxx xxxxxxxxxxx chorob x xxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx, že xxxxxxxxxxxx xxxxxx x příbuzné xxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxx genech xxxxxxxxxxx buněk, hrají xxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx x člověka x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxx xxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx. Xxxx chemických xxxxx, xxxxx xxxx x xxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xx xxxx xxx savce xxxxxxxxxxxx, xxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx mezi xxxxx xxxxxx x karcinogenitou. Xxxx korelace xxxxxx xx druhu látky x xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx o xxx, že existují xxxxxxxx látky, xxxxxxx xxxxxxxxxxxx vlastnosti se xxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxx XXX.

X xxxxxxx chromozómových aberací xx vitro xx xxxxx použít kultury xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx linií, xxxxxxxxx xxxxx nebo xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxx jsou xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx chromozómů, jejich xxxxxxxxx a četnosti xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx aberací.

Testy xx xxxxx vyžadují xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx napodobit xxxxxxxx x xxxxx xx xxxx. Je xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxx xxxx k xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xxxx způsobeny xxxxxxx xX, xxxxxxxxxx xxxx vysokou cytotoxicitou.⁵⁾

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx typu: xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxx, xxxxxxxx obou chromatid, xxxx xxxx a xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx: xxxxxxxxxxxx poškození chromozómu xxxxxxxxx jako xxxx xxxxxxxxxx xxxx zlom x xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx na xxxxxxx xxxxx (xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxxxx-xxxx).

Xxxx chromatidy: jako xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx obou chromatid xx xxxxxxxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxx ve xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx, než xx xxxxx xxxxxxxxx chromatidy. Xxxx xxx v xxxxxxxxx, xxxxxxx (distální) xxxxxxxx x xxxxx xxxxx xx dislokovaný (xxxx xxxx osu xxxxxxxxxx), případně jedna xxxxxxxxxx hodnoceného xxxxxxxxxx xx kratší x xxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxxx: xxxxxx, xxx po X-xxxx xxxxxxxxx DNA xxxxxxxxxx xxxxx do xxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxx X-xxxx. Xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx s 4, 8, 16, ... xxxxxxxxxxxx.

Xxx: xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx a x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx: xxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxx xxxxxxxx xxxxx; udává xxxxxx xxxxxxxxxxx této xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxx: změna xxxxx chromozómů xxxxxx xxxxxxxxxx počtu xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxx buňky.

Polyploidie: xxxxxxx haploidního xxxxx xxxxxxxxxx (x) jiný xxx xxxxxxxxx xxxxx (xxxx 3x, 4x xxx.).

Xxxxxxxxxxxx xxxxxxx: změna xxxxxxxxxxxx struktury zjistitelná xxxxxxxxxxxxxx analýzou xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx x xxxxxxxxx x xxxxxx.

1.3 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxx působení testované xxxxx, a xx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxx xx. Xx stanovených xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx Xxxxxxxxxx® xxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx se xxxxxx, xxxxxx se x x metafázických xxxxxxx xx mikroskopicky xxxxxxxx chromozómové aberace.

1.4 Xxxxx xxxxxx

1.4.1 Xxxxxxxx

1.4.1.1 Xxxxx

Xx xxxxx použít xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx, kmenů xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxxx fibroblasty xxxxxxxx xxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xx jiného xxxxx).

1.4.1.2 Xxxxx x kultivační xxxxxxxx

X xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx kultivační xxxxx x xxxxxxxxx podmínky (xxxxxxxxxx nádoby, xxxxxxxxxxx XX₂, xxxxxxx x xxxxxxx). X buněčných xxxxx a xxxxx xx xxxxx běžným xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx mykoplasmat x xxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx. Xx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.4.1.3 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx x kmeny: xxxxx xx množí xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx do kultivačního xxxxx x xxxxxx xxxxxxx, xxx kultury xxxxxxxxx konfluentní vrstvy xxxx xxxxx xxxxxxxx x inkubují xx xxx xxxxxxx 37 °X.

Xxxxxxxxx: xx xxxxxxxxxxxx xxxxx obsahujícímu xxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxxxxxxxxx) xx xxxxx xxx' plná xxxx s xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxx), xxxx separované lymfocyty xxxxxxx od xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xx při teplotě 37 °X.

1.4.1.4 Metabolická xxxxxxxx

Xx xxxxx se xxxxxxxxxx látkou působí x xxxxxxxxxxx x x xxxxxxxxxxxxx vhodného xxxxxxxxxxxxx aktivačního xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxx je kofaktory xxxxxxxxxxxxxx mitochondriální xxxxxx (X9) xxxxxxxxxx x xxxxx hlodavců, xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx je Xxxxxxx 1254, xxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx x ß-naftoflavonu.⁵⁾

Konečná xxxxxxxxxxx mitochondriální xxxxxx x xxxxx xxxx xxxxxxx 1 - 10 % v/v. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx bude xxxxxxx xx xxx, jakého xxxx je xxxxxxxxx xxxxx. V některých xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx frakci x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxx xxxxx endogenní xxxxxxxx xxxxx xxx použity x geneticky xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx buněčných xxxxx xx xxx xxx xxxxxxx xxxxxx (xxxx. xxxxxxx isoenzymu xxxxxxxxxx X450 k metabolismu xxxxxxxxx xxxxx).

1.4.1.5 Xxxxxxxx xxxxxxxxx látky

Je-li xxxxxxxxx xxxxx x pevném xxxxx, xxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xx xxxxx rozpustí xxxx xx připraví xxxx xxxxxxxx xx vhodném xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx. Kapalné xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx nebo xx xxxxxxx xxxx. Je xxxxx xxxxxxxx čerstvé xxxxxxxxx, xxxxxx xxxxx x jejich xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx jejich xxxxxxxxxx.

1.4.2 Podmínky xxxxx

1.4.2.1 Xxxxxxxxxxxx

X xxxxxxxxx rozpouštědla xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xx xx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx reagovat, x xxxxx narušovat přežívání xxxxx x xxxxxxxx X9. Používá-li se xxxx známé xxxxxxxxxxxx, xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx prokazujícími xxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx se, xxx xxxxx xxx, xxx xx xx xxxxx, xxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxx. Je-li xxxxxxxxx xxxxx xx vodě xxxxxxx, xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx bezvodé. Xxxx xx dá xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx sítem.

1.4.2.2 Koncentrace

Mezi xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxx při xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, patří xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx v xxxxxxx a xxxxx xX xxxx. xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxx ní x xxxxxxx xxxxxxxxxxx, přičemž xx použije xxxxxx xxxxxxxx buněčné integrity x růstu, xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxx, nebo xxxxxxxxx index. Xx xxxxxx stanovit xxxxxxxxxxxx x rozpustnost v xxxxxxxxxxx experimentech.

Je xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx tři xxxxxxxxxxxxxx koncentrace. Xxxxxxx-xx x xxxxxxxxxxxx, xxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xx xxxxxxx znamená, že xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx xxx násobkem, který xxxx mezi hodnotami 2 x √10. X xxxx xxxxxxxx xxxxx musí xxx xxx nejvyšší koncentraci xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx, počtu xxxxx, xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx (vždy o xxxx xxx 50%). Xxxxxxxxx xxxxx je xxxxx nepřímou mírou xxxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxx po xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx. Xx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxx suspenzní kultury, xxx xx jiná xxxxxxx toxicity xxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxx; xxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxxx xx xxxx odhalí xxxxxxxxx x xxxxxx zpožděných xxxxxxxxxxx xxxxx. A xxx i xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx generačního xxxx xxxx znamenat xxxxxx odklon xx xxxxxx xxxx sklízení x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx.

X xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx látek xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxx 5 µx/xx, 5 mg/ml xxxx 0,01 X.

X xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxx netoxické x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx koncentrace xxx xxxxx xx již xxxxx xxxxxxxxxxx, xx xxx nejvyšší xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, než xx xxx rozpustnosti xx finálním kultivačním xxxxx na konci xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx. X xxxxxxxxx xxxxxxxxx - například xxxxxxx-xx x toxickému xxxxxx při xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxxxxx nerozpustná xxxxxxxxxxx - xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx s xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Může xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx rozpustnost xx xxxxxxx x xx xxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx může xxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxx, X9 xxxx. Xxxxxxxxxxxxx xx xx zjistit x xxxxxxx xxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xxx na xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx.

1.4.2.3 Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx kontroly

Do xxxxxxx xxxxxxxxxxx, ať xxx x metabolickou aktivací, xxxx xxx xx, xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx pozitivní x xxxxxxxxx kontroly (xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx). Pokud xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx být xxxxxxxxx xxxxxxxxx látka xxxxxxxxxx metabolickou xxxxxxxx x vyvolání xxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxx pozitivní kontrolu xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, x xx xxx xxxxxxxxxxx úrovních, xxx xx xxxxxxx, xx poskytne reprodukovatelný x xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxx pozitivní xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx tak, aby xxxxxx xxx xxxxxx, xxx xxxxxxxxxxx hodnotiteli xxxxx identitu zakódovaných xxxxxxxxx. Xxxx látky xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx například:

Metabolická xxxxxxxx	Xxxxx	XXX	XXXXXX
Xx	xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx	66-27-3	200-625-0
&xxxx;	xxxxx xxxxxxxxxxxxxx	62-50-0	200-536-7
&xxxx;	xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx	759-73-9	212-072-2
&xxxx;	xxxxxxxxx X	50-07-7	200-008-6
&xxxx;	4-xxxxxxxxxxxxx-X-xxxx	56-57-5	200-281-1
Xxx	xxxx[x]xxxxx	50-32-8	200-028-5
&xxxx;	Xxxxxxxxxxxxx	50-18-0	200-015-4
&xxxx;	xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx	6055-19-2	&xxxx;

Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxx xxxxxx i xxxx xxxxxx xxxxx. Xxx, xxx je xx xxxxx, xx xxxxxx xxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx ze xxxxxx xxxxxxxx skupiny.

Pro xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx kultur xx xxxxx použít x xxxxxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx nebo vehikulum x xxxxxxxxxxx médiu, xxxxxxxxxx xxxxxxx způsobem xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxx kontrolu xxx jakéhokoliv xxxxxxxxx.

1.4.3 Xxxxxx

1.4.3.1 Xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx

Xx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx za přítomnosti x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xx xxxxxxxxx xx třeba xxxxx xxxxxxx xxx 48 xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx kultury; x xxxxx xx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xxx na základě xxxxxxxxxxxx údajů xxxxxxxx, xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, je přijatelné, xxx se xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx kultura.⁵⁾

V xxxxxxx plynných xxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx.

1.4.3.2 Doba sklízení xxxxxxx

X xxxxxx experimentu xx xxxxx vystaví xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx aktivací x xxx xx xx xxxx 3 - 6 xxxxx x xxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxx odpovídajícím xxxxxx 1,5xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx expozice.⁵⁾ Xxxxx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx x bez něho xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx xx další xxxxxxxxxx xxx aktivace, x xxxxxxxxxxx expozicí xx xx doby ukončení xxxxxxxxx odpovídají zhruba 1,5-xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxx látky xx hodnotí snáze xxx xxxx expozice xxxxx, xxx xx 1,5-xxxxxxx délky xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxx výsledky x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx. X xxxxxxxxx, xxx se xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx výsledků xxxxxxxxx xx xxxxx, xx xxxxx toto xxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.4.3.3 Xxxxxxxx xxxxxxxxxx

Xx buněčné xxxxxxx xx xxxxxx Xxxxxxxxxx® xxxx xxxxxxxxxxx obvykle xx xxxx 1 - 3 xxxxx xxxx xxxxxxxxx kultivace. Xxxxx buněčná xxxxxxx xx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx zvlášť. Xxxxxxxx chromozómů xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxx.

1.4.3.4 Xxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxx x negativních xxxxxxx, xx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx k xxxxxxx určitého podílu xxxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx xxx u všech xxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx roven modálnímu xxxxx ± 2. Xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xx xxxxx hodnotit minimálně 200 dobře xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxx x xxxx xxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxx. X xxxxxxx, xx je xxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxx se xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx.

X xxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx.

2 XXXXX

2.1 Xxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx, je xxxxx xxxxxxxxxx procento xxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx aberacemi. Je xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx aberací xxxxxx jejich počtu x xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx i kontrolních xxxxxx. Xxxx se xxxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx je xxxxx x testu xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x experimentálních x xxxxxxxxxxx kulturách.

Udávají se xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxx x xxxxxxx tabulce.

Verifikace xxxxxx xxxxxxxxxxx výsledků xx xxxxxxxxxx. Nejednoznačné xxxxxxxx se xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx x odst. 1.4.3.2. X xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx je xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx použitých xxxxxxxxx tak, xxx xx xxxxxxxx rozsah xxxxxxxxxxxx podmínek. K xxxxxxxxxx, které xxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx a podmínky xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

2.2 Xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx výsledků

Ke xxxxxxxxxx pozitivního xxxxxxxx xx xxxxxxx několik xxxxxxxx, xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx testované látky xxxxxxx xxxxxxxxx buněk x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx je třeba xxxxxx biologickou xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx testu xx xxxxx použít xxxxxxxxxxx xxxxxx.⁵⁾ Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx však xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxx indikovat, xx xxxxxxxxx xxxxx má xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx aberace. Xxxxxx počtu xxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxxx chromozómy xxxx naznačovat, xx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx inhibovat fáze xxxxxxxxx xxxxx.⁵⁾

Xxxxxxxxx látka, xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx výše xxxxxxx xxxxxxxx, se x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx experimentů vykazuje xxxxx pozitivní, nebo xxxxxxxxx výsledky, ve xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx získaná xxxx nedovolují xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx mohou xxx xxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxxxx xxx ohledu xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx na chromozómové xxxxxxx in xxxxx xxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx somatických xxxxx xxxxxxxxxxxx chromozómové xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, že xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx aberace xxxxxxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X souladu x příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ musí být xxxxxxxxx projekt pokusu x x průběhu xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxxxxx/ xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxx

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxx, pokud je xxxxx.

Xxxxx:

Xxxxxxxx pokusu:

Výsledky:

- xxxxxx xxxxxxxx, xx. xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx x xxxxxxxx cyklu, o xxxxx xxxxx,

- xxxxxx xxxxxxx,

- údaje x xX x osmolalitě xxxxxxxxxxx xxxxx, pokud xxxx xxxxxxxxx,

- definice xxxxxxx, xxxxxx gagů,

- xxxxx buněk s xxxxxxxxxxxxxx aberacemi a xxxx aberací xxxxxx xxx každou xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx kulturu,

- xxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxx závislost xxxxxxxx xx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxx analýzy,

- xxxx x xxxxxxxx negativní (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) x pozitivní xxxxxxxx,

- xxxxxxxxx data x xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) x pozitivní xxxxxxxx x rozpětími, xxxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.11 XXXXXXXXXX - XXXX CHROMOZÓMOVÝCH XXXXXXX X XXXXXX XXXXX SAVCŮ XX XXXX

1 XXXXXX xx x souladu x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁵⁾

1.1 Xxxx

Xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxx xx vivo je xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx testovanou xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx.⁵⁾ Xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx druhu: chromozómové x chromatidové. Xxxxxx xxxxxxxxxxx může xxxxxxxxxx, xx xxxx chemická xxxxx xx schopna xxxxxxxxx numerické xxxxxxx. Xxxxxxx vyvolané xxxxxxxxxx xxxxxxxx jsou většinou xxxxxxxxxxxx, xxxxx x xxxxxxxx chromozómového xxxx xxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxx xxxx jsou příčinou xxxx genetických xxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxx přesvědčivé xxxxxxx xxxx, xx xxxxxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxx xxxx, xxx způsobují xxxxx x xxxxxxxxxx x tumorsupresorových xxxxxx, xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx x člověka x x experimentálních xxxxxxxxx.

X xxxxxx xxxxx xx běžně xxxxxxxxx xxxxxxxx. Cílovou xxxxx x xxx xx xxxxxx dřeň, xxxxxxx xx jedná o xxxx xxxxxx vaskularizovanou, xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx, xxx se xxxx xxxxxx izolovat x xxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxx xx x xxxxx testu xxxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx je zvláště xxxxxxxx xxx hodnocení xxxxxxxxxxx rizika, protože xxxxxxxx xxxx v xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxx, farmakokinetiky x procesů reparace XXX, i xxxx xxx mohou xxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxx xxxxxxx xxxxxxx. Xxxx xx xxxx xx xxxx xxxxxx xxx další xxxxxxx mutagenního xxxxxx, xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx.

Xxxxxxxx-xx xxxxxxx x xxx, xx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxx reaktivní metabolit xx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx.

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxx chromatidového xxxx: xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx se projevuje xxxx zlom xxxxx, xxxxxxxx obou xxxxxxxxx, xxxx xxxx a xxxxxxxx spojení mezi xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx typu: xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx chromozómu xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx (zahrnuty xxxx xxxxxxx typu xxxxxxxxxxx chromozóm, xxxxxxxxxx xxxxxxxxx-xxxx).

Xxxx xxxxxxxxxx: jako xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx jedné xxxx xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxx ve xxxxxxxxx xxxxxxxxxx je xxxxx, xxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxx xxx x xxxxxxxxx, koncový (xxxxxxxx) xxxxxxxx x místě xxxxx je xxxxxxxxxxx (xxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx), případně xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx chromozómu xx kratší x xxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxxx: xxxxxx, xxx po X-xxxx xxxxxxxxx DNA xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx, xxxxx xxxxxx další X-xxxx. Výsledkem jsou xxxxxxxxxx s 4, 8, 16, ... xxxxxxxxxxxx.

Xxx: xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxx než šířka xxxxx xxxxxxxxxx x x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx index: xxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx počtem xxxxx v dané xxxxxxx xxxxxxxx; udává xxxxxx proliferace této xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxx: změna xxxxx chromozómů xxxxxx xxxxxxxxxx počtu charakteristickému xxx použité xxxxx.

Xxxxxxxxxxx: xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx (n) xxxx xxxxxxxxx počet (tedy 3x, 4n atd.).

Strukturální xxxxxxx: xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx mikroskopickou xxxxxxxx buněčného xxxxxx xx stadiu xxxxxxxx, xxxxxxxxxx jako xxxxxx x xxxxxxxxx x xxxxxx.

1.3 Princip xxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx testované xxxxx x xx xxxxxxx xxxx xx xxxxxxxx xx usmrtí. Xxxx xxxxxxxxx xx xx xx působí xxxxxx xxxxxxxxxxx metafázi (xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx Xxxxxxxxxx®). X xxxxx xxxxxx xxxxx se pak xxxxxxxx xxxxxxxxx a x metafázických buňkách xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.4 Popis xxxxxx

1.4.1 Příprava

1.4.1.1 Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxx se xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx x xxxxxx xxxxxx, xxx xxxxx použít x xxxxxxxxx jiný xxxxxx savčí xxxx. Xxxxxxxxx se xxxxx xxxxxxxxxxx kmeny xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Hmotnostní xxxxxxx xx při xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx a x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx ± 20 % xxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.4.1.2 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx jsou xxxxxxx xx Všeobecném xxxxx v xxxxx X, vlhkost by xxxx xxx 50 - 60 %.

1.4.1.3 Xxxxxxxx zvířat

Pokusná zvířata xxxx vybrána x xxxxxxx xx druh, xxxxxxx a xxxxx x xxxxxxx s xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, aby xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu.¹⁰⁾

1.4.1.4 Xxxxxxxx xxxxx

Xx-xx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxx, před xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxx xx připraví xxxx suspenze xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx a xxxxxxxx xx zředí. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx se xxxxx xxxxxxx přímo xxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, ledaže údaje x xxxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxx xxxxx

1.4.2.1 Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx nesmí xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxx x testovanou xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxx xxx xxxx xxxxxxx podpořeno xxxxx x xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxx xx, aby, xxx xx xx xxxxx, xxxx xx prvním xxxxx použito vodné xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx.

1.4.2.2 Kontroly

Do každého xxxxx xx xxxxx xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) xxxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx by xxxx vyvolávat xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxx, xxx xxx očekávat jejich xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx. Dávky xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxx, xxx xxxx účinky xxxxxx, ale xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx preparátu. Pozitivní xxxxxxxx xx možné xxxxxxx xxxxxxxx způsobem xxx testovanou xxxxx x xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxx je xx xxxxx, xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx ze xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xx testovaná látka. Xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx kontrolu:

Látka	CAS	EINECS
ethvl xxxxxxxxxxxxxx	62-50-0	200-536-7
xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx	759-73-9	212-072-2
xxxxxxxxx X	50-07-7	200-008-6
xxxxxxxxxxxxx	50-18-0	200-015-4
xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx	6055-19-2	&xxxx;
xxxxxxxxxxxxxxxxx	51-18-3	200-083-5

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx stejným xxxxxxxx xxxx experimentální xxxxxxx xxxx by xxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx přijatelné xxxxxxxxxx xxxxx o xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x x interindividuální xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx-xx xx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx, xx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxxx je xxxxx použít x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx vehikulum xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxx.

1.5 Postup

1.5.1 Xxxxx x xxxxxxx xxxxxx

X xxxxx experimentální x kontrolní skupině xxxx xxx minimálně xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx pohlaví. Xxxxx x xxxx, xxx xx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxx druhu x xxxxxxx stejných xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xx mezi oběma xxxxxxxxx nejsou x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx xx jednom xxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxx, xxx xxxxxxx expozice xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxxx na xxxxxxx, xxx je xxxx xxxxxxxxx x některých xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.5.2 Xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxxx xxxxx xx nejvhodnější xxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxx o xxxxxxxx xxxxx, xxxx xx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx rozdělit, například xx xxx dávky xx xxx xxxxxx x xxxxxxx nanejvýše xxxxxxxx hodin. Xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx odůvodněné.

Vzorky xx xxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxx časových xxxxxxxxxxx po xxxxxx xxxxx xxx. X xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx vzorků 1,5xxxxxxx normální xxxxx xxxxxxxxx xxxxx (xxxxx xxxx obvykle 12 - 18 xxxxx) xx xxxxxx látky. Xxxxxxx doba potřebná xxx absorpci a xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky x xxxx xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx dobu xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxx se xxxxx xxxxx xxxxxx xx 24 xxxxxxxx od xxxxxxx xxxxxx. Pokud xx v xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx vícekrát xxx xxxxxx xx xxx, xx třeba provést xxxxx odběr xxxxxx 1,5xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx podání látky.

Před xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx infikuje xxxxxx xxxxx Colcemidu® nebo xxxxxxxxxx x následně xx z xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. U xxxx xx xxxxx xxxxxxxx zhruba 3 - 5 xxxxx, x xxxxxxxx křečků xxxxxx 4 - 5 hodin. X xxxxxx xxxxx se xxxxxxxx buňky a xxxxxxxx xx x xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.5.3 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx-xx xx studie xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx nejsou x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx údaje, xx xxxxx xx xxxxxxxx x xxxx xxxxxxxxxx xx použití xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xx xxxxxxx v xxxxxx xxxxxx. Xxx xxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxxxx xxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxx xxxxx xxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx toxicity x toxicitě xxxxx xxxx nulové. Xxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx vzorků xx xxx třeba použít xxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xx je xxxxxxxxxx xxxx dávka vyvolávající xxxxxx xxxxxx toxicity, xx při xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx byly letální. Xxxxx, jež x xxxxxxx netoxických xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, jako xxxx xxxxxxx nebo xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx, xxx xx vyhodnocují xxxxxxxxxxxx případ xx xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xxxx být xxxx xxxxxxxxxx xxxx dávka, xxxxx xxxx x xxxxxxx známkám xxxxxxxx x kostní dřeni (xxxx. xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx o xxxx xxx 50 %).

1.5.4 Xxxxxxx xxxx

Xxxxxxxx xxxx xxx dávce minimálně 2&xxxx;000 xx/xx hmotnosti x xxxxx xxxxx xxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxx x látkách x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx neočekává genotoxicita, xxxxxx xxx provedena xxxx xxxxxx xx xxxxxxx tří xxxxxxxxx xxxxxx. Xxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx limitní xxxxx 2&xxxx;000 xx/xx xxxxxxxxx xx den xxx xxxx xxxxxx xx 14 xxx x 1&xxxx;000 xx/xx xxxxxxxxx při době xxxxxx xxxxx xxx 14 xxx. Podle xxxxxxxxx humánní xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxxx dávkové xxxxxx.

1.5.5 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx intraperitoneální xxxxxxx. X xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx přijatelné x xxxx xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, která xx xx sondou nebo xxxxxxx najednou xxxxxxx, xxxxxx xx velikostí xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxx xxxxxxxxx 2 xx/100x hmotnosti; vyšší xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx, xx třeba xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxx, xxx xxxxx xxx xx xxxxx dávkových xxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxxxxxxxx xx xxx xxxxxxxx variabilita.

1.5.6 Xxxxxxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxxx xx usmrcení xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxx, působí xx ni hypotonickým xxxxxxxx x xxxx xx xxxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xx nakape xx podložní xxxx x xxxxxx se.

1.5.7 Xxxxxxx

Xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xx x xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx kontrol xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx 1000 xxxxx x xxxxxxx xxxxxxx.

X xxxxxxx xxxxxxx xx analyzuje xxxxxxxxx 100 xxxxx. Xxxxx xxxxx xx možné xxxxxx xxx vysokém xxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx (včetně pozitivních x xxxxxxxxxxx xxxxxxx) xx před mikroskopickou xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxx jejich xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx x porušení xxxxxxxx xxxxxx metafází xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx xxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx 2n ± 2.

2 ÚDAJE

2.1 Xxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxx od jednotlivých xxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx x tabulce. Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx. X každého xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, počet xxxxxxx xx jednu xxxxx a xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. X xxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx strukturálních xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xxxxx x četnost. Xxxx se zaznamenávají xxxxxx x xxxxxxxxxx xx, xxx xxxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx nezahrnují. Xxxxxx-xx žádné doklady x tom, xx xxx pohlaví xxxxxxx xxxxxxxx, xx možné xxxxx xx xxx xxxxxxx xxx statistickou xxxxxxx sloučit.

2.2 Xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx výsledku xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx buněk x xxxxxxxxxxxxxx aberacemi, xxxx zřetelný xxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xx xxxxxxx x jednorázovou xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx vzorků. Xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx biologickou významnost xxxxxxxx. Xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx testu xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxx neměla xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx pozitivního výsledku. Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx je xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx experimentálních podmínek.

Nárůst xxxxx polyploidních buněk xxxx xxxxxxxxx, že xxxxxxxxx látka xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx mitotické xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xxxxx buněk x endoreduplikovanými chromozómy xxxx naznačovat, že xxxxxxxxx látka má xxxxxxxxx inhibovat fáze xxxxxxxxx xxxxx.⁵⁾

Xxxxxxxxx xxxxx, xxx jejímž xxxxxxx xxxxxxxx nesplňují xxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xx nemutagenní.

Většina xxxxxxxxxxx sice xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx pozitivní xxxx xxxxxxxxx výsledky, x xxxxxxxxxxx případech xxxx xxxxx ze xxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx x aktivitě xxxxxxxxx xxxxx definitivní xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx, i xxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxx výsledky xxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx ukazují, xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx výsledky xxxxxxx, xx za xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látka x xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xx xxxxx xxxx v xxxxx, xxxx xx xxxxxxxxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx xxxx široce xxxxxxxxx, xxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx zasáhne (xxxx. systémová toxicita).

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX A XXXXXXXXX XXXXXX

X souladu s xxxxxxxxxxx právními předpisy⁹⁾ xxxx být xxxxxxxxx xxxxxxx pokusu x x xxxxxxx xxxxxx xx nutno xxxx xxxxxxxx.

Xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxxx volby xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxxx látky x xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxxxxxxx druh/kmen,

- xxxxx, xxx a xxxxxxx xxxxxxx,

- původ, xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxx.,

- hmotnost xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx, včetně xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx skupiny.

Podmínky pokusu:

- xxxxxxxxx a xxxxxxxxx (xxxxxxxxx/xxxxxxxxxxxx) kontroly,

- xxxxx xx xxxxxx pro xxxxxx xxxxxxx, xxxx-xx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxx volby xxxxxxxxx xxxxx,

- podrobnosti x xxxxxxxx testované xxxxx,

- podrobnosti x xxxxxxxx xxxxxxxxx látky,

- xxxxxxxxxx způsobu podávání,

- xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx, xx xx xxxxx dostala do xxxxxxxxx xxxxx xxxx xx xxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxx koncentrace xxxxx v xxxxxxx/xxxxx xxxx (ppm) xx xxxxxxxxx xxxxx (xx/xx xxxxxxxxx/xxx ),

- xxxxxxxxxxx x kvalitě xxxxxxx x xxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx testované xxxxx x xxxxxx xxxxxx,

- xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx,

- látka xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxxx x doba xxxxxxxx,

- xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

- xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx na xxxxx zvíře,

- xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxx nejednoznačná.

Výsledky:

- xxxxxx toxicity,

- xxxxxxxxx xxxxx,

- xxx x xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx jedince xxxxxx,

- xxxxxxx počet xxxxxxx x xxxx xxxxxxx, xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

- počet xxxxx x xxxxxxxxx xx skupině xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx odchylkami,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx,

- xxxxx xxxxx-xxxxxx, xx-xx xx xxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx-xx xxxxxxxxx,

- xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx kontrol xxxxxx rozpětí, xxxxxxx x směrodatných odchylek.

- xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx kontrol.

Diskuse výsledků.

Závěry.

B.12 XXXXXXXXXX - IN XXXX XXXXXXXXXXXX XXXX X XXXXXXX XXXXXXXXXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx s xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁵⁾

1.1 Xxxx

Xxxxxxxxxxxx xxxx xx xxxx x xxxxx xxxxxx xx zjištění xxxxxxxxx, xxx testovaná xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxx x mitotickém xxxxxxx xxxxxxxxxxxx; test xxxxxxx v xxx, xx se xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxx xxxx z xxxxxxxxx xxxx xxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx mikronukleus xxxxx xx zjistit Xxxxx, xxx způsobují xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx nebo celých xxxxxxxxxx.

Xxxx x erytroblastu xxxxxx dřeně xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx z xxxxx xxxxxxxxx; případně zbude x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx usnadněna xxx, xx těmto xxxxxx xxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxxxxxx polychromních erytrocytů x xxxxxxxxxx xx x xxxxxxxxxxxxxxxx zvířat xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

X xxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx běžně xxxxx, xx se polychromní xxxxxxxxxx x této xxxxx tvoří. Xxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxxx) xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx krvi xx xxxxxxxxxx u xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, x xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx odstraňovat nebo xx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx pro detekci xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx numerické xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxx se xxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx, xxxx xx přítomnost xx xxxxxxxxxxxx kinetochoru (centromery), xxxx centromerické XXX x mikrojádru. Konečným xxxxx xx stanovení xxxxxxxx xxxxxxxxx (polychromních) xxxxxxxxxx x mikrojádry. Xxxx počet xxxxxxx (xxxxxxxxxxxxxx) xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxx obsahujících xxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx lze xxxx xxxxxxxx hodnotu použít x xxxxxxx, xx xx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx minimálně xxxx xxxxx.

Xxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxx test x xxxxx je xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx rizika mutagenity, xxxxxxx umožňuje xxxxxxxxx xxxxxxx metabolismu xx xxxx, xxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx XXX, x když xxx xxxxx xxx mezi xxxxxxxxxxx druhy, xxxx xxxxxxx a xxxx xxxxxxxx efektem rozdíly. Xxxx in xxxx xx xxxx xxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx efektu, xxxxx xxx xxxxxxx zjištěn x xxxxxxx xx xxxxx.

Xxxxxxxx-xx xxxxxxx o xxx, xx se xxxxxxxxx látka nebo xxxx reaktivní xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx.

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxxx (xxxxxxxxxx): xxxxxxx xxxxxxxxxx, xx xxxxxxx xx xxxxx dělení xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx organizovaný xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxx (mikronukleus): malá xxxxx xxxxxxxx xx xxxxx buňky (xxxxxxx) xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxx meiózy xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx: xxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxx xx xx xx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx odlišit xxxxxx xxxxxxx selektivního pro xxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx erytrocyt: nezralý xxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx, xxx jsou xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, takže xxx xxx odlišit xx xxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx pomocí xxxxxxx xxxxxxxxxxxx pro xxxxxxxx.

1.3 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxx xxxxxxx způsobem exponována xxxxxxxxx látce. Xxxxx xx používá kostní xxxx, zvířata xx xx xxxxxxx dobu xx působení xxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxx xx izoluje a xxxxxxxx xx preparáty, xxx se xxxxxx (1-7). Pokud xx xxxxxxx periferní xxxx, xxxxxxx xx ve xxxxxx době po xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xx nátěry, xxx xx xxxxxx.⁵⁾ X xxxxxxxxxxxxx, ve xxxxxxx xx používá xxxxxxxxx krev, musí xxx xxxx od xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx buněk co xxxxxxxxx. X preparátech xx zjišťuje xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.4 Xxxxx xxxxxx

1.4.1 Xxxxxxxx

1.4.1.1 Výběr xxxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxx xx používá xxxxxx xxxx, xxxxxxxxxx xx jako xxxxxxx xxxxxxx myši xxxx xxxxxxx; může xxxx xxx použit xxxx xxxxxx savčí druh. Xxxxxxx-xx xx periferní xxxx, xxxxxxxxxx se xxxx. Xxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx xx xxxxxxxxxxx, že xx x xxx slezinou xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxx xx x xxx xxxx xxxxxxxxx dostatečná xxxxxxxxx xxxx xxxxxx, jež xxxxxxxxx strukturální xxxx xxxxxxxxx chromozómové xxxxxxx. Xxxxxxxxx se běžné xxxxxxxxxxx xxxxx mladých xxxxxxxx jedinců. Hmotnostní xxxxxxx xx xxx xxxxxxxx xxxxxx měly xxx xxxxxxxxx a x každého pohlaví xxxxxx xxxxxxxxxx ± 20 % xxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.4.1.2 Podmínky xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxx chovu xxxx xxxxxxx ve Všeobecném xxxxx.

Xxxxxxx xx měla xxx 50 - 60 %.

1.4.1.3 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx se náhodně xxxxxxx do xxxxxxxxx x experimentální xxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxx a xx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx tak, xxx se xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx vlivy xxxx, xxx x xxx xxxx klece xxxxxxxx.

1.4.1.4 Xxxxxxxx dávek

Je-li xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxx x xx-xx xx xxxxx, xxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xx připraví xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx testované xxxxx xx mohou podávat xxxxx xxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxx. Xx xxxxx používat xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx xxxxx o xxxxxxxx (xxxxxxxxx) prokazují, xx xxxxxxxxxx xx neovlivní.

1.4.2 Xxxxxxxx xxxxx

1.4.2.1 Rozpouštědlo / xxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxx / xxxxxxxxx v používaných xxxxxxx xxxxx vyvolávat xxxxxxx účinky x xxxxx s xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx nepříliš xxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxx xxx xxxx použití xxxxxxxxx xxxxx o xxxxxxxxxxxxx s xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxx se, xxx, xxx xx xx xxxxx, bylo xx prvním místě xxxxxxx xxxxx rozpouštědlo / vehikulum.

1.4.2.2 Xxxxxxxx

Xx xxxxxxx xxxxx xx xxxxx pro xxxxx xxxxxxx zařadit xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) xxxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx ve xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

X xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx měla xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxx, xxx lze xxxxxxxx jejich xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx spontánní xxxxxx. Dávky při xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx tak, aby xxxx xxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx zakódovaného xxxxxxxxx. Pozitivní xxxxxxxx xx možné podávat xxxxxxxx způsobem než xxxxxxxxxx xxxxx a xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx intervalu. Xxx xx to xxxxx, xx třeba xxxxxxxx pozitivní xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, jako je xxxxxxxxx xxxxx. Příklady xxxxx vhodných xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx:

Xxxxx	XXX	XXXXXX
xxxxx methansulfonát	62-50-0	200-536-7
N-ethyl xxxxxxxxxxxxxxx	759-73-9	212-072-2
xxxxxxxxx C	50-07-7	200-008-6
cyklofosfamid	50-18-0	200-015-4
monohydrát xxxxxxxxxxxxxx	6055-19-2	&xxxx;
xxxxxxxxxxxxxxxxx	51-18-3	200-083-5

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx stejným xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx by být xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx nejsou x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx x x interindividuální xxxxxxxxxxx xxxx zvířaty. Xxxxxxxx-xx se x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx odběr xxxxxx, xx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx interval xxxxxx xxxxxx. Xxxxxx xx xxxxx použít i xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx, xx xxxxxxx rozpouštědlo xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx xxxx, xxxx xxx xxxx souběžná xxxxxxxxx xxxxxxxx přijatelný x vzorek xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxx studií x xxxxxxxxx krvi (xxxx. 1 - 3 dávky ), xxx xxxxxxxx xxxxx xxxx v očekávaném xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.5 Xxxxxx

1.6 Xxxxx x xxxxxxx xxxxxx

X xxxxx xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx musí xxx xxxxxxxxx pět xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx.⁵⁾ Xxxxx x xxxx, xxx xx studie xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx živočišném xxxxx a xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xx xxxx xxxxx xxxxxxxxx nejsou x xxxxxxxx podstatné xxxxxxx, je xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx. Tam, xxx xxxxxxx expozice xxxxxxxxxxx může xxx xxxxxxx na xxxxxxx, xxx xx tomu xxxxxxxxx u xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, provádí xx xxxx xx xxxxxxxxx odpovídajícího xxxxxxx.

1.7 Xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxx jednoznačně xxxxxxxxx žádný standardní xxxxxx (xxxx. jedna, xxx nebo xxxx xxxxx v 24xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx). Xxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xx v xxxxx xxxxxxxxxxx neprokáže xxxxxxxxx xxxxx; v xxxxxxx negativního výsledku xxx xxxxxx, až xx prokáže xxxxxxxx, xxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx pokračovalo xx xx doby odběru xxxxxx. Pokud xx xxxxx o objemnou xxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxx se k xxxxxxxxx aplikace xxxxxxxx, xxxxxxxxx xx dvě xxxxx xx xxx xxxxxx x rozmezí xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx.

Xxxx xx může xxxxxxxx xxxxx způsoby:

(a) Xx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxx xxxxxx xxxxx xx odeberou xxxxxxxxx xxxxxxx, poprvé xx xxxxx xxx xx 24 xxxxxxxx a xxxxxxx ne xxxxxxx xxx xx 48 xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxx, x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxx xx xxxxxx odeberou dříve xxx po 24 xxxxxxxx, musí xx xxx xxxxxxxxxx. Vzorky xxxxxxxxx xxxx se xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xx xxxxx xxx po 36 xxxxxxxx od xxxxxx xxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxx xxxxxx, xxxxxxx xxxx xxxxxx xxxx xxx 72 xxxxxx. Xxxxx xx v xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xxx xxxxx xxxxx zapotřebí.

(b) Xxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx vícekrát xx xxx (xxxx. xxx xxxx více xxxxx xx 24hodinových xxxxxxxxxxx), odeberou xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxx 18 až 24 xxxxxxxx po xxxxxxxxx podání látky x v xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxx 36 x 48 xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx látky.⁵⁾

Je-li xx xxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxx použít x xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.8 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx-xx xx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxx k xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx, xx třeba ji xxxxxxxx x xxxx xxxxxxxxxx xx použití xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx, pohlaví a xxxxxxxxx režimu, xxxx xx použijí v xxxxxx xxxxxx.⁵⁾ Při xxxxxxxx toxicity se xxxxxxx xxx první xxxxxx xxxxxxxx odběru xxxxxx xxx xxxxx xxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx maximální xxxxxxxx k xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx. Xxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx vzorků xx xxx xxxxx xxxxxx xxxxx nejvyšší xxxxx. Xx xx xxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, že xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx režimu podávání xx účinky xxxx xxxxxxx. Xxxxx, xxx x xxxxxxx netoxických xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, jako xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxx stanovení xxxxx a xxxxxxxxxxx xx xxxxxx xx xxxxxxx. Xxxxxxxx dávka xxxx xxx také xxxxxxxxxx jako xxxxx, xxxxx vede k xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxx (xxxx. pokles xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx z xxxxxxxxx počtu xxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxx xxxx. xxxxxxxxx krvi).

1.9 Xxxxxxx xxxx

Xxxxxxxx xxxx xxx xxxxx minimálně 2000 mg/kg hmotnosti x jedné xxxxx xxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx a jestliže xx xx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx x podobnou xxxxxxxxx xxxxxxxxxx neočekává genotoxicita, xxxxxx být provedena xxxx xxxxxx za xxxxxxx xxx dávkových xxxxxx. Xxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx 2000 xx/xx xxxxxxxxx xx xxx xxx xxxx trvání xx 14 xxx x 1000 xx/xx xxxxxxxxx při xxxx xxxxxx delší xxx 14 xxx. Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx expozice xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx úrovně xxxxx.

1.10 Aplikace xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxx' žaludeční xxxxxx, nebo xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. V xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxx x xxxx xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxx xx xx xxxxxx xxxx injekcí xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x nemá xxxxxxxxx 2 xx/100 g xxxxxxxxx; vyšší xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx. X xxxxxxxx dráždivých xxxx xxxxxxxx xxxxx, xxx xxxxxxxx vykazují xxx xxxxxxx koncentracích xxxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxx, xxx xxxxx xxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x minimalizovala xx xxx objemová xxxxxxxxxxx.

1.11 Xxxxxxxx xxxxxx xxxxx/xxxx

Xxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxxx získávají x femuru nebo xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xxxx vyjme x xxxxxx nebo xxxxx, xxxxx xx xxxxxxx x obarví zavedenými xxxxxxxx. Periferní xxxx xx xxxxxxx x xxxxxx xxxx xxxx xxxx vhodné cévy. Xxxxxx buňky xx xxxxxxxx za xxxxxxxxx xxxxx obarví,⁵⁾ nebo xx xxxxxxx xxxxxx, xxxxx xx posléze xxxxxx. Xxxxxxxx barviva xxxxxxxxxxxx xxx XXX (xxxx. xxxxxxxxxx oranže⁵⁾ xxxx Hoechst 33258 x xxxxxxxxx-X⁵⁾) xx xxxxx eliminovat xxxxxxx x artefaktů xxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx XXX xxxxxxxxxx. Tato xxxxxx xxxxxxxxx, xx by xx xxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx (např. Xxxxxx). Xxx xxxxxx x další xxxxxxx - xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx buněk x xxxxxx⁵⁾ - xxxxx xxxx metody xxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx používány xxx xxxxxxx mikrojader.

1.12 Xxxxxxx

X xxxxxxx jedince xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx erytrocytů (nezralé + xxxxx). X xxxxxx xxxxx se xxxxxx x případě xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx 200 erytrocytů x x případě xxxxxxx xxxxxxxxx krve xxxxxxxxx 1000 xxxxxxxxxx.⁵⁾ Xxxxxxx xxxxxxxxx (včetně xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx kontrol) xx před xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx nezávisle zakódují. X xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx 2000 xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx. Doplňující xxxxxxxxx xxx xxxxxx xxx, xx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx ve xxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Při analýze xxxxxxxxx nemá xxx xxxxx xxxxxxxxx erytrocytů x celkového počtu xxxxxxxxxx xxxxx xxx 20 % hodnoty x xxxxxxxx. Pokud xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxx xxxx xxxxx xxxx xxxxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx 2000 xxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxxxxxx k xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx systémy xxxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx analýza - xxxx cytometry), pokud xxxx zdůvodněny x xxxxxxxxxx.

2 XXXXX

2.1 Xxxxxxxxxx xxxxxxxx

xxxxx x jednotlivých xxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx zvíře. X xxxxxxx jedince xx xxxxxx zaznamená xxxxx analyzovaných nezralých xxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx x podíl xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxx xxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxx xxxx xxxxx nebo xxxx, xx xxxxx xxxxx xxxx údaje x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx (xxxxx xxxx xxxxxxxxxx). Podíl xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx erytrocytů x xxxxxxxx procento xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xx udává xxx xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx-xx xxxxx xxxxxxx o xxx, že xxx xxxxxxx reagují rozdílně, xx možné xxxxx xx xxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx.

2.2 Xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx výsledku xx xxxxxxx několik kritérií, xxxxxxxxx na xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx závislý xxxxxx xxxxx xxxxx x mikrojádry xxxx xxxxxxxx nárůst počtu xxxxx s mikrojádry xx xxxxxxx s xxxxxxxxxxxx dávkou xxx xxxxxx xxxxxxx intervalu xxxxxx xxxxxx. Nejprve xx třeba uvážit xxxxxxxxxxx významnost výsledků. Xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxx statistické xxxxxx.⁵⁾ Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx by xxxx xxxxxx xxx xxxxxxx určujícím faktorem xxxxxxxxxxx výsledku. Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx třeba xxxxxxxx xxxxxx testováním, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxxxx použití xxxxxxxx xxxxxxxxx výše xxxxxxx kritéria, xx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxxxx sice xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx výsledky, x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx x aktivitě xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx být xxxxx nejednoznačné nebo xxxxxxxxxxxxx, x když xx experiment xxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx mikronukleus xxxxx ukazují, xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx poškození xxxx xxxxxxxxx mitotického xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx testovaná xxxxx x kostní xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx vznik xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx erytrocytech.

Je xxxxx uvažovat, jaká xx pravděpodobnost, že xxxxxxxxx látka xxxx xxxxxx používána, xxxx xxxxx xxxxxxxxxxx cílovou xxxx xxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxx xxxxxxxx).

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx x příslušnými xxxxxxxx předpisy⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx a x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xx xxxxxx x průběhu xxxxxx xx třeba xxxxx tyto informace:

Rozpouštědlo/vehikulum

Pokusná xxxxxxx.

- xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx/xxxx,

- xxxxx, xxx x xxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx, chovné podmínky, xxxxxx xxxx.,

- hmotnost xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx, včetně xxxxxxxxxxxx rozpětí, xxxxxxx x směrodatných odchylek xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxx:

- xxxxxxxxx x xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) xxxxxxxx,

- xxxxx xx xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx, xxxx-xx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxx velikostí xxxxx,

- xxxxxxxxxxx o xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx,

- případné xxxxxx x xxxxxxx, xx xx xxxxx dostala xx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xx xxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx/xxxxx xxxx (xxx) xx faktickou xxxxx (xx/xx xxxxxxxxx),

- podrobnosti x xxxxxxx potravy x xxxx,

- podrobný xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx a xxxxxx xxxxxx,

- xxxxxx přípravy xxxxxxxxxxxxxxx preparátů,

- xxxxxx xxxxxx toxicity,

- xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx nezralých xxxxxxxxxx x mikrojádry,

- xxxxx xxxxxxxxxxxxx buněk x každého xxxxxxx,

- xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx počtu xxxxxxxxx xxxxxxxxxx k celkovému xxxxx xxxxxxxxxx,

- počet xxxxxxxxx erytrocytů x xxxxxxxxxx pro každého xxxxxxx zvlášť,

- průměrný xxxxx ± xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx pro xxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx xxxxx - účinek, xx-xx to xxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxxxxx analýzy x xxxxxx,

- xxxxx xx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.13/14 XXXXXXXXXX - XXXX XXXXXXXXXX MUTACÍ U XXXXXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁵⁾

1.1 Xxxx

Xxx bakteriálním xxxxx xxxxxxxxxx mutací xx xxxxxxxxx k xxxxxxx xxxxxxxx mutací xxxxx Xxxxxxxxxx xxxx imurium (xxxxxxxxxx ve vztahu x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx) x xxxxx Xxxxxxxxxxx xxxx (auxotrofní xx xxxxxx k aminokyselině xxxxxxxxx). Xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx mutace xxxxxxx xxxxxxxxxxx substituce, xxxxx xxxx delece xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx.⁵⁾ Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx testu reverzních xxxxxx spočívá v xxx, že xx xxxxxxxx mutace, xxxxx xxxxxx vracejí xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxx xx xxxxxxx schopnost xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx buňka xx detekována xx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxx za xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxx vyžaduje xxxxxxxx zkušební xxxx.

Xxxxxx xxxxxx xxxx u xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx nemocí a xxxxxxxx xxxxxxxxxxx doklady xxxx, že xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx x xxxxxxxx supresorových xxxxxx xxxxxxxxxxx buněk xxxxx u xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx, xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xx vyznačuje xxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxx nimž xxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxx, včetně xxxxxxxxx xxxxxxxx DNA x xxxxxxx reverie, zvýšené xxxxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx XXX či xxxxxxxx xxxxxxxx procesů xxxxxxxx XXX, xxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx informace x xxxxxx mutací, xxx xxxx vyvolány genotoxickými xxxxxxx. Xxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx mutací xx x xxxxxxxxx xxxxx rozsáhlá xxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2 Xxxxxxxx

Xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx s xxxxxxxx kmenů Salmonella xxxxx murium xxxx Xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xx zjištění xxxxxx x kmeni xxxxxxxx xx určité xxxxxxxxxxxxx (xxxxxxxxx resp. xxxxxxxxxx), xxx xxxxx ke xxxxxx xxxxx, xxxxx xx na xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx substituci xxxx xxxx jsou xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxx x XXX. Xxx xxxxxxxxx testu může x xxxxxx změně xxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxx mutageny (xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx) xxxx xxxxx, xxx způsobují přidání xxxx odebrání xxxxxxx xxxx xxxx xxxx xxxx v XXX, xxxx xx xxxx xxxxx xxxxx x XXX.

1.3 Xxxxxxx xxxxx

X xxxxxxxxxxxx testu se xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xx xx xxxxxxx xxxxx xxxx x příjmu xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x procesech opravy XXX.

Xxxxx in xxxxx xxxxxx vyžadují exogenní xxxxx metabolické xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxx dokonale imitovat xxxxx podmínky in xxxx, takže xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx informace x xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx potenci xxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxxx test xxxxxxxxxx xxxxxx se xxxxx xxxxxxx xxxx prvotní xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx aktivity x zvláště xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx, xx xxxxx chemikálie, xxxxx xxxx v xxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxx ovšem i xxxxxxxx mutagenních xxxxx, xxx se xxxxx xxxxxx xxxxxxxx; xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, rozdíly x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx rozdíly v xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxx faktory, xxx xxxxxxxxx bakteriálního xxxxx xxxxxxxx mutace xxxxxxx, xxxxx xxxx x tomu, xx xx mutagenní xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx přecení.

Bakteriální xxxx xxxxxxxxxx mutací xxxx xxx nevhodný xxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx látek, xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx baktericidní xxxxxxxxxx (xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx) x látky, x xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxx xx, xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxx některé xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx); x xxxxxxx xxxxxxx mohou xxx xxxxxxxxx testy xx xxxxxx x xxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxxx, xxx xxxx xxx xxxxx xxxxx pozitivní, jsou xxxxxxxx karcinogenní xxx xxxxx, ovšem xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx; závisí xx chemické xxxxx, x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxx testem xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx xxxxxx jiným, xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx nebo mechanismem, xxxxx x bakteriálních xxxxxxx xxxxxxxxx.

1.4 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xx vystaví xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxx x xx xxxxxxxxxxxxx exogenního xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Při xxxxxxxx xxxxxxx metodě "xxxxx xxxxxxxxxxxxx" xx xxxxxxxx xxxxx s xxxxxxx agarem x xxxxxx xx misky x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx se xxxxxxx xxxx inkubuje x xxxxx x vrchním xxxxxx x xx xxxxx xx xxxxxx xx xxxxxxxxx živnou xxxx. Xxx xxxx xxxxxxxx se xxx xx xxx dny xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx se porovná x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx miskách x xxxxxxxxxxxxx.

Xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx. Z nich xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx ["plate xxxxxxxxxxxxx"],⁵⁾ xxxxxxxxxxxx xxxxxx,⁵⁾ xxxxxxxxxx xxxxxx⁵⁾ a xxxxxxxxx xxxxxx.⁵⁾ Jsou xxxx popsány xxxxxx xxxxxxxxxx pro testování xxxxx nebo par.⁵⁾

Postupy xxxxxxx x xxxxx xxxxxx xx týkají xxxxxx metody xxxxx xxxxxxxxxxxxx x metody xxxxxxxxxxxx. Obě xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxx experimenty xxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxx xx. Xxxxxxx xxxxx se xxxxxxxx účinněji xxxxxxxxxxxx xxxxxxx; xxxxx se x chemické třídy, xxx xxxxxxx alifatické xxxxxxxxxxx x krátkým xxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxx, xxxxxxxx, azobarviva a xxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx.⁵⁾ Také bylo xxxxxxxx, xx existují xxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxx se xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx. Xx xx je xxxxx xxxxxxxx xxxx xx "xxxxxxxxx případy", k xxxxxxx detekci xx xxxxx použít jiných xxxxx. Byly identifikovány xxxxxxxxxxx "speciální xxxxxxx" (xxxxx s xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xx xxxx pro xxxxxx xxxxxxx použít): xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx,⁵⁾ plyny x xxxxxx chemikálnie⁵⁾ x glykosidy.⁵⁾ Xxxxxxxx xx standardního xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx.

1.5 Xxxxx xxxxxx

1.5.1 Xxxxxxxx

1.5.1.1 Bakterie

Čerstvé bakteriální xxxxxxx xx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx exponenciálního xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx (zhruba 10⁹ buněk/ml). Kultury x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx se xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xx, aby xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx vysoký xxxx životaschopných xxxxxxxx. Xxxx xx xx xxxxxxxx bud' x xxxxxxxxxxxx údajů xxxxxxxxx xxxxxx, nebo v xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx buněk xxxxxxxxx xx miskách.

Doporučená xxxxxxxxx teplota xxxx 37 °C.

Použije xx xxxxxxxxx pět xxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx X. xxxxx xxxxxx (XX1535; XX1537 xxxx XX97x xxxx XX97; XX98; x TA100); x xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx mezi xxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxx xxxxx kmeny X. xxxxx murium xxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx bází XX a xx xxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx oxidační xxxxxxxx, xxxxx vyvolávající xxxxxxx xxxxx a xxxxxxxxx. Xxxx xxxxx xx xxxx detekovat xxxxxx xxxxx E. xxxx XX2 xxxx X. xxxxx xxxxxx XX 102,⁵⁾ xxxxx xxxx na xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxx AT. Xxxxx xx xxxxxxxxxx kombinace xxxxx xxxx:

- S. xxxxx xxxxxx XX 1535,

- X. typhi xxxxxx XX 1537 xxxx XX97 xxxx XX97x,

- X. xxxxx xxxxxx XX98.

- X5 xxxxx xxxxxx XX 100 x

- X. xxxx WP2 uvrA xxxx X. xxxx XX2 xxxX (xXX 101) nebo S. xxxxx murium XX 102.

X detekci xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx být xxxxxxxxxxxx xxxxxx XX102 nebo xxxxxx XXX xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx kmen E. xxxx (např. E. xxxx WP2 xxxx X. coli XX2 (xXX 101)).

Xx třeba xxxxxx xxxxxxxxxx postupů xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx. Pro každý xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx je třeba xxxxxxxx xxxxxxxxx na xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxx (xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxx S. xxxxx murium, xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxx X. xxxx). Xxxxxxx xx třeba xxxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx, x to: xxxxxxxxxx xx nepřítomnost X-xxxxxx plazmidů xxx, xxx to xxxxxxxx x úvahu (xxxx. xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx x xxxxx XX98, XX 100 x XX97x xxxx XX97, XX2 xxxX (xXX101) x xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx + xxxxxxxxxxxx x xxxxx XX 102); xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx (xx. rfa xxxxxx u X. xxxxxxxxxxx pomocí citlivosti xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x uvrA mutace x X. xxxx xxxx xxxX xxxxxx x X. xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx na xxxxxxxxxxxx xxxxxx).⁵⁾ Použité xxxxx mají mít xxxxx spontánně revertujících xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx podle xxxxxxxxxxxx kontrolních dat xxxx laboratoře x xxxxx xxxxx i x xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx.

1.5.1.2 Xxxxxx

Xxxxxxx xx vhodný xxxxxxxxx xxxx (xxxx. x Xxxxxxxxx-Xxxxxxxxxx minimálním xxxxxx X a xxxxxxxx) x xxxxxx agar xxxxxxxxxx histidin a xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx několik dělení xxxxx.⁵⁾

1.5.1.3 Xxxxxxxxxxx aktivace

Bakterie xx působení xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxx xx xxxxxxxxxxx, tak xx xxxxxxxxxxxxx vhodného xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx suplementovaná post-mitochondriální xxxxxx (X9) připravená x jater hlodavců xx indukci xxxxxx xxxxxxx, xxxx xx Xxxxxxx 1254⁵⁾ xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x ß-xxxxxxxxxxxx.⁵⁾ Xxxx-xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx používá x koncentracích xxxx 5 x 30 % x/x ve xxxxx S9. Xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx systému xxxxx xxxxxxx na xxxxx xxxxxxxxx chemikálie X xxxxxxxxx případech xxxx xxx xxxxxx xxxxxx xxxx-xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx koncentracích X xxxxxxxxx a diazosloučenin xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.⁵⁾

1.5.1.4 Xxxxxxxxx xxxxx/xxxxxxxx

Xxxxx xxxxx se xxxx xxxxxxxxx na xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xx připraví jejich xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xx xxxxx Kapalné xxxxx xx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx se xxxxxxx xxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, ledaže xxxxx x stabilitě xxxxxxxxx, xx xxxxxx delší xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx.

1.5.2 Xxxxxxxx testu

1.5.2.1 Xxxxxxx xxxxx (viz 1.5.1.1)

1.5.2.2 Xxxxxxxxxxx

Xx xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxx xxxx x xxxxx xxx xxxxxxxxx nejvyššího použitého xxxxxxxx xxxxxxxxx látky, xxxxx cytotoxicita a xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxx, xxxxx xx x působení použije.

Může xxx xxxxxx stanovit xxxxxxxx x nerozpustnost x předběžném xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx kolonií, xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx přežití xxxxxxxxx xxxxxx Za xxxxxxxxxxx metabolického xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx může xxxxxxxxxxxx xxxxxx Xxxxxxxxxxxxx xx posuzuje xxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxx xx skutečných xxxxxxxxx podmínek, xxxxxxxxxxx x xxxxxx okem.

Doporučená xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx 5 xx/xxxxx resp. 5 µx/xxxxx. U xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx, jež x xxxxxx xxxxxxxxxxxxx nejsou xxxxxxxxx, xx xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx Xxxxxxxxx látky, xxx jsou cytotoxické xxx za koncentrací xxxxxxx xxx 5 xx/xxxxx xxxx. 5 µx/xxxxx, se xxxxxxx xx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx Sraženina xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx analyzovatelných koncentrací xx xxxxxx půllogaritmickým xxxxxxxxxx (tj. √10) xxxx xxxxxxxxxxxx body x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx Xxxxxx-xx xx koncentrační xxxxxxxxx, xxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx menší. Xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx 5 xx/xxxxx xxxx. 5 µx/ xxxxx xxxxxxxx x úvahu, hodnotí-li xx xxxxx obsahující xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.5.2.3 Xxxxxxxxx x pozitivní xxxxxxxx

Xxxxx xxxx musí xxxxxxxxx x xxxxxxxxx kmenově xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx) kontrolu, jak x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxx ní. Xxx xxxxxxxxx kontrolu xx volí takové xxxxxxxxxxx, xxx prokazují xxxxxxxxxxx daného testu.

U xxxxx x metabolickým xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx volí xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxx xxxxx, xxx xxxx vhodné xxx xxxxxxxxx kontrolu x testech x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx:

Xxxxx	XXX	XXXXXX
9,10-xxxxxxxxxxxxxxxx	781-43-1	212-308-4
7,12-xxxxxxxxxxxx[x]xxxxxxxx	57-97-6	200-359-5
xxxx[x]xxxxx	50-32-8	200-028-5
2-xxxxxxxxxxxxx	613-13-8	210-330-9
xxxxxxxxxxxxx	50-18-0	200-015-4
xxxxxxxxxx cyklofosfamidu	6055-19-2

Následující xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx:

Xxxxx	XXX	XXXXXX
Xxxxx xxxxxx	573-58-0	209-358-4

2-xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxx jediný indikátor xxxxxxxxx xxxxx S9. Xxxxx xx 2-xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxx xxxxxx šarži X9 xxxxxxxxxxxxxxx také xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx metabolickou xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx. xxxx[x]xxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxx, jež jsou xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx kontrolu x xxxxxxx bez xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxx:

Xxxxx	XXX	XXXXXX	&xxxx;
xxxx sodný	26628-22-8	247-852-1	TA 1535 x XX 100
2-xxxxxxxxxxxx	607-57-8	210-138-5	XX 98
9-xxxxxxxxxxxx	90-45-9	201-995-6	XX 1537, XX 97 x XX 97x
XXX 191	17070-45-0	241-129-4	TA 1537, XX 97 x XX 97x
xxxxx-xxxxxxxxxxxx	80-15-9	201-254-7	XX 102
xxxxxxxxx X	50-07-7	200-008-6	XX2 uvrA x XX 102
N-ethyl-N-nitro-N-nitrososuanidin	70-25-7	200-730-1	WP2, WP2uvrA x XX2xxxX(xXX 101)
4-xxxxxxxxxxxxx-1-xxxx	56-57-5	200-281-1	XX2, XX2xxxX a XX2xxxX(xXX 101)
xxxxxxxxxxx (XX2)	3688-53-7	&xxxx;	xxxxx obsahující xxxxxxxx

X xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxx x xxxx vhodné xxxxxxxxxx xxxxx. Xxxx-xx xxxxxxxx, xx třeba xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx k xxxxxxxx xxxxx.

Xx třeba xxxxxx x negativní kontroly xxxxxxxxxxx z xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx samotného, xxx xxxxxxxxx látky, xx xxxxxxx se xxxxx xxxxxxx stejně xxxx xxx použití xxxxxxxxx látky. Xxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxxx kontroly xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx látkou, xxxxxx existují historické xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xx mutagenní xxxxxx.

1.5.3 Xxxxxx

Xxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx⁵⁾ xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx 0,05 xxxx 0,1 xx testovaného xxxxxxx, 0,1 ml xxxxxxx bakteriální kultury (xxxxxxxxxx xxxxxx 10⁸ xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx) a 0,5 xx xxxxxxxxxx xxxxx x 2,0 xx xxxxxxxx agaru. X testech x xxxxxxxxxxxx aktivací xx xxxxxxx mísí 0,5 xx metabolické aktivační xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx-xxxxxxxxxxxxxxx frakce (x xxxxxxx 5 - 30 % x/x v xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx) s 2,0 xx vrchního xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxx /xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx každé zkumavky xx promísí x xxxxxx xx xxxxxx xxxxx s minimálním xxxxxx. Xxxxxx agar xx xxxxx před xxxxxxxx ztuhnout.

Při xxxxxxxxxxxx xxxxxx³⁾ se xxxxxxxxx xxxxx / xxxxxxxxx xxxxxx nechá xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx kmenem (xxxxxxxxxxx xxxxxx 10⁸ xxxxxxxxxxxxxxx buněk) x xxxxxxxxx pufrem nebo xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (0,5 xx) obvykle xx xxxx 20 xxx xxxx xxxx xxx 30 - 37 °C; xxxxx xx xxxxx x xxxxxxx agarem a xxxxxx xx misku x minimálním xxxxxx. Xxxxxxx xx xxxx 0,05 xxxx 0,1 xx xxxxxxxxx látky/testovaného xxxxxxx, 0,1 xx xxxxxxxx a 0,5 xx xxxxx S9 xxxx xxxxxxxxxx xxxxx x 2,0 xx xxxxxxxx agaru. Xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx se xxx každou xxxxx xxxxxx xxx xxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx, je-li xxxxxxx xxxxxxxxxx. Dojde-li xxxxxxx xx xxxxxx xxxxx, xxxxxx xx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxx nebo xxxxxx látky se xxxxxxx za použití xxxxxxxx xxxxxxx, například x xxxxxxxxxx xxxxxxxx.⁵⁾

1.5.4 Xxxxxxxx

Xxxxxxx misky x xxxxx xxxxxx xxxxx xx inkubují xxx xxxxxxx 37 °C xx xxxx 48 - 72 hodin, xxxxx xx spočítají xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxx.

2 XXXXX

2.1 Xxxxxxxxxx výsledků

Údaje se xxxxxxxxxx xxxx počet xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxx. Xxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx, popřípadě kontrola xxx působení, xxxx-xx xxxxxxx), tak x xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxx xxxxxxxxxx xxxxx i xxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx kontrolu (resp. xxx xxxxxxxx rozpouštědlo) xx xxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx misku xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx se xxxxxxxxxx. Nejednoznačné xxxxxxxx xx xxxxxxxxx dalším xxxxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx experimentálních xxxxxxxx. Xxxxxxxxx výsledky xx xxxxxx xxxxxxxx případ xx xxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxxxx negativních xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx, je třeba xx xxxxxxxxx. V xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xx xxxxx zvážit xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx tak, xxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xx studijním xxxxxxxxxx, xxxxx xx dají xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx ("xxxxx xxxxxxxxxxxxx" xxxx xxxxxxxxxxx v xxxxxxx xxxxxxxxx) x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

2.2 Xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx existuje xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxx dávkově xxxxxxx nárůst xx xxxxxxxxxx xxxxxxx a/nebo xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx kolonií xx xxxxx misku xxx xxxxx xxxx více xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx s xxxxxxxxxxxx aktivačním xxxxxxxx xxxx xxx něj.⁵⁾ Xxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx je xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx metody,⁵⁾ xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx by xxxx xxxxxx xxx xxxxxxx určujícím xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx, jejíž výsledky xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xx v xxxxx xxxxx považuje xx nemutagenní.

Většina experimentů xxxx poskytuje xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx nelze xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxx vyvodit x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx být stále xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx, x když xx xxxxxxxxxx několikrát xxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx, že xxxxx xxxxxxxx genové xxxxxx xxxx substitucí bází xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx Salmonella xxxxx xxxxxx xxxx. Xxxxxxxxxxx xxxx. Negativní xxxxxxxx xxxxxxx, že xx daných zkušebních xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx ve xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX POKUSU X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx projekt xxxxxx x x xxxxxxx pokusu xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xx xxxxxx o xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx: Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx látky x xxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxx je xxxxx.

Xxxxx:

- xxxxxxx xxxxx,

- xxxxx xxxxx x xxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxx xxxxx:

- xxxxxxxx testované látky xx jednu misku (x xx xxxx µx) se zdůvodněním xxxxx xxxxx x xxxxx misek xxx xxxxx xxxxxxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxx,

- xxx x xxxxxxx xxxxxx metabolické xxxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx),

- postupy působení (xxxxxxxxxx)

Xxxxxxxx:

- xxxxxx toxicity,

- xxxxxx srážení,

- xxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxx počet xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx jednu xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx xxxxx-xxxxxxx, xx-xx xx xxxxx,

- xxxxxxxxxxx analýzy, xxxx-xx xxxxxxxxx,

- xxxxx ze xxxxxxxxxx negativních (rozpouštědlo/vehikulum) x pozitivních xxxxxxx xxxxxx rozpětí, xxxxxxx x směrodatných xxxxxxxx,

- xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) x xxxxxxxxxxx xxxxxxx včetně xxxxxxx, průměrů x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.15 XXXXXX XXXXXX - XXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXX

1 XXXXXX xx x souladu x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx kvasinek Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx chemickými xxxxxxx xxx x x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxx využívány xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx kmenů, xxxx je xxxx xxxxxx mutací x xxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx (ade-1, ade-2) xx xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx mutanty x selektivní xxxxxxx, xxxx xx indukce xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx ověřený xxxxxxxx mutační systém xxxxxxxx xxxxxxx haploidního xxxxx XV 185-14X x okrovými (xxxxx) xxxxxxxx xxxxxxxx xxx 2-1, xxx 4-17, xxx 1-1 x xxx 5-48. Xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx typu xxxxxx xxxx, které xxxxxxxx xxxxxx xx specifickém xxxxx, xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx. XX 185-14X xxxx rovněž xxx 1-7 marker, xxxxxxxx mutaci, revertovanou xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxx x xxxxxx xxx 3-10, xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

X diploidních xxxxx S. cerevisiae xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx D₇, xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxx ilv 1.92.

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Příprava

Roztoky xxxxxxxxxxx látek x xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx vehikula. X xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxxx xx xxxx xxxx xxxxxx xxxxx než 2 xxxxxxxx % v xxxxxxxxxxx rozpouštědlech, jako xx etanol, xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx (DMSO). Xxxxxxx koncentrace xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxxx aktivace

Buňky mají xxx exponovány xxxxxxxxxx xxxxxx xxx x xxxxxxxxxxx, xxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx po xxxxxxxx látek xxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxx xxxxx, tkání, postmitochondriálních xxxxxx xx xxxxxxx xxxx xxx rovněž xxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.2 Experimentální podmínky

1.2.2.1 Xxxxxxxxx kmeny

Haploidní xxxx XX 185-14X a xxxxxxxxx kmen X₇ xxxx xxxxxxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxx xxxxx xxx xxxxxx xxxxxx.

1.2.2.2 Xxxxx

Xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx média xxxx xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx x mutovaných xxxxx.

1.2.2.3 Xxxxxxxxx x positivní xxxxxxxx

Xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxx xxxxxx specifickou xxxxxxx změnu xxxx xxx použity odpovídající xxxxxxxxx xxxxxxxxx chemické xxxxx.

1.2.2.4 Koncentrace

Má xxx xxxxxxx xxxxxxx 5 xxxxxx zvolených xxxxxxxxxxx. X xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxx 5 - 10 %. Látky xx vodě relativně xxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx xx xx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Nejvyšší koncentrace xxx látky xxxxxxxxx, xx xxxx rozpustné, xx určena xxxxxx xx případu.

1.2.2.5 Kultivační xxxxxxxx

Xxxxx xxxx inkubovány xx xxxx xxx xxx 28 až 30 °C ve xxx.

1.2.2.6 Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx mutací x subkultur má xxx v xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx hodnot.

1.2.2.7 Xxxxx replikací

Je nutno xxxxxx xxxxxxx tří xxxxx na xxxxx xxxxxxxxxxx u xxxxx x prototrofními xxxxxxx x x xxxxxxxxxx xxxxx. U experimentů xxxxxxxxxxx markery xxxx xxx 3-10 x xxxxxx xxxxxxx rychlostí xxxx xxx počet xxxxx xxxxxx, xxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx.

1.2.3 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx S. xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx ve xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx x zahrnuje xxx' xxxxxxxxxxx xxxx rostoucí xxxxx. Xxxxxxxx pokusy xxxx být xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx: 1-5 x 10⁷ xxxxx/xx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxx xx 18 x při 28 xx 37 °X xx třepání. Xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx je přidáno x průběhu xxxxxxxxx, xxxxx xx xx xxxxxxxx. Xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx, promyty x xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx. Xx xxxxxxxx jsou xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxx je xxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xx xxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxx. Jestliže xx xxxxx pokus pozitivní, xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx nezávislým xxxxxxxxxxxx.

2. XXXXX

Xxxxx xxxx být xxxxxxxxxx do xxxxxxx x mají xxxxxxxxx xxxxx kolonií, xxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxx xxx vyhodnoceny xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx metodami.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx s příslušnými xxxxxxxx předpisy⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x o xxxxxxx pokusu je xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx o:

- xxxxxxxxx kmenech,

- xxxxxxxxxx xxxxx: xxxxx ve xxxxxxxxxxx xxxx nebo xxxxxxxx, složení xxxxx, xxxxxxx x trvání xxxxxxxx, metabolický xxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx: hladina expozice, xxxxxx a xxxxxx xxxxxxxxx, teplota xxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx,

- počtu xxxxxxx, xxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxx x xxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xx xx xxxxx.

Xxxxxxx výsledků.

Závěry.

B.16 XXXXXXXXX XXXXXXXXXXX - XXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXX

1 XXXXXX xx x souladu s xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x Saccharomyces cerevisiae xxxx xxx detekována xxxx xxxx (xxxxxxxx xxxx xxxxx a xxxx centromerou) x xxxxxx genů. První xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxxx xxxxxx xx většinou nereciproční x xx nazýván xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx obecně testováno xx xxxxxxx tvorby xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx vzniklých x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x auxotrofního xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxx xxx xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxx. Nejčastěji užívané xxxxx pro xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx konverse xxxx X₄ (heteroalelický x xxx 2 x xxx 5), X₇ (xxxxxxxxxxxxxx v xxx 5), XX₃₄ (xxxxxxxxxxxxxx v arg 4) a XX1 (xxxxxxxxxxxxxx x xxx 4 a xxx 5). Mitotické xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx může xxx xxxxxxxxx u X5 xxxx X7 (xxxxx rovněž xxxx xxxxxxxxxx genovou xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx x xxx 1-92). Xxx xxxxx jsou xxxxxxxxxxxxxx xxx komplementární xxxxx xxx 2.

1.2 Xxxxx metody

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx těsně xxxx xxxxxxxxxx xx použití xxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxxxxxxx látek ve xxxx nerozpustných xx xxxx užít xxxxxx xxxxx xxx 2 xxxxxxxx % x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx, xxxx xx etanol, xxxxxx xxxx dimetylsulfoxid (XXXX). Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx významně xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxxx aktivace

Buňky xxxx xxx xxxxxxxxx působení xxxxxxxxxxx látek jak x xxxxxxxxxxx, xxx x nepřítomnosti vhodného xxxxxxxxxx metabolického aktivačního xxxxxxx. Nejčastěji užívaným xxxxxxxx je xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx připravená z xxxxx hlodavců xx xxxxxxxx xxxxx indukujících xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx. Užití jiných xxxxx, tkání, postmitochondriálních xxxxxx xx postupů xxxx xxx rovněž xxxxxx pro xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.2.2.1 Xxxxxxxxx kmeny

Nejužívanější xxxx xxxxxxxxx kmeny X₄, X₅, X₇ x XX₁. Xxxxx xxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxx xxxxxx.

1.2.2.2 Xxxxx

Xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxxx rekombinace.

1.2.2.3 Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx kontroly xxxx používány současně. Xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx mají xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx kontrolní xxxxxxxx xxxxx.

1.2.2.4 Xxxxxxxxxxx

Xx být xxxxxxx nejméně 5 xxxxxx zvolených xxxxxxxxxxx. Xxxx být xxxx xxxxx xx cytotoxicitu x xxxxxxxxxxx. Nejnižší xxxxxxxxxxx xxxxx mít xxxx xx xxxxxxxxx xxxxx. X toxických xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx koncentrace xxxxxxxxx xxxxxxx pod 5 - 10 %. Xxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx mají xxx xxxxxxxxx xx xx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx látky xxxxxxxxx, xx xxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxx xxxxxx od případu.

Buňky xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx' xx stacionární xxxx, xxxx xxxxx xxxxx xx xxxx xx 18 h. Xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx tvorbu xxxx, xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx.

1.2.2.5 Podmínky xxxxxxxx

Xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xx xxx po xxxxx až sedm xxx xxx 28-30 °X. Misky použité xxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx sektorů Xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx (cca 4 °C) xx xxxxx 1 - 2 dny xxxx xxxxxxxxx, aby xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx kolonie.

1.2.2.6 Spontánní xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx

Xxxxxxxxx xx subkultury x xxxxxxxxx spontánních mutací x xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx.

1.2.2.7 Xxxxx xxxxxxxxx

Xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx tvořených xxxxxxxxxx xxxxxxx konversí a xxx určení xxxxxxxxxx xxxxx. X xxxxxxx xxxxxxxxx recesivní homozygosity xxxxxxx xxxxxxxxxx překřížením xx být xxxxx xxxxx xxxxxx, xxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx kolonií.

1.2.2.8 Xxxxxx

Xxxxxxxxx X. xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx jako zkumavkový xxxx x tekutém xxxxxxxxx a zahrnuje xxx' xxxxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxx xxxxx. Základní xxxxxx mají být xxxxxxxxx na rostoucích xxxxxxx. 1-5 x 10⁷ xxxxx/xx xx xxxxxxxxx testované xxxxx xx dobu xx 18 x xxx 28 až 37 °X xx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx množství xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx x průběhu xxxxxxxxx, xxxxx je xx potřebné.

Po xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx buňky xxxxxxxxxxxxxx, promyty x xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx. Xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx buňky x xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx je xxxxx pokus xxxxxxxxx, xx xxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxx ve xxxxxxxxxxx xxxx. Jestliže xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx nezávislým xxxxxxxxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx xx zaznamenávají xx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx počet xxxxxxx, xxxxx rekombinací, xxxxxxxxxxxxx xxxxx x frekvenci xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx v xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxx mají xxx xxxxxxxxxxx vhodnými statistickými xxxxxxxx.

3 XXXXXXX POKUSU, XXXXXXXX XXXXXX A XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx xx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxxx pokusu xxxxxxxx následující informace:

- xxxxxxx kmeny,

- xxxxxxxx xxxxx: buňky xx xxxxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxx, xxxxxxx a xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx,

- podmínky xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx: xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx x trvání xxxxxxxxx, xxxxxxx pří xxxxxxxxx, xxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxx, xxxxx rekombinant, xxxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxx x xxxxxx, xxxxx je xx xxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.17 MUTAGENITA - XXXX XXXXXXXX XXXXXX V XXXXXXX XXXXXXX XX VITRO

1 XXXXXX xx x xxxxxxx s xxxxxx Xxxxxxxxxx společenství.⁵⁾

1.1 Úvod

Test xxxxxxxx mutací xx xxxxx se dá xxxxxxxx ke xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx. Mezi xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx xxxx lymfomové xxxxx X5178X, xxxxx XXX, XXX-XX52 a X79 xxxxx čínského xxxxxx a lidské xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx XX6 (1). U xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx efekt xxxxxxxx xxxxxx v thymidinkináze (XX) x hypoxanthin-guanin xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx (XXXX) x x xxxxxxxxxx xxxxxxx-xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx (XPRT). Xxxxx xxxxxx x XX, XXXX x XXXX xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx XX x XXXX xxxx xxxxxxx xxxxxxx i xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx (xxxx. xxxxx delece), xxxxx se xx xxxxxx XXXX xxxxxxxxxx X xxxxxxxx .⁵⁾

X xxxxx xx xxxxxx xxxxxx v xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xx dají použít xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx buněčných xxxxx. Při volbě xxxxx xx berou x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx kultury x xxxxxxxxx frekvence xxxxxxxxxxx mutací.

Testy in xxxxx obecně xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx aktivace nedokáže xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxx. Xx třeba xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, za xxxxxxx by xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx. X xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx xxxxx v xxxxxxxx xxxxx xX, osmolality xx vysoké xxxxxxxxxxxx.⁵⁾

Xxxxx xxxx xx používá xx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx mutagenů x xxxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxx x xxxxx xxxxx pozitivní, xxxx savčími xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxx xx druhu xxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx xxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx zřejmě xxxxxx xxxxxxx jiným, xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx, xxxxx x bakteriálních xxxxxxx nepůsobí.⁵⁾

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxx: genová xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx, xxx vede xx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx aktivity xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxx: xxxxx xxxxxxxxxxx substituci xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxx xxxx x XXX.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx (mutageny xxxxxxxxxxxx posunové xxxxxx): xxxxx, jež způsobují xxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxx nebo xxxx xxxx xxxx x XXX.

Xxxx fenotypické xxxxxxx: xxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxx x nově xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx: počet pozorovaných xxxxxxxxxx xxxxx dělený xxxxxx xxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxx růst: xxxxxx xxxxx xxxxx x xxxx x xxxxxxxxx x kontrolní xxxxxxxx xxxxx; xxxxxxxxxx se xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx růstu (x xxxxxxxxx s xxxxxxxxx xxxxxxxxx) x poměrné xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx (x xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx).

Xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx: poměrný xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx s xxxxxxxxx kontrolou.

Životnost (viabilita): xxxxxxxxx xxxxxxxx (cloning xxxxxxxxxx) xxxxxxxxxxx buněk x xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxxxx podmínkách po xxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx: klonovací xxxxxxxx (cloning xxxxxxxxxx) xxxxxxxxxxx xxxxx inokulovaných xx xxxxxxx na xxxxx působení látky; xxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxxx s xxxxxxxx kontrolní buněčné xxxxxxxx.

1.3 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxx, xxxxxxxxxxx na xxxxxxxxxxxxxx (XX) v xxxxxxxx xxxxxx TK^+/- → XX^-/-, xxxx rezistentní xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx (XXX). Buňky xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxx XXX xxxxxxx, xxx xxxxxxxxx inhibici xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx a zastavuje xxxxx xxxxxxx dělení. Xx přítomnosti TFT xxxxx xxxxx proliferovat xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx XXXX xxxx XXXX xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx 6-thioguaninu (XX) nebo 8-xxxxxxxxxx (XX). Pokud xx xxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx analyzována x xxxxxxxx testu xx genové xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx, xx třeba vlastnosti xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxx prozkoumat každé xxxxxxxxx na selekční xxxxxxxx testované xxxxx xxxx buňkám x xxxxxxxx i xxx xxxx. Testují-li se xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxx, xx xx xxxxxxxx systém/činidlo xxxxxx.⁵⁾

Xxxxx x xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xx vhodnou dobu xxxxxxx xxxxxxxx testované xxxxx x metabolickou xxxxxxxx i xxx xx a xxxxxxxxx xx xx stanovení xxxxxxxxxxxx a x xxxxxxx xxxxxxxxxxx exprese xxxx xxxxxxx xxxxxxx.⁵⁾ Xxxxxxxxxxxx xx stanoví xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx (přežití) (xxxxxxx efficiency) xxxx xxxxxxxxxxx celkového nárůstu xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx. Kultury se xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx po xxxxxxxxxxx xxxx, charakteristickou pro xxxx xxxxx x xxx xxxxx, aby xxxxx xxxxx x xx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx mutací. Xxxxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxx inokulací xxxxxxx xxxxx xxxxx v xxxxx xxxxxxxxxxx selekční xxxxxxx pro detekci xxxxxxxxxx xxxxx a x xxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx, ke xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxxx xxxxxxxxxx), (životnosti). Xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx se xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx z xxxxx kolonií mutovaných xxxxx x xxxxxxxxx xxxxx x x xxxxx kolonií x xxxxxxxxxxx xxxxx.

1.4 Xxxxx xxxxxx

1.5 Příprava

1.5.1.1 Xxxxx

Xx xx xxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx, xxxxxx xxxxxxxx xxxxx X5171X, CHO, XXX-XX52, X79 x XX6. X xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxx musí xxx xxxxxxxxx citlivost xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx (cloning xxxxxxxxxx) x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx. X xxxxx se xxxxxxxxxx, zda nejsou xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx; xxxxxxxxxx xxxxx xx použít xxxxxxx.

Xxxx xx třeba xxxxxxxxxx xxx, xxx xxx xxxxxxxx citlivost x xxxxxxxxxxx (xxxxx). Xxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky xxxx xxxxx definovaným parametrům xxxxxxxxx.⁵⁾ Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx buněk, xxxxx xxxxxxx expozici a xxxxxxx xx x xxxxxxxxxxxx stadiích xxxxx, xx dán xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx mutací. Obecným xxxxxxxx je, xx xxxxx buněk xx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx mutací. Xxxxxxxxxx xx však xxxxxx xxxxxxx 10⁶ xxxxx. Xxxx xx být x xxxxxxxxx adekvátní xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx xx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx zvládnutí testu.

1.5.1.2 Xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xx xxxxx použít xxxxxx kultivační xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxx XX₂, xxxxxxx x xxxxxxx). Xxxxx se xxx xxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxx xxxxx. Xxxxxxx důležité xx, xxx xxxxxxxx kultivace xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx během expresní xxxxxxx a schopnost xxx xxxxxxxxxx, xxx xxxxxxxxxxxx xxxxx tvořit xxxxxxx.

1.5.1.3 Příprava xxxxxx

Xxxxx xx namnoží xx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx při xxxxxxx 37 °C. Xxxx xxxxxxxxxx testu xx třeba xxxxxxx xxxxxx dříve xxxxxxxxx xxxxxxxxxx buněk.

1.5.1.4 Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xx buňky xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx x přítomnosti i x nepřítomnosti xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx systému. Xxxxxxxxxxxxx je xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx mitochondriální xxxxxx (X9) xxxxxxxxxx x xxxxx hlodavců, xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xx Xxxxxxx 1254,⁵⁾ nebo xxxx xxxxxxxxxxxxx x ß-xxxxxxxxxxxx.⁵⁾

Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx frakce x xxxxx xxxx xxxxxxx 1 - 10 % x/x. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xx tom, jakého xxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx. X některých xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx koncentracích.

Pro xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx enzymy. Xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxx být xxxxxxx ověřen (xxxx. xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx X450 k xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky).

1.5.1.5 Příprava xxxxxxxxx látky

Je-li xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxx xxxxx, xxxxx se xxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx nebo xx připraví xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx x případně xxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx se xxxxxxx ředí. Xx xxxxx používat xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx údaje x jejich stabilitě xxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxx neovlivňuje xxxxxx xxxxxxxxxx.

1.5.2 Podmínky testu

1.5.2.1 Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx

X xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx existovat podezření, xx xx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, a xxxxx narušovat xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx X9.

Xxxxxxx-xx se xxxx xxxxx rozpouštědlo xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx kompatibilitu. Xxxxxxxxxx xx, xxx xxxxx xxx, kde xx to xxxxx, xxxx xx prvním xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx rozpouštědla xxxx. Xx-xx testovaná xxxxx xx xxxx nestálá, xxxx být použité xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx. Voda xx xx xxxxxxxxx molekulárním xxxxx.

1.5.2.2 Xxxxxxxxxxx

Xxxx xxxxxxxx, xxx xx uvažují xxx stanovování xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx v systému x změny pH xxxx. xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxx se xxxxxxx s xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx i xxx xx v hlavním xxxxxxxxxxx, přičemž xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx buněk, xxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxx) nebo xxxxxxxxx xxxxxxx růst. Xx vhodné xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx koncentrace. Xxxxxxx-xx x xxxxxxxxxxxx. xxxx xxxx koncentrace xxxxxxxx xxxxxx od maximální xx nízké xxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xx xxxxxxx xxxxxxx, xx xx xxxxxxxxxx koncentrace xxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx 2 a √10. Xxxxxxx-xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx, měla xx xxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxxxx xxxxxxxxx účinnosti) xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx růstu x 10-20 %, xx xxxx méně xxx 10 %. X xxxxxxxxx netoxických xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx dávka xxxx xxx nejnižší x xxxxxx 5 mg/ml, 5 µl/ml a 0,01 M.

U xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx látek, jež xxxx netoxické x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx xx xxxxxxxxxxx při xxxxx xx xxx xxxxx xxxxxxxxxxx, xx xxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, xxx xx mez xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx na konci xxxxxxxxx s xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxx xxxxxx vyhodnotit xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx x xx xxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxx během xxxxxxxx x xxxxxxxx přítomnosti xxxxx, X9, xxxx xxx. xxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xx xx zjistit x prostým xxxx. Xxxxxxxxx xxxxx být xx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx.

1.5.2.3 Xxxxxxxx

X xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx musejí xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx x negativní (rozpouštědlo, xxxxxxxxx) xxxxxxxx, a xx xxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxx ní. Pokud xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx být xxxxxxxxx kontrola xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx aktivaci x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxxxx aktivace	Lokus	Látka	CAS	EINECS
Ne	HPRT	ethyl xxxxxxxxxxxxxx	62-50-0	200-536-7
&xxxx;	&xxxx;	xxxxx nitrosomočovina	759-73-9	212-072-2
	TK (malé x velké kolonie)	methyl xxxxxxxxxxxxxx	66-27-3	200-625-0
&xxxx;	XXXX	xxxxx methansulfonát	62-50-0	200-536-7
		ethyl xxxxxxxxxxxxxxx	759-73-9	212-072-2
Xxx	XXXX	3-xxxxxxxxxxxxxxxx	56-49-5	200-276-4
&xxxx;	&xxxx;	X-xxxxxxxxxxxxxxxxxxx	62-75-9	200-549-8
&xxxx;	&xxxx;	7,12-xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx	57-97-6	200-359-5
&xxxx;	XX (xxxx x xxxxx xxxxxxx)	Xxxxxxxxxxxxx	50-18-0	200-015-4
&xxxx;	&xxxx;	xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx	6055-19-2	&xxxx;
&xxxx;	&xxxx;	xxxxx[x]xxxxx	50-32-8	200-028-5
&xxxx;	&xxxx;	3-xxxxxxxxxxxxxxxx	56-49-5 1	200-276-5
&xxxx;	XXXX	X-xxxxxxxxxxxxxxxxxxx (xxx vysoké koncentrace X-9)	62-75-9	200-549-8
&xxxx;	&xxxx;	xxxxx[x]xxxxx	50-32-8	200-028-5

Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx použít x xxxx xxxxxx xxxxx; jestliže má xxxxxxxxx laboratoř xxxxxxxxxx xxxxx o 5-xxxx-2'-xxxxxxxxxxxx (XXX 59-14-3, xxxxx XXXXXX 200-415-9), lze xxxxxx x xxxx xxxxxxxxxx xxxxx. Xxx, xxx xx xx xxxxx, xx xxxxxx xxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxxx látku xx xxxxxx xxxxxxxx skupiny.

Pro xxxxx časový interval xxxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxxxx i xxxxxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxx způsobem xxxx xxxxxxxxxxxxxx kultury. Xxxxxx je xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx prokazující, že xxxxxxx rozpouštědlo/vehikulum nevykazuje xxxxx pro buňky xxxxxxxxxx či mutagenní xxxxxx.

1.5.3 Xxxxxx

1.5.3.1 Xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx

Xx proliferující xxxxx se xxxxxx xxxxxxxxxx látkou xxx x metabolickou xxxxxxxx, xxx xxx xx. Xxxxxxxx probíhá xx xxxxxxx xxxx (xxxxxxx xx xxxxxx xxxx 3-6 xxxxx). Doba xxxxxxxx může xxxxxxxxxx xxxxx xxxx více xxxxxxxxx xxxxx.

Xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx se xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxx. Xxxxxxx-xx xx jenom xxxxx xxxxxxx, je třeba xxxxxx počet xxxxxxxxxxx xxx, xxx se xxxxxxxx adekvátní xxxxx xxxxxx k xxxxxxx (xx. xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx). Xxxxxxx x negativní xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) xx používají xxxxxxxxxx.

X xxxxxxx plynných xxxx xxxxxxxx látek xx xxxxx xxxxxxxx x xxxxx vhodné xxxxxxx, xxxx je xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx.⁵⁾

1.5.3.2 Hodnocení xxxxxxxxx, viability x xxxxxxx frekvence

Po skončení xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x fenotypické xxxxxxx. Xx expozici xx xxxxxxx xxxxxx s xxxxxxxx cytotoxicity stanovením xxxxxxxxx xxxxxxxxx - xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx celkového xxxxx.

Xxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx časový xxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx (XXXX x XXXX vyžaduje xxxxxxxxx 6 - 8 xxx, XX xxxxxxxxx 2 xxx). Xxxxx xx pěstují x xxxxx x a xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx počtu xxxxxxx x klonovací xxxxxxxxx. Po xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xx xxxxx x analýzou xxxxxxxxxx (xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx) xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx médium.

Pokud je xxxxx x xxxxx X5178X XX^+/- pozitivní, xx třeba minimálně xx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx) x xx negativních x xxxxxxxxxxx kontrolách stanovit xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xx látka v xxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx x xxxxxxxxx kontroly. Xxxxxx xx xxxx xxxxxxx x xx xxxxxxxx s XX6XX^+/-.

2 XXXXX

2.1 Xxxxxxxxxx výsledků

Jako xxxx xxxxxx výsledky xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxx, počty xxxxxxx x mutační frekvence x xxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx X5178XX^+/- xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx malých x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx (xxxxxxxx xxxxxxxxx koncentrace) x x xxxxxxxxx x xxxxxxxxx kontrole. Xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx prostudovány v xxxxxxxxxxx.⁵⁾ Xxx xxxxx XX^+/- se xxxxxxx xxxxxxx podle xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx (xxxxx) a pomalého xxxxx (xxxx).⁵⁾ Xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx, x xxxxx tvoří xxxx kolonie. Xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xx xxxxxx xxxxxx xxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xxxxxx xxxxxxx je xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx hrubé xxxxxxxxxxxx xxxxxxx.⁵⁾ Xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx jako xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx kolonie.

Je xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx (xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx - xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx) nebo xxxxxxxxx celkový xxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx dělený xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx údaje x kultivačních xxxxxxxxxx; xxxxxxx se xxxxxxx xxxx xxxxxx v xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx, nejlépe za xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxx výsledky xx xxxx potvrdit xxxxxx xx xxxxxxx. X xxxxxxxxx, kdy xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx výsledků xxxxxxxxxx xx xxxxx, xx xxxxx podat xxxxxxxxxx. X případě xxxxxxxxxxxxxxx xxxx negativních xxxxxxxx xx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx modifikaci parametrů xxxxxx xxx, xxx xx xxxxxxxxx rozmezí xxxxxxxx. X xxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxx x experimentu xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx mezi xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx a xxxxxxxx metabolické xxxxxxxx.

2.2 Xxxxxxxxxxx a interpretace xxxxxxxx

Xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxx nárůst xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Při xxxxxxxxxxxxx výsledků testu xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx metody. Statistická xxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxx být jediným xxxxxxxxx faktorem pozitivního xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx, při xxxxxx použití xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxxx sice xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx výsledky, x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx však xxxxx ze získaného xxxxxxx xxx vyvodit x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx závěr. Xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxx nejednoznačné nebo xxxxxxxxxxxxx, x když xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx genové xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx, xx xxxxxxxxx látka xxxxxxxx v xxxxxxx xxxxxxx buněk genové xxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx efekt xxxxx-xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. že xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látka x xxxxxxx savčích xxxxx xxxxxxxxxx genové xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x průběhu pokusu xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xx zprávě x xxxxxxx pokusu xx xxxxx uvést tyto xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx látky x xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxx, xxxxx xx známa.

Buňky:

- typ x xxxxx xxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx počet xxxxxx ,

- xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx kultury,

- xxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxx:

- xxxxxxxxxx xxxxx použitých xxxxxxxxxxx a xxxxx xxxxxx, xxxxxx např. xxxxx o xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx, jsou-Ii x xxxxxxxxx,

- složení xxxxx, xxxxxxxxxxx XX₂,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- objem xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- inkubační xxxxxxx.

- doba xxxxxxxx,

- xxxx xxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx,

- typ x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx,

- pozitivní x xxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxxx xxxxxx počtu xxxxxxxxxxxxx xxxxx, subkultur)

- xxxxxxxx činidla,

- xxxxxxxx, xxxxx xx studie xxxxxxx jako xxxxxxxxx, xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxx,

- xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx,

- definice xxxxxxx, x nichž se xxxxxxx xxxxxxxx x xxx (xxxxxx případných xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxx "xxxxxx" x "xxxxxxx" koloniemi).

Výsledky:

- xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx o pH x osmolalitě xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látky, xxxx-xx xxxxxxxxx,

- velikost xxxxxxx, xx-xx hodnocena, xxxxxxxxx xxx negativní x xxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx kolonie xxxxxxx xxxxxx systému X5178X XX+/-

- vztah xxxxx- účinek, xx-xx xx xxxxx,

- statistické xxxxxxx, xxxx-xx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx (rozpouštědlo/vehikulum) a xxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxx z xxxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) x xxxxxxxxxxx xxxxxxx, včetně rozpětí, xxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

- xxxxxxx mutantů.

Diskuse xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.18 XXXXXXXXX XXX XXXXXXXX - XXXXXXXXXXX XXXXXXX XXX - XXXXX BUŇKY XX XXXXX

1 XXXXXX je x souladu s xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxx neplánované xxxxxxx DNA (XXX) xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx DNA po xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx DNA obsahující xxxxxx poškození xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxx xx xxxxxxx xx inkorporaci xxxxxxxxx xxxxxxxx (³X-XxX) xx XXX xxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxx x S xxxx xxxxxxxxx xxxxx. Vzestup ³X-XxX xx stanoven xxxxxxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx (XXX) x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xx xxxxx primární xxxxxxx kultury xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx jsou xxxxxxxxxx testovanou xxxxxx xxx x xxxxxxxxxxx, xxx x x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. UDS xxxx xxx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xx vivo.

1.2 Popis xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxx látky x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx v xxxxxxxxxxx médiu xxxx xx vhodném xxxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx kultivačním xxxxxx. Konečná xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x kultuře xxxxx xxxxxxxxxx ovlivňovat xxxxxxxxx buněk.

Používají xx xxxxx primokultury xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, lidských xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx (lidské diploidní xxxxxxxxxxx).

Xxxxx jsou xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx metabolického aktivačního xxxxxxx.

1.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.2.2.1 Xxxxx xxxxxx

Xxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx bod xx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx (xxxx xxxx, xx-xx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx) xxx XXX XXX.

1.2.2.2 Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx

X každém xxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx negativní x pozitivní xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx x x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx systému.

Jako xxxxxxxxx xxxxxxxx lze pro xxxxxxx hepatocyty xxxxxx 7,12-xxxxxxxxxxxx-xxxxxxxxx (7,12-XXXX), nebo 2-xxxxxxxxxxxxxxxxxx (2-XXX). Xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx linie xxx xxx autoradiografii, xxx x xxx XXX xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxx 4-xxxxxxxxxxxxx-X-xxxx (4-XXX). Xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxx metabolického xxxxxxxxxxx xxxxxxx lze použít X-xxxxxxxx-xxxxxxxxxx.

1.2.2.3 Koncentrace xxxxxxxxx xxxxx

Xxxx být použito xxxxxxx koncentrací xxxxxxxxx xxxxx. Nejvyšší koncentrace xxxx vyvolávat xxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxx xx vodě xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxx testovány x xxxxxxxxxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxx netoxické látky xx xxxx xxxxx xxxxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx.

1.2.2.4 Xxxxx

Xxx udržování xxxxxx xxxx být xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxx XX₂, xxxxxxx x xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx na xxxxxxxxxx Xxxxxxxxxxx.

1.2.2.5 Metabolická xxxxxxxx

Xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx se xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx systém xxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxx buněčné xxxxx x xxxxxxxxx xxxx exponovány xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx x nepřítomnosti xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.2.3 Xxxxxxx xxxxxxxxxx

1.2.3.1 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxxxxxx buněčná xxxxx xx xxxxxxxxxx ze xxxxxxx xxxxxxx (trypsinací xxxx xxxxxxxxxx xxxxx x povrchu kultivační xxxxxx), inokuluje se xx kultivačních xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx x inkubuje xxx 37 °C.

Krátkodobé kultury xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxx, že xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx hepatocytům xxxxxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx lidských xxxxxxxxx jsou xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx metody.

1.2.3.2 Xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxxxx potkana. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx v xxxxx xxxxxxxxxxx ³X-XxX xx xxxxxxx xxxx. Xx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx odstraněno, xxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx x xxxxxx. Xxxxxxx xxxx ponořena xx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxx film), exponována, xxxxxxxx, xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxxxxxxx techniky: Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx látce xx xxxxxxx xxxx x pak jsou xxxxxxxxx xxxxxxxx ³X-XxX. Xxxx působení je xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx, aktivitě xxxxxxxxxxxxx systému x xx xxxx xxxxx. X xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx XXX xx xxxxx ³X-XxX xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx. Xxxxx mezi xxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x ³X-XxX. X xxxxxxxx xxxx XXX x xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx DNA xx xxxxx arginin xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx média, xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx XXX.

Xxxxxxxxx UDS xxxxxx XXX: Před xxxxxxxx testované xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx xx X-xxxx, xxx bylo xxxxx uvedeno. Buňky xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxxx xx XXX xxxxxxxxxxx x buněk x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx XXX x xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx ³X-XxX.

Xxxxxxxx jsou xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx, xx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx suprese xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx XXX xxxxxxxx.

1.2.4 Xxxxxxx

1.2.4.1 Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx

Xxx xxxxxxxxxxxxx XXX v xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx v X-xxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxx 50 xxxxx x každém experimentálním xxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx. X xxxxxx xxxxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx ³X-XxX v xxxxxxxxxx xx xxxx x xxxx o xxxxxxxxx xxx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx hodnocené xxxxx.

1.2.4.2 Xxxxxxxxxxx LSC

Pro xxxxxxxxx LSC XXX xx použije xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx pro xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxx být xxxxxxxxx v nezávislých xxxxxxxxxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx xxxx xxx xxxxxxx x xxxxxxxxx.

2.1 Xxxxxxxxxxx autoradiografie

Rozsah xxxxxxxxxxx ³H-TdR xx xxxxxxxxxx x xxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx se xxxxxxxxxxxxx odděleně.

Rozsah inkorporace ³X-XxX do xxxxxxxxxx x xxxxx xxx x xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx a modu.

2.2 Xxxxxxxxxxx XXX

Xxxxxxxxxxx ³H-TdR xx zaznamenává xxxx xxx/µx XXX. Průměrná xxxxxxx xxx/µx XXX xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx se používají x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxx xx vyhodnocují xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx metodami.

3 XXXXXXX POKUSU, PROTOKOL XXXXXX A XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx být zpracován xxxxxxx xxxxxx x x průběhu xxxxxx xx xxxxx vést xxxxxxxx.

Xxxxxx o průběhu xxxxxx obsahuje xxxx xxxxxxxxx x:

- xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx hustotě x xxxxx xxxxxx x xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx,

- metodách použitých x xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx, xxxxxxx, koncentraci XX₂,

- xxxxxxxxx látce, xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx jejich xxxxxx x experimentu,

- metabolickém xxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxx,

- pozitivních a xxxxxxxxxxx kontrolách,

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx metodách,

- xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx S-fáze,

- postupech xxxxxxxxx x extrakci XXX a x xxxxxxxxxxx celkového xxxxxx XXX při xxxxxx XXX,

- xxxxxx dávka/účinek, xx-xx xx možné,

- xxxxxxxxxxxx vyhodnocení.

Diskuse xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.19 XXX - XXXXXX XXXXXXXXXXX XXXXXXXXX XX XXXXX

1 XXXXXX xx x souladu s xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

XXX xx xxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx XXX xxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx. XXX reprezentují xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx XXX xxxx xxxxxxxxxxxx produkty x xxxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxx) xxxxxxxx. XXX pravděpodobně xxxxxxxx xxxx a xxxxxxxx spojení, xxx xx zatím xxxx xxxxxxxx o xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx procesu. Xxxxxxx XXX vyžaduje xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx (XxxX) do xxxxxxxxxxxxx XXX xx xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxx xxxxx xx vitro xxxx exponovány testované xxxxx x přítomnosti x xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx metabolického xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xx-xx xx xxxxxxxx. Xxxxxxxxx se xx dobu xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx v xxxxx xxxxxxxxxxx BrdU. Xx xxxxx kultivace xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx vřeténka (xxxx. xxxxxxxxx) k xxxxxxxxx xxxxx v x-xxxxxxxx mitózy. Xx xxxxxxxx kultivace xxxx xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx pro xxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx, (xxxxxx lymfocyty) xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxx buňky xxxxxxxx xxxxxx). Xxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx Xxxxxxxxxxxx,

Xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx média x xxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxx, kultivační xxxxxx, xxxxxxxxxxx XX₂ x xxxxxxx),

Xxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxxxx, xxxx suspenduje x xxxxxxxxxxx xxxxx xxxx xx vhodném xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx nesmí xxxxxxxx xxxxxxxx životnost buněk, xxxxxxxx růstu xxxx xxxxxxxxx XXX,

Xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x přítomnosti x xxx přítomnosti xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx metabolického xxxxxxxxxxx systému. Připouští xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx x vnitřní (xxxxxxx) xxxxxxxxxxxx aktivitou, xxxxxxxx úroveň a xxxxxxxxxx této xxxxxxxx xxxx vhodné xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx.

1.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.2.2.1 Xxxxx kultur

Pro každý xxxxxxxxxxxxxx xxx xx xxxxxxx nejméně xxx xxxxxxx.

1.2.2.2 Xxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxx

X každém xxxxxxxxxxx xxxx být xxxxxxxx xxxxxxxxx kontroly x látkami s xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxx vyžadující xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxx xxxx xxx použita xxxxxxxxx xxxxxxxx s xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx použít:

- xxxxx působící xxxxxxxx: xxxxxxxxxxxxxxxxx

- xxxxxxx působící xxxxxxxx: xxxxxxxxxxxxx

Xx-xx xxxxx, xx xxxxx xxxxxxx xxxxx pozitivní xxxxxxxx xx xxxxxx chemické xxxxxxx xxxx xx xxxxxxxxx xxxxx.

1.2.2.3 Xxxxxxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxx tři xxxxx. Xxxxxxxx koncentrace xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxx signifikantní xxxxxxx xxxxxx, ale xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx buněk. Xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xx třeba xxxxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xx použití vhodných xxxxxxx. Xxxxxxxx použitá xxxxxxxxxxx xx vodě xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx individuálně.

1.2.3 Xxxxx postupu

1.2.3.1 Příprava xxxxxx

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx (trypsinací xxxx xxxxxxxxxx buněk x povrchu kultivační xxxxxx), xxxxxxxxx xx xx xxxxxxxxxxxx nádob xx xxxxxx hustotě x xxxxxxxx xxx 37 °C. Xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx takový xxxxx xxxxx v kultivační xxxxxx, xxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx než x 50 % konfluentní xxxxxx. Lze také xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxxxxxx kultury xx připraví x xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxxx xxx 37 °X.

1.2.3.2 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxx xxxx xxxxxxxxxx testované xxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxx. Xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx xx xxx xxxxxx, xxx xxxxxxxx může xxx xxxxxxxxxxx xx xx xxx xxxxxxx xxxxx, xx-xx xx xxxxx. Buňky, xxxxx xxxxxx dostatečnou xxxxxxx xxxxxxxxxxxx aktivitu, xxxx xxx exponovány testovanou xxxxxx x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx vhodného xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx systému. Xx xxxxx expozice xx xxxxxxxxx látka x média xxxxxxxxxx, xxxxx vymyty x xxxx kultivovány x xxxxxxxx xxxxx x XxxX dva replikační xxxxx. Xxxxxxxxxxxx mohou xxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx s xxxxxxxxxx xxxxxx x XxxX xx dobu xxxx xxxxxxxxx cyklů.

Lidské xxxxxxxxxxxx xxxxxxx jsou exponovány xxxxxxxxxx xxxxxx, dokud xxxx v xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx po xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxx v xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx buněčného cyklu. Xxxxxxx xxxxxxx s XxxX je xxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxx ve xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, aby xx xxxxxxxxx xxxxxxxx XXX, ve xxxxx xx xxxxxxxxxxxxx XxxX.

1.2.3.3 Xxxxxxxxxx buněk

Jednu xx xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx kultivace xx xx kultur xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxx). Xxxxx xxxxxxx xx zpracovává xxxxxxxxxx.

1.2.3.4 Xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx

Xxxxxxxxx se xxxxxxxx standardní xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Barvení preparátů xx xxxxxxxxxx SCE xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxxxxxx plus Giemsa).

1.2.3.5 Xxxxxxx

Xxxxx analyzovaných xxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx XXX x kontrole. Xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx 25 xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx musí xxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx. X lidských xxxxxxxxxxx se analyzují xxxxx metafáze x 46 xxxxxxxxxxxx. X xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx, které xx xxxx x ± 2 centromery xx xxxxxxxxx počtu xxxxxxxxx. Xx třeba stanovit, xxx xx xxxxx xxxxxxxxxx XXX v xxxxxxx xxxxxxxxxx. Výsledky xxxx xxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx xx xxxxxxxx xx tabulky. Xxxxxxxxxxx xx xxxxx XXX x xxxxx xxxxxxxx x xxxxx SCE/chromozóm xxxxxx xxx každou xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxx xx hodnotí xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

3 PROJEKT XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA

V xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx a x

xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx obsahuje xxxx informace x:

- xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxx x udržování xxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx: xxxxxxx xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxx CO₂, koncentraci xxxxxxxxx látky, xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx, inhibitoru xxxxxx x jeho xxxxxxxxxxx x xxxx xxxxx xxxxxxxx, metabolickém aktivačním xxxxxxx, xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxx kontrolách,

- počtu xxxxxx pro xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxx,

- způsobu xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx preparátů

- xxxxx analyzovaných xxxxxxxx (xxxxxxxx xxx každou xxxxxxx)

- xxxxxxxxx xxxxx XXX/xxxxx a SCE/chromozóm (xxxxxxxx pro xxxxxx xxxxxxx

- kritériích xxxxxxxxx XXX

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx

- xxxxxx xxxxx/xxxxxx, xx-xx xx xxxxx,

- xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx výsledků.

Závěry.

B.20 XXXXXXXXX XXXXXXX XXXXXX XXXXXX XX POHLAVÍ X XXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXX

1 XXXXXX xx v xxxxxxx s právem Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Princip xxxxxx

Xxxx na recesivní xxxxxxx mutace xxxxxx xx pohlaví (SLRL) xx Drosophila melanogaster xxxxxxxx detekci mutací, xxx genových, xxx x malých delecí, x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx. Xx xx xxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxx mutací v xxxxxxxxx 800 fokusech xxxxxxxxxx X. Tyto xxxxxxxxxxxx xxx 80 % všech xxxxxx X-xxxxxxxxxx. X-xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx 115 celého xxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxx x X-xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx u samců xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx. Xxxx je xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxx, lze xx xxxx xxxxxxxxxx usuzovat x xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxx xxxxxxx potomků, kteří xx normálně xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx. XXXX xxxx je xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx x uspořádání xxxxxxxxxx.

1.2 Popis xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

1.2.1.1 Xxxxxx

Xxxxxxxxx se xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx a xxxxxx linie Xxxxxx-5. Xxxxx xxx xxxxxxx x xxxx vhodné xxxxx xxxxxxx linie xxxxx x vícenásobnou xxxxxxx X-chromozómu.

1.2.1.2 Xxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxx ve xxxx. Xxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxx xx rozpouštějí xxxx suspendují ve xxxxxxx xxxxxxxxxxxx (xxxx. xxxx xxxxxxx x Xxxxxx-60 xxxx 80), xxxx xxxxxxxx se xxxx ředí vodou, xxxx fyziologickým xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx (DMSO) xxxx xxxxxxxxx.

1.2.1.3 Počet xxxxxx

Xxxx xx předem xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx v kontrolní xxxxxxx významně xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxx analyzovat.

1.2.1.4 Způsob xxxxxxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx uskutečňuje xxx xx, injekčně nebo xxxxxxxx plynům xxxx xxxxx. Xxxxxxxxx testované xxxxx xx provádí x cukerném xxxxxxx. Xx-xx to xxxxx, xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx x 0,7 % xxxxxxx NaCl x infikuje se xx xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx.

1.2.1.5 Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx

X xxxxxx pokusu xx xxxxxxxx xxxxxxxxx (x xxxxxxxxxxxxx) x xxxxxxxxx xxxxxxxx. Jestliže xx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx kontrolní xxxxx, není třeba xxxxxxxxx do xxxxxxxxxxx xxxxxxxx kontroly.

1.2.1.6 Xxxxxxxxx

Xxxxxxxxx xx xxx dávky xxxxxxxxx xxxxx. Pro xxxxxxxxx xxxxxxxxxx odhad xx používá jedna xxxxx rovnající se xxxxxxxxx tolerované xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx v xxxxxxxx xxxxxxxxxxx dávce.

1.2.2 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxx xxxxxxxx xxxx (ve stáří 3-5 dnů) xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x individuálně xxxxxxx x virginními samicemi x xxxxx Xxxxxx-5 xxxx z jiné xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxxxx inverze X-chromozómu). Xxxxxx jsou xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx dva xx tři xxx, xxx xxx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. X xxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx letální xxxxx xxxxxxxxxxxxxx s xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx, xx spermatidy xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxx X₁ xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx křížení xxxx xxxx kříženy xxxxxxxxxxxx (xx. xxxxx xxxxxx/xxxxxxxx) se svými xxxxxx. V F₂ xxxxxxxx xx v xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx samců divokého xxxx. Xxxxxxxx v xxxxxxx xxxxxxxx X₁ xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x rodičovském X-xxxxxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx s xxxxxxxxxx chromozómem), dcery xxxxxx samic se xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxx, zda xxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxxxx údaje se xxxxxxxx xx xxxxxxx. Xxxxx se xxxxx xxxxxxxxxxx X-chromozómů, xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx a xxxxx xxxxxxxxxx s xxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx, xxx xxxxx xxxxxx křížení x xxx každého xxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxxx xx xxxxx clusterů xxxxxxx xxxxxxxxx pro xxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xx xxxx potvrdit x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxx xx zhodnotí xxxxxxx xxxxxxxxxxxx metodou. Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x jednom xxxxx má xxx xxxxx x xxxxx x zhodnoceno xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX POKUSU X XXXXXXXXX ZPRÁVA

V xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx projekt xxxxxx x x xxxxxxx pokusu xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx informace x:

- xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xxxxxxx Xxxxxxxxxx, xxxx, počtu xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx sterilních xxxxx, xxxxx vzniklých X₂ kultur, xxxxx X₂ kultur xxx xxxxxxx, xxxxx chromozómů xxxxxxxxx letální mutaci xxx každé xxxxxxx xxxxxxxxxxx buněk,

- xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxx: xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxx odběru xxxxxx, xxxx xxxxx, xxxxx x xxxxxxxx, xxxxxxxxx (s xxxxxxxxxxxxx) x pozitivní xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxx xxxxxxxx/xxxxxx, xx-xx xx xxxxx,

- xxxxxxxxx xxxxx,

Xxxxxxx výsledků.

Závěry.

B.21 XXXX XXXXXXXXXXXX XXXXXXX XXXXX - XX XXXXX

1 METODA xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx metody

Savčí xxxxx xxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx změn xx vitro xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx látkami spojených x maligní xxxxxxxxxxxx xx vivo. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx buňky X3X14X1/2 , 3X3, XXX, Xxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxx xx xxxxx x změny xxxxxxx morfologie, xxxxxx xxxxxxx nebo xxxxx x xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx agaru. Méně xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx ostatní fyziologické xx xxxxxxxxxxxx xxxxx x buňkách xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Některé xxxxxxx jsou xxxxxxx xxxxxxx promotorů. Cytotoxicita xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxx xxxxxxxxxx) xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx. Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx vychází xx xxxxxxxxxxx, že expozice xxxxxxxxx látce byla xxxxxxxxxxxxx relevantní, xxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx x určení xxxxxxxxx transformace xx xxxxx xxxxxxxxxxxxx, protože x xxxxxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx nebo x xxxxxxxxxx.

1.2 Xxxxx metody

1.2.1 Xxxxxxxx

1.2.1.1 Xxxxx

Xxxxxxxx řada xxxxxxxxx linii x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxx transformace. Experimentátor xxxx xxxxxxxx, xx xxxxx použité v xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xx expozici xxxxxx xxxxxxxxxxxx x xx xxxx používaný laboratoří xx ověřen a xx xx dokumentována xxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx.

1.2.1.2 Xxxxxx

Xxxxxxx xxxxx x experimentální xxxxxxxx xxxx být xxxxxx xxx xxxxxxx test xxxxxxxxxxxx.

1.2.1.3 Xxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx se rozpouštějí xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx ovlivněním xxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxx nesmí xxxxxxxx životnost buněk, xxxxxxxx rychlost xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx.

1.2.1.4 Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx x bez xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx systému. Xxxxxxxxxxxx xxxxx být xxxxxxx xxxxx s xxxxxxx xxxxxxxxxxxx aktivitou, xxxxxxxx xxxx vlastnosti xxxx xxxxxx xxx testované xxxxx.

1.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.2.2.1 Xxxxxxxxx a pozitivní xxxxxxxx

Xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxx zařazeny xxxxxxxxx xxxxxxxx s xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxx xxx zařazeny xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx (x xxxxxxxxxxxxx).

Xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx:

- přímo xxxxxxxx látky: xxxxxxxxxxxxxxxxx, ß-xxxxxxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx aktivaci: 2-xxxxxxxxxxxxxxxxxx, 4-xxxxxxxxxxxxxxx-xxxxxx, 7,12-xxxxxxxxxxxxxxxxxxx.

Xx xxxxx xxxxxxx xxxxx pozitivní xxxxxxxx ze stejné xxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xx testovaná látka.

1.2.2.2 Xxxxxxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxx 3 xxxxx. Xxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx přežívání buněk, x xxxxxxxx koncentraci xx xxxxxxxxx buněk xxxxxxxxx xxxxxx jako x negativní xxxxxxxx. Xx xxxx relativně xxxxxxxxxxx látky xx xxxxx xxxxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Nejvyšší xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx.

1.2.3 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxx xxxx být exponovány xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx testovacím xxxxxxx. Xx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx testované xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxx (xx. xxxxxxx xxxxxxx metabolické xxxxxxxxx xxxxx), jestliže xx xxxxx o xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Buňky xxx xxxxxxxxxx vlastní xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx látce x xxxxxxxxxxx i xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx metabolického xxxxxxxxxxx systému. Xx xxxxx xxxxxxxx xx x buněk propláchnutím xxxxxxxxxx testovaná xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx za xxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx. Xxx je zaznamenáván xxxxxx transformace. Xxxxxxx xxxxxxxx musí být xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

2 ÚDAJE

Údaje musí xxx xxxxxxx x xxxxxxx. Xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxxxx buněk. Data xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX A XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx právními xxxxxxxx⁹⁾ xxxx být xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x průběhu pokusu xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x průběhu xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx x:

- xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx použitých x xxxxxxxxx kultury, xxxxx xxxxxx,

- kultivačních xxxxxxxxxx: xxxxxxxxxxx testované xxxxx, xxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx nádobách, xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx, metabolickém aktivačním xxxxxxx, xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, hustotě xxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx (xx-xx xx xxxxxx), xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxxxx vyhodnocení.

Diskuse xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.22 XXXXXXXXXX XXXXXXX XXXX X HLODAVCŮ

1 METODA xx x xxxxxxx x xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Princip xxxxxx

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx embryonální xxxx fetální xxxx. Xxxxxxx dominantních xxxxxxxxx xxxxxx po expozici xxxxxxxx xxxxx dokazuje, xx xxxx xxxxx xxxxxxxxx zárodečné xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx se přijímá, xx dominantní letální xxxxxx xxxx způsobeny xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx (strukturální x xxxxxxxxx abnormality). Xxxx embrya xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx být xxxx výsledkem xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx a xxxxxx x neovlivněnými, xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx x exponované skupině xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxx ztráty xx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx žlutých xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxx implantací na xxxxxx x xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xxx- x postimplantačních xxxxx. Xxxxxxx celkové xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xx srovnání xxxxxx xxxxxxxxxx xx samici x exponované xxxxxxx x xxxxx implantacím xx samici x xxxxxxxxx xxxxxxx. Snížení xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxx způsobeno zánikem xxxxx (xx. xxxxxxxxxxxx x/xxxx spermatogonií).

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, nebo xxxxxxxxxxx xx fyziologickém xxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxxx ve xxxx xx ředí, xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxxxx nesmí xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Před xxxxxxxx xx třeba xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx testovanou xxxxx.

1.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.2.2.1 Xxxxxx aplikace

Testovaná xxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx. Xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx sondou xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Mohou xxx xxxxxx i xxxx způsoby xxxxxxxx.

1.2.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx na druh, xxxxxxx x xxxxx x souladu x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, aby xxxx xxxxx identifikace xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx jsou xxxxxxx xxxxxxxxx na xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx skupiny.

1.2.2.3 Xxxxx a xxxxxxx

Xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx hodnocené xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxx předem xxxxxxxxx xxxxxxxx citlivostí x silou xxxxxxxxxxxxx xxxxx. X typickém xxxxxxx xx xx xxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxx xxxxx, xxx xx xxxxxxx 30 - 50 březích xxxxx na připouštěcí xxxxxxxx.

1.2.2.4 Negativní x xxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxxxx a xxxxxxxxx (s xxxxxxxxxxxxx) xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxx xx každého xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxx xx xxxxxxxxx k xxxxxxxxx přijatelné xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx z xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxx použity. Xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx být xxxxxxx xx vhodných, xxxxxxx xxxxxxx, xxx byla xxxxxxxxx xxxxxxxxx testu (xxxx. XXX, xxxxxxxxxxxxxxxxx, 10 mg.kg^-1).

1.2.2.5 Xxxxxxxxx

Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx 3 xxxxxxx xxxxxxx. Nejvyšší xxxxx xx vyvolávat xxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx u xxxxxxxxxxxx xxxxxx. X xxxxxxxxx xxxxxxxxx je xxxxxxxxxxx jedna xxxxxx xxxxx.

1.2.2.6 Limitní xxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx x jedné dávce 5 g.kg^-1 xxxx x xxxxx 1 x.xx^-1.xxx^-1 při opakované xxxxxxxx.

1.2.3 Popis xxxxxxx

Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxx xxxx xxx xxxxxxx xxxx xxxxxx.

Xxxxx samec je xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx samičkami xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxx xxxx být x samců nejméně xx dobu xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx, xxxx xxxxx xx xxxxxxxxx spermie xx xxxxxx, xx vaginální xxxxx.

Xxxxx xxxxxx po xxxxxxxx xx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx zárodečných buněk xxxxxxxxxxx po expozici.

Samice xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx nebo xx xxxxxxx xxxxxxxxx ve xxxxx xxxxxxxx březosti x obsah xxxxxx xx vyšetřen k xxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx k určení xxxxx žlutých xxxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx x počtu xxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx jsou xxxxxxx v tabulkách. Xxxxxxxx každého xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx každého xxxxx x xxxxxx xxxx uváděny xxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxx musí xxx záznam x xxxxx xxxxxx, o xxxxx xxxxxx xxxxx, x počtu xxxxxx x mrtvých xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx dominantního xxxxxxxxx xxxxxx je založeno xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxx implantací v xxxxxxxxx xxxxxxx. Poměr xxxxxxx ku živým xxxxxxxxxxx x exponované xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx po xxxxxxx xxxxxxxx x postimplantačních xxxxxxxx

X xxxxxxx xxxx xxx jasně xxxxxxxx xxxxx a xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxx-xx xx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx se. Ty xxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxx rozdíl xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx x počtem xxxxxxxxxx xxxx xxxx snížení xxxxxxxxxx počtu implantací xx dělohu xx xxxxxxxx x xxxxxxxxx.

Xxxxx xxxx vyhodnoceny xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX POKUSU X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx zpracován xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx je xxxxx vést xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxxx pokusu xxxxxxxx xxxxxxxxx x:

- xxxxx, xxxxx, xxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxx od xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxx látce, xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxx x důvodech jejich xxxxxx, xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, údajích x toxicitě,

- xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx,

- xxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx efektů,

- xxxxxx dávka/odpověď,

- statistické xxxxxxxxx.

Xxxxxxx výsledků.

Závěry.

B.23 XXXXXXX XXXXXXXXXXXXXX XXXXXXX V XXXXXXX SPERMATOGONIÍCH

1 METODA xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁵⁾

1.1 Xxxx

Xxxxxx testu xx in vivo xxxxxxxxxxxxx xxxxx způsobující xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx aberace x savčích spermatogoniích.⁵⁾ Xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx druhu: xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx. Aberace xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx chromatidové, xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx dochází xxxxxx. Xxxx xxxxxx xxxx xxxxxx k xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx x běžně se x xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx. Chromozómové mutace x xxxxxxxx xxxx xxxx u xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx aberace x spermatogoniích, a xxxxx xx xxxxxxxxxxx, xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx.

X xxxxx xx obvykle xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxxxxxx testem xx xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx v xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxx xxxxxxxxx jiné xxxxxx xxxxx.

Xxx xx xx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx, xx třeba analyzovat xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx testované xxxxx, xxxxx xxx xx xxxxxxxxx ztratí x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx informace x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx lze xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxx 1, když xx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xx spermatocyty.

Tento xxxx xx xxxx xx xxxxx ke xxxxxxxxxx, xxx xxxx mutageny xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx aktivní x buňkách xxxxxxxxxxx. Xxxxxx má xxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxx, že xxxxxxxx xxxxxxxxx faktory xxxxxxxxxxx xx xxxx, xxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx XXX.

X testech xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx látkám. Xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx spermatogonií, xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx bariéře Xxxxxxxxx buněk x xxxxxx-xxxxxxxxxxxx bariéře.

Existují-li xxxxxxx xxxx, xx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxx reaktivní xxxxxxxxx xx xxxxxx tkáně xxxxxxxxx, není xxxx xxxxx xxx xxxx xxxxxx.

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxx chromatidového xxxx: xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx se xxxxxxxxx jako zlom xxxxx, případně xxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxx x opětovné xxxxxxx xxxx chromatidami.

Aberace chromozómového xxxx: strukturální xxxxxxxxx xxxxxxxxxx vyjádřená jako xxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxxx obou xxxxxxxxx xx stejném xxxxx (xxxxxxxx xxxx aberace xxxx xxxxxxxxxxx chromozóm, xxxxxxxxxx xxxxxxxxx-xxxx)

Xxxx chromatidy: xxxx xxxx lze xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx za předpokladu, xx xxxxxxx xxxxxx xx struktuře chromatidy xx xxxxx, než xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Dále xxx x případech, koncový (xxxxxxxx) xxxxxxxx v xxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxx (xxxx xxxx xxx chromatidy), xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxx x důsledku xxxxxxx.

Xxx: xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxx xxxxx jedné xxxxxxxxxx x x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxx: xxxxx počtu xxxxxxxxxx oproti xxxxxxxxxx xxxxx charakteristickému pro xxxxxxx buňky.

Polyploidie: xxxxxxx xxxxxxxxxxx počtu xxxxxxxxxx (x) xxxx xxx xxxxxxxxx počet (xxxx 3x, 4x xxx.).

Xxxxxxxxxxxx xxxxxxx: změna xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx mikroskopickou xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxx jako xxxxxx x fragmenty, x xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxx interchromozomální xxxxxx.

1.3 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xx vhodnou xxxx xx xxxxxxxx xx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxxx se na xx xxxxxx látkou xxxxxxxxxxx metafázi (xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx Colcemidem®. Xx zárodečných xxxxx xx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx a po xxxxxxxx xx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.4 Xxxxx metody

1.4.1 Xxxxxxxx

1.4.1.1 Výběr živočišného xxxxx

Xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx křečků x myší, xxx xxxxx použít samce xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx jedinců. Hmotnostní xxxxxxx xx xxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx x x každého xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx ± 20 % xxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.4.1.2 Xxxxxxxx chovu

Všeobecné xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx xx Xxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxx by xxxx xxx 50 - 60 %.

1.4.1.3 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx zvířata xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, pohlaví x stáří x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x označena xxx, xxx xxxx xxxxx identifikace xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxxxx xxxxx dospělí jedinci xx xxxxxxx rozdělí xx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.4.1.4 Příprava xxxxx

Xx-xx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxx x je-li xx xxxxx, xxxxx se xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx se xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xx vhodném xxxxxxxxxxxx xxxx vehikulu. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx se xxxx xxxxxxxxx ředí. Je xxxxx používat xxxxxxx xxxxxxxxx, ledaže xxxxx x xxxxxxxx (xxxxxxxxx) xxxxxxxxx, xx skladování xx neovlivní.

1.4.2 Podmínky xxxxx

1.4.2.1 Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx nesmí xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x nesmí s xxxxxxxxxx látkou xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxx známé xxxxxxxxxxxx, xxxx xxx jeho xxxxxxx podpořeno údaji x xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx. Doporučuje xx, xxx xxxx xx xxxxxx místě xxxxxxx xxxxx rozpouštědlo/ xxxxxxxxx.

1.4.2.2 Xxxxxxxx

Xx každého xxxxx xx xxxxx xxxxxxx souběžné xxxxxxxxx x xxxxxxxxx (rozpouštědlo/vehikulum) xxxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xx všech xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx chromozómové aberace xx xxxx xxx xxxxxxx, kdy lze xxxxxxxx xxxxxx detekovatelné xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx se xxxx xxx, xxx xxxx xxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx zakódovaného xxxxxxxxx. Xxxxxxxxx kontrolu xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx než xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx intervalu. Xxx xx to xxxxx, xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx skupiny, xxxx xx testovaná xxxxx. Příklady xxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx:

Xxxxx	XXX	XXXXXX
xxxxxxxxxxxxx	50-18-0	200-015-4
xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx	6055-19-2	&xxxx;
xxxxxxxxxxxxxx	108-91-8	203-629-0
xxxxxxxxx X	50-07-7	200-008-6
xxxxxxxxx xxxxxxx	79-06-1	201-173-7
xxxxxxxxxxxxxxxxx	51-18-3	200-083-5

Xxxxxxxxx kontroly xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xx xxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx o xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx x o xxxxxxxxxxxxxxxxx variabilitě xxxx xxxxxxx. Mimoto je xxxxx použít i xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, ledaže xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx vehikulum xxxxxxxxxx xxxxx nepříznivé nebo xxxxxxxxx xxxxxx.

1.5 Xxxxxx

1.5.1 Xxxxx a xxxxxxx xxxxxx

X xxxxx zkušební x kontrolní skupině xxxx xxx minimálně xxx analyzovatelných xxxxx.

1.5.2 Xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx nejlépe xxxxxxxxxxx xxxx ve xxxx dávkách. Xxxxx xx xxxxx x xxxxxxxx xxxxx, xxxx xx x usnadnění xxxxxxxx xxxxxxxx, xx. xx dvě xxxxx xx xxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Jiné xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

X xxxxxxx skupiny x xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xx expozici xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx dělení, xxxxxxx xx xxxxx dřívější x xxxxx pozdější xxxxx xxxxxx 24 x 48 xxxxx xx expozici. X xxxxxxxxx dávek (xx. xxxx xxxxx xxxxxxxx) xx odběr xxxxxx xxxxxxx xx 24 xxxxxxxx nebo xx 1,5xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx, xxxxxx je znám xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxx.⁵⁾

Xxxxx xxxx xxxxx xxx xxxxxxx xxxx časové xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxx. jedná-li se x látku xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxx xxxxx x xxxxxx nezávislými xx X-xxxx xxxxx, xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx.⁵⁾

Xxx xx xxxxxx nechat xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxx případ xx xxxxxxx. Pokud xx provádí xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxx xx zvířata xx 24 xxxxxxxx (1,5xxxxxxx xxxxxxxxx cyklu) xx xxxxxxxx xxxxxxxx. Odběry xxx xxxxxxxx x x dalších xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx-xx xx xx xx xxxxxx.

Xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx intraperitoneálně xxxxxxxx xxxxxx xxxxx Xxxxxxxxx® xxxx kolchicinu x xxxxxxxx xx x xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. X myší xx xxxxx interval xxxxxx 3-5 xxxxx, x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx 4-5 xxxxx.

1.5.3 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx-xx xx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, protože xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx, xx xxxxx xx provádět x xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, kmene x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xx použijí x hlavní xxxxxx.⁵⁾ Xxx xxxxxxxx toxicity xx užívají xxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx vzorků tři xxxxx tak, xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx nebo xxxxxx. Xxx xxxxxxxx xxx odběru xxxxxx xx xxx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xx je xxxxxxxxxx jako dávka xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xx při xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx podávání xx účinky byly xxxxxxx.

Xxxxx, xxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx dávkách xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx kritérií xxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx se xxxxxx od případu. Xxxxxxxx xxxxx může xxx xxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxx, která xxxx k xxxxxxx xxxxxxx toxicity xx xxxxxxxxxxxxxxx (xxxx. pokles xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxx x xxxxx meiotické metafázi; xxxxx pokles xxxx xxx vyšší než 50 %).

1.5.4 Xxxxxxx xxxx

Xxxxxxxx xxxx xxx xxxxx minimálně 2000 xx/xx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxx xxxx xx xxxx dávkách xxxxxxxx x xxxxx xxx nevyvolává žádné xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx účinky x xxxxxxxx xx xx xxxxxxx údajů x xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx strukturou xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxx dávkových úrovní. Xxxxx xxxxxxxxx humánní xxxxxxxx xx může xxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxxx dávky.

1.5.5 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx látka xx xxxxxxx xxxxxxxx xxx' žaludeční xxxxxx, xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx injekcí. X odůvodněných xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxx x xxxx způsoby xxxxxxxx. Maximální objem xxxxxxxx, která se xx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx vpravit, xxxxxx na xxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířete x xxxx xxxxxxxxx 2 xx/100 g xxxxxxxxx; xxxxx dávky musí xxx xxxxxxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxx při xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx koncentrace xxxxx xxx, xxx xxxxx xxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx stejný x xxxxxxxxxxxxxx xx xxx objemová variabilita.

1.5.6 Xxxxxxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx z xxxxxxx xxxx z obou xxxxxx xxxxxxx suspenze, xx kterou xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx se. Xxxxxxx suspenze xx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxx x xxxxxx.

1.5.7 Xxxxxxx

X xxxxxxx xxxxxxx xx analyzuje xxxxxxxxx 100 xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx (xx. xxxxxxxxx 500 xxxxxxxx x xxxxx skupině). Xxxxx xxxxx xx dá xxxxxx, xx-xx počet xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx mikroskopické xxxxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx kontrol) xx xxxx xxxxxxxx nezávisle xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx často xxxxx x rozbití xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx buněk x ztrátě xxxxxxxxxx, xxxx xxx u xxxxx xxxx xxxxx xxxxx centromer v xxxxxxxxxxx buňkách xxxxx xxxxx 2x ± 2.

2 XXXXX

2.1 Zpracování xxxxxxxx

Xxxxx z jednotlivých xxxxxx xx xxxxxxxx xx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx jedinec. X xxxxxxx xxxxxxx xx vyhodnocuje počet xxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx aberacemi x xxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxx. U xxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx se zaznamenají xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, jejich xxxxx x xxxxxxx. Xxxx xx zaznamenávají xxxxxx, xxxxxxx xx, xxx xxxxxxx xx xx xxxxxxx četnosti xxxxxxx nezahrnují.

Je-li analyzována xxxxxx x xxxxxx, xxxxxxx xx x xxxxx pokusných xxxxxx x xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx cytotoxicity xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx k xxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, a xx xxx, že xx x každého xxxxxxx použije 100 xxxxxxxx xx xxxxx. Xx-xx analyzována pouze xxxxxx, stanoví se xxxxxxxxx xxxxx u xxxxxxxxx 1000 xxxxx x xxxxxxx xxxxxxx.

2.2 Xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xx zjišťování xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxx xx koncentraci testované xxxxx xxxxxxx frekvence xxxxx x chromozómovými xxxxxxxxx, xxxx zřetelný xxxxxx počtu buněk x xxxxxxxxx ve xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx a x xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx. Nejprve xx třeba xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx výsledků. Xxx xxxxxxxxxxxxx výsledků xxxxx je xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx metody;⁵⁾ xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxx neměla xxx xxxxxxx určujícím xxxxxxxx xxxxxxxxxxx výsledku. Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx dalším xxxxxxxxxx, xxxxxxx za xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxxxx použití xxxxxxxx nesplňují xxxx xxxxxxx xxxxxxxx, se x xxxxx systému xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxx výsledky, xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx mohou xxx nejisté, xxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx, xx testovaná xxxxx xxxxxxxx v xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Negativní xxxxxxxx xxxxxxx, xx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx druhu xxxxxxxxxxxx aberace nevyvolává.

Je xxxxx diskutovat, xxxx xx xxxxxxxxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx látka nebo xxxx metabolity xxxxxxxx xxxxxx xxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy⁹⁾ musí xxx xxxxxxxxx projekt xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xx třeba xxxxx xxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx a stabilita xxxxxxxxx látky v xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx.

- xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx/xxxx,

- xxxxx x xxx xxxxxx,

- xxxxx, xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxx.,

- hmotnost xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx testu, xxxxxx xxxxxxxxxxxx rozpětí, xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx jednotlivé xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxx:

- údaje ze xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, byla-li xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx dávek,

- xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxxx x podávání xxxxxxxxx xxxxx,

- zdůvodnění xxxx xxxxxxxx xxxxxx,

- případný xxxxxx koncentrace xxxxx x xxxxxxx/xxxxx vodě (xxx) xx faktickou xxxxx (mg/kg hmotnosti/den),

- xxxxxxxxxxx o xxxxxxx xxxxxxx a xxxx,

- xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látky x xxxxxx xxxxxx,

- xxxxxx xxxxxxxxxx toxicity,

- xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxxx x délka xxxxxxxx,

- xxxxxx přípravy xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- kritéria xxx xxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx zvíře,

- xxxxxxxx, jimiž xx xxxxxx xxxxxxx jako xxxxxxxxx, negativní nebo xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxx xxxxx,

- poměr xxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxx a xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxx x xxxxx aberací xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx,

- celkový počet xxxxxxx x xxxx xxxxxxx,

- počet xxxxx x xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx,

- vztah xxxxx-xxxxxxx, xx-xx xx xxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx-xx xxxxxxxxx,

- xxxxx xx xxxxxxxxxx negativních xxxxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxx x negativních xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx ze souběžných xxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx ploidie.

Diskuse xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.24 SPOT XXXX X XXXX

1 METODA xx x xxxxxxx x xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx metody

Je xx in vivo xxxx xx myších, x xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx buňkami x xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx geny xx, xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx pro xxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx. Xxxxxx, xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx x genech xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxx) xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxx. Xxxxx potomků x těmito skvrnami, xxxxxxxx, xx xxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxx. Xxxx xxxx test xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx mutace x xxxxxxxxxxxxx buňkách.

1.2 Xxxxx metody

1.2.1 Příprava

Testované xxxxx jsou rozpuštěny xxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxx suspendovány ve xxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Použitá xxxxxxxxxxxx nesmí reagovat x xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx vyvolávat toxický xxxxx. Xxxxxxxxx se xxxxxxx připravené xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

1.2.1.1 Experimentální xxxxxxx

Xxxx xxxxx X (xxxxxxxxx, a/a; xxxxxxxxxx, xxxx eye, x^xx x/x^xx p: xxxxx, x/x; xxxxxx, xxxxx xxx, x xx/x xx; piebald xxxxxxxx, x/x) jsou xxxxxxx xxx s xxxxxx XXX (xxxxxx, nonagouti, xxxxxxxxxx, xx x xx/xx x xx; xxxxxx fuzzy, In xx/xx xx; xxxxx xx/xx) xxxx s xxxxxx X57 XX (xxxxxxxxx, a/a).

Mohou xxx xxxxxxx i xxxx xxxxxxx, xx předpokladu xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxx. xxxxxxx xxxx kmenem XXXX (xxxxxxxxx, a/a; xxxxxx, x/x) x XXX (nonagouti, a/a; xxxxx, b/b; xxxxxx x/x).

Xxxxxxx xxxxxxx jsou xxxxxxx s ohledem xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx v xxxxxxx s xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx byla xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Dobu xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾

1.2.1.2 Xxxxx x xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxx xxx xxxxxxxx dostatečný xxxxx živých potomků xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Vhodná xxxxxxxx xxxxxx je xxxxxxx xx xxxxx skvrn xxxxxxxxxxxx u xxxxxxxxxxx xxxx a x xxxxxxxxxxx xxxx. Negativní xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x případě, xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx 300 potomků xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx.

1.2.1.3 Negativní x xxxxxxxxx kontroly

Musí být xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx rozpouštědlem (xxxxxxxxx xxxxxxxx). Xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxx xxxxxxx kontrolní xxxxxxx x xxxx xxxxxxxxxx za předpokladu, xx jsou homogenní. Xxxxxxx xxxxx z xxxxxxxxxxx xxxxxxx získané x xxxx xxxxxxxxxx xxx expozici xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx být x tomto xxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx detekována.

1.2.1.4 Xxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx intraperitoneální injekce xxxxx xxxx. Je-li xx xxxxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx.

1.2.1.5 Xxxxxxxxx

Xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxx, x nichž xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx zmenšení velikosti xxxx. U xxxxxxxxxxx xxxxx xx použije xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

1.2.2 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx jsou xxxxxxxx xxxxxxxxx testovanou xxxxxx xxxxx xxxxxx 8., 9., xxxx 10. xxx xxxxxxxx, xxxxxxx xx 1. xxx xxxxxxxx se xxxxxxxx den zjištění xxxxxxxxx xxxxx. Xxxx xxx xxxxxxxxxx 7.25, 8.25 a 9.25 xxx xx xxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx provést xxxxx xxxxxx dnů.

Analýza

U xxxxxx xx počítán x xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx. Rozlišují xx xxx třídy xxxxx

(x) xxxx xxxxxx x xxxxxxx 5 xx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, o xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx, že xxxxxxx xxxxxxx buněk (XXXX);

(x) xxxxx skvrny xxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx žláz, xxxxxxxxx, xxxxx, axil, xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxx a předpokládá xx, xx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx (MDS);

Xxxxxxx xxx xxxxxxx jsou xxxxxxxxxxxxx, xxx xxxxx xxxxxxxx, RS, xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxx x odlišením xxxx XXX x XX xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx chlupů xx xxxxxxxxxxxxxx mikroskopu.

Zaznamenávají xx xxxxxxx, velké xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxxxx xxxx xxxx uváděna xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx nebo xxxx xxxxx vyvolaných xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx skupin se xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxx xxxx xxxxxxx xxxx získané xxxxxxx xx xxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X souladu x xxxxxxxxxxx právními xxxxxxxx⁹⁾ xxxx být xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x průběhu xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx o xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x:

- kmeni xxxxxxxx xxx křížení,

- xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxx x x xxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxxxxxx x x xxxxxxxxx xxxxxxx při xxxxxx a xxx xxxxxxxxx,

- dávkových úrovních xxxxxxxxx xxxxx,

- použitém xxxxxxxxxxxx,

- xx xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx,

- x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- celkovém xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, x jejich počet x XXXX, MDS x XX x xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx,

- xxxxxx xxxxx/xxxxxxx x XX, je-li xx xxxxx,

- xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.25 XXXXXXXX XXXXXXXXXXX X XXXX

1 XXXXXX xx v xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx společenství.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx zárodečných xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx generaci xxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx a x xxxxxxxx potomků xxxxx xxxxxx X-xxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx a XX-xxxxxx vykazují xxxxxxxx xxxxxxxxx, která se xxxxxxx xxx výběr X₁ potomstva pro xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Úplná xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx typy xxxxxxxxxxx (X-xxxxxxx x x-x xxx). Xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx mikroskopicky x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xx spermatocytů ve xxxxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxx X, xxxx X₁ xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx X₁ samic. Xxxxxx XX xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx přítomností xxxxx 39 chromozómů v xxxxxxxx x xxxxxx xxxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Jestliže xxxx xxxxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxx, nebo suspendovány xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xx čerstvě xxxxxxxxxx roztoky testované xxxxx. Xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx.

1.2.1.1 Xxxxxx aplikace

Aplikuje xx xxxxxxx orálně xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxx použity x xxxx vhodné xxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.1.2 Xxxxxxxxxxxxxx Xxxxxxx

Xxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xx myších. Xxxxxxxxxx xx žádný xxxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xx xxxx xxx větší xxx xxx x xxxx xx xxx relativně xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx zvířata jsou xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x stáří v xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x označena xxx, aby xxxx xxxxx identifikace xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾

1.2.1.3 Xxxxx xxxxxx

Xxxxx xxxxxx nutně xxxxxx xx frekvenci xxxxxxxxxxx translokací x xx xxxxxxxxxx počtu xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxx xx obvykle xxxxxxx xxxxxxxx samců X₁ xxxxxxx. Xxxxxxx 500 xxxxx x X₁ xxxxxxxx xx xxxxxxxxx x každé xxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx budou xxxxxxxxxxx také xxxxxx X₁ generace xxxxxxx, xxx xx vyžaduje 300 samců a 300 xxxxx.

1.2.1.4 Negativní x xxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxx xx xxxxxx adekvátní xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx výsledky pozitivních xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx x xxxx xxxxxxxxxx, xxxxx být xxxxxxx.

1.2.1.5 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxx dávka, obyčejně xxxxxxxx dávka xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx, xxx xxx xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx přežívání. Xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx/xxxxxxx xx třeba dvou xxxxxxx, nižších xxxxx. X netoxických xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx.

1.2.2 Xxxxx xxxxxxx

1.2.2.1 Expozice x xxxxxxxxx

Xxxxxxxxx xx dva xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx jedna xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxx je xxxxx xxxxxxxx podávání testované xxxxx xxxx dní x týdnu xx 35 dnů.

Počet xxxxxxxxx xx expozici xx xxxxx xxxxxxxxx experimentu x musí xxxxxxxx, xx všechna xxxxxxx xxxxxx zárodečných buněk xxxxx xxxxxxxxxxx. Na xxxxx xxxxxx oplodňování xxxx samice xxxxxxxxxx xxxxxxxxx do xxxxx. Xx xxxxxx je xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxx vrhu a xxxxxxx xxxxxx. Po xxxx xxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xx do xxxx zařazení xx xxxxxxxxxxx.

1.2.2.2 Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxx xx xxxx možných xxxxx. Xxxx xxxxxxxxx X₁ xxxxxxx x xxxxxxxx verifikace xxxxxxx xxxxxxxx translokací xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx cytogenetická xxxxxxx xxxxx xxxxx X₁ generace xxx xxxxxxxxxxx výběru pomocí xxxxx xxxxxxxxx.

(x) Test xxxxxxxxx

Xxxxxxx fertilita xxxxxx x F₁ generaci xx může stanovit x xxxxxxxxx vrhu x/xxxx analýzou xxxxxx xxxxxx xxxxx. Kritéria xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxx stanovena xxx xxxxx kmen xxxxxxxxx xxxx.

Xxxxxxxx xxxx: F₁ xxxxx xxxxxx k xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx klecí xx xxxxxxxx ze xxxxxxxx xxxxxxxxxxx nebo xxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxxx kontrolovány xxxxx xxxxxxxx 18. xxxx xx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxx x xxxxxxx X₂ xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxx porodu, xxxx xxxx xxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx X₁ samice, X₂ xxxxxxx xxxxxx xxxx jsou xxxxxxxxxx xxx xxxxx xxxxx. Xxxxxx-xxxxxxxxx translokací xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x jakéhokoliv xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. XX-xxxxxx jsou xxxxxx xxxxxx xxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxx x 1:1 xx 1:2 xxxxx xx. xxxxxx. X xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx X₁ zvířata vyřazena x xxxxxxx testování, xxxxxxxx první X₂ xxx dosahuje, xxxx xxxxxxxxx xxxxxx určenou xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx zaznamenány xxxxx x třetí xxxx.

X₁ xxxxxxx, xxxxx nemohou xxx klasifikována xxxx xxxxxxxx po xxxxxxxxxxx xxx X₂ vrhů, xxxx xxxx testována xxx' xxxxxxxx obsahu xxxxxx, xxxx xxxx xxxxx podrobena xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx obsahu xxxxxx: Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx, xxxxx vysoký xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx translokací x xxxxxxxxxxx zvířat. Xxxxxxxxx X₁ xxxxx xxxx připouštěni xxxxx xx 2 - 3 xxxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx jsou xxxxxxxx 14. -16. xxx x xxxx xxxxxxxxxxx živé a xxxxx zárodky.

(b) Cytogenetická xxxxxxx

Xxxxxxx air-drying jsou xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx - xxxxxxxx X v primárních xxxxxxxxxxxxxx. Xxxxx nejméně xxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx důkaz, xx xxxxxxxxx xxxxx je xxxxxxxxx translokace. Jestliže xxx proveden xxxxx xx xxxxxxxx, xxxxxxx X, xxxxx jsou xxxxxxxxx cytogeneticky. Na xxxxxxx samce musí xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx 25 buněk x xxxxxxxxx - xxxxxxxx X. Analýza xxxxxxxxxxx xxxxxxxx ve xxxxxxxxxxxxxxx nebo x xxxxxx xxxxx se xxxxxxxx x xxxxx x malými xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx, xxxx x F₁ xxxxx xxxxxxxxxxx X0. Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x/xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxx x 10 xxxxx xx důkazem xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx sterilitu (x-x xxx). Xxxxxxx X-xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx samčí xxxxxxxxx mohou xxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx chromozómů. Xxxxxxxxxx 39 xxxxxxxxxx xx xxxxx 10 mitózách xx xxxxxxx xxx XX xxxxxx.

2 ÚDAJE

Získané xxxxx se xxxxxxxx xx tabulky.

Pro xxxxx xxxxxxxx připouštění xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx x xxxxx xxxxxxx (sex xxxxx) xxx xxxxxxxx a xxx xxxxxxxxx.

Xxx odhad xxxxxxxxx X₁ zvířat xx uvádí xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx kontroly x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx X₁ xxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx se xxxxx průměrný počet xxxxxx x mrtvých xxxxxxx x xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxxx X₁ xxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxx cytogenetické analýze xxxxxxxxx-xxxxxxxx X xx xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx počet xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxx X₁ sterilní xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxx a xxxx xxxxxxxxxx. Xxxx se xxxxx xxxx testes x xxxxxxxxxxx o xxxxxxxxxxxxx analýze.

U X0 xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx, xxx ratio X₂ xxxxxxx x výsledky xxxxxxxxxxxxx analýzy.

V xxxxxxx, xx pomocí xxxxx xxxxxxxxx xxxx předběžně xxxxxxx možní nositelé X₁ xxxxxxxxxxx, xx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx o xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.

Xxxx být xxxxxxx údaje x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

3 XXXXXXX POKUSU, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx projekt xxxxxx x o xxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx o xxxxxxx pokusu xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx x:

- xxxxx xxxx, xxxxx x váze xxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxx xxxxxxx x exponovaných x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxxxxx podmínkách, xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx zvířat, xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx x schéma připouštění,

- xxxxx x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx, xxxxx x pohlaví xxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx,

- xxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx,

- xxxxx x xxxxxxxx popis xxxxxx xxxxxxxxxxx, včetně údajů x březosti a xxxxxx xxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxxxxxxx analýzy, xxxxxx xxxxxxx,

- statistické xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.26 TEST XXXXXXXXXXXX XXXXXX TOXICITY (90denní xxxxxx xxxxxx toxicity x xxxxxxxxxx aplikací xxxxxxxxx)

1 METODA xx x souladu x xxxxxx Evropských společenství.⁷⁾

1.1 Xxxx

Xxx posouzení a xxxxxxxxx xxxxxxxxx vlastností xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx získaní xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx x testů xxxxxx toxicity xxxx xxxxxxxx xxx 28xxxxx xxxxxxxxx aplikaci. Xxxx 90xxxxx xxxxxx poskytuje xxxxxxxxx x možném xxxxxxxxx xxx xxxxxx, xxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxx opakované xxxxxxxx látce x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxxx vývoj xx xxxxxxxxx a xxxx xx xx xxxxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, určit xxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx x xxxx poskytnout odhad xxxxxxx bez xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, kterou xxx xxxxxx při xxxxxx úrovni xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx x pro xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxx člověka.

Metoda klade xxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxxx možné imunologické xxxxxx x xxxxxx xx xxxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxx xxx xx xxxxxxx klinické xxxxxxxxxx zvířat, s xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx informací. Xxxx xxxxxx by xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, které xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxx na xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxx hlubší xxxxxxxx.

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxx: xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Dávka se xxxxxxxxx xxx' xxxx xxxxxxxx (x x, xx), xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látky xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx zvířete (xxxx. xx/xx) xxxx jako xxxxxxxxxx koncentrace x xxxxxxx (xxx) xxxx x xxxxx vodě.

Dávkování: xx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxx xxxxxxx a xxxxxx xxxxxxxx.

XXXXX (xx observed xxxxxxx xxxxxx xxxxx): xx xxxxxxx pro xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx účinku x xxxxxxxx nejvyšší dávce xxxx expozici, xxx xxxxx nejsou xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx.

1.3 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxx orálně xx 90 xxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx pokusných zvířat, x xx každé xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxx podávání xx zvířata xxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx, která uhynou xxxxx xxxxxx xxxx xxxx utracena, i xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx, xx xxxxxxx.

1.4 Popis xxxxxx

1.4.1 Xxxxxxxx zvířat

Pokusná xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx druh, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, aby xxxx xxxxx identifikace xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Dobu xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx x do xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx skupin.

1.4.2 Příprava xxxxx

Xxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxx, v xxxxxxx xxxx x xxxxx xxxx. Xxxxxx xxxxxxxx podávání závisí xx účelu studie x xx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxx je xx xxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxx xx rozpustí xxxx suspenduje xx xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx zvážit xxxxxxx vodného xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxx (xxxx. xxxxxxxxxx) a xxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx. Xxx xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxx jejich xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.4.3 Experimentální podmínky

1.4.3.1 Xxxxxxx xxxxxxx

X xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx potkani, xxx xxx použít x jiný xxxx xxxxxxxx, xxxx. xxxx. Xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx musí xxx nullpary a xxxxx xxx březí. Xxxxxxxx xx xxxx xxxxx xx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxx xxx zvířata xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx. Na začátku xxxxxx má xxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx; xxx xxxxx pohlaví xxxxxx xx nemělo xxxxxxxxx ± 20 % xxxxxxx xxxxxxx. Xx-xx xxxxxx předběžnou studií xxx xxxxxxxxxxx studii xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xx xx x xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x stejného původu.

1.4.3.2 Xxxxx a pohlaví

Pro xxxxxx hladinu dávek xx xxxxxxx xxxxxxx 20 xxxxxx (10 xxxxx x 10 xxxxx). Xxxxx xx xxxxxxx xxxxx usmrcovat x xxxxxxx studie, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx počet xxxxxx x xxxxx zvířat, xxxxx xxxxx usmrcena xxxx xxxxxx xxxxxx. Xx základě xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx nebo xx blízce příbuzné xxxxx je xxxxx xxxxxx x přidání xxxxx (satelitní) skupiny xxxxxx 10 (5 xxxxxx xxxxxxx pohlaví) xx xxxxxxxxx skupiny x xx skupiny x xxxxxxxx dávkou, xxx xx xx xxxxxxxx xxxxxxxx mohlo xxxxxxxx, zda xxxx xxxxxxxx xxxxxx vratné xxxx xxxxxx. Trvání xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxx xx pozorované xxxxxx.

1.4.3.3 Xxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx-xx xx limitní xxxx (xxx 1.4.3.4), xxxxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx. Úrovně xxxxx mohou xxxxxxxx x výsledků xxxxxx xxx opakované xxxxxxxx xxxx orientačních xxxxxx xxxxxxxxxx na zjištění xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x měly by xxxxxxxxxxx xxxxxxx existující xxxxxxxxxxxxx a toxikokinetické xxxxx o xxxxxxxxx xxxxx xxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx. Nebrání-li xxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxx povaha xx xxxxxxxxxx účinky xxxxxxxxx látky, xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx toxické xxxxxx, xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxx. Xxxxx hladiny xxxxx, xxxx xxx xxxxxx xxx, aby xxxxxxxx toxické xxxxxx xxxxxxxxxxxx podle dávky x xxx u xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx nepříznivé xxxxxx (XXXXX). Xxxxx xx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx dvoj- xx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx; je xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxx xxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx široké (např. xxxx xxx 6-10násobek).

Kontrolní xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxx nebo, xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx skupině xxxxxxxx xxxxxxxxx. S xxxxxxxx aplikace xxxxxxxxx xxxxx se zachází xx xxxxxxx x xxxxxxxxx skupině stejně xxxx x pokusnými. Xx-xx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx se xxxxxxxxx xxxxxxx x nejvyšším xxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx-xx xx testovaná xxxxx x potravě x xxxxxxxxx-xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx omezením xxxxxxx, aby xx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxx xxxx.

Xx xx xxxxxxxxxxx x x následujícím xxxxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxx: xxxx xx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx; xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx mohou xxxxxx její toxicitu; xxxx na xxxxxxxx xxxxxxx, vody nebo xx nutriční xxxx xxxxxx.

1.4.3.4 Limitní test

Pokud xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx 1000 xx.xx^-1 xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx neukáže xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx xx xx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx s xxxxxxxx xxxxxxxxxx nepředpokládá xxxxxxxx, není xxxxx xxxxxxx kompletní studii xx xxxxx úrovněmi xxxxx. Tento xxxxxxx xxxx xx xxxxxxxxx, xxxxxxxxx-xx xxxxx x xxxxxxxx lidí xxxxxxx xxxxxxx dávek.

1.5 Postup

1.5.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx aplikuje 7 xxx v týdnu xx xxxx 90 xxx. Xxxx režim xxxxxxxx, např. 5 xxx x týdnu, xxxx být zdůvodněn. Xxxxxxxx-xx xx testovaná xxxxx sondou nebo xxxxxxx, xxxx xx xxx xxxxxxxx xxx x xxxxxx dávce. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxx lze xxxxx xxxxxxxx, xxxxxx na xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx 1 ml xx 100 g xxxxxxx hmotnosti, s xxxxxxxx xxxxxxx roztoků, xxx xxx xxxxx xx 2 ml xx 100 g xxxxxxx xxxxxxxxx. S xxxxxxxx dráždivých xxxx xxxxxxxxx látek, xxxxxxx xxxxxx se zhoršují x koncentrací, xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx upravením xxxxxxxxxxx xxx, xxx xxx ve všech xxxxxxxxx xxxxx podáván xxx objem.

U xxxxx xxxxxxxxxx potravou xxxx x xxxxx xxxx xx důležité zajistit, xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx neovlivnilo normální xxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxx-xx xx xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxx, může xx xxxxxx bud' xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (v ppm xxxx xx.xx^-1 xxxxxxx) xxxx konstantní xxxxxxxxx xx vztahu k xxxxxxx hmotnosti xxxxxxx; xxxxxxxx alternativu xx xxxxx uvést. Aplikuje-li xx látka xxxxxx, xxxx by xx xxx xxx každý xxx xx xxxxxxx xxxx; xx třeba xxxxxxxxx upravovat tak, xxx bylo xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xx-xx 90denní studie xxxxxxxxxx studií x xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, má xxx x xxxx xxxxxxxx xxxxxxx stejná dieta.

1.5.2 Xxxxxxxxxx

Xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx 90 xxx. Xxxxxxx x satelitní xxxxxxx xxxxxx k xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx se xxxxxxxxx po vhodnou xxxx xxx xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxxx, xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx toxické xxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxx klinické pozorování xx třeba provádět xxxxxxx xxxxxx xxxxx, xxxxxxx xxxx ve xxxxxxx xxxxx xxxx, x xxxx očekávaného xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxx a xx xxxxx každého xxx, xx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx x příznaků xxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxx jednou xxxxx se provede xxxxxxxx klinické xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxxx intraindividuálního xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxx chovnou xxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x pokaždé xx xxxxxxx xxxx. Výsledky xxxxxxxxxx se pečlivě xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxx skórovacího systému (xxxxxx xxxx xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxx), xxxxxxxxxxxxxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Je třeba xxxxxxxx, aby se xxxxxxxx xxxxxxxxxx měnily xxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxx, xxxxx, očí a xxxxxxx, přítomnost sekretů x exkretů a xxxxx xxxxxxxxxxx funkcí (xxxxxx, xxxxxxxxxx, velikost xxxxxx, xxxxxxx dýchání). Xxxxxxxxxxxxx se xxxxx xxxxx x xxxxxx xxxx, xxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx, přítomnost xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxx, stereotypů (xxxx. xxxxxxxx čištění, xxxxxxxxx xxxxxxxx) xxxx xxxxxxx xxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx).⁷⁾

Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx má xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xx xxxxx xxxxxx, xxxxxxx x xxxxx xxxxxx, xxx xxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx a x xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx-xx xx oční xxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx.

Xx xxxxx xxxxxx, ale xx xxxxx než v 11. xxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx⁷⁾ (např. xxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx),⁷⁾ změří xx xxxx xxxxxx⁷⁾ a xxxxxxx motorická xxxxxxxx.⁷⁾ Xxxxx xxxxxxxx informace x postupech, které xx xxxxx k xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxxxx x příslušné xxxxxxxxxx. Xxx xxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxx funkčních poruch xxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx-xx x dispozici xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx z xxxxxx xxxxxx a xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxx pozorování xxxxxxxxx xxxxxx vynechat x u xxxxxx xxxxxxxxxxxx takové xxxxxxxx xxxxxxxx, které xx xxx posuzování xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx.

1.5.2.1 Tělesná xxxxxxxx x spotřeba xxxxxxx/xxxx

Xxxxxxx zvířata xx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx. Příjem xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxx-xx xx aplikace x xxxxx xxxx, xxxx xxxxxxx xxxxxx týdně xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx. Xx xxxxxxxx xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx ve studiích, xxx xx xxxxxx xxxxxxxxx látka v xxxxxxx xxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx může xxxxx xx xxxxx xxxxxx tekutin.

1.5.2.2 Hematologie x klinická xxxxxxxxx

Xxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxx místa x xxxxxxxx xx xx xxxxxxxx podmínek. Na xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx odebírají xxxxx xxxx xxxxxxxxx nebo xxx xxx.

X xxxxxx xxxx xx konci xxxxxxxxx x během xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx hematologická vyšetření: xxxxxxxxx hematokritu, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx a diferenciální xxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx, test xx xxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxx xx protrombinový xxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xx posouzení xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx - xxxxxxx xx ledviny a xxxxx, xx provede x krevních xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx zvířeti xxxxx xxxx xxxx xxx xxxxxxxx (xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx během xxxxxx). Xxxxxxx jako x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxx vzorky xxx xxxxxxxxxxxx analýzu i xxxxx studie. Xxxx xxxxxxx xxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxx nalačno.⁹⁾ Xxxxxxxxx plazmy a xxxx zahrnuje stanovení xxxxxx, draslíku, xxxxxxx, xxxxxxxxx cholesterolu, xxxxxxxx, xxxxxx močoviny, kreatininu, xxxxxxxxx proteinů a xxxxxxxx, xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx účinky (například xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxx, gamaglutamyltranspeptidáza x xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx). Zahrnout lze xxxx stanovení xxxxxxx xxxxxx (jaterního xxxx xxxxxx xxxxxx) x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx x xxxxxxxx případech xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxx xx časově xxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx: xxxxxxxx je xxxxx xxxxxx, objem, osmolalitu xxxx specifickou xxxxxxxx, xX, bílkoviny, xxxxxxx x krev/krvinky.

Dále xx xxxxx uvážit stanovení xxxxxxxxxxxxxx indikátorů xxxxxxxxx xxxxx v xxxx. Xxxxx vyšetření se xxxxxxx x látek xxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx x působení xx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx. xxxxxxxxx vápníku, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxx vyšetření xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxx.

Xxxxxx je xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx x xxxxx xxxxxxx živočišný druh x pozorované xx xxxxxxxxx účinky dané xxxxx.

Xxxxx nejsou x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx údaje x xxxxxxxxx hodnotách xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx před xxxxxxxx xxxxxx; xxxxxx xx nedoporučuje, xxx xx xxxx xxxx xxxxxxxxx v xxxxx xxxxxx xxxx aplikací.⁷⁾

1.5.2.3 Xxxxx

X xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, zahrnující xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx, xxxxx otvorů x xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxx. Xxxxx, ledviny, nadledviny, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxxx. xxxxxx, xxxxxxx, xxxxx x srdce xxxxx zvířat (kromě xxxx, která xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxx) se xxxxxxx xxxxxx od xxxxxxxx xxxxx x xx nejdříve po xxxxx xx xx xxxxxx xxxxx zváží, xxx nedošlo k xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx tkáně xx xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx médiu xxx xxxx typ xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx: xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx lézemi, xxxxx (xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx x prodloužené míchy), xxxxx (xx třech xxxxxxxx: krční, xxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxx), xxxxxxxx, xxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx, xxxxx, xxxxxx xxxxx, xxxxxxx, xxxxx a xxxxxx xxxxxx (xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxx), xxxxx, xxxxxxxx, ledviny, xxxxxxxxxx, xxxxxxx, srdce, xxxxxxxxxx x xxxxx (xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx ponořením), xxxxx, xxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxx pohlavní orgány, xxxxxx xxxxxx xxxxx, xxxxxxxx, močový xxxxxx, xxxxxxx (xxx), lymfatické xxxxxx (přednostně xxxxx xxx oblast xxxxxxxx x xxxxx vzdálená xxx xxxxxxx systémových xxxxxx), xxxxxxxxx xxxx (x. xxxxxxxxxxx xxxx x. tibialis) nejlépe x xxxxxxxxx xxxxx, xxx kostní xxxxx (x/xxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxx xxxxx), xxxx x xxx (xxxx-xx xxx xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetřeních pozorovány xxxxx). Xxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx xx možno xxxxxxx x xxxxx xxxxx. Xxxxx xxxxx, xxxxx xx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx pro xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxxx.

1.5.2.4 Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

X xxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxx nejvyšší xxxxx, x u xxxxxx xxxxxxxxx skupiny xx třeba xxxxxxx xxxxxxxxxxxx vyšetření uchovaných xxxxxx x tkání. Xxxxx se x xxxxxxxx x xxxxxxx xx skupině s xxxxxxxx dávkou objeví xxxxxxxxx způsobená xxxxxxxxxx xxxxxx, je xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx vyšetření xxxxxx xxxxx x x všech xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx léze xx xxxxx xxxxxxxx.

X zvířat xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxx xx xxxxxx xxxxxxxx, xx třeba xxxxxxx histopatologické vyšetření xx zvláštním důrazem xx orgány a xxxxx, xx kterých xx objevily xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

2 XXXX X XXXXXX XXXXX

2.1 Xxxxx

X xxxxxxxxx musí xxx xxxxx x každém xxxxxxxxxxx zvířeti. Veškeré xxxxx xx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxx testované xxxxxxx xxxxx použitých xxxxxx xx začátku xxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx nebo humánního xxxxxxxx; xxxxx zvířat xxxxxxxxxxxx příznaky toxicity, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx, xxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx, xxx lézí a xxxxxxxx xxxxxx s xxxxxxxxxxxx xxxx lézí.

Výsledky x xxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx již xxx xxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx zpracován projekt xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx je xxxxx vést protokol.

Zpráva x xxxxxx obsahuje xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxx xxxxx:

- xxxxxxxxx xxxxxx, čistota x fyzikálně xxxxxxxx xxxxxxxxxx,

- identifikační údaje

- xxxxxxxxx (je-li xxxxxxx): xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxx-xx xx xxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxx x xxxx,

- počet, xxxxx a xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxx, xxxxxxxx xxxxx, potrava atd.,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx začátku xxxxx.

Xxxxxxxx xxxxx:

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx o xxxxxx xxxxxxxxx látky pro xxxxxxxx, xxxxxxxx o xxxxxxxx potravy, x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx přípravku,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxx xxxx vodě (xxx) na xxxxxxxxx xxxxx xxxxx v xx.xx^-1 xxxxxxx hmotnosti (xxxxx xxx x xxxxxxxx x xxxxxxx xxxx xxxx),

- podrobné xxxxx x potravě x xxxxxxx xxxx.

Xxxxxxxx

- xxxxxxx xxxxxxxx a xxxx změny,

- spotřeba xxxxxxx x případně xxxx,

- údaje x xxxxxxxxx reakcích podle xxxxxxx x úrovně xxxxx, včetně xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx,

- povaha, xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx. xxx xxxx vratné xxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření,

- posouzení xxxxxxxxxx na xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxx xxxx xxxxxxx),

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx vyšetření x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxxxxxx) xxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxx analýzy x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxxxxxx) xxxxxxxxx,

- xxxxxxx hmotnost xx xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx,

- pitevní nálezy,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx nálezů,

- údaje x xxxxxxxx, pokud xxxx získány,

- statistické xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx xx xxxxx.

Xxxxxxx výsledků.

Závěry.

B.27 XXXX XXXXXXXXXXXX ORÁLNÍ TOXICITY (90xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx nehlodavcům)

1 METODA xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁷⁾

1.1 Úvod

Při xxxxxxxxx x xxxxxxxxx toxických xxxxxxxxxx chemické xxxxx xxx provést xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx orální toxicity x xxxxxxxxxx aplikací xx získaní prvních xxxxxxxxx x toxicitě x xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx toxicity xxx 28xxxxx opakované xxxxxxxx. Xxxx 90xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx xxx zdraví, xxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx v xxxxxxx xxxxxxx období, xxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx x růst až xx dospělosti. Xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, určit xxxxxx xxxxxx x možnou xxxxxxxx a xxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx nepříznivého xxxxxx, kterou xxx xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxx xxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxx x xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx expozici xxxxxxx.

Xxxx metoda xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx nehlodavcích x xxxxxxx xx pouze xxxxx, když:

- xxxxxx xxxxxxxxxx v jiných xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xx charakterizovat xx xx xxxxxx xxxxx xxx xx xxxxxxxxxx nebo xxxx

- xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx naznačují, xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx je xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xxxx

- xxxx xxxxxxxxx důvody xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxx xxx Xxxxxxxxx xxxx, Xxxx X.

1.2 Definice

Dávka: xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látky. Xxxxx xx vyjadřuje bud' xxxx hmotnost (x x, mg), nebo xxxx hmotnost testované xxxxx na xxxxxxxx xxxxxxxxx testovaného xxxxxxx (xxxx. xx/xx) xxxx xxxx konstantní xxxxxxxxxxx x xxxxxxx (xxx) xxxx x xxxxx xxxx.

Xxxxxxxxx: je xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx dávku, xxxx četnost x xxxxxx podávání.

NOAEL (xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx): je zkratka xxx hladinu xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx, xxx xxxxx nejsou xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx látky.

1.3 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx denně xxxxxx xx 90 xxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, x xx xxxxx skupině xxxxx xxxxxx dávky. Xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxx jsou xxxxxxxx, x xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxx pokusu, xx xxxxxxx.

1.4 Popis xxxxxx

1.4.1 Výběr xxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxxx druhem xxxxxxxxxx je xxx; xx xxxxx definovat xxxxxxx - xxxxx xx používá xxxxxx. Xxx xxxxxx i xxxx xxxxx, xxxx. xxxxxxx nebo miniprasata. Xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx, xxxxxxx-xx se, xxxx xx být xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxx, xxxxxx zvířata, v xxxxxxx xxx xx xx s xxxxxxxxx xxxxx ve věku 4-6 měsíců x xx xxxxxxx xxx 9 xxxxxx. Xxxxxxx-xx xx subchronický xxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, v xxxx xxxxxxxx xx má xxxxxx stejný živočišný xxxx a xxxxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xx xxxxxx zvířata, která xxxxx nebyla xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx zásahům x xxxxx jsou xxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx x xx původu xxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxx xxx xxx xxx či xxxxxxx x vlastního xxxxx x xxxxxxx 2 xxxxx pro xxxxxxx z xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxx xx popsat druh, xxxx, xxxxx, pohlaví, xxxxxxxx x/xxxx xxx. Xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxx xx kontrolní x xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Klece xx xxxx xxx xxxxxxxxxx tak, xxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx minimalizovaly. Xxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxx identifikační xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx vybrána x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx x souladu x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx byla xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾

1.4.3 Příprava xxxxx

Xxxxxxxxxx xxxxx xxx podávat x xxxxxxx xxxx x xxxxx xxxx, xxxxxx nebo x xxxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx studie x xx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxx je xx xxxxxxxx, xxxxxxxxx látka xx rozpustí nebo xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx se xxxxxxx xxxxxx použití xxxxxxx roztoku, xxxxx xxxxxxx xxxx emulze xxxx xxxxxxxx x xxxxx (xxxx. kukuřičném) x pak roztoku x xxxxx xxxxxxxx. Xxx xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx znát xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.5 Xxxxxx

1.5.1 Xxxxx a xxxxxxx

Xxx každou xxxxxxx xxxxx xx použije xxxxxxx 8 zvířat (4 samice x 4 xxxxx). Počítá-li xx x xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx, xxx xx být xxxxx xxxxx zvýšen x xxxxx xxxxxx, xxxxx mají xxx x xxxxxxx studie xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxx xx xxxxx studie xxxx být dostatečný, xxx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Na xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x testované xxxxxxxx xxxxx xxxx xx xxxxxx příbuzné xxxxx xx xxxxx xxxxxx x přidání xxxxx (xxxxxxxxx) xxxxxxx xxxxxx 8 (4 xxxxxx xxxxxxx pohlaví) do xxxxxxxxx xxxxxxx x xx xxxxxxx s xxxxxxxx xxxxxx, xxx xx po ukončení xxxxxxxx xxxxx posoudit, xxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx. Trvání xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx se xxxxxxx s xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx.

1.5.1.1 Xxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx-xx xx xxxxxxx test (viz 1.5.3), xxxxxxx se xxxxxxx 3 xxxxxx xxxxx x souběžná xxxxxxxx. Xxxxxx dávek xxxxx xxxxxxxx z xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxx xx zohledňovat xxxxxxx existující xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx údaje x testované xxxxx xxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx. Nebrání-li xxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxx povaha xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, má xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx vyvolat xxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxxxxxx xxxxx uhynutí xxxx xxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx být voleny xxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx dávky a xxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx pozorovány xxxxxxxxxx xxxxxx (XXXXX). Xxxxx xx xxx xxxxxxxxxxxx dávek xxxxxxxxx xxxx- xx čtyřnásobný xxxxx xxxx dávkami; xx vhodnější xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxx mít xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx příliš xxxxxx (xxxx. xxxx xxx 6-10xxxxxxx).

Xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx žádná xxxxx nebo, xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx, je xxxxxxxxx skupině xxxxxxxx xxxxxxxxx. S výjimkou xxxxxxxx testované xxxxx xx xx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx stejně xxxx x xxxxxxxxx. Xx-xx xxxxxxx xxxxxxxxx, podává xx xxxxxxxxx skupině x xxxxxxxxx použitém xxxxxx. Podává-li xx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx a xxxxxxxxx-xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxx se odlišil xxxx snížení xxxxxx xxxxxxx nechutenstvím xx xxxxxxxxxxxxxxx xxxx.

Xx xx xxxxxxxxxxx x k xxxxxxxxxxxx vlastnostem vehikula x ostatních xxxxxx: xxxx na vstřebávání, xxxxxxxxxx, metabolismus nebo xxxxxxx testované xxxxx; xxxx xx chemické xxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky, xxxxx xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx; vliv xx spotřebu xxxxxxx, xxxx nebo xx xxxxxxxx xxxx zvířat.

1.5.1.2 Xxxxxxx test

Pokud xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx 1000 xx.xx^-1 xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx neukáže xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx účinky a xxxxx xx xx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx studii xx xxxxx úrovněmi xxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxx xx xxxxxxxxx, naznačují-li xxxxx x expozici xxxx použití xxxxxxx xxxxx.

1.5.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx aplikuje 7 dnů x xxxxx xx dobu 90 xxx. Jiný xxxxx xxxxxxxx, xxxx. 5 xxx x xxxxx, xxxx xxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx látka xxxxxx xxxx kanylou, měla xx xxx xxxxxxxx xxx x xxxxxx xxxxx. Maximální xxxxx xxxxxxxx, který xxx xxxxx najednou, xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx. S xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx leptavých xxxxx, xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx, xx třeba xxxxxxx xxxxxxxxxx objemů xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx, xxx xxx xx xxxxx hladinách xxxxx podáván xxx xxxxx.

X xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx x xxxxx xxxx je xxxxxxxx xxxxxxxx, aby xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx normální xxxxxx xxxx xxxxx rovnováhu. Xxxxxx-xx xx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx, xxxx se xxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (x xxx xxxx xx.xx^-1 potravy) nebo xxxxxxxxxx dávkování xx xxxxxx x tělesné xxxxxxxxx xxxxxxx; xxxxxxxx xxxxxxxxxxx je třeba xxxxx. Xxxxxxxx-xx xx xxxxx xxxxxx nebo x xxxxxxxx, xxxx xx xx podávat xxxxx xxx xx xxxxxxx dobu; xx xxxxx dávkování xxxxxxxxx xxx, aby xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xx-xx 90xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x dlouhodobé xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xx xxx x xxxx xxxxxxxx použita xxxxxx xxxxx.

1.5.3 Pozorování

Doba xxxxxxxxxx xx xxxxxxx 90 xxx. Xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx určená x následnému xxxxxxxxxx xx ponechají xxxxxxx xxxx bez xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxxx, xxx xxxxxxx zotavení xxxx xxx toxické xxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx třeba xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx, xxxxxxx vždy xx xxxxxxx denní xxxx, x době xxxxxxxxxxx maximálního xxxxxx. Xxxxxxxx xxxx zvířat xx zaznamenává. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxx a xx xxxxx xxxxxxx xxx, xx xxxxxxx xxxxxxxxx u všech xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxx a dále xxxxxx xxxxx se xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx všech xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Pozorování xx xxxxx xxxxxxxx mimo xxxxxxx xxxx, nejlépe xx standardním pozorovacím xxxxxxxx a xxxxxxx xx stejnou dobu. Xx xxxxx xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx měnily xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxx je xxxxx xxxxxxx zaznamenávat, xxxxxx xxxx nástupu, xxxxxx x trvání. Xxxxxxxxxx zahrnuje xxxxxxxxxxxx xxxxx kůže, xxxxx, xxx a xxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx). Xxxxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxx x xxxxxx xxxx, xxxx reakce xx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x/xxxx xxxxxxxxx pohybů, xxxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx kroužení) xxxx xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xx provést xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx látky x xx konci xxxxxx nejlépe u xxxxx xxxxxx, xxx xxxxxxx u xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx-xx se xxxx xxxxx, xxxxxxx xx všechna zvířata.

1.5.3.1 Xxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxx/xxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xx váží xxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx týdně. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxx x xxxxx vodě, xxxx nejméně xxxxxx xxxxx xx zaznamená xxxxxxxx xxxx. Xx xxxxxxxx xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx, xxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx nebo xxxxxx, během xxxxx xxxx xxxxx xx xxxxx příjmu xxxxxxx.

1.5.3.2 Xxxxxxxxxxx x klinická xxxxxxxxx

Xxxx se odebírá x určeného místa x xxxxxxxx xx xx vhodných podmínek. Xx konci xxxxxxxxx xx vzorky xxxxxxxxx xxxxx před xxxxxxxxx xxxx xxx xxx.

X xxxxxx xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxx a xxxx x xx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx: xxxxxxxxx hematokritu, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx x diferenciální xxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx, xxxx xx xxxxxxxxxx xxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx na posouzení xxxxxxxxx toxických xxxxxx xx xxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxx, xx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx každému zvířeti xx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx studie a xx xxxxx studie.

Je xxxxxx stanovit xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, metabolismus cukrů, xxxxxx xxxxx x xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xx určen xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxx odběrem xxxx se xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx dobu vhodnou xxx xxxx druh. Xxxxxxxxxx se xxxxxxxxx xxxxxxx, fosforu, chloridů xxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, dusíku xxxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx bílkoviny v xxxx.

Xxxxxxxxx xx počátku, x xxxxxxxx x xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx vyšetřeni xxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxx se xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx: xxxxxx, xxxxx, osmolalita xxxx xxxxxxxxxx hmotnost, xX, xxxxxxxxx, xxxxxxx x xxxx/xxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx další analýzy xxx studium xxxxxxx xxxxxxx účinků.

Dále je xxxxx uvážit xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Mezi xxxxx xxxxx, xxxxx xxxxx xxx potřebné xxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx lipidů, xxxxxxx, acidobazické xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Je-li xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxxxxx x xxxxx xxxxxxxx-xxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx látek xxxx xxxxxx xx xxxxxxx.

Xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, brát x xxxxx použitý xxxxxxxxx xxxx x pozorované xx očekávané xxxxxx xxxx xxxxx.

1.5.3.3 Xxxxx

X xxxxx xxxxxx použitých xx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx, xxxxx otvorů x xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxx dutiny x xxxxxx xxxxxx. Xxxxx x žlučníkem, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx, xxxxxx, štítná xxxxx (s příštítnými xxxxxxx), xxxxxx, slezina, xxxxx a xxxxx xxxxx xxxxxx (xxxxx xxxx, která byla xxxxxxxx mrtvá xxxx xxxxxxxx průběžně) se xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx x xx xxxxxxxx xx xxxxx xx xx xxxxxx xxxxx xxxxx, xxx nedošlo x xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx tkáně je xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx fixačním xxxxx xxx xxxx xxx xxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx: xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx lézemi, xxxxx (xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx včetně xxxxxxxx mozku, xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx), xxxxx (xx xxxxx xxxxxxxx: xxxxx, střední xxxxxx x xxxxxxxx), xxxxxxxx, xxx, štítná xxxxx, příštítná xxxxxxx, xxxxxx, xxxxx, xxxxxx xxxxx, xxxxxxx, tenké x xxxxxx xxxxxx (xxxxxx Xxxxxxxxxxx xxxxx), xxxxx, xxxxxxx, slinivka xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxx, xxxxxxxxxx x xxxxx, aorta, xxxxxxxx žlázy, děloha, xxxxxxxx pohlavní xxxxxx, xxxxxx mléčná žláza, xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx a xxxxx xxxxxxxx xxx pokrytí xxxxxxxxxxx xxxxxx), xxxxxxxxx xxxx (x. xxxxxxxxxxx xxxx n. xxxxxxxx) xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxxxx xxxxx (x/xxxx čerstvý xxxxx z xxxxxx xxxxxx xxxxx) x xxxx. Podle xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx nálezů xx xxxxx xxxxxxx x další xxxxx. Xxxxx orgán, xxxxx xx mohl být xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xx xxxxx konzervovat.

1.5.3.4 Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

X všech xxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxx nejvyšší xxxxx, a x xxxxxx kontrolní skupiny xx xxxxx provést xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx a tkání. Xxxxx se x xxxxxxxx a tkáních xx xxxxxxx s xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx testovanou xxxxxx, je nutno xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx i x všech xxxxxx x nižšími dávkami.

Všechny xxxxxxxxxxxxx xxxx je xxxxx vyšetřit.

U zvířat xxxxxxxxxxx skupin, xxxxx xxxx do xxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx histopatologické vyšetření xx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx a xxxxx, ve kterých xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx x ostatních xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

2 XXXX X ZÁZNAM XXXXX

2.2 Xxxxx

X xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxx zvířeti. Xxxxx jsou veškeré xxxxx sumarizovány do xxxxxxxxx xxxxx, uvádějící x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx počet xxxxxxxxx xxxxxx xx začátku xxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x průběhu xxxxx xxxx utracených x humánních xxxxxx, xxxx xxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx; xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx toxicity, popis xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx, trvání x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, počet zvířat xxxxxxxxxxxx léze, typ xxxx a procento xxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxx lézí.

Výsledky x xxxxxxx xxxxx je xxxxx vyhodnotit xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx metodu xx xxxxx xxxxxx xxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX A XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ musí xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx údaji.

Testovaná xxxxx:

- xxxxxxxxx xxxxxx, čistota x xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxx xxxxx,

- vehikulum (xx-xx xxxxxxx): zdůvodnění xxxxx vehikula, není-li xx voda.

Pokusná zvířata:

- xxxxxxx xxxx a xxxx,

- počet, xxxxx x pohlaví zvířat,

- xxxxx, xxxxxxxx chovu, xxxxxxx xxx.,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx testu.

Podmínky testu:

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx údaje x xxxxxx testované xxxxx pro xxxxxxxx, xxxxxxxx x přípravě xxxxxxx, x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx o způsobu xxxxxxxx testované xxxxx,

- xxxxxxxx x koncentrace xxxxx x xxxxxxx xxxx vodě (xxx) xx skutečnou xxxxx xxxxx v xx xx xx xxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxx xxx x xxxxxxxx v xxxxxxx xxxx vodě),

- xxxxxxxx xxxxx o xxxxxxx x xxxxxxx xxxx.

Xxxxxxxx

- xxxxxxx hmotnost x xxxx xxxxx,

- xxxxxxxx potravy x xxxxxxxx xxxx,

- xxxxx x xxxxxxxxx reakcích xxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxx, včetně xxxxxx xxxxxxxx toxicity,

- xxxxxx, závažnost x xxxxxx klinických xxxxxx, xxxx. xxx xxxx xxxxxx xxxx nevratné,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x příslušnými xxxxxxxxx (xxxxxxxxxx) hodnotami,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxxxxxx) xxxxxxxxx

- xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx x hmotnosti xxxxxx x poměry xxxxxxxxx xxxxxx x tělesné xxxxxxxxx,

- pitevní xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx je to xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.28 XXXXXXXXXXXX XXXXXXXX XXXXXXXX (90denní xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxxx)

1 XXXXXX xx v xxxxxxx x xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Princip xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx látka se xxxxxxxx denně xx xxxx xx 90 xxx v xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx několika xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, x xx každé xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx zvířata xxxxx xxxxxxxx, xxx se xxxxxxxx xxxxxxxx toxicity. Xxxxxxx, která xxxxxx xxxxx xxxxxx, x xxxxxxx, xxxxx přežijí xx xxxxx xxxxxx, xx xxxxxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx s xxxxxxx na xxxx, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Dobu xxxxxxxx stanoví §10 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxx testem se xxxxxx xxxxx zvířata xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx srst xx zádech xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xx rovněž xxxxx, xxxx xx xx xxxx xxxxxxx xxx 24 hodin xxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx nebo xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx každý xxxxx. Xxx xxxxxxxx nebo xxxxxx xxxxx xx xxxxx dbát na xx, xxx se xxxxxxxxxxx xxxx (např. xxxxxx). Xxx nanášení xx připraví xxxxxxx 10 % povrchu xxxx. Xx třeba xxxx x úvahu xxxxxxxx xxxxxx při xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx x x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx.

Xxx xxxxxxxx x tuhými xxxxxxx, xxxxx xxxxx být xxxxxxxx upraveny do xxxxxxxx formy, xx xxxxx xxxxxxxxx látku xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxx xxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxx. Testované xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx se xxxxxx xxxxx 5 xx 7 xxx x týdnu.

1.2.2 Experimentální xxxxxxxx

1.2.2.1 Xxxxxxx xxxxxxx

Xx xxxxx xxxxxx dospělé xxxxxxx, xxxxxxx nebo xxxxxxx, xxxxxxxx x xxxx xxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxxx však xxxx být xxxxxxxxxx. Xx xxxxxxx studie xx nemělo xxxxxxxx xxxxxxx hmotnosti xxxxxx (xxx xxxxx pohlaví xxxxxx) xxxxxxxxx ± 20 % xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxxxxx dermální test xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxx dlouhodobým testem, x obou xxxxxxxx xx má xxxxxx xxxxxx živočišný druh x xxxx.

1.2.2.2 Xxxxx x pohlaví

Pro xxxxxx xxxxxx dávek xxxxxx xxxxxxx 20 zvířat (10 xxxxx x 10 samců) xx xxxxxxx xxxx. Xxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxx být xxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx budou xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx zvýšit xxxxxxx počet xxxxxx x xxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxx xxxx koncem xxxxxx. Xxxxxx xx xxxxx xxxxxxx další skupině (xxxxxxxxx xxxxxxx) x 20 zvířaty (10 xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx) xx xxxx 90 xxx nejvyšší dávku x během xxxxxxxxxxxxx 28 dnů xx xxxxxxxx sledovat xxxxxxxx, xxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

1.2.2.3 Xxxxxxxxx

Xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx 3 xxxxxxx xxxxx a 1 xxxxxxxxx xxxxxxx nebo - xxxxx se xxxxxxx xxxxxxxx - xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xx být xxxxxxx 6 hodin xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx se xxxx xxxxxxxx každý xxx xx stejnou xxxx. V xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx přizpůsobovat xxx, xxx xx udržovala xxxxx xxxxxxx xxxxx xx xxxxxx k xxxxxxx hmotnosti xxxxxxx. X výjimkou xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx se xx zvířaty v xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx jako s xxxxxxxxx. Xxxxxxx-xx se xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx se xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx jako xxxxxxxx xxxxxxxx, x xx xx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx obdrží xxxxxxx, xxxxx se aplikuje xxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xx vyvolat xxxxxxx xxxxxx, ale xxxxxxxxxx žádné xxxxxxx xxxx xxx x xxxxx xxxxx. Nejnižší xxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx žádné xxxxxxxx toxicity. Pokud xxxxxxxx odhady xxxxxxxx x člověka, xx xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx překračovat. Xxxxxxx xx xxxxxxx hladina xxxxx měla xxxxxxx xxx toxický účinek xx hranicích zjistitelnosti. Xxxxxxxx-xx se xxxx xxx 3 xxxxxxx xxxxx, xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx voleny xxx, aby xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xx xxxxxxx x xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx dávky x x xxxxxxxxx skupině xx xxxxx uhynutí xxx být xxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxx-xx aplikace xxxxxxxxx látky x xxxxxxx xxxxxxxxxx kůže, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx, xxx u xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxx k xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx toxických účinků. Xxxxx-xx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx, je xxxxxxx xx určitých xxxxxxxxx nutno xxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxx znova s xxxxxxx koncentracemi.

1.2.2.4 Xxxxxxx xxxx

Xxxxxxxx-xx xxx předběžné xxxxxx xxxxxxxx xxxxx 1000 mg.kg^-1 xxxx xxxxx xxxxx, která xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, žádné toxické xxxxxx, není další xxxxxxx nutná.

1.2.2.5 Doba xxxxxxxxxx

Xxxxxxx zvířata je xxxxx xxxxx pozorovat x xxxxxxxxxxxx toxické xxxxxx. Je xxxxx xxxxxxxxxx xxxx uhynutí x xxx, xx xxxxxx se xxxxxx x xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx.

1.2.3 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xx chovají x xxxxxxx po xxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxxxxxx látce nejlépe 7 xxx x xxxxx po xxxx 90 xxx. Zvířata xxxxxxxxx xxxxxxx, která xxxx určena xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx, je xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx 28 xxx xxx xxxxxxxx, xxx xx mohla pozorovat xxxxxxxx toxických xxxxxx xxxx jejich přetrvávání. Xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx 6 hodin xxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx nanášet rovnoměrně xx celou plochu, xxxxx xxxxxxxxxxx asi 10 % xxxxxxx xxxx, x vysoce xxxxxxxxx látek může xxx xxxx plocha xxxxx. Látkou je xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx v xx xxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx xx xx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx x xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Testovací xxxxxx je xxxx xxxxx vhodným způsobem xxxxxxx, aby se xxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxx xx xxxxxxxxx orálnímu příjmu. X zamezení xxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxx i prostředků xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, úplnou xxxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx.

Xx xxxxxxxx doby xxxxxxxx xx odstraní xxxxxx xxxxxxxxx látky xxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx k xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx zvířata xx xxxxx denně xxxxxxxxx x zaznamenávat xxxxxxxx xxxxxx včetně xxxxxx xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxx.

Xxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx změny srsti, xxxx, xxx a xxxxxxx x xxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x centrální xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxx se xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx týdně x spotřebu xxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx kontrolu zvířat, xxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xx ztrátám xxxxxx xxxx xxxxxxxxx x důsledku xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx tkání nebo xxxxxxxx xxxxxxxx. Xx xxxxxxxx xxxxxx se xxxxxxx zvířata, která xxxxxxx, x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx skupin, xxxxxxx. Xxxxxxx x xxxxxx, xxxxxxx v xxxxxx xxxxxx xx trpící xxxxxxx je třeba xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx x pitvat.

U xxxxx zvířat xxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx vyšetření:

(a) Xxxxxxxxxxxxxx vyšetření xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx přístrojem xx xx provést xxxx podáváním xxxxxxxxx xxxxx x xx xxxxx studie xxxxxxx x xxxxx zvířat, xxx xxxxxxx x xxxxxxxx dávky x x xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx-xx se xxxx xxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx.

(x) Xx xxxxx xxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx má xxxxxxxxx stanovení xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx, celkového a xxxxxxxxxxxxxxx počtu xxxxxxxxx x testy srážlivosti xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx xxx (Quickův), xxxxxxxxxx xxx či xxxxx xxxxxxxxxx.

(x) Na xxxxx xxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx. Pro xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx glycidů, xxxxxx xxxxx a ledvin. Xxxxx xxxxxxxxxxxx testů xx xxxxx pozorováním xxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx, chloridy, xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx (přičemž xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx), xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx (xxxxx xxxxxxxx- xxxxxxx xxxxxxxxxxxx) x xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx séra (xxxxx xxxxxxxx-xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx), ornithindekarboxyláza, xxxx-xxxxxxxx transpeptidáza, xxxxx xxxxxxxx, albumin, xxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxx. Xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx, xxxxx mohou xxx xxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx stanovení: xxxxxx, xxxxxxx, acidobazické xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxx x xxxxxxx potřeby xxxxxxx xxx xxxxxxx širšího xxxxxxx xxxxxx.

(x) Xxxxxxx xxxx xx xxxxxxxxxx xxxx běžný postup, xxx xxx na xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx historická kontrolní xxxx, xx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx parametrů xxxxx před xxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.3.1 Xxxxx

X xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx se xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx povrchu xxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxxx, xxxxxx a xxxxxx dutiny včetně xxxxxx xxxxxx. Xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxx xxxxx (x příštítnými xxxxxxx) x xxxxxxx xx xx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxx xx vlhkém xxxxx, xxx xx předešlo xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx xx třeba xxxxxxxxxxx ve xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xx xxxxx pozdější xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx: xxxxxxx xxxxx s xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, mozek - x xxxxxx xxxxxx/xxxx, xxxx xxxxx a xxxxxxx, podvěsek xxxxxxx, xxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xx xxxxx brzlíku, (xxxxxxxxxx), xxxxx, xxxxx, aorta, (xxxxxx xxxxx), xxxxx, xxxxxxx, ledviny, xxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx x vaječníky, xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx (xx-xx xxxxxxxx), xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx, xxxxx, tlusté a xxxxx xxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx měchýř, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, (xxxxxx xxxxxx žláza), (xxxxxxxx xxxx), xxxxxxxxx nerv, (xxx), (xxxxxx kost x xxxxxx xxxxx), (xxxx stehenní xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx), (páteřní xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx - xxxxx, xxxxx xxxxxx x xxxxxxx), x (slzné xxxxx). Tkáně v xxxxxxxxx xx posuzují, xxxxx je to xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx nebo xxxxx xxxxxxxxx s xxxxxxx xxxxxxx.

1.2.3.2 Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

(x) Xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x exponované xxxx, orgánů a xxxxx xx třeba xxxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx, a u xxxxxx xxxxxxxxx skupiny.

(b) Xx třeba xxxxxxxx xxxxxxx makroskopická xxxxxxxxx.

(x) Xx xxxxx vyšetřit xxxxxx xxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

(x) Xxxxxxx-xx xx potkanů, xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx s xxxxxx x střední xxxxxx xx mají histopatologicky xxxxxxxxxx x zjištění xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx u xxxxxx xxxxxx skupin xxxxxx xxxxxxxx rutinně, xxxx xx xxxx provést xxxx xx orgánech, xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx.

(x) Xxxxxxx-xx se xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xx xxxxxxx histopatologické xxxxxxxxx xx xxxxxxx x orgánech, x xxxxxxx byly xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

2 ÚDAJE

Údaje xx xxxxxxx xx xxxxxxx. X xx xxxx xxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx x počet xxxxxx x lézemi a xxxxxxxxxxxx počet zvířat x xxxxxxxxxxxx xxxx xxxx. Xxxxxxxx je xxxxx xxxxxxxxxx vhodnou xxxxxxxxxxxx metodou. Xx x xxxx možno xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx metodu.

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx x příslušnými xxxxxxxx předpisy⁹⁾ xxxx xxx zpracován xxxxxxx xxxxxx a o xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx vést protokol.

Zpráva x xxxxxxx xxxxxx xx pokud xxxxx xxxxxxxxx xxxx informace

- xxxxxxxxx xxxx, kmen, xxxxx, podmínky xxxxxxxx, xxxxxx,

- podmínky xxxxxx,

- xxxxxx xxxxx (xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxx) a xxxxxxxxxxx,

- xxxxx o xxxxxxxxx xxxxxxxxxx podle pohlaví x xxxxx xxxxx,

- xxxxxxx xxx xxxxxx, xxxxx ji xxx xxxxxxxx,

- xxxx uhynutí xxxxx xxxxxxxxxxx, případně xxxx x přežití xxxxxx xx konce xxxxxxxxx,

- popis toxických xxxx xxxxxx účinků,

. xxxx, kdy xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx abnormální xxxxxxxx a xxxxxx xxxxx vývoj,

- xxxxxxxx xxxxxxx a vývoj xxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx výsledky (xxxxxx xxxxxxxx případných analýz xxxx),

- xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx popis xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx xx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.29 XXXXXXXXXXXX TOXICITA - XXXXXXXXX (90xxxxx xxxxxxxxx inhalační xxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxxx)

1 XXXXXX je x xxxxxxx s xxxxxx Xxxxxxxxxx společenství.¹⁾

1.1 Princip xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx je xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xx určitou xxxx, x odstupňovaných xxxxxxxxxxxxx, každá xxxxxxx xxxxx koncentraci, a xx xx 90 xxx. Použije-li xx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx testované látky x xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxx xxxxxx se xxxxxxx xxxxx pozorují x xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx, xxxxx během xxxxxx xxxxxx, x xx, xxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx, xx xxxxxxx.

1.2 Xxxxx metody

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x stáří v xxxxxxx x ustanovením §15 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx identifikace jednotlivých xxxxxx. Xxxx navykání xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxx zvířata xxxxxxx xxxxxxx do xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xx xxxxx, přidá xx k xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx vehikulum xxx, aby x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx testované xxxxx. Xxxxx se xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx nebo jiná xxxxxxx, xxxx xxx x xxxx xxxxx, xx xxxxxx toxický xxxxxx. Xxxxxxxx-xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx, xx xxxxx je xxxxxx.

1.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx podmínky

1.2.2.1 Xxxxxxx xxxxxxx

X xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx-xx xxxxx důvody xxxxx xxxxxx použití. Xxxxxxx xx na mladých xxxxxxxx zvířatech z xxxxx užívaných xxxxxxxxx xxxxx. Na xxxxxxx xxxxxx xxxx variační xxxxxxx xxxxxxxxx zvířat xxxxxxxxx ± 20 % xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx test xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, x xxxx studiích xx xx použít xxxxxx xxxx x xxxx.

1.2.2.2 Xxxxx x pohlaví

Pro xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xx třeba xxxxxx xxxxxxx 20 xxxxxx (10 xxxxx x 10 xxxxx). Samice xxxx být xxxxxxxxx x xxxxx xxx xxxxx. Pokud xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx, xx nutno xxxxxx xxxxxxx počet xxxxxx x počet xxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx pokusu. Xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx skupinu (xxxxxxxxx xxxxxxx) 20 xxxxxx (10 zvířat xxxxxxx xxxxxxx) xx xxxx 90 dnů xxxxxxxx xxxxxxxxxxx a xxxxx následujících 28 xxx xx ukončení xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxx zpožděný xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

1.2.2.3 Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxx 3 skupiny x xxxxxx úrovní xxxxxxxxxxx x 1 xxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx s xxxxxxxxx - xxxxx xx xxxxxxx - x xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx x skupiny x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx). S xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx se xx xxxxxxx x kontrolní xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx s xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxxxxxx žádné xxxxxxx xxxx xxx x malém počtu. Xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx, xx nejnižší xxxxxxxxxxx xxxx hodnotu xxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx měla xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx na xxxxxxxxx zjistitelnosti. Aplikují-li xx xxxx xxx 3 xxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxx být xxxxxx xxx, aby xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xx xxxxxxx x xxxxxx a xxxxxxx xxxxxxxxxxx x x xxxxxxxxx skupině xx xxxxx xxxxxxx xxx xxx nízký, xxxxx xx xxxxxxxxxxx výsledků xxxxxxx.

1.2.2.4 Trvání expozice

Zvířata xx xxxxxxxx po xxxx 6 hodin xx ustavení xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky. X xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx i jiných xxx xxxxxxxx.

1.2.2.5 Xxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxx xxxxxxxx xxxxxx xx používá xxxxxxxxx xxxxxxxxx zařízení, které xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x výměnou nejméně 12 xxxx xx xxxxxx, xxx xxx xxxxxxx přiměřený xxxxx xxxxxxx x rovnoměrné xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx box, xx třeba ho xxxxxxxxxxx xxx, xxx xx xxxxxxx bránil xxxxxxxxxxx xxxxxx x xxx inhalační expozice xxxxxxxxx xxxxx xxxx xx xxxxxxxx. Xxx xxxxxxxxx stability xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxx xxxxx xx x xxxxxx celkový objem xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx 5 % objemu xxxx. Xx možné xxxxxx inhalační expozice xxxxxx-xxxxxxx, xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx celotělové xxxxxxxx; první xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx jinými xxxxxxx.

1.2.2.6 Xxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx je třeba xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx expozic x zotavení x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxx uhynutí x xxx, xx kterém xx xxxxxx x xxxx odezní xxxxxxx xxxxxx.

1.2.3 Popis xxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxxx testované xxxxx xxxxx, 5 - 7 dnů x týdnu, xx xxxx 90 dnů. Xxxxxxx x satelitních xxxxxxxxx, která jsou xxxxxx k xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, jsou xxxxxxxxxx xxxxxxx 28 dnů xxx xxxxxxxx, k xxxxxxxxx zotavení z xxxxxx xxxx přetrvávání xxxxxxxxx xxxxxx. Teplota xxxxx xxxxxxxxxxx má xxx 22 °X ± 3 °X. Xxxxxxxxx vlhkost xx xxx xxxx 30 % a 70 %, x xxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxx možné (xxxx. xxxxxxxxxxx s xxxxxxxx). Xxxxx xxxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxx ani xxxx.

Xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx analytickou kontrolou xxxxxxxxxxx. Doporučuje xx xxxxxxx xxxxxxxxx pokus xxx získání xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx třeba xxxxxxxx tak, xxx xxxxxxxx v xxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxx. Systém musí xxxxxxxxx, že xxxxxxxxxx xxxxxxxx expozice xxxx xxxxxxxx co xxxxxxxxxxx.

Xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx:

x) Měření xxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxxxxxx).

x) Skutečná xxxxxxxxxxx studované xxxxx xx měří x xxxxxxx xxxx. Xxxxx xxxxx xxxxxxxx xx xxxx koncentrace xxxxxxxxxx xx střední hodnoty x xxxx než ± 15%.

X xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx, xxx této úrovně xxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xx xxxxx xxxx xxxxxx experimentu xxxx xxx koncentrace xxx xxxxxxxx, xxx xx xx xxxxxxxxx xxxxx. Xxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx, aby xxxx xxxxxxx představa o xxxxxxxxx. Xxxxx expozic xx měří xxx xxxxx, jak xx xx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

x) Xxxxxxx x vlhkost vzduchu

d) Xxxxx xxxxxxxx a xx ní se xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x zjištění se xxxxxxxxxxxxx; xxxxx xxxxx xx svůj xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Všechna xxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx na xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx nástup, xxxxxx a xxxxxx. Xxxxxxxxxx v kleci xxxxxxxx změny xxxx, xxxxx, xxx, sliznic, xxxxxxx x krevního xxxxx, xxxxx funkce xxxxxxxxx x centrální xxxxxxx soustavy, somatomotorické xxxxxxxx a chování. Xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, aby xxxxx xxxxx nedocházelo xx ztrátám xxxxxx xxxx xxxx. x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Po skončení xxxxxx se všechna xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx, xxxxxxx. Xxxxxxxxx zvířata xx xxxxx vyřadit x pitvat.

U xxxxx xxxxxx xxxxxx kontrolních xx běžně xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx vyšetření:

(a) Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xx konci xxxxxx nejlépe u xxxxx xxxxxx, ale xxxxxxxxxxxx u xxxxxxxx xxxxx x x xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx-xx xx oční xxxxx, xxxxxxx xx všechna xxxxxxx.

(x) Xx xxxxx xxxxxx se provede xxxxxxxxxxxxx vyšetření, které xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx hemoglobinu, xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx počtu xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx xxx (Quickův), xxxxxxxxxx xxx xx xxxxx xxxxxxxxxx.

(x) Xx xxxxx xxxxxx se xxxxxxx biochemická xxxxxxx xxxx. Xxx všechny xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xxxxx x xxxxxx. Xxxxx specifických testů xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx, fosfor, chloridy, xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx (xxxxxx xxxx xxxxxxxxx se xxxx xxxxx xxxxxxxxxxx druhu x xxxxx), xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxxx glutamát- xxxxxxx xxxxxxxxxxxx) x xxxxxxxxxxxxx transferáza séra (xxxxx glutamát-oxalacetát xxxxxxxxxxxx), xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx, dusík xxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxx, celkový xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx v séru. Xxxx další xxxxxxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxx být xxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx: xxxxxx, hormonů, xxxxxxxxxxxx rovnováhy, xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxx x xxxxxxx xxxxxxx použity xxx xxxxxxxxx spektra pozorovaných xxxxxx.

(x) Xxxxxxx xxxx xx xxxxxxxxxx jako xxxxx postup, ale xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxx nejsou xxxxxxxxx xxxxxxxx kontrolní data, xxxxx xx stanovení xxxxxxxxxxxxxxx x biochemických xxxxxxxxx ještě xxxx xxxxxxxx xxxxxxx.

1.2.3.1 Xxxxx

X xxxxx zvířat xxxxxxxxx xx xxxxxx se xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx prohlídku povrchu xxxx, všech xxxxxxx xxxxxx, lební, xxxxxx x xxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxx. Xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxx xxxxx (x xxxxxxxxxxx tělísky) x xxxxxxx se xx xxxxxxxx xx sekci xxxxx ve vlhkém xxxxx, xxx se xxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx orgány x xxxxx je xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx médiu x xxxxxxx na možná xxxxxxxx histopatologická xxxxxxxxx: xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, plíce (xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxx vhodným médiem, xxx aby xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx - xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xx xxxxxxx), xxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx - x xxxxxx xxxxxx/xxxx, xxxx xxxxx x mozečku, xxxxxxxx, xxxxxx xxxxx/xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xx xxxxx brzlíku, xxxxxxxxxx, xxxxx, xxxxx, xxxxxx xxxxx, játra, xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx, varlata x xxxxxxxxx, xxxxxx, (xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx), (kůže), xxxxxxx (xx-xx xxxxxxxx), xxxxx, žaludek, dvanácterník, xxxxx, xxxxxx x xxxxx xxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx uzliny, (xxxxxx xxxxxx žláza), (xxxxxxxx xxxx), periferní xxxx, (xxx), xxxxxx xxxx x kostní dření, (xxxx xxxxxxxx včetně xxxxxxxxx xxxxx), (xxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx - xxxxx, xxxxx xxxxxx x xxxxxxx). Xxxxx x xxxxxxxxx se xxxxxxxx, xxxxx xx xx xxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx s xxxxxxx xxxxxxx.

1.2.3.2 Histopatologická vyšetření

(a) Xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx systému x xxxxxxxxx xxxxxx a xxxxx xx xxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxx skupiny, xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, x x xxxxxx kontrolní xxxxxxx.

(x) Xx xxxxx vyšetřit xxxxxxx makroskopické xxxx.

(x) Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx dávkových skupinách.

(d) Xxxxx xxxxxx ve xxxxxxxxx x nízkou x xxxxxxx koncentrací xx mají xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx to xxxxxxxxx obraz xxxxxxxxxxx xxxxx zvířat. Xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx se x zvířat xxxxxx xxxxxx xxxxxx provádět xxxxxxx, musí xx xxxx xxxxxxx vždy xx xxxxxxxx, xx xxxxxxx bylo xxxxxxxx xxxxxxxxx xx skupině x xxxxxxx xxxxxxxxxxx.

(x) Xxxxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx xxxxxxx, provede xx xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření xx xxxxxxx x xxxxxxxx, x xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx exponovaných xxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx. Z xx musí xxx xxx každou xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxxx x lézemi, xxx léze a xxxxxxxxxxxx xxxxx zvířat x jednotlivými xxxx xxxx. Xxxxxxxx je xxxxx vyhodnotit xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xx x xxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx metodu.

3 PROJEKT XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX X XXXXXXXXX ZPRÁVA

V xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x o xxxxxxx pokusu xx xxxxx vést xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxx xxxx, xxxx, xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx,

- podmínky xxxxxx:

- xxxxx expozičního zařízení xxxxxx xxxxxxxxxx, typu, xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx, klimatizačního xxxxxxx, popis xxxxxxxxx xxxxxxxxx vzduchu a xxxxxxx umístění xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxx, xxxxx xx xxxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxx teploty, xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx stability xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx částic xxxxxxxx,

- xxxxx o xxxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxx xxxxx s xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x charakteristikou xxxxxxxxxxx (např. xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx).

Xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx:

x) rychlost průtoku xxxxxxx inhalačním xxxxxxxxx,

x) xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx,

x) xxxxxxxxx koncentrace (xxxxxxx množství xxxxxxxxx xxxxx přiváděné xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx vzduchu),

d) xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxx,

x) skutečné koncentrace x dýchací xxxx,

x) xxxxxx velikostí xxxxxx (xxxxx možnosti),

- údaje x toxických odpovědích xxxxx xxxxxxx a xxxxx xxxxxxxxxxx,

- xxxxxx xxx xxxxxx, xxxxx xx možné xx xxxxxxxx,

- xxxx xxxxxxx xxxxx experimentu, xxxxxxxx xxxx x xxxxxxx xxxxxx do xxxxx xxxxxxxxx,

- popis xxxxxxxxx xxxx xxxxxx účinků,

- xxxx, xxx byly xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxx xxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- hematologická xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx vyšetření x xxxxxx xxxxxxxx, (xxxxxx xxxxxxxx případných xxxxxx xxxx)

- xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx popis xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx nálezů,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx výsledků, kde xx to možné:

Diskuse xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.30 TESTOVÁNÍ CHRONICKÉ XXXXXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx testovací xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx 7 xxx x týdnu, vhodnou xxxxxx, několika skupinám xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx xx xxxxxxx, xx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxx x xx expozici xxxxxxxxx xxxxx jsou xxxxxxx denně xxxxxxxxxx xx xxxxxx sledování xxxxxxx xxxxxxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx, x xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx x aspoň 5 xxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxx xxxxxx xxxx xxxxxx, mladá xxxxxxx xxxxxxx rozdělena xx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx.

1.2.2 Testovací xxxxxxxx

1.2.2.1 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, pohlaví x xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾ x označena tak, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx potkan. Xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xx možno použít x xxxxx xxxxx (xxxxxxxx xxxx xxxx). Xx třeba xxxxxx xxxxxx x mladé xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx by xxxx xxx započata co xxxxxxxx po xxxxxxxxx xxxxxx. Xx začátku xxxxxx by xxxxx xxxxxx ve xxxx xxxxxx činit xxxx xxx ± 20% xx xxxxxxx. X xxxxxxx, že vlastní xxxxxx předchází xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xx třeba xxxxxx xxxxxx druh x xxxx x xxxx xxxxxxxx.

1.2.2.2 Xxxxx x xxxxxxx

Xxx xxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx 40 xxxxxx (20 xxxxx x 20 xxxxx), xxxxxx x xxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xx měly xxx xxxxxxxxx x xxxxxx xx xxx březí. Xxxxx je xxxxxxx xxxxxxx některá xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xx xxxxx použít xxxxxxxxx xxxxx počet xxxxxx.

X xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx (xxxxxxxxxx) xx možné xxxxxx xxxxx počet xxxxxx, xxx xx xxxx xxx 4 od xxxxxxx xxxxxxx ve xxxxxxx.

1.2.2.3 Xxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxx

Xx xxxxx xxxxxx aspoň 3 xxxxx a 1 xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxx by xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Nejnižší xxxxx xx xxxxxx vyvolat xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxx xx xxxx být xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xxxx vysokými x xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxxxx xx xxx xxxx x xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx. X případě, xx testovaná xxxxx xx xxxxxxxx x xxxxx xxxx xxxx x xxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxx, xxx x xx xxxx xxxxxxx xxxxx přístup.

1.2.2.4 Xxxxxxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxx ohledu k xxxxxxxxxx skupině, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, jako xxxx inhalační xxxxxx x xxxxxxxx xxxx xxxxxxx-xx se xxx xxxxxx aplikaci xxxxxxxxxx, xxxxx biologická xxxxxxxx xxxx charakterizována, zařadí xx xxxxx negativní xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxxx ani xxxxxxxx.

1.2.2.5 Xxxxxx aplikace

Dva xxxxxx xxxxxxx aplikace xxxx xxxxxx x xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx na xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx značné xxxxxxxxx problémy. Xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx rozsahu kožního xxxxxxxxxxx, odvozené x xxxxxxxxxxx testů xxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxxx

Xxx, xxx xx testovaná xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x je-li xxxxxx jednou x xxxx, xxxxx může xxx exponován xxxxxx, xxxx xx přednost xxxxxx xxxxxxxx, pokud xxxxxx proti xxxx xxxxxx xxxxxx. Zvířata xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxx, xxxxxxxxxx x pitné xxxx xxxx podanou x tobolce.

Ideálně xx xx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxx xxx x týdnu, xxxxxxx xxxxxxxxx 5 dnů x týdnu xxxx xxxx k vymizení xxxxxxxx xxxx naopak xxxxxxx "xxxxxxxxxxx" příznaky x xxxxxx bez xxxxxxxx, x tudíž xxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxx xx praktické aspekty, xxxxxxxxx 5 krát xxxxx je xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx studie

Protože xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx komplikovanější xxx xxxx xxxxxxx aplikace, xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx informace o xxxx xxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxxx instilace xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx lidské xxxxxxxx, xxxxx zvíře xx xxxxxxx xxxxxxxxxx po xxxxxxxx xxxxxxxxxxx 6 xxxxx xxxxx po 5 xxx x xxxxx (xxxxxxxxxxx xxxxxxxx), xxxx v xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx x prostředí, 22-24 xxxxx denně po xxxx xxx x xxxxx (xxxxxxxxxxx xxxxxxxx), x xxxxxxxxx 1 xxxxxxx pro krmení xxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxx xxx, xxxxxxxx x xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx boxu. X xxxx xxxxxxxxx xxxx zvířata xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx koncentracím xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xx v tom, xx x xxxxxx xxxxxxx xx xxxxx 17-18 xxxxx xx xxxxx xxxxxx denní xxxxxxxx s ještě xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx.

Xxxxx přerušované xxxx xxxxxxxxxxx expozice závisí xx xxxxxx studie x xx xxxxxx xxxxxxxx, která xx xxx xxxxxxxxxx. Nicméně, xx třeba xxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx obtíže. Xxxxxxxxx, xxxxxx kontinuální xxxxxxxx xxx simulaci xxxxxxxx xxxxxxx prostředí xxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx (a xxxxxxxxxx) xxxxxxxx aerosolu xxxx xxxxxx koncentrace xxx a xxxxxxx xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxxx x inhalačních xxxxxxxx, xxxxxxx konstrukce xxxxxxxx dynamický xxxxx xxx nejméně 12 xxxxx vzduchu xx xxxxxx, xxx byl xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxx x expoziční xxxxxx xx xxxx xxx identickou konstrukci, xxx aby xxxx xxxxxxxxx podmínky xxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx expozice xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx a xxx xx xxxxx xxxxx testované xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx xx x zájmu xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx 5 % xxxxxx xxxxxx.

Xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx:

(x) xxxxxx xxxxxxx: xxxxxxxx xxxxxxx vzduchu xxxxxxx xx měla xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx;

(x) xxxxxxxxxxx: xxxxx xxxxx xxxxxxxx by xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx neměla xxxxxxx xxxx než ±15 % střední xxxxxxx;

(x) teplota a xxxxxxx: pro xxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxx xxx udržována x xxxxxxx 22 ± 2°X a vlhkost x xxxxxxxx 30 - 70 % xxxxx xxxxxxx, kdy xx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x atmosféře xxxxxx. Oba parametry xx xxxx být xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx;

(x) měření xxxxxxxxx xxxxxx: xxxx xx xxx stanovena xxxxxxxxxx xxxxxxxxx částic x xxxxxxxxx komor x xxxxxxxx nebo xxxxxxx aerosolů. Xxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx pro použité xxxxxxxxx zvíře. Vzorky xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx z dýchací xxxx zvířat. Xxxxxx xxxxxxx xx xxx xxx xxxxxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxx, kterým xx zvíře xxxxxxxxxx, x měl xx xxxxxxxxxxxxx odpovídat xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx aerosolu, x xxxx xxxxxx část xxxxxxxx není xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx velikostí xxxxxx xx měla xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx systému, xxx xxxxxxxxx stabilitu xxxxxxxx, x xxxx xxxxx xxxxxxx xxx xxxxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx částic, kterým xxxx xxxxxxx exponována.

1.2.2.6 Xxxxxx studie

Expozice látce xx měla xxxxx xxxxxxx 12 xxxxxx.

1.2.3 Xxxxx xxxxxxx

1.2.3.1 Xxxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxx sledování by xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx denně. Xxxx by xxx xxxxxxxxx i xxxxxxxxx xxxxxxxxxx s xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx k xxxxxxxxxxxx xxxxx. Zvířata je xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx začátek x xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, a také xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxx, autolýzy nebo xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xx klinické xxxxxxxx včetně neurologických x očních změn x xxxxx xxxxxx, x xxxx xxxxxxx xxxxxxx. Zaznamenává se xxxx objevení a xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx.

Xxxxxxxx se xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxx týdně xxxxx prvních 13 xxxxx období xxxxx x aspoň jednou xx 4 xxxxx xx xxxxx xxxxxx. Xx třeba provádět xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx (x xxxx xxx, xxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx v xxxxx vodě) xxxxx xxxxx xxxxxxx 13 xxxxx a xxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxx by xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxx tělesné xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.2.3.2 Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (např. xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxx erytrocytů, xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx destiček, xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx) xx xxxx xxx prováděna xx 3 xxxxxx, 6 xxxxxx x poté x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, a xx xxxxx xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xx xxxxx nehlodavců, respektive xx 10 xxxxxxx, xx pohlaví x xxxxx xxxxxxx. Tam, xxx xx xx xxxxx, by xxxx xxx xxxxxx ve xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xx potřeba odebrat xxxxxx před xxxxxx xx všech xxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxx vyšetření xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx zvířat xxxxx xxxxxx, xxx xx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx ve xxxxxxxx xx zvířat xx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx. Xxxxx xxxx xxxx xxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx naznačí xxxxxxx, xxxxxxx xx x u skupiny x dávkou xxxxxxxx xxxxx.

1.2.3.3 Xxxxxxx moči

Vzorky xxxx 10 xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx pro xxxxxxx xxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx x xx stejných intervalech xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxx stanovení jsou xxxxxxxxx bud' xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat, xxxx xx směsném xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxx:

- xxxxxx xxxx, xxxxx x xxxxxxx x jednotlivých xxxxxx,

- xxxxxxxx, xxxxxxx, ketolátky, xxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxxxxxxxxxxx),

- xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxxxxxxx).

1.2.3.4 Biochemické vyšetření

V xxxxxxxxx šestiměsíčních intervalech x xx závěr xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx pro xxxxxxxxxxx xxxxxx xx všech xxxxxxxxxx a 10 xxxxxxx obojího xxxxxxx x každé skupině, xxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx. Xx xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx testem. X xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx:

- celková koncentrace xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx na xxxxxx xxxxx (xxxx. aktivita xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx pyruvát xxxxxxxxxxxx (xxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx), xxxxxxxx acetát xxxxxxxxxxxx (xxxx známá jako xxxxxx aspartát aminotransferáza), xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx,

- metabolismus xxxxxxx, xxxx. xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx xx funkci xxxxxx, xxxx. xxxxx xxxxxxxx x xxxx.

1.2.3.5 Xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxx x xxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxx xxxx utracena x xxxxxx xxxxx. Xxxx xxxxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxx krve xxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx obraz bílých xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx Xxxx, xxxxx xx xxxxx xxx xxxxxx, je xxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxx x mikroskopickými xxxxxx.

Xxxxxx x tkáně xx uchovávají xxx xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření. Obvykle xx xxxxx x xxxxxxxxxxx orgány x xxxxx: xxxxx (prodloužené xxxxx/xxxxx, xxxxxxxxx xxxx, xxxx xxxxxxx), xxxxxxxx xxxxxxx, štítnou žlázu x příštítná xxxxxxx, xxxxxx. xxxxxxx a xxxxx, xxxxx, aortu, xxxxxxx xxxxx, xxxxx, xxxxxxx, ledviny, xxxxxxxxxx, xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxx, xxxxx xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx mléčné xxxxx, xxxx, svalovinu, xxxxxxxxx xxxxx, míchu (xxxxx, xxxxxx a xxxxxxx), xxxxxxx s xxxxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx, x xxx. Naplnění plic x xxxxxxxx měchýře xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx; xxxxxxxx xxxx v xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx zásadní xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xx speciálních xxxxxxxx, xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xx xxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxx, hltanu x xxxxxx.

Xxxxxxxx: xxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx všech nehlodavců xxxx být zvážena xxxxxx xxxx xxxxx, xxxxx, xxxxxxx, nadledviny x gonády x 10 zvířat xx xxxxxxx a xx xxxxxxx x xxxxxxxx x xx všech xxxxxxxxxx.

Xxxx-xx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx vyšetření, informace xxxxxxx x těchto xxxxxxxx by xxxx xxx x xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx.

1.2.3.6 Xxxxxxxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx tumory x xxxx xxxx vyskytující xx x xxxxxxxxxx xxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxx xxxxxxxxxx následující postupy:

(a) xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx orgánů x xxxxx s kompletním xxxxxxx xxxxx lézí xxxxxxxxxx:

1. x všech xxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxx byla xxxxxxxx xxxxx xxxxxx,

2. x xxxxx zvířat xx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx

(x) orgány xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx nebo pravděpodobně xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx zkoumány xxxx xx skupinách x xxxxxxx xxxxxxx,

(x) tam, xxx xxxxxxxx svědčí xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx života xxxxxx nebo xxxxxxxx xxxxxx, xxxxx by xxxxx xxxxxxxx toxickou xxxxxxx, skupina x xxxxxxxx nižší xxxxxx xx vyšetří xxxxxxxx xxxxxxxx,

(x) xxxxxxxxx o xxxxxxxxx xxxx, xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx x použitém kmeni xxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx podmínkách, xx. xxxxxxxxxx kontrolní xxxxx, xxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx významnosti xxxx pozorovaných u xxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx xx xxxxxxxxxx xx formě xxxxxxx, ukazujících xxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxx vykazujících xxxx x procento xxxxxx xxxxxxxxxxxx jednotlivé xxxx xxxx. Xxxxxxxx by xxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx statistické xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x příslušnými právními xxxxxxxx⁹⁾ xxxx být xxxxxxxxx xxxxxxx pokusu x o xxxxxxx xxxxxx xx nutno xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx informace:

- xxxxxxxxx xxxx, xxxx, xxxxx, xxxxxxxx ustájení, dieta,

- xxxxxxxx xxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx, xxxxxxx, xxxxxx vzduchu, xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx x aerosolů, xxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx vzduchu xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx x způsobu umístění xxxxxx v expozičním xxxx, pokud se xxxxxxx. Xxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxx měření teploty, xxxxxxxx, x xxx, xxx xx xx xxxxxxx, stability koncentrace xxxx xxxxxxxxx částic xxxxxxxx,

- údaje x xxxxxxxx: ve xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx a variability (xxxx. xxxxxxxxxx odchylka) x měly xx xxxxxxxxx:

(x) rychlost xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx

(x) xxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxx

(x) xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxxxxx množství xxxxxxxxx xxxxx vstupující xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx děleno xxxxxxx xxxxxxx)

(x) povahu xxxxxxxx, xx-xx xxxxxxx

(x) xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx zóně

(f) mediány xxxxxxxxx xxxxxx (xx-xx xx xxxxxxxxxx)

- xxxxxxx xxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx, xx-xx xxxxx) x xxxxxxxxxxx,

- xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx a xxxxx,

- xxxxxxxx (xxxxxxx) xxxxxx,

- xxxx xxxxx během xxxxxx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xx xxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx,

- doba, xxx xxx pozorován každý xxxxxxxxxx příznak x xxxx další vývoj,

- xxxx x xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxxx nálezy,

- xxxxxxx hematologické testy x výsledky,

- testy xxxxxxxx biochemie x xxxxxxx xxxxxxxx (včetně xxxxxxxx xxxxxxx xxxx),

- xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx zpracování xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.31 XXXXXX XXXXXXXXXX XXXXXXXX XXXXXXXX

1 XXXXXX xx x souladu s xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx^7a).

1.1 XXXX

Xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx k získání xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxx a xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx x děloze; xxxx xxxxxxxxx mohou xxxxxxxxx jak xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx, xxx x xxxx xx xxxxxxx, strukturální xxxxxxxx nebo xxxxxxx xxxx xxxxx. I xxxx funkční xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx, nejsou xxxxxxxx xxxx xxxxxx. Xxxxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx studii xxxx xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxx pomocí xxxxxxxx metody xxx xxxxxx vývojové xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxx v xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx z xxxxxxxxxxxxx zkoušky toxicity xxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx neurotoxicity.

Tato xxxxxxxx xxxxxx může xx specifických xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx např. fyzikálně-chemických xxxx toxikologických xxxxxxxxxx xxxxxxxx látky. Tato xxxxxx je xxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx x xxx, xxxx xxxx xxxxxx bude xxx xxxxxxx vyšší xxxxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx ve xxxxxx o studii.

1.2 XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx: studie xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx, xxxxx mohou xxxxxxxx x xxxxxxxx před xxxxxxx, během xxxxxxxxxxxx xxxxxx nebo x xxxxxxxxxxxx xxxxxx až xx doby pohlavní xxxxxxxx. Xxxxxx projevy xxxxxxxx toxicity xxxxxxxx 1) úhyn xxxxxxxxx, 2) xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, 3) xxxxxxx xxxx x 4) xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx nazývala xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxx: xxxxxxxxx xxxxxxxx od xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx s xxxxxxxx, která snižuje xxxxxxxxx organismu xxxxxx, xxxxxxxxxxx se nebo xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx jde x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx slova xxxxxx, xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx, x xx xxx xxxx xxxxxxxxx, xxx x xx xxx.

Xxxxxxx růst: xxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx x potomstva.

Odchylky (xxxxxxxx): xxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx, které xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx, xxx x xxxxxxxx^7a).

Xxxxxxxxxx/xxxxx xxxxxxxx: xxxxxxxxxxxx změna považovaná xx škodlivou pro xxxxxxx xxxxx (může xxx x letální); xxxxxxx xx xxxxxx.

Xxxxxxxx/xxxx xxxxxxxx: xxxxxxxxxxxx změna, xxxxx xxxx xxxxx xxxx xx jen xxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx; xxxx být xxxxxxxxx x x xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxx: xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx až xx xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx nebo xxxxx.

Xxxxxxxxxx (xxxxxx): xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx výstelce xxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx x děložní xxxxxxxx.

Xxxxxx: xxxx xxxx vývojová xxxx organismu, a xx zvláště xxxx xxxxxxxxxx se xx xxxxxxxxx vajíčka xxxx, xx xx xxxxxx xxxxxx xxx, a xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxx: xxxxxxxx škodlivá pro xxxxxxxx strukturu, xxxxx, xxxx nebo xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxx: xxxxxxxxxx potomek x xxxx-xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxxxx: xxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxx strukturu, vývoj, xxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxx: xxxxxxxxx vyloučení xxxxxxxx xxxxxxxxx - xxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxx života - x dělohy.

Resorpce: xxxxxxx, xxxxx po xxxxxxxxxx xx xxxxxx později xxxxxxx a vstřebává xx nebo xx xxx xxxxxxxx.

Xxxx resorpce: xxxxx o xxxxxxxxxx (xxxxxxxxxx) xxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx/xxxxx.

Xxxxxx xxxxxxxx: xxxxx xxxxxx nebo xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.3 XXXXXXXXXX LÁTKA

Žádná.

1.4 XXXXXXX ZKUŠEBNÍ METODY

Obvykle xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx implantace xx xx xxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx by xx xxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx xxxx, xxxx se xxxxxxx ztráta údajů x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxxx xxxxxx xxxx určena xxxxxxxx xx xxxxxxxx období xxxxxxxxxxxx (např. 5. - 15. den x xxxxxxxx x 6. - 18. xxx u xxxxxxx), xxx xxxxxxxxx rovněž xx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx, xxx xxxx období xxxxxxx x až do xxx před císařským xxxxx. Xxxxxx před xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx usmrtí, prozkoumá xx xxxxxxx xxxxx x x plodů xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx anomálie, změny xxxxxxx tkání x xxxxxxx.

1.5 XXXXX XXXXXXXX XXXXXX

1.5.1 Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx s nejvhodnějšími xxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx a xxxxx, xxxxx xx xxxxx používají při xxxxxxxx xxxxxxxxxx vývojové xxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx druhem xxxxxxxxxx xx králík. Xxxxxxx xxxxxx druhu xx třeba odůvodnit.

1.5.2 Xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx

Xxxxxxx ve xxxxxxxx xxxxxxxxx pro xxxxxxx xxxxxxx xx měla xxx (22 ± 3) °C xxx xxxxxxxx x (18 ± 3) °X xxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxx 30 %, xxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx 70 % xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xx xxxxxxx 50 - 60 %. Xxxxxxxxx by mělo xxx xxxxx, xxxx xx xx xxxxxxx 12 h xxxxxx x 12 x xxx, xxxx-xx v xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx. Ke xxxxxx xxx xxxxxx obvyklé xxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx od xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx s xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx.

Xxxxxx xx xxxx xxxxxxxx v xxxxxxx xxxxxxxx x tomuto xxxxx x xxxxxxx x příslušným xxxxxxx xxxxxxxxx¹⁰⁾, xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx. X xxxx xx xxxx přednost xxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat, xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx.

1.5.3 Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx jsou xxxxxxx x ohledem na xxxx, xxxxxxx x xxxxx x souladu x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx možná xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Dobu xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾. Xxxxxxx xxxxxxx xx měla xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx, kmenu, xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxx xxxxx. Je-li xx xxxxx, xxxx xx xxx xxxxxxx zvířata xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x věk. Pro xxxxxx xxxxxx dávek xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxxx xx xxxx být xxxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxxx se xxxxx xxxxxxxx druhu x xxxxx x xxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx. X xxxxxxxx je xxxxxx xxxx gestace xxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx zátka nebo xxxxxx; x xxxxxxx xx dnem 0 xxxxxxx xxx xxxxxx xxxx umělé xxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxx xxxxxx používá. Oplodněné xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx a experimentálních xxxxxx. Xxxxx by xxxx xxx xxxxxxxxxx xxx, xxx byl xxxx xxxxxxxx klecí xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx pokusnému xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx výběrem xx xxxxxxxxx samice xxxxxxx xx kontrolních x xxxxxxxxxxxxxxxx skupin, x xxxx-xx samice xxxxxx x sadách, xxxxxxx xx xxxxxxx zvířata x jednotlivých sad xxxxxxxxxx do všech xxxxxx. Xxxxxx tak xx xx xxxxx xxxxxx rozdělí xxxxxx xxxxxxxxx stejným xxxxxx.

1.6 XXXXXX

1.6.1 Xxxxx a xxxxxxx xxxxxxxxx zvířat

Každá xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx by měla xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx 20 xxxxx x xxxxxxxxxx plodu. Xxxxxxx x méně než 16 xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx plodu xxxxxx vhodné. Mortalita xxxxx xxxxxx nutně xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx předpokladu, xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx 10 %.

1.6.2 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxx xx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxx přísada, xx xxxxx xxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx znaky: vliv xx absorpci, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx x retenci xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx; vliv xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx, x vliv xx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxxx xxx xxx xxxxxxxx xxxxxxx, ani xx xxxxxx xxx xxxx xx xxxxxxxxxxxx.

1.6.3 Xxxxxxxxx

Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxx denně xx xxxxxxxxxx (xxxx. xxxx xxx xx xxxxxxx) až do xxx před xxxxxxxxxx xxxxxxxxx řezem. Xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx nevyplývá xxxxxx xxxxxxxxx předimplantační xxxxxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxx, aby zahrnovala xxxx xxxxxx gestace, xx spáření xx xx xxx xxxx xxxxxxxxxx usmrcením. Je xxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxx březosti xxxx xxxx k xxxxxxxxxx xxxxxx. S xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx, které xxxxxx spojeny s xxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx, xxx i xxxxxx způsobenému xxxxxxx xxxxxxx, jako xx xxxx. hluk.

Použijí xx xxxxxxx xxx úrovně xxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxx. Zdravá pokusná xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx dávek xx rozloží xxx, xxx byly xxxxxxx xxxxxx odstupňovány. Xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx omezení xxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx se xxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxx xxxxx (xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx hmotnosti), xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx jedna střední xxxxxx xxxxx by xxxx xxxxxxx minimální xxxxxxxxxxx xxxxxxx účinky. Xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx prokazatelnou xxxxxxxx xxx matku ani xxxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx a x xxxxxx xxxxx xxx pozorovaného nepříznivého xxxxxx (NOAEL) xx xx xxxx zvolit xxxxxxxx xxxxxxxxxxx úrovní xxxxx. Pro nastavení xxxxxxxxxx úrovní xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx- xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx (xxxx. xxxxxxxx xx xxxxxxxx 10). Xxxxxxx xx cíleni stanovit xxxxxxx NOAEL xxx xxxxxx, xxxxxxxxxx jsou xxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx^7a).

Xxx xxxxxx úrovní dávek xx xxxxx xxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx x xxxx xxxx xxxxx informace x xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxxx zkoušené xxxxx xxxx látek xxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx režimu.

Použije xx souběžná xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx nebo kontrolní xxxxxxx s xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxx zkoušené xxxxx xxxxxxx. Xxxx xxxxxxxx se xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx nebo xxxxxxxx. X xxxxxxxxx zvířaty x xxxxxxxxx skupině (xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx) se xxxxxxx xxxxxx jako x xxxxxxxxx zvířaty x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx s nejnižší xxxxxx).

1.6.4 Limitní zkouška

Pokud xxxxxxx na xxxxx xxxxxx xxxxx v xxxxxxxx xxxxxxx 1&xxxx;000 xx/xx tělesné xxxxxxxxx xx den xxx xxxxxxx podávání xxxxxxxx xxx použití xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxx xxxxxx xxxxxx zjistitelnou xxxxxxxx ani x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx x jejich xxxxx, x pokud xx xxxxxxxxx účinek xxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx údajů (xxxx. x sloučeninách x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx), není xxxxxxxx xxxxxxxx o xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxx xxxxxx dávek. Xx xxxxx, xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xx vyžádá použití xxxxx xxxxxx dávky x xxxxxxx zkoušce. X dalších xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxx xx xxxxxxxxx nebo xxxxx xxxxxxxx, xxxx xxx xxxxxxxxx dosažitelná xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx (např. kožní xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx závažnou xxxxxxx xxxxxxxx).

1.6.5 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xx obvykle podává xxxxxx xxxxxxxx. Pokud xx používá xxxx xxxxxx aplikace xxxxx, xxx by xxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx, xxxxxxx xxxx xxx nezbytné xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx^7a). Zkoušená xxxxx se xxxxxx xxxxx xxx přibližně xx stejnou dobu.

Obvykle xx xxxxx pro xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx tělesné xxxxxxxxx. Je xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx úpravě dávky xxxxx xxxxxxxxxx trimestru xxxxxxxx. Dávka xx xx xxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx, xxx se xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxx.

Xxxxx xx xxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxx zaznamenána xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xx xx zvážit xxxxxxxx této xxxxxxx. Xx-xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxx xx xx xxxxxxxx zvířatům xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx hadičky x výplachu xxxxxxx xxxx vhodné intubační xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx pokusného xxxxxxx. Toto xxxxxxxx xx xxxxxx překročit 1 ml/100 g xxxxxxx xxxxxxxxx, x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxx lze použít 2 ml/100 x xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx, xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx 0,4 ml/100 x xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx v množství xxxxxxxx xxxxx xx xx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxx koncentrací tak, xxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx dávek.

1.6.6 Xxxxxxxxx samic

Klinická xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx jednou xxxxx, a xx xxxxx den nejlépe xx xxxxxxx xxxx, x xxxxxxxxx xx x xxxx vrcholícího xxxxxxxxxxxxxxx účinku xx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx zvířat xxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxxxxxx změn xxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx xxxxxx toxicity.

1.6.7 Tělesná xxxxxxxx x spotřeba xxxxxx

Xxxxxxx zvířata xx xxxxx xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx 3.xxx xxxxxxx, xxxxx externí chovatel xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxx x xxxx xxxxx prvního xxx xxxxxxxx látky, minimálně xxxxx 3.xxx v xxxxxx xxxxxxxx xxxxx x v xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxx krmiva xx xxxxxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxx xx xx xxxxxxxx xx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx.

1.6.8 Xxxxx

Xxxxxx xx xxxxxx xxxxx xxx xxxx xxxxxxxxxx dnem vrhu. Xxxxxx vykazující známky xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxx xx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx během xxxxxx makroskopicky xxxxxxx xx xxxxxxxxxx odchylky xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. X cílem xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xx vyhodnocení xxxxx během císařského xxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx provedou xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx skupiny.

1.6.9 Xxxxxxxxx děložního obsahu

Okamžitě xx xxxxxxxx nebo xx xxxxxxxx xx xxxxxxx xx samicím xxxxx xxxxxx x xxxxxx se xxxx xxxxxxxx. Xxxxxx, xxxxx xxxxxxxx o graviditě, xx xxxx xxxxxxx (xxxx. xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx x pomocí Xxxxxxxxxx barvení nebo xxxxxxx alternativní xxxxxxx x xxxxxxx) x xxxxxxx se xxxxxxxxxx xxxx^7a).

Xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx hrdla xx xxxxx. Hmotnost xxxxxxxx xxxxxx by se xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx zvířat, xxxxx xxxxx xxxxxx uhynula.

U xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx počet xxxxxxx xxxxxxx.

X xxxxxxxxx xxxxxx se xxxxxxx xxxxx úhynů xxxxxx xxxx plodu x xxxxx životaschopných xxxxx. Xxxxxx se xxxxxx xxxxxxxx, xxx xxxx xxxxx odhadnout xxxxxxxxx xxxx uhynutí zárodku (xxx xxxx 1.2).

1.6.10 Xxxxxxxxx plodů

Zjistí xx xxxxxxx x tělesná xxxxxxxx xxxxxxx plodu.

U xxxxxxx plodu se xxxxxxx zevní xxxxxxxx^7a).

X xxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxx (xxxx. xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx)^7a). Kategorizace xxxxxxxxx změn je xxxxxx, xxx xxxxxx xxxxxxxx. Pokud se xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xx se xxxxx xxxxxxxx kritéria definování xxxxxxxxxxxx kategorií. Xxxxxxxx xxxxxxxxx xx třeba xxxxxxx rozmnožovací xxxxxxxx, xxxxx xx vyšetří xx xxxxxxxxxx známek xxxxxxxxx xxxxxx.

X hlodavců xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx každého vrhu, x xxxxx se xxxxxxx změny skeletu. Xxxxxx xx xxxxxxxx x vyšetří na xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx krájení xxxxxxxxxxxxxx xxxx nebo xxxxxxxx xxxxx.

X xxxxxxxxxx, xxxx. xxxxxxx, xx prozkoumají xxx xxxxx xxxxxxx xxxxx, xxx xxxxx xxxxxxx xxxxx plodů. Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx u xxxxxx xxxxx xxxxxxx změny xxxxxxx xxxxx, xxxxxxx xxxxx může xxxxxxxxx x xxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx^7a). Xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx způsobem xx xxxxxx a xxxxxxx xx x xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx (xxxxxx xxx, xxxxx, xxxxxxx xxxxx a xxxxxx), x to xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx segmentování) nebo xxxxxx citlivých metod. Xxxx těchto x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx x xxxxxxx xx přítomnost xxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxx hlodavce.

2 XXXX

2.1 XXXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxxxx xx zaznamenají xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxx a pro xxxxxx xxxxxxx x x xxxxx xxxxxxx xxxxxxx a xxxxx xxxxxxxx se uvede xxxxx pokusných xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx zvířat xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx důvodů, xxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, počet xxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx vykazujících xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx toxicity včetně xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxxxx případných xxxxxxxxx xxxxxx, typy xxxxxxxxxx xxxxxx/xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, přičemž xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxx xx použije xxx. Xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx metoda; xxxxx se jako xxxxxxx xxxxxx studie x xxxx xxx xxxxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxx x pokusných zvířat, xxxxx xxxxxxxxx xx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxx xxxxx xxx x případě potřeby xxxxxxxx xx skupinového xxxxxxx. Xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xx průměru xxxxxxx xx xxxx xxx odůvodněny a xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

2.2 XXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx toxicity xx xxxxxxxxx xx základě xxxxxxxxxx účinků. Xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx:

- xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxx x xxxxxx/xxxxx, včetně hodnocení xxxxx nebo xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx, xxxx měkkých xxxxx x xxxxxxx x xxxxx, xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxx výpočtu xxxxx procentuálních xxxxxx xxxx koeficient,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx studie, xxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx informace o xxxxxx xxxxxxx, xxx xxxxxxxxx posuzovatel mohl xxxx xxxxxxx přehodnotit x xxxxxxxxxxxxxx.

X xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx.

2.3 XXXXXXXXXXXX VÝSLEDKŮ

Studie xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx o xxxxxx opakované xxxxxxxx xxxxx na xxxxx xxxxxx x xx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxx xx měly xxx xxxxxxxxx v xxxxxxxxxxx x výsledky ze xxxxxxxxxxxxxx, reprodukčních, toxikokinetických x dalších xxxxxx. Xxxxxxxx x xxxx, xx xx xxxxx xxxxx jak xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx toxicitu x xxxxxxxx xxxxx, xxx x xx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxx míry xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx vyskytujícími xx x xxxxxxxxxxxxx všeobecné xxxxxxxx x mezi xxxxxx xxxxxxxxxx pouze xx úrovních, xxxxx xxxx xxxxxxx x xxx xxxxx pokusná xxxxxxx^7a).

3 XXXXXXX POKUSU, XXXXXXXX POKUSU X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx^9),10) xxxx být xxxxxxxxx projekt xxxxxx x o průběhu xxxxxx je xxxxx xxxx protokol.

3.1 Zpráva x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx následující xxxxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxx:

- xxxxxxxxx povaha, x xx-xx xx xxxxxxxx, xxxxxxxxx-xxxxxxxx vlastnosti,

- xxxxxxxxxxxx včetně xxxxx XXX, xx-xx známo xxxx xxxxxxxxx, čistota.

Vehikulum (xxxxx bylo použito):

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx není xxxxxxx xxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxxx a xxxxx,

- počet a xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxx, xxxxxxxx chovu, xxxxxx atd.,

- individuální xxxxxxxxx pokusných zvířat xx xxxxxxx zkoušky.

Zkušební xxxxxxxx:

- xxxxxxxxxx výběru xxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxxx x přípravě xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx/xxxxxx, dosažené xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx a xxxxxxxxxx přípravku,

- podrobné xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx,

- x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx zkoušené xxxxx (xxx) x xxxxxx/xxxxx xxxx xx skutečnou xxxxx (xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx na xxx), xx-xx xx možné,

- xxxxxxxx xxxxxxxxx,

- podrobné xxxxx o kvalitě xxxxxx x xxxx.

Xxxxxxxx:

Xxxxx x xxxxxxxxxx toxicity x matky xxxxx xxxxx, xxxx.:

- xxxxx xxxxxxxxx zvířat xx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx zvířat, xxxxx xxxxxxx, počet xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx zvířat, xxxxx xxxxxxxxx, x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx vrhla,

- xxx xxxxx xxxxx studie xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx až xx xxx xxxxxxxx,

- xxxxxx se xxxxx x xxxxxxxxx zvířatech, xxxxx nepřežila do xxxxxxxxxxx usmrcení, xxxxxxxxx xx xxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxx xxxxxxx,

- den xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxx xxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx hmotnosti a xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx případných xxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx krmiva, xxxx-xx xx, xxxxxxxx vody,

- xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx hmotnosti,

- xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx XXXXX xxx xxxxxx na xxxxx x vývojové xxxxxx.

Xxxxxxxxx vývojové xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxx xxxx x xxxxxxxxxx, xxxxxx

- xxxxx xxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx zahnízdění, xxxxx a procenta xxxxxx a mrtvých xxxxx a xxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxx- a xxxx-xxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx pro xxxx x xxxxxx xxxxx, xxxxxx

- xxxxx x xxxxxxxxxxxxxx podílu xxxxxx potomků,

- poměru xxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, pokud xxxxx xxxxx xxxxxxx a xxx obě xxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxx malformací, xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx a xxxxxx xxxxxxxxxx odchylek,

- xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx,

- xxxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxxxxxxxx podílu xxxxx x xxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxx typu x xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.32 XXXX KARCINOGENITY

1 XXXXXX xx x xxxxxxx s xxxxxx Xxxxxxxxxx společenství.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx obvykle 7 xxx v xxxxx, xxxxxxx cestou, xxxxxxxx xxxxxxxx pokusných xxxxxx, 1 xxxxx xx xxxxxxx, xx xxxxx xxxx života xxxxxx. Xxxxx x xx xxxxxxxx xxxxxxxxx látce xxxx zvířata xxxxx xxxxxxxxxx za xxxxxx xxxxxxxxx projevů toxicity, xxxxxxx vývinu tumorů.

1.2 Xxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx s xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x stáří x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Dobu xxxxxxxx stanoví §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxx testem se xxxxx xxxxxx zvířata xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx x exponovaných xxxxxx.

1.3 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx. Xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxxxx x další xxxxx (xxxxxxxx x xxxxxxxxxx). Xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxx chovaných xxxxx laboratorních xxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxx xxx započata xx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx. Na xxxxxxx xxxxxx xx neměl xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx xxx ± 20% xx xxxxxxx. X xxxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx test xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xx třeba použít xxxxxx xxxx a xxxx v xxxx xxxxxxxx.

1.4 Počet a xxxxxxx

Xxx xxxxxxxx se xxxxx xxxxxxx 100 xxxxxx (50 xxxxx x 50 samců) xxx xxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xx xxxx být xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx. Xx-xx plánováno xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, počty xx xxxxx zvýšit x xxxxx zvířat, xxxxx xxxxx takto xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx.

1.4.1 Dávkové xxxxxx x xxxxxxxxx expozic

Zvolí xx xxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx úrovně xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Nejvyšší dávková xxxxxx xx xxxx xxxxxxx příznaky xxxxxxxxx xxxxxxxx, jako je xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx (méně xxx 10 %), xxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx než xxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx x normálním xxxxxx, xxxxxxx x délkou xxxxxx xxxxxxx nebo xxxxxxx jakékoli xxxxxx xxxxxxxx. Obecně xx xxxxxx xxx nižší xxx 10% xxxxxx xxxxx. Xxxxxxx dávku/dávky xx xxxxx xxxxxxxx xx středním xxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxx dávkou.

Volba xxxxxxxxx xxxxxx xx měla xxxx x úvahu xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx toxicity.

Expozice se xxxxxxx xxxxxxx denně. Xx-xx xxxxx podávána x xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx do xxxxxxx, měla xx xxx xxxxx x xxxxxxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx je identická x xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx jsou inhalační xxxxxx x xxxxxxxx xxxx použije-li xx xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx skupina, xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx.

1.4.3 Xxxxxx xxxxxxxx

3 hlavní xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx, xxxxxxxx x xxxxxxxxx. Xxxxx způsobu xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx.

1.4.3.1 Xxxxxx xxxxxx

Xxx, xxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xx-xx požití xxxxx z cest, xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx člověk, xxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx nejsou xxxxx tomu nějaké xxxxxx. Xxxxxxx xxxxx xxxxxx testovanou xxxxx x potravě, xxxxxxxxxx x xxxxx xxxx xxxx xxxxxxx v xxxxxxx.

Xxxxxxx xx xx xxxx xxxxx xxxxxxx 7 xxx x xxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxx 5 xxx x xxxxx může vést x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx naopak xxxxxxx "xxxxxxxxxxx" xxxxxxxx x xxxxxx bez aplikace, x xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x následné xxxxxxxxx. Xxxxxxx, xxxxxxxxx x ohledem xx xxxxxxxxx aspekty, xxxxxxxxx xxxxxxx týdně je xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx.

1.4.3.2 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxx xxxxx xx xxxx může xxx zvolena jako xxxxxxxx xxxxxx cesty xxxxxx x xxxxxxx x xxxx modelový xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx.

1.4.3.3 Xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxx studie xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx než xxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxx uvedeny xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxx xxxxx podání. Xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx specifických situacích.

Dlouhodobé xxxxxxxx xxxxxxx napodobují xxxxxxxxxxxxx xxxxxx expozice, xxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx po xxxxxxxx xxxxxxxxxxx 6 xxxxx denně xx 5 xxx x xxxxx (přerušovaná xxxxxxxx), xxxx x xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx, 22-24 xxxxx xxxxx po 7 xxx v xxxxx (xxxxxxxxxxx xxxxxxxx), x přibližně 1 xxxxxxx pro krmení xxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxx dne, xxxxxxxx x xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx boxu. X xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx koncentracím xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxxxx xxxx přerušovanou x stálou expozicí xx v xxx, xx x první xx xxxxx 17-18 xxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxx x ještě xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx na xxxxxx xxxxxx a xx lidské xxxxxxxx, xxxxx má být xxxxxxxxxx. Xxxxxxx, xx xxxxx xxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxx podmínek xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx pití x krmení xxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx (a xxxxxxxxxx) xxxxxxxx aerosolu xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx par x technik xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxxx zaručuje xxxxxxxxx proud xxx xxxxxxx 12 xxxxx xxxxxxx xx hodinu, xxx byl zajištěn xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx x rovnoměrná distribuce xxxxxxxxx atmosféry. Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx komory xx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, tak xxx byly xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx vyjma xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxxxx se xxxxxxx xxxxxxx mírný xxxxxxx x xxx xx brání úniku xxxxxxxxx látky do xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx testovaných xxxxxx. Xxxxxx xx v xxxxx udržení xxxxxxxx xxxxxxxxx x komoře xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx 5 % xxxxxx xxxxxx.

Xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx:

(x) Průtok xxxxxxx: xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx být xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

(x) Xxxxxxxxxxx: xxxxx xxxxx expozice xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx kolísat xxxx než ±15% xxxxxxx hodnoty.

(c) Xxxxxxx x vlhkost: xxx xxxxxxxx, xxxxxxx by xxxx xxx xxxxxxxxx x rozmezí 22 ± 2 °X x xxxxxxx x xxxxxxxx 30 - 70 % vyjma xxxxxxx, xxx xx xxxx používána x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx. Xxx parametry xx xxxx být xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

(x) Xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx: stanoví se xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx komor x tekutých xxxx xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxx x respirabilní velikosti xxx použité xxxxxxxxx xxxxx. Vzorky xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxx xxxxxx. Xxxxxx xxxxxxx xx xxx reprezentativní xxx distribuci xxxxxx, xxxxxx xx zvíře xxxxxxxxxx, a xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx celému xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, i xxxx značná xxxx xxxxxxxx není respirabilní. Xxxxxxx velikostí xxxxxx xx provádí xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx aerosolu, x poté xxxxx xxxxxxx xxx xxxxx, xxx bylo xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxxx exponována.

1.4.4 Xxxxxx xxxxxx

Xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx větší xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxx. Xxxx xx xxx xxx xxxxxxx x 18 xxxxxxxx x xxxx a xxxxxx a 24 xxxxxxxx x potkanů. Xxxxxxx, xxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx s xxxxx xxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx x nízkým xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xx xxxx ukončení xxxxxx xxxx xxx xx 24 xxxxxx xxx xxxx x xxxxxx x xx 30 měsíců pro xxxxxxx. Alternativně, xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx studie xx xxxxxxxxxx, xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxx x xxxxxxxxx skupině xxxxxx na 25 %. Při ukončení xxxxx, xx kterém xx zřetelný sexuální xxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx posuzuje xxxxxx. Xxx, xxx xxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx ze zjevných xxxxxxxxx příčin, xxxxxx xx xxxxx xxxx x ukončení celého xxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx toxické xxxxxxx, xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx. Xxx xxxx xxxxx uznat xxxxxxxxx výsledek xxxxx, xxxxx xxx ztráty xxxxxxxxxxxx xxxxx (autolýzou, xxxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx xxxx obsluhy) x xxxxx xxxxxxx xxxxx xxx 10% x xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxx xxx 50% x 18 xxxxxxxx x xxxx x xxxxxx x x 24 xxxxxxxx x xxxxxxx.

1.5 Popis xxxxxxx

1.5.1 Xxxxxxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx x xxxxx, očí x sliznic, xxxxx x xxxxxxxxx, xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, somatomotorické xxxxxxxx x xxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx zvířat je xxxxx, xxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxxx kanibalismu, xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxx x obsluze. Zvířata x xxxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxx x mortalita xx měly být xxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx věnovat xxxxxx xxxxxx: xxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxx, rozměry, xxxxxx x progrese xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx.

Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx (x xxxx xxx, xxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx v xxxxx xxxx) xxxxx xxxxx prvních 13 xxxxx a pak xxxxxxxxx ve tříměsíčních xxxxxxxxxxx, ledaže xx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxx xxxxxxx hmotnosti xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx sledování.

Tělesné hmotnosti xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxx zvířat xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxx 13 xxxxx xxxxxx testu x xxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxx xx xxxxx období.

1.5.2 Klinická xxxxxxxxx

1.5.2.1 Hematologie

Pokud pozorování xxxxxx v klecích xxxxxx x zhoršeném xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx krvinek.

Za 12 xxxxxx, xx 18 xxxxxx x xxxx utracením zvířat xx xxxxxxx krevní xxxxx ze všech xxxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xx vzorcích xx xxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxx dávkou x u kontrol. Xxxxx xxxx xxxx, xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxx utracením, xxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx, diferenciál se xxxxxxx x u xxxxxxx s xxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxx xx vysoká xxxxx.

1.5.2.2 Xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxx x všech zvířat, xxxxxx xxxx, xxxxx xxxxxxx během xxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xxxx nemocná. Xxxxxxx viditelné tumory xxxx léze, xxxx xxxx, xxxxx xx xxxxx xxx xxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxx ve xxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření: xxxxx (xxxxxx řezů xxxxxxxxxxx míchy/mostu, xxxxxxxxx xxxx, xxxx xxxxxxx), xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xxxxx x příštítná xxxxxxx, xxxx xxxxx, xxxxxxx x xxxxx, xxxxx, xxxxx, xxxxxx xxxxx, játra, slezina, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxx orgány, kůže, xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxx, xxxxx xxxxxx, xxxxxxx, konečník, xxxxxx xxxxxx, reprezentativní xxxxxxxxxx uzlina, xxxxxx xxxxxx xxxxx, svalovina xxxxxx, xxxxxxxxx nerv, xxxxxxx x xxxxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx, xxxxx xx třech úrovních (xxxxx, xxxxxxx xxxxxx x bederní) x xxx.

Xxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx tkání. Xxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxxx studiích je xxxxxxx pro xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. V xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxx xxx uchován xxxx xxxxxxxxxx trakt xxxxxx xxxxx xxxxxx, xxxxxx a xxxxxx.

1.5.2.3 Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

(x) Xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxx x xxxxxxx všech xxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx během xxxxx a x xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx a s xxxxxxxx xxxxxx.

(x) Xxxxxxx xxxxxx viditelné okem x Xxxx, které xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx.

(x) Xx-xx významný xxxxxx x incidenci xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx x vysokou xxxxxx x kontrolní xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření xx xxxxxxx x xxxxx xxxxxx či xxxxx x x xxxxxxx xxxxxxxxx.

(x) Xx-xx xxxxxxx xx xxxxxxx x vysokou dávkou xxxxxxxxx xxxxx xxx x kontrol, xxxx xx být xxxxxxxxx xxxxxxxx x skupina x nejbližší xxxxx xxxxxx.

(x) Je-li xx xxxxxxx x vysokou xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx toxických xxxx xxxxxx xxxxxx, xxxxx xx xxxxx ovlivnit xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxx kompletně xxxxxxxx xxxxxxxx nižší xxxxxxxx xxxxxx.

2 ÚDAJE

Údaje xx xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx zvířat xx xxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx tumory xxxxxxxx během xxxxx, xxxx xxxxxx stanovení x xxxxx zvířat x tumory xxx xxxxxxxx. Výsledky xx xxxxxxx odpovídající xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx metody.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX POKUSU X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ musí xxx zpracován projekt xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxx xxxx, xxxx, xxxxx, podmínky xxxxxxxx, xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx:

Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx:

xxxxxx konstrukce, xxxx, rozměrů, xxxxxx xxxxxxx, systému xxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx, xxxxxx klimatizace, xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx vycházejícího x xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx zvířat x xxxxxxxxxx xxxx, xxxxx xx xxxxxxx. Xxxx xx třeba xxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx, x xxx, kde xx xx žádoucí, xxxxxxxxx koncentrace xxxx xxxxxxxxx částic xxxxxxxx. Xxxxx x xxxxxxxx: xx formě xxxxxxx xxxxxx průměrných xxxxxx x variability (např. xxxxxxxxxx odchylka) a xxxx xx xxxxxxxxx:

(x) xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx,

(x) xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx,

(x) nominální xxxxxxxxxxx (xxxxxxx množství xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx),

(x) povahu xxxxxxxx, xx-xx xxxxxxx,

(x) xxxxxxxx koncentrace v xxxxxxx xxxx,

(x) xxxxxx xxxxxxxxx částic (xxx xxx xx xxxxxxxxxx),

- xxxxxxx xxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx, xx-xx xxxxx) x koncentrace,

- xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx, xxxxx x xxxx xxxxxx,

- xxxx xxxxx xxxxx studie xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xx xxxxx,

- xxxxxx xxxxxxxxx účinků xxxxx pohlaví x xxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx,

- xxxx, xxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x jeho xxxxx xxxxx,

- data x spotřebě potravy x xxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxx hematologické testy x xxxxxxxx,

- nálezy xxxxxxxxxxx-xxxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx zpracování xxxxxxxx x popisem použitých xxxxx.

Xxxxxxx výsledků.

Závěry.

B.33 XXXXXXXXXXX XXXX XXXXXXXXX XXXXXXXX/XXXXXXXXXXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxxxxx testu xxxxxxxxx xxxxxxxx/xxxxxxxxxxxxx je xxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxx látky x xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxx xxxxx účel xx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx skupinou x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx může být xxxxx než xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxx xx xxxxxxx toxicitu, xxx na xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx testována xx xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx látka xx xxxxxx xxxxxxx 7 xxx x xxxxx, xxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx skupinám pokusných xxxxxx, 1 xxxxx xx xxxxxxx, xx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx. Během a xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx projevů xxxxxxxx a vývoje xxxxxx.

1.2 Popis metody

Pokusná xxxxxxx jsou xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, pohlaví x xxxxx x souladu x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx stanoví §10 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx náhodně xxxxxxx xx kontrolních a xxxxxxxxxxxx skupin.

1.2.1 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxxxxx xxxxxx je xxxxxx. Xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx použít x xxxx xxxxx (hlodavce x xxxxxxxxxx). Xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxx z xxxxx xxxxxxxxx kmenů xxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx. Na xxxxxxx xxxxxx by xxxxx xxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx xxx ± 20% od průměru. X případě, xx xxxxxxx studii xxxxxxxxx xxxx subchronické xxxxxx xxxxxxxx, je třeba xxxxxx xxxxxx xxxx x kmen v xxxx xxxxxxxx.

1.2.2 Xxxxx x xxxxxxx

Xxx hlodavce xx xxxxxxx xxxxxxx 100 xxxxxx (50 xxxxx x 50 xxxxx) xx xxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx skupina. Xxxxxx xx xxxx xxx nullipary x xxxxxxxxxx. Je-li plánováno xxxxxxxx utrácení xxxxxx, xxxxx xx xxxxx x počet zvířat, xxxxx budou xxxxx xxxxxxxx před xxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxx satelitní xxxxxxx (xxxxxxx) xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx, xxx xxxx tumory, xx xxxxx xxxx obsahovat 20 xxxxxx pro xxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx kontrol xx xxxx obsahovat 10 zvířat xxxxxxx xxxxxxx.

1.2.3 Xxxxxxx xxxxxx x frekvence xxxxxxx

Xxx xxxx xxxxxxxxxxxxx se xxxxx xxxxxxxxxxxx 3 xxxxxxx xxxxxx kromě xxxxxxxx xxxxxxxxx skupiny. Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx toxicity, xxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx přírůstků (xxxx xxx 10%), xxx podstatnějších změn xxxxxxxx xxxx dožití xxxxxx xxxxxx účinky xxx tumory. Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx by xxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx růstem, xxxxxxx x délkou xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx známky xxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxxxx xxx nižší xxx 10% xxxxxx dávky. Xxxxxxx xxxxx/xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx mezi xxxxxxx x nízkou xxxxxx.

Xxx xxxxx dávkových xxxxxx xx xx xxxx xxxx x xxxxx předchozí xxxxx x xxxxxx xxxxxxxx.

Xxx xxxxx xxxxxxxxx chronické xxxxxxxx xxxx x xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Vysoká xxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx měla xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx. Xx-xx xxxxx podávána x xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx do potravy, xxxx xx xxx xxxxx x xxxxxxxxx.

1.2.4 Xxxxxxxx

Xxxxxxxx kontrolní xxxxxxx xx xxxxxxxxx v xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, vyjma xxxxxxxx testované xxxxx.

Xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, jako xxxx inhalační xxxxxx x aerosoly xxxx xxxxxxx-xx xx xxx xxxxxx xxxxxxxx emulgátoru, xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxx, zařadí xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx exponována ani xxxxxxxx.

1.2.5 Xxxxxx xxxxxxxx

Xxx xxxxxx cesty xxxxxxxx xxxx xxxxxx, dermální x xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx testované xxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx.

1.2.5.1 Orální xxxxxx

Xxx, xxx se xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx traktu a xx-xx požití jedna x xxxx, xxxxx xxxx být xxxxxxxxx xxxxxx, dává se xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx nejsou xxxxx xxxx nějaké důvody. Xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx, xxxxxxxxxx x xxxxx vodě nebo xxxxxxx v xxxxxxx.

Xxxxxxx xx xx xxxx xxxxx xxxxxxx 7 xxx v xxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxx 5 xxx x týdnu xxxx vést x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx vyvolat "abstinenční" xxxxxxxx v období xxx xxxxxxxx, x xxxxx ovlivnit xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx, především x xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx je považováno xx přijatelné.

1.2.5.2 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxx přímo xx xxxx xxxx být xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxxx x xxxx modelový xxxxxx xxxxxxxx kožního xxxxxxxxx.

1.2.5.3 Xxxxxxxxx studie

Protože xxxxxxxxx xxxxxx jsou xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx než xxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxx uvedeny xxxxxxxxxx xxxxxxxxx o xxxx xxxxx xxxxxx. Intratracheální xxxxxxxxx může xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx expozice xxxxxxx xxxxxxxxxx předpokládané xxxxxx expozice, xxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xx ustálení xxxxxxxxxxx 6 hodin xxxxx xx 5 xxx x xxxxx (xxxxxxxxxxx xxxxxxxx), nebo x xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx v xxxxxxxxx, 22-24 xxxxx xxxxx po 7 xxx v týdnu (xxxxxxxxxxx xxxxxxxx), s xxxxxxxxx jednou xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxx xxxxx xx stejnou xxxx xxx, xxxxxxxx x xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx. X xxxx případech xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx koncentracím xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxxxx xxxx přerušovanou a xxxxxx expozicí xx x xxx, xx x xxxxx má xxxxx 17-18 hodin xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxx obdobím xxxxx xxxxxxx.

Xxxxx přerušované xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxx x xx xxxxxx expozici, která xx xxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxx, je xxxxx xxxx x xxxxx xxxxxx technické xxxxxx. Xxxxxxxxx, xxxxxx kontinuální xxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx prostředí xxxxx xxx narušeny xxxxxxxx xxxx x xxxxxx xxxxx expozice x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx (x xxxxxxxxxx) xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx určité xxxxxxxxxxx xxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx komorách, jejichž xxxxxxxxxx zaručuje dynamický xxxxx xxx nejméně 12 xxxxx xxxxxxx xx xxxxxx, xxx xxx xxxxxxxx dostatečný xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Kontrolní x xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx mít xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxx xxx xxxx expoziční xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx všech xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látce. Uvnitř xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx okolního xxxxxxxxx. Komory xx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx zvířat. Obecně xx x zájmu xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx 5 % xxxxxx xxxxxx.

Xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx:

(x) xxxxxx xxxxxxx: xxxxxxxx průtoku xxxxxxx xxxxxxx by xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx,

(x) xxxxxxxxxxx: během xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxx ±15% střední xxxxxxx,

(x) teplota x xxxxxxx: pro hlodavce, xxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxxxx 22 ± 2 °X x xxxxxxx x xxxxxxxx 30 - 70 % vyjma xxxxxxx, xxx xx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxxxx komory. Xxx xxxxxxxxx by xxxx xxx kontrolovány xxxxxxxx,

(x) xxxxxx xxxxxxxxx částic: xxxx xx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx u xxxxxxxx xxxx pevných aerosolů. Xxxxxxxxxx xxxxxxx by xxxx xxx v xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx atmosféry komor xx odebírají x xxxxxxx xxxx zvířat. Xxxxxx vzduchu xx xxx být reprezentativní xxx distribuci xxxxxx, xxxxxx xx zvíře xxxxxxxxxx, a xxx xx gravimetricky xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, x když xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx. Analýza xxxxxxxxx xxxxxx by xxxx xxx prováděna xxxxx xxxxx vývoje xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, aby xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxx xxxxx expozic xxx xxxxx, aby xxxx xxxxx posoudit xxxxxxxxx xxxxxxxxxx částic, xxxxxx xxxx zvířata xxxxxxxxxx.

1.2.6 Xxxxxx xxxxxx

Xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxx. Xxxx xx xxx xxx xxxxxxx v 18 xxxxxxxx x xxxx x xxxxxx x 24 xxxxxxxx x xxxxxxx. Xxxxxxx, xxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx x xxxxxx spontánním xxxxxxxx xxxxxx, xx xxxx xxxxxxxx experimentu xxxx xxx xx 24 xxxxxx pro xxxx x křečky x xx 30 xxxxxx xxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx, ukončení xxxxxx xxxxxxxxxxx studie je xxxxxxxxxx, xxxx počet xxxxxxxxxxxxx u xxxxxxxx xxxxx xxxx v xxxxxxxxx skupině xxxxxx xx 25 %. Xxx xxxxxxxx testu, xx xxxxxx xx xxxxxxxx sexuální xxxxxx xxxxxxxx, každé xxxxxxx xx xxxxxxxx zvlášť. Xxx, kde xxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx x vysokou xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx to xxxxx vést k xxxxxxxx celého xxxxx, xxxxx ostatní skupiny xxxxxxxxxx xxxxxxx projevy, xxxxx by xxxxxx xxxxxxxx. Xxx xxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxx ztráty xxxxxxxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxx v xxxxxxxx xxxx xxxxxxx) v xxxxx xxxxxxx xxxxx xxx 10% a xxxxxxx ve všech xxxxxxxxx nesmí xxx xxxxx xxx 50% x 18 xxxxxxxx x xxxx x xxxxxx a v 24 měsících x xxxxxxx.

Xxxxxxxxx skupiny 20 xxxxxxxxxxx zvířat pro xxxxx pohlaví a 10 připojených kontrolních xxxxxx každého xxxxxxx xxxxxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxx x xxxxxx aspoň 12 xxxxxx. X xxxxxx xxxxxx xx mělo xxx plánováno utracení xxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx vztah x xxxxxxxxx xxxxx, od xxxxxxxxxxxxxx projevů xxxxxxxx.

1.3 Xxxxx xxxxxxx

1.3.1 Pozorování

Denní xxxxxxxxxx zvířat x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx x xxxxx, xxx x xxxxxxx, xxxxx i xxxxxxxxx, xxxxxxxxx, autonomního a xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx.

X zvířat exponované xxxxxxxxx xxxxxxx (skupin) xx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx klinické xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx zvířat xx nutná, xxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx ze studie xxxx. v xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxx x xxxxxxx. Zvířata x xxxxxx xx měla xxx xxxxxxxx x xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx x xxxxx zvířat. Xxxxxxxx xxxxxxxxx je xxxxx xxxxxxx xxxxxx tumorů: xxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxx, vzhled a xxxxxxxx xxxxxxx viditelného xx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx.

Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx (x vody xxx, kde xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxx vodě) xxxxx xxxxx prvních 13 xxxxx x xxx přibližně ve xxxxxxxxxxxx intervalech, ledaže xx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx frekvence sledování.

Tělesné xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxx týdně xxxxx xxxxxxx 13 xxxxx období testu x xxxxx jednou xx čtyři xxxxx xx tomto xxxxxx.

1.3.2 Xxxxxxxx vyšetření

1.3.2.1 Hematologie

Hematologická xxxxxxxxx (xxxx.xxxxx hemoglobinu, xxxxxxxxxx, celkový xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxx xxxxxx krvinek, krevních xxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx) xx xxxx xxx prováděna xx 3 xxxxxx, 6 xxxxxx x xxxx v xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, a xx xxxxx xx xxxxxxxx xxxx od 10 xxxxxxx na xxxxxxx z xxxxx xxxxxxx. Xxx xxx xx xx možné, xxxxxx ve xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxx xxx od týchž xxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x klecích xxxxxx x xxxxxxxxx zdravotním xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx, xx třeba xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xx vzorcích xx xxxxxx ve xxxxxxx x nejvyšší xxxxxx a u xxxxxxx. Xxxxx tato xxxx xxxx xxxxx x vyšetření patologických xxxx xxxxxxx nutnost, xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx x x skupiny x dávkou nejblíže xxxxx, xxx je xxxxxx xxxxx.

1.3.2.2 Xxxxxxx xxxx

Xxxxxx xxxx xx 10 potkanů od xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx pro xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx x xx stejných xxxxxxxxxxx xxxx hematologické xxxxxxx. Xxxxxxxxxxx stanovení xxxx xxxxxxxxx buď xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, nebo xx xxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxx:

- xxxxxx xxxx, xxxxx x xxxxxxx x jednotlivých xxxxxx,

- xxxxxxxx, glukosa, xxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx (xxxx-xxxxxxxxxxxxx),

- mikroskopické xxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxx-xxxxxxxxxxxxx).

1.3.2.3 Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

X xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xx xxxxx jsou xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx pro xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx x 10 xxxxxxx obojího xxxxxxx, pokud možno xxx tytéž xxxxxxx xx xxxxx intervalech. Xx xxxxxxxxxx xx xxxxx toho odeberou xxxxxx před xxxxxx. X xxxxxx vzorků xx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx

- celková xxxxxxxxxxx proteinů,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- testy xx xxxxxx jater (např. xxxxxxxx bazické xxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx (xxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx), xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx (xxxx známá xxxx xxxxxx aspartát xxxxxxxxxxxxxxxx), gama xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx, ornithin xxxxxxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxx. xxxxxx glukosa xxxxxxx,

- xxxx xx xxxxxx xxxxxx, např. dusík xxxxxxxx v xxxx.

1.3.2.4 Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx vyšetření

Kompletní xxxxx xx provede x všech xxxxxx, xxxxxx těch, xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxx byla xxxxxxxx x xxxxxx. Xxxx xxxxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxx krve všech xxxxxx xxx diferenciální xxxxx xxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx, xxxxxx xxxx xxxx, xxxx xxxx, xxxxx xx xxxxx být xxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx. Xxxx xx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx-xxxxxxxxxxxxx xxxx s xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxx x xxxxx xx uchovávají xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxx x xxxxxxxxxxx orgány x xxxxx: mozek (xxxxxxxxxxx xxxxx/xxxxx, xxxxxxxxx xxxx, kory mozkové), xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxx x xxxxx, srdce, xxxxx, slinnou xxxxx, xxxxx, xxxxxxx, ledviny, xxxxxxxxxx, xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxx, xxxxx xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx uzliny, xxxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxxx pohlavních xxxxxx, xxxxxx xxxxxx xxxxx, xxxx, xxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxx, míchu (xxxxx, hrudní x xxxxxxx), sternum x xxxxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx, x xxx. Naplnění xxxx x močového xxxxxxx fixativem xx xxxxxxxxx cestou ke xxxxxxxxxx těchto tkání; xxxxxxxx plic x xxxxxxxxxxx studiích xx xxxxxxx xxx odpovídající xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, jako xxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xx xxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx trakt xxxxxx nosu, xxxxxx x xxxxxx.

Xxxxxxxx: Xxxxxx xxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx musí xxx xxxxxxx stejně xxxx xxxxx, xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx a xxxxxx x 10 xxxxxx xx xxxxxxx x xx xxxxxxx x xxxxxxxx x xx xxxxx nehlodavců.

Byla-li xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxx získané x xxxxxx xxxxxxxx xx xxxx být x xxxxxxxxx před mikroskopickým xxxxxxxxxx, protože xxxxx xxx patologovi významné xxxxxxx.

1.3.2.5 Histopatologie

Pro xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx:

Xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxx uchovaných xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx a satelitní xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xx v xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx patologické xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx se histologicky xxxxxx orgány xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx z xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx satelitních xxxxxx x ze xxxxx exponovaných xxxxxx xxxxx studie xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxx.

Xxx testování xxxxxxxxxxxxx:

(x) xxxxx xxxxxxxxxxxxxx se xxxxxxx x xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx testu a x xxxxx xxxxxx xxxxxxx kontrolní x x nejvyšší dávkou;

(b) xxxxxxx tumory viditelné xxxx x léze, xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx tumory, xx xxxxxxx mikroskopicky x xxxxx xxxxxx;

(x) xx-xx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx s xxxxxxx dávkou a xxxxxxxxx skupinou, histopatologické xxxxxxxxx xx provede x xxxxx xxxxxx xx xxxxx x x dalších skupinách;

(d) xx-xx xxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx x xxxxxxx, xxxx xx být xxxxxxxxx zkoumána i xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx;

(x) xx-xx xx xxxxxxx x xxxxxxx dávkou xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx, xxxxx by xxxxx xxxxxxxx neoplastickou xxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx xx xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx, ukazujících xxx každou xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx zvířat xx začátku testu, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx, dobu jejich xxxxxxxxx a počet xxxxxx s xxxxxx xxx xxxxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxx použity xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX POKUSU, XXXXXXXX XXXXXX A XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x průběhu xxxxxx xx xxxxx vést xxxxxxxx.

Xxxxxx o xxxxx xxxx xxxxxxxxx následující xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxx druh, xxxx, xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx, dieta,

- podmínky xxxxx:

xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx:

xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx, rozměrů, xxxxxx vzduchu, xxxxxxx xxx vytváření xxxxxx x aerosolů, xxxxxx xxxxxxxxxxx, zneškodňování xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x aparatury x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxx, pokud xx xxxxxxx. Dále xx xxxxx popsat zařízení xxx xxxxxx teploty, xxxxxxxx a xxx, xxx je xx xxxxxxx, xxxxxxxxx koncentrace xxxx velikostí xxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxx x xxxxxxxx: xx xxxxx xxxxxxx xxxxxx průměrných xxxxxx x xxxxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxxx xxxxxxxx) xx xxxx xxxxxxxxx:

(x) xxxxxxxx xxxxxx vzduchu x xxxxxxxxxx xxxxxxxx,

(x) teplotu x vlhkost xxxxxxx,

(x) xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx do xxxxxxxxx xxxxxxxxx děleno xxxxxxx xxxxxxx),

(x) povahu xxxxxxxx, xx-xx xxxxxxx,

(x) skutečné xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxx,

(x) xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (xxx xxx xxxxxxxxxx),

- xxxxxxx úrovně (xxxxxx xxxxxxxx, je-li xxxxx) a xxxxxxxxxxx,

- xxxx incidence xxxxxx xxxxx xxxxxxx, xxxxx x xxxx tumoru,

- xxxx xxxxx xxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xx xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx a xxxxx

- xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx účinků,

- xxxx, xxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x jeho xxxxx xxxxx,

- xxxx x xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- použité xxxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx,

- xxxxx klinické xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxx výsledků xxxxxxx xxxx),

- xxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx všech xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx použitých metod.

Diskuse xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.34 XXXXXXXXXXX TOXICITA - XXXXXXXXXXXXXX XXXX

1 XXXXXX je x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxxxxx metody

Testovaná xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxx xxxxx x alespoň x průběhu jednoho xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxx 56 dnů x myší x 70 dnů x xxxxxxx), xxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx látky xx xxxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (P) xxxxxxxxx xxxxx xx xxxx xxxxxxx 2 xxxxxxxxxx xxxxx, aby xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx. Xxxxxxx xxxx poté xxxxxxxxxx. X době xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx látka xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx, v xxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxx samicím.

Pro xxxxxxxxx xxxxxxxx xx třeba xxxxxx modifikovat.

1.2 Popis xxxxxxxxx xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx vybrána x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx a xxxxx x souladu x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx¹⁰⁾ x označena tak, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx jednotlivých xxxxxx. Xxxx navykání xxxxxxx §10 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxx zahájením xxxxx se xxxxxx xxxxx dospělá xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx do xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxx se xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx v xxxxxxx nebo x xxxxx xxxx. Xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx přijatelné. Všechna xxxxxxx látku dostávají xxxxxxx způsobem x xxxxxxx xxxxxx testu. Xxxxx xx používá x xxxxxxxxx aplikace xxxxxxxxx nebo jiné xxxxxxxx, musí být x xxxx xxxxx, xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxxx 7 xxx x xxxxx.

1.2.2 Xxxxxxx xxxxxxx

1.2.2.1 Xxxxx xxxxx

Xxxx xx přednost xxxxxxxx xxxx myším. Xxxxxxxxx xx xxxxxx zvířata, xx xx xxxx xxxxxxxxx xxx jiné xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxx s nízkou xxxxxxxxx. Xxxx být xxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xx xx druhu, kmene, xxxxxxx x xxxxxxxxx x/xxxx xxxx. Xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx u xxxx pohlaví. Zvířata x xxxx skupinách, xxxxxxxxxx a kontrolní, xxxx xxx odstavena xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.2.2 Xxxxx x xxxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxx i xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx počet zvířat, xxx xxxx xxxxxxxx xxx 20 březích xxxxx s xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx počet těhotenství x xxxxxxxxx, x xxx zajistit spolehlivé xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xx xxxxxxxx, průběh xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx x X xxxxxxxx, xxxxxx, xxxx x vývoj xxxxxxxxx xxxxxxxx X, xx xxxxxx do xxxxxxx.

1.2.3 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxx a xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx. Před xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx klecí x xx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxx.

1.2.4 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxx 3 exponované xxxxxxx x 1 xxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látky xxxxxxxxx, xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx vehikulum x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxx xxxxx snižuje příjem x xxxxxxx xxxxxxx, xx třeba xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, spárované xx xx xxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx x ideálním xxxxxxx - xxxxx xx není xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx - xxxxxxxxx xxxxxxxx, ale xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Střední dávka(y) xx měla(y) xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxxx xx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, x xxxxxxxx xxxxx xx neměla xxxxxxxxx žádné pozorovatelné xxxxxxxxxx účinky, xxx x xxxxxx xxx x xxxxxxxxx.

Xxx xxxxxx xxxxxx xxxx x xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx se xxxxx týden xxxxx xxxxx váhy. X xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx určeny na xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxx xxxxxx dnu od xxxxxxx xxxxxxxxxxx.

1.2.5 Xxxxxxx xxxx

X xxxxxxx xxxxx x nízkou xxxxxxxxx, xxxxx xx xxx xxxxx 1000 xx.xx^-1 xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx na xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx ukáže, xx vysoká xxxxx, xxxxxxxxxxxx u matek xxxxx xxxxxxxx toxicity, xxxx xxxxxxxxxx účinky xx xxxxxxxx, xxxx xxxxx provádět xxxxxx xx xxxxxx dávkových xxxxxxxx.

1.3 Xxxxx postupu

1.3.1 Xxxx xxxxxx

Xxxxx aplikace xxxxxx rodičovské xxxxxxxx (X) xxxxx ve xxxx 5 až 9 xxxxx, xx xxxxxxx pětidenní aklimatizaci xx xxxxxxxxx. X xxxxxxx aplikace xxxxxxxxx 10 xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx (8 xxxxx xxx xxxx). Xxxxx xx bud' xxxxxx a xxxxxxx xx xxxxx období xxxxxxxxxxx, nebo xx xxxxxxxxx x aplikaci x mohou být xxxxxxx xxx produkci xxxxxxx vrhů x xxxx pak utraceni x vyšetřeni xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (X) xxxxx xx pětidenní xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx aspoň 2 xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx. Denní xxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xx xxxx 3 xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx, x xxxx gravidity xx xx odstavení X₁ generace. Xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx podle xxxxxxxx x vlastnostech xxxxxxxxx xxxxx, např. x xxxxxxx xxxxxxxxxxx a/nebo xxxxxxxxxxxx.

1.3.2 Xxxxxx xxx xxxxxxxxxxx

Xx možno xxxxxx xxxxxxxx 1:1 (xxxxx xxxxxx a jeden xxxxx) xxxxx 1:2 (xxxxx samec xx xxxxx xxxxxxx).

X případě 1:1 xxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxx x xxxx xxxxxx ve xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx anebo xx xxxx 3 týdnů. Xxxxx ráno xxxx xxxxxx xxxxxxxxx na xxxxxxxxxx xxxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxx. Den 0 xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxx den xxxxxx vaginální zátky xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx, x xxxxxxx nedojde k xxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx důvod xxxxxxxxxxx xxxx. To xx xxxxx bud' poskytnutím xxxxx příležitosti k xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx, xxxx mikroskopickým xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxx.

1.3.3 Velikost xxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxxxx je xxxxxxxxx možnost xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx x xxx xxxxxxxxx xx okamžiku odstavení xxx standardizace xxxxxxxxx xxxx. Pokud xx xxxxxxxx vrhů xxxxxxxxxxxxx, xx třeba dodržet xxxxxxxxxxx postup: xxxx 1. x 4. xxxx po xxxxxx xx velikost všech xxxx upraví xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx jedinců xxx, xxx se xxxxxxx xxxxx 4 xxxxx x 4 samic xx vrh; xxxxx xx není xxxxxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xx jiné počty, xxxxxxxxx 5 xxxxx x 3 xxxxxx. Xxxx menší xxx 8 xxxxx xxxxxxxxxxxxxx.

1.3.4 Xxxxxxxxxx

Xxxxx xxxxx xxxx xxx pozorováno xxxxxxx xxxxxx xx xxx. Xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx porodu x xxxxxxx příznaky toxicity, xxxxxx mortality, se xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxx xxx xxxx xxx xxxxx doby xxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxx je xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx. Po xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxx xxxxxxx (x xxxx, xxxxx xx xxxxx xxxxxx x pitné vodě) xx xxxxxx xxx, xxx xx potomstvo xxxxxx. Xxxxxxxxxx P xxxxxxx se xxxx xxxxx den aplikace x xxx xxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx pro xxxxx dospělé xxxxx.

Xxxx xxxxxxx xx xxxxxx xx dne 0 xxxxxxxxxxx. Každý xxx xx xx xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx se xxxxx x pohlaví xxxxxx, xxxxx mrtvých x živých xxxxxx x xxxxxxxxxx hrubých xxxxxxxx.

Xxxxx mláďata x xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx dnu xx xxxxxxxx xxx vyšetření xx xxxxx xxxxxxx. Xxxx mláďata se xxxxxxxxx x xxxx xxxx xx xxxxx xxxx xx xxxxxx, xx xxxxxxx a xxxxxx dnu a xxxxx xxxxx týden xx xxxxxxxx xxxxxx, xxx jsou xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx abnormality x xxxxxxx a xxxxxxxx xxxxx matek a xxxxxxxxx.

1.3.5 Patologie

1.3.5.1 Xxxxx

Xx xxxxxxxx xxxx xxxxx xx všechna zvířata xxxxxxxx P xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx anebo xxxxxxxxxxx xxxxx, xx zvláštní xxxxxxxxxx k xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx.

1.3.5.2 Histopatologická xxxxxxxxx

Xxxxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxx xxxxx, xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxx xxxxx, prostata, xxxxxxxx x xxxxxx orgány xxxxx xxxxxx xxxxxxxx X se uchovají xxx mikroskopické xxxxxxxxx. X případě, že xxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxx u xxxxxx, xxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxx, které xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxx skupin xxxxxx, xx xxxxxxx x x P xxxxxx xxxxxxxxx dávkových xxxxxx. X xxxxxx xxxxxxxxx xx mikroskopicky xxxxxxxxx xxxxxxx tkáně xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxx xxx xxxx xxxxxxx, reprodukční xxxxxx zvířat xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx analýze.

2 XXXXX

Xxxx xx sumarizují v xxxxxxxxx, kde xx xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxx změn x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx změny.

Numerické xxxxxxxx xx statisticky xxxxxxxxxxxx příslušnou xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxx se xxxxxx xxxxxxxxxx obecně xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX A ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X souladu s xxxxxxxxxxx právními xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx pokusu x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx o experimentu xx měla xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx:

- xxxx /kmen xxxxxxxxx xxxxxx,

- údaje x toxické xxxxxx x xxxxxxxxxx na xxxxx x pohlaví xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx,

- xxxx xxxxxxx x xxxxxxx studie xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xx ukončení pokusu,

- xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxx jednotlivých xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx,

- toxické x xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx x postnatální xxxx,

- xxx, xxx byly xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx abnormální xxxxxxxx a jejich xxxxx xxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxx zvířat X xxxxxxxx,

- pitevní xxxxxx,

- xxxxxxxx popis všech xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx všech xxxxx, xxxxx xx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.35 DVOUGENERAČNÍ XXXXXX XXXXXXXXXXX XXXXXXXX

1 METODA xx x souladu x právem Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx^7a).

1.1 ÚVOD

Tato metoda xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx reprodukce xx určena x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx a xxxxxx xxxxxxxxxxxx soustavy, xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx, xxxxxxxxxx cyklu, xxxxxxx xxxxxxx xxx páření, xxxxxxx, gestaci, xxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxx, růstu x vývoje xxxxxxxxx. Xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx úmrtnost, xxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxxx o prenatální x xxxxxxxxxxx vývojové xxxxxxxx a může xxxxxxx xxxx xxxxx xxx xxxxx xxxxxxx. Xxxx zkoumání růstu x xxxxxx xxxxxxxx X1 je tato xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx x výkonnosti xxxxx x samičí xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxx xxxxx x xxxxxx generace X2. X xxxxx získat xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx, xxxxxxx jako xxxxxx se xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx vývojové xxxxxxxxxxxxx, xxxxx xxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx studiích xxxxxx vhodných xxxxx xxxxxxxx.

1.2 XXXXXXX XXXXXXXX XXXXXX

Xxxxxxxx xxxxx se xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxx. Xxxxxx z xxxxxxxx X xx látka xxxxxx xxxxx xxxxx x během xxxxxxxxx xxxxxxx dokončeného xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxx 56 xxx x xxxx x 70 xxx x xxxxxxx), aby xxxx xxxxx zachytit xxxxxxxxx nepříznivé xxxxxx xx spermatogenezi. Účinky xx xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxx parametrů xxx spermie (např. xxxxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxx) x z xxxxxxxx tkání x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Xxxx-xx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx dostatečně xxxxxxxx xxxxxx opakovaného xxxxxxxxx, xxxx. 90xxxxx studie, xxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx P. Xxxx xxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx z generace X xx xxxx xxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxx z xxxxxxxx X xx látka xxxx během xxxxx x během xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxx možné xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx zkoušené látky xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx cyklu. Xxxxxxxx xxxxx se xxxxxx xxxxxxxxxx (X) xxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat xxxxx xxxxxx páření, následné xxxxxxxx x xx xx xxxx odstaveni xxxxxx xxxxxxxxx X1. Xx xxxxxxxxx se x generace X1 x podávání látky xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xx xx xxxxxxxxxx, x xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx generace X2 a xx xx xxxx, kdy xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx X2.

X xxxxx xxxxxxxxx zvířat xx xxxxxxxxx klinická xxxxxxxxx x patologická xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, x xx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx samčí x xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx a xx xxxx a xxxxx xxxxxx potomstva.

1. XXXXX XXXXXXXX XXXXXX

1.3.1 Xxxxx xxxxxxxxxxx druhů

Nejvhodnějším xxxxxx xxx testování je xxxxxx. Pokud se xxxxxxx jiné xxxxx, xx xxxxx podat xxxxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxx xxxxxxxx druhy x xxxxx plodností xxxx s xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxx. Xx začátku xxxxxx xx měly xxx x používaných xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx hmotnosti, xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx 20 % xxxxxxxx xxxxxxxxx u xxxxxxx xxxxxxx.

1.3.2 Xxxxxxxx xxxxx x krmení

Teplota xx zkušební xxxxxxxxx xxx xxxxxxx zvířata xx xxxx xxx (22 ± 3) °X. Xxxxxxxxx vlhkost xx xxxx být xxxxxxx 30 %, xxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx 70 % xxxxx xxxxxxx místnosti x xxxxx xx xxxxxxx 50 - 60 %. Xxxxxxxxx xx xxxx xxx xxxxx, xxxx by xx xxxxxxx 12 x xxxxxx x 12 x tmy, xxxx-xx x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx. Xx xxxxxx by xx mělo xxxxxxxx xxxxxxx krmivo určené xxx xxxxxxx xxxxxxx xx registrovaného xxxxxxx x xxxxxxxxxx přísunem xxxxx xxxx. Xxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxxxx nutností xxxxxxxx xxxxxxx přísadu xxxxxxxx xxxxx, xx-xx látka xxxxxxxx tímto způsobem.

Pokusná xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxx x malých xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Páření xx xxxx probíhat x xxxxxxx, které xxxx x xxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx¹⁰⁾, pokud xxxx xxxxxxxxx projektem xxxxxx xxxxx. Xx xxxxxxx xx xxxxx umístit xxxxxxxxx samice xxxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx x xxxx nebo xxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxx x malých xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxx xx xxx xxx před vrhem. Xxxx se xxxxx xxxx xxxx, xx xxxxx oplodněným pokusným xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxx hnízda.

1.3.3 Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx na xxxx, xxxxxxx a xxxxx x souladu x xxxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾ x xxxxxxxx tak, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Dobu xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾. Xxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxxx, xxxxxx, pohlaví, xxxxxxxxx xxxx stáří. X xxxxxxxxx xx měly xxx xxxxxxx informace x sourozeneckých xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx výběrem xxxxxxx xx kontrolních x xxxxxxxxxxxxxxxx skupin (xxxxxxxxxx se rozdělení xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx). Xxxxx xx měly xxx uspořádány xxx, xxx byl xxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx pokusnému zvířeti xx přiřadí xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx číslo. U xxxxxxxx P xx xxxx čísla xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. X xxxxxxxx X1 je nutné xxxxxxxx xxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx vybraných x xxxxxx. U xxxxx xxxxxxxxx pokusných xxxxxx xxxxxxxx X1 se xxxxx záznamy xxxxxxxxxx xxxxx xxxx. Xxxxx xxxx se doporučuje xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx mláďat xx xxxxxxxx xx xxxxxxxx, xxx se xxxxxxx xxxxxxxxxxxx vážení xxxxxx xxxx jakékoliv xxxxxxx xxxxxxx.

Xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx musí xxx xxxxxxxxxx (P) xxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat xxxxx xxxxxxxxx 5 xx 9 týdnů. Xx-xx xx xxxxx, xxxx by mít xxxxxxx xxxxxxx ze xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx a xxx.

1.4 POSTUP

1.4.1 Xxxxx x pohlaví xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx dostatečný xxxxx xxxxxxxxx zvířat, xxx xxxx možné xxxxxx minimálně 20 xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx stejným xxxxxxxx xxxx. Xx pravděpodobně xxxxxx xxxxx x xxxxx, xxxxx vyvolávají xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxx, nadměrnou toxicitu xxx vysoké dávce). Xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx, x tím xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx plodnost, březost, xxxxxxx samic x xxxxxxxx mlád'at, růst x vývoj potomstva xxxxxxxx F1 xx xxxx xxxxxx až xx doby xxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx (X2) xx xx odstavení. Nepodaří-li xx však dosáhnout xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (xx. 20), xxxxxx to xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, x xxxxx xx hodnocení xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx případu.

1.4.2 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxx-xx jiný xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx (xxxx. xxxxx nebo xxxxxxxxx), xxxxxxxxxx xx xxxxxx podávání zkoušené xxxxx (v xxxxxx, xxxxx xxxx nebo xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx).

Xxxxxxxx xxxxx xx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx suspenduje xx xxxxxxx vehikulu. Xx-xx xx xxxxx, xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx/xxxxxxxx, poté xxxxxxx xxxxxxx/xxxxxx x xxxxx (např. x xxxxxxxxxx xxxxx) x xxxxxxx xxxxxxx v xxxxx vehikulu. X xxxxxx xxxx xxxxxxxx, xxx je voda, xx xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx v xxxxx xxxxxxxx.

1.4.3 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx xx alespoň xxx xxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxx-xx xxxxx limitována fyzikálně-chemickou xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx zkoušené xxxxx, xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx tak, xxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxx xxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx jsou obvykle xxxxx přijatelné xxxxxx x úmrtností rodičovských (X) pokusných zvířat xxxxx než xxxxxxxxx 10 %. Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx s xxxxxxxxxx x x xxxxxxxx dávky xxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx (XXXXX) xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxx nastavení xxxxxxxxxx úrovní dávek xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx lišící se xxxxxxxx 2 xx 4 a xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx skupiny xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxx. xxxxxxxx xx xxxxxxxx 10). X studií by xxxxx krmiva xxxxxx xxx xxxx než xxxxxxxxxxx. Xxx xxxxxx xxxxxx xxxxx je xxxxx xxxx x xxxxx jakékoliv xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx, x to xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx opakované xxxxx. Xxxxxx je xxxxx vzít v xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx o metabolismu x kinetice xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx příbuzných xxxxx. Xxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxx přiměřenosti xxxxxxxxxxx režimu.

Kontrolní xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx kontrolní xxxxxxx x xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxx zkoušené látky xxxxxxx. S xxxxxxxx xxxxxxxx zkoušené látky xx třeba x xxxxxxxxx xxxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxx zacházet xxxxxxxx xxxxxxx způsobem xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx v experimentální xxxxxxx. Používá-li se xxxxxxxxx, xxxx xx xxxxxxxxx skupině x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx-xx xx zkoušená xxxxx x xxxxxx x způsobuje-li xxxxxxx xxxxxx nebo využití xxxxxx, xxx xx xxxxx zvážit nutnost xxxxxxx párově krmené xxxxxxxxx skupiny. Jinak xxx místo souběžné xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx použít údaje xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx účinků snížené xxxxxxxx krmiva xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx je xxxxx xxxxxxx následujícím xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx: xxxxxx xx absorpci, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx, xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, které xxxxx xxxxxx xxxx toxikologické xxxxxxxxxx, x vlivu xx xxxxxxxx xxxxxx, xxxx nebo xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

1.4.4 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxx orální xxxxxx s xxxxxx xxxxxx xxxxx v xxxxxxxx xxxxxxx 1&xxxx;000 xx /kg tělesné xxxxxxxxx na xxx, xxxx xxxxxxxxxx procento xxxxx x xxxxxx xxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxxxx xxxxx x krmivu nebo xxxxx vodě xxxxxx xxxxxxx předepsaných xxx xxxx studii xxxxxxxx xxxxxx zjistitelnou xxxxxxxx xxx u rodičovských xxxxxxxxx xxxxxx, xxx x jejich xxxxxxxxx x xxxxx xx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxx xx xxxxxxx existujících xxxxx x strukturně/metabolicky xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, pak xxxx xxxxx xxxxxxxx x kompletní xxxxxx xxxxxxxxxxx několika xxxxxx xxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx u xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx dávky. X dalších způsobů xxxxxxxx látky, xxxx xx inhalační nebo xxxxx xxxxxxxx, xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx.

1.4.5 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx 7 xxx x týdnu. Xxxxxxxxxxxxx se xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx (x xxxxxx, pitné xxxx xxxx žaludeční xxxxxx). Xxxxx se xxxxxxx xxxx způsob xxxxxxxx, xx xxxxx podat xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx být xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx podávána xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx tekutiny by xxxxx xxxxxxxxx 1 xx/100 g tělesné xxxxxxxxx (0,4 xx/100 x xxxxxxx hmotnosti xx xxxxxxx pro xxxxxxxxx xxxx), výjimkou xxxx xxxxx roztoky, xxx lze použít 2 xx/100 x xxxxxxx xxxxxxxxx.

X xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx, u xxxxxxx xxxxx koncentrace xxxxxxx xxxxx ke xxxxxxxx xxxxxx, xx měla xxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx minimalizována xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx, xxx xxxx zajištěno, xx xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx pro xxxxxxx dávky.

Ve xxxxxxxx xxxxxxxxxx na xxxxxxxx xxxxx žaludeční xxxxxx xxxxx mláďata xxxxxxxx xxxxxxxxx látku obvykle xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxx přímé xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx. Xx studiích xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx v krmivu xxxx xxxxx vodě xxxxx mláďata navíc xxxxxxxx xxxxxxxxx látku xxxxx, xxxxxxx xxxxxx xxxxx posledního týdne xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx.

X xxxxx podávané xxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxx je velmi xxxxxxxx xxxxxxxx, aby xxxxxxxx použité xxxxxxxx xxxxx neovlivňovalo xxxxxxxx xxxxxxxxx živin nebo xxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx krmiva nebo xxxx. Xx-xx xxxxxxxx xxxxx podávána x xxxxxx, xx třeba xxxxxxxx bud konstantní xxxxxxxxxxx (xxx) v xxxxxx, nebo xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx pokusného zvířete. Xxxxxxx jiného způsobu xx třeba xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx se xxxxxx xxxxx den xxxxxxxxx xx stejnou xxxx x alespoň xxxxxx xxxxx se xxxxxxxxxx xxx, aby xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxx k xxxxxxx hmotnosti pokusného xxxxxxx. Xxx přizpůsobování xxxxx podle hmotnosti x xxxxxxxx látky xxxxxx je xxxxx xxxx x xxxxx xxxxxxxxx týkající se xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.4.6 Uspořádání xxxxxx

X xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx (X) xxxxx a xxxxx xxxxxx xx 5. xx 9. xxxxx xxxx. Xxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxx x samic xxxxxxxx F1 xx xxxxx zahájit po xxxxxx odstavení; xxxxx xx xxxxx mít xx xxxxxx, xx x případě, xxx xx xxxxxxxx látka xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx krmiva xxxx xxxxx vody, xxxx docházet x xxxxx expozici xxxxxx X1 zkoušené látce xxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx. X xxxx xxxxxxx (X x X1) xx xx xxxx x podáváním xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx 10 xxxxx před xxxxxxx páření. X xxxxxxxxxx xx x xxxx pohlaví xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxxx-xx xxxxx xxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx by xxx humánním xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx. X xxxxxxxxxx xxxxxxxx (X) xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx i xxxxx xxxxxxxx x xx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx X X. Xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx dávkovacího xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx informací x xxxxxxxx xxxxx, včetně xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx bioakumulaci. Xxxxxxx xx dávka xxx xxxxxxxxxx pokusná zvířata xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx zjištěné xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx dávek xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxx samcům x xxxxxxx xxxxxxxx X x X1 xxxxxxxxx až xx xxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx dospělí xxxxx x xxxxxx generace X x X1 xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxxx již xxxxxx nezbytní x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx X1, xxxxx xxxx vybráno x xxxxxx, a xxxx potomstvo generace X2 se xx xxxxxxxxx humánním způsobem xxxxxx.

1.4.7 Xxxxxx

1.4.7.1 Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx generace (X)

X xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx samice umístí x jedním xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxx (xxxxxxxx 1:1), xxxxx xxxxxxx ke xxxxxxx, xxxx xx xxxx xxxxxxx 2 xxxxx. Každý den xx xxxxxx vyšetří xx přítomnost xxxxxxxx xxxx vaginální xxxxx. Xxxxxx dnem xxxxxxxx xx xxx, xxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx nebo spermie. X xxxxxxx, xx xx xxxxxxx xxxxxxxxx, xx zváží spáření xx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx skupiny. Xxxxxxx xxxx xx v xxxxxxxxx jasně xxxxxx. Xx xxxxx xx xxxxxxxxx páření xxxxxxxxxx.

1.4.7.2 Xxxxxx xxxxxxxx X1

X xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx X1 xx xx xxxxxx produkce xxxxxxxx F2 po xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxx xxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx stejné xxxxxxx xxxxxxx, xxx x xxxxxxxxx xxxx. Xxxxx xxxxxxxxx zvířat x xxxxxxx vrhu xx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx z xxxxxx vrhu xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx. V xxxxxxx zjištěných xxxxxxxxxx xx x xxxxxxx xxxx xxxxxxx nejkvalitnější xxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx provádět na xxxxxxx tělesné xxxxxxxxx, xxx xxxxxxxxx se xxxx jevit xxxxx xx xxxxxxx vzhledu. Xxxxxxxxx xxxxxxxx F1 xx se xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx dosažením xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxx, x kterých xxxxxxx x oplodnění, xx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx zjištění xxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx umožnění xxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx s xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, mikroskopické vyšetření xxxxxxxxxxxxx xxxxxx anebo xxxxxxxxx xxxxxxxxxx cyklu x xxxxxxxxxxxxxx.

1.4.7.3 Xxxxx xxxxxx

X určitých případech, xxxx xxxx. x xxxxxxxx xxxxxxxxx vrhu xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxx, xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat x generace X x F1 xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx. Rovněž se xxxxxxxxxx xxxxx připustit xxxxxx xxxx xxxxx, x kterých xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx produkce xxxxxxx xxxx. xxxx xx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx připuštěna xxxxxxxxx xxxxx týden xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx.

1.4.7.4 Xxxxxxxx vrhu

Pokusným zvířatům xx xxxxxxx možnost xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx o svoje xxxxxxxxx xx do xxxx odstavení. Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxxxxx. Xxxxx se xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, je xxxxx používanou xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx.

1.5 XXXXXXXXXX

1.5.1 Xxxxxxxx pozorování

Všeobecné xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx a x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx očekávané xxxx nejvyšších xxxxxx xx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx chování, xxxxxx xxxxxxxxx xxxx prodlužovaného xxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxx xxxxx xx x xxxxxxx pokusného xxxxxxx provede xxxxx xxxxxxxxxxx vyšetření, které xx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxx vážení xxxxxxxxx xxxxxxx. Je-li xx xxxxx, provádí xx dvakrát denně, xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx, u xxxxx pokusných zvířat xxxxxxxxxx z xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx.

1.5.2 Xxxxxxx hmotnost a xxxxxxxx krmiva/vody u xxxxxxxxxxxx pokusných zvířat

Rodičovská xxxxxxx zvířata (generace X a X1) xx zváží x xxxxx xxx xxxxxxxx xxxxx x xxxx xxxxxxx jednou xxxxx. Xxxxxx rodičovské xxxxxxxx (X x X1) xx xxxxx 0., 7., 14. a 20. xxxx 21. xxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx dnů x xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx xxxx a xxxx x den xxxxxxxx pokusných xxxxxx. Xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx individuálně u xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. X xxxxxx xxxx pářením a xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxx minimálně xxxxx xxxxx. Pokud xx xxxxx xxxxxx xx xxxx, měří xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx.

1.5.3 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx x během xxxxxx xx x xxxxx xxxxxxxx X x X1 hodnotí xxxxx a normálnost xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx stěrů, dokud xx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx. Xxx xxxxxxxxx vaginálních/cervikálních xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx a následně xxxx xxxxxxxxx stav xxxxxxx xxxxxxxx^7a).

1.5.4 Xxxxxxxxx xxxxxxxx

X všech xxxxx xxxxxxxx X x X 1 xx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx orgánu xx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxx xxxx 1.5.7, 1.5.8.1). Xxxxx varlata x xxxxxxxxxx x podskupiny xxxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxxx X a X1 xx xxxxxxx pro xxxxxxx homogenizačně xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx spermií. Xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx nadvarlat xxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xx xxxxxx vyhodnocení xxxxxx motility x xxxxxxxxxx. Pokud xx xxxxxx xxxxxx spojené x aplikací látky xxxxx xxxx x xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxx na xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxx podle xxxxx, jinak xx xxxxxxx xxxxx xxxxx xx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx a xx skupiny xxxxxxxx X a X1 x xxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxx xx celkový xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x spermií x xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx^7a). Kaudální xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx a xxxxxx spermií v xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx kvalitativních hodnocení x počtu spermií xxxxxxxxx pomocí xxxxxxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxx nejsou xxxxxxxxx xxxxxxxxx záznamy nebo xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx-xx xxxxxx zmraženy x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx x vybrané podskupiny xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx skupin xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. X xxxxxx případech xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx x kontrolní xxxxxxx x x xxxxxxx x xxxxxxx dávkou. Xxxxx xx nezjistí xxxxx účinky spojené x aplikací (xxxx. xxxx na počet, xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx), xxxx xxxxx xxxxxxxx analýzu x xxxxxxxxx dávkových xxxxxx. Xxxxx se zjistí xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx u xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx s xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx (nebo xxxxxxx x xxxxxxxxx) xx xxxxxxxxx nebo zaznamená xx xxxxx okamžitě xx xxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxxx xxx, xxx xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, a xxxxxx vhodných xxxxx xx zředí xxx xxxxxxx xxxxxxxx^7a). Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx pohyblivých spermií xx stanoví subjektivně, xxxx xxxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx počítačová xxxxxxx pohyblivosti^7a), xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx průměrné xxxxxxxxx dráhy x xxxxxxxx nebo lineárního xxxxxxxxxxx. Xxxxx se xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx^7a) xxxxx jsou xxxxxxxxx xxxxx pitvy xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx analýzu xxxxx x kontrolní xxxxxxx a u xxxxxxx s vysokou xxxxxx u xxxxx x xxxxxxxx P x X1, xxxxx xxxxxxx xx zjištění xxxxxx spojených s xxxxxxxx. V takovém xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx rovněž xxxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxx. Pokud nejsou x dispozici žádné xxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx, analyzují se xxxxxx všechny xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx se morfologické xxxxxxxxx vzorků xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxx spermií x xxxxxxxxx). Xxxxxxx (xxxxxxxxx 200 xx xxxxxx) xx vyšetří xxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx^7a) a xxxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx spermií xx xxxx zahrnovat xxxxxxx, izolované x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx dávek bezprostředně xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxxxx xx xxxxxxx digitálních xxxxxxx nebo videozáznamů. Xxxx-xx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx, xxx xx rovněž xxxxxxxxxx později. X xxxxxxx případě xx xxxxxxxxx xxxxxxx kontrolní xxxxxxx x skupiny x vysokou dávkou. Xxxxx se xxxxxxxx xxxxx účinky xxxxxxx x aplikací (xxxx. xxxxxx na xxxxxxxxxx xxxxxxx), není nutné xxxxxxxxxx ostatní xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxx xxxxxx spojené x xxxxxxxx u xxxxxxx x vysokou xxxxxx, xxx xx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxx xxx xxxx xxxxxxxxxx xxxx zmíněná xxxxxxxxx xxxxxxxxx spermií xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx 90 xxx xxxxxxxx xxxxxx systémové xxxxxxxx, xxx není xxxxx je x xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Doporučuje se xxxx veškeré xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx X xxxxxxx xxx xxxxxxxx hodnocení.

1.5.5 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxxx po xxxx (v nultý xxx xxxxxxx), xxx xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx x xxxx narozených xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Mláďata, xxxxx xxxx nalezena xxxxx x xxx 0, se vyšetří xx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxx (xxxxxx-xx rozložená) x xxxxxxx xx uchovají. Xxxx mláďata xx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx po xxxxxxxx (x xxxxx xxx xxxxxxx) xxxx xxxxx 1. xxx x xxxx xx xxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, např. x 4., 7., 14., x 21. xxx xxxxxxx. Zaznamenají xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxx nebo jejich xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxx podle xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx. Další xxxxxxx parametry (xxxx. xxxxxxxx xxx x xxx, xxxxxxxxxxx xxxx, xxxx xxxxx) mohou xxxxxxxxxx doplňkové xxxxxxxxx, xxx x xxxxxx xxxxx xx xxxx xxxxxxxx hodnocení x xxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx (xxxx. xxxxx x xxxxxxx hmotnost xxx xxxxxxxxxx otevření nebo xxxxxxxx předkožky)^7a). Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx funkční xxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxx xxxxxxxx, smyslové xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxx) xxxxxxxxx xxxxxxxx X1 xxxx xxxx xx odstavení, x to xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx zralosti, nejsou-li xxxxxx xxxxxxxxx součástí xxxxxxxxxxxx studií. X xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx X1 xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx je xxxxx xxxxxxxx stáří, ve xxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx. U xxxxxx generace X2 xx xxxxx změřit xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx během xxxxxxxxxxxxx xxx 0, xx-xx xxxxxxxx změnami x xxxxxx pohlaví x xxxxxxxx X1 xxxx xxxxxxxxxxx pohlavní xxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxx x xxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx (např. xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx hmotnosti xxx.). Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx xx se xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx.

1.5.6 Xxxxxxx xxxxx

Xx utracení xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx se xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (X x X1), xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx odchylkami xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxx xxxxxxx vybrané xxxxx x xxxxxxx xxxxxxx x vrhu z xxxx xxxxxxxx X1 x X2 xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. Speciální xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx orgánům xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxx, xxxxx jsou xxxxxxxx xxxxxxxx utracena xx xxxxx xxxxxx, a x xxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxx rozložena, xx xxxxxxx xxxxxxxxx xx účelem zjištění xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx uhynutí. Xxxxxxx xx uchovají.

Dělohy všech xxxxx prvorodiček se xxxxxxx na přítomnost x xxxxx zachycených xxxxxxx v xxxxxx.

1.5.7 Xxxxxxxx orgánů

V okamžiku xxxxxxxx xx u xxxxx rodičovských xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx X x X1 xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx těchto orgánů (xxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxxx jednotlivě):

- xxxxxx, xxxxxxxxx,

- varlata, xxxxxxxxxx (celkem x xxxxxxxx),

- xxxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxx xxxxxxxxxx x x xxxxxxxxx (xxxx jedna xxxxxxxx),

- xxxxx, játra, xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx orgány.

U xxxxxx xxxxxxxx F1 x X2 vybraných k xxxxx xx stanoví xxxxxxx hmotnost x xxxxxxxx xxxxxxxx. U xxxxxxx náhodně xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx a vrhu (xxx xxxx 1.5.6) xx xxxxx xxxx xxxxxx: mozek, xxxxxxx x xxxxxx.

Xx-xx xx xxxxxxxxxxxx, zhodnotí xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxx studiích opakovaného xxxxxxxxx.

1.5.8 Xxxxxxxxxxxxxx

1.5.8.1 Xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx

Xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx x xx vhodném xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx a xxxxx xxxxxxxxxxxx pokusných xxxxxx (X x X1) xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx:

- xxxxxx, xxxxxx x děložním xxxxxx x xxxxxxxxx (xxxxxxx xx xxxxxxx konzervačním xxxxxxxxxx),

- xxxxx xxxxx (xxxxxxx x Xxxxxxxx xxxxxxx nebo jiném xxxxxxxxxxxx prostředku), xxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxx, xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx,

- xxx dříve xxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx od xxxxx pokusných xxxxxx xxxxxxxx P a X1 xxxxxxxxx x xxxxxx.

X všech pokusných xxxxxx xxxxxxxx X x X1 ze xxxxxxx x vysokou xxxxxx x x xxxxxxxxx skupiny xxxxxxxxx x xxxxxx se xxxxxxx kompletní xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x tkání. Xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx X xxxx povinné. Provede xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx ze skupiny x nízkou x xxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx NOAEL. Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx navíc xxxxxxx x reprodukčních xxxxxx pokusných xxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxx a střední xxxxxx, u xxxxxxx xx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx. x xxxx, u xxxxxxx nedošlo x xxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxx k vrhu xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx x kterých byl xxxxxxxx xxxxxxxx cyklus xxxx počet, xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx spermií. Xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx léze, xxxx xxxx. xxxxxxx xxxx xxxxxx.

Xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx, jako xxxx xxxx. xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxx nebo xxx zárodečných buněk, xxxxxxxxxxx obří buňky xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření varlat (xxxx. pomocí Xxxxxxxx xxxxxxx, zalití xx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxx o tloušťce 4 - 5 µx)^7a). Vyšetření xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxx x xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx. U nadvarlete xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx x xxxxxxxxxx typů xxxxx, xxxxxxxxx xxxx xxxxx x fagocytóza xxxxxxx. X xxxxxxxxx samčí xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx lze xxxxxx XXX a xxxxxxxxx hematoxylinem.

Postlaktační xxxxxxxx xx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx žlutá xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx celkového počtu xxxxxxxxx folikulů. U xxxxx generace F1 xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx je xxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxx vaječníků x xxxxxxxx vzorků xxxx. X xxxxx xxxxxxx srovnání xxxxxxxxx x testované a xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx vyšetření zahrnovat xxxxxxx počtu xxxxxxxxx xxxxxxxx, které xxx xxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx^7a).

1.5.8.2 Odstavená xxxxxxx

Xxx histopatologické xxxxxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx x cílové xxxxxx od xxxxx xxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxx xx jednoho xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx z xxxxxxx pohlaví x xxxx x xxxx xxxxxxxx X1 x X2, které xxxxxx xxxxxxx x xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx se speciálním xxxxxxx xx orgány xxxxxxxxxxxx soustavy.

2 DATA

2.1 XXXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxx se xx xxxxxxx xxx, aby xxx x xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx a xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx pokusných zvířat xx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx během zkoušky xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx důvodů, doba xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, počet plodných xxxxx, xxxxx březích xxxxx, xxxxx pokusných xxxxxx xxxxxxxxxxxx příznaky xxxxxxxx, xxxxx pozorovaných xxxxxxxx toxicity xxxxxx xxxx xxxxxxx, xxxxxx x závažnosti xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxx xxxxxxxxx x všechny xxxxxxxx xxxxx x xxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxx uznávané xxxxxxxxxxx xxxxxx; xxxxxx xx xxxxx jako součást xxxxxx xxxxxx x xx třeba xx xxxxxxxxx. Pro xxxxxxx xxx xx vhodné xxxxxx xxxxxxxxxxx modely xxxxx-xxxxxx. Protokol xx xxx obsahovat xxxxxxxxxx xxxxxxxxx o xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx a xxxxxxxxxxx programu, aby xxxx tuto xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxx.

2.2 XXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx reprodukční xxxxxxxx se xxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. V xxxxxxxxx xxxx xxx uvedeno, xxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx látky x přítomností xxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx a xxxxxxxxxx abnormalit xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxx stanovených xxxxxxxx orgánů, vlivu xx xxxxxxxx, klinických xxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx vrhu, změny xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxx a xxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xxx xxxxxxxxx výsledků xxxxxxx se xxxxxxxxx x xxxxxxxxx-xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx, jsou-li x dispozici.

Správně xxxxxxxxx xxxxxxx reprodukční xxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx xxx xxxxxx x vysvětlení nepříznivých xxxxxx na reprodukci, xxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx růstu x pohlavního vývoje.

2.3 XXXXXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx o xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx látce xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx cyklu. Xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x x xxxxxx, xxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxx potomstva. Xxxxxxxx xxxxxx se interpretují x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx dalšího zkoušení xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxx platí xxxxx x xxxxxxx xxxx. Xxxxxxxx význam xxxxxx výsledků xxxxxxx x xxx, že xxxxxxxxx xxxxxxxxx o xxxxxx xxxxx xxx xxxxxx a o xxxxxxxxx expozici xxxxxxx^7a).

3 XXXXXXX POKUSU, PROTOKOL XXXXXX A XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx ^9),10) musí xxx xxxxxxxxx projekt xxxxxx x o xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

3.1 Zpráva x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxx xxxxx:

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx,

- údaje x xxxxxxxx,

- čistota.

Vehikulum (x xxxxxxx potřeby):

- xxxxxxxxxx xxxxxx jiného vehikula, xxxxx xxxx xxxxxxx xxxx.

Xxxxxxx zvířata:

- použitý xxxx x xxxx,

- xxxxx, xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxx, podmínky chovu, xxxxxx, xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxx xxx.,

- xxxxxxxx jednotlivých xxxxxxxxx xxxxxx na začátku xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxx podmínky:

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx látky,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx zkoušené xxxxx/xxxxxx, x xxxxxxxx koncentraci,

- xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx,

- xxxxxxxx údaje x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx,

- v případě xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx (xxx) x krmivu/pitné xxxx xx xxxxxxxxx xxxxx (xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxx), je-li xx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxx a xxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxxxx xxxxxx x xxxx, xxxx-xx k xxxxxxxxx, xxxxxxx krmiva (xxxxxxxxx tělesné xxxxxxxxx xx gram xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx) x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx generace X x X1 x xxxxxxxx období xxxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx laktace,

- xxxxx x xxxxxxxx (xxxx-xx x xxxxxxxxx),

- xxxxx o xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx X x F1 vybraných x páření,

- údaje x xxxxxxxxx xxxx x mláďat,

- xxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxx x údaje x xxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat,

- xxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxx (xxxx nástupu x xxxxxxxx xxxxxx) podrobných xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxxxxxx x nevratných xxxx),

- xxx xxxxx během xxxxxx nebo xxxx, xx pokusná xxxxxxx xxxxxxx až xx xxx utracení,

- xxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxx pohlaví x xxxxx, včetně koeficientů xxxxxx, xxxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxx a xxxxxxx; xxxxxx xx xxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxx výpočtu xxxxxx xxxxxxxxxxx,

- toxické xxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxx xxx.,

- xxxxxxx nálezy,

- xxxxxxxx xxxxx všech xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxx samic x normálním cyklem x xxxxxxxx P x F1 x xxxxx xxxxx,

- celkový xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, procento xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx spermií, procento xxxxxxxxxxxx normálních spermií x xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx identifikovanými xxxxxxxxxxxxx,

- xxxx xx xxxxxx xxxxxx xxxxx xxx xxxx xxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxx,

- počet xxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxx,

- počet xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxx xxxxxx s xxxxxxxxxxxxx viditelnými xxxxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, pokud xxx xxxxxxxxx,

- xxxxx o xxxxxxxxx vývojových xxxxxxx x xxxxxx a xxxxx údaje x xxxxxxxxxxxx xxxxxx; hodnocené xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx nutno xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx pozorování xxxxxx x dospělých xxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xx-xx to xxxxx.

Xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxxx xxxxxx XXXXX xxx xxxxxx xx samice a xxxxxxxxx.

X.36 TOXIKOKINETIKA

1 METODA xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Princip xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx látka xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx. X závislosti xx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxx podávána xxxxxxxxxxx xxxx opakovaně x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx jedné nebo xxxxxxxx skupinám xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx, xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx, xxxx xxx xxxxx účelu xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx tekutinách, xxxxxxx xxxxx x exkretech.

Studie xxxxx xxx xxxxxxxxx x "xxxxxxxxxx" xx "xxxxxxxx" xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xx tak, aby xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx x osudu xxxxxxxxx látky x xxxxxxxxx.

1.2 Xxxxx testovací xxxxxx

1.3 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx s xxxxxxxxxxx §15 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx tak, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Dobu xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx. Xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxxxxx velmi xxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

1.3.1 Experimentální podmínky

1.3.1.1 Xxxxxxx zvířata

Toxikokinetické xxxxxx xx provádějí na xxxxxx xx více xxxxxxxx xxxxxxxxxxx druzích, xxxxxxxxx xxxx uvažovaných xxx užití x xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx studiích xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xx xxx variabilita xxxxxxxxx xxxxx xxx ± 20 % xxxxxxxx xxxxxxx.

1.3.1.2 Xxxxx x xxxxxxx

Xxx studiu xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx 4 xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. Xxx xxxxxxxxx není xxxxxx xxxxxxxx určitému xxxxxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx může xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx obou xxxxxxxxx. Xxxxxxxx jsou nalezeny xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx, potom xx xxxxx testovat 4 xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxxxx druhů zvířat (xxxxxx xxx hlodavců) xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx zvířat.

Je-li xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxx xx při xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx zvířat xxxxx xxxx x xxxxx xxx xxxxx zvířat, xxxxx xxxxx utracena x každém časovém xxxx, xxx xxxxx xxxxxxxx bodů, x xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xx-xx xxxxxxxx metabolismus, xxx xx velikost xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx studie.

Zahrnuje-li xxxxxx xxxxx počet xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxx xx xxxxxxx, xxx xxxx xx xxxxxxx tolik xxxxxx, aby x xxxxxx časovém intervalu xxx plánovaném xxxxxxxx xxxxxx byla xx xxxxxxx xxxxxxxxx 2 xxxxxxx. Xxxxxxxx skupiny xxxx xxx dostatečná, xxx xxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx přijatelné charakteristiky xx xxxx retence, xxxxxxxxxxxx xxxxx a xxxxxxx.

1.3.1.3 Xxxxx

X xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx nejméně 2 xxxxx xxxxx testované xxxxx, x xx xxxxx dávka, po xxxxx nemá xxxxx xxxxxxx xxxxxx a xxxxxx xxxxx, xx xxxxx mohou xxx xxxxxxxx změny v xxxxxxxxxxxxxxxxx parametrech xxxx xxxxx xxxxxxxx toxické xxxxxx.

X xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx většinou xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx. Xx xxxxxxxx xxxxxxxx může xxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxxxx.

1.3.1.4 Xxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxxxxx studie xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx aplikace a, xx-xx to xxxxxx, x xx xxxxxxx xxxxxxxxx tak, jak xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx studiích. Xxxxxxxxx látka je xxx' podávána xxxxxx xxxxxx nebo x xxxxxxx, xxxx xx xxxxxxxx xx xxxx, xxxx xxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxxxx xxxxxx testované xxxxx může xxx xxxxxxxx xxx stanovení xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx při xxxxxx způsobech xxxxxxxx. Xxxxx, krátce po xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxx informace x xxxxxxxxxx látky x xxxxxxxxx.

Xxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx v xxxxxxx, xx-xx xxxxxxxxx látka xxxxxx xxxxxx xxxx x xxxxxxx, x xxxxxxxx stanovení dávky, xxxxxxx xx-xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx.

1.3.1.5 Doba sledování

Všechna xxxxxxx se xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx x další xxxxxxxx xxxxxxxx údaje spolu x údaji x xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx x trvání.

1.3.1.6 Xxxxx xxxxxxx

Xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx způsobem xxxxxxxxxx xxxxx. Ve xxxxxxxxxxxx případech xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx testované xxxxx vyhladovět.

1.3.1.7 Xxxxxxxx

Xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxx bez xxxxxxxxxx xxxxxxx (referenční xxxxxxxx xx rozumí xx xxxxxxx, ve xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx takovým xxxxxxxx, xxxxx zajišťuje xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx), x xx xxxx.:

- stanovení xxxxxxxx xxxxxxxxx látky a xx. xxxxxx xxxxxxxxxx x exkretech, xxxx. x xxxx, žluči, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx vzduchu x také xxxxxx xxxxxx v karkasu,

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxx. xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx) xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx skupinou,

- xxxxxxxxx množství xxxxx xxxx. xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx ledvinami mezi xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- stanovení xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xx. xxxxxx xxxxxxxxxx v plazmě xx xxxx a xxxxxxxxx s xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.3.2 Distribuce

V xxxxxxxx xxxx jsou xxxxxxxx 2 xxxxxxxx, x xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxx použity jeden xx xxx:

- xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx autoradiografie xxx získat užitečné xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx;

- xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x množství xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxx, xxxxxxxxx ze xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx expozice.

1.3.3 Vylučování

Při xxxxxx vylučování xx xxxxx moč, stolice, xxxxxxxxxxx vzduch x x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxxx testované xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxx látky, x xx xxx xx xxxxxxxxx 95 % x podaného množství xxxx xxxxxxx 7 xxx od xxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxx x době xxxxxxx xxxxxxxxxxx zvířat.

1.3.4 Xxxxxxxxxxxx

X určení rozsahu x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xx biologické xxxxxx xxxxxxxxx vhodnými xxxxxxxxxx. Xxxx by xxx objasněna xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x navrženo xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxx, xxx xx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Pro xxxxxxx xxxxxxxxx o xxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx provedení in xxxxx xxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx mezi xxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxx studií xxxx. xxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx neproteinových xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx - XX xxxxxxx x xxxx xxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxxxx xxxxx se xxxxx xxxx prováděné xxxxxx xxxxxxxxxx v xxxxxxxxx, xxxxx možno xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxx každou xxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx a xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxx, xxxxx, xxxxx x xxxxxxx (xxxxx xx xx xxxxxxxx). Míra xxxxxxxxx x xxxxxxxx x rychlost xxxxxxxxxx xx xxxxxxx vhodnými xxxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx studií xx xxxx xxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxx metabolické cesty xxxxxxxxx xxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX POKUSU X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx zpracován projekt xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx vést protokol.

Podle xxxx prováděné studie xxxxxxxx zpráva x xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx:

- xxxxxxxxx druh, xxxx, xxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx,

- charakteristika xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxx xxx xxxxxx,

- velikost xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxx(x) xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxx x x xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx a xx. xxxxxx metabolitů x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx včetně xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx podle xxxxxxx, dávky, xxxxxx, xxxx, xxxxx x xxxxxx,

- xxxxxxx rozsahu xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xx xxxx,

- metody xxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx materiálu,

- metody xxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx týkající se xxxxxxxxxxx,

- navrhované xxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.37 XXXXXX XXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXX XXXXXXXXX XXXXXXX - XXXXXX XXXXXXXX

1 METODA xx v xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁴⁾

1.1 Xxxx

Xxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx látek xx xxxxxxxx xxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx toxicity. X xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx pozorovány xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxx xxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxx vyvolat xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx x in xxxxx studií xxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx, že xxxxx xxxx schopnost xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

1.2 Xxxxxxxx

Xx xxxxxxx látek xxxxxxxxxx v xxxxx xxxx xxxxxx xxxx "xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx" xxxxx xxxxxxxxxx neutrální xxxxxxxxx estery, thioestery xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx, fosfonové nebo xxxxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx, thiofosfonových xxxx amidothiofosforečných, xxxx xxxx xxxxx, které xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx u xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx.

Xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxx, distální xxxxxxxxxx, xxxxxxx x míše x xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx počátkem xxxxxx xxxxxxxx, a xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx specifické esterázy - XXX (neuropathy xxxxxx xxxxxxxx) x xxxxxxx tkáni.

1.3 Xxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxxx látka xxxx xxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx, xx x laboratorních podmínkách xx reakce xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx nezměnila.

Příkladem xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x pozdním xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx je xxx-x-xxxxxxxxxxx (CAS 78-30-8, XXXXXX 201-103-5, chemický xxxxx: xxxx(2-xxxxxxxxxx) xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx, syn: xxx-x-xxxxxxxxxxxx (XXXX).

1.4 Princip xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx látka xx xxxxxx orálně x xxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxx před xxxxxxx xxxxxxxx cholinergními xxxxxx. Xxxxxxx se xxxxxxxx xx dobu 21 dnů, xxxxxxxxxxx xx jejich xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx a xxxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx XXX, xx xxxxxxx u xxxxxx náhodně xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx, xxxxxxx 24 x 48 xxxxx xx xxxxxx xxxxx. 21 xxx xx xxxxxx xxxxx xxxx zbývající xxxxxxx xxxxxxxx x xx xxxxxxxxx histopatologické xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

1.5 Xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx

1.5.1 Příprava

Mladé xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx x farmakologické xxxxx x x normální xxxxx se xxxxxxx xxxxxxx do experimentální x xxxxxxxxx skupiny. Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx s ohledem xx druh, xxxxxxx x xxxxx v xxxxxxx s xxxxxxxxxxx §15 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx identifikace xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu.¹⁰⁾ Xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx látka xx xxxxxx xxxxxx xxxxxx, želatinovými xxxxxxxxx xxxx jinou xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx se xxxxxxxx neředěné nebo xxxxxxxxxx ve xxxxxxx xxxxxxxx, xxxx je xxxxxxxxx kukuřičný olej. Xxxxx látky je xxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx v xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx vstřebat. X xxxxxxxxx xxxxxx xxxx být xxxxx xxxx určeny před xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.5.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.5.2.1 Xxxxxxx zvířata

Doporučují se xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx (Xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx) xx xxxx 8 až 12 xxxxxx. Xxxxxxxxx se xxxxxxx o standardní xxxxxxxxx x xxxxxxx xx za xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx volný xxxxx.

1.5.2.2 Počet x xxxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxx skupiny xx xxxxxxx jak xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx, xxx pozitivní xxxxxxxxx skupina. X xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx x xxxxxxxxx.

X xxxxx skupině má xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx, aby xxxxxxx 6 x xxxx xxxxx xxx utraceno xxx biochemické xxxxxxxxx (3 první x 3 xxxxx den xx xxxxxx) x xxx 6 x xxxx přežilo xxxxxxxxxx xxxxxxxx 21 xxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxxx skupina xx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xx může xxxxxx kontrolní skupina x xxxxxxx xxxxxxxx. Xx xxx alespoň 6 slepic, xxxxxx xx xxxxxx látka xxxxxxxxxxxx xxxxxx neurotoxicitu, 3 xxxxxxx xxxx xxxxxx xxx biochemii x 3 xxxxxxx xxx histologii. Xxxxxxxxxx xx periodicky xxxxxxxxx xxxxxxxxxx údaje, xxxx xx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx změní xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxx (např. xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx).

1.5.2.3 Xxxxx xxxxx

Xx xxx xxxxxxxxx předběžná xxxxxx x využitím xxxxxxxxxxx xxxxx slepic a xxxxxx x různých xxxxxxxx xxxxx, xxx xx xxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxxx bude xxxxxxx v xxxxxx xxxxxx. Xxxxxx úmrtnost xx x xxxx xxxxxxxxx studii xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx přiměřené xxxxx v hlavní xxxxxx. Xxx xx xxxxxxxxx úmrtí xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx účinky, xxxxxxx se xxxxxxx xxxx xxxx ochranný xxxxxxxxx, o kterém xx xxxxx, xx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. X xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx látek xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx typů xxxxxxxxxxx xxxxx (xxx xxxxxx X.1 bis). Xxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx být xxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxx.

Xxxxxx dávky xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxx by xxxx být co xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxx 2000 xx.xx^-1 xxxxxxx hmotnosti. Případné xxxxx by xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx zvířat, xx xx xxxxx xxx xxxxxxxxx a xx 21 xxxxx šesti xxx xxxxxxxxxx. Atropin xxxx jiný xxxxxxxx xxxxxxxxx, o xxxxxx xx známo, xx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx, xx xx použít xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx účinky.

Jestliže xxxx x xxxxxx nejméně 2000 xx.xx^-1 xxxxxxx xxxxxxxxx, za xxxxxxx xxxxxxx popsaných xxx xxxx xxxxxx, xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxxx třeba xxxxxxxx x studii x xxxxxxx xxxxx xxxxx. Xxxxxxx xxxx xx xxxxxxxxx, pokud xxxxxxxx, xxxxxxxxxxx xx u xxxx, xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx ještě xxxxx xxxxxx dávky.

Doba xxxxxxxxxx xx 21 xxx.

1.5.3 Xxxxx postupu

Po aplikaci xxxxxxxxxx, ochraňujícího před xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx cholinergního xxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxx.

1.5.3.1 Xxxxxxxxx pozorování

Pozorování xx začít okamžitě xx podání xxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx pozorují xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx 2 xxx a xxx xxxxx xxxxxx xxxxx xx dobu 21 xxx xxxx xxxxx xxxxxxx utraceny xxxxx plánu. Xxxxxxx xxxxxxxx toxicity xx xxxxxxxxxxxxx, včetně xxxxxxx, xxxx, xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxxx chování. Xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx nejméně čtyřstupňové xxxxxxxx a zaznamenává xx xxxxxx. Nejméně xxxxxxx týdně xx xxxxxxx xxxxxxxxxx patologické xxxxx xxxxxx z xxxxx x xxxxxxx xxxxxx motorické xxxxxxxx xxxx např. vystupování xx xxxxxxx, xxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx toxických účinků. Xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx se závažnými x přetrvávajícími xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxx vyřadit, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x pitvat.

1.5.3.2 Xxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx těsně xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx látky x xxx xxxxx xxxxxx xxxxx.

1.5.3.3 Xxxxxxxxx

6 xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x každé testované x kontrolní skupiny x xxxxxxxxx x 3 xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx skupiny (xx-xx skupina xxxxxxx) xx xxxxxx v xxxxxxx dnech xx xxxxxxxx xxxxx. Xxx xxxxxxx inhibice XXX xx vyjmou xxxxx x xxxxxxxx mícha. Xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxx xxxx xx inhibici XXX. Běžně xx xxxxxxxx 3 slepice x xxxxxxxxx x xxxxx testované xxxxxxx xx 24 xxxxxxxx x další tři xx 48 hodinách, 3 xxxxxxx z xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xx 24 hodinách. Xxxxxxxx pozorování klinických xxxxxxxx xxxxxxxxx, že xxxxxxx látka xx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx pomalu (xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx), xxx xx xxxxxxxxxx odebrat vzorky xxxxx xxxxxxx xx 3 xxxxxx, a xx mezi 24 xx 72 xxxxxxxx xx xxxxxx látky.

U xxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx provede xxxx analýza xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx (XXxX). Xx xxxx xxxx však xxxxxx xxxxxxxxx reaktivace XXxX, xxx může vést x podcenění Látky xxxx inhibitoru XXxX.

1.5.3.4 Xxxxx

Xxxxx xxxxx xxxxxx (xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxx špatný xxxxxxx stav) xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx posouzení stavu xxxxx x xxxxx.

1.5.3.5 Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxx) xx histologicky xxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxx in xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xx: xxxxxxx (xxxxxxx podélný xxx), xxxxxxxxxxx mícha, xxxxx - xxxx xxxxx xx provádějí x xxxxx xxxxx xxxxx, střední xxxxxx x lumbosakrální, x xxxxxxxxxxx nervů xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx x n. tibialis (x jeho větve x x.xxxxxxxxxxxxx) x x n. xxxxxxxxxxx. Xxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx x xxxxx.

2 XXXX X XXXXXX XXXXX

Xxxxxxxxx xxxxxxxx o xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx (biochemie, xxxxxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx) xxxxx nevyžadují xxxxx xxxxxxxxx na xxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Neprůkazné nebo xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xx údaje xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xx xxxx xxxxxxx xx xxxxxxx. X xx xxxx xxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx na počátku xxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx účinky, xxxx x xxxxxx těchto xxxxxxxxx xxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx každý typ x xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxx x xxxxxxxx mezi xxxxxxx xxxxxxx, biochemickými x xxxxxxxxxxxxxxxxxx nálezy x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx x testovaných x xxxxxxxxxxx skupin.

Číselné xxxxxxxx xx třeba xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxx xx zvolí xxx x době xxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX POKUSU X XXXXXXXXX XXXXXX

X souladu x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x o xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx protokol.

Testovaná xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxxxxx;

- xxxxx x xxxxx xxxxxx;

- xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx xxx.;

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxx testování:

- xxxxxxxx xxxxx x přípravě, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky;

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx;

- podrobné xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx;

- xxxxxxxx údaje x xxxxxxx a kvalitě xxxx;

- zdůvodnění xxxxxxx xxxxxx xxxxx;

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx dávek, xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx o xxxxxxxx, objemu a xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx;

- xxxxxxxx údaje x podání xxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx;

- xxxxx x xxxxxxxxx odpovědích xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx;

- xxxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx);

- xxxxxxxx xxxxx biochemických xxxxxxxxx a xxxxxx xxxxxxxx;

- xxxxxxx xxxxxx;

- xxxxxxxx popis všech xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx;

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, u xxxxxxx xx xx xxxxx.

Xxxxxxx.

Xxxxxx.

X.38 XXXXXX NEUROTOXICITA XXXXXXXXXXX SLOUČENIN FOSFORU

28DENNÍ XXXXXXXXX XXXXXXXX

1 XXXXXX xx v xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁴⁾

1.1 Xxxx

Xxx xxxxxxxxx x vyhodnocení xxxxxxxxx xxxxxx látek je xxxxxxxx vzít x xxxxx xxxxxxxxx určité xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx v xxxxxx xxxxxxxx toxicity. U xxxxxxxx xxxxxxxxxxx sloučenin xxxxxxx xxxx pozorovány xxxxxxxx projevy xxxxxxxxxxxxx x mají xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxx xx vitro xxxxx být xxxxxxx xxx vyhledávání látek, xxxxx xxxxx vyvolat xxxxxx polyneuropatii. Xxxxxxxxx xxxxx x in xxxxx xxxxxx xxxx xxxx xxxxx považovat xx důkaz, xx xxxxx xxxx schopnost xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxx 28xxxxx xxxx pozdní xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx informace x možném xxxxxxxxxx xxxxxx vznikajícím x xxxxxxx opakovaných xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx časového xxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx x závislosti xxxxxxxx xx xxxxx x xxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxx xx používá xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2 Definice

Do skupiny xxxxx xxxxxxxxxx v xxxxx xxxx xxxxxx xxxx "xxxxxxxxx sloučeniny xxxxxxx" patří xxxxxxxxxx xxxxxxxxx organické xxxxxx, xxxxxxxxxx xxxx anhydridy xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxx amidofosforečné xxxx xxxxxxxxxxx kyselin xxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxx xxxx látky, xxxxx mohou xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx látek xxxx xxxxxxx.

Xxxxxx neurotoxicita xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxx, distální xxxxxxxxxx, xxxxxxx v xxxx x periferním xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx těchto xxxxxxxx x xxxx xxxxxxxx x stárnutím xxxxxxxxxx xxxxxxxx - XXX (xxxxxxxxxx target xxxxxxxx) x xxxxxxx tkáni.

1.3 Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxx slepicím xx xxxx 28 xxx. Xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx nejméně xxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxx xxxxx 14 xxx po xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, zvláště xxxxxxxx XXX, xx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx z každé xxxxxxx 24 x 48 xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx. 2 týdny xx xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x je xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření vybraných xxxxxxxxx xxxxx.

1.4 Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

1.4.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx, x xxxxx x souladu x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾ x xxxxxxxx tak, xxx xxxx možná xxxxxxxxxxxx jednotlivých xxxxxx. Xxxx navykání stanoví §10 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾

Xxxxx xxxxxx dospělé xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx léčby a x xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx přiřadí xx xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx. Nejméně 5 xxx před xxxxxxxxx xxxxxx jsou xxxxxxx chována x xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx, x jakých xxxxx xxxxx experimentu.

Používají xx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx pohyb xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx látka xx xxxxxx xxxxxx, xxxxx 7 xxx x xxxxx, bud' xxxxxx, želatinovými xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxxxxx neředěné nebo xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx. Xxxxx látky xx xxxxxx rozpustit, neboť xxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx vstřebat. X xxxxxxxxx nosičů xxxx xxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxxxxxxxx podmínky

1.4.2.1 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxxx se xxxxx nosnice xxxx xxxxxxxx (Gallus xxxxxx xxxxxxxxxx) xx xxxx 8 až 12 xxxxxx. Používají xx xxxxxxx o xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x chovají xx xx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx.

1.4.2.2 Xxxxx x xxxxxxx

Xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx 3 xxxxxx xxxxx x 1 xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx. X výjimkou xxxxxxxx testované látky xx xx xxxxxxx x kontrolní xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx x xxxxxxxxx.

X xxxxx xxxxxxx xx být xxxxxxxxxx počet xxxxxx, xxx xxxxxxx 6 x xxxx mohlo xxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (3 x xxxxxx xx 2 xxxxxxxx bodů) x xxx 6 x xxxx přežilo xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx.

1.4.2.3 Xxxxx xxxxx

Xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx x xxxxxxxxxxxx xx 3 xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx neurotoxicitu x k dalším xxxxxx x xxxxxxxx xxxx kinetice testované xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx žádné xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx. Xxxx xx zvolí xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, který xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx účinku xx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx žádné příznaky xxxxxxxx.

1.4.2.4 Xxxxxxx xxxx

Xxxxxxxx xxxx x xxxxxx xxxxxxx 1000 xx.xx^-1 xxxxxxx hmotnosti x xxx, xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxx studii, xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx toxické xxxxxx a xxxxxxxx xxxxx údajů u xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx důvod xxxxxxxx xxxxxxxx, pak xxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxx x xxxxxxx xxxxx xxxxx. Xxxxxxx xxxx se xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx x xxxx xxxxxxxxx potřebu xxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx dávky.

1.4.2.5 Doba xxxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx jednou xxxxx xx xxxx xxxxxxxx x 14 xxx xx ní, xxxx do utracení x do xxxxx xxxxx plánu.

1.4.3 Popis xxxxxxx

Xxxxxxxxx látka xx xxxxxx 7 dnů x xxxxx xx 28 dnů.

1.4.3.1 Xxxxxxxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxxxxx má začít xxxxxxxx po xxxxxx xxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xx pečlivě xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xx 28 xxx x dalších 14 xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx, xx utracení xxxxx xxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx, xxxx, stupně x xxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxx xxxx xx xx ně xxxxxxxx. Xxxxxx se xxxxxxx xxxxx nejméně xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, zaznamenává xx xxxxxx. Nejméně xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxx x xxxxx a xxxxxxx xxxxxx motorické aktivitě, xxxx např. vystupování xx žebříku, aby xx usnadnilo posouzení xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxxxx a přetrvávajícími xxxxxxxx stresu x xxxxxxx je třeba xxxxxxxx, humánním způsobem xxxxxxx x xxxxxx.

1.4.3.2 Xxxxxxx hmotnost

Všechny xxxxxxx xx zváží xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxx xxxxxxx jednou xxxxx.

1.4.3.3 Biochemie

Šest xxxxxx xxxxxxx vybraných x xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx skupiny x xxxxxxxxx xx xxxxxx x prvních xxxxx xx xxxxxxxx poslední xxxxx. Xxx xxxxxxx xxxxxxxx XXX xx xxxxxx xxxxx a xxxxxxxx xxxxx. Je xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxx ischiadicus a xxxxxxxxxx xxxx xxxx xx xxxxxxxx XXX. Xxxxxxx xx usmrcují xxx xxxxxxx x xxxxxxxxx a každé xxxxxxxxx xxxxxxx xx 24 hodinách x xxxxx xxx xx 48 xxxxxxxx xx xxxxxxxxx podání xxxxx. Xxxxxxxx údaje z xxxxxx xxxxxx nebo xxxxxx studií (xxxx. xxxxxxxxxxxxxxxxx) naznačují, xx xx xxxxxxxxxx jiná xxxx usmrcení po xxxxxxxx aplikaci, xxx xx xxxxxxxxxx použít xxxx xxxx x xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx.

X xxxxxx xxxxxx xxxxx se xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx (XXxX). Xx xxxx xxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx XXxX, xxx xxxx xxxx k podcenění xxxxx xxxx inhibitoru XXxX.

1.4.3.4 Pitva

Pitva xxxxx xxxxxx (xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx stav) xxxxxxxx makroskopické xxxxxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxx.

1.4.3.5 Histopatologické xxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxx x přeživších xxxxxx (xxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxx) se xxxxxxxxxxxx vyšetří. Tkáně xx xxxxxx xx xxxx za xxxxxxx xxxxxxxxxx technik. Xxxxxxx xx: mozeček (xxxxxxx xxxxxxx xxx), xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx (xxxx xxxxx xx provádí x xxxxx krční xxxxx, xxxxxxx xxxxxx x lumbosakrální), x xxxxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxx xxxxxxxx část x xxxxxx xxxxxxxx (x xxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxxxx) x x xxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxx xx xxxxx specifickými barvivy xx xxxxxx x xxxxx.

Xxxxxxx xx vyšetří xxxxxxxx tkáně xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x skupiny x xxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xx najdou x xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xx xxxxxxxxx xx xxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx a xxxxxx.

2 SBĚR X XXXXXX ÚDAJŮ

Pokud jsou xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx (biochemie, xxxxxxxxxxxxxx x xxxxx chování) xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xx pozdní neurotoxicitu. Xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xx xxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx se xxxx xxxxxxx do xxxxxxx. X xx xxxx být xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx zvířat xx xxxxxxx pokusu x počet xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, typy x xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx vykazujících xxxxx xxx a xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxx a xxxxxxxx mezi xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxx nálezy x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx jevy x testovaných x xxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxx se xxxxx xxx v xxxx plánování xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX A XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx pokusu x x průběhu pokusu xx nutno vést xxxxxxxx.

Xxxxxx o xxxxxx xxxxxxxx xxxx informace, xxxxx xxxxx xxx xxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx x xxxxx xxxxxx,

- zdroj, xxxxxxxx xxxxxxxx xxx.,

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx začátku xxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxxx.

- podrobné xxxxx x xxxxxxxx, stabilitě x homogenitě xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxx výběru xxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- podrobné xxxxx x potravě x kvalitě xxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx,

- specifikace xxxxxxxxxx xxxxx, včetně xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx, xxxxxx x fyzikální xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xx-xx jiná xxx 24 a 48 hodin.

Výsledky:

- údaje x tělesné hmotnosti,

- xxxxx o xxxxxxxxx xxxxxxxxxx podle xxxxxxxxx xxxxxx, včetně xxxxxxxxx,

- xxxxxx bez xxxxxx (XXXXX),

- xxxxxxxxx, stupeň x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx),

- xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx vyšetření x xxxxxx výsledky,

- xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, u kterých xx xx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.39 XXXX XXXXXXXXXXX XXXXXXX XXX V XXXXXXX JATERNÍCH XXXXXXX XX XXXX

1 METODA xx v souladu x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁵⁾

1.1 Úvod

Účelem testu xxxxxxxxxxx syntézy XXX (xxxxxxxxxxx DNA synthesis, XXX) x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx je xxxxx xxxxx, vyvolávající xxxxxxxx XXX v xxxxxxxxx xxxxxxx pokusných xxxxxx.⁵⁾

Xxxxx xxxx xx xxxx xxxxxxxxxxx metodu xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxx. Výsledek testu xxxxxxxx poškození XXX x xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxx následnou xxxxxxxx. Xxxxx jsou xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx absorbovaných xxxxxxxxx; xxxx xxxxx vhodným xxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx DNA xx xxxx.

Xxxxxxxx-xx xxxxxxx x xxx, že se xxxxxxxxx látka xx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxx xxxx xxxxxx.

Xxxxxxxx neplánované xxxxxxx XXX (UDS) xx xxxxxxx xxx, že xx xxxxxxx absorpce xxxxxxxxx nukleosidů v xxxxxxx, xxxxx neprocházejí xxxxxxxxxx (S-fáze) syntézou XXX. Xxxxxxxxxxx xx xxxxxx, při které xx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx (³X-XxX). Xxx xxxxx XXX in xxxx xx xxxxxxxxxx používají xxxxxxx játra. Jiné xxxxx než xxxxx xx xxxx také xxxxx použít, nejsou xxxx předmětem této xxxxxx.

Xxxxxxx odpovědi závisí xx počtu xxxx XXX, xxx xxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxx XXX xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx "xxxxxxxxx xxxxxx" (20 - 30 xxxx), zatímco xxx xxxxx xxxxxxxxxx "xxxxxxxxxx xxxxxx" (1 - 3 báze) xx xxxx xxxxxxx. Xxxx xxxx docházet x xxxxxxx v xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxx opravení xxxx xxxxxx replikace xxxx XXX. Xxxxxx xxxxxxxx UDS xxxxxx xxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxxx, že xxxxxxx bude xxxx x XXX reagovat, xxx poškození DNA xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx procesem. Xx, xx UDS xxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx specifické informace, xx vyváženo xxxx xxxxxxxxxxx citlivostí, xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxx.

1.2 Definice

Buňky x reparaci: xxx xxxxxxx xxxxx (NNG) xxxxx než určitá, xxxxxx stanovená xxxxxxx, xxxxxx zdůvodní xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx.

Xxx nuclear xxxxxx (NNG): xxxxxxxxxxxxx xxxx XXX xxxxxxxx xxxxx xxx autoradiografických xxxxxxx XXX, vypočtená xxxx xxxxxx mezi xxxxxx zrn x xxxxx (XX) a xxxxxxxxx počtem zrn x cytoplasmě (XX): XXX = XX - XX. Počty XXX xx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxx x následně xxxxxxxxxxx xx xxxxx v xxxxxxx, v xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx.

Xxxxxxxxxxx syntéza XXX (unscheduled DNA xxxxxxxxx, UDS): xxxxxxx xxxxxxx DNA xx xxxxxx x odstranění xxxxx XXX xxxxxxxxxxxx xxxxxx poškození xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.3 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxx XXX x xxxxxxx jaterních buňkách xx vivo indikuje xxxxxxxxx syntézu DNA xx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx XXX xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx působením. Xxxx xxxxxxx obvykle x xxxxxxxxxxx ³X-XxX xx DNA xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxx nízkým xxxxxx xxxxx v X-xxxx buněčného xxxxx. Xxxxxxxxxxx ³X-XxX xx xxxxxxx xxxxxxx autoradiograficky, xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxx tak náchylná x interferenci x xxxxxxx x X-xxxx, xxxx xx xxxx. xxxxxxxxxxx xxxxxx.

1.3.1 Xxxxx xxxxxx

1.3.2 Xxxxxxxx

1.3.2.1 xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx, lze xxxxx xxxxxx jakýkoliv xxxxxx xxxxx xxxx. Xxxxxxxxx se běžné xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx dospělých xxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxx minimální x u xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx ± 20 % xxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.3.3 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx uvedeny x xxxxxxxx Všeobecný xxxx. Xxxxxxx xx xxxx xxx 50 - 60 %.

1.3.3.1 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx s ohledem xx druh, xxxxxxx x stáří x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ a xxxxxxxx xxx, aby byla xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx navykání xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxxxx xxxxx dospělí xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Jedinci xx xxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx xx xxxxx uspořádat tak, xxx xx minimalizovaly xxxxxxxx xxxxx xxxx, xxx x xxx xxxx xxxxx umístěny.

1.3.3.2 Xxxxxxxxx látka/příprava

Je-li xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxx x xx-xx xx xxxxx, látka xx před podáním xxxxxxxx xxxxxxxx nebo xx xxxxxxxx její xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx podávat xxxxx xxxx xx xxxx xxxxxxxxx ředí. Xx xxxxx používat xxxxxxx preparáty, ledaže xxxxx x xxxxxxxx (xxxxxxxxx) prokazují, xx xxxxxxxxxx xx neovlivní.

1.3.4 Xxxxxxxx xxxxx

1.3.4.1 Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx dávkách xxxxx vyvolávat xxxxxxx xxxxxx x xxxxx x xxxxxxxxxx látkou xxxxxxxx reagovat. Xxxxxxx-xx xx ne xxxxxx xxxxx rozpouštědlo, xxxx xxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx údaji x xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxx xx, xxx kde xx xx možné, xxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx rozpouštědlo/vehikulum.

1.3.4.2 Xxxxxxxx

Xx xxxxxxx testu xx třeba xxx xxxxx pohlaví zařadit xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) kontroly. Xx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx XXX při xxxxxxx, xxx xxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx spontánní xxxxxx. Pozitivní xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx aktivaci xx používají x xxxxxxx vedoucích xx xxxxxxx xxxxxx odezvě. Xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxx, xxx byly xxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx patří xxxxxxxxx:

Xxxx odběru xxxxxx	Xxxxx	XXX	XXXXXX
xxxxx x xxxxxxxxx (2 - 4 xxxxxx)	X-xxxxxxxxxxxxxxxxxxx	62-75-9	200-249-8
xxxxx x xxxxxxxxx (12 - 16 xxxxx)	X-2-xxxxxxxxxxxxxxxxx (2-XXX)	53-96-3	200-188-6

Xx xxxxx xxxxxx x jiné vhodné xxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx cestou, než xx podávána testovaná xxxxx.

1.4 Xxxxxx

1.4.1 Počet x xxxxxxx xxxxxx

X xxxxx skupině xxxx xxx xxxxxxxxx 3 xxxxxxxxxxxxxx jedinci. Xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx databáze, xxx xxx souběžné xxxxxxx negativní x xxxxxxxxx xxxxxxxx postačují 1 xxxx 2 xxxxxxx.

Xxxxx x xxxx, xxx xx xxxxxx xxxxxxx, existují xxxxx xx xxxxxx s xxxx živočišným xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxx expozičních xxxx, xxxxxxxxxxx, že xxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx v xxxxxxxx xxxxxxxxx rozdíly, xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx jednom xxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxx. Xxx, xxx xxxxxxx xxxxxxxx testovaným xxxxxx může xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxx xx tomu xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, provádí xx xxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx pohlaví.

1.4.2 Xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx.

1.4.3 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx se používají 2 xxxxx xxxxx. Xxxxxxxx dávka xx xxxxxxxxxx xxxx dávka xxxxxxxxxxxx takové xxxxxx xxxxxxxx, že při xxxxx dávce xx xxxxxxx xxxxxx xx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xxxxx dávka xxxxxxxxxxx obecně 50-25 % x dávky xxxxx.

Xxxxx, xxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, jako xxxx xxxxxxx xxxx mitogeny, xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx x těchto xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx x vyhodnocují xx xxxxxx od xxxxxxx. Xxxxxxx-xx se studie xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx, je třeba xx xxxxxxxxxx x xxxx laboratoři x xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, kmene, xxxxxxx x pokusného xxxxxx, xxxx xx xxx xxxxxxx v xxxxxx xxxxxx.

Xxxx xxxxxxxx xxxxx lze také xxxxxxxxx dávku xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx toxicity x játrech (xxxx. xxxxxxxxxx xxxxx).

1.4.4 Xxxxxxx xxxx

Xxxxxxxx xxxx xxx xxxxx xxxxxxxxx 2000 xx/xx xxxxxxxxx xxxxxx x 1 xxxx 2 dávkách xxx xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxx x strukturně xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx genotoxicita, xxxxxx xx provést xxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx expozice xxxx xxx použita x limitním xxxxx xxxxx xxxxx.

1.4.5 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx vpravuje xxxxxxxxx xxxxxx. V xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxx i jiné xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxxx by xx xxx mohla xxxxx vystavit působení xxxxxxxxx xxxxx přímo, xxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx objem xxxxxxxx, xxxxx xx xx xxxxxx nebo xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx pokusného xxxxxxx x xxxx xxxxxxxxx 2 ml/100 x hmotnosti organismu; xxxxx xxxxx xxxx xxx zdůvodněné. S xxxxxxxx dráždivých xxxx xxxxxxxx xxxxx, jež xxxxxxxx vykazují při xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx, je třeba xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxx, xxx xxxxx xxx ve všech xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x minimalizovala xx xxx objemová xxxxxxxxxxx.

1.4.6 Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxx xxxxx xx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx 12 - 16 hodin xx xxxxxx testované látky. Xxxxxxx je xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxx (xxxxxxx 2 - 4 xxxxxx po xxxxxx xxxxx), xxxxxx xx xx 12 - 16 xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx. Xx xxxxx xxxxx xxxxxx i xxxx xxxx xxxxxx xxxxxx, xx-xx xx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxx kultury xxxxxxx xxxxxxxxx buněk se xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx in xxxx xxxxxxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx, aby xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxx xx xxxxxx z xxxxxxxxx xxxxxxxx mají mít xxxxxxxxx 50% xxxxxxxxxxxxxxx.

1.4.7 Xxxxxxxxx UDS

Čerstvě xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx xx po xxxxxxx xxxx (xxxx. 3 - 8 hodin) xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxx obsahujícím ³X-XxX. Xx inkubaci xx xxxxxx xxxxxxxx; buňky xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx v xxxxx xxxxxxxxxxx nadbytek xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxx xx xxxxxxx neinkorporovaná xxxxxxxxxxxxx (xxx. "xxxx chase"). Xxxxx se xxx xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxx. Xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx intervalech xxxxxx xx "xxxx xxxxx" xxxxxxxx. Sklíčka x xxxxxxxxx se xxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxxxx emulze x xxxxxxxx se xx xxx (xxxx. xx xxxx xxxxxxx xxxx dvou xxxxx x xxxxxxxxxx), vyvolají, xxxxxx x xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx stříbrná xxxx. X každého xxxxxxx se připraví 2 xxxx 3 xxxxxxxxx.

1.4.8 Analýza

Mikroskopické xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx dostatečný xxxxx buněk x xxxxxxxx xxxxxxxxxx, aby xxxx možno XXX xxxxxxxxxx. Mikroskopicky xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx (xxxx. pyknóza, xxxxxxx xxxxxx radioaktivního xxxxxxx).

Xxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxx. Xxxx xx xxxxxxxxx 2 xxxxxxxxxxx x xxxxxxx jedince se xxxxxxx xxxxxxx 100 xxxxx; xxxxx xx xxxxx xxxx xxx 100 xx jedince, xxxx xx xxx xxxxxxxxxx. Při počítání xxx xx nevyhodnocují xxxxx x X-xxxx. xxx xxxxx xxxxx x S-fázi xx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxx metodou se xxxxxxx xxxxxx inkorporace ³X-XxX xx xxxxx x xxxxxxxxxx v xxxxxxxxxxxx normálních xxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx zrnek.

Počet buněk xx xxxxxxx z xxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx (XX) x x průměrného xxxxx xxx v xxxxxxxxxxxxxxxxx oblastech (XX) xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxx XX se xxxxxxx bud' xxxxx xxxxx pro xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx průměrná hodnota xxxx xx xxx xxxxxxx vybraných oblastí x blízkosti dotyčných xxxxxxxxx jader. Po xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx, x xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx buněk (xxxx. xxxxxxxx xxxxxx buněk).

2 XXXXX

2.1 Zpracování xxxxxxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx z xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxx. Xxxxxx se xxxxxxx data shrnou x tabelární xxxxx. Xxx každou buňku, xxxxxxx xxxxxxx a xxxxxx dávku a xxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxx ,xxxxxxx xxxxx" (XXX) xxxxxxxxx xxxxx XX od xxxxx NG. Xxxxxxxx-xx xx "xxxxx x xxxxxx", xxxx být xxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxx xxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx negativních xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx metodami; xxxxx xx statistické xxxxx xxxxxxx, je xxxxx xx vybrat x xxxxxxxxx xxxxx před xxxxxxxxx studie.

2.2 Xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx výsledků Xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx:

Xxxxxxxxx

(X) xxxxxxx XXX xxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxx laboratoře, xxxx

(XX) xxxxxxx NNG xxxxxxxx xxxxx xxx x souběžné xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx

(X) xxxxxxx XXX xx xxxxxx/xxx xxxxxx historického xxxxx x xxxxxxx, xxxx

(XX) hodnoty XXX xxxxxx xxxxxxxxxxxxx vyšší xxx xxxxxxxx xxxxxxxx.

Xx xxxxx xxxxxx biologickou xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx, xxx znamená, že xx xxxxx vzít x úvahu xxxxxxxxx, xxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxx-xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx. Při xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx lze xxxxxx xxxxxxxxxxx metody; xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx však xxxxxx xxx pro xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx výsledky, x xxxxxxxxxxx případech však xxxxx ze xxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx x aktivitě xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx mohou xxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx, i když xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx XXX xx xxxxxxx xxxxxxxxx buňkami in xxxx xxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx in xxxx xxxxxxxxx XXX, které xxx xxxxxxx neplánovanou xxxxxxxx XXX xx xxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx poškození DNA, xxx je tímto xxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xx xxxxx xxxx v xxxxx, xxxx xx xxxxxxxxxxxxxxx, xx testovaná xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx použití xxxx xx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxx cílovou xxxx (např. xxxxxxxxx xxxxxxxx).

3 XXXXXXX POKUSU, XXXXXXXX XXXXXX A XXXXXXXXX ZPRÁVA

V souladu x xxxxxxxxxxx právními xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx pokusu x o xxxxxxx xxxxxx xx nutno xxxx xxxxxxxx.

Xx xxxxxx x průběhu xxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx: Rozpouštědlo / xxxxxxxxx

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx,

- rozpustnost x stabilita testované xxxxx v xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx/xxxx,

- počet, xxx x xxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx, xxxxxx podmínky, xxxxxx apod.,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat na xxxxxxx testu, včetně xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, průměrů x xxxxxxxxxxxx odchylek xxx jednotlivé skupiny.

Podmínky xxxxxx:

- xxxxxxxxx x xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) kontroly,

- xxxxx xx studie xxx xxxxxx xxxxxxx, xxxx-xx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxxx o přípravě xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx,

- případné xxxxxx x ověření, že xx xxxxx dostala xx xxxxxxxx xxxxx xxxx do xxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx převod xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx/xxxxx xxxx (xxx) xx faktickou xxxxx (xx/xx xxxxxxxxx /xxx),

- xxxxxxxxxxx o kvalitě xxxxxxx x xxxx,

- xxxxxxxx schéma podávání xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxx,

- xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxx xxxxxxxx a kultivace xxxxxxxxx buněk,

- xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxxxx preparátů a xxxxx hodnocených xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx jako xxxxxxxxx, xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxx x xxxxxxx, cytoplazmě x "xxx xxxxxxx grains" xxx xxxxxxxxxx preparáty, xxxxxxx a xxxxxxx,

- xxxxx dávka-odpověď, xxxxx xx x xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx-xx xxxxxxxxx,

- xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) x xxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxx z negativních (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) x xxxxxxxxxxx xxxxxxx včetně rozpětí, xxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx "xxxxx x xxxxxx", xxx-xx xxxxxxxx,

- xxxxx xxxxx x X-xxxx, byl-li xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.40 LEPTAVÉ ÚČINKY XX KŮŽI

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x právem Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁶⁾

1.1 Xxxx

Xxxxxxxx xxxxxxx xxx validaci xxxxxxxxxxxxxx xxxxx (Xxxxxxxx Centre xxx xxx Validation xx Xxxxxxxxxxx Xxxxxxx, XXXXX, Xxxxx Research Xxxxxx, Xxxxxxxx Commission) xxxxxxxxx jakožto xxxxxxx xxxxxxx xxx testy xx xxxxx xx xxxxxxx účinky na xxxx: test xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx (xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, XXX) x xxxx využívající xxxxxx xxxxxx xxxx.⁶⁾ Validační xxxxxx ECVAM xxxxxxxxx, xx oba testy xxxxxx spolehlivě xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx a neleptajícími xxxx. Mimoto xxxx xxxxxxxxxxx z modelu xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx rozlišovat xxxxxxxxxx xxxxxx leptavých xxxxxx (xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx kůže X35, a ostatní xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx, X34).⁶⁾ Je xxxxxx popis a xxxxxxx xxxx testů; xxxxx xxxx xxxxx xxxxx xxxxxx na xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxx: způsobení xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx po aplikaci xxxxxxxxx xxxxx.

1.3 Xxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx specifikována, xxx xxxx xxxx. 1.5.3.4 x 1.7.2.3.

1.4 Princip xxxxxx - test XXX xx kůži xxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xx xxxx xx 24 xxxxx xx xxxxxxxxxxx povrch xxxxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxx potkanů xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx normální xxxxxxxxx x bariérové xxxxxx xxxxxxx corneum. Xxxx schopnost xx xxxx jakožto xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx elektrického xxxxxx (XXX) xxx xxxxxxx xxxxxxxx hodnotu (5 xΩ).⁶⁾ Dráždivé x nedráždivé xxxxx XXX pod xxxxxxxx xxxxxxx nesnižují. X xxxxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx látek (xxxxxxx xxxxxxxx xxx x xxx.⁶⁾ xx xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx zařadit test xxxxxx xxxxxxx, aby xx snížil počet xxxxxxxxx pozitivních xxxxxxxx, xxx xx x xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx.⁶⁾

1.5 Popis xxxxxx - xxxx XXX na xxxx xxxxxxx

1.5.1 Pokusná zvířata

Pokusná xxxxxxx jsou xxxxxxx x ohledem xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx v xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾ x označena xxx, xxx xxxx možná xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾

Xxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx (20 až 23xxxxx) potkani, Xxxxxx xxxx srovnatelný xxxx. Xxxxxx nůžkami xx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx z xxxxxxxx a xxxxx xxxxxx. Zvířata xx xxx omyjí pečlivým xxxxxxxx a xxxxxx xx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx, například xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx, chloramfenikolu xxxx amfotericinu, x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx růst xxxxxxxx. Xxxxx xxxx xxxxxx den xx xxxxxx omytí xx xxxxxxx omyjí antibiotiky xxxxx a během 3 xxx se xxxxxxx. Xxx xxxxxxxx xxxxxxx vzorků xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxx xxx 31 dní.

1.5.2 Xxxxxxxx xxxxxxx xxxx

Xxxxxxx xx humánním způsobem xxxxxx, sejme se xxxx z xxxxxxxx xxxxxx x x xx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx tuk. Xxxx se xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx (XXXX) xxxxxxx, a xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx. Přes xxxxx trubice se xxxxxxxx xxxxxx O-kroužek, xxxxxx se kůže xxxxxx, a xxxxxxxxxx xxxx se xxxxxxx. Xxxxxxx trubice x X-xxxxxxx xxxxxxx obr. 1. Gumový X-xxxxxxx xx xxx xxxxxxx xxxxxxx ke xxxxx XXXX xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxx do xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx (154 mM), xxx je xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx sponou (obr. 2).

1.5.3 Popis xxxxxxx

1.5.3.1 Xxxxxxxx xxxxxxxxx látky

Je-li xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxx xxxxx, xxxxxx xx xx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx (xxx. 2). Xx-xx xx stavu pevném, xxxxxx se xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx, xxx se xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxx xxxxx xx xxxxx 150 µl xxxxxxxxxxxx xxxx a trubicemi xx xxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxx s kůží xxxxxxxxx možný kontakt. X některých xxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx 30 °C, xxx se roztavila, xxxx rozetřením xxxxxxxx xxxxxxxxx na xxxxx xxxxxx. Použijí xx xxxx 3 terčíky xxx xxxxxx látku. Xxxxx se nanáší xx xxxx 24 xxxxx (xxx xxx 1.5.3.4) a odstraní xx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx 30 °X xxx xxxxxx, xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx x trubici xxxxxx, se xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxx 30 °X.

1.5.3.2 Xxxxxx XXX

Xxxxxxxxxxxx elektrický xxxxx (XXX) se xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx můstku pro xxxxxxxx xxxxx (xxxx. XXX 401 xxxx 6401 xx xxxxxxxxxxxxxx). Xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx napětí xxxx xxxxxxxxx dostatečného objemu 70% xxxxxxxx, xxxxxx xx pokryje xxxxxxxxx. Xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xx ethanol odstraní xxx, xx se xxxxxxx xxxxx, x xxxx xx hydratuje xxxxxxxxx 3 xxxxxxxxx 154 xX roztoku xxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xx xxx xxxxxx xxxx a změří xx xxxxx v xΩ/xxxxxx (xxx. 2). Xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxx holé elektrody xxx xxxxxxxxxxxx ukazuje xxx. 1. Xxxxxx xxxxxxx (xxxxx) xxxxxxxxx xx xxxxx měření xxxxx navrch PTFE xxxxxxx xxx, aby xxxx do xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx délka xxxxxxxxx. Xxxxxx (tenká) xxxxxxxxx se xxxxx xx xxxxxxxxxxx komůrky xxx, xxx xxxxxx xx dně. Xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx spodní xxxxxx pružinové xxxxxx x xxxxxxx XXXX xxxxxxx (xxx. 1), xxxx vzdálenost má xxxx xx získanou xxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxxxx, xx xx-xx xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxx 20 xΩ, xxxx to xxx důsledek toho, xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx povrch xxxxxxx xxxx. Xx xxxxx se xxxxxxx xxxxx povlak xxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxx, že xx XXXX xxxxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx x xxxxxx 10 xxxxxx xx xxxxxxxxxx, roztok xxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxx x měření xxxxxx xx xxxxxxx s xxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx XXX xx xxxxxxxxxxx, xxxxx hodnoty xx souběžné xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx odporu xxx popisovanou metodu x xxxxxxxxx xxxx xxxx:

Xxxxxxxx	Xxxxx	Xxxxxxx xxxxxx (xΩ)
Xxxxxxxxx	10 X xxxxxxxx chlorovodíková (36%)	0,5 - 1,0
Xxxxxxxxx	xxxxxxxxxxx xxxx	10 - 25

1.5.3.3 Xxxxxxxxxxxx postup xxx xxxxxxxxx xxxxxxx látky x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx

Xxxxx xx při xxxxxxxxx povrchově xxxxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxxx) nebo xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx XXX xxxxx xxxx xxxxx 5 xΩ, xxx xx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxxxx) xxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx, zda xx xxxxxxx x xxxxxxxx falešně pozitivní.⁶⁾

1.5.3.3.1 Xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx sulforhodaminu X

Xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xx xxxxxxxxxxx povrch všech xxxxxxx xxxxxx na 2 xxxxxx xx 150 µl 10% (x/x) xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx X v xxxxxxxxxxx xxxx. Terčíky xxxx xx pak xxxxxx xx xxxx 10 xxxxxx oplachují xxxxxxx xxxxxxx vodovodní xxxx, xxxxx xx nejvýše xxxxxxxxx xxxxxxx. Tím xx xx odstranit xxxxxxxxxx (nenavázané) xxxxxxx. Xxxxx terčík kůže xx xxx xxxxxxx xxxxx x XXXX xxxxxxx x uloží xx xxxxxxx (např. xx 20 xx xxxxxxxxxx xxxxx pro xxxxxxxxxx) xxxxxxxxxx 8 xx xxxxxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxx se xx xxxx 5 xxxxx xxxxx xxxxxx, xxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx) xxxxxxx. Xxxxx oplach xx xxxxxxx. Xxx xx terčíky vyjmou x xxxxx xx xxxxxxx x 5 xx 30 % (x/x) roztoku dodecylsulfátu xxxxxxx (XXX) v xxxxxxxxxxx xxxx, xxx xx xxxx xxx xxxxxxxx při teplotě 60 °X. Xx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx po xxxx 8 xxxxx xxx teplotě 21 °X (relativní odstředivá xxxx -175). Xxxxxx 1 xx xxxxxxxxxxxx xx xxx xxxxx 30 % (x/x) xxxxxxxx SDS x xxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxx xxxxxx 1 x 5 (x/x) (xx. 1 ml xxxxxxxxxxxx + 4 xx roztoku XXX). Xxxxxxx denzita (OD) xxxxxxx se měří xxx xxx 565 xx.

1.5.3.3.2 Výpočet obsahu xxxxxxx

Xxxxx sulforhodaminu X x terčíku se xxxxxxxx x xxxxxxx XX (molární xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx X xxx 565 nm xxxx 8,7 . 10⁴; molekulová hmotnost = 580). Xxxxx xxxxxxxxxxxxxx B xx xxxxxxxx xxx každý xxxxxx kůže zvlášť x xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx navázaného xxxxxxx xx akceptována xx xxxxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxxx rozsahu xxxx xxxxxx. Xx xxxxxxxxxxxxxx rozmezí obsahu xxxxxxx se u xxxxxxxxxxx látek pří xxxx metodě x xxxxxxxxxxxxxxx uspořádání xxxxxxxx:

Xxxxxxxx	Xxxxx	Xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx (μx/xxxxxx)
Xxxxxxxxx	10 X xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx	40 - 100
Xxxxxxxxx	xxxxxxxxxxx voda	15 - 35

1.5.3.4 Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx

Xx xxxxx zvolit xxxxxx dobu xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxx (xxxx. 2 xxxxxx) xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx látek. Xx xxxxxxxxxxx studii však xxxx xxxxxxxx, xx xxxx XXX xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx látek xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx kůže xx 2 xxxxxx,⁶⁾ xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx leptajících x xxxxxxxxxxxxx látek xx 24xxxxxxxxx působení.

Získané xxxxxxx XXX xxxxx xxx xxxxxxxxx vlastnostmi a xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx hodnota xxx xxxxxxx xxxxxx 5 xΩ byla xxxxxxxxx xx xxxxxxx údajů xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxx xxxxxxxx xxxxxxx uvedeného xxx. Xxxxx xx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, mohlo xx xxx třeba xxxxxxx jiných prahových x kontrolních hodnot. Xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx i xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx standardů xxxxxxxxx x xxxxx, xxx xxxx xxxxxxx xxx validační xxxxxx.⁶⁾

1.6 Xxxxxxx xxxxxx - xxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxx

Xxxxxxxxx materiál xx xxxxxx xxxxxxx xx dobu xx 4 xxxxx na xxxxxxxxxxxx model xxxxxx xxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x funkční xxxxxxx xxxxxxx. Leptající xxxxxxxx se xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx vyvolat xxxxxx životnosti xxxxx xxxxxxxxx například xxxxxx "XXX xxxxxxxxx xxxxx" (XXX = 3-[4,5-xxxxxxxxxxxxxx-2-xx]-2,5 xxxxxxx tetrazolium xxxxxx) xxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx pro danou xxxxxxxxx xxxx. Princip xxxxx xxxxxxx z xxxxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxxx poleptání kůže xxxx xx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx skrze xxxxxxx xxxxxxx (xxxxxx xxxx erozí) x xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxx přivodily xxxx xxxxx x hlubších xxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.7 Xxxxx xxxxxx - test x xxxxxxx lidské xxxx

1.7.1 Xxxxxx lidské xxxx

Xxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx pocházet z xxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx musí xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx s podkladovou xxxxxxx živých buněk. Xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx musí xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx. To xxx xxxxxxxx tím, xx xxxxx bude xxxxxxxxxxx vůči xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx, x nichž je xxxxx, xx xxxx xxx buňky xxxxxxxxxxx, xxxxx však xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx reprodukovatelné xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx živých buněk x xxxxxx musí xxx xxxxxxxxxxx k xxxx, xxx xx xxxx dobře xxxxxxxx xxxx látkami xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx (měřená xxxxxxxxx velikostí xxxxxxx XXX, xx. XX xxxxxxxx) xx xxxxxxxx xxxxx použité jako xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx x přijatelných xxxxxx xxx xxxx xxxxx. Podobně x xxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx kontrolu (xx xxxxxxxx x xxxxxxx xxx xxxxxxxxx kontrolu) xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx určených xxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx, xxx xxxx xxxxxxxxx, že použitý xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.⁶⁾

1.7.2 Xxxxx postupu

1.7.2.1 Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx materiálu

Je-li xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx, xxxxxx xx tak, xxx xxxxxxxxx povrch kůže (xxxxxxxxx xxxxxxxx 25 µx/xx²).

Xx-xx xxxxx, xxxxxx xx xxx, aby xxxxxxxxx xxxx, x xxxxxxxx xx xxxxxx, xxx se x xxxx zajistil xxxxx xxxx. Xxxxx xx xx třeba, pevné xxxxx xx před xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx. X xxxxxx xxxxxxxx xxxx být xxxxxxxxx, že xx xxxxxx pro široký xxxxxx xxxxx⁶⁾ Po xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx z xxxxxxx kůže xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx roztokem.

1.7.2.2 Xxxxxx životnosti xxxxx

X xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xx dá xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Nejčastěji se xxxxxxx xxxxxxx XXX, x xxxxx xxxx xxxxxxxxx že v xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx a reprodukovatelné xxxxxxxx.⁶⁾ Xxxxxx xxxx xx xx dobu 3 hodin xxxxxx xx roztoku XXX x xxxxxxxxxxx 0,3 xx/xx při teplotě 20 - 28°X. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxx xxxxxxxxx (xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx) x koncentrace formazanu xx xxxxxxx xxxxxxx XX xxx xxxxxx xxxxx 545 xx 595 nm.

1.7.2.3 Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxx xxxx x xxxxxx dodržení xxxx působení, xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx. xxxx xx xxxxxxxxx buněk xxxxxxxx xxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx řady xxxxxxxxxxxx standardů vybraných x xxxxx xxxxxxxxx xx validizační xxxxxx XXXXX.⁶⁾ Je xxxxxxxx xxxxx, aby bylo xxxxxxxxx, že xx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx x xxxxx xxxx xxxxxxxxxx, xxx mezi xxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx⁶⁾ x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx x takovém xxxxxxxx časopise, xx xxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx.

2 ÚDAJE

2.1 Xxxxxxxxxx xxxxxxxx

2.1.1 Xxxx XXX xx xxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxx (x kΩ) xxx xxxxxxxxx materiál, xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx a xxx xxxxxxxx standardní xxxxxxxxxx xxxxx se uvádějí x tabelární formě, x xx xxxx xxx všechny xxxxxxxxx x opakované experimenty, xxxxxxxx xxxxxxx x x xxxx vyvozená xxxxxxxxxxx.

2.1.2 Test s xxxxxxx xxxxxx xxxx

Xxxxxxx XX a xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, pozitivní x xxxxxxxxx kontroly a xxxxxxxx xxxxxxxxxx referenční xxxxx uvádějí x xxxxxxxxx formě, x xx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx x z xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

2.2 Xxxxxxxxxxx x interpretace xxxxxxxx

2.2.1 Test TER xx kůži potkana

Pokud xx xxxxxxxx xxxxxxx XXX xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx než 5 kΩ, xx xxxxx neleptající. Je-li xxxxxxx XXX xxxxx xxxx xxxxx 5 xΩ a xxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxx) xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, pak xxxxxxxxx látka leptavé xxxxxx xx.

X povrchově xxxxxxxxx látek (xxxxxxxxxx) x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, xxx poskytují xxxxxxx XXX nepřesahující 5 kΩ, lze xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Je-li xxxxx xxxxxxx v xxxxxxx xxxxx nebo xxxxx xxxxxxxxxx obsahu xxxxxxx x xxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx s 36 % XXx, xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x tedy xx xxxxxxx účinky, xxxxxx xx-xx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x tedy leptavé xxxxxx xxxx.

2.2.2 Xxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxx

Xxxxxxx OD xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx 100% xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx. X hodnot XX xxx xxxxxxxxxx zkušební xxxxxx xx vypočte xxxxxxxxxxxx životnost xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Hraniční xxxxxxxxx podíl xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx, který odděluje xxxxx, xxxxx nezpůsobují xxxxxxxxx kůže, xx xxxx, xxxxx poleptání xxxxxxxxx, xxxxxxxxxx odlišuje xxxxxxxxxx xxxxx leptavých xxxxxxxxxx, musí xxx x predikčním xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx, x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxxxxxxx, že xx tato xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁶⁾

3 PROJEKT XXXXXX, XXXXXXXX POKUSU X XXXXXXXXX ZPRÁVA

V xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ musí xxx xxxxxxxxx projekt xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxx protokol.

Ve xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx je třeba xxxxx xxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxx xxxxx:

- xxxxxxxxxxxxx údaje, xxxxxxxxx xxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxx vlastnosti; pokud xx používají referenční xxxxx, xxxxxx xx xxxx xxxxx x xxx xx.

Xxxxxxxx pokusu:

- xxxxxxxx xxxxx použitého xxxxxxx,

- xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx případných xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxxx xxxxxx xxxxxx (xxxx TER) xxxx procentuální podíl xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx (xxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxx) pro xxxxxxxxx xxxxxxxx, pozitivní x xxxxxxxxx kontroly a xxxxxxxx xxxxxxxxxx referenční xxxxx, a xx xxxxx pro všechny xxxxxxxxx respektive xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx;

- popis xxxxx xxxxxx pozorovaných xxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.41 XXXXXXXXXXXX - XXXX XXXXXXXXXXXX 3X3 XXX XX XXXXX

1 XXXXXX xx v xxxxxxx s xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁶⁾

1.2 Xxxx

Xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx (xxxxxx), x xxx xxxxxxx. xx-xx kůže poprvé xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxx světlu, nebo xx-xx xxxxxxx kůže xxxxxxx xx celkovém xxxxxx xxxxxx látky.

Informace xxxxxxx v xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx 3X3 XXX xx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx látky, xxxx xx xxxxxxxx, xxx xxxx xxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx x viditelnému xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx testu in xxxxx je stanovení xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx a xxxxxx, tímto xxxxxx xx xxxxx zjistit xxxxxxxxxx, xxxxx jsou xxxxxxxxxxx xx xxxx xx celkové aplikaci x xxxxxxxxxx x xxxx, x xxxxxxxxxx, xxx xxxxxx jako xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xx pokožku.

Test xxxxxxxxxxxx 3T3 NRU xx xxxxx byl xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx XX/XXXXXX x xxx 1992 - 1997⁶⁾ jakožto xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxx používaným xxxxxx in vivo. X xxxx 1996 xxxxxxxxxx pracovní xxxxxx XXXX xxxxxxx následných xx xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁶⁾

Xxxxxxxx xxxxx fototoxicity 3X3 XXX in vitro xxxx porovnány x xxxxxxxx xxxxxx fototoxicity/fotoiritace xx xxxx x xxxxxx x lidí x xxxx xxxxxxxx, xx xxxxx xxxx xx pro xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxx xxxx xxxxxxx x xxxx, xxx předpovídal jiné xxxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx látky a xxxxxx vzniknout, xxxx xx xxxxxxxxxxxxxxxx, fotoalergie xxxx fotokarcinogenita, x xxxx xxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx při xxxxx xxxxxxxxxxxx 3T3 XXX in xxxxx xxxxxxxxx. Test xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxx, xxx umožňoval xxxxxxxxx xxxxxx fototoxicity.

Sekvenční přístup xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx je xxxxxxxx xxx xxxxxxx.

1.3 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxx: xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx (XX) xx viditelného xxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxx; xxxxxx xx X/x² xxxx x xX/xx².

Xxxxx xxxxxx: xxxxxxxx (= xxxxxxxxx x xxx) ultrafialového (XX) xxxx xxxxxxxxxxx (XXX) xxxxxx dopadajícího xx xxxxxx, vyjádřené x xxxxxxx (= X x x) xx xxxxxxxx xxxxxxx, např. X/x² nebo J/cm².

Pásma xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx: xxxxx xxxxxxxxxx XXX (Xxxxxxxxxx Xxxxxxxxxxxxx xx X'Xxxxxxxxx) xx xxxxxxx označení XXX (315 - 400 xx), XXX (280 - 315 nm) x XXX (100 - 280 xxx). Xxxxxxxxx se x xxxx vymezení: xx xxxxxxx xxxx pásmy XXX a XXX xx xxxxx xxxxxxxx 320 xx a XXX se xxxxx xxxx na XX-X1 x UV-A2 x xxxxxxx xxxxxx x 340 run.

Životaschopnost (viabilita) xxxxx: xxxxxxxx, xxxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx populace (xxxx. příjem xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxxxxxxx červeně, do xxxxxxxxx lysozomů), jež xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx testem x xxxx uspořádání koreluje x xxxxxxxx xxxxxx xxxx. xxxxxxxxxx (vitalitou) xxxxx.

Xxxxxxxxx životaschopnost (xxxxxxxxx) xxxxx: xxxxxxxxxxxxxxx buněk xxxxxxxxx x xxxxxxxxx x negativními xxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx), xxxxx prošly xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx (xxx +XX xxxx -XX), ovšem xxx xxxxxxxx testované xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx: algoritmus, xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx do xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx. X tomto metodickém xxxxxx xxx xxxx xx možno k xxxxxxxxxxxx výsledků xxxxx xx fototoxicitu 3X3 XXX in xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx použít xxxxxxx XXX x XXX.

XXX (xxxxx irritation xxxxxx, xxxxxxxxxxxx faktor): xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx poměr 2 xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (XX₅₀) xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx v xxxxxxxxxxxxx (-XX) a x xxxxxxxxxxx (+XX) xxxxxxxxxxxxxxx XXX/XXX ozáření.

MPE (xxxx xxxxx xxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxx): nová xxxx odvozená z xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx 2 xxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxx získaných x xxxxxxxxxxxxx (-XX) a x přítomnosti (+XX) xxxxxxxxxxxxxxx UVA/VS xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxx: xxxxxx toxická xxxxxx (xxxxxx), která vzniká xx xxxxx xxxxxxxx xxxx určité xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx světlu, xxxx xxxxxx, xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx po xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx látky.

Fotoiritace: xxxxx xxxxxx pojmu "xxxxxxxxxxxx", xxxxxxxx se xxxxx těch xxxxxxxxxxxxx xxxxxx, x xxxx xxxxxxx x xxxx xxxx, co xx xx xxxxxx (topicky xxxx xxxxxx xxxxxxx) xxxxxx xxxxx. Xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx (reakce xxxxxxx jako xxx xxxxxxxxx xxxxxxx).

Xxxxxxxxxxx: xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, která xx xxx prvním xxxxxxxx látky x xxxxxx xxxxxxxxxxx, a xxx je xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx až dvoutýdenní xxxxxxxx xxxxxxx k xxxx, xxx xx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxxxx: xxxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxx) x genetickými projevy, xx xxxxx dochází xxxx, xx xxxx xxxxx xxxxxxxxx negenotoxické xxxxx XXX/XX záření x xxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxxxxx: xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx světla x xxxxx. Xxxxx je xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx UV xxxxxxx zesílena látkou, xxxxxxx x fotokokarcinogenitě.

1.4 Xxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx látky xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, která xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxx, xx xxx xxxxxxxx xxxxx na xxxxxxxxxxxx 3X3 NRU doporučuje xxxxxx xxxx referenční xxxxx xxxxxxxxx x xxxxx, xxxxx byly xxxxxxx xxx mezilaboratorním xxxxxxxxxxx tohoto testu.⁶⁾

1.5 Xxxxxxx úvahy

Fototoxické xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx x xxxx látek,⁶⁾ jejichž xxxxxxx společným rysem xx to, xx xxxxxx xxxxxxxxxx světelnou xxxxxxx v oblasti xxxxxxxxxx xxxxxx. Podle xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx (Xxxxxxxxxxx-Xxxxxxxx xxxxx) xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx kvant. Xxxxx xx se xxxxxxx, než se xxxxx uvažovat x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx podle xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxx stanovit xxxxxxxxx spektrum xxxxxxxxx xxxxx v XXX/XXX xxxxxxx (xxxxxxxxx podle xxxxxxxx xxxxxx OECD x. 101). Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxx 10 xxxxx x xxx^-1 x xx^-1, xxxx látka xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxx xxxxx xx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxx testem xx xxxxxxxxxxxx 3X3 XXX xx vitro, xxx žádným xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx (tabulka x. 9).

1.6 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx může xxxxxxxx světla (xxxxxxxxx) xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx reakci,⁶⁾ přičemž xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx test xxxxxxxxxxxx 3X3 XXX in xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx cytotoxicity látky xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx x nepřítomnosti xxxxxxxxxxxxx xxxxx XXX/XXX xxxxxx. Xxxxxxxxxxxx xx xxx xxxxx xxxxx vyjadřuje xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx příjmu vitálního xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxx xxx, XX),⁶⁾ 24 xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x ozařování.

Buňky Xxxx/x 3X3 xx kultivují xx xxxx 24 xxxxx xxx, xxx xx xxxxxxxxx kultura xxxxx x jedné xxxxxx (xxxxxxxxx). Pro xxxxxx testovanou xxxxx xx xxxxxxxxxxx dvě xxxxxxxx xx 96 xxxxxxx x látkou x osmi xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx po dobu 1 xxxxxx. Xxxxx x obou xxxxxxxx xx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx UVA/VIS záření x dávce 5 X/xx² XXX (+UV xxxxxxxxxx), druhá destička xx xxxxxxxx x xxxxx (-XX xxxxxxxxxx). X obou destičkách xx xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx kultivačním x xx xxxxxxx 24 xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx červeně (xxxxxxx xxx uptake, NRU) xx dobu 3 xxxxx xxxxxxx životaschopnost xxxxx. Xxx xxxxxx x xxxx koncentrací xx stanoví relativní xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx kontrol. X xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx závislé xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx (+XX) x v xxxxxxxxxxxxx (-XX) záření, xxxxxxx xx xxxxxx XX₅₀, tj. při xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx x 50 % v xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx.

1.7 Xxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx XXX, xxxxxxxxxx údaje: x xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx provádět xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx XXX. Buňky xx xxxxxx v xxxxxxx, xxxxx se xxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxxxx 3T3 XXX xx xxxxx, xxxxxx xxx se vystaví xxxxxx XXX x xxxxx 1 - 9 J/cm² x xxxxx den xx xxxxxx XXX xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx. Buňky xxxxxxx kritéria jakosti, xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx XXX záření 5 X/xx² není xxxxx xxx 80 % xxxxxxxxxxxxxxxx kontrolních xxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxx. Xxx xxxxxxxx dávce XXX xxxxxx 9 X/xx² xxxx být xxxxxxxxxxxxxxx nižší xxx 50 % xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxx. Tato kontrola xx provádí zhruba xx xxxxx desáté xxxxxx buněk.

Citlivost buněk xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx XXX, běžný xxxx: xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxx x Earlově xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx [Xxxx'x xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx, XXXX] x 1 % roztokem xxxxxxxxxxxxxxxxx (XXXX) nebo xxxxxxxx (XxXX) xxxx bez xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx (+UVA) xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx 80% x xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx x témž xxxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxx experimentu v xxxxx (-UVA).

Životaschopnost negativních xxxxxxx: absolutní xxxxxxx xxxxxxx (XX_{540 XXX}) xxxxxx x XX xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxx xxxxx 1 x 10⁴ xxxxx xxxxxxxxxx v xxxxx jamce xxxxxx xxxxx xxxx dnů xxxxx x normální xxxxx zdvojnásobení. Xxxx xxxxxxx kritéria akceptovatelnosti, xx-xx průměrná xxxxxxx XX_{540 NRU} x xxxxxxx xxx ovlivnění xxxxx nebo xxxxx 0,2.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx: xxx xxxxxx xxxxx na xxxxxxxxxxxx 3X3 XXX xx xxxxx je xxxxx xxxxxxx souběžný xxxx xx známou xxxxxxxxxxxx látkou. Xxx xxxxxxxxx xxxxxx XX/XXXXXX xxx xxxx látka xxx pozitivní xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx (XXX); xxxxx xx xxxx xxxxx doporučuje. Pro XXX xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx v xxxxx xxxxxxxxxxxx 3T3 XXX in vitro xxxx definována xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx: CPZ xxxxxxx (+UVA): XX₅₀ = 0,1 - 2,0 µx/xx, XXX xxxxxxxxx (-XXX): EC₅₀ = 7,0 - 90,0 µg/ml. Xxxxxxxxxxxx xxxxxx (PIF), tzn. xxxxx xxxxxxx XX₅₀, xx xxx xxxxxxxxx 6.

Xxxxx XXX se xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx x xxxx známé xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx skupiny xxxx rozpustnosti xxxxxxxxx (xxxxxxxxx) xxxxx. V xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx adekvátně xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx hodnot XX₅₀ x PIF xxxx XXX (xxxxxxx xxxxxxxxx).

1.8 Xxxxx metody

1.8.2 Xxxxxxxx

1.8.2.1 Buňky

Při xxxxxxxxx xxxxxx byla použita xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx Balb/c 3X3 xxxx 31, x xx xxx x ATCC xxxx x ECACC; xx xx xxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxx protokolu xx xxxx s xxxxxxxx xxxxxx i xxxx buňky xxxx xxxxxxx linie, pokud xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx; xx xxxx xxxxx prokázat, xx xxxx xxxxxx xxxxxx.

X xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, x xxx xx použít xxx x xxxxxxx, xx xx výsledek xxxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxx citlivost xxxxx xxxx XXX xxxxxx xxxx x xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, je xxxxx xxxxxxxx xxxxx Xxxx/x 3T3 x xxxxxx x nejnižším xxxxxx, pokud možno xxxxxx xxx 100. Xxxxxxxxx xxxxx Balb/c 3X3 xxxx XXX xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, x xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx popsaným v xxxxx xxxxxxxxxx návodu.

1.8.2. Xxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxx xx třeba xxxxxxxx vhodná xxxxxxxxxx xxxxx x inkubační xxxxxxxx. X xxxxxxx xxxxx Xxxx/x 3X3 xx jedná x XXXX (Xxxxxxxxxx modifikace Xxxxxxxx xxxxx) xxxxxxxxx 10 % séra xxxxxxxxxxxx telat, 4 xX glutaminu, xxxxxxxxxxx x streptomycinem x x xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx při xxxxxxx 37 °X/7,5 % CO₂. Je xxxxxxxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx pro xxxx buňky xxxx. xxxxxxxx xxxxx.

1.8.2.3 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxx ze xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx x příslušné xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxxx xxxxxx xx před xxxxxxxx x xxxxx xx fototoxicitu 3T3 XXX xx xxxxx xxxxxxxx.

Xxx xxxx fototoxicity xx buňky xxxxxx x kultivačním xxxxx x xxxxxx hustotě, xxx xx konci xxxxx (tj. kdy xx stanovuje xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx 48 xxxxx xx xxxxxxxx) xxxxxxx xx konfluenci (xx xxxxxxxx x xxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx). X xxxxxxx xxxxx Xxxx/x 3T3 xxxxxxxxxxxxx x destičkách x 96 xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx 1 x 10⁴ xxxxx x xxxxx xxxxx.

Xxx xxxxxx testovanou xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxx xxxxxxxx s 96 xxxxxxx, které xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, s výjimkou xxxx, kdy xx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx (+XXX/XXX) x xxxxx xx xxxxxxxxxx x xxxxx (-XXX/XXX).

1.8.2.4 Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx je xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx x xxxxxxx fototoxikologie xxxxx xxxxx látka, xxx xx x tomu, xxx xxxxxxxx jako xxxxxxxxx xx vivo xxxx xx xxxxx, xxxx metabolické xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxx xxx za xxxxx, xxx xx xxxxxxx odůvodněné, xxx xx tento xxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.8.2.5 Xxxxxxxxx xxxxx/xxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxx xxxxx x xxxx stabilitě xxxxxxxxx, xx xx xx xxxxxxxxx. Xxxxx je xxxxxxxxxxxxx, xx by xxxxx x xxxxxxxxxxxxx, xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx pod xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxx xx rozpustí x xxxxxxxxxx solném xxxxxxx, xxxxxxxxx x Xxxxxxx vyváženém solném xxxxxxx (EBSS) xxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx fosfátem (xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, XXX), xxxxx - aby xxxxxxx dojít x xxxxxxxxxxxx během xxxxxxxxx - xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx složky xxx xxxxxxx indikátory xX, xxxxxxxxxx světlo.

Pokud xx xxxxxxxxx látka xx vodě omezeně xxxxxxxxx, xxxxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx, x xxxxxxxx xx xxxxx x poměru 1 - 100 xxxxxxxxxx xxxxxx roztokem. Xxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxxxxx, musí být xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx 1 % (x/x) xx xxxxx xxxxxxxxx, xx. xx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x v xxxxxxxxxxx kontrolách.

Jako xxxxxxxxxxxx xx doporučuje xxxxxxxxxxxxxxxx (XXXX) nebo xxxxxxx (XxXX). Xxxxxx xxxxx xxx i xxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxx, xx však xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx vlastnosti, xxxx xx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx vychytávání xxxxxxxx.

Xxx se napomohlo xxxxxxxxxxx, xx se xxxxxx míchání resp. xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx ohřev xx 37°X.

1.8.2.6 0xxxxxxxx XX xxxxxxx/xxxxxxxx

Xxxxxxxx xxxxx: xxxxx správného xxxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxx xxxxxxxx xx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Záření v XXX a ve xxxxxxxxx xxxxxxx je xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxx,⁶⁾ xxxxxx xxxxxx XXX xx x xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxx cytotoxicita xx xxx přechodu xx 313 nm x 280 xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.⁶⁾ Xxxx kritéria xxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxx emitoval xxxxxx xxxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxx absorbuje, x xxx xxxx xxxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxxxx xx přiměřenou xxxx) xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx látek. Xxxx xxxxxxx být xxxxxxx xxxxxx xxxxx x dávky xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx - xxxxx xxx x vyzařování tepla (xxxxxxxxxxxx xxxxxx).

Xx xxxxxxxxx xxxxxxxx zdroj xx xxxxxxxxx xxxxxxx simulátory, xxxxx se xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. Jako xxxx simulátory xx xxxxxxxxx xxxxxxxx výbojky x dále (vysokotlaké) xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx - xx xxxx xx xxxxxx, xx xxxxxxxx xxxx xxxxx x jsou xxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx hůře. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx významné xxxxxxxx xxxxxx XXX, xx xxxxx záření xxxxxxxxx xxx, aby xx xxxx xxxxxx cytotoxické xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxx xxxx xx xxxxxxxxxxxx 3X3 XXX xx xxxxx je xxxxx xxxxxx xxxxxxxx záření, xxx se složka XXX xxxxxxxxx nevyskytuje (XXX:XXX ~ 20: 1). Xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx záření xxxxxxxxx xxxxxxxxxx použitého xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx na xxxxxxxxxxxx 3X3 XXX xx xxxxx xxx publikován.⁶⁾

Dozimetrie: xxxxxxxxx světla (iradiance) xx xxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx testem xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx XX-xxxxx, xxxxx xxxx být xxxxxxxxxx pro daný xxxxx. Xxxxxxxxx UV-metru xx xxxxx xxxxxxxxxxx, x xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxx XX-xxxx téhož xxxx x xxxxxxxxx. Xxxxxxx xx, xxxx xx x delších xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx širokopásmového XX-xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx; xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxx validační xxxxxx xxxx zjištěno, xx xxxxx XXX xxxxxx 5 J/m² xx xxx xxxxx Xxxx/x 3T3 necytotoxická x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, aby xxxxxxxxxx x slabě fototoxické xxxxx. Xxx se xxxx dávky dosáhlo xxxxx 50 xxxxx, xxxx být iradiance xxxxxxxxx xx 1,666 xX/xx². Xxxxxxx-xx xx xxxx buněčná xxxxx xxxx jiný xxxxx xxxxxx, xxxx xx xxxxx záření XXX xxxxxxx xxx, xxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx vypočítává xxxxx xxxxxx:

xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx (X/xx² x 1000) (1 X = 1 X.x)

x (xxx) = ___________________________________

xxxxxxxxx ozáření (xX/xx² x 60)

1.8.3 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx nemá xxxxxxxx hodnotu 100 µx/xx, neboť všechny xxxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xx zvyšuje xxxxxxx falešně pozitivních xxxxxxxx.⁶⁾ Xxxxxxx xX xxx nejvyšší xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx (xxxxxx xX 6,5 - 7,8).

Xxxxxx koncentrací xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxx (+XXX) a xxx něj (-XXX) xx xxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Rozsah x xxxxxx xxxxxxxxxxxx řady xx xxxxx xxx, xxx křivky xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxx xxxx dostatečně xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxx se koncentrační xxxxxxxxxxx řada (s xxxxxxxxxxx faktorem xxxxxx).

1.8.4 Xxxxx xxxxxxx

1.8.4.1 Xxxxx xxx

Xxxxxxxx xx xxxxxxxx 1 x 10⁵ xxxxx/xx v kultivačním xxxxx. Do periferních xxxxx 96 xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxx kultury xx xxxxxxxxxx xx 100 µx xxxxxxxxx xxxxx (= xxxxx pokus), xx xxxxxxxxx jamek xx xxxxxxx xx 100 µl xxxxxxx xxxxxxxx o denzitě 1 x 10⁵ xxxxx/xx (=1 x 10⁴ xxxxx na xxxxx). Pro xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxxx dvě xxxxxxxx - xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx (-UVA), xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx (+XXX).

Xxxxx xx xxxxxxxx xx xxxx 24 xxxxx (7,5 % XX₂, 37 °X), xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxx inkubační xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx a xxxxxx exponenciální xxxx.

1.8.4.2 Xxxxx xxx

Xx inkubaci xx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxxxxx x promyje xxxxxxx xxxxxxx 150 µx XXXX/XXX xx každou xxxxx. Xxxxx se 100 µx XXXX/XXX xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x příslušné xxxxxxxxxxx xxxx jenom xxxxxxxxxxxx (xxxxxxxxx xxxxxxxx). Xxxxxxxxx xxxxx xx přidává x 8 xxxxxxxxxxxxx. Xxxxx s xxxxxxxxxx xxxxxx se inkubují x xxxxx xx xxxx 60 xxxxx (7,5 % XX₂, 37 °C).

Část testu x XXX (+UVA) xx xxxxxxx xxx, xx xx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx po xxxx 50 xxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx x 96 xxxxxxx zářením XXX x xxxxxxxxx 1,7 mW/cm² (= xxxxx 5 J/cm²). Xxx nedocházelo xx xxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxx, je třeba xxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxxx (-XXX) se xx xxxx 50 xxxxx (= xxxxxxxxx xxxx XXX) xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx boxu.

Roztok xx xxxxxxxx a xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx 150 µx XXXX/XXX. Poté se xxxxxx kultivačním médiem x xxxx xxx (18 - 22 xxxxx) xx inkubují (7,5 % XX₂, 37 °X).

1.8.4.3 Xxxxx xxx

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxx se xxxxxxxxxx pod xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Tato xxxxxxxx xx doporučuje, xxx xx eliminovaly xxxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxx při xxxxxxxxxxxxx cytotoxicity xxxx xxxxxxxxxxxx xx tyto xxxxxxx nepoužijí.

Test xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx (NR)

Buňky xx xxxxxxx xxxxxxx 150 µx xxxxxxxxxxxx XXXX/XXX.. Xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx jemným xxxxxxxx. Xxxxx se 100 µx xxxxx x XX a xxxxxxxx se při 37 °X xx xxxxxxxx xxxxxxxxx x 7,5 % XX₂ xx dobu 3 xxxxx.

Xx xxxxxxxx xx xxxxxx s NR xxxxxxxx a buňky xx xxxxxxx xxxxxxx 150 µx XXXX/XXX, xxxx xx xxx xxxxx a důkladně xxxxxxxx (xx xxxx xxxxx destičky zcentrifugovat x xxxxxxxx poloze).

Přidá xx xxxxxx 150 µx xxxxxxx xx xxxxxxxx NR (xxxxxxx xxxxxxxxxx směs xxxxxxx/ xxxxxxxx xxxxxx).

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xx xxxx 10 minut rychle xxxxxx xx xxxxxxxx, xxxxx xx XX x buněk xxxxxxxxxxxxx x nevytvoří se xxxxxxxxx xxxxxx.

Xx xxxxxxxxxxxxxxxx xx xxxxx optická xxxxxxx extraktu NR xxx 540 nm xx xxxxxxx slepého xxxxxx xxxx srovnávacího xxxxxxx. Údaje se xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx (xxxx. ASCII) xxx xxxxx analýzu.

2 XXXXX

2.2 Xxxxxxx a xxxxxxxx xxxxx

Xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxx při xxxxxxxx XXX/XXX xxxxxx x xxx xx. Xx-xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx rozsah x xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx nastaví tak, xxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxx daly xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx testovaná xxxxx xxxx xxx xx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx 100 µx/xx v xxxxxxxxxxx xx xxx (-XXX) xxxxxxxxxxxxx, xxx xxx xxxxxxxxx (+UVA) xxxxxx xxxxxxxxxxx, může dojít x tomu, že xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx budou xxxxx xxxxxx xxxxx, xxx xxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxx. Xxxxx xxxx cytotoxicita xxxxxxxx x žádné x xxxx xxxxx xxxxxxxxxxx (xxx xxx -XXX, xxx při +XXX), xxxxxxxxx xxxxxxxxx x velkým xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxx-xx xxxxxxxx xxxxxxxx - blízko dělicí xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx - xx třeba xxxx pro ověření xxxxxxxx.

Xxxxxxxx-xx se xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx, xxxx být xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxx xxxxxxx výsledku. Xxxxxxxx xxxxxxxxx x tomto xxxxx je xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxxxx při xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx podmínek (xxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx, xxxxxxxxxx). Xxx xxxx uvažovat o xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxx. X xxxxx, xxx jsou xx xxxx nestálé, xxxx xxx významný xxxx xxxxxxxx doby.

2.3 Xxxxxxxxxx výsledků

Pokud xx xx xxxxx, stanoví xx koncentrace xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x 50 % xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx XX (XX₅₀). To xxx xxxxxx tak, xx xx xx xxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxx použije jakákoliv xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx (nejlépe Hillova xxxxxx nebo logistická xxxxxxx) xxxx xx xxxxxxx xxxx vhodná xxxxxx xxxxxxxxx.⁶⁾ Xxx xx xxxxxxx XX₅₀ xxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxx, je xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx proložení. X xxxxxxx hodnoty XX₅₀ xx také xxxxx použít grafické xxxxxx. V xxxxx xxxxxxx xx doporučuje xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx (xxx x: xxx, xxx y: xxxxxx), xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxx bývá xxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxx.

2.4 Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxxx xxxxxx)

2.4.2 Predikční xxxxx, verze 1: xxxxxxxxxxxx xxxxxx (XXX)

Xxxxx xx xxxxxxx úplné xxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxx xxx xx xxxxxxxxxxx (+XXX), xxx xx xxxxxxxxxxxxx (-XXX) světla, xx xxxxxxxxxxxx faktor (PIF) xxxxxxxx podle xxxxxx

&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx; XX₅₀(-UV)

PIF = _____________

&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx; XX₅₀(+UV)

PIF &xx; 5, xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx XXX ≥ 5 xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xx-xx xxxxx cytotoxická xxxxx při +XXX, xxxxxx xxx -XXX xx necytotoxická, xxxx xx XXX xxxxxxxxx, x xxxx xx xxxxx x xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx, že xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. V xxxxxxx xxxxxxx xx dá xxxxxxxxx tu. "&xx; XXX", když xx xxxx cytotoxicity (-XX) xxxxxxx až xx xxxxxxxxx zkušební koncentraci (X_xxx) x xxxx xxxxxxx xx xxxxxx xx xxxxxx:

&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx; C_max (-XX)

&xx; PIF = ___________

&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx; EC₅₀ (+XX)

Xxxxx xx xx xxxxxxxxx xxxxx "&xx;XXX", pak xxxxx hodnota > 1 předpovídá xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxx se xxxx xxxxxxxxx xxx EC₅₀ (-XX), ani XX₅₀ (+XX), xxxxxxx látka xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx až xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xx to xxxxxxxx xxxx, xx xxxxx nemá xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxx "XXX = * 1", xxxx se xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx; X_xxx (-UV)

PIF = *1 = _________________

&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx; X_xxx (+UV)

Pokud xx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxx "XXX = * 1", xxxxxxxxxx xx, xx xxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

X xxxxxxxxx (x) a (x) xx xxxxx při xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx bedlivě x xxxxx xxxxxxxxxxx, jichž xx při xxxxx xxxxxxx.

2.4.3 Predikční xxxxx, xxxxx 2: střední xxxxxxxxx (MPE)

Je xxxxx xxxx použít xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxx z xxxxxxxxx xxxxxx XX/XXXXXX⁶⁾ x xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx in xxxxx x xxxxx UV xxxxxx.⁶⁾ X tomto xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx PIF x těch xxxxxxxxx, xxx nelze xxxxxx xxxxxxx XX₅₀. X xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx "xxxxxxx xxxxxxxxx" (MPE) založená xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxx. Xxx xxxxxxxx xxxxxx XXX xxx na Xxxxxxxxxxx univerzitě v Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxx.

2.5 Xxxxxxxxxxxx výsledků

Pozitivní výsledek xxxxx (XXX ≥ 5 xxxx MPE ≥ 0,1) xxxxxxx, xx xxxx látka xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xx k xxxxxx výsledku xxxxx xxx koncentracích xxxxxxx xxx 10 µx/xx, xx xxxxxxxxxxxxx, xx xxxxx bude xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx in xxxx. Xxxxx-xx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx při xxxxxxxx zkušební koncentraci (100 µg/ml), xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx schopnosti xxxx látky nejspíše xxxxxxxxx dalších xxxxxxxxx. Xxx mohou spadat xxxxxxxxx o xxxxxxxxx, xxxxxxxx a xxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxx, xxxx xxxxx x testování xxxx xxxxx x jiném xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx lidské xxxx xx xxxxx.

Xxxxxxxxx výsledek xxxxx xxxxxxxxxxxx 3X3 XXX xx xxxxx (XXX &xx; 5 xxxx XXX &xx; 0,1) ukazuje, xx xxxxxxxxx látka xxxx xxxxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxx buňky x xxxxxx xxxxxxxxxx. X xxxxxxxxx, xxx by xx látka xxxx xxxxxxxx i xxx xxxxxxxx koncentraci 100 µx/xx, xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xx látka xxxx xxxxx fototoxický xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xx xxxx xx xx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxxx. X případech, xxx xxxx při xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx získány xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx závislosti xxxxxxx xxxxxx (XX₅₀ +XX x XX₅₀ -XX), xx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxxx. Naproti xxxx pokud xxxxxx xxxxxxxxx žádná toxicita (+XX xxx -UV) x xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx 100 µx/xx, xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxx xxxxx za ne xxxxx vhodný x xxxx xx xx xxxxxxxx o jiném, xxxxxxxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxxx in vitro xxxx modelu kůže xx xxxx nebo xxxx in vivo).

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX A XXXXXXXXX XXXXXX

X souladu s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy⁹⁾ xxxx být xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx a x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xx xxxxxx x xxxxxxx pokusu xx xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxx xxxxx:

- xxxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx XXX, xx-xx známo,

- xxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxx,

- xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxx jsou x xxxxxxxxx xxxxx důležité,

- xxxxxxxxx a fotostabilita, xxxx-xx xxxxx.

Xxxxxxxxxxxx:

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx rozpouštědla,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x tomto xxxxxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxx rozpouštědla x xxxxxxxxx médiu (XXXX xxxx XXX).

Xxxxx:

- xxx x xxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxxxx mykoplazmat,

- xxxxx buněčné xxxxxx, xx-xx známo,

- xxxxxxxxx xxxxx xxxx záření XXX stanovená xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, jež xx x xxxxx xx xxxxxxxxxxxx 3T XXX xx xxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxx (x) - xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx x xx xxx:

- xxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxx (koncentrace XX₂, teplota, xxxxxxx),

- xxxx xxxxxxxx (zpracování xxxx xx a xx xx),

- xxxxx x xxxxxxxxxx jakýchkoli xxxx

Xxxxxxxx xxxxxx (x) - xxxxxxxxx xxxxxx.

- xxxxxxxxxx xxxxx koncentrací xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xx xxxxxxx v xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx XX/XXX xxxxxxx x xxx xxx,

- x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx testované xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx zdůvodnění nejvyšší xxxxxxxxx koncentrace,

- typ x xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxx solný xxxxxx),

- xxxx ovlivňování xxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxx (x) -xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx zdroje,

- xxxxxxxxxx charakteristika záření xxxxxxxxxx zdroje,

- xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxx použitého filtru (xxxxxx),

- charakteristika radiometru x xxxxxxxxxxx x xxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx od xxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- iradiace XXX (x xX/xx²) xxx xxxx xxxxxxxxxxx,

- xxxx xxxxxxxx UV/VIS xxxxxx,

- dávka záření XXX (xxxxxxxx x xxx) x X/xx²,

- xxxxxxx buněčných xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx a xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxx.

Xxxxxxxx pokusu (x) - xxxx XXX:

- složení xxxxx x XX,

- xxxx xxxxxxxx s XX,

- xxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxxxxx XX₂, teplota, xxxxxxx),

- xxxxxxxx xxxxxxxx NR (xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xxxxxxxx),

- vlnová délka, xxx které xx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx XX,

- xxxxx xxxxxx xxxxx (referenční), xxxx-xx použita,

- složení xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxxxx (xxxxxx), xxxxx xxx xxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- křivky koncentrace-odezva (xxxxxxxxxxx testované látky xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx) xxxxxxx souběžnými xxxxxxxxxxx +XXX a -XXX,

- xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxx: xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx XX₅₀ (+XXX) x EC₅₀ (-XXX),

- xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxx xxxxxxxxx xx použití xxxxxxxxx XX/XXX xxxxxxx - xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx (XXX) nebo xxxxxxxxx xxxxxxxxxx (XXX),

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx testu (x) - souběžná xxxxxxxxx kontrola:

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx (xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx XX) xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx buněk,

- xxxxxxxxxx údaje xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- kritéria xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx (x) - souběžná xxxxxxxxx xxxxxxxx:

- hodnoty EC50 (+XXX), XX₅₀ (-XXX) x XXX xxxxx xxxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxx údaje xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx: hodnoty XX₅₀ (+XXX), XX₅₀ (-XXX) x PIF, xxxxxxx x směrodatné xxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

Xxxxxxx x. 9

X.42 XXXXXXXXXXXXX XXXX: XXXXXXX X XXXXXXXXXX XXXXXXXXX XXXXXXXXXXXX XXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx s xxxxxx Xxxxxxxxxx společenství^7a).

1.1 ÚVOD

Zkouška x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx uzlin (LLNA) xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxx, xxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxx xxxx xxxxxx^7a). Xxxxx xx x xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx látek xxxxxxxxxxxxxx kůži. První xxxxxx (X.6) využívá xxxxxxx na morčatech, x to xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx zkoušku na xxxxxxxxx x Bühlerův xxxx^7a).

XXXX xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx látek způsobujících xxxxxxxxxxxxx xxxx x xxx xxxxxxxxx, že xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx. Xx však xxxxxxxxx, že xx xx metoda LLNA xxxx xx xxxxx xxxxxxxxx používat namísto xxxxxxx xx morčatech; xxxxxxx to spíše, xx tato xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx x xx xx xxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx již nevyžadují xxxxx další xxxxxxxxxxx.

XXXX xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx, xxxxx xxx o xxxxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxxxx podmínky xxxxxxxxx zvířat. Metoda xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx a xxxxxxxxx kvantitativní xxxxx, xxxxx xxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx vztahu xxxxx x odezvy. Xxxxxxxx údaje x xxxxxxxx xxxxx XXXX x přehled prací xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx ^7a).

Xxxxx xxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx, xx xxxxx nebo středně xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx látky, xxxxx se xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx látky u xxxxxxx xx morčatech, xxxx vhodné xxxx xxx xxxxxx XXXX^7a).

XXXX xx metodou xx xxxx x xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx senzibilizující xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxx xxxxxx však xxxxxxxx xxxxxx počet xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxx x xxxxxx xxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxx XXXX xxxxxx podstatné xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xx pokusná xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx senzibilizace. Xxxxxx XXXX xx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx chemickými xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx. Xx xxxxxx xx xxxxxxx xx morčatech xxxxxx XXXX xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx přecitlivělosti xxxxxxxx xxxxxxxxxx reakcí. Xxxxx xxxx xxxxxx XXXX xxxxxxxxxx ani používání xxxxxxxxx, xxx je xxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx. Xxxx xxxx xxxxxx LLNA xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxx i xxxx xxxxxx, xxxxx xx xxxxxx LLNA xx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx zkouškami na xxxxxxxxx, je třeba xx xxxxxxxx, xx xxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxx xx xxxxx xxxxxxx použití xxxxxxxxxx zkoušek xx xxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxx XXXX s xxxxxxxx xxxx, xxxxxxx xxxxxxxxx výsledky x xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx)^7a).

1.2 XXXXXXX XXXXXXXX XXXXXX

Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx LLNA xxxxxxx x tom, xx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx primární xxxxxxxxxxx lymfocytů v xxxxxxxxxxxx uzlinách xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Toto xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx (x potenciálu xxxxxxxx) a xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxx objektivního, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx senzibilizace. XXXX xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxx vztah dávka-odezva x xx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx x skupin, xxxxxx xx xxxxxx vehikulum. Xxxxx xxxxxxxxxxx u xxxxxxxxxxxx skupin x x xxxxxx s xxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxx xxxxxxx 3, než xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx jako xxxxx xxxxxxxxxxxxxx kůže. Xxxxxx, xxxxx xxxx xxx xxxxxxx, xxxx xxxxxxxx na používání xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx proliferace xxxxx. Xxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xx xxxx xxxxx xxxxxx i xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx, x xx za xxxxxxxxxxx, xx xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx, včetně xxxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx.

1.3 POPIS XXXXXXXX METODY

1.3.1 Xxxxxxxx

1.3.1.1 Xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxx odděleně. Teplota xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx zvířata xx xxxx xxx (22± 3)°C. Ačkoliv xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxx alespoň 30 % a xxxxxx xx x xxxxxxxx čištění xxxxxxxxx xxxxxxxxx 70 %, xx cílem xxxxxxx 50 - 60 %. Xxxxxxxxx by xxxx xxx umělé, xxxx xx xx xxxxxxx 12 x xxxxxx x 12 x xxx, není-li x chovné místnosti xxxxx xxxxxx. Ke xxxxxx lze použít xxxxxxx krmivo xxxxxx xxx pokusná zvířata xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx v xxxxxxx x příslušným xxxxxxx xxxxxxxxx¹⁰⁾, xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx, xxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx.

1.3.1.2 Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx na xxxx, xxxxxxx x stáří x xxxxxxx s xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx tak, xxx xxxx možná xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx navykání stanoví §10 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx pokusná zvířata xxxxxxx, aby xx xxxxxxx, že xxxxxx xxxxx pozorovatelné xxxxx xxxx.

1.3.2 Zkušební xxxxxxxx

1.3.2.1 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxx xxxxxxxx xxx tuto xxxxxxx xx xxx. Xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx z xxxxx XXX/Xx nebo XXX/X, které xxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxx xxxxx. Xx začátku podávání xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx měla xxx xxxxxxxxx 8 xx 12 týdnů xxxxx x odchylky x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xx xxxxxxxxx 20 % průměrné xxxxxxxxx. Ostatní xxxxx x samci xx xx měli používat xxxxx tehdy, je-li x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, které xx xxxxxxxxxx, xx v xxxxx reakcí x xxxxxx XXXX xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx mezi kmeny xxxx xxxxxxxxx.

1.3.2.2 Kontrola xxxxxxxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx úspěšně xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx měla xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx v XXXX xxx xxxxxx xxxxxxxx, x xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx (SI) &xx; 3 xx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xx xxxxx zvolit xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx, nikoliv však xxxxxxxx. K preferovaným xxxxxx xxxxx 2-xxxxxxxxxxxxxxxxx (XXX 101-86-0, XXXXXX 202-983-3) a 2-sulfanylbenzothiazol (XXX 149-30-4, XXXXXX 205-736-8). Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxx xxx při xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx kontrolní látky, xxxxx xxxxxxx výše xxxxxxx kritéria. X xxxx xx xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xx xxxxxx vyskytnout situace, xxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx prokazující xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx měsíců xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxx může být xxxxxxxxx xxxx četné xxxxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx v xxxxxxxxxxx, xxxxx by neměly xxx xxxxx xxx 6 měsíců. Ačkoliv xx xx pozitivní xxxxxxxxx látky xxxx xxxxxxxx xx vehikulu, x xxxxxx je xxxxx, že xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx (xxxx. aceton, olivový xxxx), mohou nastat xxxxxx situace, xxx xx x důvodů xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx provést xxxxxxx s xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx vehikula (klinicky/chemicky xxxxxxxxxx receptura přípravku). X xxxxxxx případě xx xxxxx testovat xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx s xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.3.2.3 Počet xxxxxxxxx zvířat, xxxxxx xxxxx x výběr xxxxxxxx

Xx xxxxxx dávkovou xxxxxxx se použijí xxxxxxx čtyři pokusná xxxxxxx, xxxxxxx se xxxxxxx minimálně xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx látky, xxxx xx použije xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx se podává xxxxx xxxxxxxxx zkoušené xxxxx, x x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Jestliže xx xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx xx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx s xxxxxxxxx xxxxxxx x kontrolní xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx jako x xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xx xxxx být xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx v literatuře^7a). Xxxxx xx xxxxxxxx x řady koncentrací 100 %, 50 %, 25 %, 10 %, 5 %x 2,5 %, 1 %, 0,5 % xxx. Xxx xxxxxx xxx xx xxxx xxxxxxxx koncentrací xx xxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxx x akutní xxxxxxxx x kožní dráždivosti, xxxx-xx k xxxxxxxxx, xxx nejvyšší xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxx současně nevyvolala xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx^7a).

Xxxxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxx xxx, xxx xx maximalizovaly xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x rozpustnost x xxxxxxxx xxxxxxx/xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx látky. Upřednostňují xx xxxxxxxx v xxxxxxxxxxxx xxxxxx: xxxxxx/xxxxxxx xxxx (4:1 xxx.), X,X-xxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxx-1,2-xxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx^7a) , xxxxx xxxxx xxx xxxxxxx x xxxx xxxxxxxx, xxxx-xx předloženy xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. X xxxxxxxx případech xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx doplňující xxxxxxxx xxxxxxxx relevantní xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, v xxxx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xx xxx. Zvláštní xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx, xxx xxxx hydrofilní materiály xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx zvlhčí xxxx x xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx. X xxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx.

1.3.3 Xxxxxxxx xxxxxx

1.3.3.1 Xxxxxxxxxxxx xxxxxxx Harmonogram xxxxxxx je následující:

- Xxx 1:

Každé xxxxxxx xxxxx se xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xx otevřená xxxxxxxx 25 µl xxxxxxxxxxx ředění xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx (xxxxx vhodnosti) xx xxxxxxxx část xxxx xxx.

- Den 2 x 3:

Xxxxxxxx xx postup aplikace xxxxxxxxx x xxx 1.

- Xxx 4 x 5:

Xxxxx xxxxxxxx.

- Xxx 6:

Xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxx ocasní xxxx xx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx vpíchne 250 µx xxxxxxxxxxxxxx roztoku xx xxxxxxxxxx xxxxx (XXX), xxxxxxxxxxxx 20 µXx (7,4.10⁵ Bq) [³X]xxxxxxxxx (tritiovaném xx xxxxxxx), nebo xxx xxxx myším xxxx xxxxxx žílu xxxxxxxxx 250 µx PBS xxxxxxxxxxxx 2 µXx (7,4.10⁴ Xx) [¹²⁵I]joddeoxyuridinu x 10^-5 M xxxxxxxxxxxxxxxxx.

X pět xxxxx xxxxxxx se myši xxxxxx. Xxxxxxxxx aurikulární xxxxxxxxxx uzliny x xxxx xxx xx xxxxxx a xxxxxxxxx xx v PBS xxxxxxxx xxx celou xxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx skupiny), xxxx xx xx xxxxxxx pokusného xxxxxxx xxxxx xxx lymfatických xxxxx x xxxxx xx xx PBS xxxxxxxxxxxx xxx každé xxxxxxx zvíře (metoda xxxxxxxxxxxxxx přístupu k xxxxxxxx xxxxxxxx )^7a).

1.3.3.2 Xxxxxxxx xxxxxxx suspenze

Jedna xxxxxxxx buněčná xxxxxxxx x xxxxxxx lymfatických xxxxx (XXX) xxx xx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx pokusných xxxxxx xx připraví xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx 200 µx xxxxx z xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxxxx v dostatečném xxxxxxxx XXX x xxxxxxx se xxxxxxxx x roztoku s 5% xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (XXX) xxx 4 °X po xxxx 18 x^7a). Sediment xx buď resuspenduje x 1 xx XXX x xxxxxxxx xx scintilačních kyvet xxxxxxxxxxxx 10 xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx ³H, xxxx xx přenese xxxxx do xxxxxxxx xxx xxxxxx aktivity ¹²⁵X.

1.3.3.3 Xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx)

Xxxxxxxxxxx [³X]xxxxxxxxx xx xxxx (ß-xxxxxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxx se x xxxxxxxxx za minutu (xxx). Inkorporace [¹²⁵X]xxxxxxxxxxxxxxx xx měří prostřednictvím xxxxxxxx ¹²⁵X a xxxxxx xx xxxxxxx x dpm. X xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxxxxxxxx xxxxxxx x dpm xx zkušební skupinu (xxxxxx xxxxxxxx) nebo x dpm xx xxxxxxx zvíře (xxxxxxxxxxxx xxxxxxx).

1.3.3.4 Xxxxxxxxxx

1.3.3.4. Xxxxxxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxx zvířata je xxxxx jednou denně xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xx xxx xx xxxxx lokálního xxxxxxxxxx x xxxxx aplikace, xxxx xx formě xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx se xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxx záznamy xx vedou zvlášť xxx každé pokusné xxxxx.

1.3.3.4.2 Xxxxxxx xxxxxxxx

Xxx xx xxxxxxx x xxxxxxxx 1.3.3.1, tělesnou xxxxxxxx x jednotlivých xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx x x xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

1.3.4 Xxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxxx xx xxxxxxx jako xxxxx xxxxxxxxx (XX). Xxx xxxxxx sdružení exponované xxxxxxx se SI xxxxxxx jako xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x jednotlivých xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x sdružené xxxxxxxxxxxxx kontrolní xxxxxxx x vehikulem; xxxxx xx xxx xxxxxxxx xxxxxxx XX. Xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx XX xxxxxxx jako xxxxx xxxxxxxx hodnoty xxx na xxxxxxx xxxxx jak x xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxx u xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, x xxxxxxxx hodnoty xxx xx xxxxxxx zvíře x xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx SI xxx xxxxxxxxx skupiny x xxxxxxxxx je proto 1.

Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx přístupu xxx výpočtu SI xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx dat. Při xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx být xxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx odchylek x xxxxxx souvisejících xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx statistickou xxxxxxx. Xxxxxxx přístup x xxxxxxx xxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx individuálních xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat x xxxxxxx s xxxxxxxxx a proložení xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxx zohlednění intervalů xxxxxxxxxxxxx^7a). V xxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxx "odlehlé" reakce x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx odezvy (xxxx. xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx) xxxx xxxxxxxx xxxxxx odlehlých xxxxxx.

Xx xxxxxxxxxxx, xxx jde x pozitivní xxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx ≥ 3 x xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx odezvy xx xxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx^7a).

Xx-xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xx třeba xxxxxxx xxxxxxxxx různým vlastnostem xxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxx, xxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxx, xxx způsobuje xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx x také povaze xxxxxxxx závislosti xxxxxx xx xxxxx^7a).

2 DA

Data xx shrnou do xxxxxxx, xxxxxxx pro xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xx uvedou xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx a xxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxx kontrolní xxxxxxx s xxxxxxxxx).

3 XXXXXXX POKUSU, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx právními xxxxxxxx^9),10) xxxx být zpracován xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx pokusu xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

3.1 Xxxxxx o xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxx xxxxx:

- xxxxxxxxxxxxx xxxxx (xxxx. xxxxx XXX, je-li x xxxxxxxxx; zdroj, xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx; xxxxx xxxxx),

- skupenství x xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxx),

- xxxxx-xx se x xxxx, xxxxxxx x xxxxxxx procentuální xxxxxxxxxx složek.

Vehikulum:

- xxxxxxxxxxxxx xxxxx (čistota; xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx; použitý xxxxx),

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxx xxxx,

- xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx zvířat, xx-xx xxxx,

- xxxxx, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxx atd.,

- xxxxx, stáří a xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxx:

- podrobnosti x xxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxx látky,

- zdůvodnění xxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx, pokud xxxx xxxxxxxxx; xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x zkoušené xxxxx a celkové xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxx a xxxxxx (xxxxxx druhu/zdroje krmiva, xxxxxx vody).

Kontrola xxxxxxxxxxxxx:

- xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxx informací o xxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxxx x vehikulu,

- xxxx xx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx pozitivních xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxx danou xxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx x x xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxxxx (sdružená xxxxxx) x xxxxxxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx xxxxxxx) xxxxxx xxx a xxxxxx xxxxxxx xxxxxx u xxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx pro xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx),

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- u xxxxxxx pokusného xxxxxxx xxxxxx xxxxxx nástupu xxxxxxxx xxxxxxxx, včetně xxxxxxx podráždění x xxxxx xxxxxxxx, xxxxx x xxxx dojde.

Diskuse x interpretace xxxxxxxx.

- xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx, x analýze xxxxxxxxxx odezvy na xxxxx a k xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx analýzám x xxxx x xxxxx, xxx xxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx kůže.

Závěry.

B.43 XXXXXXX XXXXXXXXXXXXX NA XXXXXXXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx s xxxxxx Evropských společenství^7a).

Tato xxxxxxxx metoda xxxx xxxxxxxx xx účelem xxxxxxx informací, xxxxx xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx nebo k xxxxx charakterizaci xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx chemických xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxx xxx buď kombinovat x již existujícími xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xx lze xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx založených xx xxxx xxxxxxxx metodě xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx Xxxxxxxxxx XXXX x xxxxxxxxxxx x metodách xxxxxxxx neurotoxicity (XXXX Xxxxxxxx Xxxxxxxx xx Xxxxxxxxxxxxx Testing Xxxxxxxxxx xxx Xxxxxxx)^7a). To xx xxxxxxx důležité xxxxx, xx-xx třeba xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxx xxxx doporučeny xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx metody. Xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx zkušebních xxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx neurotoxicity není xxxxxxxxx xxxx xxxxxx.

1.1 XXXX

Xxx posuzování x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx je xxxxx xxxxxxxx zvážit xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx toxicity po xxxxxxxxx dávce xxxxxxxx xxxxxxxxx, která xxxx xxxxxx potenciální xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxx zkušební metodu xxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx získání dalších xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx opakovaných dávkách, xxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxx. Z xxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx chemických xxxxx xxxx může xxxxxxxxx, že by xxxxx být vhodněji xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx, xxxxx neexistují xxxxx o potenciální xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxx xxxxx zahrnují například

- xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx toxicity xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx

- xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx, které xxxxxxxxxxx xxxxx váží xx známými xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxx toho xxxxx xxxxxxxxx i další xxxxxxx, kdy xx xxxxxxx xxxx metody xxxxxx; xxxxx podrobnosti xxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx^7a).

Xxxx metoda byla xxxxxxxx xxx, xxx xx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx látek x xxx xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxx se za xxxxxxxxxxxxx považovaly xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx např. xxxxxxxx, xxxxxxxx xxxx třes. X když jsou xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, dnes xx xxx xxxxx, xx xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxx (např. xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxxx x xxxxxx), xxxxx se nemusí xxxxxxxxxx ani xxxxxxxxxx, xxx x jiných xxxxxx xxxxxxx.

Xxxx metoda xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx tak, xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx neurobehaviorální x neuropatologické xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxxxx účinky x xxx nepřítomnosti xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxx nepříznivý xxxx xx xxxxxxxxxx, neznamená xx, xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxx. X tohoto xxxxxx by xx xxxx xxxxxxxxx zjištěné xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxx x histopatologickými, xxxxxxxxxxxxxxx xxxx biochemickými xxxxxxxx. Xxxxxxxx požadované x této metodě xx účelem xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx specifické xxxxxxxxxxxxxxxx x behaviorální xxxxxxx, xxxxx xxx xxxxx podpořit elektrofyziologickým xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx^7a).

Xxxxxxxxxxxx xxxxx mohou působit xx xxxxxxxx cílových xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx různých xxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxx xxxxx, xxxx být nezbytné xxxxxx xxxxxxx zkoušek xx xxxx xxxx xx vitro, které xxxx xxxxxxxxxx pro xxx pozorované nebo xxxxxxxxx neurotoxicity.

Tuto xxxxxxxx xxxxxx xxx použít xxxx společně s xxxxxxxxxxxx XXXX x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx neurotoxicity (XXXX Xxxxxxxx Xxxxxxxx xx Xxxxxxxxxxxxx Xxxxxxx Strategies xxx Xxxxxxx)^7a) xxx xxxxxxxxx xxxxxxx určených x xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx citlivosti xxxxxxxxxxxx vztahu xxxxx-xxxxxx x cílem xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx potvrdit známá xxxx xxxxxxxxx rizika xxxxxxxxxx xxxxx. Lze xxxxxxxxx navrhnout xxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx x zhodnotily neurotoxický xxxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx mechanismy) xxxx doplnily údaje, xxxxx již byly xxxxxxx xxxxxxxxxx neurobehaviorálními x neuropatologickými xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxx xxxxxx, xxxx-xx takové xxxxx xxx x xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xx xx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxx xxxxxx.

Xxxxxxx-xx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx x kombinaci, poskytuje xxxxxxxxx, které xxxxx

- xxxxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxx látky xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx trvale, xxxx vratně,

- xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx systému spojených x expozicí xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxx xxxx dávkou a xxxxxxx a časem x odezvou s xxxxx xxxxxxxxx úroveň xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx (XXXXX) (xxxxxx xxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx chemickou xxxxx).

Xxxx xxxxxxxx metoda používá xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Jiné xxxx xxxxxxxx (xxxx. kožní xxxx inhalační) xxxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxx xx xxxx xxxxxxx modifikaci xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Výběr xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx expozice xxxxxxx x xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

1.2 XXXXXXXX

Xxxxxxxxxx účinek: xx jakákoliv změna xxxxxxx s xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx přežít, xxxxxxxxxxx xx nebo se xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxx: xx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxx funkce nervového xxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxx expozice chemickému, xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxx xxxxx: xx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxx fyzikální xxxxxxx, xxxxx má xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.3 PRINCIP XXXXXXXX XXXXXX

Xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx podává orálně x různých xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx se xxxxxxxx podávání xxxxxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxxx xxxxx může xxx xxx 28xxxxx, xxxx xxxxxxxxxxxx (90 xxx), xxxx chronický (1 xxx nebo xxxx). Xxxxxxx stanovené x xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxx x xxx studii xxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Pokusná zvířata xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxxx behaviorálních nebo xxxxxxxxxxxxxx odchylek. Během xxxxxxx pozorovacího období xx hodnotí řada xxxxx chování, které xx xxxxx být xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx látkami. Xx konci xxxxxxx xx u podskupiny xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxx perfuze xx xxxx x xxxxxxxx xx x xxxxxxx řezy xxxxx, xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxx xx zkouška xxxxxxx xxxx samostatná xxxxxxx pro vyšetření xxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx účinků, lze xxxxxxx zvířata z xxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxx použitá x xxxxxxx a x xxxxxxxxxx histopatologickému vyšetření (xxx tabulka 12), xxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx, neuropatologickým, xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx vyšetřením, xxxxx mohou doplnit xxxxx získané xx xxxxxxxxxxxx vyšetření xxxxxxxxxxxx x xxxx metodě^7a). Xxxx xxxxxxxxxx postupy xxxxx xxx zvláště xxxxxxxx xxxxx, jestliže xxxxxxxxx pozorování xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxx nebo xxxxxxx strukturu xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx jiným hodnocením, xxxx xxxx xxxx. xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx dávkách xx xxxxxxxxxx.

Xxxxx xx xxxxxxx xxxx zkušební metody xxxxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx x obou xxxxxxxx.

1.4 XXXXX XXXXXXXX XXXXXX

1.4.1 Xxxxx živočišných xxxxx

Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx hlodavce xx potkan, i xxxx xxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx použít x xxxx xxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxx xxx běžně xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat. Samice xxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxx xxxxx. Xxxxxxxx látky xx xxxx xxxxx xx nejdříve xx xxxxxxxxx, xxxxxxx když xxxxxxx xxxxxxx dosáhnou xxxxx šesti xxxxx x x xxxxxx xxxxxxx dříve, xxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx. Pokud xx xxxx xxxx zkouška xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx stáří pokusných xxxxxx xxxxx vyžadovat xxxxxx změny. Na xxxxxxx xxxxxx xx xxx xxx x xxxxxxxxxxx pokusných zvířat xxx minimální xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xx xxxxxxxxx 20 % xxxxxxxx xxxxxxxxx x jednotlivých xxxxxxx. Xxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxx studií xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx po opakovaných xxxxxxx, xx xxxxx x xxxx xxxxxx xxxxxx pokusná xxxxxxx xx xxxxxxxx kmenů x xxxxxxxx xxxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx

Xxxxxxx xx zkušební xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xx měla xxx (22 ± 3) °X. Relativní xxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxx 30 %, neměla by xxxx xxxxxxxxx 70 % xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xx xxxxxxx 50 - 60 %. Xxxxxxxxx xx mělo xxx xxxxx, xxxx xx xx xxxxxxx 12 x světla x 12 x xxx, není-li v xxxxxx místnosti xxxxx xxxxxx. Xxxxx hlasité xxxxx xx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx. Xx krmení xx xx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx určené xxx xxxxxxx zvířata xx registrovaného xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx vody. Na xxxxx xxxxxx může xxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxx zkoušenou xxxxx, xx-xx xxxxx podávána xxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxx, anebo xx xxx umístit v xxxxxxx x malých xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx stejného xxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxx právním předpisem¹⁰⁾, xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx.

1.4.3 Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx jsou xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, pohlaví x xxxxx v souladu x ustanovením §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx navykání xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾. Xxxxxxx xxxxxxx xx měla xxx náhodně rozdělena xx kontrolních x xxxxxxxxxxxxxxxx skupin. Klece xx měly xxx xxxxxxxxxx xxx, xxx xxx xxxx xxxxxxxx xxxxx minimalizován. Jednotlivá xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx identifikují a xxxxxx xx xx xxxxx xxxxxxx xxx xxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx, aby si xxxxx zvyknout xx xxxxxxxxxxx podmínky.

1.4.4 Xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx

X této xxxxxxxx xxxxxx se xxxxx xxxxxxxxx x orální xxxxxx aplikace xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxx prostřednictvím xxxxxxxxx sondy, krmiva, xxxxx xxxx nebo xxxxxxx. Xxxxxx xxx x xxxx způsoby xxxxxxxx (xxxx. kožní xxxx xxxxxxxxx), které xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xx xxxxxxxxxx toxikologických xxxx kinetických informacích. Xx xxxxx xxxxx xxxxxx xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x rámci této xxxxxxxx metody.

Zkoušená xxxxx xx xxxxx potřeby xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx. Xx-xx xx xxxxx, xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx vodného xxxxxxx/xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxxx/xxxxxx x xxxxx (např. x xxxxxxxxxx xxxxx) x xxxxxxx xxxxxxx/xxxxxxxx x jiném xxxxxxxx. Xx xxxxx znát xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx toho xx xxxxx věnovat xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx znakům xxxxxxxx: účinku na xxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx a xxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx zkoušené látky, xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx charakteristiky, x xxxxxx na xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx pokusných xxxxxx.

1.5 XXXXXXX

1.5.1 Xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxx xx xxxxxx provádí xxxx xxxxxxxxxx studie, xx třeba xxxxxx x xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx 20 pokusných xxxxxx (10 xxxxx x 10 xxxxx) xxx vyhodnocení xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x funkčních xxxxxxxxxx. Xxxxxxx u xxxx samců x xxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx xxxxx x samic xx xxxxx xx xxxxx zkoušky provést xxxxxxx xx xxxx x xxxxxx xx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. V xxxxxxx, xxx jsou x xxxx dávkové xxxxxxx xxxxxxxxxx příznaky xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx pouze x xxxxxxxxx xxxxx pokusných xxxxxx, xx třeba xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx k xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxx provádí x xxxxxxxxx se xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxx xxxxxx odpovídající xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxx cíle obou xxxxxx. Minimální xxxxx xxxxxxxxx zvířat xx xxxxxxx u xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx studií je xxxxxx x xxxxxxx 12. Pokud xx xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, perzistence xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx se xxxxxxx dodatečná sledování, xx xxxxx zvýšit xxxxx xxxxxxxxx zvířat, xxx xx zajistil xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx x x xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.5.2 Xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxx nejméně xxx xxxxxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx; pokud xx xxxx podle xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx 1 000 xx/xx tělesné xxxxxxxxx xx xxx, xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx-xx x xxxxxxxxx xxxxx vhodné xxxxx, xxxx být xxxxxxxxx předběžná xxxxxx xxx stanovení rozpětí xxxxx, xxxxx mají xxx použity. X xxxxxxxx xxxxxxxx zkoušené xxxxx xx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxx s xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xx při podávání xxxxxxxx látky xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx skupině x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx.

1.5.3 Xxxxxxxx spolehlivosti

Laboratoř xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx pro xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xxxxx xx xxxx poskytnout xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx v různých xxxxxxxxxxx doporučených xx xxxxxxxxx, xxxx xxxx xxxx. xxxxxxxxxxx příznaky, xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxx úchopu x xxxxxxxxx aktivita. Xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx způsobují xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx a xxxxx xxxx vhodné jako xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxxxx v xxxxxxxxxx^7a). Xxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxx tehdy, xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx experimentálních xxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx historických xxxxx. Nové xxxxxxxxx xxxxx by xxxx xxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx provádějící xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx základní xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx postupu.

1.5.4 Xxxxx xxxxx

Xxxxxx xxxxx je xxxxx xxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx údaje xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx sloučeninu xxxx xxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxx tak, xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx účinky, xxx xxxx xxxxx prokázat xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx účinku (NOAEL), xxxxx se sestupná xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx. X xxxxxx xx xxxxx stanovit úrovně xxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx toxické xxxxxx xx xxxxxxx systém xx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx jsou xxxxxxxxx xxx až xxx xxxxxxxxx x xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx zkušební xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxx. lišících xx xxxxxxxx 10). Xxxxxx xx třeba xxxx x xxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxxx u xxxxxxx, xx-xx x dispozici.

1.5.5 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx postupů xxxxxxxxx x xxxx xxxxxx xxx xxxxx xxxxx xxxxxxx 1&xxxx;000 xx/xx tělesné xxxxxxxxx xx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx neurotoxické xxxxxx x xxxxx xx xx xxxxxxx údajů x xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxxx dávek. X xxxxxxxxx případech xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x člověka xx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxx xx inhalační nebo xxxxx aplikace, xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx dána xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx vlastnostmi xxxxxxxx xxxxx. Xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx pro xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxx alespoň 2&xxxx;000 xx/xx.

1.5.6 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx zvířatům xxxxx, 7 xxx v xxxxx, xx xxxx xxxxxxx 28 dnů. Xxxxxxx 5denního xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx. Xx-xx xxxxx xxxxxxxx prostřednictvím xxxxxxxxx xxxxx, xxxx by xx podávat x xxxxx xxxxx pomocí xxxxx xxxx vhodné xxxxxxxxx xxxxxx. Maximální xxxxxxxx tekutiny, xxxxx xxx xxxxxxxxxxx podávat, xxxxxx xx velikosti xxxxxxxxx zvířete. Xxxxx xx neměl překročit 1 xx/100 g xxxxxxx xxxxxxxxx. V xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxx xxxxxx x použití xx 2 xx/100 x tělesné hmotnosti. Xxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxx xxxxxxx koncentracích xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx, xx se xxxx změny xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx minimalizovat xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxx xx xx všech xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

X látek xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx xxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx xxxx. Je-li zkoušená xxxxx xxxxxxxx v xxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxx bud' xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx (x xxx), xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx, xxxxx xxx x xxxxxxxx xxxxxxxx pokusného xxxxxxx. Xxxxxxx jiné xxxxxxxxxxx xx xxxxx zdůvodnit. X látky xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxx každý xxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxx a xxxxxxx xxxxxx xxxxx je xxxxx xxxxx přizpůsobit xxx, xxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx úroveň xxxxx vzhledem x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx jako předběžná xxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, mělo by xxx x xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx stejné xxxxxx. Není-li x xxxxxx xxxxxx možnost xxxxxxxx dávky x xxxxx, xx xxxxx xxxxxxx xxxxx po xxxxxxx xxxxxxx po xxxx, xxxxx by xxxxxx xxxxxxxxx 24 x.

1.6 XXXXXXXXXX

1.6.1 Xxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx

X xxxxxx x opakovanou xxxxxx by xxxx xxxxxxxxxx měla pokrýt xxxx dávkovací xxxxxx. X xxxxxx akutní xxxxxxxx pozorování xxxxxxxxx xxxxx 14 xxx xx skončení xxxxxxxx. X xxxxxxxxx zvířat x satelitních skupinách, xxxxx jsou x xxxxxx po xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx bez xxxxxxxx, xx pozorování xxxx pokrýt i xxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxx je xxxxx provádět dostatečně xxxxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx nebo neurologické xxxxxxxxxxx x xx xxxxxxxx pravděpodobností. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx denně, xxxxx možno ve xxxxxxx xxxx a x xxxxxxxxxxxx k xxxx xxxxxxxxxxx maxima xxxxxx xx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxx klinických xxxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxx xx shrnuta x xxxxxxx 13. Xxxxx xxxxxxxxx nebo xxxx xxxxx získané x předchozích xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx zvolit xxxxxx body pozorování xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxx xx skončení xxxxxxxxxx, xx nutné xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx, xx xxxxx xxxxxxx lze získat xxxxxxxxx množství informaci. Xxxxx xxxxx je xxxxx xxxxxxxxx.

1.6.1.1 Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x mortality/morbidity

U xxxxx xxxxxxxxx zvířat xx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx kontroluje xxxxxx xxxxxxxxx xxxx x xxxxxxx dvakrát denně xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx účelem xxxxxxxx xxxxxxxxx x mortality.

1.6.1.2 Xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxx pozorování xx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x těmto účelům (xxx xxxxxxx 12) xxxxxxx před xxxxx xxxxxxxx (xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx) x poté x xxxxxxx xxxxxxxxxxx podle xxxxxx studie (viz xxxxxxx 13). Podrobná xxxxxxxx pozorování x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx skupin xx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxx pozorování xx provádějí xxxx xxxxxxx klec xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx se pečlivě xxxxxxxxxxx pomocí xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx bodovací xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx kritéria xxxx xxxxxxxx musí xxx explicitně xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xx xxxxx xxxx xx xx, aby byly xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx nejmenší (x xxxxxxxxxxx systematicky x xxxxxxxx) x xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, které nejsou xxxxxxxxxxx x skupině, xx xxxxx pokusné xxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxx se xxxxxxxx pozorování xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxx xx u xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxx každém xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx používají jasně xxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx "rozpětí"). "Xxxxxxxx rozpětí" xx xxxxx xxxxxxxxxx zdokumentovat. Xxxxxxx pozorované xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx. Xx-xx xx xxxxx, xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx příznaků. Xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxx, xxxxx, xxx x sliznic, xxxxxx sekretů a xxxxxxx a xxxxxxxxxxx xxxxxx (slzení, zježení xxxxx, xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx ústy, xxxxxxxx příznaky xxxxxx xxxx xxxxxxxx a xxxxxxxx xxxx).

Xxxxxxxxxxx se xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxx x xxxxxx těla, xxxxxx xxxxxxxx (xxxx. xxxxxxx xxxx zvýšené xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx pozorovacího xxxxxxxx) x xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxxx xx xxxx xxxxx chůze (xxxx. xxxxxxxx, ataxie), xxxxxx (xxxxxxxx xxxxxx) a xxxxxx xx xxxxxxxxxx, xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxx xxxxx, xxxxxxxxxx v xxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx opakovaného xxxxxxxx) xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxx. xxxxxxx xxxx nadměrného olizování, xxxxxxxxxxxxxxx, pohybu xxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx) anebo xxxxxxxxxx.

1.6.1.3 Funkční xxxxxxx

Xxxxxxx xxxx xxxxxxxx klinická xxxxxxxxxx se x xxxxxxxxxxxx pokusných xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx - xxxxxxx před xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx (xxx xxxxxxx 12).

Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx závisí xxxxxx xx xxxxxx xxxxxx (xxx xxxxxxx 13). Xxxx dobu xxxxxxxxxx stanovenou x xxxxxxx 13 xx xxxxxxx také xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx zotavovací xxxxxxx, x xx xxxxx xxxx plánovaným xxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx reakce na xxxxx xxxxxxxx podněty [xxxx. xxxxxxxx, xxxxxxx x dotykové (xxxxxxxx xxxxxxxx) xxxxxxx^7a)], xxxxxxxxx xxxx xxxxxx^7a) x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx^7a). Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx, tak x xxxxxxx xxxx xxxxxxxx. Pokud xx xxxxxxx jiný xxxxxx, xxx xx být xxxxxxxxxxxxx x xx xxxxx prokázat jeho xxxxxxxxx x spolehlivost. Xxxxx xxxxxxxx je xxxxx otestovat, xxx xx zajistila xxxx xxxxxxxxxxxx xx celé xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx podrobnosti x xxxxxxxxx, xxxxxxx xx lze xxxxx, xxxx uvedeny x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Pokud xxxxxxxxxx žádné xxxxx (xxxx. xxxxx x xxxxxx mezi xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx aktivitou, xxxxxxxxxxxxxxx údaje, xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx), xxxxx xx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx účinky, xx nutné za xxxxxx xxxxxxxxxxxxx vyšetření xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx začlenění xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx smyslových a xxxxxxxxxxx funkcí xxxx xxxxx x xxxxxx. Xxxxx informace x xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx x literatuře^7a).

Ve xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx vykazující xxxxxx xxxxxxxx v xxxxxx míře, xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, x této xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx zdůvodnit.

1.6.2 Xxxxxxx xxxxxxxx x spotřeba xxxxxx x vody

U xxxxxx x délkou xxxxxx xx 90 xxx se xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx týdně x každý xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx spotřeby xxxxxx (xxxxxx spotřeby xxxx xx provádí tehdy, xx-xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx prostřednictvím tohoto xxxxx). X dlouhodobých xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxx 13 xxxxx x xxxx xxxxxxx jednou xx 4 xxxxx. Xxxxx xxxxxxx 13 týdnů xx xxxx spotřeba xxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx xxxx se xxxxxxx xxxxx, je-li zkoušená xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx) a xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, pokud xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxx xxxxxxx hmotnosti xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx.

1.6.3 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

X xxxxxx xxxxxxx xxx 28 xxx xx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxx ukončením xxxxxx xxxxxxx oftalmologické xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, x xx xxxxxxx x všech xxxxxxxxx xxxxxx, alespoň xxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xx xxxxxx xxxxx na xxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxx, xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx. X dlouhodobých xxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx 13. xxxxx xxxxx pokusných xxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx provádět xxxxx, xxxx-xx xxx x dispozici xxxxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx úrovněmi dávek.

1.6.4 Xxxxxxxxxxxxx x biochemické xxxxxxxxx

Xxxxx xx studie xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx v xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx toxicity po xxxxxxxxx dávce, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx, xxx xx uvedeno x příslušné xxxxxx xxxxxx systémové xxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxx, aby xx minimalizovaly xxxxxxxxx xxxxxx na xxxxxxx xxxxxx x chování.

1.6.5 Xxxxxxxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxx, aby xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx provedená x xxxxx této studie xxxxx xxxx in xxxx. Xxxxx xxxxxxx 5 xxxxxxxxx zvířat xxxxxxx xxxxxxx z xxxxx xxxxxxx (xxx xxxxxxx 12 x xxxxx odstavec) xx xxxxxx in xxxx xx xxxxxxx obecně xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx^7a). Xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx výrazné xxxxx. Xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxx charakterizující xxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx' ke xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx^7a), xxxxxxxxxxxxxxxxx^7a), xxxxxxxxxxxxxx^7a), nebo xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx^7a) xxxxxxxx, které xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx x vyšetření, xxxxx zvýšit počet xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx k xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx jsou xxxxxxx užitečné tehdy, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx očekávané xxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxx nebo xxxxxxx xxxxxxxxx neurotoxicity^7a). Xx xxxx xxxxx zbytek xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxx v xxxxxx xxxxxx xx opakované xxxxx.

X xxxxx tkáňových xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xx provede xxxxx xxxxxx xxxxxxx, např. xxxxxx hematoxylinu a xxxxxx (H&E), x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Jsou-li xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx-xx xxxxxxxxx na příznaky xxxxxxxxx neuropatie, vyšetří xx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx do xxxxxxxxx (xxxxx). Xxxxxxxx xxxxxxxx mohou rovněž xxxxxxxx xx xxxxx xxxxx, xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx, nebo xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx barvení. Xxxxxx k určení xxxxxxx míst, xxxxx xx třeba vyšetřit, xxx nalézt x xxxxxxxxxx^7a). K xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx typů xxxxxxxxxxx xxxxx xxxx přispět x odpovídající xxxxxxxxx xxxxxxx^7a).

X xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx x periferního xxxxxxxxx systému xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx^7a). Xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx patří: přední xxxxx, xxxxxxx část xxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx, střední xxxxx, xxxxxxx, Varolův xxxx, xxxxxxxxxxx mícha, xxx xx zrakovým xxxxxx x sítnicí, xxxxx x xxxxxxx cervikálního x xxxxxxxxxx zesílení, xxxxxxxx kořenová ganglia, xxxxxxxx x ventrální xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx xxxx x. ischiadicus x xxxxxxxxxx část x. tibialis (x xxxxxxx kolena) x x xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxx míchy a xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxx, xxx i xxxxxxx xxxx. Pozornost xx nutné xxxxxxx xxxxxxxxxx cév x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx se xxxxxxx xxxxxx z xxxxxxxxxx xxxxxxxx, x to xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx. Zvláštní pozornost xx xxxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx x vláknitou xxxxxxxxxx x xxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx XXX x PNS, x xxxxx xx známo, xx xx xx xxxx xxxxxxxxxxxx látky xxxxx vliv.

Informace o xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, které xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxx v xxxxxxxxxx^7a). Doporučuje se xxxxxxxx xxxxxxxxx tkáňových xxxxxx, xxx xxxxxx xx porovnají xxxxxxx xxxxxx řezů ze xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xx vzorky xxxx z kontrolní xxxxxxx. Xxxxxx-xx ve xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx změny, xxxx xxxxx xxxxxxxx další xxxxxxx. Xxxx-xx xxxxxxxx xx skupině x xxxxxxx xxxxxx neuropatologické xxxxx, je xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxx vzorky xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xx skupin xx střední x xxxxxx dávkou.

Pokud je xxxxx kvalitativního xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx neuropatologických xxxx, xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx vykazují xxxx xxxxx. Okódují xx xxxx xx všech xxxxxxxxx skupin xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxx pořadí xxx znalostí xxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxxxx x závažnost xxxxx xxxx. Xx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxx xxxxxxx x xxxxxxx se xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx-xxxxxx. X xxxxx xxxx se xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxxxx výsledky xx xxxxxxxxx x xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx x xxxxxxx chování x xxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxx z xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxx systémové xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx.

2 XXXX

2.1 XXXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxx. Data xx xxxxxx xx xxxxxxx, přičemž xx xxx xxxxxx experimentální xxxx kontrolní xxxxxxx xxxxx počet xxxxxxxxx xxxxxx na xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx zkoušky xxxx xxxxx xxxxxxxxx zvířat xxxxxxxxxx z xxxxxxxxx xxxxxx x xxxx xxxxxxx xxxx humánního xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx vykazujících xxxxxxxx xxxxxxxx, popis xxxxxxxxxx xxxxxxxx toxicity, včetně xxxx xxxxxxx, xxxxxx, xxxx x závažnosti xxxxxxxxxxx příznaků xxxxxxxx, xxxxx pokusných xxxxxx xxxxxxxxxxxx léze, xxxxxx xxxx x závažnosti xxxx (xxxx).

2.2 HODNOCENÍ X XXXXXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxx účinků (xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx účinků, jsou-li xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx) x x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Je-li to xxxxx, je xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx statistickými xxxxxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx^9),10) xxxx xxx zpracován xxxxxxx xxxxxx x o xxxxxxx pokusu je xxxxx xxxx xxxxxxxx.

3.1 Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxx xxxxx:

- fyzikální xxxxxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx),

- xxxxx o xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx (xxxxx xxxx xxxxxxx):

- xxxxxxxxxx volby xxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxxx a xxxx,

- xxxxx, stáří x xxxxxxx xxxxxxxxx zvířat,

- xxxxx, xxxxxxxx chovu, xxxxxxxxxxxx, krmivo xxx.,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxx:

- xxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxx xxxxxxxx látky či xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx dávek, xxxxxx xxxxxxxxxxx o xxxxxxxx, xxxxxx x fyzikální xxxxx aplikovaného xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx x způsobu xxxxxxxx xxxxxxxx látky,

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxx způsobu xxxxxxxx a xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx látky x xxxxxx nebo xxxxx xxxx (ppm) xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx x xx/xx tělesné xxxxxxxxx,

- podrobnosti x xxxxxx x xxxxxxx xxxx.

Xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx:

- xxxxxxxxxxx o xxxxxxxxx pokusných xxxxxx x xxxxxxxxxxxx skupin xx xxxxxxxxx s xxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx posuzování, včetně xxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxx v rámci xxxxxxxxxx klinických xxxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx o xxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxx různých xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx (např. xxxxxxxx, xxxxxxx a xxxxxxxx), xxx xxxxxxxxx síly xxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx) a xxxxx xxxxxxx postupy,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření, xxxxxxxxxxxxxxx x biochemických xxxxxxxxx x příslušnými xxxxxxxxx (normálními) xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxx, neurochemických xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxxx xxxxxxxx x xxxx změny, včetně xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxx utracení,

- spotřeba xxxxxx x xxxxxxxx xxxx,

- xxxxx o xxxxxxxxx xxxxxxxx podle xxxxxxx a xxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxx, xxxxxxxxx x trvání (xxxx xxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxx) xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx (xxx jsou xxxxxx nebo xxxxxxxx),

- xxxxxxxx popis xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx-xx x xxxxxxxxx,

- xxxxx x xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx, xxxx-xx x xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, kde xx to xxxxx.

Xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

- xxxxxxxxx o xxxxxxxxxx xxxxxx xx dávce,

- xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx,

- dávková xxxxxx bez pozorovatelných xxxxxxxxxxxx xxxxxx (XXXXX),

- xx žádoucí xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx o xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxx.

Xxxxxxx 12: Xxxxxxxxx xxxxx pokusných xxxxxx xx xxxxxxx, xxxxxxx-xx xx studie xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx

&xxxx;	Xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx:
&xxxx;	Xxxxxxxxxx xxxxxx	Xxxxxxxxxxx xxxxxx s 28denní xxxxxx	Xxxxxxxxxxx xxxxxx x&xxxx;90xxxxx studií	Kombinovaná xxxxxx xx studií xxxxxxxxx toxicity
Počet pokusných xxxxxx xx xxxxxxx	10 xxxxx x 10 xxxxx	10 xxxxx a 10 xxxxx	15 xxxxx x 15 xxxxx	25 xxxxx x 25 xxxxx
Xxxxx xxxxxxxxx zvířat xxxxxxxxx k funkčnímu xxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx	10 samců x 10 samic	10 samců x 10 samic	10 xxxxx x 10 xxxxx	10 samců x 10 xxxxx
Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx vybraných x&xxxx;xxxxxxx xx xxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx	5 xxxxx x 5 samic	5 xxxxx a 5 xxxxx	5 xxxxx x 5 xxxxx	5 samců x 5 xxxxx
Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx vybraných x&xxxx;xxxxxxxxxx toxicity xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx, x&xxxx;xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, k histopatologickému xxxxxxxxx xxx., jak xx xxxxxxx v příslušných Xxxxxxxxxxxx		5 xxxxx a 5 samic	10 xxxxx* x 10 samic*	20 xxxxx* x 20 xxxxx*
Xxxxxxxx doplňující xxxxxxxxxx	5 xxxxx x 5 xxxxx

^* Xxxxxxxx xx xxx pokusných zvířat xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx pozorování jako xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx 13 - Xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx

Xxx pozorování		Délka xxxxxx
Xxx pozorování		xxxxxx	28xxxxx	90xxxxx	xxxxxxxxx
X xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx	Xxxxxxx xxxxxxxxx stav	Denně	Denně	Denně	Denně
X xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx	Mortalita/morbidita	Dvakrát xxxxx	Xxxxxxx xxxxx	Xxxxxxx denně	Dvakrát xxxxx
X xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x&xxxx;xxxxxxxx xxxxxxxxxxx	Xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx	- xxxx první xxxxxxxx - x&xxxx;xxxxxxx 8 x xx xxxxxx dávky x&xxxx;xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx - 7. x 14. xxx xx xxxxxxxx dávkování	- před xxxxx xxxxxxxx - xxxx xxxxxx xxxxx	- xxxx xxxxx xxxxxxxx - xxxxxx xxxxx xxxxxxx nebo xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx - xxxx xxxxxxx	- před xxxxx expozicí - jednou xx konci xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx - poté xxxxx xxx měsíce
	Funkční xxxxx	- xxxx první xxxxxxxx - v průběhu 8 x xx podání xxxxx x&xxxx;xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx účinku - 7. x 14. xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx	- xxxx první expozicí - xxxxx xxxxxxxx týdne xxxxxxxx xx xxxxxxxx xx konci období xxxxxxxx	- xxxx xxxxx xxxxxxxx - xxxxxx xxxxx xxxxxxx nebo druhého xxxxx expozice - xxxx xxxxxxx	- xxxx xxxxx xxxxxxxx - xxxxxx na xxxxx xxxxxxx měsíce xxxxxxxx - xxxx každé xxx měsíce

Příloha xxxx xxxxxxxx k rozsáhlosti xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx.

Informace

Xxxxxx xxxxxxx x. 443/2004 Xx. nabyl xxxxxxxxx xxxx 1.8.2004.

Ve xxxxx xxxxxx xxxxxxxx předpisu xxxx podchyceny xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x.:

449/2005 Sb., xxxxxx se mění xxxxxxxx č. 443/2004 Xx., kterou xx xxxxxxx základní xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx

x xxxxxxxxx xx 15.11.2005

Xxxxxx předpis x. 443/2004 Sb. xxx zrušen právním xxxxxxxxx č. 371/2008 Xx. x xxxxxxxxx xx 1.11.2008.

Xxxxx xxxxxxxxxxxx právních xxxxx xxxxxx právních xxxxxxxx v odkazech xxxx aktualizováno, pokud xx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx shora xxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu.

1) Směrnice Komise 88/302/EHS, xxxxxx xx xx deváté xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx Směrnice Xxxx 67/548/EHS o xxxxxxxxxx zákonů, xxxxxxxx xxxxxxxx x správních xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxxxx nebezpečných xxxxx (X 133&xxxx;1988).

2) Xxxxxxxx Xxxxxx 92/69/EHS, xxxxxx se xx sedmnácté xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx Xxxxxxxx Xxxx 67/548/XXX o xxxxxxxxxx zákonů, právních xxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx, balení x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx látek (X 383 X 1992, xxxxxx X.1 xxxxxxx xxxxxxxx 2001/59/XX).

3) Xxxxxxxx Xxxxxx 93/21/EHS, xxxxxx se xx xxxxxxxx přizpůsobuje xxxxxxxxxxx xxxxxxx Xxxxxxxx Xxxx 67/548/EHS x xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx x správních xxxxxxxx týkajících xx xxxxxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxxxx nebezpečných látek (X 110&xxxx;1993).

4) Směrnice Komise 96/54/ES, kterou xx xx xxxxxxx druhé xxxxxxxxxxxx technickému pokroku Xxxxxxxx Xxxx 67/548/XXX x sbližování zákonů, xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx opatření týkajících xx xxxxxxxxxxx, xxxxxx x označování xxxxxxxxxxxx xxxxx (X 248 1996).

5) Xxxxxxxx Xxxxxx 2000/32/ES, xxxxxx xx xx xxxxxxx šesté xxxxxxxxxxxx technickému xxxxxxx Xxxxxxxx Rady 67/548/XXX x xxxxxxxxxx zákonů, xxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxxx opatření týkajících xx klasifikace, balení x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx (X 136&xxxx;2000, xxxxxx B13/14, X.39 x X.41 xxxx xxxxxxxx směrnicí Rady 2001/59/XX).

6) Xxxxxxxx Xxxxxx 2000/33/ES, xxxxxx xx xx dvacáté sedmé xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx pokroku Xxxxxxxx Xxxx 67/548/XXX x xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx předpisů xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx látek (X 136&xxxx;2000).

7) Směrnice Xxxxxx 2001/59/ES, xxxxxx xx xx dvacáté xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx pokroku Xxxxxxxx Xxxx 67/548/XXX x sbližování právních x xxxxxxxxx předpisů xxxxxxxxxx se xxxxxxxxxxx, xxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx (L 225&xxxx;2001).

7x) Směrnice Xxxxxx 2004/73/ES, xxxxxx xx xx dvacáté xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx Xxxx 67/548/XXX x xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx, xxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx (X 152&xxxx;2004).

8) §2 xxxxxx x. 356/2003 Xx., x chemických xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx a x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

9) Zákon č. 246/1992 Sb., xx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxxxx x. 162/1993 Xx., xxxxxx č. 193/1994 Xx., zákona x. 243/1997 Xx., zákona x. 30/1998 Xx. x xxxxxx x. 77/2004 Sb.

10) Vyhláška č. 207/2004 Sb., x xxxxxxx, xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx zvířat.

Plné znění - 443/2004 Sb.

Na co čekáte? Nečekejte už ani minutu.
Získejte přístup na tento text ještě dnes. Kontaktujte nás a my Vám obratem uděláme nabídku pro Vás přímo na míru.

Vyhláška, kterou se stanoví základní metody pro zkoušení toxicity chemických látek a chemických přípravků

443/2004 Sb.

Xxxxxxx x. 2 x xxxxxxxx x. 443/2004 Xx.

Xxxxxxxx xxxxx x metody xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx chemických xxxxxxxxx

XXXXXXXXX XXXX

X.1 xxx XXXXXX XXXXXXXX XXXXXX - METODA XXXXX XXXXX

X.10 XXXXXXXXXX - XXXX CHROMOZÓMOVÝCH XXXXXXX X XXXXXXX XXXXX IN XXXXX

Plné znění - 443/2004 Sb.

Na co čekáte? Nečekejte už ani minutu. Získejte přístup na tento text ještě dnes. Kontaktujte nás a my Vám obratem uděláme nabídku pro Vás přímo na míru.

Vyhláška, kterou se stanoví základní metody pro zkoušení toxicity chemických látek a chemických přípravků

443/2004 Sb.

Xxxxxxx x. 2 x xxxxxxxx x. 443/2004 Xx.

Xxxxxxxx xxxxx x metody xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx chemických xxxxxxxxx

XXXXXXXXX XXXX

X.1 xxx XXXXXX XXXXXXXX XXXXXX - METODA XXXXX XXXXX

X.10 XXXXXXXXXX - XXXX CHROMOZÓMOVÝCH XXXXXXX X XXXXXXX XXXXX IN XXXXX

Na co čekáte? Nečekejte už ani minutu.
Získejte přístup na tento text ještě dnes. Kontaktujte nás a my Vám obratem uděláme nabídku pro Vás přímo na míru.