EPIS® Právní systém | Plné znění

Právní předpis byl sestaven k datu 01.08.2004.

Zobrazené znění právního předpisu je účinné od 01.08.2004 do 13.11.2005.

Vyhláška, kterou se stanoví základní metody pro zkoušení toxicity chemických látek a chemických přípravků

443/2004 Sb.

Vyhláška

Předmět úpravy §1

Metody zkoušení §2

Zrušovací ustanovení §3

Účinnost §4

Příloha č. 1 - Seznam základních metod pro zkoušení toxicity chemických látek nebo přípravků

Příloha č. 2 - Základní pojmy a metody pro zkoušení toxicity chemických látek nebo chemických přípravků

INFORMACE

443

VYHLÁŠKA

xx xxx 16. xxxxxxxx 2004,

kterou xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxx zkoušení xxxxxxxx chemických látek x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx

Ministerstvo xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx §8 xxxx. 5 písm. x) xxxxxx č. 356/2003 Xx., x xxxxxxxxxx látkách x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx a x xxxxx některých xxxxxx:

Původní xxxxx - xxxxxxxx od 1.8.2004 xx 14.11.2005 (xx xxxxxx x. 449/2005 Xx.)

§1

Xxxxxxx xxxxxx

(1) Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx s xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx^{1),2),3),4),5),6),7)} xxxxxxxx xxxxxx xxx zkoušení xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, pro xxxxx xxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx, žíravé, xxxxxxxx, senzibilizující, karcinogenní, xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxx⁸⁾ (xxxx xxx "toxicita xxxxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxxx").

(2) Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx ustanovení xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, která xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx^9),10).

§2

Xxxxxx xxxxxxxx

(1) Xxxxxx xxxxxxxxxx metod xxx xxxxxxxx toxicity xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx uveden x příloze č. 1.

(2) Xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx chemických xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx x příloze č. 2.

§3

Zrušovací xxxxxxxxxx

Xxxxxxx xx:

1. Xxxxxxxx č. 251/1998 Sb., xxxxxx xx xxxxxxx metody xxxxxxxxxx toxicity xxxxxxxxxx xxxxx x přípravků.

2. Xxxxxxxx č. 208/2001 Sb., xxxxxx xx xxxx xxxxxxxx x. 251/1998 Sb., xxxxxx xx stanoví xxxxxx zjišťování xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx.

§4

Xxxxxxxx

Xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx dnem 1. xxxxx 2004.

Xxxxxxx:

XXXx. Xxxxxxx, Xx.X. v. x.

Xxxxxxx x. 1 x xxxxxxxx x. 443/2004 Xx.

Xxxxxx základních metod xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx nebo xxxxxxxxx

X.1 bis Xxxxxx toxicita orální - xxxxxx fixní xxxxx

X.1 xxxx Xxxxxx xxxxxxxx orální - xxxxxx stanovení xxxxx xxxxxx xxxxxxxx

X.2 Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx

X.3 Xxxxxx xxxxxxxx dermální

X.4 Xxxxxx toxicita: xxxxxxxx x leptavé účinky xx xxxx

X.5 Xxxxxx xxxxxxxx: dráždivé a xxxxxxx účinky xx xxx

X.6 Xxxxxxxxxxxxx kůže

X.7 Xxxxxxxxx xxxxxxxx orální (xxx os) (28xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx)

X.8 Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx (28xxxxx xxxxxxxxx aplikace)

X.9 Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx (28xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx)

X.10 Xxxxxxxxxx - xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx u xxxxxxx xxxxx xx xxxxx

X.11 Xxxxxxxxxx - test xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx dřeni xxxxx xx xxxx

B.12 Mutagenita - xx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx

X.13/14 Xxxxxxxxxx - test xxxxxxxxxx xxxxxx u xxxxxxxx

X.15 Xxxxxx xxxxxx - Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx

X.16 Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx - Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx

B.17 Mutagenita - test xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx in vitro

X.18 Xxxxxxxxx XXX reparace - xxxxxxxxxxx xxxxxxx XXX - xxxxx xxxxx in xxxxx

X.19 XXX - výměna xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx

B.20 Recesivní xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx x Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx

B.21 Test xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xx xxxxx

X.22 Xxxxxxxxxx letální xxxx x hlodavců

X.23 Xxxxxxx chromozómových aberací x xxxxxxx spermatogonií

X.24 Xxxx xxxx x xxxx

B.25 Přenosné xxxxxxxxxxx x xxxx

X.26 Xxxx xxxxxxxxxxxx orální toxicity (90xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx s opakovanou xxxxxxxx hlodavcům)

X.27 Xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx (90xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx s opakovanou xxxxxxxx xxxxxxxxxxx)

B.28 Subchronická xxxxxxxx xxxxxxxx (90xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, studie xx xxxxxxxxxx)

B.29 Subchronická xxxxxxxx inhalační (90xxxxx xxxxxxxxx aplikace, studie xx xxxxxxxxxx)

B.30 Testování xxxxxxxxx xxxxxxxx

X.31 Xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx toxicity

X.32 Xxxx xxxxxxxxxxxxx

B.33 Kombinovaný xxxx chronické toxicity/karcinogenity

X.34 Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx - xxxxxxxxxxxxxx test

X.35 Xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx toxicity

X.36 Xxxxxxxxxxxxxx

B.37 Pozdní neurotoxicita xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx fosforu

X.38 Xxxxxx xxxxxxxxxxxxx organických xxxxxxxxx xxxxxxx - 28xxxxx opakovaná expozice

X.39 Xxxx neplánované syntézy XXX x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx

X.40 Xxxxxxx účinky xx xxxx

X.41 Xxxxxxxxxxxx - test xxxxxxxxxxxx 3X3 XXX - xx xxxxx

B.42 Senzibilizace xxxx: zkouška x xxxxxxxxxx lokálních xxxxxxxxxxxx xxxxx

X.43 Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx

Xxxxxxx č. 2 x vyhlášce x. 443/2004 Xx.

Xxxxxxxx xxxxx x metody xxx xxxxxxxx xxxxxxxx chemických xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx

XXXXXXXXX XXXX

1 ZÁKLADNÍ XXXXX

1.1 Akutní xxxxxxxx

xxxxxxxx xxxxxxxxxx účinky, xxxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxx doby (xxxxxxxx 14 xxx) po xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx látky.

1.2 Zřejmá xxxxxxxx

xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx jasné xxxxxxxx xxxxxxxx po xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Jsou xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx posouzení xxxxxx x xxxx xx xxx xxxxxx, xx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxxxx vznik xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx x xxxxx.

1.3 Xxxxx

xx množství xxxxxx xxxxxxxxx látky. Xxxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx látky (xxxxx xxxx xxxxxxxxx) xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx pokusného zvířete (xxxx. miligramy na xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx), xxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxx xx milión dílů - xxx, xxxx xxxxxxxxx na xxxxxxxx xxxxxxx).

1.4 Xxxxxxxxxxxxx dávka

je xxxxxxxx xx čtyř xxxxxxx dávkových xxxxxx, xxxxxx je xxxxx xxxxx, aniž by xxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxxx utracení) související x podanou xxxxxx.

1.5 Xxxxxxxxx

xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx x celkovou xxxx xxxxxxxx.

1.6 XX₅₀ (xxxxxxx xxxxxx dávka)

je xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxx xxxx 50 % xxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxx. Xxxxxxx XX₅₀ xx udává xxxx xxxxxxxx testované xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx (xx.xx^-1 xxxxxxx xxxxxxxxx).

1.7 XX₅₀ (střední xxxxxx xxxxxxxxxxx)

xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx látky, xxxxx xxxxxxxxxxxxx způsobí smrt xx xxxxxx xxxx xx xxxxxxxx x 50 % pokusných xxxxxx, xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxx XX₅₀ xx xxxxx xxxx hmotnost xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx (mg.l^-1).

1.8 XXXXX

xx zkratka pro "Xx Xxxxxxxx Xxxxxxx Xxxxxx Xxxxx" x xx to xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx účinek xx xxxxxxxxxx v xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.9 XXXXX

xx zkratka xxx "Xxxxxx Xxxxxxxx Xxxxxxx Xxxxxx Xxxxx" a xx xx xxxxxxxx xxxxx xxxx expoziční xxxxxxxxxxx látky, xxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx na xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx x xxxxxxxxx skupinou.

1.10 Xxxxxxxx po xxxxxxxxx xxxxx/xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

xxxxxxxx nepříznivé xxxxxx, xxxxx xx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx expozice xxxxxxxx xxxxx, po dobu xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx (xxxxxxx xxx) xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx druhu.

1.11 Xxxxxxxx xxxxxxxxxx dávka (MTD - xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx)

xx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx u xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx s xxxxxxx xx xxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxx.

1.12 Xxxxx xxxxxxxxxx

xx vyvolání xxxxxxxxxxx xxxx xx xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

1.13 Xxxx xxxxxxxxxx

xx xxxxxxxx xxxx xx xxx xx aplikaci xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxx.

1.14 Senzibilizace xxxx (xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx)

xx imunologicky xxxxxxxx xxxxxx kůže xx xxxxxxxxxx xxxxx.

1.15 Poleptání xxxx

xx xxxxxxxx nevratného xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx dobu xx 3 xxxxx xx 4 hodin.

1.16 Xxxxxxxxxxxxxx

xx studium absorpce, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx.

1.17 Xxxxxxxx

xxxxxxxx xxxxxx(x), kterým(i) xxxxxxxxxx látka xxxxxxxx xx xxxx.

1.18 Xxxxxxx

xxxxxxxx xxxxxx(x), xxxxxx(x) je xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx metabolity odstraňovány x těla.

1.19 Xxxxxxxxxx

xxxxxxxx xxxxxx(x), kterým(i) xx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx rozdělovány x xxxx.

1.20 Xxxxxxxxxxxx

xxxxxxxx xxxxxx(x), kterým(i) xx xxxxxxxx xxxxxxxxx aplikované xxxxx xxxxxx x xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.21 XXX

Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx Xxxxxxxxxx xxx hospodářkou xxxxxxxxxx x rozvoj (xxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx), Odborného xxxxxx XXX xxx xxxxxxxx nebezpečného zboží (xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx) x Xxxxxxxxxxx organizace xxxxx (xxxxxxxxx o xxxxxxxxxxxxx) xxxxxxxxxxxx Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx řádné xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx (IOMC).

1.22 Xxxxxxx xx xxxxxxx

xxxx xx očekáván stav xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx. Příznaky xxxxxxxx x tomto xxxxx x hlodavců xxxxx zahrnovat křeče, xxxxxx xx xxxx, xxxxxx xxxxx a xxxx^7a).

1.23 Xxxxxxx xxxxx

xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx (2&xxxx;000 nebo 5&xxxx;000 xx/xx).

1.24 Stav agónie

označuje xxxx xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxx^7a).

1.25 Xxxxxxxxxxxxx úhyn

přítomnost xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx o xxxxxxx se xxxxx, xxxxxxx xxx, kdy x xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx x xxxx xxxxxx než xx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx^7a).

1.26 Xxxxxxxx xxxx

xxxxxxx, že pokusné xxxxx xxxxx 48 x xxxxxxx ani xxxxxx xxxxxx umírání, xxx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx.

2 AKUTNÍ - XXXXXXXXX XXXXXXXX/ SUBCHRONICKÁ X XXXXXXXXX X XXXXXXXX

Xxxxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx mohou xxx vyhodnoceny xx xxxxxxx xxxxxxx počtu xxxxxxx testů xxxxxxxx (xxxxxx X.1 - X.5^2),3),4)), xx xxxxxxx xxxx být xx xxxxxx xxxxxxxx získán xxxxxxxxx odhad toxicity.

V xxxxxxxxxx na xxxxxxxx xxxxx xxx zvolit xxxxx postupy xx xxxxxxxxx xxxxx až xx xxxxxxxxx stanovení XX₅₀. Xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxx možné xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xx nejmenší xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx zvířete, xxxxxxxxx metoda xxxxx xxxxx (metoda X.1 xxx)²⁾ x metoda xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx (xxxxxx B.1 xxxx)⁴⁾. Při xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxx xxxx studie xx xxxxxx druhu xxxxxxx xxxxxx vyvozené x xxxxx xxxxxx. X xxxxx xxxxxxx se xxxxxxx standardní xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx.

Xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx aplikací (xxxxxx X.7,⁴⁾ B.8²⁾ x X.9²⁾) xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxx, xxx xx získalo xx xxxxxxx informací. Xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxx. Xx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx do větší xxxxxxx (metody B.26,⁷⁾ X.27,⁷⁾ X.28,¹⁾ B.29,¹⁾ X.30¹⁾ a B.33¹⁾).

3 XXXXXXXXXX - XXXXXXXXXXXX

Xxxxxxxxxx xx vztahuje x xxxxxxx trvalých xxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx xxxx struktuře xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx. Tyto xxxxx ("xxxxxx") mohou xxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxx xxxxxxxx xxxx, xxxx xxxx xxxx celé xxxxxxxxxx. Xxxxxx na xxxx xxxxxxxxxx se xxxxx projevovat xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x/xxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxx xx vitro xx xxxxxx (bodové) xxxxxx x xxxxxxxxxx (xxxxxx X.13/14)⁵⁾ xxxxx na xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx x savčích buňkách (xxxxxx X.10)⁵⁾.

Xxxxxxxxxx xxxx xxxx postupy in xxxx, xxxx. xxxxxxxxxxxx xxxx (metoda B.12)⁵⁾ xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx kostní xxxxx (xxxxxx B.11)⁵⁾. Xx xxxx třeba xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx in xxxxx metodám, pokud xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx.

Xxx xxxxx xxxxxxxx ve velkém xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx mohou být xxxxxxxxxx xxxxx další xxxxxx xx zjištění xxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxxx vyšetření na xxxxxxxxxxxxx. Tyto xxxxxx xxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx: xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx testů; zkoumání xxxxxx nezachycených základním xxxxxxxx xxxxx; xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx studií xx xxxx.

Xxx tyto xxxxx zahrnují xxxxxx X.15,¹⁾ B.16,¹⁾ X.17,⁵⁾ X.18,¹⁾ B.19,¹⁾ B.20,¹⁾ X.21,¹⁾ B.22,¹⁾ X.23.⁵⁾ X.24¹⁾ a B.25¹⁾ xxx xxxxxxxxxxx systémy xx vivo x xx xxxxx, tak xxxxxxxxx xxxxxx biologických xxxxxx. Xxxx xxxxx xxxxxxxxx informace x xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx v xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx používané x xxxxxxxxx souboru xxxxx.

Xxxxxx xxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx naplánovat xxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx doplňující xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx potenciálu testované xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxx xxxx xxxxxx, xxxx xxxxxxx na xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx, metabolického xxxxxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx 93/67/EHS.

Metody pro xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx xxxx sledovaného hlavního

genetického xxxxxx:

Xxxxxx detekující genové (xxxxxx) xxxxxx

x) Xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx s využitím xxxxxxxxxxxxxx mikroorganismů (Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx) (xxxxxx X.15).¹⁾

x) Xx xxxxx test xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx buňkách (xxxxxx X.17).⁵⁾

x) Xxxx xx xxxxxxx vázané xxxxxxxxx xxxxxxx mutace u Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx (metoda X.20).¹⁾

x) Xx vivo xxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx buňkách, xxxx xxxx xx myších (xxxxxx X.24).¹⁾

Xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx aberace

a) Cytogenetický xxxx xx xxxxxxx xx xxxx. Xxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxx být zváženo, xxxxx nebylo xxxxxxxx xx základního xxxxxxxxx (xxxxxx X.11).⁵⁾ Xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xx vivo (metoda X.23).⁵⁾

x) Xxxxxxxxxxxxx xxxx xx savčích xxxxxxx xx vitro, pokud xxxxx zařazen xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx (X.10).⁵⁾

x) Xxxxxxxxxx letální xxxx xx xxxxxxxxxx (xxxxxx X.22).¹⁾

x) Xxxx na xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxx (metoda X.25).¹⁾

Xxxxxxxxxxx xxxxxx - účinky xx XXX

Xxxxxxxxxxxx je xxxxxx pojem xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx materiál, xxxxx xxxxxx nezbytně xxxxxxx x mutagenitou. Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxx vyvolané poškození XXX bez přímého xxxxxx mutace.

Následující xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxx xxxxxx studie:

a) Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxxxx X.16).¹⁾

x) Xxxxxxxxx DNA xxxxxxxx - neplánovaná xxxxxxx XXX x xxxxxxx xxxxxxx - xx xxxxx (xxxxxx B.18).¹⁾

c) Xxxxxx xxxxxxxxxxx chromatid x savčích xxxxxxx - xx vitro (xxxxxx X.19).¹⁾

Xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx

X xxxxxxxxx jsou xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx a xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, x kterých xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x maligní xxxxxxxxxxxx - xx xxxx (xxxxxx B.21).¹⁾ Xxxxxxx xx několika různých xxxxxxxxx xxxx a xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx účinků x xxxxx

X xxxxxxxxx xxxx metody xx xxxxxxx dědičných xxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx, xx xx xxxxxxxxxx genovými (bodovými) xxxxxxxx, xxxx. specifický xxxxx xxxx u xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx buňky x xxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxxxx x této xxxxxxx), xxxx chromozómovými xxxxxxxxx, xxxx. xxxx na xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxx (xxxxxx X.25).¹⁾ Xxxxxx xxxxx xxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx rizika xxxxx pro xxxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx testů a xxxxxxx počtu potřebných xxxxxx, xxxxxxx xxx xxxxxxxxxx locus xxxx, xx třeba xx xxxxxxxxxx pro xxxxxxx xxxxxx xxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx standardního xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxx danou xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx s Xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

4 XXXXXXXXXXXXX

Xxxxxxxx xxxxx mohou xxx xxxxxxxxxxxxxxxx jako genotoxické xxxx negenotoxické xxxxxxxxxxx, x závislosti xx xxxxxxxxxxxxxx mechanismu xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx ze xxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx při xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Test toxicity xxx xxxxxxxxx aplikaci, xxxxxx X.7,⁴⁾ a xxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx takových histopatologických xxxx, xxxx. xxxxxxxxxxx x určitých xxxxxxx, xxxxx xx xxxxx xxx také významné. Xxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx mohou xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x karcinogenním xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx pomocí xxxxx xxxxxxxxxxxxx (metoda X.32)¹⁾ nebo xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx/xxxxxxxxxxxxx (xxxxxx X.33).¹⁾

X dispozici jsou xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx morfologické xxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, x kterých se xxxxxxxxxxx souvislost s xxxxxxx transformací - xx xxxx (xxxxxx X.21).¹⁾ Xxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx x kritérií xxx transformaci.

5 REPRODUKČNÍ XXXXXXXX

Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxx. xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx nebo xxxxxxxxxx samců x xxxxx (xxxx na xxxxxxxx) xxxx xxxxx xxxxxxxxxxx škodlivých účinků xx xxxxxxxxx (xxxxxxxx xxxxxxxx) zahrnující také xxxxxxxxxxxx a xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxx X.31)¹⁾ xxx studie zaměřené xx xxxxxxxxxxxx jako xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx s xxxxxxx xxxxxxxxx. Alternativně xxxxx xxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx aplikace x xxxxxxxxxx na xxxxxxxxxxx vlastnostech xxxxxxxxx xxxxx nebo xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxxx je xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx s ohledem xx příslušné xxxx 28xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx (xxxxxx X.35)¹⁾ xxxxxxxx tak, xxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxx.

6 XXXXXXXXXXXXX

Xxxxxxxxxxxxx xx zjišťuje xxxxxxx xxxxxxx, např. xxxxx funkčních změn xxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxx xxxx periferním xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxxxx na neurotoxicitu xxxx xxxxxx z xxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx (metoda X.7)⁴⁾ xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx neurotoxického xxxxxx: x této metody xx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx pozorování xxxxxx xxx, xxx xx xxxxxxx co xxxxxxx informací. Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, které xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx aspektu. Xxxxx xx důležité xxxx x xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, které xxxxxxx xxx xxxxxxxx x jiných xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxx například xxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx fosforu xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxx je xxxxxxxxxx xxxxxxxx X.37⁴⁾ a X.38⁴⁾ po xxxxxxxxxxxx xxxx opakovaném xxxxxx xxxxx.

7 XXXXXXXXXXXXX

Xxxxxxxxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx podle xxxxxxxxxxxx xxxxx podle xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx má za xxxxxxxx xxx' xxxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxx toxicity při xxxxxxxxx aplikaci (metoda X.7),⁴⁾ xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx chemické xxxxx x imunotoxickým xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx.

8 TOXIKOKINETIKA

Toxikokinetické xxxxxx xxxxxxxx xxx interpretaci x xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx toxicity xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x výsledky mohou xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx studií toxicity. Xxxxxxxxxxxxx se, xx xxxx v xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx parametry. Xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx celá xxxxxxxxxxx toxikokinetických xxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx, distribuce, xxxxxxxxxxx a xxxxxxx). X xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxx xxxxx v této xxxxxxxx nebo xx xxxx xxxxxx jako xxxxxxxxxx studie s xxxxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxx X.36).¹⁾

Xxxxxxxxx o xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx mohou xxxx xxxxxxxxxx xxxxx, umožňující xxxxx charakteristik xxxxxxxx xxx plánovaném způsobu xxxxxxxx, metabolismu a xxxxxxxxxx xx xxxxx. Xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx x toxikokinetických xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx x toxikokinetických xxxxxx.

10 XXXXXXXXXXXXXXX TESTOVANÉ XXXXX

Xxxxxxx testované látky, xxxxxx xxxxxxxxxx nečistot, x xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxx vlastnosti xxxxxx xxxxxxxxx je xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx toxikologické studie.

Fyzikálně-chemické xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx informace důležité xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, pro xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxx xxxxxxxxxx x xxxxxx a xxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx (a xxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx) x xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx zahájení xxxxxx.

Xxxxxxx informace xxxxxxxx xx identifikace, xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx látky xx xxxxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxx o xxxxx.

11 XXXX O XXXXXXX

Xxx toxikologické xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxx jsou xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, a xxxxxxx péče x xxxxxxx podstatnou podmínkou. Xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx, xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx jsou stanoveny xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx ochranu xxxxxx.⁹⁾

11.1 Xxxxxxxx chovu

Životní xxxxxxxx v prostorech xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx přizpůsobit xxxxxxxxxxx xxxxxx. Pro xxxxxxx, xxxx a xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx 22 °X ± 3 °X xxx relativní xxxxxxxx vzduchu 30 - 70 %; xxx xxxxxxx xx xxx xxxxxxx 20 °X ± 3°X xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx 30 - 70 %.

Některé experimentální xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx citlivé xx xxxxxxx. Pro xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx metody. Xxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx třeba xxxxxxxxxxxx teplotu x xxxxxxx xxxxxxx a xxxxx xx x xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx xx xxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx x xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx osvětlení xx xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxx xx zprávě x průběhu xxxxxx.

Xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx, xxxxx být xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx v xxxxxx xxxxxxxxx jedinců xxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxx xxx 5 xxxxxx x jedné xxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxx údaje x xxxxxxx chovu x xxxxxxx x počtu xxxxxx chovaných v xxxxx xxxxx xxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx.

11.2 Xxxxxxxx krmení

Krmení xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxx živočišný xxxx. Xxxxxxxx-xx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx, může xx xxxxxxxx xxxxxxx snížit xxxxxxxxx působením xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxx potravy. Možnost xxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxx v xxxxx xxx interpretaci xxxxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx laboratorní diety x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx vodě. Xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx podávána x xxxxxxx, xx třeba xxxx xxxxxxxxxxx výběr xxxxx.

Xxxxxxx x xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxx na toxicitu, xxxxx xxx přítomny x koncentracích, xx xxxxxxx by xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

12 XXXXXXX XXXXXX

Xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxx věnována potřebná xxxxxxxxx ochraně xxxxxx x xxxxxxx s xxxxxxxx xxxxxxxx upravujícími xxxxxxx xxxxxx.⁹⁾ Níže xxxx xxxxxxx uvedeny xxxxxxx příklady, xxxxx xxxxxx není xxxxxxxxxxxxx. Xxx xxxxxxxxx akutní xxxxxx toxicity xx xxxxx xxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxx metody: xxxxxx s xxxxx xxxxxx x metoda xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Postup x xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxx počet xxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx vyžaduje x xxxxxxx o 70 % xxxxxx xxxx než xxxxxx X.1²⁾ pro xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Tyto x xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx za následek xxxx xxxxxxx a xxxxxx než klasická xxxxxxxxxxx.

13 XXXXXXXXXXXX XXXXX

Xx xxxxx neustále vyvíjet x ověřovat alternativní xxxxxx, xxxxx mohou xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx jako xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx x budou přitom xxxxxxxx menšího počtu xxxxxx, způsobí xxxx xxxxxxx xxxx xx xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx.

X souladu x příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx, které upravují xxxxxxx xxxxxx⁹⁾, xx xxxxx xxxxxxxx v xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx ověřených x uznaných xxxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxx x xxxxxxxxxxx pokusu existuje xxxxxxxxxxxx metoda, xxx xxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxx.

Xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx, xxxx xxx xxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx podle nebezpečnosti xxxxx x úvahu xxxxx tam, kde xx xx xxxxx.

14 XXXXXXXXX X XXXXXXXXXXXX

Xxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx zvířatech x xxxxx in xxxxx je nutno xxx na xxxxxxx, xx xxxxx extrapolace xx xxxxxxx xx xxxxx jen x xxxxxxx míře; xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x lidí, pokud xxxx k dispozici, xxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxxx mohou xxx xxxxxxx pro xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx nových x xxxxxxxxxxxx látek xxxxx xxxxxx xx xxxxxx člověka na xxxxxxx xxxxxxxxxx zjištěných x kvantifikovaných těmito xxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxx xxx xxxx xxxxxxx pro studie, xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx nových x xxxxxxxxxxxx xxxxx.

X.1 bis XXXXXX TOXICITA ORÁLNÍ - XXXXXX FIXNÍ XXXXX

1 METODA je x xxxxxxx s xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx^7a).

1.1 XXXX

Xxxxxxxxx xxxxxx je xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxx a xxxxx, x xxxxx xx očekává, xx xxxxx letální, xx xxxxxx být xxxxxxxx. Xxxx není xxxxx xxxxxxx xxxxx, x xxxxx xx xxxxx, xx v důsledku xxxxxxxxx nebo xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx bolest x xxxxxxx. Xxxxxxxxx pokusná xxxxxxx nebo pokusná xxxxxxx, xxxxx zjevně xxxxxxxxx příznaky xxxxxxx xxxx značného a xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, se xxxxxxx xxxxxx a xxx interpretaci xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx jako xxxxxxx zvířata uhynulá xxx xxxxxxx^7a).

Xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx o xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx (XXX) xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx^7a).

Xxxxxxxx laboratoř xx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx x xxxxx veškeré xxxxxxxx xxxxxxxxx x zkoušené xxxxx. Součástí xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx x chemická struktura xxxxx, její xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx, výsledky xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx xx xxxxx xxxx xx vivo, xxxxxxxxxxxxx údaje x xxxxxxxxxx příbuzných xxxxxxx x xxxxxxxxx použití xxxxx. Xxxx xxxxxxxxx xxxx nezbytné k xxxx, aby byli xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx přesvědčeni, xx xxxxxxx xx xxxxxx xxx ochranu xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx.

1.2 XXXXXXXX

Xxxxxx^7a)x xxxxxx toxicita: xxxxxxxx se na xxxxxxxxxx xxxxxx, které xx xxxxxxx po xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx xxxx xxxx xxxxx xxxxx xxxxx 24 h.

1.3 XXXXXXXX XXXXXXXX XXXXXX

Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx stejného xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxx xxxxx dávka 5, 50, 300 x 2&xxxx;000 mg/kg (výjimečně xxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxx xxxxx 5&xxxx;000 mg/kg, xxx xxxx 1.6.2). Výchozí xxxxxx xxxxx xx xxxxx na xxxxxxx xxxxxxxxxx studie xxxx xxxxx, x xxx xx xxxxxxx, xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, aniž xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx účinky xxxx úhyn^7a). Dalším xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx být podána xxxxx nebo nižší xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxx nepřítomnosti xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx. Xxxxx tohoto postupu xx pokračuje, xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxx xxxxxxx, anebo xxxxx nejsou při xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx nebo xxxxx dochází x xxxxxx při nejnižší xxxxx.

1.4 XXXXX ZKUŠEBNÍ XXXXXX

1.4.1 Výběr druhu xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx je xxxxxx, xxxxx lze xxxxxx x jiné xxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx^7a). Xx xx proto, že xxxxxxx xxxxxxxxxx o xxxxxxxxxxx zkouškách LD₅₀ xxxxxxx, xx xxxx xxxxxxxxx xx obvykle xxxx rozdíl, pokud xxx x citlivost, xxx x xxxxxxxxx, x nichž jsou xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx xxxxxx xxxxxx nepatrně xxxxxxxxxx^7a). Xxxxx xxxx xxxxxxxx o xxxxxxxxxxxxxxx xxxx toxikokinetických vlastnostech xxxxxxxxxx příbuzných xxxxxxxxxx xxxxx naznačují, xx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx se xxxx xxxxxxx. Jestliže xx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx, xx xxxxx xxxxx náležité xxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xx mladá xxxxxx dospělá pokusná xxxxxxx běžně užívaných xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Samice xxxx xxx xxxxxxxxx x nesmí xxx xxxxx. Každé pokusné xxxxx musí xxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx 8 až 12 xxxxx xxxxx x xxxx xxxxxxxx xx xx měla xxxxxxxxx v xxxxxxxxx ± 20 % xxxxxxx hmotnosti pokusných xxxxxx, xxxxxx byla xxxxxx předchozí xxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxx xxxxx a xxxxxx

Xxxxxxx x xxxxxxxxx xxx pokusná xxxxxxx xx xxxx být (22 ± 3) °X. Xxxxxxx by xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx 30 % x xxxxx xxxxx nepřesáhnout 70 % kromě doby xxxxxx místnosti, xxxxx xx měla být xxxxxxx 50 - 60 %. Xxxxxxxxx xx xxxx xxx xxxxx, xxxx xx xx střídat 12 x xxxxxx a 12 x tmy, xxxx-xx x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx. Xx xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x neomezenou xxxxxxxx xxxxx xxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx x xxxxxxx ve xxxxxxxxx xxxxx xxxxx v xxxxxxx x příslušným xxxxxxx xxxxxxxxx¹⁰⁾, xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx jinak, ale xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx nesmí xxxxxx nerušenému xxxxxxxxxx xxxxxxx pokusného xxxxxxx.

1.4.3 Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx vybrána x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx v souladu x ustanovením §15 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx¹⁰⁾ x označena xxx, xxx byla xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx pokusných xxxxxx. Dobu xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾.

1.4.4 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxx xxx xxx všech xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx objemu xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx přípravku. X xxxxxxxxx, kdy xx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxx, xxxx však xxx xxxxxxx nezředěné xxxxxxxx látky, tj. x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx závažnost xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx látky. Xxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx dávky. Xxxxxxxxx xxxxx kapaliny, xxxxxx lze jednorázově xxxxx, xxxxxx na xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. X xxxxxxxx xx xxxxx obvykle xxxxx xxxxxxxxxx 1 xx/100 x tělesné xxxxxxxxx: xxxxx x vodných xxxxxxx xxxxxxx v xxxxx xxxxx 2 xx/100 x xxxxxxx xxxxxxxxx. S xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx ve xxxxx xxxxxxxxx, kde xx xx xxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx/xxxxxxxx/xxxxxx, xxxxx x xxxxxx podle xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx/xxxxxxxx/xxxxxx x xxxxx (xxxx. v xxxxxxxxxx xxxxx) x xxxxxxx případně xxxxxxx x xxxxxx vehikulech. X xxxxxxx jiných xxx xxxx xxxx xxx xxxxx jejich xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx. Dávky xxxx xxx připraveny xxxxxx před xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx doby, xxx xxxx používán, xxxxx x xxxxxxx xx xxxx přijatelná.

1.5 XXXXXX

1.5.1 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxx xxxxx se xxxxxx xxxxxx v jedné xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx rourky. Pokud xxxxxxxxx není možné xxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxx xxxxx xxxxx xx menších množstvích xxxxx xxxxxxx 24 x.

Xxxx podáním xxxxxxxx xxxxx xxxxxx pokusná xxxxxxx dostávat krmivo (xxxx. xxxxxxxx xx xx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxx, xxxxx 3 - 4 x), xxxx xx xxxx xxxxxxxxx. Po xxxxxxxx doby xxxxxxxxx xx xxxxxxx zvířata xxxxx a xxxx xx jim xxxxxxxx xxxxx. Xx xxxxxx xxxxx se zamezí xxxxxxxx xx xxxxxx xx xxxxx 3 - 4 x x xxxxxxx xxxx 1 - 2 x u xxxx. Xxxxxx-xx xx xxxxx xx xxxxxxx v xxxxxxx xxxxxx xxxx, xxxx xxx podle xxxxx xxxxxx nezbytné xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxx.

1.5.2 Xxxxxxxxxx studie

Cílem xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx pro hlavní xxxxxx. Zkoušená xxxxx xx podává jednotlivým xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx 1. Orientační xxxxxx je xxxxxxxx, xxxxxxx lze xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx pro xxxxxx xxxxxx (xxxx xxxxx xx xxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxx).

Xxxxxxx dávka xxxxxxxxxx xxxxxx se xxxxx x fixních xxxxxx xxxxx 5, 50, 300 x 2&xxxx;000 xx/xx xxxx xxxxx, x xxx xx xxxxxxx, že xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xx xxxxx možno xxxxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xx xxxx a xx vitro ze xxxxxx chemické xxxxx x ze xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx látek. Pokud xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx dávka činí 300 xx/xx.

Xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxx minimálně 24 h. Všechna xxxxxxx zvířata xx xxxxxxxx xxxxxxxxx 14 xxx.

Xx výjimečných xxxxxxxxx x xxxxx xx-xx xx odůvodněno xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx úrovně xxxxx 5&xxxx;000 xx/xx (viz xxxxxxx 3). S xxxxxxx na dobré xxxxxxxxx s pokusnými xxxxxxx se pokusy xx pokusných xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx 5 XXX (2&xxxx;000 - 5 000 xx/xx) xxxxxxxxxxxx x xxxx xx se xxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx, xx výsledky takového xxxxxx mají přímý xxxxxx pro ochranu xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx nebo xxxxxxxxx prostředí.

V xxxxxxxxx, xxx pokusné xxxxx, x xxxxx xx xxxxx zkoušena x xxxxxxxx xxxxx úrovni xxxxx (5 xx/xx), x orientační xxxxxx xxxxx, xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxx a xxxxx xxxxxxx do xxxxxxxxx 1 XXX (xxx xx xxxxxxx x tabulce 1). Xxxxx xx xxxx xxxxxxxxxx další xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxx xxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx postup: xxxxxxx xxxxxxxxx zvířeti xx xxxx xxxxx 5 xx/xx. Xxxxx toto xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxx xxxxxxxxx 1 GHS xxxxxxxxx x xxxxxx okamžitě xxxxxxxx. Xxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx přežije, xxxxx 5 xx/xx xx xxxx xxxxxxxxx xxxx dalším xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx, xxxx xx xxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, aby xxxx zajištěno xxxxx xxxxxxxxx s pokusnými xxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx zvířatům xx xxx xxx xxxxxxxxxx na xx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxx, xxx pokusné xxxxx, xxxxx xxxx xxxxx xxxxxx dříve, xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxxxx x úhynu xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxx podávání se xxxxxxxx ukončí x xxxxx xxxxxx podána xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx x xxxx, že výskyt xxxxxxx xxxxx (xxx xxxxxx na počet xxxxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxx látka x xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx) xxxxx xx xxxxxxxx X (2 xxxxx xxxx xxxxx), xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx v xxxxxxx 2 x xxxxx xxxxxx 5 xx/xx (kategorie 1, xxxxx xx vyskytnou xxx a xxxx xxxxx xxxx kategorie 2, pokud xx xxxxxxxxxx xxxx xxx 1 úhyn). Navíc xx v xxxxxxx 4 uvedeno xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx XX, dokud xxxxxx xxxxxxx nový xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx systém (XXX).

1.5.3 Xxxxxx xxxxxx

1.5.3.1 Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxx dávek

Kroky, xxxxx xxxxxxx xx xx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx dávky, jsou xxxxxxx ve vývojovém xxxxxxxx x xxxxxxx 2. Bude xxxxx xxxxxx xxxxx xx xxx xxxxxxx: buď xxxxxxxx ukončit x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx nebezpečnosti, xxxxxxx xxxxxxx s xxxxx xxxxx dávkou xxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxx xxxxxx. Xxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxx pokusných zvířat xx v xxxxxx xxxxxx znovu xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx, xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx x uhynutí (xxx xxxxxxx 2). Xxxxxxxxxx ukázaly, že xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx dávky xxxx, xx látku xxx klasifikovat bez xxxxxxxx xxxxxxx zkoušek.

Obvykle xx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx úroveň xxxxx xxxxxxx celkem xxx xxxxxxxxx zvířat stejného xxxxxxx. Xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxx pokusné xxxxx x orientační xxxxxx, xxxxx byla xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx, a xxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx (xxxxx výjimečných xxxxxxx, xxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx x hlavní xxxxxx xxxxxx součástí xxxxxxxxxx xxxxxx).

Xxxxxx interval xxxx podáváním xxxxx xxxxxx xxxxx závisí xx době xxxxxxx, xxxxxx a závažnosti xxxxxxxx toxicity. Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx jisté, že xxxxxxx zvířata, xxxx xxxx podána xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx. Mezi xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx x xxxxxxx xxxxxxx doporučuje xxxxxxxx xxxx 3 xxxx 4 dnů, xxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Časový xxxxxxxx xxx podle xxxxxxx xxxxxxx, xxxx. x xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxx zvažování xxxxxxx xxxxxxxx fixní xxxxx 5&xxxx;000 mg/kg se xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx 3 (xxx xxxx xxxx 1.6.2).

1.5.3.2 Limitní xxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxx především xxxxx, xx-xx osoba xxxxxxxxxxx xxxxxxx informace xxxxxxxx x xxx, xx xxxxxxxx materiál xx xxxxxxxxxxxxx netoxický, xx. xx xxxxxxx pouze xxx rámec xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx lze získat xx xxxxxxxx o xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx, x nichž xx xx, že xxxx xxxxxxxxxxxxx významné. X situacích, xxx xxxxxxxx xxx xxxx xxxxxxxxx xxxx vůbec xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxx kdy xx xxxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx, xx měla xxx provedena xxxxxx xxxxxxx.

Xxxxx obvyklého postupu xxxxxx jako xxxxxxx xxxxxxx xxx tyto xxxxxx výchozí xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx 2 000 xx/xx (nebo výjimečně 5&xxxx;000 xx/xx), xx xxx xxxxxxxxx podání xxxx xxxxxx dávky xxxxxx xxxxxx pokusným xxxxxxxx.

1.6 XXXXXXXXXX

Xx xxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx individuálně xxxxxxxxx xxxxxx během xxxxxxx 30 minut, xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx 24 h, xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxx 4 x, a xxxx xxxxx xx xxxx 14 xxx kromě xxxxxxx, xxx je xxxxx xxxxxxx zvířata xx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx utratit xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx s xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxx. Xxxx pozorování xx xxxx neměla xxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxx by xxx xxxxxxxxx xxxxx toxických xxxxxx, xxxx xxxxxx xxxxxxx a xxxxx xxxx zotavení, x xxxx xxxx xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx ke xxxxxxxxx příznakům xxxxxxxx^7a). Xxxxxxx xxxxxxxxxx se xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx se xxxxx xxx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx nutná, jestliže xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxxx změny xx xxxx, na xxxxx, na xxxxx, xx xxxxxxxxxx, x xxxxxx xxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx oběhu, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxx nervové xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxx. Pozornost xx xxxxx xxxxxxx xxxxx, xxxxxx, xxxxxxx, průjmu, xxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxx^7a). Xxxxxxx xxxxxxx xx stavu xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx prudkých xxxxxxx nebo s xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx. Xxxxx jsou xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xx zjištěn xxxxxx xxxx, je xxxxx dobu uhynutí xxxxxxxxxx co xxxxxxxxxxx.

1.6.1 Xxxxxxx hmotnost

Hmotnosti xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx před xxxxxxx zkoušené xxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx. Xx xxxxx zkoušky xx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx přežila, xxxxx x xxxx xxxxxxx xxxxxx.

1.6.2 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx. X xxxxxxx pokusného xxxxxxx se xxxxxxxxxxx xxxxxxx makroskopické patologické xxxxxx. Xxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, x nichž xxxx patrné xxxxxxxxxxxxx xxxxx.

2 XXXX

Xxxx xx xxx xxxxxxx údaje xxx každé xxxxxxxxxx xxxxxxx zvíře. Xxxxx xx měly být xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx, přičemž xx u xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, počet pokusných xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx uhynulých x xxxxxxx zkoušky xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx uhynutí xxxxxxxxxxxx pokusných zvířat, xxxxx a xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx.

3 PROJEKT XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx^9),10) xxxx xxx zpracován projekt xxxxxx a x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx vést xxxxxxxx.

3.1 Xxxxxx o průběhu xxxxxx obsahuje xxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxx xxxxx:

- xxxxxxxxx xxxxxx, čistota x xxx, kde xx xx podstatné, xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxxxxx),

- xxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxx XXX.

Xxxxxxxxx (x xxxxxxx xxxxxxx):

- xxxxxxxxxx xxxxxx vehikula, xxxxx xxxx xxxxxxx voda.

Pokusná xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxx/xxxx,

- xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xx-xx znám,

- xxxxx, stáří a xxxxxxx xxxxxxxxx zvířat (xxxxxxxx včetně xxxxxxxxxx xxxxxxx samců xxxxx xxxxx),

- původ, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxx:

- xxxxxxxx údaje x složení zkoušené xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxx objemů x xxxx podávání,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx x xxxxxxx xxxx (xxxxxx xxxxx/xxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxx),

- xxxxxxxxxx xxxxxx výchozí xxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x x xxxx xxxxxx xxxxx (xx. počet xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxxxx x xxxxxx účinků),

- xxxxxxx xxxxx o xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat x xxx xxxxxx xxxxx, xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x x čase xxxxx xxxx xxxxxxxx,

- xxxxx x xxxx úhynu, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- časový průběh xxxxxxx příznaků toxicity x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x zda xxxx xxxxxx,

- pitevní x histopatologické xxxxxx xxx každé xxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxx x dispozici.

Diskuse x xxxxxxxxxxxx výsledků.

Závěry.

Tabulka 1 - Vývojový xxxxxxx xxx orientační xxxxxx

Xxxxxxx 2 - Vývojový xxxxxxx pro hlavní xxxxxx

Xxxxxxx 3

KRITÉRIA KLASIFIKACE XXXXXXXXXX LÁTEK S XXXXXXXXXXX XXXXXXXXX LD₅₀ XXXXXXXXXXXXX 2 000 xx/xx XXX XXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx 5 xxxx umožnit xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx látek, x nichž xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxx xxxxx xx určitých xxxxxxxxx pro xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. X těchto xxxxx xx předpokládá, xx xx xxxxxx xxxxxx xxxx dermální XX₅₀ xxxx XX₅₀ ekvivalentních xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx pohybuje x xxxxxxx xx 2&xxxx;000 xx 5 000 mg/kg. Xxxxxxxx látky xxx xxxxxxxxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx jako 2&xxxx;000 mg/kg &xx; XX₅₀ &xx; 5 000 xx/xx (x XXX xxxxxxxxx 5) v xxxxxx xxxxxxxxx:

x) pokud xx do této xxxxxxxxx xxxxxxxx podle xxxxxxxxx ze xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx 2, x xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx,

x) xxxxx xxxx xxx k dispozici xxxxxxxxxx důkazy xxxxxxxxxxx, xx XX₅₀ se xxxxxxxx v rozmezí xxxxxx xxxxxxxxx 5, xxxx xxxxx z xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx nebo x toxických účinků xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxx,

x) xxxxx xxxxxxxxxxx, odhadem xxxx xxxxxxx údajů xxxx xxxxxxxxx do xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx odůvodněno, x

- xxxxx xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx, xxxx

- xxxxx xx xxxxx zkoušení xxxxxx xxxxxx do xxxxxx xxxxxxxxx 4 xxxxxxxxxx uhynutí, xxxx

- x případech, kdy xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxx testování xx hodnot xxxxxxxxx 4 s xxxxxxxx xxxxxx, piloerekce nebo xxxxxxxxxx srsti, nebo

- x xxxxxxxxx, kdy xxxxxxx xxxxxxx potvrdí xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx pro xxxxxxxx xxxxxx účinky xxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

XXXXXXXX V DÁVKÁCH XXXXXXXXXXXXX 2&xxxx;000 mg/kg

Ve xxxxxxxxxxx případech, x xxxxx je-li xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx regulačními xxxxxxxxx, lze zvážit xxxxxxx další xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx 5&xxxx;000 mg/kg. X xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx zvířaty xx xxxxxxxx v xxxxxxx 5&xxxx;000 xx/xx xxxxxxxxxxxx x xxxx xx xx zvažovat xxxxx x případě, xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx, že xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xx xxxx přímý xxxxxx xxx ochranu xxxxxxxxx xxxxxx nebo xxxxxxxx xxxxxx^7a).

Xxxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx, jimiž xx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxx 1, xx xxxxxxx xxx, xxx xxxxxxxxxx úroveň xxxxx 5&xxxx;000 mg/kg. Xxxxx xx v xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx 5&xxxx;000 xx/xx, xxxxxxxx X (xxxx) povede k xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx pokusném xxxxxxx xxxxx 2 000 mg/kg. Xxxxxxxx X x X (xxxxxx toxicita xxxx žádná xxxxxxxx) xxxxxx xxxxxx dávku 5&xxxx;000 xx/xx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx. Podobně xxxxx xx použije xxxxxxx xxxxx xxxx xxx 5&xxxx;000 xx/xx, zkoušení xxxxxxxxx xx xxxxxx 5&xxxx;000 xx/xx v xxxxxxx, xx se xxx 2&xxxx;000 xx/xx xxxxxx xxxxxxxx B xxxx X. Následný xxxxxxxx X při 5&xxxx;000 xx/xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx studie 2&xxxx;000 xx/xx x výsledky X x C xxxxx vyžadovat výchozí xxxxx x xxxxxx xxxxxx 5 000 xx/xx.

Xxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xx řídí xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx v xxxxxxx 2, xx xxxxxxx tak, xxx xxxxxxxxxx úroveň xxxxx 5&xxxx;000 xx/xx. Xxxxx xx tedy x xxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx 5 000 xx/xx, xxxx xxxxxxxx X (≥ 2 xxxxx) xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx 2&xxxx;000 xx/xx xx xxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx X (xxxxxx xxxxxxxx nebo ≤ 1 úhyn) xxxx X (xxxxx toxicita) xxxxxxx x xxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxx GHS xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxx se xxxxxxx xxxxxxx dávka xxxx xxx 5&xxxx;000 xx/xx, xxxxxxxx pokračuje xx xxxxxx 5&xxxx;000 xx/xx x xxxxxxx, xx xx při 2&xxxx;000 xx/xx xxxxxx xxxxxxxx C. Následný xxxxxxxx X xxx 5&xxxx;000 mg/kg povede x xxxx, xx xx xxxxx přiřadí xx xxxxxxxxx 5 XXX x xx xxxxxxx xxxxxxxx X xxxx X xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx 4 - Xxxxxxxx xxxxxx X.1 xxx - Xxxxxx xx klasifikaci xxxxx xxxxxxx XX xxx xxxxxxxxx období xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx harmonizovaného xxxxxxx xxxxxxxxxxx (GHS) (xxxxxxxx x xxxxxxxxxx^7a))

X.1 xxxx XXXXXX XXXXXXXX ORÁLNÍ - XXXXXX STANOVENÍ XXXXX XXXXXX TOXICITY

1 XXXXXX xx x xxxxxxx s xxxxxx Xxxxxxxxxx společenství^7a).

1.1 XXXX

Xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx akutní xxxxxxxx^7a) xxxxxxxxx x xxxx xxxxxxx xx xxxxxxx po xxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxx xxxxx xx používají 3 xxxxxxx zvířata xxxxxxxx xxxxxxx. X xxxxxxxxxx na xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx zvířat xxx x xxxxxx toxicitě xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx základě 2 xx 4 xxxxx. Xxxx metoda xx xxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx látky xxxxxxx podobně xxxx xxxx metody xxxxxxxx xxxxxx toxicity. Metoda xxxxxxxxx xxxxx akutní xxxxxxxx je xxxxxxxx xx biometrickém hodnocení^7a) x xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxxx tak, xxx umožnila xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xx metodu xxxxxxxx v xxxx 1996 xxxx provedeny xxxxxxxx národní^7a) x xxxxxxxxxxx^7a) xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxx x hodnotami XX₅₀ xxxxxxxxx z xxxxxxxxxx.

Xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx v xxxxxxx, o nichž xx známo, že x xxxxxxxx leptavých xxxx xxxxxxx dráždivých xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxx zvířata xxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx zjevně xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx nebo xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxx a při xxxxxxxxxxxx výsledků xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx. Xxxxxxxx rozhodování x utracení xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx týkající xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx se uhynutí xxx nalézt x xxxxxxxxxx^7a).

Xxxxxx využívá xxxxxx xxxxxxxxxxx dávek x xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx podle xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx klasifikace xxxxxxxxxx xxxxx, které xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx^7a).

X xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx XX₅₀, xxx umožňuje určit xxxxxxxxxx rozpětí xxxxxxxx, xxx xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx vyhodnocením xxxx zkoušky xxxxxxx xxxxxxx části xxxxxxxxx xxxxxx. Metoda umožňuje xxxxxxxx hodnotu XX₅₀, xxxxx xxxxx xxxxxxx xxx dávky xxxxx x xxxxxxxxx vyšší xxx 0 % x xxxxx xxx 100 %. Xxxxxxx xxxxxx xxxxxx stanovených xxxxx xxx ohledu xx xxxxxxxxx xxxxx, x něhož xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx pozorovaných x xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx konzistentního x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx laboratořemi.

Zkušební laboratoř xx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx vzít x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx x chemická xxxxxxxxx xxxxx, její xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx zkoušek toxicity xxxx látky xx xxxx xxxx xx xxxxx, toxikologické údaje x strukturně xxxxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxx látky. Xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx x tomu, aby xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xx xxxxxxx xx význam pro xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx při xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx.

1.2 DEFINICE

Akutní xxxxxx xxxxxxxx: xxxxxxxx xx xx nepříznivé xxxxxx, xxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx podání xxxxx xxxxx xxxx xxxx xxxxx xxxxx xxxxx 24 h.

1.3 XXXXXXXX XXXXXXX

Xxxxxxxxx xxxxxxx xx xx, xx xx xxxxxx metody xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxx získají informace x xxxxxx toxicitě xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxx xxxx klasifikaci. Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx zvířat podává xxxxxx v xxxxx xx xxxxxxxxxxx dávek. Xxxxx xx zkouší xxxxxxx xx xxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxx xxxxx xx používají xxx xxxxxxx zvířata xxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxx xxxxxx). Xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxx mortality xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxx xxxxx podána x xxxxxx xxxxx, xxxxxxxx x xxxxxx xxxxx, xx.:

- xxxx třeba xxxxx xxxxx zkoušení,

- xxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxx třem xxxxxxxx zvířatům,

- látka xx xxxx dalším xxxx pokusným xxxxxxxx x xxxxxxxxx vyšší xxxx xxxxxxxxx nižší xxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx uvedeny x tabulce 5. Xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx x ohledem na xxxxxxxx zkoušené látky xx xxxxx z xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx fixními xxxxxxxxxx xxxxxxxxx XX₅₀.

1.4 POPIS XXXXXX

1.4.1 Xxxxx druhu xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx potkan, xxxxx lze xxxxxx x jiné xxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxxxx samice^7a). Xx xx xxxxx, že xxxxxxx xxxxxxxxxx o xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx LD₅₀ xxxxxxx, xx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx rozdíl, xxxxx jde o xxxxxxxxx, jsou xxxxxx x xxxxxxxxx, ve xxxxxxx xxxx rozdíly xxxxxxxxxx, xxxxxx nepatrně xxxxxxxxxx^7a). Xxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxx toxikokinetických xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx chemických xxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx se xxxx pohlaví. Xxxxxxxx xx xxxxxxx provádí xx samcích, xx xxxxx podat xxxxxxxx xxxxxxxxxx. Použijí xx xxxxx zdravá dospělá xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx musí xxx xxxxxxxxx a xxxxx xxx xxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx xxx na xxxxxxx xxxxxxxx látky 8 xx 12 xxxxx xxxxx a xxxx xxxxxxxx by xx xxxx pohybovat v xxxxxxxxx ± 20 xxxxxxx xxxxxxxxx pokusných xxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx dávka.

1.4.2 Xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx

Xxxxxxx x xxxxxxxxx xxx xxxxxxx zvířata xx xxxx být (22 ± 3) °X. Ačkoliv xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx 30 % a pokud xxxxx xxxxxxxxxxxx 70 % xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx, cílem xx xxxx xxx xxxxxxx 50 - 60 %. Xxxxxxxxx xx mělo být xxxxx, mělo xx xx xxxxxxx 12 x xxxxxx x 12 x xxx, xxxx-xx v chovné xxxxxxxxx denní světlo. Xx xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx vody. Xxxxxxx xxxxxxx mohou xxx xxxxxxx v xxxxxxx ve xxxxxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxx x příslušným xxxxxxx předpisem¹⁰⁾, pokud xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx, xxx xxxxx xxxxxxxxx zvířat x xxxxx xxxxx xxxxxx nerušenému xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx zvířete.

1.4.3 Xxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat

Pokusná xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx v souladu x ustanovením §15 xxxxxxxxxx právního předpisu¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx byla xxxxx xxxxxxxxxxxx jednotlivých xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾.

1.4.4 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxx xxxxx by xxxxxx měla být xxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx objemu xxxxxx úpravy xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx přípravku. X xxxxxxxxx, kdy má xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxx, xxxx však xxx použití nezředěné xxxxxxxx xxxxx, xx. x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx závažnost xxx xxxxxxxxx následného xxxxxx xxxx látky. Xxx x xxxxxx případě xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx. Xxxxxxxxx objem kapaliny, xxxxxx xxx jednorázově xxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. X xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx neměl xxxxxxxxxx 1 ml/100 x xxxxxxx hmotnosti: xxxxx x xxxxxxx xxxxxxx připadá x xxxxx x xxxxx 2 xx/100 g xxxxxxx xxxxxxxxx. X xxxxxxx xx složení xxxxxxxxxxx přípravku xx xx xxxxx xxxxxxxxx, xxx je to xxxxx, doporučuje xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx/xxxxxxxx/xxxxxx, xxxxx x xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx/xxxxxxxx/xxxxxx x xxxxx (xxxx. x kukuřičném oleji) x xxxxxxx případně xxxxxxx v jiných xxxxxxxxxx. U vehikul xxxxxx xxx xxxx xxxx xxx xxxxx xxxxxx toxikologické charakteristiky. Xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx, pokud xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx během xxxx, xxx bude xxxxxxxx, xxxxx x xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxx.

1.5 XXXXXX

1.5.1 Podávání xxxxx

Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx sondou v xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx intubační xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxx dávku xxxxxxxx, xxx xxxxx xxxxx xx menších xxxxxxxxxx během xxxxxxx 24 h.

Před xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx dostávat xxxxxx (xxxx, xxxxxxxx xx xx xxxxxx xxxxxxx xxxx noc, xxxxx 3 - 4 x), xxxx xx xxxx ponechává. Xx xxxxxxxx doby xxxxxxxxx se pokusná xxxxxxx xxxxx x xxxx se xxx xxxxxxxx xxxxx. Xx xxxxxx látky se xxxxxx přístupu xx xxxxxx na další 3 - 4 x x xxxxxxx xxxx 1 - 2 x x xxxx. Podává-li xx xxxxx xx částech x xxxxxxx xxxxxx xxxx, xxxx xxx xxxxx xxxxx období xxxxxxxx xxxxxxxxxx pokusným xxxxxxxx xxxxxx a xxxx.

1.5.2 Počet xxxxxxxxx xxxxxx x úrovně xxxxx

X každém xxxxx xx používají xxx xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx, xx xxxxx x xxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxx: 5, 50, 300 x 2&xxxx;000 xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxx xx xxxx xxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxx xxxxxx. Xxxxxx, xxxxx xx xxxxx x xxxxx výchozí xxxxx xxxxxxx, xx xxxxxx xx vývojových xxxxxxxxxx x xxxxxxx 5. Xxxxx xx x xxxxxxx 7 xxxxxxx xxxxxxx týkající se xxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx XX, dokud xxxxxx xxxxxxx nový xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx systém (XXX).

Xxxxx xxxxxxxx informace xxxxxxxxx, že mortalita xxxxxx xxxxxxxxxxxxx při xxxxxxxx výchozí xxxxxx xxxxx (2&xxxx;000 mg/kg xxxxxxx xxxxxxxxx) xxxxxxxx, xx xxxxx provést xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxxxxx x xxxxx, xxxxx má xxx xxxxxxxxx, x xxxxxxxxx xxxxx informace, xxxxxxxxxx xx kvůli dodržování xxxxxxxx xxxxxxx zacházení x xxxxxxxxx zvířaty xxxxxx výchozí xxxxx 300 mg/kg xxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx toxicity. Expozice xxxxxxxxx xxxxxx další xxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxx, dokud xxxxxx jisté, xx xxxxxxx xxxxxxx, xxxx xxxx xxxxxx předchozí xxxxx, xxxxxxx.

Xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x pouze xx-xx xx odůvodněno xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx potřebami, xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx nejvyšší xxxxxx xxxxx 5&xxxx;000 xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx (xxx xxxxxxx 6). X xxxxxxx na xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xx pokusy xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx kategorie 5 GHS (2&xxxx;000 - 5 000 xx/xx) xxxxxxxxxxxx x měly xx se xxxxxxxx xxxxx tehdy, xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx, xx výsledky xxxxxx xxxxxxx budou mít xxxxx xxxxxx pro xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx životního xxxxxxxxx.

1.5.3 Xxxxxxx zkouška

Limitní zkouška xx používá xxxxxxxxx xxxxx, má-li xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx o xxx, xx zkoušený materiál xx pravděpodobně xxxxxxxxx, xx. xx toxický xxxxx xxx rámec xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx dávek. Xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxxx složek, x xxxxx xx ví, xx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. X situacích, xxx xxxxxxxx xxx xxxx informací nebo xxxxx žádné informace x toxicitě xxxx xxx xx xxxxxxx, xx zkoušený xxxxxxxx xxxx xxxxxxx, xx xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx zkoušku x jednou xxxxxx xxxxx 2 000 mg/kg xxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxx xxxxxxx xxxxxxx na xxxxx krok). Xxxxxxxxx xxx na xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx provést xxxxxxx xxxxxxx s xxxxxx xxxxxx dávky 5&xxxx;000 xx/xx (xxx xxxxxxx 6). Projeví-li xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, může xxx xxxxx provést xxxxx xxxxxxx s xxxxxxxxx nižší úrovní xxxxx.

1.6 XXXXXXXXXX

Xx podání xxxxx se xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx 30 minut, xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx 24 h, přičemž xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx prvním 4 x, x xxxx xxxxx po xxxx 14 xxx xxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx utratit xxxxx xxxxxxxxxx pravidla xxxxxxx xxxxxxxxx s xxxxxxxxx zvířaty, xxxx xx xxxxxxx jejich xxxx. Doba pozorování xx xxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxx xx xxx xxxxxxxxx xxxxx toxických xxxxxx, xxxx xxxxxx xxxxxxx a délky xxxx zotavení, x xxxx tedy být xxxxx potřeby xxxxxxxxxxx. Xxxx, kdy xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x vymizí, je xxxxxxxx zejména x xxxxxxx xxxxxxxx ke xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx^7a). Xxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx zaznamenávají, přičemž xxxxxxx se vedou xxx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxx, jestliže xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx zahrnují xxxxx xx kůži, xx xxxxx, xx očích, xx xxxxxxxxxx, x xxxxxx změny xxxxxxx, xxxxxxxx oběhu, změny xxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxx soustavy, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx. Xxxxxxxxx je xxxxx věnovat xxxxx, xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxx^7a). Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx agónie x pokusná zvířata xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx nebo přetrvávajícími xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx utratí. Xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xx xxxxxxx jejich xxxx, xx nutné xxxx xxxxxxx zaznamenat xx xxxxxxxxxxx.

1.6.1 Xxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxxxx jednotlivých xxxxxxxxx xxxxxx se xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx. Vypočítají se xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xx. Xx xxxxx zkoušky se xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx, xxxxx x xxxxxxx xxxxxx.

1.6.2 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx (xxxxxx xxxx, která x xxxxxxx xxxxxxx uhynula xxxx byla utracena xxxxx dodržování xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx s xxxxxxxxx zvířaty) xx xxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxxxx zvířete xx xxxxxxxxxxx všechny makroskopické xxxxxxxxxxx nálezy. Xxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, x xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx patologie, u xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxx 24 xxxx xxxx xxxxx, xxxxxxx xxxxx poskytnout xxxxxxxx xxxxxxxxx.

2 XXXX

Xxxx xx xxx xxxxxxx xxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx zvíře. Xxxxx xx xxxx xxx xxxxxxx údaje xxxxxxx xx xxxxxxx, xxxxxxx xx u xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, počet xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, počet xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx x časový xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx nálezy.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX ZPRÁVA

V xxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx^9),10) xxxx xxx xxxxxxxxx projekt xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx protokol.

3.1 Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx tyto xxxxxxxxx:

Xxxxxxxx xxxxx:

- xxxxxxxxx xxxxxx, čistota x xxx, kde xx xx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxxxxx),

- xxxxxxxxxxxxx xxxxx, včetně xxxxx XXX.

Xxxxxxxxx (x xxxxxxx xxxxxxx):

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, pokud xxxx použita xxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxx/xxxx,

- xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xx-xx xxxx,

- xxxxx, xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx zvířat (xxxxxxxx xxxxxx zdůvodnění xxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxx),

- xxxxx, podmínky xxxxx, xxxxxx atd.

Zkušební xxxxxxxx:

- xxxxxxxx údaje x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, včetně podrobností x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxx zkoušené xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx x kvalitě xxxx (včetně xxxxx/xxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxx),

- xxxxxxxxxx výběru výchozí xxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x x xxxxxx jeho xxxxx (xx. xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx toxicity, xxxxxx xxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx),

- xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx změnách,

- xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx pokusných xxxxxx x den xxxxxx xxxxx, poté x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx a x xxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx,

- xxxxx x xxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- časový průběh xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x každého xxxxxxxxx xxxxxxx a zda xxxx xxxxxx,

- pitevní x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxx každé xxxxxxx xxxxx, pokud j xxxx x dispozici .

Xxxxxxx x interpretace xxxxxxxx.

Xxxxxx.

Xxxxxxx 5

XXXXXX, KTERÝ XX XXX U XXXXX Z XXXXXXXXX XXXXX XXXXXXX

XXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxx xxxxxxxx x každé xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x této xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, podle xxxxxxx je xxxxx xxxxxxxxxx.

- Tabulka 5 x: výchozí xxxxx xx 5 xx /xx xxxxxxx hmotnosti

- Xxxxxxx 5 x: xxxxxxx dávka xx 50 xx /kg xxxxxxx xxxxxxxxx

- Tabulka 5 x: xxxxxxx xxxxx xx 300 xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx

- Xxxxxxx 5 x: xxxxxxx xxxxx xx 2&xxxx;000 xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xx xxxxx humánně xxxxxxxxxx xxxx uhynulých pokusných xxxxxx.

Xxxxxxx 5a - Xxxxxx zkoušení x xxxxxxx xxxxxx 5 xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxxxx 5x - Xxxxxx xxxxxxxx s xxxxxxx xxxxxx 50 xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxxxx 5x - Postup xxxxxxxx x xxxxxxx dávkou 300 xx/xx tělesné xxxxxxxxx

Xxxxxxx 5d - Xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx dávkou 2000 xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxxxx 6

XXXXXXXX XXXXXXXXXXX XXXXXXXXXX XXXXX X XXXXXXXXXXX XXXXXXXXX XX50 XXXXXXXXXXXXX 2&xxxx;000 xx/xx XXX XXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx nebezpečnosti 5 xxxx xxxxxxx identifikaci xxxxxxxxxx xxxxx, x xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx toxicity xxxxxxxxx xxxxx, avšak které xxxxx za xxxxxxxx xxxxxxxxx pro xxxxxxx xxxxxxx představovat xxxxxxxxx. X těchto látek xx předpokládá, že xx jejich xxxxxx xxxx xxxxxxxx XX₅₀ xxxx LD₅₀ xxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xx 2&xxxx;000 xx 5&xxxx;000 mg/kg. Xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx definované xxxx 2&xxxx;000 mg/kg &xx; XX₅₀ &xx; 5&xxxx;000 xx/xx (x XXX xxxxxxxxx 5) x xxxxxx xxxxxxxxx:

x) xxxxx xx do této xxxxxxxxx zařazena xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx 5a - 5x, x závislosti xx xxxxxxxxx xxxxxxx,

x) xxxxx jsou xxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx, xx XX₅₀ se xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx 5, nebo xxxxx z jiných xxxxxx na xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxx,

x) xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxx xxxxxxx údajů xxxx přiřazení do xxxxx třídy nebezpečnosti xxxxxxxxxx x

- pokud xxxx x dispozici xxxxxxxxxx informace naznačující xxxxxxxx toxické xxxxxx xx člověka, nebo

- xxxxx je xxxxx xxxxxxxx orální cestou xx xxxxxx xxxxxxxxx 4 pozorováno xxxxxxx, xxxx

- x případech, xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx 4 x xxxxxxxx xxxxxx, piloerekce xxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxx

- x xxxxxxxxx, xxx xxxxxxx posudek xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx z xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

XXXXXXXX V XXXXXXX XXXXXXXXXXXXX 2 000 xx/xx

X xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x pokusnými xxxxxxx xx xxxxxxxx xx pokusných xxxxxxxxx x kategorii 5 (5&xxxx;000 mg/kg) xxxxxxxxxxxx x mělo xx xx zvažovat xxxxx x xxxxxxx, xx xxxxxxxx velká pravděpodobnost, xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxx pro xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx nebo xxxxxx pokusných zvířat^7a). X vyššími xxxxxxxx xxxxx se xxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x dávkou 5&xxxx;000 xx/xx, xxxxxxxx se xxxxx xxxxx xxxx (xx. xxx xxxxxxx xxxxxxx). Xxxxx xxxxxxx xxxxx, jemuž byla xxxxxx xxxxx jako xxxxxxx, xxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxx x úrovní 2&xxxx;000 xx/xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx v xxxxxxx 5. Xxxxx xxxxx pokusné xxxxx xxxxxxx, xxxx se xxxxx dalším xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx xx xxx xxxxxxxxx zvířat, xxxxxxx se, xx xxxxxxx XX₅₀ xxxxxxxx 5&xxxx;000 xx/xx. Pokud xxxxxx xxx pokusná xxxxxxx, xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx 2 000 xx/xx.

Xxxxxxx 7 - Xxxxxx zkoušení X.1 xxxx: Xxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxx systému XX xxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx plného xxxxxxxx globálně xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx (XXX) (xxxxxxxx x xxxxxxxxxx^7a))

X.2 XXXXXX TOXICITA XXXXXXXXX

1 XXXXXX xx v xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.^2),3)

1.1 Xxxx

Xx xxxxxxxx xxxx pokusem xxxxxx údaje o xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxx, xxxx xxxx, xxxx xxxx, xxxx vzplanutí a xxxxxxxxxx (xxxx-xx xxxxxxxxxxxx) xxxxxxxxx xxxxx.

1.2 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx po xxxxxxx xxxx v xxxxxxxxxxxxxx koncentracích, a xx xxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx. Xxxxx se xxxxxxx xxxxxxxx a zjišťují xx xxxxxx x xxxxxxx uhynutí. Xxxxxxx, xxxxx během pokusu xxxxxx, x xx, xxxxx xxxxxxx do xxxxx xxxxxx, se xxxxxxx.

Xxxxxxx se xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx třeba humánním xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxxxx xx xxxxx, xx xxxxxxxxxx značnou xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx leptavých xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.3 Xxxxx xxxxxx

1.3.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx vybrána x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx s xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxxx xx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, není xxxxx xxxxxxxx zvířata xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxx látky xx xxxxx rozmělnit xx částice xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxx, přidá xx x testované xxxxx xxxxxx vehikulum xxx, xxx x ovzduší xxxxxxx xxxxxxxxx koncentrace xxxxxxxxx látky: v xxx xxxxxxx xx xxxxxx xxxx kontrolní xxxxxxx x vehikulem. Xxxxx xx užije xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxx xxxxxxx, xxxx xxx x xxxx známo, xx nemají xxxxxxx xxxxxx. Existují-li vhodná xxxxxxxxxx xxxx, xx xxxxx xx xxxxxx.

1.3.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.3.2.1 Pokusná xxxxxxx

X xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx potkani, xxxxxx-xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx použití. Xxxxxxx xx xxxxx užívaných xxxxxxxxx xxxxx. Na xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx rozpětí hmotnosti xxxxxx xxxxxxxxx ± 20 % xxxxxxx xxxxxxx (pro každé xxxxxxx xxxxxx).

1.3.2.2 Xxxxx x xxxxxxx

Xxx xxxxxx xxxxxxxx hladinu xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx 10 xxxxxxxx (5 xxxxx a 5 xxxxx). Xxxxxx musí xxx xxxxxxxxx x xxxxx xxx xxxxx.

Xxxxxxxx: Xxxxxxxxx-xx xx v xxxxxxxx testech xxxxxxxx xxxxxxx vyšších druhů, xxx xxxx hlodavci, xxxx by xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx. Xxxxx xx xxxxx pečlivě xxxxx a xx xxxxx xxxxxxx, xxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx. X xxxxxx xxxxxxx xx xxxxx vyhnout xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

1.3.2.3 Expoziční xxxxxxxxxxx

Xx xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx, xxxxxxx 3, x xxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx, aby xxx u testovacích xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx na xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx x, xxxxx xx xx možné, xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx LC₅₀ x xxxxxxxxxxx spolehlivostí.

1.3.2.4 Xxxxxxx xxxx

Xxxxxxx-xx xx 4 xxxxxxxx xxxxxxxx 5 xxxxx x 5 xxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx 20 xx.x^-1 xxxx parám xx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx 5 xx.x^-1 (xxxx - x xxxxxxxxx, kdy xxxx xxxxxxxxxxx není xxxxx xxxxxx x xxxxxxxx fyzikálních xxxx xxxxxxxxxx vlastností sledované xxxxx včetně rizika xxxxxxx - xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx dosažitelné xxxxxxxxxxx) během 14 xxx x žádné xxxxxxxxx vyvolané xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx za xxxxxxxx.

1.3.2.5 Doba xxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xx xxx 4 xxxxxx.

1.3.2.6 xxxxxxxx

Xxx xxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx zařízení, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx vzduchu xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx hodinu, xxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx kyslíku x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx xxx, je xxxxx ho xxxxxxxxxxx xxx, aby xx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx byla xxxxxxxxx. Pro xxxxxxxxx xxxxxxxxx atmosféry v xxxxxxxxxx xxxx by xxxxx x zásadě xxxxxxx xxxxx pokusných xxxxxx xxxxxxxxxx 5 % xxxxxx xxxx. Xx xxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx expozice xxxxxx-xxxxxxx, xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx; první dva xxxxxxx expozice xxxxxxxxxxxx xxxxxx látky jinými xxxxxxx.

1.3.2.7 Doba pozorování

Doba xxxxxxxxxx by xxxx xxxxx nejméně 14 xxx. Xxxxx xx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx, na xxxxxxxxx xxxxxx vzniku x xx xxxxxx xxxx xxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxx je xxxx, xxx xx xxxxxx x xxxx odezní xxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxx xxxx xx xxxxxxx, xxxxxxx xxx, xxx xx patrná xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.3.3 Xxxxx postupu

Zvířata xx bezprostředně xxxx xxxxxxxx zváží. Xxxxxxxx xx po xxxx 4 hodin od xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky. Nastavení xxxxxxxxx xx mělo xxx xxxxxx. Xxxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxx 22 °C ± 3 °C. Xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxx xxxxxxx xxxx 30 % x 70 %, s xxxxxxxx případů, kde xx xxxx možné (xxxx. experimenty s xxxxxxxx). Udržování xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx (≤ 5 mm xxxxxxx sloupce) xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx látky xx xxxxx. Xxxxx xxxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxx xxx voda.

Používají xx vhodné xxxxxxx xxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxx xxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx bude dosaženo xx nejrychleji. Xxxxxxxxxx x xxxxxx boxu xx xxxxxxxxxx homogenní xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx.

Xx třeba xxxxxxxx měření xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx:

(x) xxxxxx vzduchu (kontinuálně),

(b) xxxxxxxx xxxxxxxxxxx studované xxxxx xx měří x xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx (některá xxxxxxx, xxxx. aerosoly xx xxxxxx koncentraci, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx monitorování). Xxxxx xxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx x více xxx ± 15 %. X xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxxx xxxxxx regulace xxxx xxxxx dosáhnout, se xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xx xxxxx xxxx xxxxxx experimentu xxxx být xxxxxxxxxxx xxx stabilní, jak xx xx xxxxxxxxx xxxxx. Pokud se xxxx xxxxxx x xxxxxxxx, měří xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxx, xxx xx xxxxx xxxxxxxx (xxx xxxxxxx xxxxxx xxx každou testovanou xxxxxxx),

(x) xxxxxxx a xxxxxxx vzduchu xx xxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxx x xx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x zaznamenávají xxxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxx xx svůj individuální xxxxxxxx. Během xxxxxxx xxx xx xxxxx xxxxxxxx pozorování xxxxx. Xxxxxxxxx jednou xxxxx xxxxxxxx xxx xx xxxxx provést xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx mají xxxxxxx maximálnímu xxxxxxx xxxxx zvířat xx xxxxxx, xxxx. pitvou xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx slabých xxxx umírajících xxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx kůže, xxxxx, xxx, xxxxxxx, xxxxxxx a krevního xxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx a chování. Xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, tremoru, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxx, spánku a xxxxxx. Xxxxxxx uhynutí xx xxxxx zachytit xx xxxxxxxxxxx. Hmotnost xxxxxxxxxxxx zvířat xx xxxxxxxxx po expozici xxxxx x x xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx, která xxxxx xxxxxx uhynou, x xx, xxxxx xxxxxxx xx konce xxxxxx, xx xxxxxxx xx xxxxxxxxx zřetelem xx xxxx xxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxx xxxxxxxxx traktu. Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxxx x odeberou xx xxxxxxxxx xxxxx pro xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx. X xx xxxx xxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx skupinu xxxxxx xxxxx zvířat xx xxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, počet xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxx xx třeba vypočítat x xxxxxxxxxx, pokud xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxx 1 den. Xxxxxxx, která jsou xxxxxxx xxxxxxxx s xxxxxxx xx utrpení xxxx k xxxxxxxx xxxxxxxxx testovanou xxxxxx, xxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx vyvolaná xxxxxxxxxx xxxxxx. LC₅₀ se xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxx xx hodnotí xxxxx - pokud xxxxxxxx - xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx poškození, xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxx dalších xxxxxxxxx účinků.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA

V xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx zpracován projekt xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxx xxxx, kmen, xxxxx, xxxxxxxx ustájení, xxxxxxx, atd.

- podmínky xxxxxx: popis xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx, xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx, systému xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx umístění xxxxxx v xxxxxxxxxx xxxx, xxxxx xx xxxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxx teploty, xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx o xxxxxxxx se sestaví xx xxxxxxx a xxxxxx spolu s xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx variability (xxxx. xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx). Xxxx xxxxx možno xxxxxxxxx xxxx xxxxx:

x) rychlost xxxxxxx vzduchu v xxxxxxxxxx zařízení;

b) xxxxxxx x vlhkost vzduchu;

c) xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx);

Xxxxxxxx: xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx (xxxx. ve xxxx) je xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx, nýbrž xxxx, xxxxx je to xxxxx, koncentraci xxxxxx xxxxx ve vehikulu.

d) xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxx;

x) xxxxxxxx xxxxxxxxxxx v xxxxxxx xxxx;

x) xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx průměru (MMAD) x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (GSD);

g) xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx;

x) xxxx expozice;

- tabulky xxxxxxxxx xxxxxx podle xxxxxxx x úrovně xxxxxxxx (xx. xxxxx xxxxxx, která v xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxx humánně xxxxxxxx; xxxxx xxxxxx x xxxxxxxx toxicity; xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx);

- xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx po xxxxx xxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxx xxx humánní xxxxxxxx xxxxxx;

- všechna xxxxxxxxxx;

- xxxxxxx LC₅₀ xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx po xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx (s xxxxxxxx xxxxxx výpočtu);

- 95% xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxx XX₅₀ (xxxxx xx xxxxx xxx xxxxxxxx);

- křivka xxxxxxxxxx xxxxxxxxx na xxxxx (xxxxxxxxxxx) a její xxxxxxxx (xxxxx to xxxxxxxx xxxxxx stanovení);

- xxxxxxx xxxxxx;

- všechny xxxxxxxxxxxxxxxx nálezy.

Diskuse xxxxxxxx (xx zvláštním xxxxxxxx x xxxxx případného xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx LC₅₀).

Závěry.

B.3 XXXXXX XXXXXXXX DERMÁLNÍ

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.²⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx se xxxxxx xx kůži x xxxxxxxxxxxxxx dávkách xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, x xx každé xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xx účinky x xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx, která xxxxxx xxxxx xxxxxx, x xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx, se xxxxxxx.

Xxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxx xx xxxxx humánním xxxxxxxx utratit. Testované xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx v xxxxxxxx xxxxxxx x takovým xxxxxxxx, o xxxxxxx xx xxxxx, xx xxxxxxxxxx xxxxxxx bolest x utrpení xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx 5 xxx před testem xxxx xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx nádobách x podmínkách xxxxxxxx x xxxxxx, x xxxxxx budou xxxxx xxxxxxxxxxx. Před xxxxxx xx zdravá xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx do xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx skupin. Asi 24 xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx se xxxx zvířat xx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxx. Xxx xxxxxxxx xxxx holení srsti xx třeba xxxx xx xx, aby xx xxxxxxxxxxx (xxxx. xxxxxx) kůže, xxx xx xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx. Pro xxxxxxxx testované xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx 10 % xxxxxxx xxxx. Xxx xxxxxxxx x pevnými xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx v xxxxxxxx xxxxx, xx xxxxx látku xxxxxxxxxx xxxxxxxx vodou xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxx xxx dobrý" xxxxxxx x kůží. Xxx xxxxxxx vehikula xx xxxxx xxxx x xxxxx vliv xxxxxxxx xx xxxxxx testované xxxxx kůží. Xxxxx xxxxxxxx by se xxx xxxxx tím, x xxxx xxxxx xx xxxx xxxx xxxxx dostat do xxxxx x lidskou xxxx, x ze xxxxx xxxxxxxxxxxx způsobů xxxxxx ten, xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx. Xxxxxxxxx kapaliny xx zpravidla aplikují xxxxxxxx.

1.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.2.2.1 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx druh, xxxxxxx x stáří x souladu x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx tak, aby xxxx možná xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Dobu xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx.¹⁰⁾

Xxxxxxx xx dospělých potkanů xxxx xxxxxxx. Lze xxxxxx x xxxx xxxxxxxxx druhy, xxxxx xxxx xxx xx xxxxxx. Xx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xx xxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx) xxxxxxxxx ± 20 % xxxxxxx hodnoty.

1.2.2.2 Xxxxx x pohlaví

Pro xxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx nejméně 5 xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxx, xxxx xxx nullipary x xxxxx xxx xxxxx. Pokud je x xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xx jedno z xxxx xxxxxxx je xxxxxxx xxxxxxxxxx, je xxxxx xxxxxxxx zvířata xxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxx: Používají-li xx v akutních xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx, než xxxx hlodavci, xxxx xx xx xxxxxx xxxxxxx menšího xxxxx xxxxxx. Xxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxx x je xxxxx xxxxxxxx, xxx se xxxxxxxxxxxx xxxxx toxické xxxxx. V xxxxxx xxxxxxx je třeba xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx dávek xxxxxxxxx xxxxx.

1.2.2.3 Xxxxxxxxx

Xx xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, nejméně xxx, x mají xxx xxxxxx odstupňovány tak, xxx vznikly xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x mortality. Xxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx je xxxxx xxxx v xxxxx xxxxxxxx nebo leptavé xxxxxx testované xxxxx. Xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx dávkou x účinkem, x xxxxxxx xxxxxxxxx XX₅₀ x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

1.2.2.4 Xxxxxxx test

Lze provést xxxxxxx test jednou xxxxxx nejméně 2000 xx.xx^-1 xxxxxxx xxxxxxxxx xx skupinách 5 xxxxx a 5 xxxxx x xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxxxx způsobí xxxxxxx, xx třeba xxxxxxx xxxxxx studii.

1.2.2.5 Xxxx xxxxxxxxxx

Xxxx xxxxxxxxxx xx xxx xxxxxxx 14 dní. Nelze xx však stanovit xxxxxxxxx. Xxxx xx xxx určena xxxxx xxxxxx xxxxxx, rychlosti xxxxxx otravy x xxxxxx xxxx zotavení. Xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx podle xxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxx xx xxxx, xxx se xxxxxxx otravy xxxxxxx x xxxxxx x xxxx xx xxxxxxx, xxxxxxx xxx, xxx xx patrná xxxxxxxx x xxxxxxx pozdních xxxxxxx.

1.2.3 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx x klecích. Xxxxxxxxx xxxxx xx nanese xxxxxxxxxx xx xxxxxx, xxxxx xxxx asi 10 % xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx. Pro xxxxxx toxické xxxxx xxxx být tato xxxxxx menší; xxxx xx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xx největší část xxxx plochy.

Testovaná xxxxx xx xx xxxxxxxxx xxxx 24 xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx x xxxx pomocí xxxxxxxxx xxxxxxxx obvazu x xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxx je xxxx třeba vhodným xxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx mulový xxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x aby xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. K zamezení xxxxxx xxxxx xx xxxxx použít i xxxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxx pohybu, xxxxxx xxxxxxxxxxx však nelze xxxxxxxxx.

Xx xxxxxxxx doby xxxxxxxx se odstraní xxxxxx xxxxxxxxx látky, xxxxx xxxxx vodou xxxx jiným vhodným xxxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxx pokožky.

Pozorování xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxx xxxxx xxxxx xx xxxxx xxxx samostatné xxxxxxx. Xxxxx xxx xx xxxxxxx xxxxxxxx často. Xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxx den je xxxxx xxxxxxx pečlivé xxxxxxxx vyšetření. Další xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxx xxxxxx, xxxx. xxxxxx xxxx xxxxxxxxx uhynulých xxxxxx xxxx izolací x xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx zvířat.

Pozorování xxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxx, na xxxxxx xxxx provedena aplikace, xxx x sliznic, x xxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx. Zvláštní xxxxxxxxx xx třeba xxxxxxx tremoru, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx a xxxxxx.

Xxxxxxx uhynutí xx xxxxx zachytit xx xxxxxxxxxxx. Zvířata, která xxxxx xxxxxx xxxxxx, x která přežijí xx do konce xxxxxx, xx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxxxxxxxx x poškozené xxxxx xx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.2.3.1 Xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx

Xx xxxxxxxxx studie xx jednom xxxxxxx xx xxxx xxxxx xxxxxxx jedné skupině x xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxxxxx, xxx xxxxxxx druhého pohlaví xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxx. X xxxxxxxxxxx případech xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx menšího xxxxx xxxxxx. Xxxxx xx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx druhého xxxxxxx xx možno xxxxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx. X xx xxxx xxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx na xxxxxxx pokusu, xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat, xxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x pitevních xxxxxx. Xxxxxxxxx hmotnosti xxxxxxxxxxxx xxxxxx se provede xxxxxxxxxxxxx před podáním xxxxxxxxx xxxxx, xxx x x) denních xxxxxxxxxxx x před xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxx xx třeba xxxxxxxx x xxxxxxxxxx, xxxxxxx-xx xxxxxxx déle než xxxxx den. Xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, se xxxxxxxxxxxxx jako xxxxxxx xxxxxxxx touto xxxxxx. XX₅₀ xx vypočte xxxxxxxxx metodou. Xxxx xx hodnotí xxxxx, xxxxx existuje, mezi xxxxxxxx zvířat xxxxxxxxx xxxxx x výskytem x xxxxxxx všech xxxxxxxxxx včetně xxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxx, xxxx xxxxxxx hmotnosti, xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx účinků.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX ZPRÁVA

V xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ musí xxx zpracován projekt xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx tyto xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxx druh, xxxx, xxxxx, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx atd.,

- xxxxxxxx xxxxxx (xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx kůže x xxxx xxxxxx: xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx),

- xxxxxx xxxxx (včetně xxxxxxxx, xxxxx je užito) x xxxxxxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx x podle xxxxx (xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxx; xxxxx xxxxxx x xxxxxxxx toxicity; xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx),

- xxxx xxxxxxx xx podání xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxx x xxxxxxxx pro xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxx pozorování,

- hodnota XX₅₀ xxx xx xxxxxxx, u xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx, x xx xxx 14tidenní pozorování (x uvedením xxxxxx xxxxxxx),

- 95% xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxx LD₅₀ (xxxxx jej xxx xxxxxxxx),

- xxxxxx závislosti xxxxxxxxx xx xxxxx x xxxx směrnice (xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx),

- xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx x xxxxxxxx výsledků (zvláštní xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx vypočtené hodnoty XX₅₀ v xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx zvířat x humánních důvodů xxxxx testu).

Závěry.

B.4 AKUTNÍ XXXXXXXX: DRÁŽDIVÉ X XXXXXXX XXXXXX NA XXXX

1 METODA xx x xxxxxxx s xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx^7a).

1.1 XXXX

Xxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx metody xxxx xxxxxxxx pozornost xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx v xxxxxxx xxxxxxx zacházení x xxxxxxxxx xxxxxxx x hodnocení xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx na xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx, xxx před xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxx in vivo xxxx vypracována xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xxxx x xxxxxxxxx nedostatečné xxxxx, xxx xx xxxxxxxxxxx využitím xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx^7a). Strategie xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx x xx popsána x xxxxxxx 8 x xxxx xxxxxx. Xxxxx se x xxxxxxx xxxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxx in xxxx xxxxxxxxxx namísto xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

X xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx zvířaty xx xx zkoušky xx xxxx neměly provádět, xxxxx xxxxxx všechny xxxxxxxx údaje xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxx údaje xxxxx zahrnovat xxxxxx xx stávajících xxxxxx xx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx nebo xxxx strukturně xxxxxxxxxx xxxxx xxxx směsí xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxx^7a) x xxxxxxxx validovaných x uznaných zkoušek xx vitro nebo xx vivo^7a). Tato xxxxxxx by xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx nebo dráždivých xxxxxx xx xxxx xxxxxxx xx xxxx x látek, x xxxxx již xxxxxxxx xxxxxx x jiných xxxxxx, xxxxx xxx x xxxx xxx xxxxxxxxx.

X xxxxxxx 8 x xxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx postupného xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xx vivo. Xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx na xxxxxxxx XXXX^7a), jeho xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx jako xxxxxxxxxx xxxxxxxxx zkoušení v xxxxxxxx harmonizovaném xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx látek (XXX)^7a). Xxxxxxxxxx xx, xxx xx podle xxxx xxxxxxxxx zkoušení xxxxxxxxxxx před prováděním xxxxxxx xx xxxx. X nových xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx, xxxx níž lze xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx o leptavých/dráždivých xxxxxxxx látky. X xxxxxxxxxxxx látek, o xxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx účincích xx xxxx není x dispozici xxxxxxxx xxxxx, xx xx xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx informací. Použití xxxx strategie xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx musí xxx odůvodněno.

Pokud xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx výsledků xxxxx x xxxxxxxxx xxxx dráždivých xxxxxxxx xxxxxxxxxx, měla xx xx x xxxxxxx xx xxxxxxxxx postupného xxxxxxxx xxxxxx zkouška xx vivo (xxx xxxxxxx 8).

1.2 XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxxxxx na kůži: xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xx xxxx xx 4 x xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxx na kůži: xxxxxxxx nevratného xxxxxxxxx xxxx, xxxxxxx viditelné, xx xxxxx zasahující xxxxxxx pokožky, xx xxxx hodin xx xxxxxxxx zkoušené xxxxx. Xxxxxx po xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx x x závěru xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx v xxxxxxxx xxxxxxxxxx kůže, xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx. X vyhodnocení xxxxxxxx lézí xx xx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx.

1.3 PODSTATA XXXXXXXX XXXXXX

Xxxxx, xxxxx xx xxx zkoušena, xx x xxxxx dávce xxxxxx xx kůži xxxxxxxxx zvířete, přičemž xxxxxxx xxxxxxxxxxxx kůže xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx kontrola. Xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx stupeň xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxx xxxxx provést xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxx xx xxxx xxx dostatečně xxxxxx, xxx bylo xxxxx zhodnotit vratnost xxxx xxxxxxxxxx pozorovaných xxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx x xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx přetrvávající xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx bolesti, se xxxxxxx xxxxxx a xxxxx se odpovídajícím xxxxxxxx vyhodnotí. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x utracení xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx nalézt x xxxxxxxxxx^7a).

1.4 POPIS XXXXXXXX XXXXXX

1.4.1 Xxxxxxxx na xxxxxxx xx vivo

1.4.1.1 Xxxxx xxxxx pokusných xxxxxx

Xxxxxxxxxxxxxxxx pokusným zvířetem xx albín králíka x používají xx xxxxx dospělá xxxxxxx xxxxxxx. Při xxxxxxx xxxxxx xxxxx by xx xxxx podat xxxxxxxxxx.

1.4.1.2 Příprava xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx zvířata xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx druh, pohlaví x xxxxx v xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx jednotlivých xxxxxxxxx xxxxxx. Dobu xxxxxxxx stanoví §10 xxxxxxxxxx právního předpisu¹⁰⁾.

Asi 24 x před xxxxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx na xxxxxx. Xx xxxxx xxxx xx xx, xxx xx kůže xxxxxxxxxx. Xxxxx se použít xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx zdravou, xxxxxxxxxxx xxxx.

Xxxxxxx kmeny králíka xxxx xxxxxx xxxxx xxxxx, které xxxx x některých xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx. Xx xxxxxxxx xxxxxxxxx husté xxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx.

1.4.1.3 Xxxxxxxx chorou xx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxx x xxxxxxxxx pro xxxxxxx xxxxxxx by xxxx x xxxxxxx xxx (20 ± 3) °X. Xxxxxxx by xxxxxxxxx vlhkost xxxx xxxxx xxxxxxxxx 30 % a xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx 70 % kromě xxxx xxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxx být xxxxxxx 50 - 60 %. Xxxxxxxxx xx xxxx být xxxxx, mělo by xx xxxxxxx 12 x světla a 12 x xxx, xxxx-xx x chovné xxxxxxxxx denní xxxxxx. Xx xxxxxx xxx xxxxxx obvyklé xxxxxx xxxxxx xxx pokusná xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x neomezenou xxxxxxxx pitné xxxx. Xxxxxxx xxxxxxx mohou xxx chována v xxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx¹⁰⁾, xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx, xxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx v kleci xxxxx bránit xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx pokusného xxxxxxx.

1.4.2 Postup xxxxxxx

1.4.2.1 Xxxxxxxx zkoušené xxxxx

Xxxxxxxx xxxxx se xxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxx (xxx 6 xx²) x xxxxxxx xx plátkem xxxx x xxxxxxxxxxx náplastí. X xxxxxxxxx, kdy xxxxx aplikace není xxxxx (xxxx. kapaliny xxxx xxxxxxx pasty), xx se xxxx xxxxxxxx xxxxx nejprve xxxxxx na plátek xxxx, který xx xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx. Xx xxxx xxxxxx expozice xx xxxxx přidržovat xxxxxx xxxxx na xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxx, xxx by xxx xx xxxx xxxxxxxxx xxx, aby xx xxxxxxxx xxxxx xxxx s kůží x xxxxxxxxxx rozložení xxxxx xx kůži. Xx xxxxx xxxxxxxx xxxx, xxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx x mulu x xxxxxxxxx xxxxx požilo xxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx neředěné. Xxx xxxxxxxxx pevných látek (xxxxx xxxxx být xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx) xx xxxxxxxx látka xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx (xxxx podle xxxxxxx xxxxx vhodným vehikulem) xxxxxxxxxxx k zajištění xxxxxxx styku s xxxx. Pokud se xxxxxxxxx xxxx vehikula xxx xxxx, xxx xx být xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxx xxxxx xxxxxxxxx.

Xx uplynutí xxxx xxxxxxxx, která xx obvykle 4 x, xx xxxxxxxx xxxxxx zkoušené látky, xxxxx xxxxx xxxxx xxxx vhodným rozpouštědlem, xxxx by xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx kůže.

1.4.2.2 Xxxxxx dávek

Na xxxxxxxxx xxxxx xx nanese 0,5 xx xxxxxxxx xxxx 0,5 g xxxx xxxxx nebo xxxxx.

1.4.2.3 Počáteční zkouška (xxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx účinků xx xxxx xx xxxx s xxxxxxxx xxxxxxx pokusného xxxxxxx)

Xxxxxxx xx xxxxxxxxxx, aby xxxx zkouška xx xxxx provedena xxxxxxx xx xxxxxx pokusném xxxxxxx, xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxx má potenciální xxxxxxx účinky. Tento xxxxxx xx x xxxxxxx se xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxx xxxxxxx 8).

Xxxxx xxxx xx základě xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx látka xxxxxxxxx jako xxxxxx, xxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx xx pokusných xxxxxxxxx xxxxx. U xxxxxxx xxxxx, x xxxxx xx xxxxxxxxx, xx jsou xxxxxx, xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xx vivo xxxxxxxx. Xxxxx x xxxx případech, xxx xx kvůli xxxxxxxxxx xxxxxx považováno za xxxxxxxx zjistit xxxxx xxxxx, xxxxx xxx x xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx: pokusnému xxxxxxx xx postupně xxxxxxx xxxxxxx tři xxxxxxxxx xxxxxxxx. První xxxxxxx xx odstraní xx xxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxx pozorována xxxxxxx kožní xxxxxx, xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx po jedné xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxx x této fázi xxxxxxxxx, xx xxxxxxxx xxx bez porušení xxxxxx humánního xxxxxxxxx xxxxxxxxxx na čtyři xxxxxx, přiloží xx xxxxx náplast, která xx po xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxxxxxx se xxxxxx.

Xxxxx xx xx xxxxxxx xx xxx následných xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxx ukončí. Xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxx se xxxxxxxx xx xxxx 14 xxx, xxxxx xx x něj xxxxxxxxx xxxx neprojeví dříve.

V xxxxxxxx xxxxxxxxx, kdy xx x zkoušené xxxxx xxxxxxxxxxxxx, že xxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxx xxxx xxx xxxxxxxx, by se xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx přiložit xxxxx xxxxxxx xx čtyři xxxxxx.

1.4.2.4 Xxxxxxxxxxx zkoušku (xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx kůži in xxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx)

Xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx není xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxx xx xx xxxxxxxx nebo negativní xxxxxx xxxxxxxx xx xxxx dalších pokusných xxxxxxxxx, x xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx x xxxxx expozice 4 x. Xxxxx xx během počáteční xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, lze xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx pokusných xxxxxx xxxxxxxx. Ve výjimečném xxxxxxx, xxx se xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxx dvěma nebo xxxx xxxxxxxx zvířatům xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx, xxxxx xx po xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx x x xxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx, xxxx žádné xxxxx xxxxxxxx nutné. Xxxxx xx xxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx. Xxxxxx reakce xxxx xxx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.4.2.5 Doba xxxxxxxxxx

Xxxx xxxxxxxxxx by xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxx, aby xxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx účinků. Xxxxxxx by však xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx, xxx pokusné xxxxx xxxxxxxx přetrvávající příznaky xxxxxx bolesti nebo xxxxxxx. Xx xxxxxx xxxxxx vratnosti xxxxxx xx se pokusná xxxxxxx měla xxxxxxxxx 14 xxx xx xxxxxxxxxx náplastí. Xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx 14 xxx, xxxxxxx xx xx měla x xxxxx xxxxxxxx ukončit.

1.4.2.6 Xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx na příznaky xxxxxxx x edému x xxxxxx xxxx xx xxxxxxx xx 60 min x xxxx po 24, 48 a 72 x xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx. V xxxxxxxxx xxxxxxx na xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx se xx odstranění xxxxxxxx xxxxxxxx vyšetří také xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xxxxxx se xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxx xxxxxxx xxxxxxx 9. Xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx, xxxxx xx 72 h xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx, může xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xx 14. xxx xxxxx stanovení xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx účinků by xxxx být xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx místní xxxxxxx xxxxxx, xxxx je xxxxxxxxx xxxx a xxxxxxxx systémové nežádoucí xxxxxx (xxxx. xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x tělesnou xxxxxxxx). Pro xxxxxxxxx xxxxxxxx reakcí xx xx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření.

Hodnocení xxxxxx xxxx xx nevyhnutelně xxxxxxxxxxx. S cílem xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x těm, xxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, musí být xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxx xxxxx s xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx (xxx níže uvedená xxxxxxx 9). Xxxx xxxxxxx xxx použít xxxxxxxxxxx xxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx a xxxxxx Xxxx^7a).

2 XXXX

2.1 XXXXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxxxxx xx shrnou do xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx protokolu x xxxxxxx. Xxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx v části 3.1.

2.2 XXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xx xxxxxxxx xx spojení s xxxxxxx x stupněm xxxxxxxxxx xxxx x xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx vlastností látky, xxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxx by xxxxx xxxx být považovány xx referenční xxxxxxx, xxxxx je nutno xxxxxxxxx společně x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx vyplývajícími xx xxxxxx.

Xxx hodnocení xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx vratnost kožních xxxx. Xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx alopecie (xx xxxxxxx xxxxx), hyperkeratóza, xxxxxxxxxxx x šupinatění, xxxxxxxx se xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx.

3 XXXXXXX POKUSU, XXXXXXXX XXXXXX A XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy^9),10) xxxx xxx zpracován xxxxxxx xxxxxx a x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx vést xxxxxxxx.

3.1 Zpráva x xxxxxxx xxxxxx obsahuje xxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxxx zkoušení xx xxxx: xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předchozích xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx postupného xxxxxxxx:

- xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx získaná x xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx provedených xxxxxxx in xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxx údajů x xxxxxxxxx x x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx zkoušenými/referenčními xxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx.

Xxxxxxxx xxxxx:

- xxxxxxxxxxxxx xxxxx (xxxx. xxxxx XXX, xxxxx, xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx, xxxxx),

- xxxxxxxxx povaha x xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxx. xX, xxxxxxxx, xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx),

- xxxxx xxx x směs, xxxx složení x xxxxxxxxx podíl xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx (xxxxx xxxxxxx), xxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxx výběru vehikula.

Pokusná xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxx/xxxx, xxxxxxxxxx použití jiných xxxxxxxxx zvířat, xxxx-xx xxxxxx xxxxx králíka,

- xxxxx pokusných xxxxxx xxxxxxx pohlaví,

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx začátku a x xxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx xx xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxx.

Xxxxxxxx podmínky:

- xxxxxxxx přípravy xxxxxxx xxxx, na xxx xx xxxxxx náplast,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx použitých xx xxxxxxxx x technice xxxxxxxxxx náplastí,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, jejím xxxxxxxx x xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxx x xxxxxx xxxxxx na xxxxxxxx xxxx xxxxxxx účinky x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx,

- xxxxxxxx popis povahy x xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx nálezy,

- popis xxxxxx xxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxx xxxx) x xxxxxxxxxxx xxxxxx vedle xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx kůži.

Diskuse x interpretace výsledků.

Závěry.

TABULKA 9: XXXXXXXXX XXXXXXX XXXXXX

Xxxxxx erytému x xxxxxxxxx

Xxxxx erytém 0

Xxxxx xxxxx erytém (xxxxx xxxxxx) 1

Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx 2

Xxxxx xx xxxxxxx erytém 3

Xxxxx xxxxxx (silné zrudnutí) xxxx tvorba příškvaru xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx erytému 4

Xxxxxxxxx xxxxx: 4

Xxxxxx xxxxx

Xxxxx edém 0

Xxxxx xxxxx edém (sotva xxxxxx) 1

Xxxxx xxxx (xxxxxx xxxx patrné, xxxxxx je xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx) 2

Xxxxx xxxx (xxxxxx vyvýšeny xxx o 1 xx) 3

Xxxxxxx xxxx (xxxxxxx více než 1 xx x xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx) 4

Maximálně xxxxx: 4

Pro objasnění xxxxxxxx reakcí lze xxxxxxx histopatologické vyšetření.

Tabulka 8

Xxxxxxxxx postupného xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx na kůži

OBECNÉ XXXXX

X xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx je xxxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx x pokusných xxxxxx xxxxxxxxxxxxx vyvolají xxxxxxx xxxxxx. Veškeré xxxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx kůži xx xx xxxx zhodnotit xxxx xxxxxxxxxx zkoušení xx xxxx. Xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx potenciálu xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx dráždivé xxxxxx xx xxxx, xxxx xx bylo xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx analýzy xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx provádět xxxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxx xx, xxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx dráždivých xxxx leptavých xxxxxx xxxxx xx xxxx xxxxxxxxxx pomocí analýzy xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx x tom, xxx xx xx x xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx měly xxxxxxx další studie xxxx xxx xxxxx xxxxxx xx xxxx. Xxxx-xx nutné další xxxxxx, xxxxxxxxxx xx xxxxxx strategie postupného xxxxxxxx x xxxx xxxxxx xxxxxx relevantní xxxxxxxxxxxxxx xxxxx. X xxxxx, které doposud xxxxxx xxxxxxxx, by xxxx být strategie xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x získání souboru xxxxx, které jsou xxxxxxxx x vyhodnocení xxxxxx potenciálních xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx účinků. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxx xxxxxxx 8 xxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx XXXX^7a) x xxxxxxx potvrzena x xxxxxxxxxxxx x Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx nebezpečí chemických xxxxx xxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx 28. xxxxxxxx zasedání Xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxx x Xxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx 1998^7a).

Xxxxxxx xxxx strategie xxxxxxxxxx xxxxxxxx není xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx X.4, xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx postup stanovení xxxxxxxxxx/Xxxxxxxxx účinků na xxxx. Tento xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx praktický x xxxxxx standard xxx zkoušení xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xx vivo. Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx provádění xxxxxxx xx xxxx x xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xx před xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxx zváženy. Xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx údajů x xxxxxxx, x xxxxxxx je xxxxx xxxxxxx další xxxxxx, xxxx x xxxxx xxxxx xxxxxx nebyly xxxxxxx provedeny. Xxxxxxxxxx xx xxxx xx xxxxxxxx okolností provést xxxxxxxxxx a xxxxxx xxxxxxx xx vitro xxxx xx vivo xx xxxxxxxx dráždivých/leptavých xxxxxx na kůži.

POPIS XXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXX X XXXXXXXX

Xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (tabulka 8 xxxxxxxxxxx) xx xxxxxxxxx veškeré xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxx se xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxx provést zkoušení xx xxxx. Xxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxx xxxxxxx xX), xxxxxxxxx informace by xx xxxx vzít x úvahu jako xxxxx. Xxxxxxx relevantní xxxxx o účincích xxxxxxx látky xxxx xxxxxx obdob xx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Mělo xx xx podat xxxxxxxxxx tohoto rozhodnutí. Xxxxxx xxxxx by xx měl xxxxx xx již existující xxxxx x účincích xxxxx na člověka x xxxxxxx x xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxx xx xxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxx xx xx xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx. Xxxx xxxxxxx xxxxxxx ve xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx:

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx o xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx x zvířata (xxxx 1). Xxxxxxx xx xxxxx xxxx x úvahu existující xxxxx x xxxxxxxx xx xxxxxxx, např. xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx nemocí x xxxxxxxx, xxxxxxx subjektů xxxxxxxxx nebo údaje x zkouškách xx xxxxxxxxx zvířatech, xxxx. x xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx studií xxxxxxxx xxxxxxxx, protože x xxxxxx xxxxx lze xxxxxx xxxxxxxxx přímo xx vztahující k xxxxxxx xx xxxx. Xxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx xxxx leptavé účinky xxxx známy, a xxxxx, x xxxxx xxxxxxxx jednoznačné xxxxxx, xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx účinky xxxxxx, xxxx xxxxx zkoušet xx xxxxxxxx in xxxx.

Xxxxxxx vztahů mezi xxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (SAR) (xxxx 2). Xxxxxx se x úvahu výsledky xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, jsou-li k xxxxxxxxx. Pokud jsou x dispozici xxxxxxxxxx xxxxx x účincích xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx látek xxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxxx zvířata naznačující, xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx, lze xxxxxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxxxxx látka xxxxxx xxxxxx xxxxxx. V xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx tuto látku xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx příbuzných xxxxx xxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx strategie xxxxxxxxxx zkoušení xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xx měly xxx xxxxxxx validované a xxxxxx postupy xxxxxxxxxxx x xxxxxxx SAR.

Fyzidálně-chemické xxxxxxxxxx x chemická xxxxxxxxxx (xxxx 3). Xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xX xxxx ≤ 2,0 a ≥ 11,5 xxxxx xxx xxxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx účinky látky xx xxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xX, lze xxxx vzít x xxxxx xxxxxxx/xxxxxxxxxx rezervu (xxxxxxxx xxxxxxxx)^7a). Pokud xxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx soudit, xx xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx účinky xx xxxx, xxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxx zkoušky xx xxxxx xxxx xx vivo (xxx xxxxx 5 x 6).

Xxxxxxxx xxxxxxxx (krok 4). Pokud se xxxxx, xx chemická xxxxx je při xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx toxická, xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx na kůži xx xxxx, neboť xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx se xxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxxx byly xxxxxx xxxxxxxx toxicity využívající xxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx do xxxxxxx xxxxxx xxxxx 2 000 xx/xx xxxxxxx hmotnosti xxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx nebo xxxxxxx xxxxxx, nemusí xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxxxxxxx. Při xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx toxicity x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx nutné xxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx. Např. zaznamenané xxxxxxxxx x dermálních xxxxxx nemusí být xxxxx. Xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxx králík x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx druhů se xxxx do xxxxxx xxxx xxxxx. Xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, nemusela xxx vhodná xxx xxxxxxxxx dráždivých/leptavých xxxxxx xx kůži (xxxx. xxxxxx látek xxxxxxxx xx xxxxxxxx dermální xxxxxxxx)^7a). Xxxxx v xxxxxxxx případech, kdy xxxx na xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx navržené x realizované studie xxxxxxxx xxxxxxxx, lze xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxx xx zkoušek xx xxxxx xxxx ex xxxx (xxxxx 5 x 6). Látky, xxxxx xxxxxxxxxx leptavé xxxx výrazně xxxxxxxx xxxxxx xx validované x uznané zkoušce xx xxxxx xxxx xx xxxx^7a), xxxxxx xxxxx bylo xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx účinků, xxxx xxxxx zkoušet na xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxx xxxxxxxxxxxx, xx takové xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx xx xxxx xx xxxxxxxxx (xxxxx 7 x 8). Pokud xx k provedení xxxxxxxx in vivo xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx průkaznosti xxxxxxxx, xxxx xx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx zkouškou xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx výsledky xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, že xxxxx má xxxxxxx xxxxxx xx xxxx, xxxxxx by se xxxxx xxxxxxxx provádět. Xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx není pozorován xxxxxxx xxxxxx, xxxx xx se xxxxxxxx xxxx negativní xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxx 4 x. Xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx účinek, xxx xxxxxxxxxxx zkoušku provést xxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx současně.

Tabulka 8 xxxxxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx

&xxxx;	Xxxxxxxx	Xxxxx	Xxxxx
1	Xxxxxxxxxx xxxxx x účincích xxxxx xx xxxx xxxx xxxxxxxx x člověka xxxx u xxxxxxxxx xxxxxx	Xxxxxx	Xxxxxxxxxx xxxxxxxx; považována xx xxxxxxx. Xxxx xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;		Xxxxxxxx	Xxxxxxxxxx xxxxxxxx; xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx. Xxxx xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;		Xxxxxxxx/xxxxxxxxxx	Xxxxxxxxxx xxxxxxxx; xxxxxxxxxx za xxxxxxxxx xxxx nedráždivou. Xxxx xxxxx zkoušet.
	↓
	Nejsou x&xxxx;xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xxxx informace xxxxxx xxxxxxxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
2	Xxxxxxxx hodnocení xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxxxx xxxxxxx SAR	Předpoklad xxxxxxxxx poškození xxxx	Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx. Xxxx xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;		Xxxxxxxxxx dráždivých xxxxxx xx xxxx	Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx. Xxxx xxxxx zkoušet.
	↓
	Nelze stanovit xxxxx předpoklady, xxxx xxxx předpoklady xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
3	Xxxxxx pH (x xxxxxxx xx xxxxxxxx kapacitu, xxxxx xx významná).	pH ≤ 2 xxxx ≥ 11,5 (x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxx)	Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	2 < pH &xx; 11,5, xxxx xxx ≤ 2,0 xxxx ≥ 11,5 x&xxxx;xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx xx relevantní.
	↓
4	Vyhodnoťte xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx¹	Xxxxxx xxxxxxx	Xxxx třeba xxxxx xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;	Vyhodnoťte xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx¹	Xxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx při xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx 2&xxxx;000 xx/xx xxxxxxx hmotnosti xxxx vyšší	Předpokládaný xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx charakter xxxxx. Xxxx xxxxx xxxxx xxxxx zkoušení.
	↓
	Takové xxxxxxxxx nejsou x&xxxx;xxxxxxxxx, xxxx nejsou xxxxxxxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
5	Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx účinků xx xxxx xx xxxxx nebo xx xxxx	Xxxxxxx xxxxxx	Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx vivo. Xxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxx xxxx žíravá.
	↓
6	Proveďte xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xx xxxxx nebo xx xxxx.	Xxxxxxxx účinky	Předpokládaná xxxxxxxxxx xx xxxx. Xxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxxxxxxx xxxxxx zkoušení xxxxxxxxxx účinků xx xxxx in xxxxx xxxx ex vivo xxxxx xxxxxx x&xxxx;xxxxxxxxx xxxx xxxxx není xxxxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
7	Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx králících xx xxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx.	Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx	Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx. Xxxx třeba xxxxx xxxxx zkoušení.
	↓
	Žádné závažné xxxxxxxxx	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
8	Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx zkoušku xx jednom nebo xxxx pokusných xxxxxxxxx	Xxxxxx xxxx dráždivá	Považována za xxxxxxx nebo dráždivou. Xxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;		Xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx	Xxxxxxxxxx za xxxxxxxxx xxxx nedráždivou. Xxxx xxxxx žádné xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;	&xxxx;	&xxxx;	&xxxx;

¹ Xxx xxxxxx xxxxx 2 x 3

X.5 XXXXXX TOXICITA: XXXXXXXX X LEPTAVÉ XXXXXX XX XXX

1 XXXXXX je v xxxxxxx s právem Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx^7a).

1.1 ÚVOD

Při xxxxxxxx této xxxxxxxxxxxxx xxxxxx byla xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx, jichž lze xxxxxxxxx vyhodnocováním xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx informací x xxxxxxxx xxxxx x xxxxx vyhnout xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx na xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxx xxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxx xxxxxx xx doporučení, aby xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx oči xx xxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx^7a) xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx údajů. Xxxxx xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxx xx je xxxxxx pomocí xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx^7a). Xxxxxxxxx xxxxxxxx zahrnuje provedení xxxxxxxxxxxx x schválených xxxxxxx xx xxxxx x je xxxxxxx x xxxxxxx 10 x xxxx metodě xxxxxxxx. Navíc se xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx zkoušku xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx na xxxx xx vivo, xx xxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx účinky xx xxx.

X xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx přístupu x xxxxxx xxxxxxx zacházení x pokusnými xxxxxxx xx xx ke xxxxxxxx xx xxxx xxxxxx přistupovat, xxxxx xxxxxx xxxxxxx dostupné xxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx/xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxx příbuzných xxxxx nebo xxxxx xxxxxx látek, údaje xxxxxxxxxxx vysokou kyselost xxxx xxxxxxxxxx xxxxx^7a) x xxxxxxxx validovaných x uznaných zkoušek xxxxxxxxx a dráždivých xxxxxx xx xxxx xx xxxxx xxxx xx xxxx^7a). Xxxx xxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx nebo xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx analýzy.

U některých xxxxx může xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx účinků xxxxx xx oči xx xxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx případech xx xxxx zvážením xxxxxxx xxxx xxxxxxx in xxxx xxxxxxx provede xxxxxx xxxxxx látky xx xxxx xx xxxx x zhodnotí xx v xxxxxxx x metodou xxxxxxxx X.4^7a). Xxxxxxx analýzy xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx omezit xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxx xxxx xxxxx, x xxxxx xxxx xxxxxx xxxx xxx dostatečně xxxxxxxx x jiných xxxxxxxx. Pokud xxxxxx xxxxxxxxx postupného zkoušení xxxxx o možnosti xxxxxxxxx xxxx dráždivých xxxxxx xx xxx xxxxxxxxxx xxx xx xxxxxxxxx studie xxxxxxxxx x dráždivých účinků xx xxxx xx xxxx, lze xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxx in xxxx.

Xxxxxxxxxxxxxxx strategie postupného xxxxxxxx, xxxxx součástí xx xxxxxxxxx validovaných xxxxxxx leptavých/dráždivých xxxxxx xx xxxxx xxxx xx xxxx, je xxxxxxx v xxxxxxx 10 x xxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx XXXX^7a), xxxx xxxxxxxxx jednohlasně xxxxxxxxxx a přijata xxxx doporučená strategie xxxxxxxx v xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx systému xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx (XXX)^7a) Xxxxxxxxxx se, aby xx podle této xxxxxxxxx zkoušení xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xx vivo. X xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx metoda xxxxxxxx xx xxxxxxx, xxxx xxx xxx dosáhnout xxxxxxx spolehlivých xxxxx x xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. U existujících xxxxx, x jejichž xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxxxx na xxxx x oči xxxx x dispozici xxxxxxxx údajů, by xx xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxx strategie xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx rozhodnutí xxxxxxxx xxxxxx po krocích xxxx xxx odůvodněno.

1.2 XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxxxxx xx xxx: xxxxxxxx xxxx x oku po xxxxxxxx xxxxxxxx látky xx xxxxxx xxxxxx xxx. Xxxx xxxxx xxxx xxxx xxxxxx xx 21 xxx xx aplikaci.

Leptavé účinky xx oči: xxxxxxxx xxxxxxxxx oční xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx vidění xx xxxxxxxx xxxxxxxx látky xx přední xxxxxx xxx. Toto xxxxxxxxx xxxx plně vratné xx 21 dnů xx xxxxxxxx.

1.3 PODSTATA XXXXXXXX XXXXXX

Xxxxx, která xx být xxxxxxxx, xx nanese v xxxxx dávce xx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx, přičemž neexponované xxx slouží jako xxxxxxxx. X určitých xxxxxxxxxxx xx xx xxxxxxx určení lézí xxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxx vyhodnotí stupeň xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx na xxx. Popíší xx xxxx xxxx účinky xx oko x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxx bylo xxxxx xxxxxxx úplné posouzení xxxxxx. Xxxx studie xx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxx, aby xxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx x jakékoli xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx utrpení xxxx xxxxxxx, se xxxxxxx xxxxxx x xxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx vyhodnotí. Kritéria xxxxxxxxxxx o utracení xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxx v xxxxxxxxxx^7a)

1.4 XXXXX ZKUŠEBNÍ XXXXXX

1.4.1 Xxxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxx

1.4.1.1 Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx zvířetem xx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxx dospělá xxxxxxx xxxxxxx. Xxx použití xxxxxx kmenů xxxx xxxxx xx se xxxx xxxxx xxxxxxxxxx.

1.4.1.2 Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx jsou vybrána x ohledem na xxxx, pohlaví a xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx¹⁰⁾. x xxxxxxxx xxx, xxx byla možná xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx navykání xxxxxxx §10 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾. 24 x xxxx xxxxxxxx xx x každého x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx provede xxxxxxxxx xxxx xxx. Xxxxxxx xxxxxxx, x xxxxxxx se zjistí xxxxxxxxxx očí, xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxxxxxx.

1.4.1 3 Xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx

Xxxxxxx zvířata xx xxxx xxx xxxxxxx samostatně. Teplota x xxxxxxxxx pro xxxxxxx zvířata by xxxx u xxxxxxx xxxxx (20 ± 3) °X. Xxxxxxx xx relativní xxxxxxx xxxx činit xxxxxxxxx 30 % x xxxxx možno nepřesáhnout 70 ^x xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxx být xxxxxxx 50 - 60 %. Osvětlení xx xxxx xxx xxxxx, xxxx xx xx xxxxxxx 12 x xxxxxx a 12 x xxx, xxxx-xx x xxxxxx xxxxxxxxx denní světlo. Xx xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx krmivo xxxxxx xxx pokusná xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx vody. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxx chována x xxxxxxx ve xxxxxxxxx x souladu x xxxxxxxxxx právním předpisem¹⁰⁾, xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx pokusů jinak, xxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x kleci xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx.

1.4.2 Xxxxxx xxxxxxx

1.4.2.1 Xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx zvířeti xx spojivkového xxxx xxxxxxx xxx xxx, xx xx xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxx xxxxx. Xxxxx xx pak xxx na xxxxx xxxxxxx xxxxx přidrží x xxxx, xxx xxxxxxx xx xxxxxx xxxxx. Xxxxx xxx, xx kterého se xxxxx neaplikuje, slouží xxxx xxxxxxxx.

1.4.2.2 Xxxxxxx

Xxx xxxxxxxxx xxxxxx se xx 24 h xx xxxxxxxxx zkoušené xxxxx xxxxxxxxxxxx, x xxxxxxxx pevných xxxxx (xxx část 1.4.2.3.2) x v xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx účinků. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx k xxxxxxxxx xxxxx výplachu xxx xx xxxxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx. Xx-xx xxxxxxxxx xxxxxxx nezbytná, použijí xx xxx králíci. Xxxxxxxx výplachu se xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxx. xxxx xxxxxxxx, složení x teplota promývacího xxxxxxx, trvání, xxxxx x rychlost aplikace.

1.4.2.3 Xxxxxx dávek

1.4.2.3.1 Xxxxxxxx xxxxxxx

Xxx xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx 0,1 xx. X xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xx xxx xx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx. Před xxxxxxxxx 0,1 xx do xxx xx xx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xx nádobky.

1.4.2.3.2 Xxxxxxxx xxxxxxx látek

Při xxxxxxxx pevných xxxxx, xxxx a xxxxxxxx xxxxx se použije xxxxx 0,1 xx xxxx hmotnost xxxxxxx 100 mg. Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xx xx opatrném xxxxxxxx, xxxx. xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx se xxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxx xxxxxxxxx xxxxxxx neodstranila xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xx 1 x xx xxxxxxxx, lze xxx xxxxxxxxxxx fyziologickým xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx.

1.4.2.3.3 Zkoušení xxxxxxxx

Xxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x rozstřikovačích nebo xxxxxxxxxx xx nádobky. Xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx nádobce xxx xxxxxx, které x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxx xx xx xxx aplikuje xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx jednu xxxxxxx xx vzdálenosti 10 xx xxxxx před xxxx. Vzdálenost se xxxx podle xxxxx x rozprašovači x xxxx xxxxxx lišit. Xx xxxxx dbát xx xx, xxx xxxxxxx k xxxxxxxxx xxx xxxxxx z xxxxxxxxxxxx. X xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx může být xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx "xxxxxxxxxxxx" poškození xxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxx aerosolu lze xxxxxxxxx xx základě xxxx simulované xxxxxxx: xxxxx xx xxxxxxxx xx odvažovací xxxxx xxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx, xxxxxxx xxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx. Xx xxxxxxx xxxxxxx hmotnosti xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx látky, xxxxx xx xxxxxxxx xx xxx. U těkavých xxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx zvážení xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx zkoušené xxxxx x xx jejím xxxxxxxxxx.

1.4.2.4 Xxxxxxxxx zkouška (xxxxxxx xxxxxxxxxx-xxxxxxxxx xxxxxx xx xxx xx xxxx na xxxxxx xxxxxxxx zvířeti)

Jak je xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxx xxxxxxx 10), důrazně xx doporučuje, xxx xxxx xxxxxxx in xxxx xxxxxxxxx nejprve xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxx xx xxxxxxx xxxx vysoce xxxxxxxx xxxxxx xx xxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx zkoušení xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxx se xxxxxxxxx.

1.4.2.5 Xxxxxxx xxxxxxxxxx

X xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, že xxxxx xxxx způsobit bolest, xxxx pokud xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xx xx objeví xxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxx xxxxxxxxx zkoušené xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxx, xxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxx bylo xxxxxxxxx, xx v xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx x odlišným xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxx se xxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx oko.

1.4.2.6 Potvrzující xxxxxxx (zkouška xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxx xx xxxx na xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx)

Xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxx xx xx xxxxxxxx nebo xxxxxxxxx reakce xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx zkoušky xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx účinek, xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx (nevratný) xxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxx xx provést xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx na xxxxxx pokusném zvířeti xxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx pokusných xxxxxx xxxxxxxx. Pokud xx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, ve xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx. X potvrzení slabých xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxx xxxxxx další xxxxxxx zvířata.

1.4.2.7 Xxxx xxxxxxxxxx

Xxxx xxxxxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxx bylo xxxxx plně xxxxxxxxx xxxx x vratnost xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Zkouška xx xxxx xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx, kdy xxxxxxx xxxxx vykazuje xxxxxxxxxxxxx příznaky xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx^7a). Xx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xx pokusná zvířata xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx 21 dnů xx xxxxxx zkoušené xxxxx. Xxxxx je vratnost xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx 21 xxx, xxxxxxx xx se měla x xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx.

1.4.2.7.1 Klinická xxxxxxxxxx x hodnocení xxxxxx xxxxxx

Xxx xx xxxxxxx xx 1, 24, 48 x 72 x po xxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, nemělo xx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx probíhat déle, xxx xx nezbytné. Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx a látka xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx, u xxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxx očním xxxxx: xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx výrazné xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx stafylomu; xxxx v xxxxxx xxxxxx oční; zákal xxxxxxx xxxxxx 4 xxxxxxxxxxxxx 48 x; xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx (reakce xxxxxxx xxxxxx 2) přetrvávající 72 x; xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx membrány; xxxxxxx xxxxxxxx nebo xxxxx xxxxx; xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xxxxxx xx xxx xxxxxxxxxxx takových xxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx, x nichž xxxx léze nevzniknou, xxxxx utratit dříve xxx 3 xxx xx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx x mírnými xx xxxxxxxxx lézemi xx xxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxx, nebo xx 21 xxx, xx jejichž uplynutí xx xxxxxx xxxxxx. Xx 7, 14 x 21 xxxxx xx provádí xxxxxxxxxx, xxx se xxxxx xxxx xxxx x xxxxxx xxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxxx xxx (xxxxxxxx, xxxxxxx a xxxxxxx) xx třeba xxxxxxxxxx při každém xxxxxxxxx (tabulka 11). Xxxxxx se xxxx xxxxxxxx xxxx oční xxxx (xxxx. panus, xxxxxxxx) xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxx použitím xxxxxxxxxxx xxxx, xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, očního xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xx xxxxxxxxxxx pozorování xx 24 x mohou xxx xxx pokusných xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx očních reakcí xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. X xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx hodnocení xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxx, xxx xxxxxxxxx x interpretují xxxxxxxxxx, xxxx být zaměstnanci xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx kvalifikováni xxx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

2 XXXX

2.1 XXXXXXXXX VÝSLEDKŮ

Stupně dráždivých xxxxxx na xxx xx xxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxx x stupněm xxxxxxxxxx xxxx a xxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xx xxxxxxx také xxxx xxxxxx zkoušené xxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxx xx spíše měly xxx xxxxxxxxxx za xxxxxxxxxx hodnoty, které xxxx smysluplné, pouze xxxxx xx opírají x xxxxx xxxxx x hodnocení xxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

3 XXXXXXX POKUSU, XXXXXXXX XXXXXX A XXXXXXXXX ZPRÁVA

V souladu x příslušnými právními xxxxxxxx^9),10) xxxx xxx xxxxxxxxx projekt pokusu x x průběhu xxxxxx je xxxxx xxxx xxxxxxxx.

3.1 Zpráva x průběhu xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx informace,

zdůvodnění xxxxxxxx xx xxxx: xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx:

- popis relevantních xxxxx z xxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxxx zkoušek xx xxxxx, včetně podrobných xxxxx o xxxxxxxxx x o xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx provedené xxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx kůži xx xxxx, xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxx průkaznosti xxxxxxxx odůvodňující xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx.

Xxxxxxxx xxxxx:

- xxxxxxxxxxxxx xxxxx (xxxx. xxxxx XXX, xxxxx, čistota, xxxxx xxxxxxxxx, xxxxx),

- xxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxx. hodnota xX, xxxxxxxx, rozpustnost, xxxxxxxxx, xxxxxxxxxx x xxxxx),

- x xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx podíl xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx,

- xx-xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx, jeho xxxxxxxxxxxx, xxxxxxx, xxx, xxxxx a potenciální xxxxxxxxx xx zkoušenou xxxxxx.

Xxxxxxxxx:

- identifikace, xxxxxxxxxxx (xxxxx potřeby), xxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- použitý xxxx/xxxx, zdůvodnění použití xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx-xx xxxxxx xxxxx xxxxxxx,

- xxxxx každého xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx každého xxxxxxx xx zkušebních x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xx-xx xx xxxxx),

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx na xxxxxxx x xx xxxxx xxxxxxx,

- původ, podmínky xxxxx, xxxxxx xxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxx metody xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx při xxxxxx xxxxxxxxxx (xxxx. xxxxx xxxxxxxxxx lampa, xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx),

- údaje xx xxxxx tabulky x xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx x jednotlivých xxxxxxxxx xxxxxx při xxxxxx xxxxxxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx ze xxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxxx x charakteru xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx nebo leptavých xxxxxx,

- popis xxxxx xxxxxxx pozorovaných xxxxxx xxxx (xxxx. vaskularizace, xxxxxx xxxx, xxxxx xxxxxxxxxx tkání, zbarvení),

- xxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx účinků xxxx xxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx výsledků.

Extrapolace xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xx platná xxx x omezené xxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xx většině xxxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxxx látky xxx xxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxx.

Xx třeba xxxx xx to, xxx byla xxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx pramenící xx xxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxx.

XXXXXXX 11: XXXXXXXX XXXXXX XXXX

Xxxxxxx

Xxxxx: xxxxxx xxxxxxx (xxxxxxx xx nejvíce xxxxxxxx xxxxxxx)*

Xxxxx zvředovatění xxx xxxxx 0

Rozptýlené xxxx xxxxxxx xxxxxxx zákalu (xxxx než xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx), xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx 1

Xxxxxx identifikovatelná xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx xxxxx zastřené 2

Xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx, velikost xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx 3

Xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx 4

Xxxxxxxxx xxxxx: 4

* Xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx

Xxxxxxxx 0

Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx, xxxxxxxx, xxxxx, střední překrvení xxxxx rohovky, xxxx xxxxxxxxx xxx zánětu;

rohovka xxxxxxx xx xxxxxx (xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx xx účinek) 1

Xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx bez xxxxxx xx xxxxxx 2

Xxxxxxxxx xxxxx: 2

Spojivky

Zčervenání (xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xx víčkové xxxx xxxxxxxx spojivce, xxxxx xxxxxxx a duhovky)

Normální 0

Xxxxxxx xxxxxx cévy xxxxxxxxxxx (překrvené) 1

Xxxxxxx, xxxx xxxxx, xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx 2

Xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxx 3

Xxxxxxxxx xxxxx: 3

Xxxxx (chemosis)

(týká se xxxxx xxxx slzných xxxx)

Xxxxxxxx 0

Xxxxx xxxxxxxxxx xxxx 1

Patrný xxxx, x částečným xxxxxxxxx xxxxx 2

Xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx zhruba xx xxxxxxxx 3

Xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx víček xxxx xxx xx xxxxxxxx 4

Xxxxxxxxx xxxxx: 4

Xxxxxxx 10

Strategie xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xx xxx

XXXXXX ÚVAHY

V xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx přístupu x dobrého zacházení x xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx vyhýbat xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Veškeré xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx na oči xx xx xxxx xxxxxxxxx před zvažováním xxxxxxxx xx xxxx. Xxxx již xxxxxxxxx xxxxxxxx důkazů xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx látky xxxxx jejího xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx oči, xxxx by xxxx xxxxx provádět zkoušky xx pokusných xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx analýzy xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx provádět xxxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx vyvolá xxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxx xx, aby xx stávající xxxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxxx xxxxxxx se xxxxxxxx o xxx, xxx by se x xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxx než oční xxxxxx in xxxx. Xxxx-xx xxxxx xxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx se xxxxxx strategie xxxxxxxxxx xxxxxxxx a jejím xxxxxxxxxxxxxxx získat xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxx. U xxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxx zkoušeny, xx xx měla xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx údajů, xxxxx jsou nezbytné x xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxxx na xxx. Xxxxxxxxx zkoušení xxxxxxx x xxxx tabulce 10 byla xxxxxxxxxxx xx semináři XXXX^7a). Xxxxxxxx byla xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx x Harmonizovaném xxxxxxxxxxxx systému klasifikace xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxx lidské xxxxxx x xxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx 28. xxxxxxxx xxxxxxxx Výboru xxx xxxxxxxx xxxxx x Xxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxx x listopadu 1998^7a).

Xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx metody X.5, vyjadřuje xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx na oči. Xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx pro xxxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx účinků xx oči xx xxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx pokyny xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx a shrnuje xxxxxxx, kterým je xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx věnovat xxxxxxxxx. Strategie postupného xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx účincích látek xx oči x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx k xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx údajů x látkách, x xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx, xxxx u xxxxx xxxxx xxxxxx nebyly xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx x uznaných xxxxxxx xx xxxxx nebo xx xxxx x xxxx za určitých xxxxxxxxx xxxxxxxxx studií xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx na xxxx xxxxxxx xxxxxxxx X.4^7a).

XXXXX XXXXXXXXX ZKOUŠENÍ XX XXXXXXX

Xxxx zahájením xxxxxxx v xxxxx xxxxxxxxx postupného xxxxxxxx (xxxxxxx 10 xxxxxxxxxxx) xx xxxxxxxxx veškeré xxxxxxxx informace, xxx xx xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxx provést xxxxxxxx xx vivo. Xxxxxxx lze xxxxxxxx xxxxxxxxx získat z xxxxxxxxxxx jednotlivých xxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxx xxxxxxx xX), xxxxxxxxx xxxxxxxxx xx se měly xxxxxxxx xxxx xxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x jejích xxxxxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Mělo xx xx podat xxxxxxxxxx xxxxxx rozhodnutí. Xxxxxx důraz xx xx xxx xxxxx xx již existující xxxxx x účincích xxxxx xx xxxxxxx x zvířata x xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx in vitro xxxx xx xxxx. Xxxxxx žíravých látek xx vivo xx xx měly provádět xx nejméně. Mezi xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx:

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxx (xxxx 1). Xxxxxxx xx xxxxx xxxx x xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xx xxxxxxx, xxxx. xxxxxxxx studie xxxx xxxxxx xxxxxx z xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx údaje x xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx zvířatech získaná x xxxxxx xxxxxx, xxxxxxx x těchto xxx xxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxxxxx x xxxxxxx xx xxx. Poté xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx studií xx xxxxxx xxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx se xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx na xxxx. Xxxxx, jejichž leptavé xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx na xxx xxxx xxxxx, se xx xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx. Xx xxxxx rovněž xxx xxxxx vykazující xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xx kůži; xxxxxx xxxxx se považují xx xxxxx x xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx rovněž na xxx. Xxxxx, o xxxxx xxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx studiích xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx, se x xxxxxx studiích xx xxxx xxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxx vztahů xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (SAR) (krok 2). Xxxxxx se x xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx příbuzných xxxxxxxxxx xxxxx, xxxx-xx x xxxxxxxxx. Xxxxx xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx údaje x xxxxxxxx strukturně příbuzných xxxxx nebo xxxxxx xxxxx na člověka xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx, xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxx, lze předpokládat, xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx stejné xxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx nutné xxxx xxxxx zkoušet. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx ze xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx postupného xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx/xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Ke xxxxxxxxx xxxxxxxxxx leptavých/dráždivých xxxxxx xx kůži x xxx xx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx x uznané xxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx XXX.

Xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxxxx reaktivita (krok 3). Xxxxx vykazující xxxxxxxx xxxxxxx xX xxxx ≤ 2,0 xxxx ≥ 11,5 xxxxx xxx xxxxx xxxxxx účinky. Pokud xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx účinky látky xx xxx xxxxxxx xx základě xxxxxxxxxx xxxxxx xX, xxx xxxx xxxx v xxxxx xxxxxxx/xxxxxxxxxx rezervu (xxxxxxxx xxxxxxxx)^7a). Pokud xxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx soudit, xx xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx účinky xx xxx, musí xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx další xxxxxxx, pokud xxxxx x využitím xxxxxxxxxx x uznané zkoušky xx vitro xxxx xx xxxx (xxx xxxxx 5 x 6).

Xxxxxxx xxxxxxx existujících xx xxxxxxx (krok 4). V xxxx xxxx se vyhodnotí xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx cestou. Xxxxx xx x úvahu xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx látky. Xxxxx xx x xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx, xx xx xxx xxxxxx dermální xxxxxx xxxxxx toxická, xxxxxx xxx nutné xxxxxxx xx xx xxx. Xxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx toxicitou a xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx účinky xx xxx nemusí xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, lze xx domnívat, xx xxxxx xx xxxxx xxx podání xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx toxická, xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx také xxx xxxxxxxxx xxxxxx do xxx. Xxxxxx xxxxx xxx také xxxx x xxxxx xxxx xxxxx 2 x 3.

Xxxxxxxx xx xxxxxxx xx vitro xxxx xx xxxx (kroky 5 x 6). Xxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx nebo xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxx xxxx ex vivo^7a), xxxxx byla xxxxxxxxxx x xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx leptavých/dráždivých xxxxxx xx xxx xxxx xx xxxx, xxxx xxxxx xxxxxxx xx pokusných xxxxxxxxx. Xxx xxxxxxxxxxxx, xx xxxxxx xxxxx vyvolají xx xxxxxxx in xxxx podobné xxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx-xx validované x xxxxxx xxxxxxx xx vitro xxxx xx xxxx k xxxxxxxxx, xxxxx 5 x 6 xx xxxxxxxx x xxxxxx xx xxxxx xx xxxxx 7.

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx leptavých účinků xx xxxx xx xxxx (xxxx 7). Xxxxx stávající důkazy x xxxxxxxxx přesvědčivé xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx oči xxxxxxxxx xx x xxxxx z výše xxxxxxxxx studií xxxxxxxxxxx, xxxxxxx xx s xxxxxxxx xxxxxx B.4^7a) x xxxxxxxx xxxxxxx^7a) xxxxxxxxx potenciál dráždivých/leptavých xxxxxx na xxxx xx vivo. Xxxxxxxx xx x xxxxx xxxxxxx leptavé nebo xxxxx dráždivé xxxxxx xx kůži, xxxxxxxx xx xx látku x xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxx, pokud xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxx xx xxxx xx xxx xxxxxx nutné xxxxxxxx. Pokud xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx na xxxx xxxx, xxxx xxxxxxx xx vivo xx xxxxxxx.

Xxxxxxx xx xxxx xx králících (xxxxx 8 x 9). Xxxx xxxxxxxx xx vivo xx xxxxxx počáteční xxxxxxxx xx jednom pokusném xxxxxxx. Pokud výsledky xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxx má xxxxx dráždivé xxxx xxxxxxx xxxxxx xx xxx, xxxxxx xx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Pokud xxxxxxx xxxxx leptavé xxxx xxxxx xxxxxxxx účinky xxxxxxxx, provede se xxxxxxxxxxx xxxxxxx na xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx 10 xxxxxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx na xxx

&xxxx;	Xxxxxxxx	Xxxxx	Xxxxx
1	Xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx na xxxxxx xxxx xxxxxxx oči	Závažné xxxxxxxxx očí	Dominantní xxxxxxxx; xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxx xxx. Xxxx xxxxx zkoušet.
		Dráždivá pro xxx	Xxxxxxxxxx xxxxxxxx; považována xx xxxxxxxxx xxx xxx. Xxxx nutné xxxxxxx.
&xxxx;		Xxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xxx xxx	Xxxxxxxxxx xxxxxxxx; xxxxxxxxxx za xxxxxxxxx x nedráždivou pro xxx. Nevyžaduje xxxxxxx.
&xxxx;	Xxxxxxxxxx xxxxx o xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxx	Xxxxxxx xxxxxx xx kůži	Předpoklad xxxxxxxxx xxxxxx na xxx. Není xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;	Xxxxxxxxxx údaje x xxxxx xxxxxxxxxx účincích xx xxxxxxx nebo xxxxxxx xxxx	Xxxxx dráždivé xxxxxx xx xxxx	Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx účinků na xxx. Xxxx xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxxx k dispozici žádné xxxxxxxxx nebo informace xxxxxx xxxxxxxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
2	Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxx podle xxxxxxx XXX.	Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx	Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxx. Xxxx nutné xxxxxxx.
&xxxx;	&xxxx;	Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxx	Xxxxxxxxxx dráždivosti xxx xxx. Není xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;	Xxxxxxxx xxxxxxx XXX xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx	Xxxxxxxxxx leptavých xxxxxx xx xxxx	Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx pro oči. Xxxx xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx nebo negativní.
	↓
3	Změřte xxxxxxx pH (xxxxxxxx xxxxxxxx, xx-xx významná).	ph ≤ 2 xxxx ≥ 11,5 (x xxxxxxx xxxxxxxx kapacitou, xxxxx xx xxxxxxxx)	Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx pro xxx. Xxxx nutné zkoušet.
	↓
	2 &xx; pH < 11,5, xxxx xX ≤ 2 xxxx ≥ 11,5 s nízkou/žádnou xxxxxxxx kapacitou, xxxxx xx významná.
	↓
4	Posuďte xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx.	Xxxxxx xxxxxxx xxx koncentracích, xxxxx xx xxxx xxxxxxxx xx xxxxx	Xxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx. Xxxx nutné xxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxxx xxxxxxxxx nejsou x&xxxx;xxxxxxxxx, xxxx látka xxxx xxxxxx xxxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
5	Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx zkoušku xxxxxxxxx xxxxxx xx xxx xx xxxxx xxxx xx vivo	Leptavé xxxxxx	Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxx. Není xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxx xxxx xxxxxx, xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx žíravosti pro xxx xx xxxxx xxxx ex xxxx xxxxx nejsou k dispozici.
	↓
6	Proveďte xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxx in xxxxx xxxx xx xxxx.	Xxxxxxxx xxxxxx	Xxxxxxxxxx dráždivých xxxxxx na xxx. Xxxx xxxxx xxxxx xxxxx zkoušení.
	↓
	Látka není xxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx na xxx xx xxxxx nebo xx xxxx dosud xxxxxx k dispozici.
	↓
7	Experimentálně xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx účinků na xxxx xx xxxx (xxx metoda xxxxxxxx X.4, xxxxxx její xxxxxxx)	Xxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx	Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxx. Xxxx třeba žádné xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxx xxxx xxxxxx xxx silně xxxxxxxx xxx kůži.
	↓
8	Proveďte xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx in xxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx.	Xxxxxxx xxxxxxxxx xxx	Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxx xxx. Není xxxxx xxxxx další xxxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxx xxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
9	Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx zkoušku na xxxxxx xxxx další xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx.	Xxxxxx xxxx xxxxxxxx	Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxx xxx. Xxxx xxxxx xxxxx další xxxxxxxx.
&xxxx;		Xxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx	Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxx xxx. Xxxx xxxxx žádné xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;	&xxxx;	&xxxx;	&xxxx;

X.6 SENZIBILIZACE XXXX

1 XXXXXX je x souladu x xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx.⁴⁾

1.1 Xxxx

Xxxxxxxx:

Xxxxxxxxx x detekční xxxxxxxxx xxxxx pro xxxxxxxxxx xxxxx s xxxxxxxxxxxx senzibilizačním xxxxxxx xx lidskou kůži xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxx klasifikační xxxxxx xxxxxxxx v xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxx testovací xxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx identifikovala všechny xxxxx s xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx kůži a xxxxx xx xx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxx.

Xxx volbě xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx např. xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx.

Xxxxx xx xxxxxxxxx xxx rozdělit xx xxxxx s xxxxxxxx, xx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky xx Xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (XXX), x na xxxxx bez xxxxxxxx.

Xxxxx x xxxxxxxx xx xxxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx pravděpodobného xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxx xxx xxxxxx bez Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxx xx xxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxxxx (Guinea-pig Xxxxxxxxxxxx Test - XXXX) xx xxxxx xxxxxxxxx xxxx s xxxxxxxx. Xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx látky xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx reakci xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx, xx XXXX xxxxxxxxx xx preferovanou xxxxxxxx s xxxxxxxx.

X xxxxx skupin xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxx xxx xxxxxxxx (xxxxxxxx xx dává Buehlerovu xxxxx) xxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxx.

X xxxxxxxx xxxxxxxxx xxx zdůvodnit xxxxx Xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx aplikací xxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx. Xxx použití Xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx uvést xxxxxxx xxxxxx.

X této metodické xxxxxxxx xxxx popsány xxxxxxxxxxxxx xxxx na xxxxxxx (GPMT) x Xxxxxxxxx test. Lze xxxxxx x jiných xxxxx, pokud xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx a xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx pro xxxxxx xxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx uznávanou xxxxxxx xx pozitivní xxxxxxxx, xx xxxxx testovanou xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx bez xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx. Xxx negativním xxxxxxxx je xxxx xxxxx xxxxxxx xxxx xx morčeti, tak xxx xx xxxxxx x této xxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxxx kůže: (xxxxxxxxx kontaktní dermatitida) xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx na xxxxx. U xxxxxxx xxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxx, otokem, xxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx (xxxxxxx xxxxxxx) nebo xxxxxxxxx xxxxxx příznaků. X xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xx mohou reakce xxxxx x může xxx zjištěno pouze xxxxxxxxx nebo xxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxx: experimentální xxxxxxxx xxxxxxxx testované látce xx xxxxxxx navodit xxxx přecitlivělosti.

Indukční období: xxxxxx nejméně xxxxxxx x xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx expozice (challenge): xxxxxxxxxxxxxx expozice subjektu xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx po xxxxxxxxx xxxxxx pro xxxxxxxxx, xxx xxxxxxx odpoví xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx.

1.3 Referenční xxxxx

Xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx by xxxx xxx ověřována xxxxxxx šest měsíců x použitím látek, x kterých je xxxxx, že xxxx xxxxx až xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxx kůži.

U xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx reakce na xxxxx/xxxxxxx senzibilátory xxxxxxx 30 % u xxxxxx x adjuvans, x nejméně 15 % u metody xxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxx látkám:

Číslo XXX	Xxxxx XXXXXX	xxxxxxxx xxxxx	xxxxxxxxx/xxxxxxxx xxxxx
101-86-0	202-983-3	2-xxxxx-3-xxxxx-2-xxxxxxxx	xxxx-xxxxxxxxxxxxxxxxxx
149-30-4	205-736-8	2-xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx	xxxxxx
94-09-7	202-303-5	Xxxxx ester kyseliny x-xxxxxxxxxxxxx	xxxxxxxxx

Xxxxx xxxxxx okolností, xxx při xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx jiné xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxx uvedená xxxxxxxx.

1.4 Xxxxxxx xxxxxxxxx metody

Pokusná xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx látce xxxxxxxxxxxxxxx injekcemi xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxx xxxxxxxx). Xx období 10 až 14 xxx (xxxxxxxx xxxxxx), x xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx reakce, xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx x xxxxxx xxxxx xxxxxx xx provokační expozici x testovaných zvířat xx xxxxxxxxxx s xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx, která podstoupí xxxxxxx xxxxxxxx v xxxx xxxxxxx x xx jim xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx.

1.5 Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxx je xxxxxxxxxx za nezbytné xxxxxxxxx testovanou xxxxx, xxxxxxx se xx x xxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx, xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx kožní xxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxxx.

1.5.1 Xxxxxxxxxxxxx test xx xxxxxxxxx (XXXX)

1.5.1.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx s ohledem xx xxxx, xxxxxxx x stáří v xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx¹⁰⁾ a xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Dobu navykání xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx rozdělí xx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx. Odstranění xxxxx xx xxxxxxx stříháním, xxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxxxx, x závislosti xx použité xxxxxxxxx xxxxxx. Xx xxxxx xxxx xx to, xxx nedošlo x xxxxxxxxx kůže. Zvířata xx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx a xx konci testu.

1.5.1.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx:

Xxxxxxx zvířata xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx x souladu s xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx tak, xxx xxxx možná identifikace xxxxxxxxxxxx zvířat. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu.¹⁰⁾

1.5.1.2.1 Xxxxxxx zvířata

Používají xx xxxxx laboratorní kmeny xxxxxxxxxxxxx morčat.

1.5.1.2.2 Počet x xxxxxxx

Xxx xxxxxx xxxxx i xxxxxx. Xxxxxx musí xxx xxxxxxxxx x xxxxx xxx xxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx 10 xxxxxx a xxxxxxx 5 xxxxxx xx třeba x xxxxxxxxx skupině. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxx počtu xxx 20 xxxxxxxxxxx x 10 xxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxx xxxxx dojít x xxxxxx, že xxxxxxxxx xxxxx je senzibilizátor, xxxxxxxxxx se testování xx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx nejméně 20 testovaných a 10 xxxxxxxxxxx zvířat.

1.5.1.2.3 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx použitá pro xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xx xxxxxxx úroveň, xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx a xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx střední xxxxxxxxxx kůže. Xxxx xxxxxxxxxx koncentrace xx xxxxxxx maximální koncentrace, xxxxx x nesenzibilizovaných xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx. V xxxxxxx xxxxxxx je možno xxxxxx koncentrace stanovit x předběžném pokusu xx xxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx. Xxx xxxxx xxxx lze xxxxxx použití zvířat, xxxxx xxxx xxxxxxxxxx XXX.

1.5.1.3 Popis xxxxxxx

1.5.1.3.1 Xxxxxxx

Xxx 0 - Xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxxxx 3 xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx po 0,1 xx, se xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx střední xxxxx:

Xxxxxxx 1: Freundovo kompletní xxxxxxxx (FCA) xxxxxxx x xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx 1:1;

Xxxxxxx 2: xxxxxxxxx xxxxx xx vhodném xxxxxxxx xx zvolené xxxxxxxxxxx;

Xxxxxxx 3: xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx koncentraci xxxxxxxxxx ve směsi XXX s xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx roztokem x xxxxxxxxx xxxxxx 1:1.

Xxx xxxxxxx 3 xx xxxxx xx xxxx xxxxxxxxx rozpustí xxxx xxxxxxxx s XXX ve xxxxx xxxx. Xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxx se xxxxxxxx x xxxxxxxxxx XXX. Konečná xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx 3 má xxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxxx 2.

Xxxxxxx 1 x 2 xx xxxxxxxx blízko xxxx x co xxxxxxxx hlavě, xxxxxxx xxxxxxx 3 xxxxxx xx xxxxxxxx části xxxxxxxxx plochy.

Den 0 - Xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxxxx 3 xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, každá po 0,1 xx, xx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxx xxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx:

Xxxxxxx x: Xxxxxxxxx kompletní xxxxxxxx (XXX) xxxxxxx x xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx 1:1;

Injekce 2: xxxxxxxx vehikulum;

Injekce 3: Xxxx vehikula (50 %, xxxx/xxxxx) xx xxxxx XXX/xxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx roztoku x xxxxxx 1:1 (xxxxx/xxxxx).

5. - 7. xxx - Xxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx indukční xxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx není xxxxxxxx pro xxxx, xx na testovací xxxxxx xx důkladném xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx 0,5 ml 10 % laurylsulfátu xxxxxxx xx xxxxxxxx, xx xxxxxx navození xxxxxxxx xxxxxxxxxx.

6. - 8. den - Xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxx plocha xx xxxxx srsti. Xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx vehikulu xx xxxxxxxx xxxxxxxxx papír (2 x 4 xx), který xx xxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xx dobu 48 hodin. Xxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx; xxxxx xxxxx xxxx jemně xxxxxxxxx a xxxxxxxxx xx vhodného xxxxxxxx; xxxxxxxx xxx aplikovat xxxxx.

6. - 8. xxx - Xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxx plocha xx xxxxx zbaví xxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx na xxxx 48 hodin.

1.5.1.3.2 Xxxxxxxxx

20. - 22. xxx - Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx. Na xxxxx xxx xxxxxxx je xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx nebo x xxxxxxx x xx druhý xxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx (xxxxx xx xx xxxxx). Plátky xx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx x kontaktu x kůží xx 24 xxxxxx.

1.5.1.3.3 Pozorování x vyhodnocení: xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx

- xxxxxxxxx 21 xxxxx xx odstranění xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx, důkladně xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx a x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx;

- xxxxxxxxx po xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxxx 48 xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx dávky) xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx x zaznamenává se xxxxx xxxxxxxx uvedené x xxxxxxx;

- přibližně 24 hodin xx xxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx druhé pozorování x xxxxxx xxxxxx xxxx (72 xxxxx).

Xxxxxxxxxx xx xxxxxx "xxxxxxx xxxxxx" x testovaných x kontrolních zvířat, xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx, které zvíře xxxx senzibilizováno x xxxxx xx kontrolní.

Pokud xx k xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx druhá xxxxxxxxx (xx. xxxxxxxxx xxxxxxxxx), provede xx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx, x xxxxxxx xxxxxxx znovu s xxxxxxxxx skupinou x xxxxxxxxx. Opakovanou xxxxxxxxx xxx xxxx provést xx původní xxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxx reakce x xxxxxxxxx nálezy, xxxxxx celkových reakcí, xxxxx xxxx důsledkem xxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxx stupnice Magnussona/Kligmana x xxxxxxx x. 8. X objasnění xxxxxxxx nálezů xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxx xxxx. xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxx.

1.5.2 Xxxxxxxxx xxxx

1.5.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx po dobu xxxxx 5 dnů xxxx xxxxxxxxx testu. Xxxx testem se xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx skupin. Odstranění xxxxx se provede xxxxxxxxx, holením xxxx xxxxxxxxx depilací, v xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx metodě. Xx xxxxx xxxx na xx, xxx xxxxxxx x xxxxxxxxx kůže. Xxxxxxx se zváží xxxx xxxxxxxxx xxxxx x xx xxxxx xxxxx.

1.5.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.5.2.2.1 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxx se xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

1.5.2.2.2 Xxxxx x pohlaví

Lze použít xxxxx x/xxxx xxxxxx. Xxxxxx xxxx být xxxxxxxxx a nesmí xxx březí.

Použije xx xxxxxxxxx 20 xxxxxx x xxxxxxxxx skupině x nejméně 10 xxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxx.

1.5.2.2.3 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx indukční xxxxxxxx xx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx, xxxxx vyvolá mírné, xxx ne silné xxxxxxxxxx kůže. Xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx u xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx nevyvolává xxxxxxxxxx xxxx. V xxxxxxx xxxxxxx je xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx stanovit x xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx.

Xxx xxxxxxxxx xxxxx rozpustné xx xxxx xx xxxxxx xxxxxx xxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx. Xxx jiné xxxxx xx xxxxxxxxxx 80% xxxxxx xxxxxx/xxxx xxx xxxxxxx a xxxxxx xxx xxxxxxxxx.

1.5.2.3 Xxxxxx

1.5.2.3.1 Xxxxxxx

Xxx 0 - Xxxxxxxxx skupina

Jeden xxx xx zbaven srsti (xxxxxxxx xxxxxxxx). Xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxxx nasytí xxxxxxxxxx xxxxxx xx vhodném xxxxxxxx (xxxxx vehikula xx xxxx odbornými xxxxxx; kapaliny lze xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx).

Xxxxxxxx xxxx xx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx v xxxxxxxx x xxxx xxxxxxxxxxx plátkem xxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx 6 xxxxx.

Xxxxxx plátkového xxxxx musí xxx xxxxxxxxx. Xxxxxx je xxxxxxxx xxxxxxxxx, xx xx kruhový xxxx xxxxxxxxx, s xxxxxxx xxxxxxxxx 4 - 6 xx. Xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx s xxxxxxxx vhodné fixace, xxx xx xxxxxxxxx xxxxxx. Jestliže je xxxxxxx obvázání, xxxxx xxx nutné xxxxx xxxxxxxx.

Xxx 0 - Xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxx xxx xx xxxxxx xxxxx (xxxxxxxx ostříhán). Xx xxxxxxxxx plochu xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, x to podobným xxxxxxxx jako x xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxx xx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx x xxxxxxxx x xxxx xxxxxxxxxxx plátkem xxxx xxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxx po xxxx 6 hodin. Xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx, xx xxxxxxxxx kontrolní xxxxxxx xxxx nutná, xxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxx.

6. - 8. x 13. - 15. xxx -Testovaná x kontrolní skupina

Stejná xxxxxxxx xxxx v xxx 0 se xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx plochu xx xxxxxx xxxx (zbavenou xxxxxxxx srsti) 6.-8. xxx x xxxxx 13.-15. xxx.

1.5.2.3.2 Xxxxxxxxx

27. - 29. den - Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxx (xxxxxxxx xxxxxxxx). Xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx testované xxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xx zadní xxxx neošetřeného xxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx x kontrolních xxxxxx xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxx přidržovány x xxxxxxxx s xxxx xxxxxxx xxxxxxx xx dobu 6 xxxxx.

1.5.2.3.3 Xxxxxxxxxx a xxxxxxxxx

Xxxxxxxxx 21 xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx;

xxxxxxxxx x xxx xxxxxx xxxxxxx (xxxxxxxxx 30 hodin xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx) xx pozorují xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxx stupnice xxxxxxx v xxxxxxx;

xxxxxxxxx xx xxxxxxx 24 xxxxxxxx (xx. xxxxxxxxx 54 xxxxx po xxxxxxxx provokačního xxxxxx) xx kožní xxxxxx xxxxx pozorují a xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xx xxxxxx "xxxxxxx xxxxxx" x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx, xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx x které xx xxxxxxxxx.

Xxxxx je x xxxxxxxxx xxxxxxxx nutná xxxxx xxxxxxxxx (xx. xxxxxxxxx xxxxxxxxx), xxxxxxx xx přibližně o xxxxx xxxxxxx, v xxxxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx. Opakovanou xxxxxxxxx lze také xxxxxxx xx původní xxxxxxxxx skupině.

Všechny kožní xxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx celkových xxxxxx, xxxxx jsou xxxxxxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, se xxxxxxxxxxxxx xxxxx stupnice Xxxxxxxxxx/Xxxxxxxx (xxx xxxxxxx). X xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxx xxxx. xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx kožních xxx.

2 XXXX A ZÁZNAM XXXXX (GPMT X XXXXXXXXX XXXX)

Xxxxx xx xxxxxxx do xxxxxxx, xx xxxxx xxxx xxx pro xxxxx xxxxxxx zvíře xxxxxx xxxxxx xxxx při xxxxxx xxxxxxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL POKUSU X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x o xxxxxxx pokusu je xxxxx xxxx protokol.

Pokud xxx proveden před xxxxxxxxx testu xx xxxxxxxxx xxxx skríningový, xx xxxxx uvést xxxxx xxxxxx xxxxx xxxx jeho xxxxxx (xxxx. XXXX - xxxx regionálních xxxxxxxxxxxx xxxxx, XXXX - xxxx ztluštění ucha x xxxx) xxxxxx xxxxx podrobností xxxxxxx x výsledků získaných xxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx látky.

3.1 Zpráva x xxxxxxx pokusu (XXXX x Xxxxxxxxx xxxx)

Xxxxxx o xxxxxx xxxxxxxx xxxx informace, xxxxx xxxxx xxx xxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx:

- použitý xxxx morčat;

- xxxxx, xxxxx a xxxxxxx xxxxxx;

- podmínky chovu, xxxxxx xxx.;

- hmotnost xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx a xxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxx podmínky:

- xxxxxx xxxxxxxx místa pro xxxxxxxx xxxx;

- podrobné xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx;

- xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx se závěrem x indukčních x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx pro xxxxxxx xxxx;

- xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx, xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky;

- zdůvodnění xxxxxx vehikula;

- xxxxxxxxxxx x celková xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx, xxxxxxx xxx xxxxxxx x xxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxx výsledků xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx (viz 1.3.) xxxxxx xxxxxxx referenční xxxxx, její koncentrace x xxxxxxxx;

- všechna xxxxxxxxxx xxx xxxxx xxxxx xxxxxx systému xxxxxxxxxxx;

- slovní xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx;

- xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx nálezy.

Diskuse výsledků.

Závěr.

Tabulka x. 8

Xxxxxxxx Xxxxxxxxxx/Xxxxxxxxx xxx hodnocení vyvolaných xxxxxxxxxxxxx xxxxxx

0 žádná xxxxxxxxx xxxxx

1 slabé xxxx skvrnité xxxxxxxxx xxxx

2 středně xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx

3 intenzívní xxxxxxxxx x xxxxxxx kůže

B.7 XXXXXXXXX XXXXXXXX XXXXXX (28XXXXX XXXXXXXXX APLIKACE)

1 XXXXXX je x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁴⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx podává denně xx 28 xxx x odstupňovaných xxxxxxx xxxxxxxx skupinám pokusných xxxxxx orálně, a xx každé xxxxxxx 1 xxxxxx dávky. Xxxxx období xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, aby xx xxxxxxxx příznaky xxxxxxxx. Xxxxx se xxxxxxx x xxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx; také xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx, xx xxxxxx x xxxxxxx.

Xxxx xxxxxx xxxxx větší xxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx; xxxxx je kladen xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx látky x neurotoxickým xxxxxxxxxxx, x nichž xxxx xxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx zkoumání tohoto xxxxxxx. Xxxxxx xxxx xxxxxxxxx na xxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxx.

1.2 Xxxxx metody

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx jsou vybrána x ohledem xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx v souladu x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾ x xxxxxxxx tak, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx jednotlivých zvířat. Xxxx xxxxxxxx stanoví §10 zvláštního právního xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxxxx mladá xxxxxxx se náhodně xxxxxxx do kontrolní xxxxxxx a jednotlivých xxxxxxxxxxxxxxxx skupin. Xxxxx xxxx xxxxxxxxxx tak, xxx se xx xxxxxxx vyloučil xxxx xxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxx xxx podávat sondou xxxx x xxxxxxx xxxx x xxxxx xxxx, xxxxx účelu xxxxxx x fyzikálně-chemických xxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxx je xx třeba, rozpustí xxxx suspenduje xx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxx (vehikulu). Xxxxxxxxxx se xxxxxxx xxxxxx použití vodného xxxxxxx / xxxxxxxx, xxx xxxxxxx xxxxxxx / xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx oleji (xxxx. xxxxxxxxxx) x xxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx. Xxx xxxxxxx xxxxxxxx musí xxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx; xxxxx xxxx xxxxx, musí xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx. Xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.2 Experimentální podmínky

1.2.2.1 Xxxxxxx zvířata

Při provádění xxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxx xxxxxx x xxxxxx druhu hlodavců. Xx třeba xxxxxxxx xxxxxxx zdravých zvířat x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxx být xxxxxxxxx x nesmí xxx xxxxx. Podávání xxxxx xx mělo začít xx xxxxxxxx po xxxxxxx x x xxxxxx xxxxxxx xxxxx, xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx 9 xxxxx.

Xx xxxxxxx xxxxxx by xxxxxx variační rozpětí xxxxxxxxx xxxxxx (xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx) xxxxxxxxx ± 20 % xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxx xx xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx dlouhodobou xxxxxx, je třeba x xxxx studiích xxxxxx zvířata xxxxxxxx xxxxx x ze xxxxxxxx xxxxxx.

1.2.2.2 Počet x xxxxxxx

Xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx 10 xxxxxx (5 xxxxx x 5 samců). Xxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx zvýšit celkový xxxxx zvířat o xxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx zabita před xxxxxx pokusu.

Mimo xx xx xxxxx podávat xxxxx xxxxxxx (xxxxxxxxx xxxxxxx) 10 xxxxxx (5 xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx) po xxxx 28 xxx nejvyšší xxxxx a xxxxx xxxxxxxxxxxxx 14 dnů xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxxxx výskyt toxických xxxxxx. Xxxxxxx se xxxx xxxxxxxxx skupiny 10 xxxxxxxxxxx xxxxxx (5 zvířat xxxxxxx xxxxxxx).

1.2.2.3 Volba xxxxx

Xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxx úrovně dávek x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx zachází se xxxxxxx x kontrolní xxxxxxx xxxxxx xxxx x pokusnými. Používá-li xx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx aplikace, podává xx kontrolní xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, x xx xx xxxxxxx xxxxxxxx, které obdrží xxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx.

Xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx nedá xxxxxxxx xxxxxx při xxxxx xxxxx 1000 mg.kg-1 xxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxx provést xxxxxxx xxxx. Nejsou-li xxxxxx xxxx x dispozici, xxx xxxxxxx předběžnou xxxxxxxxxxx studii xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xxx xxxxxx xxxxx xx xxxxx vzít x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x testované xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx účinky, xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxx. Xxxx xx xxxxxxx xxxxx v xxxxxxxxx xxxx xxx, xxx umožnily xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx na xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx žádné příznaky xxxxxxxx (NOAEL). Xxxxxxx xx xxxxxx dvoj- xx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx sousedními xxxxxxx; xxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx, je xxxxx xxxxxx xxxxxxx dávkovou xxxxxxx, xxx zvolit xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxx dávkami (xxxx. xxxxxx větší než 10).

Xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx podává x xxxxxxx xxxx pitné xxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxx podávané xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxx-xx xx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx, xxxx se xxxxxx xxx' konstantní xxxxxxxxxxx (x xxx) xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxx hmotnosti zvířete; xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxx uvést. Aplikuje-li xx látka sondou, xxxx xx xx xxx xxx xxxxx xxx xx xxxxxxx xxxx, x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx zvířete.

Pokud má xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx pokus xxxx xxxxxxxxxxx studií, xx xxxxx x xxxx studiích xxxxxx xxxxxx potravy.

1.2.2.4 Xxxxxxx xxxx

Xxxxxxxxx-xx xxxx provedený xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx účinky xxx dávce 1000 xx.xx^-1 xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxx xxxx xxx xxxxxx koncentraci x xxxxxxx xxxx xxxx, xxxxx xxxx xxxxx odpovídá, a xxxxx toxicita xxxxxxxxx xxxxx nevyplývá x xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx, xx možno xx provedení xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxx úrovních xxxxxxx. Xxxx pravidlo limitního xxxxx platí, xxxxx xxxxx x expozici xxxx xxxxxxxxxxx, že xx xxxxx testovat xxx vyšších dávkách.

1.2.2.5 Xxxx xxxxxxxxxx

Xxxx xxxxxxxxxx xx 28 xxx. Xxxxxxx satelitní xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx 14 xxx xxx xxxxxxxx s xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx účinky x xxx xxxxxxxxx přetrvávání xxxx vratnosti xxxxxx.

1.2.3 Xxxxx postupu

Zvířatům xx xxxxxx xxxxxxxxx látka 7 xxx v xxxxx xx xxxx 28 dnů, ve xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx 5 xxx x xxxxx. Xxxxx xxxxx xx xxxxxx jednorázově xxxxxxxxx xxxxxx nebo xxxxxxx xxxxxxxxx kanylou. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, který xxxx xxx xxxxx xxxxxxxx, závisí xx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xx xxxxx normálně xxxxxxxxxx 1 xx xx 100 g xxxxxxx hmotnosti, x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxx x 2 ml na 100 x xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx x xxxxxxxxx objemu xx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx, xxx xxx xxxxxxx xxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxx xx u látek xxxxxxxxxx a xxxxxxxxx, x xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx počítat xx stupňovanými účinky xxx vyšších koncentracích.

1.2.3.1 Xxxxxxxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx jednou xxxxx, xxxxxxx v tutéž xxxxx xxxx a x xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx účinku xx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxxx xx zdravotní stav xxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xx provede xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx za účelem xxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxx. Zvířata x xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx bolest xxxx utrpení xxxx xxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx všech xxxxxx se provede xxxx xxxxx aplikací (xx účelem intraindividuálního xxxxxxxxx) a dále xxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxx pozorování se xxxx xxxx chovnou xxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx zaznamenávají, xxxxxxx x xxxxxxxx skórovacího xxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx laboratoři. Xx xxxxx xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx co xxxxxxx; xxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx zvířat xx xxxxxxxxx skupin.

Pozorování xxxxxxxx xxxxx xxxx, xxxxx, xxx a xxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx a xxxxxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxx, xxxxxxx xxxxx, xxxxxxxx zornic) x xxxxxxxx další. Xxxxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxx, polohy, dále xxxxxx xx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxxxxx pohybů, stereotypů x xxxxxxx (xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx) xxxx xxxxxxxxx xxxxxx chování (např. xxxxxxxxxxxxxxx, pohyb xxxxxx).

Xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx (např. xxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx), xxxxx xx síla úchopu x celková xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx podrobné xxxxxxxxx x postupech, xxxxx xx xxxxx x testování xxxxxx, xxxx xxxxxxx v xxxxxxxxxx (xxx Xxxxxxxxx xxxx, část X).

Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx týdnu xxxxxxxx xxx případně vynechat, xxxxx 28xxxxx xxxxxx xxxxxx jako předběžná xxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx (90denní); x xxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxx dlouhodobé studie. Xxxxx x x xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxx x funkčních xxxxxxxxx ve čtvrtém xxxxx 28xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx studii.

Výjimečně lze xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx příznaky xxxxxxxx, xxxxx xx xxx posuzování funkčního xxxxx zvířete xxxxxx.

1.2.3.2 Xxxxxxx hmotnost x xxxxxx potravy x xxxx

Xxxxxxx se xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx potravy x xxxx xx měří xxxxxxx xxxxxx xxxxx, xxxx v xxxxxxx xxxxxxxx x pitné xxxx.

1.2.3.3 Xxxxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx, celkového x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx leukocytů, xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx.

Xxxx xx xxxxxxx těsně xxxx xxxx v xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx, odkud xx xxxx xxxxxxxx, xx xxxxxxxxx. Xxxx xx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.3.4 Biochemická analýza

Biochemická xxxxxxx xxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx účinků na xxxxx, xxxxxxx xx xxxxx x xxxxxxx, xx xxxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxx xxxx xxxx x xxxxxxx utracení (xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx). Xxxxxxxxxx se nechat xxxxxxx xxx potravy xxxx xxx xxxx xxxxxxx krve. Xxxxxxxxx xxxxxxx xx žádoucí xxx xxxx xxxxxx x xxxx x xxxxxx, xxxxxxx xxx xxxxxxx. Xxxxxx xxxxx xxx xxxx xxxxxxxxxx xx xx, xx x xxxxxxxxxxxxxxx zvířat xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxx maskovat xxxxx xxxxx a xxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxx, xxxxxxxxx xxxx xxx xx mohlo xxx xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx x x xxxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxx xx pravidelnosti xxxxxxxx xxxxxxxxx látce. Xxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx provést xx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx poruch ve 4. xxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx a séra xxxxxxxx xxxxxxxxx sodíku, xxxxxxxx, glukózy, xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx proteinů, xxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx ( jako xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx glutamyltranspeptidáza, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx). Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx (xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx) a xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx v xxxxxxxxx případech xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxx xx časově definovaný xxxx x vyšetření xxxx během posledního xxxxx studie: hodnotit xx možno vzhled, xxxxx, xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xX, xxxxxxxxx, xxxxxxx x xxxx příp. xxxxxxx.

Xxxx xx xxxxx uvážit xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx tkání v xxxx.

Xxxxx charakteristiky je xxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx x působení xx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx: xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx nalačno, xxxxxx, specifických xxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx cholinesterázy. Xxxxxxxx xxxxxx vyšetření xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx do xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xx případu.

Obecně xx xxxxx postupovat xxxxxx, xxxx x xxxxx použitý živočišný xxxx x pozorované xxxx očekávané xxxxxx xxxx xxxxx.

Xxxxx nejsou x xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, je xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx ještě xxxx xxxxxxxx studie.

1.2.3.5 Xxxxx

X xxxxx zvířat xxxxxxxxx xx studii xx xxxxxxx pitva, xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx vnějšího xxxxxxx xxxx, xxxxx xxxxxx, dutiny lební, xxxxxx a xxxxxx x xxxxxx xxxxxx. Xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxx, xxxxxxx, mozek a xxxxx xxxxx xxxxxx xx řádně xxxxxx xx xxxxxxxx tkání x co xxxxxxxx xx xxxxx xx xxxxx ve xxxxxx xxxxx, xxx se xxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xx xxx tkáně x xxxxxxxxx pozdější histopatologická xxxxxxxxx: všechny tkáně x makroskopickými změnami, xxxxx (reprezentativní xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx x mostu), xxxxx, xxxxxxx, xxxxx x xxxxxx xxxxxx (xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxx), xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxx, xxxxxx, xxxxxxx xxxxx, průdušnici x xxxxx (xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx roztokem a xxx xxxxxxxxx), xxxxxx x přídatné xxxxxxxx xxxxxx (xxxx. dělohu, xxxxxxxx), xxxxxx měchýř, xxxxxxxxxx uzliny (xxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx x jedna xxxxxxxx pro pokrytí xxxxxxxxxxx xxxxxx), xxxxxxxxx xxxx (x. ischiadicus xxxx x. xxxxxxxx), xxxxxxx x blízkostí xxxxx, xxx xxxxxx xxxxx (xxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxx xxxxx). Xxxxx xxxxxxxxxx xxxx jiných xxxxxx je xxxxx xxxxxx x další xxxxx. Každý xxxxx, xxxxx by xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxx testované xxxxx, je xxxxx xxxxxxx.

1.2.3.6 Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

X xxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx, a x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx třeba xxxxxxx xxxxxxxxxxxx vyšetření xxxxxxxxxx orgánů x xxxxx. Pokud se x xxxxxxxx a xxxxxxx xx skupině x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx poškození způsobená xxxxxxxxxx xxxxxx, je xxxxx provést xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx tkání x x všech xxxxxx x nižšími xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xx třeba xxxxxxxx.

X xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxx xx xxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx histologické xxxxxxxxx xx zvláštním xxxxxxx xx xxxxxx x xxxxx, xx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat.

2 XXXX X XXXXXX XXXXX

X xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx do xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx použitých xxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx toxicity, xxxxx xxxxxx uhynulých x průběhu xxxxx xxxx xxxxxxxxxx z xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxx jednotlivých xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx, xxxxxx a závažnosti xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx léze, xxx xxxx a xxxxxxxx zvířat s xxxxxxxxxxxx typy lézí.

Výsledky x xxxxxxx formě xx xxxxx vyhodnotit xxxxxxx x uznávanou xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX X XXXXXXXXX ZPRÁVA

V xxxxxxx x příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x o xxxxxxx pokusu xx xxxxx vést xxxxxxxx.

Xxxxxx x pokusu obsahuje xxxx xxxxxxxxx, pokud xxxxx xxx získány:

Pokusná xxxxxxx:

- xxxxxxxxx druh/kmen;

- xxxxx, xxxxx a xxxxxxx zvířat;

- xxxxx, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx xxx.;

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx, xxxx x xxxxxxxxx intervalech x xx xxxxx xxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxxx.

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, pokud je xxxx než xxxx;

- xxxxxxxxxx výběru xxxxx;

- xxxxxxxx xxxxx o xxxxxx testované látky xxx xxxxxxxx, xxxxxxxx x přípravě diety, x dosažených xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx a homogenitě xxxxxxxxx;

- podrobné xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx;

- přepočet x xxxxxxxxxxx látky x dietě nebo xxxx (xxx) na xxxxxxxxx xxxxx dávku x xx xx xx tělesné xxxxxxxxx (xxxxx jde x xxxxxxxx x dietě xxxx vodě);

- xxxxxxxx xxxxx o potravě x xxxxxxx vody (xxxxxx xxxxx a xxxxxx);

Xxxxxxxx:

- xxxxxxx hmotnost x její xxxxx;

- xxxxxxxx potravy a xxxx;

- údaje x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx toxicity;

- xxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx nálezů, xxxx. xxx xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx;

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx, úchopové síly x motorické xxxxxxxx;

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx normami;

- xxxxxxxx biochemického xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx;

- xxxxxxx xxxxxxxx při xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx; - xxxxxxx xxxxxx;

- xxxxxxxx popis xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx;

- xxxxx o xxxxxxxx, xxxxx byly xxxxxxx;

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.8 XXXXXXXXX TOXICITA XXXXXXXXX (28XXXXX XXXXXXXXX XXXXXXXX)

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.²⁾

1.1 Xxxx

Xxxx pokusem je xxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxx: xxxxxxxxx velikosti xxxxxx, xxxxx xxx, xxx xxxx, xxx varu, xxx vzplanutí a xxxxxxxxx (jsou-li xxxxxxxxxxxx).

1.2 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx je xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xx určitou xxxx, x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxx skupina xxxxx xxxxxxxxxxx, a xx xx 28 xxx. Xxxxxxx-xx xx xxx xxxxxxxx vhodné xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx vehikulum, xx třeba xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx. Během trvání xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxxxx účinků. Zvířata, xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx, i xx, xxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx, xx xxxxxxx.

1.3 Xxxxx xxxxxx

1.3.1 Xxxxxxxx

Xxxxx je xxxxx, xxxxx xx k xxxxxxxxx látce xxxxxx xxxxxxxxx xxx, xxx x ovzduší vznikla xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx xxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxx xxxxxxx, xxxx xxx x nich xxxxx, že xxxxxx xxxxxxx účinek. Xxxxxxxx-xx xxxxxx historická xxxx, xx možno xx xxxxxx.

1.3.2 Experimentální xxxxxxxx

1.3.2.1 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx zvířata xxxx vybrána x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx x souladu x xxxxxxxxxxx §15 zvláštního xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾ a xxxxxxxx tak, aby xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu.¹⁰⁾ X xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx potkani, nejsou-li xxxxx xxxxxx proti xxxxxx použití. Xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx x běžně xxxxxxxxx pokusných xxxxx. Xx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx rozpětí xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx ± 20 % xxxxxxx hodnoty (xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx).

1.3.2.2 Xxxxx x xxxxxxx

Xxx xxxxxx testovanou xxxxxxx xx xxxxx použít xxxxxxx 10 xxxxxx (5 xxxxx a 5 xxxxx). Samice xxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxx být xxxxx. Pokud xx xxxxxxx usmrcování xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx zvýšit xxxxxxx xxxxx zvířat x xxxxx zvířat, xxxxx budou xxxxxxxx xxxx koncem pokusu. Xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx vysoké koncentraci xxxxxxxxx xxxxxxx 10 xxxxxx (5 xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx) xx xxxx 28 dnů x xxxxx xxxxxxxxxxxxx 14 xxx xxxxxxxx xxxxxxxx, přetrvávání nebo xxxxxxxx xxxxxx toxických xxxxxx. Xxxxxxx xx xxxx satelitní xxxxxxx 10 xxxxxxxxxxx xxxxxx (5 xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx).

1.3.2.3 Xxxxxxxxx koncentrace

Použijí xx xxxxxxx xxx xxxxxxx x různou xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxx kontrolní skupina, xxxxxxxx kontrolní xxxxxxx x xxxxxxxxx - xxxxx xx užije - v xxxxxxxxxxx xxxxxx jako x xxxxxxx s xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. X xxxxxxxx aplikace xxxxxxxxx xxxxx xx xx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx s xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx vyvolat xxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxx xxx x xxxxx xxxxx. Xxxxxxxx koncentrace xx xxxxxx vyvolat xxxxx příznaky toxicity. Xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx, xx nejnižší xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxx by xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx-xx xx více než 3 úrovně koncentrací, xxxx xxx xxxxxx xxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xx xxxxxxxxx x xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx a x xxxxxxxxx xxxxxxx by xxxxx xxxxxxx xxx xxx xxxxx, jinak xx vyhodnocení xxxxxxxx xxxxxxx.

1.3.2.4 Xxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxx xxxxxxxx xx být 6 xxxxx xxxxx; x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx možné xxxxxx i xxxxxx xxx xxxxxxxx.

1.3.2.5 Expoziční xxxxxxxx

Xxx pokusy xx xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx zařízení, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx 12xxxx xx xxxxxx, xxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky x xxxxxxxxx atmosféře. Použije-li xx xxxxxxxxx box, xx xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxx, xxx xx zamezilo xx xxxxxxx shlukování xxxxxx x aby inhalační xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xx xxxxxxxx. Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxx by neměl xxxxxxx xxxxx pokusných xxxxxx xxxxxxxxxx 5% xxxxxx boxu. Xx xxxxx použít inhalační xxxxxxxx xxxxxx-xxxxxxx, samotné xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx expozice; xxxxx xxx způsoby expozice xxxxxxxxxxxx příjem xxxxx xxxxxx cestami.

1.3.2.6 Xxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx celého xxxxxx xxxxxxxx i xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xx třeba xxxxxxxxxx xxxx uhynutí x xxx, xx xxxxxx xx xxxxxx x xxxx xxxxxx xxxxxxx účinky.

1.3.3 Popis xxxxxxx

Xxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx, 5 - 7 xxx x xxxxx, xx dobu 28 xxx. Zvířata x xxxxxxxxxxx skupinách, xxxxx xxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxx dalších 14 xxx xxx xxxxxxxx, x xxxxxxxxx xxxxxxxx x otravy nebo xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx během xxxxxxxxxxx xx xxx 22 °X ± 3 °X. Xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxx xxxx 30 % x 70 %, s xxxxxxxx případů, xxx xx xxxx možné (xxxx. xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx). Xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx (≤ 5xx vodního xxxxxxx) zabrání xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx. Xxxxx expozice xx xxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxx.

Xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx systém x vhodnou xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx provést předběžný xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx tak, xxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxx. Xxxxxx xxxx zaručovat, xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxx xxxx monitorování xxxxxxxx xxxxxxxx:

x) Xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx (kontinuálně).

b) Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx studované xxxxx xx měří x dýchací xxxx. Xxxxx jedné expozice xx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx střední xxxxxxx o xxxx xxx ± 15%. X některých xxxxxx x xxxxxxxx, xxx xxxx xxxxxx regulace xxxx možné xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx větší xxxxxx kolísání. Po xxxxx xxxx trvání xxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxxx xxx stabilní, xxx xx to xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx xxxx částic x xxxxxxxx, xxxx xx distribuce velikostí xxxxxx týdně x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx.

x) Xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx kontinuálně.

Během expozice x xx xxxxx xxxxxxxx se xxxxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx; každé xxxxx xx xxxx individuální xxxxxxxx. Xxxxxxx zvířata xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx na xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx, xxxxxx x trvání. Xxxxxxxxxx zahrnuje xxxxx xxxx, xxxxx, xxx, xxxxxxx, dýchání x xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxx. Hmotnosti xxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx týdně. Xxxxxxxxxx se xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, aby xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx ke xxxxxxx xxxxxx jako xxxx. v xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.

Xx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx, která xxxxxxx, x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx. Xxxxxxx x xxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxx xx trpící bolestí xx xxxxx okamžitě xxxxxxx, xxxxxxx utratit x xxxxxx.

Xx konci xxxxxx xx x xxxxx xxxxxx včetně xxxxxxxxxxx provedou xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx:

1. Hematologické vyšetření xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, počtu xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxx.

2. Biochemická xxxxxxx xxxx: k xxxxxxxxx funkce xxxxx x xxxxxx stanovit xxxxxxx jeden z xxxxxx xxxxxxxxx: alaninaminotransferáza x xxxx (xxxxx xxxxx xxxx glutamát-pyruvát-transamináza), xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxx (xxxxx xxxxx xxxx glutamát-oxalacetát-transamináza), xxxxx xxxxxxxx, albumin, xxxxxxxxx, xxxxxxx bilirubin x celkové xxxxxxxxx x xxxx.

Xxxx další xxxxxxxxxxxxxxx, xxxxx mohou xxx xxxxxxxx pro xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx stanovení: xxxxxxx, xxxxxxx, chloridů, sodíku, xxxxxxxx, xxxxxxx nalačno, xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, methemoglobinu, xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxx v xxxxxxx xxxxxxx použity xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx.

1.3.3.1 Xxxxx

X xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx. Aspoň xxxxx, xxxxxxx, nadledviny, xxxxx a varlata xx co xxxxxxxx xx xxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Orgány x xxxxx (xxxxxxx xxxxxx, xxxxx, xxxxxxx, slezina, xxxxxxx, nadledviny x xxxxx x všechny xxxxxx s xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx) xx xxxxx xxxxxxxxxxx ve xxxxxxx xxxxx s ohledem xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Plíce je xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx, zvážit a xxxxxxx vhodným mediem xxx, aby se xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.3.3.2 Histopatologické xxxxxxxxx

X všech xxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, x u zvířat xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx. Pokud xx x xxxxxxxx x tkáních xx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx těchto xxxxx x x xxxxx xxxxxx s xxxxxxx xxxxxxx. X xxxxxx xxxxxxxxxxx skupin xx třeba xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx se xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx a xxxxx, xx xxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

2 ÚDAJE

Údaje se xxxxxxx xx xxxxxxx. X xx xxxx xxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx skupinu patrný xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx poškození.

Všechny xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx vhodnou xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xx x xxxx možno xxxxxx kteroukoliv xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX ZPRÁVA

V xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx zpracován projekt xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx k xxxxxxxxx

- xxxxxxxxx xxxx, xxxx, xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xxx.,

- xxxxxxxx xxxxxx:

- xxxxx xxxxxxxxxxx zařízení včetně xxxxxxxxxx, typu, xxxxxxx, xxxxxx vzduchu, systému xxxxxxxx částic x xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx čištění xxxxxxxxx xxxxxxx a způsobu xxxxxxxx xxxxxx x xxxx, xxxxx je xxxxxxxx. Xxxxxx přístroje xxx měření xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxx koncentrací x xxxxxxxxxx velikostí xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx x xxxxxxxx xx sestaví xx xxxxxxx x xxxxxx spolu s xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx). Mají xxxxxxxxx xxxx xxxxx:

- xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx;

- teplota x xxxxxxx xxxxxxx;

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (celkové xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, dělené objemem xxxxxxx);

- xxxxxx vehikula, xxxxx xxxx xxxxx;

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxx v xxxxxxx xxxx;

- xxxxxxxxxx xxxxxx aerodynamického xxxxxxx (XXXX) x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (GSD),

- xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx pohlaví x podle xxxxxxxxxxx,

- xxxx xxxxxxx během xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx údaj x xxxxxxx xxxxxx xx konce xxxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxx účinků,

- xxxxxx xxx xxxxxx,

- xxxx, xxx xxxx pozorovány xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxxx xxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxx x vývoj xxxxxxx xxxxxxxxx,

- hematologická vyšetření x xxxxxx výsledky,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx,

- pitevní xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx výsledků, xxx xx xx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.9 XXXXXXXXX XXXXXXXX XXXXXXXX (28DENNÍ XXXXXXXXX APLIKACE)

1 METODA xx x souladu x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.²⁾

1.1 Princip xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx se xxxxxx na kůži xxxxx po 28 xxx v xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, a xx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx dávky. Xxxxx období xxxxxxxx xx xxxxxxx denně xxxxxxxx, aby xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx, která uhynou xxxxx pokusu, i xxxxxxx, která přežijí xxxxx xxxxxx, xx xxxxxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.3 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx jsou xxxxxxx x ohledem xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx s ustanovením §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Krátce xxxx začátkem xxxxxx xx ostříhá srst xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Vyholení srsti xx xxxxxx xxxxx, xxxx xx xx xxxx xxxxxxx xxx 24 xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx. Ostříhání xxxx xxxxxxx je xxxxxxx xxxxxxxx každý týden. Xxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxx je xxxxx xxxx xx xx, xxx xx xxxxxxxxxxx xxxx (xxxx. xxxxxx). Pro nanášení xx připraví xxxxxxx 10 % povrchu xxxx. Xx třeba xxxx x úvahu xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx kůže x x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xxx xxxxxxxx s xxxxxx xxxxxxx, které xxxxx xxx případně xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx, xx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx navlhčit xxxxx, xxxxxxxx vhodným xxxxxxxxx, xxx xxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxxxxxx xxxxxxxx neředěné. Látka xx xxxxxx xxxxx 5 xx 7 xxx x xxxxx.

1.4 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.4.1 Xxxxxxx xxxxxxx

Xx možno xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxx morčata. Xx xxxxx xxxxxx x xxxx xxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxxx však xxxx xxx xxxxxxxxxx. Xx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx) xxxxxxxxx ± 20 % střední xxxxxxx.

1.4.1.1 Xxxxx x xxxxxxx

Xxx každou xxxxxxx xxxxx xxxxxx nejméně 10 xxxxxx (5 xxxxx x 5 xxxxx) xx xxxxxxx xxxx. Samice xxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxx xxx xxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxxxx celkový xxxxx xxxxxx o xxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxxxx před xxxxxx xxxxxx. Xxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx (satelitní xxxxxxx) 10 xxxxxx (5 zvířat každého xxxxxxx) po xxxx 28 xxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxxx 14 xxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx vratnost, trvání xxxx zpožděný výskyt xxxxxxxxx účinků. Xxxxxxx xx také satelitní xxxxxxx 10 xxxxxxxxxxx xxxxxx (5 xxxxxx xxxxxxx pohlaví).

1.4.1.2 Xxxxxxxxx

Xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxx úrovně xxxxx x jednu xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx - xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx - kontrolní xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxx expozice xx xxx nejméně 6 hodin xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx látky xx xx mělo xxxxxxxx každý xxx xx xxxxxxx dobu. X xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx čtrnáctidenních je xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxx, aby xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxx testované xxxxx se xx xxxxxxx x kontrolní xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx s pokusnými. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx se xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx způsobem xxxx pokusným xxxxxxxx, x xx ve xxxxxxx xxxxxxxx, které xx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx dávkou. Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxxxxxx žádné xxxxxxx nebo xxx x xxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx by xxxxxx vyvolat xxxxx xxxxxxxx toxicity. Xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxx tuto xxxxxxx překračovat. Xxxxxxx xx xxxxxxx dávka xxxx xxxxxxx jen xxxxxxx účinek xx xxxxxxxxx zjistitelnosti. Aplikují-li xx více xxx 3 xxxxxx xxxxx, xxxx být xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxx, xxx xxxxxxxx odstupňované xxxxxxx xxxxxx. Ve xxxxxxx x xxxxxx x střední xxxxxx x v xxxxxxxxx xxxxxxx by xxxxx xxxxxxx měl xxx xxxxx, jinak xx xxxxxxxxxxx výsledků xxxxxxx.

Xxxx-xx xxxxxxxx xxxxxxxxx látky x xxxxxxx podráždění xxxx, xx třeba xxxxxx xxxxxxxxxxx, xxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx x xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Došlo-li x xxxxxxx poškození xxxx, xx xxxxxxx xx xxxxxxxx okolností nutno xxxxx xxxxxxx a xxxxxxx xxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

1.4.1.3 Xxxxxxx test

Nevyvolá-li xxx xxxxxxxxx studii xxxxxxxx xxxxx 1000 mg.kg^-1 xxxx xxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx účinky, xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx.

1.4.1.4 Xxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx denně xxxxxxxxx xx příznaky xxxxxx. Xx třeba xxxxxxxxxx xxxx uhynutí x xxxx, xxx xx xxxxxx x xxxxxxxx opět xxxxxx xxxxxxxx otravy.

1.4.2 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xx chovají x xxxxxxx po xxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxxxxxx látce xxxxxxx 7 dnů v xxxxx xx dobu 28 xxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx skupiny, která xxxx xxxxxx pro xxxxxxxx pozorování, xx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx 14 dnů xxx xxxxxxxx, xxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx toxických xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx 6 xxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx, xxxxx představuje xxx 10 % povrchu xxxx; x vysoce xxxxxxxxx xxxxx může xxx xxxx plocha xxxxx. Xxxxxx xx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxx pokusné xxxxxx xxxxxxxxxx x xx nejtenčí xxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx xx xx xxxxxxxxx xxxx udržována x xxxxxxxx x xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx náplasti. Xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxxx obvaz x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x aby xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. X zamezení požití xxxxx xx xxxxx xxxxxx x prostředků xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx imobilizaci xxxx xxxxx xxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx možno xxxxxx "xxxxxxxxxx límce".

Po uplynutí xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxx x použitím xxxxxx xxxxxxxx způsobu očištění xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxx pozorovat x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxx a xxxxxx. Pozorování xxxxxxxx xxxxx srsti, xxxx, xxx x xxxxxxx, x xxxx dýchání x xxxxxxxx oběhu, xxxxx funkce autonomní x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxx se xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxx i xxxxxxxx xxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, aby xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xx ztrátám zvířat xxxx xxxx. x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx nebo chybného xxxxxxxx. Po xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx, která xxxxxxx, x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx. Xxxxxxx x xxxxxx, v xxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xx xxxxx okamžitě xxxxxxx, xxxxxxx utratit x xxxxxx.

Xx xxxxx xxxxxx xx x xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx následující vyšetření:

1. Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx má xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx hemoglobinu, xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx x diferenciálního xxxxx xxxxxxxxx x srážlivosti xxxx.

2. Xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx: k posouzení xxxxxx jater x xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx z xxxxxx xxxxxxxxx: xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx x xxxx (xxxxx xxxxx xxxx glutamát-pyruvát-transamináza), xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxx (dříve xxxxxxxx-xxxxxxxxxx-xxxxxxxxxxxx), xxxxx močoviny, xxxxxxx, xxxxxxxxx, xxxxxxx bilirubin x xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxx.

Xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx hodnocení xxxxx stanovení: xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxx, sodíku, xxxxxxxx, glukózy nalačno, xxxxxx, hormonů, xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx, aktivity xxxxxxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxxxx analýzy xxxxx být x xxxxxxx xxxxxxx použity xxx xxxxxxx širšího xxxxxxx účinků.

1.4.2.1 Xxxxx

X xxxxx zvířat xxxxxxxxx xx studii se xxxxxxx pitva. Aspoň xxxxx, xxxxxxx, nadledviny, xxxxx x varlata xx xx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxx xx vlhkém stavu, xxx se xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxx a xxxxx xxxx. normální x exponovaná xxxx, xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxx x xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx lézemi xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx) xx xxxxx xxxxxxxxxxx xx vhodném xxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxx histopatologická vyšetření.

1.4.2.2 Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

X všech xxxxxx xxxxxxx, které xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx, x x xxxxxx xxxxxxxxx skupiny, xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x tkání. Xxxxx se x xxxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxx s xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xx nutno xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx tkání x x xxxxx skupin x xxxxxxx dávkami. X xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxxxxx histologické xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx důrazem xx xxxxxx x xxxxx, xx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx x ostatních xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx. X ní xxxx být xxx xxxxxx experimentální xxxxxxx xxxxxx počet xxxxxx xx počátku xxxxxx x xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx formami xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx výsledky xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx statistickou xxxxxxx. Xx x tomu xxxxx xxxxxx kteroukoliv xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx metodu.

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX A XXXXXXXXX XXXXXX

X souladu x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx být xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx vést xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx:

- xxxxx x xxxxxxxxx (xxxx, xxxx, xxxxx, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxx atd.),

- xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx ( xxxxxx xxxxx obvazu; xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx),

- xxxxxx xxxxx (včetně vehikula, xxxxx se xxxxxxx) x xxxxxxxxxxx,

- xxxxxx xxx účinku, pokud xx lze xxxxxxxx,

- xxxxx x toxických xxxxxxxxxx xxxxx pohlaví x xxxxx,

- xxxx xxxxxxx během xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxx o xxxxxxx xxxxxx do xxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxx xxxx xxxx účinky,

- xxxx, xxx byly xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxx xxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxx a xxxxx xxxxxxx hmotnosti,

- xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx,

- biochemická xxxxxxxxx x jejich výsledky,

- xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, kde je xx xxxxx.

Xxxxxxx.

Xxxxxx.

X.10 MUTAGENITA - TEST XXXXXXXXXXXXXX XXXXXXX X XXXXXXX XXXXX XX VITRO

1 XXXXXX xx x xxxxxxx s xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁵⁾

1.1 Xxxx

Xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx vitro xx xxxxxx látky, xxx x kulturách xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx.⁵⁾ Strukturální xxxxxxx xxxx dvojího xxxxx: xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx jsou xxxxxxxx chromatidové, dochází xxxx též k xxxxxxxx chromozómového xxxx. Xxxxx polyploidie xxxx xxxxxxxxxx, xx daná xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxx metoda xxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxx xx k tomuto xxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx a xxxxxxxx přesvědčivé doklady xxxx, xx xxxxxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxx xxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxxxxx x tumorsupresorových xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, hrají xxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxx xxxx se používá x odhalení xxxxxxx xxxxxxx mutagenů x xxxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxx x xxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xx xxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxx a xxxxxxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxx závisí xx xxxxx látky x xxxxxxxx stále xxxx xxxxxxx x xxx, xx existují xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx testem xxxxxxxx, xxxxxxx zřejmě xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxx DNA.

K xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx aberací xx vitro se xxxxx použít xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx xxxxx nebo xxxxxxxx xxxxxxx kultury. Xxxxxxx buňky jsou xxxxxxx na základě xxxxxxxxxx růstu x xxxxxxx, stability karyotypu, xxxxx chromozómů, jejich xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxx xx xxxxx vyžadují xxxxxx xxxxxxxx zdroj xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Tento xxxxxx xxxxxxxxxxx aktivace xxxxxxxx dokonale napodobit xxxxxxxx u xxxxx xx xxxx. Xx xxxxx se vyvarovat xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxx xxxx k xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, jež xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xxxx způsobeny xxxxxxx xX, xxxxxxxxxx xxxx vysokou xxxxxxxxxxxxx.⁵⁾

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx: xxxxxxxxxxxx poškození xxxxxxxxxx, xxxxx se xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxx chromatid, xxxx xxxx a xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx: xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx chromozómu xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxx zlom x xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx místě (xxxxxxxx xxxx aberace xxxx xxxxxxxxxxx chromozóm, prsténčitý xxxxxxxxx-xxxx).

Xxxx xxxxxxxxxx: xxxx xxxx lze xxxxxxxx xxxxxxxx kontinuity jedné xxxx xxxx chromatid xx předpokladu, xx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx, xxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxx xxx v xxxxxxxxx, koncový (xxxxxxxx) xxxxxxxx v xxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxx (xxxx mimo xxx xxxxxxxxxx), případně xxxxx xxxxxxxxxx hodnoceného xxxxxxxxxx xx xxxxxx v xxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxxx: xxxxxx, xxx xx S-fázi xxxxxxxxx XXX nepřechází xxxxx xx xxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxx X-xxxx. Xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx x 4, 8, 16, ... xxxxxxxxxxxx.

Xxx: achromatická léze xxxxx než xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx x x xxxxxxxxxx vybočením xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx: xxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxx xxxxxxxx xxxxx; xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx této xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxx: xxxxx xxxxx chromozómů xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx charakteristickému xxx xxxxxxx buňky.

Polyploidie: xxxxxxx xxxxxxxxxxx počtu xxxxxxxxxx (n) jiný xxx xxxxxxxxx xxxxx (xxxx 3n, 4n xxx.).

Xxxxxxxxxxxx aberace: xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx buněčného xxxxxx ve xxxxxx xxxxxxxx, pozorovaná xxxx xxxxxx a xxxxxxxxx x xxxxxx.

1.3 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, a xx x metabolickou xxxxxxxx x xxx ní. Xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx testované látce, xx metafáze zastaví xxxxxxxxx Xxxxxxxxxx® nebo xxxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxx, xxxxxx xx x x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.4 Xxxxx xxxxxx

1.4.1 Příprava

1.4.1.1 Xxxxx

Xx xxxxx xxxxxx xxxxx řadu buněčných xxxxx, xxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx buněk xxxxxxxx (xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx krve xxxxxxx xx xxxxxx savce).

1.4.1.2 Xxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxx

X xxxxxxxxx kultur xx xxxxx používat xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x inkubační podmínky (xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxx XX₂, teplota a xxxxxxx). X xxxxxxxxx xxxxx x xxxxx xx třeba běžným xxxxxxxx kontrolovat stabilitu xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x buňkách. V xxxxxxx xxxxxxxxxxx se xxxxx xxxxxxxxxxx. Xx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx podmínky.

1.4.1.3 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx a xxxxx: xxxxx se xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxx x takové xxxxxxx, xxx xxxxxxx xxxxxxxxx konfluentní vrstvy xxxx xxxxx sklízení x xxxxxxxx se xxx xxxxxxx 37 °X.

Xxxxxxxxx: xx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxxxxxxxxx) xx xxxxx xxx' plná xxxx s xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx (např. heparinem), xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx od zdravých xxxxxxx x kultivují xx xxx xxxxxxx 37 °C.

1.4.1.4 Metabolická xxxxxxxx

Xx buňky xx xxxxxxxxxx látkou xxxxxx x xxxxxxxxxxx x x nepřítomnosti xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xx kofaktory xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx (X9) xxxxxxxxxx x xxxxx hlodavců, ovlivněná xxxxxxx xxxxxxxxxxxx enzymy, xxxx xx Aroclor 1254, nebo xxxx xxxxxxxxxxxxx x ß-xxxxxxxxxxxx.⁵⁾

Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx činí xxxxxxx 1 - 10 % x/x. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx aktivačního xxxxxxx xxxx xxxxxxx xx xxx, jakého xxxx xx xxxxxxxxx xxxxx. V xxxxxxxxx xxxxxxxxx je xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx frakci x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxx xxxxx xxxxxxxxx aktivace xxxxx xxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxx linií xx měl xxx xxxxxxx ověřen (xxxx. xxxxxxx xxxxxxxxx cytochromu X450 x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky).

1.4.1.5 Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx

Xx-xx testovaná xxxxx x pevném xxxxx, xxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xx xxxxx rozpustí xxxx xx připraví xxxx xxxxxxxx ve xxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx. Kapalné testované xxxxx xx mohou xx xxxxxxx přidávat xxxxx nebo xx xxxxxxx ředí. Xx xxxxx xxxxxxxx čerstvé xxxxxxxxx, xxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, že xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxx xxxxx

1.4.2.1 Xxxxxxxxxxxx

X xxxxxxxxx rozpouštědla xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xx xx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxx narušovat xxxxxxxxx xxxxx a aktivitu X9. Používá-li xx xxxx xxxxx rozpouštědlo, xxxx být xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx prokazujícími xxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx se, xxx xxxxx xxx, xxx je xx xxxxx, xxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx jako rozpouštědla xxxx. Xx-xx testovaná xxxxx xx xxxx xxxxxxx, musí xxx xxxxxxx organické rozpouštědlo xxxxx xxxxxxx. Xxxx xx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx.

1.4.2.2 Xxxxxxxxxxx

Xxxx xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxx xxx stanovování xxxxxxxx koncentrace, xxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx x xxxxxxx x změny xX xxxx. xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx aktivací i xxx xx v xxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxx xx použije xxxxxx xxxxxxxx buněčné xxxxxxxxx x xxxxx, xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx, počet xxxxxx xxxxx, xxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xx xxxxxx xxxxxxxx cytotoxicitu x xxxxxxxxxxx v xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxx koncentrace. Xxxxxxx-xx x xxxxxxxxxxxx, xxxx xxxx koncentrace pokrývat xxxxxx xx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xx xxxxxxx xxxxxxx, xx xx xxxxxxxxxx koncentrace xxxxxxx lišit více xxx xxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx 2 a √10. X xxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx signifikantní pokles xxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxx, xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx (xxxx x xxxx xxx 50%). Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxxxxxxx účinků x xx xxxxxxx xx xxxx uplynulé xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx látkou. Xx však xxxxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx kultury, xxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx x nepraktická. Xxxx doplňující xxxxxxxxx xx možno xxxxxx xxxx údaje x xxxxxxxx buněčného xxxxxx, xxxx je xxxxxxxx xxxxxxxxx čas; xxx xxxxx představuje xxxxxxx xxxxxx, xxxxx ne xxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. A xxx i xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx odklon od xxxxxx xxxx xxxxxxxx x hlediska xxxxxxxxxxx xxxxxxx aberací.

U xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx koncentrace testované xxxxx xxxxxxxx x xxxxxx 5 µx/xx, 5 xx/xx xxxx 0,01 X.

X xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx látek, xxx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxxxxxxxx xxx xxxxx xx xxx xxxxx nerozpouští, má xxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, xxx xx xxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xx konci xxxxxxxxx s xxxxxxxxxx xxxxxx. X xxxxxxxxx xxxxxxxxx - xxxxxxxxx xxxxxxx-xx x toxickému xxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxx je xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx - se xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx s viditelným xxxxxxxx. Xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx x xx xxxxx působení, xxxxxxx se xxxxx xxxxxxxx může xxxxxxxxxxx xxxxxx x testovacím xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxx, X9 xxxx. Nerozpustnost xx xx xxxxxxx x xxxxxxx xxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xxx na xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx.

1.4.2.3 Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx

Xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx, xx xxx x xxxxxxxxxxxx aktivací, xxxx xxx ní, xx xxxxx zařadit xxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxx (rozpouštědlo xxxx vehikulum). Xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, musí být xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx metabolickou aktivaci x vyvolání mutagenního xxxxxx.

Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, x to xxx xxxxxxxxxxx úrovních, xxx xx xxxxxxx, xx poskytne xxxxxxxxxxxxxxxx x detekovatelný nárůst xxxxxxx xxx xxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx tak, aby xxxxxx byl zřejmý, xxx neodhaloval xxxxxxxxxxx xxxxx identitu xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxx látky xxx pozitivní kontrolu xxxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxxxx aktivace	Látka	CAS	EINECS
Ne	methyl xxxxxxxxxxxxxx	66-27-3	200-625-0
&xxxx;	xxxxx xxxxxxxxxxxxxx	62-50-0	200-536-7
&xxxx;	xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx	759-73-9	212-072-2
&xxxx;	xxxxxxxxx X	50-07-7	200-008-6
&xxxx;	4-xxxxxxxxxxxxx-X-xxxx	56-57-5	200-281-1
Xxx	xxxx[x]xxxxx	50-32-8	200-028-5
&xxxx;	Xxxxxxxxxxxxx	50-18-0	200-015-4
&xxxx;	xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx	6055-19-2	&xxxx;

Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxx xxxxxx x xxxx xxxxxx xxxxx. Tam, xxx xx to xxxxx, je xxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx chemické xxxxxxx.

Xxx xxxxx časový interval xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx i xxxxxxxxx kontrolu, xx xxxxx xx používá xxxxxxxxxxxx xxxx vehikulum x xxxxxxxxxxx médiu, xxxxxxxxxx xxxxxxx způsobem xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.4.3 Xxxxxx

1.4.3.1 Xxxxxxxx testovanou xxxxxx

Xx proliferující xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx za xxxxxxxxxxx x nepřítomnosti metabolického xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xx xxxxxxxxx xx třeba xxxxx xxxxxxx xxx 48 hodin po xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xx xxx xxxxxx koncentraci xxxxxxxxx dvě kultury; x totéž xx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x rozpouštědlem xxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xxx na xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx kulturami xxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxxx, xxx xx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxx.⁵⁾

X xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxx postupy, xxxx je xxxxxxx xxxxxxxxxx uzavřených xxxxxxxxxxxx xxxxx.

1.4.3.2 Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx

X prvním experimentu xx buňky vystaví xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx aktivací x xxx xx xx xxxx 3 - 6 hodin x xxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx 1,5xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx začátku xxxxxxxx.⁵⁾ Xxxxx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxx experiment xxx aktivace, x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx 1,5-xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxx látky xx xxxxxxx snáze xxx době xxxxxxxx xxxxx, xxx xx 1,5-xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxx výsledky x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx posuzují xxxxxx xx případu. V xxxxxxxxx, xxx se xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx, xx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.4.3.3 Příprava xxxxxxxxxx

Xx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx Colcemidem® xxxx kolchicinem xxxxxxx xx xxxx 1 - 3 xxxxx xxxx ukončením xxxxxxxxx. Xxxxx buněčná xxxxxxx xx pro přípravu xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x ovlivnění xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, fixace x obarvení.

1.4.3.4 Xxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx pozitivních x xxxxxxxxxxx kontrol, xx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx vedou x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx chromozómů, musí xxx x všech xxxx buněk počet xxxxxxxxx v hodnocených xxxxxxx roven xxxxxxxxx xxxxx ± 2. Xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx je xxxxx hodnotit minimálně 200 xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxx x xxxx xxxxxx, pokud xxxx xxxxxxx. X xxxxxxx, xx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxx se xxxxx xxxxxxxxxxxxx metafází xxxxxx.

X xxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, je xxxx důležité xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxxxx.

2 XXXXX

2.1 Xxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxx experimentální xxxxxxxxx xx xxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx aberacemi. Je xxxxx registrovat jednotlivé xxxx xxxxxxxxxxxxxx aberací xxxxxx jejich xxxxx x xxxxxxxx u xxxxxxxxxxxxxxxx i xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xx xxxxxxxxxxxxx zvlášť, xxx xxxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx xx xxxxx x testu xxxxxxxxxxxx xxxx zjištěnou xxxxxxxxxxxx x experimentálních x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx se xxxx xxx jednotlivé xxxxxxx. Nakonec xx xxxxxxx xxxx xxxxxx x xxxxxxx tabulce.

Verifikace xxxxxx pozitivních xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx testováním xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx bylo xxxxxxxxx x xxxx. 1.4.3.2. X xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx je xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx použitých xxxxxxxxx xxx, xxx xx xxxxxxxx rozsah xxxxxxxxxxxx podmínek. K xxxxxxxxxx, které lze xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

2.2 Vyhodnocení x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx používá xxxxxxx xxxxxxxx, například xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xx třeba xxxxxx xxxxxxxxxxx významnost xxxxxxxx. Xxx vyhodnocování xxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxx statistické xxxxxx.⁵⁾ Statistická xxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxx xxx jediným xxxxxxxxx xxxxxxxx pozitivního xxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxx polyploidních buněk xxxx indikovat, xx xxxxxxxxx látka xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x vyvolávat xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx aberace. Xxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx naznačovat, že xxxxxxxxx xxxxx má xxxxxxxxx xxxxxxxxx fáze xxxxxxxxx xxxxx.⁵⁾

Xxxxxxxxx xxxxx, xxx jejímž xxxxxxx xxxxxxxx nesplňují xxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xx x tomto xxxxxxx xxxxxxxx xx nemutagenní.

Ačkoliv xxxxxxx experimentů xxxxxxxx xxxxx pozitivní, xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxxxxxxxx případech xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx jednoznačné xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx chromozómové xxxxxxx in vitro xxxxxxx, xx testovaná xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx výsledky xxxxxxx, že xx xxxxxx experimentálních xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxx somatických xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

3 PROJEKT POKUSU, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX ZPRÁVA

V xxxxxxx x xxxxxxxxxxx právními xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x o xxxxxxx xxxxxx je nutno xxxx xxxxxxxx.

Xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx uvést xxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxxxxx/ xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxx

- xxxxxxxxxxx x stabilita xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxx.

Xxxxx:

Xxxxxxxx xxxxxx:

Xxxxxxxx:

- xxxxxx xxxxxxxx, tj. xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx o xxxxxxxx xxxxx, x xxxxx xxxxx,

- xxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx o xX x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx gagů,

- xxxxx buněk x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxx aberací zvlášť xxx každou xxxxxxxxxxx x kontrolní xxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx pozorovány,

- xxxxx xxxxxxxx závislost odpovědi xx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) x pozitivní xxxxxxxx,

- xxxxxxxxx data x xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) x pozitivní xxxxxxxx x rozpětími, středními xxxxxxxxx x směrodatnými xxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.11 XXXXXXXXXX - XXXX CHROMOZÓMOVÝCH XXXXXXX X XXXXXX XXXXX XXXXX XX XXXX

1 XXXXXX xx x souladu x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁵⁾

1.1 Xxxx

Xxxxxx analýzy xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxx xx xxxx je xxxxxxx strukturální xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x buňkách xxxxxx dřeně xxxxxx, xxxxxxx hlodavců.⁵⁾ Strukturální xxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx druhu: chromozómové x xxxxxxxxxxxx. Nárůst xxxxxxxxxxx xxxx naznačovat, xx xxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx aberace. Xxxxxxx vyvolané xxxxxxxxxx xxxxxxxx jsou xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx xxxx genetických chorob x člověka x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx, xx xxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxx, jež xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx x tumorsupresorových xxxxxx, xxxxx úlohu xxx xxxxxxxx u člověka x x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

X xxxxxx xxxxx xx běžně xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxx x xxx xx xxxxxx xxxx, xxxxxxx xx jedná x xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx, xxx xx xxxx xxxxxx izolovat a xxxxxxxxx. Jiné xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxx se x xxxxx testu xxxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx je xxxxxxx xxxxxxxx při xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx xxxx v xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxx, xxxxxxxxxxxxxxx x procesů xxxxxxxx XXX, x když xxx mohou xxx xxxx xxxxxxxxxxx druhy x mezi xxxxxxx xxxxxxx. Xxxx xx xxxx xx xxxx xxxxxx xxx další xxxxxxx xxxxxxxxxxx efektu, xxxxx xxx předtím xxxxxxx xxxxxx in xxxxx.

Xxxxxxxx-xx xxxxxxx o xxx, xx se xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xx cílové xxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx.

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx: xxxxxxxxxxxx poškození xxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxx a xxxxxxxx spojení mezi xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx typu: xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx jako xxxx xxxxxxxxxx jako zlom x opětovné spojení xxxx chromatid xx xxxxxxx xxxxx (zahrnuty xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx chromozóm, xxxxxxxxxx xxxxxxxxx-xxxx).

Xxxx xxxxxxxxxx: xxxx xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx jedné xxxx obou xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx, xx xxxxxxx mezera xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx, než je xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxx xxx v xxxxxxxxx, xxxxxxx (xxxxxxxx) xxxxxxxx x místě xxxxx xx xxxxxxxxxxx (xxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx), případně xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx chromozómu xx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxxx: xxxxxx, xxx xx X-xxxx xxxxxxxxx DNA nepřechází xxxxx xx xxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxx X-xxxx. Xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx x 4, 8, 16, ... xxxxxxxxxxxx.

Xxx: xxxxxxxxxxxx léze xxxxx než xxxxx xxxxx chromatidy x x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx: xxxxx xxxxx x metafázi xxxxxx xxxxxxxx počtem xxxxx x xxxx xxxxxxx populaci; udává xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx aberace: xxxxx xxxxx chromozómů xxxxxx xxxxxxxxxx počtu xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxx použité buňky.

Polyploidie: xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx (x) mimo xxxxxxxxx xxxxx (xxxx 3x, 4x atd.).

Strukturální xxxxxxx: xxxxx chromozómové xxxxxxxxx zjistitelná xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx dělení xx xxxxxx metafáze, xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx x xxxxxxxxx x xxxxxx.

1.3 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxx způsobem xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xx vhodnou xxxx po působení xx xxxxxx. Před xxxxxxxxx xx xx xx působí xxxxxx xxxxxxxxxxx metafázi (xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx Xxxxxxxxxx®). X xxxxx xxxxxx xxxxx xx pak xxxxxxxx xxxxxxxxx x x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx aberace.

1.4 Popis xxxxxx

1.4.1 Xxxxxxxx

1.4.1.1 Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxx se xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx x xxxxxx xxxxxx, xxx xxxxx použít x xxxxxxxxx jiný xxxxxx savčí xxxx. Xxxxxxxxx xx běžné xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxx minimální x x každého pohlaví xxxxxx přesahovat ± 20 % xxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.4.1.2 Podmínky xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx xx Všeobecném xxxxx v xxxxx X, vlhkost by xxxx být 50 - 60 %.

1.4.1.3 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx vybrána x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx s xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx identifikace xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx stanoví §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾

1.4.1.4 Xxxxxxxx dávek

Je-li xxxxxxxxx xxxxx v pevném xxxxx, xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxx xx připraví xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxx a xxxxxxxx xx xxxxx. Kapalné xxxxxxxxx látky xx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx xx xxxx xxxxxxxxx ředí. Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx údaje x stálosti xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxx xxxxx

1.4.2.1 Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx v používaných xxxxxxx nesmí xxxxxxxxx xxxxxxx účinky x xxxxx x testovanou xxxxxx chemicky reagovat. Xxxxxxx-xx xx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxx být xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx látkou. Xxxxxxxxxx xx, xxx, xxx xx xx možné, xxxx na xxxxxx xxxxx použito xxxxx xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx.

1.4.2.2 Xxxxxxxx

Xx každého xxxxx je xxxxx xxx každé xxxxxxx xxxxxxx souběžné xxxxxxxxx x xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) xxxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx xx zvířaty xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx by xxxx vyvolávat strukturální xxxxxxx xx vivo xxx dávkách, kdy xxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx zvýšení xxx xxxxxxxxx úroveň. Xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxx, xxx xxxx xxxxxx xxxxxx, ale xxxxxx xxxxxxxxxxxx hodnotiteli xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx možné xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxx testovanou xxxxx x xxxxxx xxxxxxxx x jednom xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxx xx xx xxxxx, xx xxxxx xxxxxxxx pozitivní xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xx testovaná xxxxx. Xxxxxxxx látek xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx:

Xxxxx	XXX	XXXXXX
xxxxx xxxxxxxxxxxxxx	62-50-0	200-536-7
xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx	759-73-9	212-072-2
xxxxxxxxx X	50-07-7	200-008-6
xxxxxxxxxxxxx	50-18-0	200-015-4
xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx	6055-19-2	&xxxx;
xxxxxxxxxxxxxxxxx	51-18-3	200-083-5

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx stejným xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xx xxx zařazeny do xxxxx xxxxxxxx intervalů xxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx chromozómových aberací x x interindividuální xxxxxxxxxxx xxxx zvířaty. Xxxxxxxx-xx xx x xxxxxxxxxxx kontrol xxxxx xxxxx odběr xxxxxx, xx xxxxxxxxxxxx dobou xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx. Mimoto je xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxx kontrol, xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx údaje prokazující, xx xxxxxxx rozpouštědlo xxxx vehikulum xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

1.5 Postup

1.5.1 Xxxxx x xxxxxxx xxxxxx

X xxxxx xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxx minimálně xxx analyzovatelných jedinců xxxxxxx xxxxxxx. Pokud x xxxx, xxx xx studie provádí, xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx živočišném xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx prokazující, xx xxxx oběma xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx rozdíly, xx xxxxxxxxx xxxxx xx jednom xxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxx, xxx xxxxxxx expozice xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxxx na pohlaví, xxx je tomu xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, provádí xx test xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx pohlaví.

1.5.2 Xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxx podávat xxxxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxx o objemnou xxxxx, xxxx xx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxx xx xxx xxxxx xx xxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Jiné xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx vědecky xxxxxxxxxx.

Xxxxxx xx odebírají xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxx xxx. U xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx odběru xxxxxx 1,5xxxxxxx normální xxxxx xxxxxxxxx cyklu (která xxxx xxxxxxx 12 - 18 xxxxx) xx podání látky. Xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxx absorpci x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x její xxxx xx xxxxxxxx buněčného xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx chromozómových xxxxxxx, xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxx vzorků xx 24 hodinách xx xxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xx x daném xxxxxxxxxx režimu látka xxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxx xx xxx, xx xxxxx provést xxxxx odběr xxxxxx 1,5xxxxxxxx délky normálního xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx.

Xxxx xxxxxxxxx xx zvířatům xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx Xxxxxxxxx® xxxx xxxxxxxxxx x následně xx x xxxx xx xxxxxxx intervalu xxxxxxxx vzorky. U xxxx je xxxxx xxxxxxxx xxxxxx 3 - 5 xxxxx, x xxxxxxxx křečků xxxxxx 4 - 5 xxxxx. Z xxxxxx xxxxx se xxxxxxxx buňky x xxxxxxxx xx v xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.5.3 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx-xx xx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx nejsou x xxxxxxxxx žádné xxxxxx údaje, xx xxxxx xx xxxxxxxx x téže xxxxxxxxxx xx xxxxxxx stejného xxxxxxxxxxx druhu, xxxxx, xxxxxxx x pokusného xxxxxx, xxxx xx xxxxxxx v xxxxxx xxxxxx. Xxx xxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxxxx xxx první xxxxxx xxxxxxxx odběru xxxxxx xxx xxxxx xxx, xxx pokrývaly xxxxxxx xx maximální xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx. Xxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx vzorků xx xxx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xx xx definována xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx toxicity, xx xxx vyšších xxxxxxx xx stejném xxxxxx podávání xx xxxxxx xxxx xxxxxxx. Xxxxx, xxx x xxxxxxx netoxických xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx biologickou xxxxxxxx, xxxx jsou xxxxxxx nebo xxxxxxxx, xxxxx představovat x xxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx případ xx xxxxxxx. Nejvyšší xxxxx xxxx xxx xxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxx, xxxxx xxxx x xxxxxxx xxxxxxx toxicity x kostní dřeni (xxxx. xxxxxx mitotického xxxxxx x xxxx xxx 50 %).

1.5.4 Xxxxxxx test

Jestliže xxxx xxx xxxxx minimálně 2&xxxx;000 xx/xx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxx xxxx xx dvou xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxx pozorovatelné xxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx genotoxicita, xxxxxx být provedena xxxx studie xx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxx xxxxxxxxxx xxxxxx činí limitní xxxxx 2&xxxx;000 mg/kg xxxxxxxxx xx xxx xxx xxxx xxxxxx xx 14 xxx x 1&xxxx;000 mg/kg xxxxxxxxx xxx době xxxxxx xxxxx než 14 dnů. Podle xxxxxxxxx xxxxxxx expozice xxxx xxx zapotřebí xxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx.

1.5.5 Aplikace xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxx xxxxxxxx bud xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. X xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx jsou xxxxxxxxxx x xxxx způsoby xxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxx xx xx sondou nebo xxxxxxx xxxxxxxx vpravit, xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxx xxxxxxxxx 2 xx/100x xxxxxxxxx; xxxxx xxxxx xxxx být xxxxxxxxxx. S xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx žíravých xxxxx, xxx normálně xxxxxxxx xxx vyšších xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx, xx třeba upravit xxxxxxxxxxx látky xxx, xxx xxxxx xxx xx všech xxxxxxxxx xxxxxxxx stejný x xxxxxxxxxxxxxx xx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

1.5.6 Xxxxxxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxx xxxx, xxxxxx xx ni xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxx xx fixuje. Xxxxxxxx xxxxx se xxxxxx xx podložní xxxx x obarví xx.

1.5.7 Xxxxxxx

Xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xx x xxxxx xxxxxx včetně xxxxxxxxxxx x negativních kontrol xxxxxxx mitotický index xxx xxxxxxxxx 1000 xxxxx x xxxxxxx xxxxxxx.

X každého xxxxxxx xx xxxxxxxxx minimálně 100 xxxxx. Tento xxxxx je xxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx) xx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx nezávisle xxxxxxxx. Xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx často x porušení xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xx ztrátou xxxxxxxxxx, xxxx xxx počet xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx 2n ± 2.

2 XXXXX

2.1 Xxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxx od xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx zaznamenávají x xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx je xxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, počet xxxxxxx xx jednu xxxxx a procento xxxxx se xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. X xxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx xx zaznamenají xxxxxxxxxx typy strukturálních xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, jejich xxxxx x xxxxxxx. Xxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxxxx xx, xxx xxxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxxxxx aberací nezahrnují. Xxxxxx-xx xxxxx doklady x tom, že xxx xxxxxxx reagují xxxxxxxx, xx xxxxx xxxxx xx obě xxxxxxx pro statistickou xxxxxxx sloučit.

2.2 Xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx výsledků

Ke xxxxxxxxxx pozitivního xxxxxxxx xx xxxxxxx několik xxxxxxxx, xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx testované xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxx nárůst xxxxx buněk s xxxxxxxxx xx xxxxxxx x jednorázovou xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx odběru vzorků. Xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx testu se xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx pozitivního xxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxx polyploidních buněk xxxx xxxxxxxxx, že xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x vyvolávat xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xxxxx buněk x endoreduplikovanými xxxxxxxxxx xxxx naznačovat, xx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx inhibovat fáze xxxxxxxxx xxxxx.⁵⁾

Xxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxxxx použití xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xx x tomto xxxxxxx xxxxxxxx xx nemutagenní.

Většina xxxxxxxxxxx xxxx poskytuje xxxxxxxxxxx pozitivní nebo xxxxxxxxx výsledky, v xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxx vyvodit x aktivitě xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxx nejednoznačné xxxx xxxxxxxxxxxxx, x xxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx chromozómové xxxxxxx xx xxxx xxxxxxx, xx testovaná xxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx chromozómové xxxxxxx. Xxxxxxxxx výsledky xxxxxxx, xx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx druhu xxxxxxxxxxxx xxxxxxx nevyvolává.

Je xxxxx xxxx v úvahu, xxxx je xxxxxxxxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx používána, xxxx xxxxx specifickou xxxxxxx xxxx xxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxx toxicita).

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xx xxxxxx o xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx,

- rozpustnost a xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxx, xxxxx xx známa.

Pokusná xxxxxxx:

- xxxxxxx živočišný xxxx/xxxx,

- xxxxx, věk x xxxxxxx jedinců,

- xxxxx, xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxx.,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx na xxxxxxx xxxxx, xxxxxx hmotnostního xxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx skupiny.

Podmínky xxxxxx:

- xxxxxxxxx a xxxxxxxxx (xxxxxxxxx/xxxxxxxxxxxx) xxxxxxxx,

- xxxxx xx xxxxxx pro xxxxxx rozpětí, xxxx-xx xxxxxxxxx,

- zdůvodnění xxxxx xxxxxxxxx dávky,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx látky,

- xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx, xx xx xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xx cílové xxxxx,

- xxxxxxxx převod koncentrace xxxxx v xxxxxxx/xxxxx xxxx (xxx) xx xxxxxxxxx dávku (mg/kg xxxxxxxxx/xxx ),

- podrobnosti x xxxxxxx xxxxxxx x xxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x odběru xxxxxx,

- xxxxxx hodnocení xxxxxxxx,

- látka xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxxx x doba aplikace,

- xxxxxx přípravy xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

- xxxxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxxxxx buněk xx xxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxx pozitivní, xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxx toxicity,

- xxxxxxxxx xxxxx,

- xxx x xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx zvlášť,

- xxxxxxx xxxxx aberací x xxxx xxxxxxx, xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx odchylka.

- počet xxxxx x xxxxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxxxx hodnotami x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx,

- vztah xxxxx-xxxxxx, je-li to xxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx-xx provedeny,

- xxxxx xx xxxxxxxxxx negativních xxxxxxx,

- xxxxxxxxxx údaje x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx x směrodatných xxxxxxxx.

- xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx kontrol.

Diskuse xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.12 XXXXXXXXXX - XX XXXX XXXXXXXXXXXX XXXX X XXXXXXX XXXXXXXXXXXX

1 XXXXXX je x xxxxxxx s právem Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁵⁾

1.1 Xxxx

Xxxxxxxxxxxx xxxx xx vivo x savců xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxx testovaná xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx erytroblastů; xxxx xxxxxxx x xxx, xx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx z xxxxxx xxxxx nebo x xxxxxxxxx xxxx zvířat, xxxxxxx hlodavců.

Účelem xxxxxxxxxxxx xxxxx je zjistit Xxxxx, xxx způsobují xxxxxxxxxxxxx poškození, xxxxx xxxxxxxxx je xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxx z xxxxxxxxxxxx xxxxxx dřeně vznikne xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, jádro xx x xxxxx xxxxxxxxx; xxxxxxxx xxxxx x cytoplasmě vzniklé xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxx mikrojádra xx usnadněna xxx, xx těmto xxxxxx xxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxxxxxx polychromních xxxxxxxxxx x mikrojádry xx x xxxxxxxxxxxxxxxx zvířat xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

X xxxxx xxxxx se xxxxxx dřeň xxxxxxxx xxxxxxx běžně proto, xx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx v xxxx xxxxx tvoří. Analýza xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxxx) xxxxxxxxxx x mikrojádry x xxxxxxxxx krvi je xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, u xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xx xx tento xxxxxxxxx druh xxxxxxxxxx xxxxxxx pro detekci xxxxx způsobujících strukturální xxxx numerické chromozómové xxxxxxx. Mikrojádra xx xxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx kritérií, xxxx xx přítomnost či xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxxxxxxxx), xxxx xxxxxxxxxxxxx DNA x xxxxxxxxxx. Konečným xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx nezralých (xxxxxxxxxxxxx) xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx. Xxxx xxxxx zralých (xxxxxxxxxxxxxx) erytrocytů x xxxxxxxxx krvi xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx počtu zralých xxxxxxxxxx lze xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx, xx xx xxxxxxx xxxxxxx xx dobu minimálně xxxx xxxxx.

Xxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxx test x xxxxx je xxxxxxx vhodný x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx zohlednit xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxx, xxxxxxxxxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxxx DNA, x xxxx xxx xxxxx být mezi xxxxxxxxxxx xxxxx, mezi xxxxxxx x xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx. Xxxx in xxxx xx také xxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, který xxx xxxxxxx zjištěn x systému xx xxxxx.

Xxxxxxxx-xx xxxxxxx x xxx, xx xx xxxxxxxxx látka nebo xxxx reaktivní xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xxxx použití xxxxxx xxxxx vhodné.

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxxx (xxxxxxxxxx): xxxxxxx xxxxxxxxxx, se kterými xx během dělení xxxx xxxxxx dělícího xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxx (mikronukleus): xxxx xxxxx oddělená od xxxxx xxxxx (xxxxxxx) xxxxxxxxx během xxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxx erytrocyt: xxxxx erytrocyt, xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxx se xx xx xxxxxxxxx, polychromních xxxxxxxxxx odlišit pomocí xxxxxxx xxxxxxxxxxxx pro xxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx erytrocyt: xxxxxxx xxxxxxxxx, vývojové stadium, xxx jsou xxxxx xxxxxxxx ribozómy, xxxxx xxx xxx xxxxxxx xx xxxxxxx, normochromních xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx.

1.3 Xxxxxxx metody

Zvířata xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx látce. Pokud xx xxxxxxx kostní xxxx, xxxxxxx se xx vhodnou dobu xx xxxxxxxx látky xxxxxx, xxxxxx dřeň xx xxxxxxx x xxxxxxxx se xxxxxxxxx, xxx xx xxxxxx (1-7). Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx krev, xxxxxxx xx xx xxxxxx době po xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xx nátěry, xxx se xxxxxx.⁵⁾ X xxxxxxxxxxxxx, xx xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxx krev, xxxx xxx xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx buněk co xxxxxxxxx. X xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx přítomnost xxxxxxxxxx.

1.4 Xxxxx xxxxxx

1.4.1 Xxxxxxxx

1.4.1.1 Výběr živočišného xxxxx

Xxxxx xx používá xxxxxx xxxx, doporučují xx xxxx pokusná xxxxxxx xxxx nebo xxxxxxx; může xxxx xxx xxxxxx xxxx xxxxxx savčí xxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx xxxx, doporučují xx xxxx. Lze xxxxx xxxxxx jakýkoliv vhodný xxxxx xxxx xx xxxxxxxxxxx, xx xx x xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx erytrocyty x xxxxxxxxxx xxxx xx x xxx byla xxxxxxxxx xxxxxxxxxx citlivost xxxx xxxxxx, jež xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx se xxxxx xxxxxxxxxxx kmeny xxxxxxx xxxxxxxx jedinců. Hmotnostní xxxxxxx xx při xxxxxxxx xxxxxx měly xxx xxxxxxxxx x x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx přesahovat ± 20 % průměrné xxxxxxxxx.

1.4.1.2 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxx chovu xxxx xxxxxxx xx Xxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxx by xxxx xxx 50 - 60 %.

1.4.1.3 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxx mladí xxxxxxx xxxxxxx se náhodně xxxxxxx do xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxx x xx xxxx minimálně xxxx xxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxx, xxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx vlivy toho, xxx x kde xxxx xxxxx xxxxxxxx.

1.4.1.4 Xxxxxxxx dávek

Je-li xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxx a je-li xx možné, xxxxx xx xxxx podáním xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xx připraví její xxxxxxxx ve xxxxxxx xxxxxxxxxxxx nebo vehikulu. Xxxxxxx testované látky xx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx se xxxx xxxxxxxxx xxxx. Xx třeba xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx xxxxx x stálosti (xxxxxxxxx) prokazují, xx xxxxxxxxxx ji xxxxxxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxx xxxxx

1.4.2.1 Xxxxxxxxxxxx / xxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxx / xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx účinky x xxxxx s xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxx xxxxx rozpouštědlo, xxxx xxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx údaji o xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxx se, xxx, xxx xx xx xxxxx, bylo xx xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx rozpouštědlo / xxxxxxxxx.

1.4.2.2 Xxxxxxxx

Xx xxxxxxx testu xx xxxxx xxx xxxxx xxxxxxx zařadit xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) kontroly. Xx xxxxx zacházet se xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

X pozitivních xxxxxxx by xxxx xxx xxxxxxxx mikrojádra xx xxxx při xxxxxxx, xxx xxx xxxxxxxx jejich xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx nad xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxx, xxx xxxx xxxxxx xxxxxx, xxx přitom xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx podávat xxxxxxxx xxxxxxxx než xxxxxxxxxx látku a xxxxxx xxxxxxxx v xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxx xx xx xxxxx, xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx stejné chemické xxxxxxx, xxxx je xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx kontrolu:

Látka	CAS	EINECS
ethyl xxxxxxxxxxxxxx	62-50-0	200-536-7
X-xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx	759-73-9	212-072-2
xxxxxxxxx C	50-07-7	200-008-6
cyklofosfamid	50-18-0	200-015-4
monohydrát cyklofosfamidu	6055-19-2
triethylenmelamin	51-18-3	200-083-5

Negativní xxxxxxxx ovlivněné xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx způsobem xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx by xxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx intervalů xxxxxxxxxx, xxxxx nejsou k xxxxxxxxx přijatelné historické xxxxx x xxxxxxxxx xxxxx s xxxxxxxxxx x x xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx mezi zvířaty. Xxxxxxxx-xx xx x xxxxxxxxxxx kontrol xxxxx xxxxx odběr vzorků, xx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxxx xx xxxxx použít x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx prokazující, xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx krev, může xxx jako xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxx působením xxxxx, xxxxx pouze x xxxxx krátkodobých studií x periferní krvi (xxxx. 1 - 3 dávky ), xxx výsledné xxxxx xxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.5 Xxxxxx

1.6 Xxxxx a xxxxxxx xxxxxx

X každé xxxxxxxxxxxxxx a kontrolní xxxxxxx musí xxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx.⁵⁾ Xxxxx x době, xxx xx studie xxxxxxx, xxxxxxxx údaje x xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x použití xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, že xxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, je testování xxxxx na jednom xxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxx, xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx být xxxxxxx xx xxxxxxx, xxx xx xxxx xxxxxxxxx u xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, provádí xx test na xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.7 Xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx standardní xxxxxx (např. xxxxx, xxx xxxx xxxx xxxxx x 24hodinových xxxxxxxxxxx). Xxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx schémata, xxxxx xx x xxxxx experimentu xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx; x xxxxxxx negativního výsledku xxx xxxxxx, xx xx prokáže toxicita, xxxx byla xxxxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx pokračovalo až xx xxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxx se xxxxx x xxxxxxxx xxxxx testované látky, xxxx xx k xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxx na xxx xxxxx xx den xxxxxx v xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx.

Xxxx xx xxxx xxxxxxxx xxxxx způsoby:

(a) Xx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxx kostní dřeně xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, poprvé ne xxxxx xxx xx 24 xxxxxxxx x xxxxxxx ne xxxxxxx xxx po 48 xxxxxxxx od xxxxxx xxxxx, s vhodnými xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx. Pokud se xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxx xx 24 xxxxxxxx, xxxx xx xxx odůvodněné. Xxxxxx xxxxxxxxx krve xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx ne xxxxx xxx xx 36 xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxx, se vhodnými xxxxxxxxx xx prvním xxxxxx xxxxxx, xxxxxxx xxxx nikoli déle xxx 72 hodiny. Xxxxx xx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx.

(x) Pokud xx xxxxx podává xxxxxxx nebo vícekrát xx den (xxxx. xxx nebo xxxx xxxxx xx 24xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx), odeberou xx xxxxxx v xxxxxxx xxxxxx xxxxx jednou xxxx 18 xx 24 xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx x x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx jednou xxxx 36 a 48 hodinami xx xxxxxxxxx xxxxxx látky.⁵⁾

Je-li xx xxxxxxxxxx, mohou xx mimoto použít x xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.8 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx-xx xx xxxxxx xx zjištění xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxx k xxxxxxxxx xxxxx vhodné údaje, xx xxxxx xx xxxxxxxx v téže xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx živočišného xxxxx, xxxxx, pohlaví a xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxx.⁵⁾ Xxx xxxxxxxx toxicity se xxxxxxx xxx první xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxx xxxxx xxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx. Xxx pozdější časový xxxxxxxx odběru vzorků xx xxx třeba xxxxxx jenom xxxxxxxx xxxxx. Xx xx xxxxxxxxxx jako dávka xxxxxxxxxxxx xxxxxx známky xxxxxxxx, že xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx režimu xxxxxxxx xx xxxxxx byly xxxxxxx. Xxxxx, jež x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx specifickou xxxxxxxxxxx aktivitu, xxxx xxxx hormony xxxx xxxxxxxx, xxxxx představovat xxxxxxx x těchto xxxxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxx a vyhodnocují xx xxxxxx xx xxxxxxx. Xxxxxxxx dávka xxxx xxx xxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxx, xxxxx xxxx x xxxxxxx xxxxxxx toxicity x kostní xxxxx (xxxx. pokles xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx x kostní xxxxx xxxx. xxxxxxxxx krvi).

1.9 Xxxxxxx xxxx

Xxxxxxxx xxxx xxx xxxxx xxxxxxxxx 2000 xx/xx xxxxxxxxx x xxxxx dávce xxxx xx xxxx xxxxxxx podaných x xxxxx xxx nevyvolává xxxxx pozorovatelné xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxx x látkách x podobnou xxxxxxxxx xxxxxxxxxx neočekává xxxxxxxxxxxx, xxxxxx být provedena xxxx studie za xxxxxxx tří xxxxxxxxx xxxxxx. Pro dlouhodobé xxxxxx je limitní xxxxx 2000 xx/xx xxxxxxxxx xx den xxx xxxx trvání xx 14 xxx x 1000 xx/xx xxxxxxxxx xxx xxxx xxxxxx xxxxx xxx 14 xxx. Xxxxx xxxxxxxxx humánní expozice xxxx být zapotřebí xxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx úrovně xxxxx.

1.10 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx obvykle xxxxxxxx bud' xxxxxxxxx xxxxxx, nebo intraperitoneální xxxxxxx. V xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxx x jiné xxxxxxx expozice. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxx xx xx sondou xxxx injekcí najednou xxxxxxx, závisí xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxx xxxxxxxxx 2 ml/100 g xxxxxxxxx; xxxxx xxxxx xxxx xxx zdůvodněné. X xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx látek, xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxx vyšších xxxxxxxxxxxxx xxxxx účinky, xx xxxxx xxxxxxx koncentrace xxxxx tak, xxx xxxxx xxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

1.11 Příprava xxxxxx xxxxx/xxxx

Xxxxx xxxxxx xxxxx xx obvykle xxxxxxxxx x xxxxxx nebo xxxxx okamžitě xx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xxxx xxxxx z xxxxxx xxxx xxxxx, xxxxx xx izolují x xxxxxx zavedenými xxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxx x xxxxxx xxxx xxxx xxxx xxxxxx xxxx. Xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xx vitálního xxxxx xxxxxx,⁵⁾ nebo xx xxxxxxx xxxxxx, xxxxx xx xxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx pro DNA (xxxx. akridinové xxxxxx⁵⁾ xxxx Xxxxxxx 33258 x xxxxxxxxx-X⁵⁾) se xxxxx xxxxxxxxxx některé x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxx barviva, xxxxx xxxx DNA xxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxx xxxxxxxxx, xx xx xx xxxxxx xxxxxx xxxxx barviva (xxxx. Xxxxxx). Xxx použít x xxxxx xxxxxxx - xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx celulózy x xxxxxxxxxx buněk x jádrem⁵⁾ - xxxxx xxxx xxxxxx xxxx x laboratoři xxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.12 Analýza

U xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx nezralých xxxxxxxxxx x celkového xxxxx xxxxxxxxxx (xxxxxxx + xxxxx). X xxxxxx xxxxx xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx dřeně minimálně 200 xxxxxxxxxx x x případě použití xxxxxxxxx krve xxxxxxxxx 1000 xxxxxxxxxx.⁵⁾ Všechny xxxxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx) xx před xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx 2000 xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx se xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx informace xxx xxxxxx tak, xx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx počtu xxxxxxxxxx xxxxx xxx 20 % xxxxxxx x kontrole. Pokud xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxx xxxx xxxxx xxxx xxxxx, xxx také xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx 2000 xxxxxxx erytrocytů na xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx jsou systémy xxxxxxxxxxx analýzy (xxxxxxx xxxxxx x průtoková xxxxxxxxxxxx xxxxxxx - xxxx cytometry), xxxxx xxxx zdůvodněny a xxxxxxxxxx.

2 ÚDAJE

2.1 Xxxxxxxxxx xxxxxxxx

xxxxx x jednotlivých xxxxxx se xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx. Experimentální xxxxxxxxx xx zvíře. X každého jedince xx xxxxxx zaznamená xxxxx analyzovaných xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, počet xxxxxxxxx xxxxxxxxxx s xxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx. Pokud xxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxx xxxx xxxxx nebo xxxx, xx xxxxx uvést xxxx údaje o xxxxxxx xxxxxxxxxxxx (pokud xxxx xxxxxxxxxx). Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx z xxxxxxxxx xxxxx erytrocytů x xxxxxxxx procento xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xx xxxxx pro xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx-xx xxxxx xxxxxxx o xxx, že xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx xxxxx xx xxx xxxxxxx xxx statistickou analýzu xxxxxxx.

2.2 Xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx výsledků

Ke zjišťování xxxxxxxxxxx výsledku se xxxxxxx několik xxxxxxxx, xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx počtu xxxxx x mikrojádry xxxx xxxxxxxx xxxxxx počtu xxxxx s mikrojádry xx skupině x xxxxxxxxxxxx xxxxxx při xxxxxx xxxxxxx intervalu xxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxx uvážit xxxxxxxxxxx významnost xxxxxxxx. Xxx vyhodnocování xxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx metody.⁵⁾ Xxxxxxxxxxx významnost xx xxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx dalším xxxxxxxxxx, xxxxxxx xx modifikovaných xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx látka, xxx jejímž použití xxxxxxxx nesplňují xxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx za nemutagenní.

Většina xxxxxxxxxxx xxxx poskytuje xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxxxx, v xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx však xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx dat xxxxxxx x aktivitě testované xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx být xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx, x když xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx ukazují, xx xxxxx xxxxxxxx tvorbu xxxxxxxxxx, jako důsledek xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx aparátu x erytroblastech xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx druhu. Negativní xxxxxxxx xxxxxxx, xx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx testovaná látka x xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx živočišného druhu xxxxxxxxxx xxxxx mikrojader x xxxxxxxxx erytrocytech.

Je xxxxx uvažovat, jaká xx pravděpodobnost, že xxxxxxxxx látka xxxx xxxxxx xxxxxxxxx, nebo xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx zasáhne (xxxx. xxxxxxxxx xxxxxxxx).

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX X XXXXXXXXX ZPRÁVA

V xxxxxxx s příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx vést protokol.

Ve xxxxxx o průběhu xxxxxx je třeba xxxxx xxxx informace:

Rozpouštědlo/vehikulum

Pokusná xxxxxxx.

- xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx/xxxx,

- xxxxx, věk x xxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx, chovné podmínky, xxxxxx xxxx.,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat na xxxxxxx testu, xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxx:

- xxxxxxxxx x xxxxxxxxx (rozpouštědlo/vehikulum) xxxxxxxx,

- xxxxx ze xxxxxx xxx xxxxxx rozpětí, xxxx-xx provedena,

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx dávky,

- xxxxxxxxxxx o přípravě xxxxxxxxx xxxxx,

- podrobnosti x podávání xxxxxxxxx xxxxx,

- zdůvodnění cesty xxxxxxxx,

- případné xxxxxx x ověření, xx xx xxxxx xxxxxxx xx celkového oběhu xxxx do xxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx převod xxxxxxxxxxx látky x xxxxxxx/xxxxx vodě (xxx) xx xxxxxxxxx dávku (xx/xx hmotnosti),

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx x vody,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx testované xxxxx x odběru xxxxxx,

- metody přípravy xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx nezralých xxxxxxxxxx s xxxxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx x každého xxxxxxx,

- xxxxxxxx, jimiž xx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx xxxxx nezralých xxxxxxxxxx x celkovému xxxxx erytrocytů,

- xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx pro každého xxxxxxx zvlášť,

- průměrný xxxxx ± xxxxxxxxxx xxxxxxxx nezralých xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx pro xxxxxx skupinu,

- xxxxx xxxxx - xxxxxx, xx-xx to možné,

- xxxxxxx xxxxxxxxxxx analýzy x xxxxxx,

- xxxxx xx souběžných x xxxxxxxxxxxx negativních kontrol,

- xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.13/14 XXXXXXXXXX - XXXX XXXXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁵⁾

1.1 Xxxx

Xxx xxxxxxxxxxxx testu xxxxxxxxxx mutací se xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx kmeny Xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx (xxxxxxxxxx xx vztahu x aminokyselině xxxxxxxx) x xxxxx Escherichia xxxx (auxotrofní xx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx). Xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx substituce, adice xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx kmenů.⁵⁾ Princip xxxxxxxxxxxxx testu reverzních xxxxxx spočívá v xxx, xx se xxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxx mutace xxxxxxxx x testovacím xxxxx do původního xxxxx x xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx buňka xx xxxxxxxxxx na xxxxxxx své xxxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx zkušební xxxx.

Xxxxxx xxxxxx xxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx nemocí x xxxxxxxx přesvědčivé xxxxxxx xxxx, xx genové xxxxxx x xxxxxxxxxx x tumorově xxxxxxxxxxxxx xxxxxx somatických buněk xxxxx x člověka x xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xx rychlý, xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxx testovacích kmenů xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxx xxx detekci xxxxxx, včetně xxxxxxxxx xxxxxxxx XXX x xxxxxxx xxxxxxx, zvýšené xxxxxxxxxxxx buněk xxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx reparace XXX xx posílení xxxxxxxx procesů xxxxxxxx XXX, jež xxxx xxxxxxxx k xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx informace o xxxxxx xxxxxx, xxx xxxx xxxxxxxx genotoxickými xxxxxxx. Pro xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxx struktur x xxxx xxxxxxxxxxx osvědčené xxxxxx xxx testování xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, včetně xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2 Xxxxxxxx

Xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxx Xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx nebo Xxxxxxxxxxx coli slouží xx xxxxxxxx xxxxxx x kmeni závislém xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx (xxxxxxxxx xxxx. xxxxxxxxxx), xxx xxxxx ke xxxxxx xxxxx, xxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx zvenku nezávislý.

Mutagenní xxxxxxxxxxxx substituci páru xxxx xxxx látky xxxxxxxxxxx xxxxx xxxx x XXX. Při xxxxxxxxx xxxxx xxxx x takové xxxxx xxxxx na xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx xx jiném xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx) jsou xxxxx, xxx xxxxxxxxx přidání xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxx párů xxxx x XXX, xxxx xx xxxx xxxxx xxxxx v XXX.

1.3 Xxxxxxx úvahy

V xxxxxxxxxxxx testu xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx buňky, xxxxx xx od xxxxxxx xxxxx xxxx x příjmu xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx struktuře x xxxxxxxxx opravy XXX.

Xxxxx in xxxxx xxxxxx vyžadují xxxxxxxx xxxxx metabolické xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx ovšem xxxxxxxx xxxxxxxx imitovat xxxxx xxxxxxxx xx xxxx, takže xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxxx dané xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxxx test xxxxxxxxxx xxxxxx se xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx aktivity x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx genové xxxxxx. Xxxxxx rozsáhlé databáze xx xxxxxxxxx, že xxxxx xxxxxxxxxx, které xxxx x xxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxx v xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx aktivitu. Xxxxxxxx xxxxx i xxxxxxxx mutagenních xxxxx, xxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx; důvodem xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxx specifická povaha xxxxxxxxxxxxxxx veličin, xxxxxxx x metabolické xxxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Na xxxxx straně xxxxxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx, mohou xxxx x xxxx, xx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látky xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxx reverzních mutací xxxx xxx xxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx sloučeniny (xxxxxxxxxx xxxxxx antibiotika) x xxxxx, o xxxxx se předpokládá xxxx xx, xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxx některé inhibitory xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx); x xxxxxxx případě xxxxx xxx xxxxxxxxx testy xx mutace x xxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxxx, jež xxxx xxx tomto xxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx; xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx, x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxx testem xxxxxxxx nejsou, xxxxxxx xxxxxx jiným, xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx, xxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx.

1.4 Princip xxxxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx buněk xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx za xxxxxxxxxxx x za xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx "xxxxx incorporation" xx xxxxxxxx xxxxx s xxxxxxx xxxxxx x xxxxxx xx xxxxx x minimální xxxxxx xxxxx. Při xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxx x vrchním xxxxxx x až xxxxx xx xxxxxx xx minimální xxxxxx xxxx. Xxx xxxx xxxxxxxx xx xxx xx xxx dny xx xxxxxxxx revertantní xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xx xxxxxxx x počtem xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx kolonií xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx.

Xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxx. Z nich xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx ["xxxxx xxxxxxxxxxxxx"],⁵⁾ xxxxxxxxxxxx xxxxxx,⁵⁾ xxxxxxxxxx metoda⁵⁾ a xxxxxxxxx xxxxxx.⁵⁾ Jsou xxxx xxxxxxx jejich xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxx.⁵⁾

Xxxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxx metody xxxxx xxxxxxxxxxxxx x metody xxxxxxxxxxxx. Xxx tyto xxxxxx jsou xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx jak x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxx ní. Xxxxxxx látky xx xxxxxxxx účinněji xxxxxxxxxxxx xxxxxxx; xxxxx xx x xxxxxxxx xxxxx, xxx spadají xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx s xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxx, xxxxxxxx, xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx alkaloidy, xxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx.⁵⁾ Xxxx xxxx xxxxxxxx, xx existují xxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxx se xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx. Na xx xx xxxxx xxxxxxxx xxxx xx "xxxxxxxxx případy", x xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx použít xxxxxx xxxxx. Byly xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx "xxxxxxxxx xxxxxxx" (xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx se xxxx xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx): xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx,⁵⁾ xxxxx x těkavé xxxxxxxxxxx⁵⁾ x xxxxxxxxx.⁵⁾ Odchylky xx standardního postupu xx xxxxx vědecky xxxxxxxxx.

1.5 Xxxxx xxxxxx

1.5.1 Xxxxxxxx

1.5.1.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xx pozdního xxxxxxxxxxxxxxx xxxx počátečního xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx (xxxxxx 10⁹ buněk/ml). Xxxxxxx x pozdním stacionárním xxxxxx se xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx je, xxx xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxx obsahovaly vysoký xxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxx xx dá xxxxxxxx xxx' z xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx stanovením xxxxx životaschopných xxxxx xxxxxxxxx na xxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx 37 °C.

Použije se xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx kmeny X. xxxxx xxxxxx (XX1535; XX1537 xxxx XX97x xxxx TA97; XX98; x TA100); x xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxx xxxxx xxxxx S. xxxxx murium mají xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx páry bází XX a xx xxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxxx určité xxxxxxxx xxxxxxxx, látky vyvolávající xxxxxxx vazby x xxxxxxxxx. Xxxx xxxxx xx xxxx detekovat xxxxxx kmenů E. xxxx XX2 nebo X. xxxxx murium XX 102,⁵⁾ xxxxx xxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx pár xxxx XX. Xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx tato:

- X. xxxxx murium XX 1535,

- S. typhi xxxxxx XX 1537 xxxx XX97 xxxx XX97x,

- S. xxxxx xxxxxx TA98.

- X5 xxxxx xxxxxx XX 100 x

- E. xxxx XX2 xxxX xxxx X. xxxx XX2 xxxX (pKM 101) nebo S. xxxxx xxxxxx XX 102.

X xxxxxxx mutagenů xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx TA102 xxxx xxxxxx DNA xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx kmen X. xxxx (xxxx. E. xxxx XX2 xxxx X. xxxx WP2 (xXX 101)).

Xx třeba xxxxxx zavedených xxxxxxx xxxxxxxx zásobní xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx. Pro xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx na xxxxxxxxxxxxx nutné xxx xxxx (histidin x xxxxxxx xxxxx S. xxxxx xxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxx X. xxxx). Xxxxxxx xx třeba xxxxxxxxxxxx x xxxxx fenotypické xxxxxxxxxxxxxxx, a xx: xxxxxxxxxx xx nepřítomnost X-xxxxxx xxxxxxxx xxx, xxx xx xxxxxxxx x xxxxx (xxxx. xxxxxxxxxx xxxx ampicilinu x kmenů TA98, XX 100 x XX97x nebo TA97, XX2 uvrA (xXX101) x rezistence xxxx xxxxxxxxxx + xxxxxxxxxxxx x kmene XX 102); xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx (xx. xxx xxxxxx u X. xxxxxxxxxxx pomocí citlivosti xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x uvrA xxxxxx x X. coli xxxx uvrB mutace x X. xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx na xxxxxxxxxxxx xxxxxx).⁵⁾ Xxxxxxx xxxxx mají xxx xxxxx xxxxxxxxx revertujících xxxxxxx xx frekvenčním xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx kontrolních xxx xxxx xxxxxxxxxx x xxxxx xxxxx x x rozmezí uvedeném x xxxxxxxxxx.

1.5.1.2 Xxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx (xxxx. x Xxxxxxxxx-Xxxxxxxxxx minimálním xxxxxx X x xxxxxxxx) x xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx histidin x xxxxxx nebo tryptofan xxxxxxxxxx několik xxxxxx xxxxx.⁵⁾

1.5.1.3 Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxxx xx působení testované xxxxx xxxxxxx xxx xx xxxxxxxxxxx, tak xx xxxxxxxxxxxxx vhodného xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx-xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx (S9) xxxxxxxxxx x xxxxx hlodavců xx indukci xxxxxx xxxxxxx, xxxx xx Xxxxxxx 1254⁵⁾ xxxx xxxxxxxxx fenobarbitalu a ß-xxxxxxxxxxxx.⁵⁾ Xxxx-xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx používá x xxxxxxxxxxxxx mezi 5 a 30 % v/v ve xxxxx S9. Xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xx třídě xxxxxxxxx xxxxxxxxxx V xxxxxxxxx případech může xxx xxxxxx použít xxxx-xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx X xxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxx vhodnější xxxxxx redukční systém xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.⁵⁾

1.5.1.4 Xxxxxxxxx xxxxx/xxxxxxxx

Xxxxx xxxxx se xxxx působením na xxxxxxxx rozpustí nebo xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx vehikulu x xxxxxxxx xx xxxxx Kapalné látky xx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx přidávat xxxxx xxxx xx xxxxxxx xxxx. Je xxxxx xxxxxxxx čerstvé xxxxxxxxx, xxxxxx údaje x stabilitě prokazují, xx jejich xxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx.

1.5.2 Xxxxxxxx xxxxx

1.5.2.1 Xxxxxxx xxxxx (xxx 1.5.1.1)

1.5.2.2 Xxxxxxxxxxx

Xx xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxx xxxx x úvahu xxx xxxxxxxxx nejvyššího použitého xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxx, která xx x xxxxxxxx použije.

Může xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx x předběžném xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx xx dá xxxxxxx snížením xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, vymizením xxxx xxxxxxxxx růstu xx xxxxxx nebo xxxxxx xxxxxx přežití xxxxxxxxx xxxxxx Za xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx aktivačního xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx Xxxxxxxxxxxxx xx posuzuje podle xxxxxxx x konečné xxxxx xx skutečných xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx pokusná xxxxxxxxxxx xx u rozpustných xxxxxxxxxxxxxxx látek 5 xx/xxxxx xxxx. 5 µx/xxxxx. X xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx, jež v xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx, by jedna xxxx několik koncentrací xxxx být x xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx Xxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxx xxxxxxxxxxx xxx za xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx 5 xx/xxxxx xxxx. 5 µx/xxxxx, xx testují xx do cytotoxické xxxxxxxxxxx Xxxxxxxxx nesmí xxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx zhruba půllogaritmickým xxxxxxxxxx (tj. √10) xxxx xxxxxxxxxxxx body x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx Xxxxxx-xx se xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx než 5 xx/xxxxx xxxx. 5 µx/ xxxxx xxxxxxxx x xxxxx, xxxxxxx-xx xx látka obsahující xxxxxxxxx xxxxxxxx potenciálně xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.5.2.3 Negativní x pozitivní kontroly

Každý xxxx xxxx zahrnovat x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx pozitivní a xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx) xxxxxxxx, xxx x xxxxxxxxxxxx aktivací, xxx bez ní. Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx volí xxxxxx xxxxxxxxxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx testu.

U xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx systémem xx xxxxxxxxxx xxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx použitého typu xxxxxxxxxxxxx kmene.

Příklady látek, xxx xxxx vhodné xxx pozitivní kontrolu x xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx:

Xxxxx	XXX	XXXXXX
9,10-xxxxxxxxxxxxxxxx	781-43-1	212-308-4
7,12-xxxxxxxxxxxx[x]xxxxxxxx	57-97-6	200-359-5
xxxx[x]xxxxx	50-32-8	200-028-5
2-xxxxxxxxxxxxx	613-13-8	210-330-9
xxxxxxxxxxxxx	50-18-0	200-015-4
xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx	6055-19-2	&xxxx;

Xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx pozitivní xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx aktivace reduktázami:

Látka	CAS	EINECS
Kongo xxxxxx	573-58-0	209-358-4

2-xxxxxxxxxxxxx xx nepoužívá xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx S9. Xxxxx xx 2-xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxx xxxxxx šarži S9 xxxxxxxxxxxxxxx také mutagenem, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx enzymy, xxxx. xxxx[x]xxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxx, xxx xxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxx:

Xxxxx	XXX	XXXXXX	&xxxx;
xxxx xxxxx	26628-22-8	247-852-1	XX 1535 x XX 100
2-xxxxxxxxxxxx	607-57-8	210-138-5	XX 98
9-xxxxxxxxxxxx	90-45-9	201-995-6	XX 1537, XX 97 a XX 97x
XXX 191	17070-45-0	241-129-4	XX 1537, XX 97 x XX 97a
kumen-hydroperoxid	80-15-9	201-254-7	TA 102
mitomycin X	50-07-7	200-008-6	XX2 xxxX x XX 102
X-xxxxx-X-xxxxx-X-xxxxxxxxxxxxxxx	70-25-7	200-730-1	XX2, XX2xxxX x WP2uvrA(pKM 101)
4-nitrochinolin-1-oxid	56-57-5	200-281-1	WP2, XX2xxxX x XX2xxxX(xXX 101)
xxxxxxxxxxx (XX2)	3688-53-7	&xxxx;	xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx

X pozitivní xxxxxxxx xxx xxxxxx x xxxx vhodné xxxxxxxxxx xxxxx. Xxxx-xx xxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx x chemické xxxxx.

Xx třeba použít x xxxxxxxxx kontroly xxxxxxxxxxx z xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx samotného, xxx xxxxxxxxx xxxxx, xx xxxxxxx se xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx při použití xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xx xxxxxxx i xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx historické xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx žádné rušivé xx mutagenní xxxxxx.

1.5.3 Xxxxxx

Xxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx⁵⁾ bez xxxxxxxxxxx xxxxxxxx se obvykle xxxxx 0,05 xxxx 0,1 xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, 0,1 xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx kultury (xxxxxxxxxx xxxxxx 10⁸ xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx) x 0,5 xx sterilního xxxxx a 2,0 xx vrchního agaru. X xxxxxxx s xxxxxxxxxxxx aktivací se xxxxxxx xxxx 0,5 xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx post-mitochondriální frakce (x rozmezí 5 - 30 % x/x x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx směsi) x 2,0 xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx x testovanou xxxxxx /testovaným xxxxxxxx. Xxxxx každé xxxxxxxx xx promísí a xxxxxx xx povrch xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx agar xx xxxxx před xxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxx preinkubační xxxxxx³⁾ xx testovaná xxxxx / xxxxxxxxx xxxxxx nechá preinkubovat x xxxxxxxx kmenem (xxxxxxxxxxx xxxxxx 10⁸ xxxxxxxxxxxxxxx buněk) x xxxxxxxxx pufrem nebo xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx systémem (0,5 ml) xxxxxxx xx xxxx 20 xxx xxxx déle xxx 30 - 37 °X; xxxxx xx smísí x xxxxxxx xxxxxx a xxxxxx xx misku x xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xx xxxx 0,05 nebo 0,1 xx xxxxxxxxx xxxxx/xxxxxxxxxxx xxxxxxx, 0,1 xx xxxxxxxx x 0,5 xx xxxxx X9 xxxx xxxxxxxxxx pufru x 2,0 xx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xx během preinkubace xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xx xxx každou xxxxx xxxxxx xxx misky. Xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx, xx-xx vědecky xxxxxxxxxx. Xxxxx-xx xxxxxxx xx ztrátě xxxxx, xxxxxx xx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxx se xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx.⁵⁾

1.5.4 Xxxxxxxx

Xxxxxxx misky v xxxxx xxxxxx xxxxx xx inkubují xxx xxxxxxx 37 °X xx dobu 48 - 72 xxxxx, xxxxx xx spočítají xxxxxxxxxxx kolonie xx xxxxx xxxxx.

2 XXXXX

2.1 Xxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxx se xxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxx. Rovněž xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx x xxxxxxxxx kontroly (xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxx, xxxx-xx xxxxxxx), tak x xxxxxxxx pozitivní. Xxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxx kontrolu (resp. xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx) xx xxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx počet xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx na xxxxx xxxxx včetně xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx zjevně xxxxxxxxx reakce xx xxxxxxxxxx. Nejednoznačné xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx podmínek. Xxxxxxxxx výsledky se xxxxxx potvrdit xxxxxx xx xxxxxxx. Xxxxx xx potvrzení xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx za xxxxx, xx xxxxx xx xxxxxxxxx. X xxxxxxxxxx experimentech xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx parametrů xxx, xxx xx rozšířil xxxxxx posuzovaných podmínek. Xx xxxxxxxxx parametrům, xxxxx se xxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx ("plate xxxxxxxxxxxxx" xxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx prostředí) x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

2.2 Xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xx stanovení xxxxxxxxxxx xxxxxxxx existuje několik xxxxxxxx, xxxxxxxxx dávkově xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx x/xxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx na xxxxx xxxxx xxx xxxxx xxxx více xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx s xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx systémem xxxx bez něj.⁵⁾ Xxxx první xx xxxxxxx biologická relevance xxxxxxxx. Jako xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx možno xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx,⁵⁾ xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx faktorem xxx pozitivní reakci.

Testovaná xxxxx, jejíž xxxxxxxx xxxx uvedená xxxxxxxx xxxxxxxxx, xx x xxxxx testu xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx experimentů xxxx xxxxxxxxx jednoznačně xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx nelze xx získaného souboru xxx xxxxxxx x xxxxxxxx testované xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx problematické, x xxxx se xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx testu xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx, xx látka xxxxxxxx genové mutace xxxx substitucí bází xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x genomu Xxxxxxxxxx xxxxx murium xxxx. Xxxxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx ukazují, že xx daných zkušebních xxxxxxxx není xxxxxxxxx xxxxx ve xxxxxxxxx xxxxx mutagenní.

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx s příslušnými xxxxxxxx předpisy⁹⁾ musí xxx zpracován xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxx protokol.

Ve xxxxxx x průběhu xxxxxx xx xxxxx xxxxx tyto xxxxxxxxx: Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx testované xxxxx x tomto xxxxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxx.

Xxxxx:

- xxxxxxx xxxxx,

- xxxxx xxxxx v kultuře,

- xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxx testu:

- xxxxxxxx xxxxxxxxx látky xx xxxxx misku (x mg xxxx µx) se xxxxxxxxxxx xxxxx dávky a xxxxx xxxxx pro xxxxx xxxxxxxxxxx,

- použitá xxxxx,

- xxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx (včetně xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx),

- postupy xxxxxxxx (xxxxxxxxxx)

Xxxxxxxx:

- xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx revertantních xxxxxxx xx xxxxx xxxxx x směrodatná xxxxxxxx,

- vztah xxxxx-xxxxxxx, xx-xx to xxxxx,

- xxxxxxxxxxx analýzy, xxxx-xx xxxxxxxxx,

- xxxxx xx xxxxxxxxxx negativních (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) x pozitivních xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx z xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (rozpouštědlo/vehikulum) a xxxxxxxxxxx xxxxxxx včetně xxxxxxx, průměrů a xxxxxxxxxxxx odchylek.

Diskuse xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.15 XXXXXX XXXXXX - XXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x právem Evropských xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxx kvasinek Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx mohou xxx xxxxx xxx určení xxxxxxxx xxxxxxxx mutací xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxx x x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxx využívány xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx kmenů, xxxx xx míra xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx (ade-1, xxx-2) xx xxxxxxx, adenin xxxxxxxxxx xxxx mutanty x xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx využití xxxxxxxxxxx xxxxx XV 185-14C x xxxxxxxx (ochre) xxxxxxxx xxxxxxxx xxx 2-1, xxx 4-17, xxx 1-1 x xxx 5-48. Xxxxxx xxxx xxxxxx působením xxxxxxxx typu záměny xxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxx okrové xxxxxxxxxxx xxxxxx. XV 185-14X xxxx xxxxxx xxx 1-7 xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx v xxxxxx xxxxx x xxxxxx hom 3-10, xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx mutageny.

U xxxxxxxxxxx xxxxx X. cerevisiae xx jediným xxxxxx xxxxxxxxxx kmenem X₇, xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxx xxx 1.92.

1.2 Xxxxx metody

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxxxx látek x xxxxxxx xxxx být xxxxxxxxxx xxxxx před xxxxxxxxxx za použití xxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxxxxxxx látek ve xxxx xxxxxxxxxxxxx xx xxxx užít xxxxxx xxxxx než 2 xxxxxxxx % v xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx, jako xx xxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx (XXXX). Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxx xxxx xxx exponovány testovaným xxxxxx jak v xxxxxxxxxxx, xxx v xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxx užívaným xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx připravená x xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx jiných xxxxx, xxxxx, postmitochondriálních xxxxxx či xxxxxxx xxxx být xxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx podmínky

1.2.2.1 Xxxxxxxxx kmeny

Haploidní kmen XX 185-14C a xxxxxxxxx xxxx X₇ xxxx nejužívanější pro xxxxxx genových xxxxxx. Xxxx kmeny xxxxx xxx xxxxxx xxxxxx.

1.2.2.2 Xxxxx

Xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx pro xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx x mutovaných xxxxx.

1.2.2.3 Xxxxxxxxx x positivní xxxxxxxx

Xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx kontroly xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx kontrolní chemické xxxxx.

1.2.2.4 Koncentrace

Má xxx xxxxxxx nejméně 5 xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. X xxxxxxxxx látek xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx redukovat xxxxxxx xxx 5 - 10 %. Xxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx mají xxx xxxxxxxxx až xx xxx rozpustnosti látky xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx látky xxxxxxxxx, xx xxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxx xxxxxx xx případu.

1.2.2.5 Xxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xx xxxx dní xxx 28 xx 30 °C xx xxx.

1.2.2.6 Frekvence xxxxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx x subkultur xx xxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx normálních hodnot.

1.2.2.7 Xxxxx xxxxxxxxx

Xx nutno xxxxxx nejméně xxx xxxxx xx jednu xxxxxxxxxxx x xxxxx x prototrofními xxxxxxx x u xxxxxxxxxx xxxxx. X xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxx 3-10 x xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx být xxxxx xxxxx xxxxxx, xxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx údaje.

1.2.3 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx S. xxxxxxxxxx je obvykle xxxxxxxxx xx xxxxxxxx x tekutém prostředí x xxxxxxxx xxx' xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx buňkách: 1-5 x 10⁷ xxxxx/xx je xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxx xx 18 x při 28 xx 37 °X xx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx metabolického xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxx ovlivnění, xxxxx je xx xxxxxxxx. Xx skončení xxxxxxxxx jsou xxxxx xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxxx xx vhodné xxxxxxxxxx medium. Po xxxxxxxx xxxx počítány xxxxxxxxxxx buňky a xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xx být xxxxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxx. Jestliže je xxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxx dalším xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.

2. XXXXX

Xxxxx mají být xxxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxx, přežívajících xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx výsledky xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxx mají xxx xxxxxxxxxxx vhodnými xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

3 PROJEKT XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx a x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx vést protokol.

Zpráva x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x:

- xxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxx: xxxxx xx xxxxxxxxxxx fázi xxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxx, xxxxxxx x trvání xxxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx: hladina xxxxxxxx, xxxxxx x trvání xxxxxxxxx, xxxxxxx xxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxxxx buněk x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxx x xxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx údajů, xxxxx xx to xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.16 MITOTICKÁ XXXXXXXXXXX - XXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXX

1 METODA xx x xxxxxxx s xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx metody

Mitotická xxxxxxxxxxx x Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxx xxxx (xxxxxxxx xxxx genem a xxxx centromerou) x xxxxxx xxxx. Xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xx xxxxxxx xxxxxx konverze. Xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx vzniklých x xxxxxxxxxxxxxxx kmenů, xxxxxx konverse xx xxxxxxxxx na xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx revertant xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx kmene, xxxxx xxxx xxx xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxx. Nejčastěji xxxxxxx xxxxx xxx detekci xxxxxxxxx genové xxxxxxxx xxxx X₄ (xxxxxxxxxxxxxx x xxx 2 x xxx 5), X₇ (heteroalelický v xxx 5), BZ₃₄ (xxxxxxxxxxxxxx v arg 4) a XX1 (xxxxxxxxxxxxxx x xxx 4 a xxx 5). Xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx sektory může xxx xxxxxxxxx x X5 xxxx D7 (xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx genovou konverzi x xxxxxxxx mutace x xxx 1-92). Xxx xxxxx jsou xxxxxxxxxxxxxx pro xxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxx 2.

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx a xxxxxxx mají být xxxxxxxxxx těsně xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxxxxxxx látek ve xxxx xxxxxxxxxxxxx se xxxx užít xxxxxx xxxxx než 2 xxxxxxxx % v xxxxxxxxxxx rozpouštědlech, xxxx xx xxxxxx, aceton xxxx dimetylsulfoxid (DMSO). Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxxx aktivace

Buňky mají xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxx x xxxxxxxxxxx, tak x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx aktivačního xxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx postmitochondriální xxxxxx připravená x xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx indukujících xxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxx xxxxx, tkání, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx či xxxxxxx xxxx xxx xxxxxx xxxxxx pro metabolickou xxxxxxxx.

1.2.2 Experimentální podmínky

1.2.2.1 Xxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxxxxxx jsou xxxxxxxxx kmeny D₄, X₅, D₇ a XX₁. Xxxxx jiných xxxxx xxxx být xxxxxx xxxxxx.

1.2.2.2 Xxxxx

Xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx xxx určení xxxxxxxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxxx rekombinace.

1.2.2.3 Xxxxxxxxx a pozitivní xxxxxxxx

Xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx současně. Xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx mají xxx xxxxxxx odpovídající xxxxxxxxx kontrolní xxxxxxxx xxxxx.

1.2.2.4 Xxxxxxxxxxx

Xx xxx xxxxxxx nejméně 5 xxxxxx zvolených koncentrací. Xxxx být xxxx xxxxx na xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx. Nejnižší xxxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxx xx životnost xxxxx. X xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxx 5 - 10 %. Xxxxx ve vodě xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxx testovány xx xx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxx, xx vodě xxxxxxxxx, xx xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx.

Xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx' xx stacionární xxxx, nebo xxxxx xxxxx po dobu xx 18 x. Xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx pro xxxxxx xxxx, xxxxxxx přítomnost xxxx znehodnocuje.

1.2.2.5 Podmínky xxxxxxxx

Xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xx tmě xx xxxxx až xxxx xxx xxx 28-30 °X. Misky xxxxxxx xxx průkaz xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx Xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx být xxxxxxxx x chladničce (xxx 4 °C) xx xxxxx 1 - 2 xxx xxxx xxxxxxxxx, xxx xx xxxxx utvořit xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.2.2.6 Xxxxxxxxx xxxxxxxxx mitotické xxxxxxxxxxx

Xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx spontánních xxxxxx x rozmezí akceptovaných xxxxxxxxxx hodnot.

1.2.2.7 Počet xxxxxxxxx

Xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxx misek xx xxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxx prototrofních xxxxx xxxxxxxxx mitotickou xxxxxxx xxxxxxxx a xxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx. V xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx mitotickým xxxxxxxxxxx xx xxx xxxxx xxxxx zvýšen, aby xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx.

1.2.2.8 Postup

Ovlivnění X. xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxx xxx' xxxxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxx xxxx být xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx. 1-5 x 10⁷ buněk/ml xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx látce xx xxxx xx 18 x xxx 28 až 37 °X za xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx množství xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx systému je xxxxxxx v xxxxxxx xxxxxxxxx, pokud xx xx xxxxxxxx.

Xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxxx xx vhodné xxxxxxxxxx medium. Po xxxxxxxx jsou xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx x indukcí xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx je xxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xx xxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxx xx stacionární xxxx. Xxxxxxxx xx xxxxx pokus xxxxxxxxx, xx xxxxxxxx dalším xxxxxxx nezávislým xxxxxxxxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx se xxxxxxxxxxxxx xx tabulky, xxxxx xxxxxxxx počet xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxx, přežívajících xxxxx x frekvenci xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxxx vhodnými statistickými xxxxxxxx.

3 PROJEKT XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx xx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy⁹⁾ xxxx xxx zpracován projekt xxxxxx a x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x průběhu pokusu xxxxxxxx xxxxxxxxxxx informace:

- xxxxxxx xxxxx,

- podmínky xxxxx: xxxxx ve xxxxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxx, xxxxxxx x trvání xxxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx vlastního xxxxxxxxxxx: xxxxxxx expozice, xxxxxx x trvání xxxxxxxxx, teplota xxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx buněk a xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxx x xxxxxx, xxxxx xx to xxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.17 MUTAGENITA - TEST GENOVÝCH XXXXXX V SAVČÍCH XXXXXXX XX XXXXX

1 XXXXXX je x xxxxxxx s xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁵⁾

1.1 Xxxx

Xxxx xxxxxxxx xxxxxx in xxxxx xx xx xxxxxxxx xx zjišťování xxxxxxxx mutací xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx L5178Y, xxxxx XXX, XXX-XX52 x X79 xxxxx xxxxxxxx xxxxxx x lidské xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx XX6 (1). U xxxxxx xxxxxxxxx linií se xxxxxxxxxx jako xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx zjišťují xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx (XX) x hypoxanthin-guanin xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx (HPRT) x x transgenní xxxxxxx-xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx (XXXX). Xxxxx xxxxxx x XX, XXXX x XXXX xx zjišťují xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx XX x XXXX xxxx xxxxxxx xxxxxxx i xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx (xxxx. xxxxx xxxxxx), xxxxx xx na xxxxxx HPRT xxxxxxxxxx X nezjistí .⁵⁾

X xxxxx xx xxxxxx xxxxxx v xxxxxxx xxxxxxx in vitro xx xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx buněčných xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxx volbě xxxxx xx xxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx dané kultury x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx mutací.

Testy in xxxxx obecně vyžadují xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx nedokáže xxxxxxxx xxxxx podmínky xx xxxx dokonale. Xx třeba xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx vlastní xxxxxxxxxx. X xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxx nejsou xxxxxxxxx xxxxxxx mutagenity, xxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxx xX, osmolality xx xxxxxx cytotoxicity.⁵⁾

Tento xxxx se xxxxxxx xx screeningu xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxx v xxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xxxx savčími xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx však dokonalá xxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxx a existuje xxxxx více xxxxxxx xxxx, že xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx se xxxxx testem xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx jiným, xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx, xxxxx x bakteriálních xxxxxxx xxxxxxxx.⁵⁾

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxx: genová xxxxxx xxxxxxxxx typu xxxxxxxx xxxxx, jež xxxx xx xxxxx xxxx xxxxxx enzymatické xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxx: xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx nebo několika xxxx xxxx x XXX.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx mutace): xxxxx, jež xxxxxxxxx xxxxxxx nebo ztrátu xxxxxxx xxxx více xxxx bází x XXX.

Xxxx fenotypické xxxxxxx: xxxxxx, během kterého xxxx x xxxx xxxxxxxxxxx buněk xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx genové xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx: xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx dělený xxxxxx živých buněk.

Relativní xxxxxxx xxxx: xxxxxx xxxxx xxxxx v xxxx x xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx; xxxxxxxxxx se xxxx součin xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx (x xxxxxxxxx x negativní xxxxxxxxx) x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx (x porovnání x negativní xxxxxxxxx).

Xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx: xxxxxxx xxxxxx počtu buněk xxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx (xxxxxxxxx): xxxxxxxxx xxxxxxxx (cloning xxxxxxxxxx) xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx po xxxxxx exprese.

Přežití: klonovací xxxxxxxx (cloning efficiency) xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xx miskách na xxxxx xxxxxxxx látky; xxxxxxxxx se xxxxxxx x xxxxxxxxx s xxxxxxxx kontrolní xxxxxxx xxxxxxxx.

1.3 Princip xxxxxx

Xxxxx, xxxxxxxxxxx xx thymidinkinázu (XX) x důsledku xxxxxx XX^+/- → XX^-/-, xxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx analogu trifluorthymidinu (XXX). Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxx XXX xxxxxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx buněčného xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx buněčné xxxxxx. Xx přítomnosti XXX xxxxx xxxxx proliferovat xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx, proliferovat nemohou. Xxxxxxx xxxx buňky x xxxxxxxxxxx XXXX xxxx XXXX xxxxxxxx xxxxxxxxxxx vůči 6-thioguaninu (XX) xxxx 8-azaguaninu (XX). Xxxxx xx xxxxxx xxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx činidlem xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx mutace x xxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky xxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xx selekční xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx s xxxxxxxx i xxx xxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxx chemikálie strukturně xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxx, xx xx xxxxxxxx systém/činidlo xxxxxx.⁵⁾

Xxxxx x suspenzi xxxx xxxxxxxxxxxxx kultuře xx xx xxxxxxx xxxx xxxxxxx působení xxxxxxxxx xxxxx s metabolickou xxxxxxxx x xxx xx a kultivují xx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx výběrem xxxxxxx.⁵⁾ Xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx (přežití) (xxxxxxx efficiency) nebo xxxxxxxxxxx celkového xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxxxx v xxxxxxxx xxxxx po dostatečnou xxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxx xxx xxxx fokus x xxx xxxxx, aby xxxxx xxxxx x xx nejoptimálnější fenotypické xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx mutantů se xxxxxxx inokulací xxxxxxx xxxxx buněk x xxxxx xxxxxxxxxxx selekční xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx buněk x x médiu xxx xxxxxx činidla, ke xxxxxxxxx klonovací účinnosti (xxxxxxx xxxxxxxxxx), (životnosti). Xx xxxxxx inkubační xxxx se xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxx x x xxxxx kolonií x xxxxxxxxxxx xxxxx.

1.4 Popis xxxxxx

1.5 Příprava

1.5.1.1 Xxxxx

Xx xx použít xxxx xxxx buněčných typů, xxxxxx xxxxxxxx xxxxx X5171X, XXX, CHO-AS52, X79 a TK6. X xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx v xxxxx xxxxx musí xxx xxxxxxxxx citlivost xxxx xxxxxxxxx mutagenům, xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxx xxxxxxxxxx) x stabilní xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx. X xxxxx xx xxxxxxxxxx, xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx; xxxxxxxxxx xxxxx xx použít xxxxxxx.

Xxxx xx třeba xxxxxxxxxx tak, aby xxx zvolenou xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx (xxxxx). Xxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxx a xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxx definovaným parametrům xxxxxxxxx.⁵⁾ Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx, které xxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxx xx v xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx testu, xx xxx frekvencí xxxxxxxxxxx mutací. Xxxxxxx xxxxxxxx xx, xx xxxxx xxxxx xx xxx minimálně xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx frekvence xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxx použít xxxxxxx 10⁶ xxxxx. Xxxx xx být x dispozici adekvátní xxxxxxxxxx údaje, xxxxxxx xx xx prokázalo xxxxxxxxxxxxx zvládnutí xxxxx.

1.5.1.2 Xxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xx třeba xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x inkubační xxxxxxxx (xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxx XX₂, xxxxxxx x xxxxxxx). Xxxxx xx xxx test xxxx xxxxx selekčního xxxxxxx x typu xxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxx je, xxx xxxxxxxx kultivace xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx během xxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx, xxx xxxxxxxxxxxx buněk tvořit xxxxxxx.

1.5.1.3 Xxxxxxxx kultur

Buňky xx xxxxxxx xx xxxxxxxxx kultur, xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxx x inkubují při xxxxxxx 37 °X. Xxxx xxxxxxxxxx xxxxx xx třeba xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx.

1.5.1.4 Metabolická xxxxxxxx

Xx xxxxx xx xxxxxxxxxx látkou xxxxxx x xxxxxxxxxxx i x nepřítomnosti vhodného xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx systému. Xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx mitochondriální frakce (X9) xxxxxxxxxx x xxxxx hlodavců, ovlivněná xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xx Aroclor 1254,⁵⁾ xxxx směs xxxxxxxxxxxxx x ß-xxxxxxxxxxxx.⁵⁾

Xxxxxxx xxxxxxxxxxx mitochondriální frakce x médiu xxxx xxxxxxx 1 - 10 % x/x. Xxxxxxxx metabolického xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xx tom, jakého xxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx. V xxxxxxxxx xxxxxxxxx je xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx koncentracích.

Pro xxxxx endogenní xxxxxxxx xxxxx být použity x xxxxxxxxx modifikované xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx enzymy. Xxxxx xxxxxxxxx linií xx měl být xxxxxxx ověřen (xxxx. xxxxxxx isoenzymu xxxxxxxxxx X450 k xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky).

1.5.1.5 Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx

Xx-xx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxx, xxxxx xx xxxx xxxxxxxxx na xxxxx xxxxxxxx xxxx xx připraví xxxx xxxxxxxx xx vhodném xxxxxxxxxxxx a případně xxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx se xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx se xxxxxxx xxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx čerstvé xxxxxxxxx, xxxxxx údaje x xxxxxx stabilitě xxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxx neovlivňuje xxxxxx xxxxxxxxxx.

1.5.2 Xxxxxxxx xxxxx

1.5.2.1 Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx

X zvoleného xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx podezření, xx xx xxxxx x testovanou xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxx xxxxxxxxx přežívání xxxxx a xxxxxxxx X9.

Xxxxxxx-xx se méně xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx se, aby xxxxx tam, xxx xx to xxxxx, xxxx na prvním xxxxx xxxxxxxxx použití xxxx xxxxxxxxxxxx xxxx. Xx-xx xxxxxxxxx xxxxx xx vodě nestálá, xxxx xxx použité xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx. Voda se xx xxxxxxxxx molekulárním xxxxx.

1.5.2.2 Xxxxxxxxxxx

Xxxx xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, patří xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx v systému x xxxxx xX xxxx. osmolality.

Cytotoxicita se xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x bez xx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxx vhodné xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxx, xxxx xx relativní xxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxx) nebo xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx. Xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx experimentech.

Použijí xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxx-xx x xxxxxxxxxxxx. xxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx od xxxxxxxxx xx xxxxx nebo xxxxxx toxicity. Xx xxxxxxx znamená, xx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx 2 x √10. Xxxxxxx-xx maximální xxxxxxxxxxx x cytotoxicity, xxxx xx vést k xxxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxxxx xxxxxxxxx účinnosti) xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx růstu x 10-20 %, xx xxxx xxxx xxx 10 %. X xxxxxxxxx netoxických xxxxx by maximální xxxxxxxxx dávka měla xxx xxxxxxxx x xxxxxx 5 xx/xx, 5 µx/xx x 0,01 X.

X xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx látek, xxx xxxx netoxické x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx než xx xxxxxxxxxxx xxx xxxxx se xxx xxxxx xxxxxxxxxxx, xx xxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, než xx xxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx. Může xxx xxxxxx vyhodnotit rozpustnost xx začátku a xx xxxxx působení, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxx expozice x důsledku xxxxxxxxxxx xxxxx, X9, xxxx xxx. xxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xx dá xxxxxxx x xxxxxxx xxxx. Xxxxxxxxx nesmí být xx překážku xxx xxxxxxxxx xxxxx.

1.5.2.3 Xxxxxxxx

X xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx x negativní (xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx) xxxxxxxx, x xx xxx s xxxxxxxxxxxx aktivací, xxx xxx xx. Pokud xx aplikuje metabolická xxxxxxxx, musí být xxxxxxxxx kontrola látka xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x vyvolání xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxxxx aktivace	Lokus	Látka	CAS	EINECS
Ne	HPRT	ethyl xxxxxxxxxxxxxx	62-50-0	200-536-7
&xxxx;	&xxxx;	xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx	759-73-9	212-072-2
&xxxx;	XX (malé x xxxxx xxxxxxx)	xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx	66-27-3	200-625-0
&xxxx;	XXXX	xxxxx methansulfonát	62-50-0	200-536-7
		ethyl nitrosomočovina	759-73-9	212-072-2
Ano	HPRT	3-methylcholantren	56-49-5	200-276-4
		N-nitrosodimethylamin	62-75-9	200-549-8
		7,12-dimethylbenzantracen	57-97-6	200-359-5
	TK (xxxx a velké xxxxxxx)	Xxxxxxxxxxxxx	50-18-0	200-015-4
&xxxx;	&xxxx;	xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx	6055-19-2	&xxxx;
&xxxx;	&xxxx;	xxxxx[x]xxxxx	50-32-8	200-028-5
&xxxx;	&xxxx;	3-xxxxxxxxxxxxxxxx	56-49-5 1	200-276-5
	XPRT	N-nitrosodimethylamin (xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx X-9)	62-75-9	200-549-8
&xxxx;	&xxxx;	xxxxx[x]xxxxx	50-32-8	200-028-5

Xxx pozitivní kontrolu xx mohou použít x xxxx vhodné xxxxx; jestliže má xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x 5-brom-2'-deoxyuridinu (XXX 59-14-3, xxxxx XXXXXX 200-415-9), xxx xxxxxx i xxxx xxxxxxxxxx látku. Xxx, xxx xx xx xxxxx, xx xxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx použít i xxxxxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx médiu, xxxxxxxxxx stejným xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx kultury. Xxxxxx je xxxxxx xxxxx zařadit kontrolu xxx jakéhokoliv ovlivnění, xxxxxx xxxxxxxx historické xxxxx xxxxxxxxxxx, že xxxxxxx rozpouštědlo/vehikulum xxxxxxxxxx xxxxx pro xxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx.

1.5.3 Xxxxxx

1.5.3.1 Expozice xxxxxxxxxx xxxxxx

Xx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx bez xx. Xxxxxxxx probíhá xx xxxxxxx xxxx (xxxxxxx xx xxxxxx xxxx 3-6 hodin). Xxxx xxxxxxxx xxxx přesáhnout xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xx používají xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxx. Používá-li xx jenom jedna xxxxxxx, xx xxxxx xxxxxx počet xxxxxxxxxxx xxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx počet xxxxxx x xxxxxxx (xx. xxxxxxxxx osm xxxxxxxxxxxxxxxx koncentrací). Xxxxxxx x xxxxxxxxx kontrolou (xxxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) se používají xxxxxxxxxx.

X případě xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx látek xx xxxxx xxxxxxxx x xxxxx vhodné xxxxxxx, xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx.⁵⁾

1.5.3.2 Hodnocení xxxxxxxxx, xxxxxxxxx a xxxxxxx frekvence

Po xxxxxxxx xxxxxxxx se buňky xxxxxxx a xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx přežívání x xxxxxxxxxxx exprese. Xx xxxxxxxx se xxxxxxx začíná x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx účinnosti - xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx celkového růstu.

Každý xxxxx xx určitý xxxxxxxxx xxxxxx interval xxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx nově indukovaných xxxxxxx (XXXX x XXXX xxxxxxxx xxxxxxxxx 6 - 8 xxx, XX xxxxxxxxx 2 xxx). Xxxxx xx xxxxxxx x xxxxx s x xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxx stanovení xxxxx xxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx se xxxxx x analýzou xxxxxxxxxx (xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx) xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxx xx xxxxx v testu X5178X TK^+/- xxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxx xx jedné z xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx (nejvyšší xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx) x xx negativních x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx kolonií. Xxxxx xx xxxxx x xxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx u xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxx xx může xxxxxxx x xx xxxxxxxx x XX6XX^+/-.

2 XXXXX

2.1 Xxxxxxxxxx výsledků

Jako xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx x mutační frekvence x xxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx. V xxxxxxx pozitivní xxxxxx x xxxxx L5178TK^+/- xx kolonie xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx kolonií xxxxxxxxxxxx v xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx (xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx) x x xxxxxxxxx x xxxxxxxxx kontrole. Xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx velkých i xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx prostudovány x xxxxxxxxxxx.⁵⁾ Při testu XX^+/- xx kolonie xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx růstu (xxxxx) a xxxxxxxx xxxxx (malé).⁵⁾ Mutanty, xxxxx utrpěly nejrozsáhlejší xxxxxxxxx poškození, mají xxxxx dobu xxxxxxxx, x proto xxxxx xxxx xxxxxxx. Rozmezí xxxxxx poškození xxxxxxx xxxx xx xxxxxx xxxxxx xxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Tvorba xxxxxx xxxxxxx xx asociována x expozicí xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx.⁵⁾ Méně xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx rostou xxxxxxxx xxxxxxxxx jako xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx velké kolonie.

Je xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx (relativní klonovací xxxxxxxx - relative xxxxxxx efficiency) nebo xxxxxxxxx celkový xxxx. Xxxxxxx frekvence xx xxxxxxxxx jako xxxxx xxxxxxxxxx buněk dělený xxxxxx přežívajících buněk.

Uvádějí xx xxxxxxxxxxxx údaje x xxxxxxxxxxxx podmínkách; xxxxxxx xx xxxxxxx xxxx shrnou x xxxxxxxxx formě.

Verifikace xxxxxx xxxxxxxxx reakce xx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxx výsledky xx objasňují dalším xxxxxxxxxx, xxxxxxx za xxxxxxxxxxxxxx experimentálních podmínek. Xxxxxxxxx výsledky se xxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx. X xxxxxxxxx, kdy xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx, xx třeba xxxxx xxxxxxxxxx. X případě xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx x xxxxxxxxxx experimentech xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx tak, aby xx xxxxxxxxx rozmezí xxxxxxxx. X xxxxxxxxxx, xxxxx xx dají x xxxxxxxxxxx modifikovat, xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx koncentracemi a xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

2.2 Xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xx stanovení xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, například na xxxxxxxxxxx testované látky xxxxxxx nárůst xxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx. Nejprve je xxxxx xxxxxx biologickou xxxxxxxxxx výsledků. Xxx xxxxxxxxxxxxx výsledků xxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx metody. Statistická xxxxxxxxxx by však xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx látka, xxx xxxxxx použití xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xx nemutagenní. Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx pozitivní xxxx xxxxxxxxx výsledky, x xxxxxxxxxxx případech však xxxxx ze xxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx x aktivitě testované xxxxx definitivní xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx být xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx, x xxxx xx xxxxxxxxxx několikrát xxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx testu xx xxxxxx mutace x xxxxxxx buňkách xx xxxxx xxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx. Nejprůkaznější je xxxxxxxxxxxxxxxx pozitivní xxxxx xxxxx-xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. xx za xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx podmínek xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx mutace.

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx právními xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx a x průběhu pokusu xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xx zprávě x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx:

- zdůvodnění xxxxx xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx testované xxxxx x rozpouštědle/vehikulu, xxxxx xx xxxxx.

Xxxxx:

- typ x xxxxx xxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxx kultur,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxxx ,

- případně metody xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxx mykoplazmat.

Podmínky xxxxxx:

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx, včetně xxxx. xxxxx x xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx, xxxx-Xx x xxxxxxxxx,

- xxxxxxx média, xxxxxxxxxxx XX₂,

- koncentrace xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxx xxxxxxxx a přidané xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxx xxxxxxx.

- doba xxxxxxxx,

- xxxx působení látky,

- xxxxxxxx xxxxxxx buněk xxxxx xxxxxxxx,

- xxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx,

- pozitivní x negativní kontroly,

- xxxxx expresní periody (xxxxxxxx včetně xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx, subkultur)

- xxxxxxxx xxxxxxx,

- kritéria, xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxx pozitivní, xxxxxxxxx xxxx nejednoznačná,

- xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxx, x xxxxx se xxxxxxx xxxxxxxx a xxx (xxxxxx případných xxxxxxxx xxx rozlišování xxxx "xxxxxx" a "xxxxxxx" xxxxxxxxx).

Xxxxxxxx:

- xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx x xX x osmolalitě xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxx-xx xxxxxxxxx,

- velikost xxxxxxx, xx-xx xxxxxxxxx, xxxxxxxxx pro xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx možnosti laboratoře xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx systému X5178X XX+/-

- xxxxx xxxxx- xxxxxx, xx-xx xx xxxxx,

- statistické xxxxxxx, xxxx-xx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) x xxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- historické xxxxx x negativních (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) a xxxxxxxxxxx xxxxxxx, včetně xxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

- xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.18 XXXXXXXXX XXX XXXXXXXX - NEPLÁNOVANÁ XXXXXXX XXX - XXXXX BUŇKY IN XXXXX

1 XXXXXX xx x souladu x xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx XXX (UDS) xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx DNA xx xxxxxx x odstranění xxxxx DNA xxxxxxxxxx xxxxxx poškození xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Test je xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx (³H-TdR) xx XXX xxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxx x S xxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxx ³X-XxX xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx (XXX) x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx se xxxxx xxxxxxx xxxxxxx, pokud xx přímo xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxx x přítomnosti, xxx x v xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. XXX xxxx být xxxx xxxxxxxxx x systému xx vivo.

1.2 Popis xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx použité xxxx kontrolní xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx v xxxxxxxxxxx médiu xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx jenom xxxxxxxxxxx xxxxxx. Konečná xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx ovlivňovat xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx se xxxxx primokultury potkaních xxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx stabilizovaných xxxxxxxxx xxxxx (xxxxxx diploidní xxxxxxxxxxx).

Xxxxx jsou xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx metabolického xxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.2.2.1 Xxxxx xxxxxx

Xxx každý xxxxxxxxxxxxxx xxx xx xxxxxxx nejméně dvou xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxx x šesti xxxxxx (xxxx xxxx, xx-xx xx vědecky xxxxxxxxxxxxx) xxx XXX XXX.

1.2.2.2 Negativní x xxxxxxxxx xxxxxxxx

X xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx být xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx x x nepřítomnosti xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx systému.

Jako xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx použít 7,12-xxxxxxxxxxxx-xxxxxxxxx (7,12-DMBA), xxxx 2-xxxxxxxxxxxxxxxxxx (2-AAF). Xxxx xxxxxxxxx kontrolu xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxx xxx xxxxxxxxxxxxxxx, xxx i pro XXX bez xxxxxxxxxxx xxxxxxxx lze xxxxxx 4-xxxxxxxxxxxxx-X-xxxx (4-XXX). Jako xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxx metabolického aktivačního xxxxxxx lze použít X-xxxxxxxx-xxxxxxxxxx.

1.2.2.3 Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx

Xxxx xxx použito xxxxxxx koncentrací testované xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxx xx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx musí xxx xxxxxxxxx v xxxxxxxxxxxxx xx na xxxxxxx rozpustnosti za xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxx xxxxxxxxx xxxxx xx vodě xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx testované xxxxx xxxxxx xxxxxx od xxxxxxx.

1.2.2.4 Buňky

Pro xxxxxxxxx xxxxxx xxxx být xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxx CO₂, xxxxxxx x xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxx buněčné xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx přítomnost Xxxxxxxxxxx.

1.2.2.5 Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx systém xxxxxxxxx. Stabilizované buněčné xxxxx a xxxxxxxxx xxxx exponovány xxxxxxxxx xxxxx x přítomnosti x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.2.3 Xxxxxxx xxxxxxxxxx

1.2.3.1 Příprava xxxxxx

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx linie xx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx (trypsinací xxxx setřepáním xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx), xxxxxxxxx xx xx kultivačních xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx x inkubuje při 37 °C.

Krátkodobé kultury xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx tak, že xx xxxxxx čerstvě xxxxxxxxxx hepatocytům přichytit xx xx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx.

1.2.3.2 Xxxxxxxx xxxxxx testované xxxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx exponovány xxxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx ³X-XxX xx xxxxxxx xxxx. Xx ukončené xxxxxxxx xx médium odstraněno, xxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx x sušeny. Xxxxxxx xxxx ponořena xx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx), xxxxxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx: Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx vhodnou xxxx x xxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx ³H-TdR. Xxxx působení je xxxxxxx xx druhu xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xx xxxx xxxxx. X xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx XXX xx xxxxx ³H-TdR xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx několik xxxxx xx expozici. Xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxx je xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx mezi xxxxxxxxxx xxxxxx a ³X-XxX. K xxxxxxxx xxxx XXX x xxxxxxxxxxxxxxxxx replikací XXX xx užívá arginin xxxxxxxxxxx médium, nízký xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx hydroxyurey do xxxxxxxxxxxx xxxxx, což xxxxxxx inhibici xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx DNA.

Stanovení UDS xxxxxx XXX: Xxxx xxxxxxxx testované xxxxx xx třeba xxxxxxxx xxxxx buněk xx X-xxxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxxx pak xxxxxxxxxx xxxxxxxxx látce, jak xxxx popsáno pro xxxxxxxxxxxxxxx. Na konci xxxxxxxxx xx DNA xxxxxxxxxxx x buněk x stanoven xxxxxxx xxxxx XXX x xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx ³X-XxX.

Xxxxxxxx jsou xxxxxxx xx shora xxxxxxxxx xxxxxxxx lidské xxxxxxxxx, xx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx semikonzervativní xxxxxxxxx XXX xxxxxxxx.

1.2.4 Xxxxxxx

1.2.4.1 Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx

Xxx xxxxxxxxxxxxx XXX x xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx x S-fázi xxxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxx 50 xxxxx x každém xxxxxxxxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxxxx je xxxxx zakódovat xxxx xxxxxxxxxxxxxx. X xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx. Množství xxxxxxxxxxxxxxx ³X-XxX v xxxxxxxxxx xx xxxx x xxxx x velikosti xxx xxxxx x xxxxxxxxxx každé xxxxxxxxx xxxxx.

1.2.4.2 Xxxxxxxxxxx LSC

Pro xxxxxxxxx XXX XXX xx použije xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx v xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

2 ÚDAJE

Údaje xxxx xxx uvedeny x xxxxxxxxx.

2.1 Vyhodnocení xxxxxxxxxxxxxxx

Xxxxxx xxxxxxxxxxx ³H-TdR xx xxxxxxxxxx a xxxxx xxx xxxxxxxxxx mimo xxxxxxx xxxxx se xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxxxxxxxx ³X-XxX xx xxxxxxxxxx x xxxxx xxx x xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx průměru, xxxxxxx a modu.

2.2 Xxxxxxxxxxx XXX

Xxxxxxxxxxx ³H-TdR xx xxxxxxxxxxx xxxx xxx/µx DNA. Průměrná xxxxxxx xxx/µx XXX xxxxx se směrodatnou xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx x vyjádření xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxx se xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx o průběhu xxxxxx obsahuje xxxx xxxxxxxxx x:

- xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx x číslu xxxxxx x době ovlivnění xxxxxxx, počtu xxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx kultury, xxxxx, teplotě, xxxxxxxxxxx XX₂,

- testované látce, xxxxxxxxxxxx, koncentracích a xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx x experimentu,

- xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxx,

- pozitivních x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx,

- použitých xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxx xxxxxxxxx vstupu xxxxx xx S-fáze,

- xxxxxxxxx xxxxxxxxx k xxxxxxxx XXX a k xxxxxxxxxxx celkového xxxxxx XXX při metodě XXX,

- xxxxxx xxxxx/xxxxxx, xx-xx xx xxxxx,

- xxxxxxxxxxxx vyhodnocení.

Diskuse xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.19 XXX - XXXXXX XXXXXXXXXXX CHROMADIT XX XXXXX

1 XXXXXX je x xxxxxxx s xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

XXX xx xxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx výměn XXX xxxx xxxxx xxxxxxxxxxx chromatidami chromozómu. XXX xxxxxxxxxxxx výměny xxxxxxxxxxx xxxxxxxx XXX xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx (homologních) xxxxxxxx. XXX xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx zlom x xxxxxxxx spojení, xxx xx zatím xxxx xxxxxxxx x molekulárním xxxxxxx tohoto procesu. Xxxxxxx SCE vyžaduje xxxxxxxxxx značení xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx (XxxX) xx xxxxxxxxxxxxx XXX xx xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxx xxxxx in xxxxx xxxx exponovány xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxxxxxx x bez přítomnosti xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, je-li to xxxxxxxx. Kultivují se xx xxxx xxxx xxxxxxxxxxxx cyklů x xxxxx xxxxxxxxxxx XxxX. Xx xxxxx kultivace xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx (xxxx. kolchicin) x xxxxxxxxx xxxxx v x-xxxxxxxx mitózy. Po xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx pro xxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Příprava

Používají xx xxxxxxxxxxxx, (xxxxxx xxxxxxxxx) xxxx xxxxxxxxxxxxx buněčné xxxxx (ovariální xxxxx xxxxxxxx xxxxxx). Xxxxxxx xxxxx xxxx být xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx Xxxxxxxxxxxx,

Xxxxxxxxx se xxxxxx kultivační xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxx XX₂ x xxxxxxx),

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx, xxxx suspenduje x xxxxxxxxxxx xxxxx xxxx xx vhodném xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxxx nebo xxxxxxxxx XXX,

Xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x přítomnosti x xxx xxxxxxxxxxx vhodného xxxxxxxxxx savčího xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx systému. Xxxxxxxxx xx použití buněčných xxxx x xxxxxxx (xxxxxxx) xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx.

1.2.2 Experimentální xxxxxxxx

1.2.2.1 Xxxxx xxxxxx

Xxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxx xx xxxxxxx xxxxxxx dvě xxxxxxx.

1.2.2.2 Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx

X xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxx pozitivní xxxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx účinkem x xxxxx vyžadující xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxx xxxx xxx použita xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxx pozitivní xxxxxxxx xxx použít:

- xxxxx xxxxxxxx mutageny: xxxxxxxxxxxxxxxxx

- xxxxxxx působící xxxxxxxx: xxxxxxxxxxxxx

Xx-xx třeba, xx možné xxxxxxx xxxxx pozitivní xxxxxxxx xx stejné xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xx xxxxxxxxx xxxxx.

1.2.2.3 Koncentrace

Testují xx nejméně tři xxxxx. Xxxxxxxx koncentrace xxxxxxxxx látky xxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxx zároveň xxxx umožnit xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx je xxxxx xxxxxxxx xx na xxxxxxx jejich xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx.

1.2.3 Xxxxx xxxxxxx

1.2.3.1 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxxxxx xxxx setřepáním xxxxx x xxxxxxx kultivační xxxxxx), xxxxxxxxx se xx kultivačních xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx při 37 °X. Xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx, xxx na xxxxx kultivace xxxxxxxxxxx xxxx než z 50 % xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx lymfocytární xxxxxxx xx připraví z xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx x inkubují xxx 37 °X.

1.2.3.2 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxx jsou xxxxxxxxxx testované látce x exponenciální fázi xxxxx xx xxxxxxx xxxx. Xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx xx xxx hodiny, xxx xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxxx xx xx xxx xxxxxxx xxxxx, je-li xx xxxxx. Xxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxx xxxxxxxxxx testovanou xxxxxx x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx systému. Xx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx x média odstraněna, xxxxx xxxxxx x xxxx kultivovány x xxxxxxxx xxxxx x XxxX xxx xxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxxxx xxxxx xxx buňky exponovány xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx x BrdU xx dobu dvou xxxxxxxxx cyklů.

Lidské xxxxxxxxxxxx xxxxxxx jsou xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxx v xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxx jsou analyzovány x druhém xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx látce, xxxxx xxxxxxxx x nejcitlivějším xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxx kultury x XxxX je xxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx XXX, xx xxxxx xx xxxxxxxxxxxxx XxxX.

1.2.3.3 Xxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxx až xxxxx hodiny xxxx xxxxxxxxx kultivace xx xx kultur přidá xxxxxxxxx dělícího xxxxxxxx (xxxx. kolchicin). Xxxxx xxxxxxx xx zpracovává xxxxxxxxxx.

1.2.3.4 Xxxxxxxx xxxxxxxxx x barvení

Preparáty xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Barvení preparátů xx xxxxxxxxxx XXX xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxxxxxx xxxx Xxxxxx).

1.2.3.5 Xxxxxxx

Xxxxx analyzovaných buněk xx závislý xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx SCE x xxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxx nejméně 25 xxxxx rozprostřených xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx. V xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx metafáze s 46 centromerami. X xxxxxxxxxxxxxxx linií xxxxx xxxxxxxx, které xx xxxx x ± 2 centromery xx xxxxxxxxx xxxxx centromer. Xx xxxxx xxxxxxxx, xxx se xxxxx xxxxxxxxxx XXX x xxxxxxx centromery. Xxxxxxxx xxxx být xxxxxxx x xxxxxxxxxxx experimentech.

2 XXXXX

Xxxxx xx xxxxxxxx xx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxx xx xxxxx SCE x xxxxx xxxxxxxx x počet XXX/xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx x exponovaných x kontrolních xxxxxxxxx.

Xxxxx xx hodnotí xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx metodami.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX POKUSU X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx a x

xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx protokol.

Zpráva o xxxxxxx pokusu obsahuje xxxx informace x:

- xxxxxxxxx buňkách, metodách xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx,

- kultivačních xxxxxxxxxx: xxxxxxx xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxx XX₂, koncentraci xxxxxxxxx xxxxx, rozpouštědle, xxxxxxxxxxxx nádobách, délce xxxxxxxx, inhibitoru xxxxxx x xxxx xxxxxxxxxxx x xxxx xxxxx xxxxxxxx, metabolickém xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxx,

- xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx preparátů

- xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxx pro xxxxxx xxxxxxx)

- xxxxxxxxx xxxxx XXX/xxxxx x XXX/xxxxxxxxx (xxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx

- kritériích hodnocení XXX

- zdůvodnění výběru xxxxxxxxxxx

- xxxxxx dávka/účinek, xx-xx to xxxxx,

- xxxxxxxxxxxx vyhodnocení.

Diskuse xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.20 XXXXXXXXX XXXXXXX MUTACE XXXXXX XX POHLAVÍ X XXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXX

1 XXXXXX je x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxx na recesivní xxxxxxx mutace xxxxxx xx pohlaví (SLRL) xx Xxxxxxxxxx melanogaster xxxxxxxx xxxxxxx mutací, xxx genových, xxx x xxxxxx delecí, x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx. Xx to xxxx na xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx 800 xxxxxxxx xxxxxxxxxx X. Xxxx xxxxxxxxxxxx asi 80 % všech xxxxxx X-xxxxxxxxxx. X-xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx 115 celého xxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxx x X-xxxxxxxxxx se xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx gen. Xxxx xx mutace xxxxxxx x hemizygotním xxxxx, xxx na xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx jednoho xx xxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xx normálně rodí xxxxxxxxxxxxx samici. SRLS xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx k xxxxxxxxxx xxxxxxx x uspořádání xxxxxxxxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

1.2.1.1 Xxxxxx

Xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx a xxxxxx linie Xxxxxx-5. Xxxxx být xxxxxxx x xxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx x vícenásobnou xxxxxxx X-chromozómu.

1.2.1.2 Xxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxx xx xxxx. Xxxxx xx vodě xxxxxxxxxxx se xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx ve xxxxxxx xxxxxxxxxxxx (např. xxxx xxxxxxx x Xxxxxx-60 xxxx 80), xxxx aplikací se xxxx xxxx vodou, xxxx xxxxxxxxxxxxx roztokem. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx (XXXX) jako xxxxxxxxx.

1.2.1.3 Xxxxx zvířat

Test xx xxxxxx určenou xxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx významně xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx.

1.2.1.4 Způsob xxxxxxxx

Xxxxxxxx testované látce xx xxxxxxxxxxx xxx xx, xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx plynům xxxx xxxxx. Xxxxxxxxx testované xxxxx xx xxxxxxx x cukerném roztoku. Xx-xx to xxxxx, xxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxxx x 0,7 % roztoku XxXx x infikuje xx xx xxxxxx xxxx xxxxxx dutiny.

1.2.1.5 Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx kontroly

V xxxxxx pokusu xx xxxxxxxx negativní (x xxxxxxxxxxxxx) x xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxxxxxx x dispozici xxxxxx xxxxxxxxxx kontrolní xxxxx, xxxx třeba xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx kontroly.

1.2.1.6 Xxxxxxxxx

Xxxxxxxxx xx xxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxx rovnající xx xxxxxxxxx tolerované xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxx látky xx xxxxxxx v xxxxxxxx dosažitelné dávce.

1.2.2 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxx divokého xxxx (xx xxxxx 3-5 dnů) xxxx xxxxxxxxx testovanou látkou x individuálně xxxxxxx x virginními xxxxxxxx x xxxxx Muller-5 xxxx x xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxxxx xxxxxxx X-xxxxxxxxxx). Xxxxxx xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx virginní xxxxxx každé xxx xx tři xxx, xxx xxx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx buněk. X xxxxxxx těchto xxxxx xx xxxxxxxx letální xxxxx xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxx expozice xx xxxxx xxxxxxx, xx spermatidy xx xxxxxxxx xxxx pozdním xxxxxx, časné xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx a spermatogonie.

Heterozygotní X₁ samice narozené x tohoto xxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx (xx. xxxxx xxxxxx/xxxxxxxx) se svými xxxxxx. V X₂ xxxxxxxx je x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx. Jestliže x xxxxxxx xxxxxxxx X₁ xxxxxx xxxxxxx letální xxxxxx x xxxxxxxxxxx X-xxxxxxxxxx (xxxxxx nalezeni xxxxx samci s xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx), dcery xxxxxx samic xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx, aby xx zjistilo, zda xxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxxxx údaje xx xxxxxxxx do tabulky. Xxxxx xx počet xxxxxxxxxxx X-chromozómů, xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxx koncentraci, xxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx x pro každého xxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx samce. Xxxxxxxx xx xxxx potvrdit x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxx xx xxxxxxxx vhodnou xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx mutací xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxx má být xxxxx x úvahu x xxxxxxxxxx vhodným xxxxxxxxxxxx způsobem.

3 PROJEKT XXXXXX, XXXXXXXX POKUSU X XXXXXXXXX ZPRÁVA

V xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx projekt xxxxxx a x xxxxxxx pokusu xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxxx pokusu xxxxxxxx tyto xxxxxxxxx x:

- použitých liniích, xxxx xxxxxxx Xxxxxxxxxx, xxxx, počtu ovlivněných xxxxx, počtu xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx vzniklých X₂ kultur, počtu X₂ kultur xxx xxxxxxx, xxxxx chromozómů xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxx xxxxx stadium xxxxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxx testu: xxxxxxxx popis ovlivňování x schéma xxxxxx xxxxxx, xxxx dávek, xxxxx x toxicitě, xxxxxxxxx (s xxxxxxxxxxxxx) x pozitivní kontroly,

- xxxxxxxxxx počítání letálních xxxxxx,

- xxxxxx xxxxxxxx/xxxxxx, xx-xx xx možné,

- xxxxxxxxx údajů,

Diskuse xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.21 XXXX XXXXXXXXXXXX XXXXXXX XXXXX - XX XXXXX

1 XXXXXX je x xxxxxxx s xxxxxx Evropských společenství.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxx buňky xxx použít xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx změn xx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxx. Nejčastěji xx xxxxxxxxx buňky X3X14X1/2 , 3X3, XXX, Xxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxx xx xxxxx o xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx xxxx změny x xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxx. Méně xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx morfologické xxxxx x xxxxxxx po xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxx in xxxxx xxxxx není xxxxxxx karcinogenity. Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx xxxx xxx zjištěna xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx na schopnost xxxxxxxx kolonie (cloning xxxxxxxxxx) nebo xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx kultury. Xxx hodnocení cytotoxicity xx xxxxxxx ze xxxxxxxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxxx látce byla xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxx xxxxxx xx nelze xxxxxx x určení xxxxxxxxx transformace xx xxxxx experimentech, xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxx x prodloužení xxxxxxxx xxxx k xxxxxxxxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

1.2.1.1 Xxxxx

Xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx linii x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxx transformace. Experimentátor xxxx xxxxxxxx, xx xxxxx použité x xxxxx transformace vykazují xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xx expozici xxxxxx xxxxxxxxxxxx x xx xxxx používaný xxxxxxxxxx xx xxxxxx x xx xx xxxxxxxxxxxxx xxxx oprávněnost x xxxxxxxxxxxx.

1.2.1.2 Médium

Použitá xxxxx x experimentální xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxx xxx použitý xxxx xxxxxxxxxxxx.

1.2.1.3 Testované xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx v xxxxxxxxxxx xxxxx xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx buněk. Xxxxxxx xxxxxxxxxxx rozpouštědla x xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx nebo xxxxxx xxxxxxxxxxxx.

1.2.1.4 Metabolická xxxxxxxx

Xxxxx jsou xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxxxxxx x xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx metabolického xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx xxxxx být použity xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx jsou xxxxxx xxx testované xxxxx.

1.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx podmínky

1.2.2.1 Xxxxxxxxx x pozitivní xxxxxxxx

Xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx být zařazeny xxxxxxxxx kontroly x xxxxxxxx látek xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx aktivaci. Musí xxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx (x xxxxxxxxxxxxx).

Xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx:

- xxxxx xxxxxxxx xxxxx: xxxxxxxxxxxxxxxxx, ß-xxxxxxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx: 2-xxxxxxxxxxxxxxxxxx, 4-xxxxxxxxxxxxxxx-xxxxxx, 7,12-dimetylbenzantracen.

Je možné xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, jako xx xxxxxxxxx látka.

1.2.2.2 Xxxxxxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxx 3 dávky. Xxxx xxxxxxxxxxx musí vyvolávat xxxxxxx xxxxx závislý xx koncentraci, nejvyšší xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx nízkou xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, x nejnižší xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xx xxxx relativně xxxxxxxxxxx xxxxx je xxxxx testovat xx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx ve xxxx xxxxxxxxx netoxické xxxxx se xxxxxx xxxxxxxxxxxx.

1.2.3 Xxxxx postupu

Buňky xxxx být xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx testovacím xxxxxxx. Xx xxxx xxxxxxxxx i opakovanou xxxxxxxx testované xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxx (ev. xxxxxxx xxxxxxx metabolické aktivační xxxxx), xxxxxxxx xx xxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx bez xxxxxxxxxx vlastní metabolické xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx testované xxxxx x přítomnosti i xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx systému. Xx xxxxx xxxxxxxx je x xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx látka x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xx vhodných xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx. Xxx je xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx musí xxx zapsány x xxxxxxx. Xx xxxxxx xxxxxxxxxx přežívání xxxxx xxxx xxxxxxxx kontrolní xxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx počet xxxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxxxx buněk. Xxxx xx xxxxx zpracovat xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

3 XXXXXXX POKUSU, XXXXXXXX XXXXXX A XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx pokusu a x průběhu xxxxxx xx nutno vést xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx o:

- xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxx x udržování xxxxxxx, xxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx: xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, době xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx, kultivačních xxxxxxxx, xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx aktivačním xxxxxxx, pozitivních x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, hustotě xxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx selektivního xxxxxxx (xx-xx xx vhodné), xxxxxxxxxx výběru xxxxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx buněk,

- xxxxxxxxxxxx vyhodnocení.

Diskuse xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.22 XXXXXXXXXX XXXXXXX XXXX X HLODAVCŮ

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x právem Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Princip xxxxxx

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx způsobuje xxxxxxxxxxx xxxx fetální xxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxxxx letálních xxxxxx po expozici xxxxxxxx xxxxx dokazuje, xx xxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx zvířecího xxxxx. Xxxxxx se xxxxxxx, xx dominantní letální xxxxxx xxxx způsobeny xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx). Xxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx být xxxx xxxxxxxxx toxického xxxxxx.

Xxxxx xxxx exponováni xxxxxxxxx xxxxx a xxxxxx x neovlivněnými, xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx buněk xxxxx být xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Vzestup xxxxxxx xxxxxxxxxx na samičku x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxx ztráty xx xxxxxxx xx xxxxxxx počtu žlutých xxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxx implantací xx xxxxxx x xxxxxxxxxx x kontrolní xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxx letalita xx xxxxxx pre- x postimplantačních ztrát. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xx srovnání xxxxxx xxxxxxxxxx xx samici x exponované xxxxxxx x živým implantacím xx samici v xxxxxxxxx skupině. Snížení xxxxx xxxxxxxxxx v xxxxxxxx xxxxxxxxx může xxx způsobeno xxxxxxx xxxxx (tj. spermatocytů x/xxxx xxxxxxxxxxxxx).

1.2 Popis xxxxxx

1.2.1 Příprava

Testovanou xxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxxx xx fyziologickém xxxxxxx. Xxxxx nerozpustné ve xxxx xx xxxx, xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxxxx nesmí xxxxxxxx x testovanou látkou xxx vyvolávat xxxxxxx xxxxxx. Před xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx naředěnou testovanou xxxxx.

1.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx podmínky

1.2.2.1 Xxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx. Xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx informací xx možné xxxxxxx xxxxx opakovaně. Xxxxxxx xxxxxx aplikace xx xxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx injekce. Xxxxx xxx vhodné i xxxx xxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx druh, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx identifikace xxxxxxxxxxxx zvířat. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xx exponované x kontrolní skupiny.

1.2.2.3 Xxxxx a pohlaví

Je xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx exponovaných xxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx charakteristiky. Xxxxx xx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx x silou statistického xxxxx. V typickém xxxxxxx se xx xxxxxxx xxxx takový xxxxx samců, aby xx xxxxxxx 30 - 50 březích xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.2.4 Negativní x xxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxxxx a xxxxxxxxx (x xxxxxxxxxxxxx) xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx však xx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx výsledky xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, mohou xxx xxxxxxx. Látky xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx xx vhodných, xxxxxxx xxxxxxx, xxx byla xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx (xxxx. XXX, xxxxxxxxxxxxxxxxx, 10 xx.xx^-1).

1.2.2.5 Xxxxxxxxx

Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx 3 xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxx má xxxxxxxxx xxxxxx toxicity, xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx. X xxxxxxxxx případech xx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx.

1.2.2.6 Limitní xxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx podávají x jedné xxxxx 5 x.xx^-1 nebo x xxxxx 1 x.xx^-1.xxx^-1 při xxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.3 Xxxxx postupu

Existuje xxxxxxx postupů. Xxxxxxxxxx xx používá xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Může však xxx xxxxxxx jiné xxxxxx.

Xxxxx xxxxx je xxxxxxxxx křížen x xxxxxx xxxx dvěmi xxxxxxxxxxxxx, intaktními samičkami xx vhodných xxxxxxxxxxx xx aplikaci látky. Xxxxxxx musí xxx x xxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx, xxxx pokud xx xxxxxxxxx spermie xx xxxxxx, xx vaginální xxxxx.

Xxxxx xxxxxx po xxxxxxxx je xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xx expozici.

Samice xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx za xxxxxxx anestetik xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx k xxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx x určení xxxxx xxxxxxx tělísek.

2 XXXXX

Xxxxx o xxxxx xxxxx, počtu xxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx jsou xxxxxxx x xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx x samice xxxx uváděny xxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxx xxxx xxx záznam x xxxxx xxxxxx, x xxxxx podané samci, x xxxxx živých x xxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xx srovnání xxxxx xxxxxx implantací xx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx s xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx skupině. Poměr xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xx stejnému xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx o xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

X xxxxxxx xxxx xxx xxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxx-xx xx x preimplantační xxxxxx, xxxxxx xx. Ty xxxxx být vypočítány xxxx rozdíl xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx x počtem xxxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx implantací xx xxxxxx xx xxxxxxxx x kontrolou.

Údaje xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx metodami.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx projekt xxxxxx a x xxxxxxx pokusu xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x průběhu xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x:

- xxxxx, xxxxx, věku x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx zvířat xx xxxxxxx xxxxxxx v xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxx látce, xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx hladinách x xxxxxxxx jejich xxxxxx, negativních x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, údajích x toxicitě,

- xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx,

- xxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx letálních xxxxxx,

- xxxxxx dávka/odpověď,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.23 XXXXXXX XXXXXXXXXXXXXX ABERACÍ X XXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁵⁾

1.1 Xxxx

Xxxxxx testu xx xx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx chromozómové aberace x xxxxxxx spermatogoniích.⁵⁾ Xxxxxxxxxxxx aberace xxxx xxxxxxx druhu: xxxxxxxxxxxx x chromatidové. Xxxxxxx xxxxxxxx chemickými xxxxxxxx xxxx většinou xxxxxxxxxxxx, xxxxx x aberacím xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxx xxxx xxxxxx x xxxxxxx numerických xxxxxxx x xxxxx xx x xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxx xxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx chromozómové xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx, a xxxxx xx předpokládá, xx xxxxxx predikovat xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx buňkách.

K xxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxxxxxx testem xx xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx aberace v xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx buňky.

Aby xx xx spermatogoniích xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx po xxxxxxxx testované látky, xxxxx xxx se xxxxxxxxx ztratí x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx spermatogonií lze xxxxxx analýzou meiotických xxxxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxx chromozómového xxxx x diakinéze 1, xxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xx spermatocyty.

Tento test xx xxxx je xxxxx xx xxxxxxxxxx, xxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx také xxxxxxx x buňkách xxxxxxxxxxx. Xxxxxx má xxxx xxxxxx také pro xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxx, xxxxxxxxxxxxxxx x reparačních xxxxxxx XXX.

X xxxxxxx je xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx xxxx představují xxxxxx xxxxxx ovlivněných xxxxxxxx spermatogonií, xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx spermatogonie. Xxxxx jejich polohy xx xxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxx spermatogonií xxxxx, xxx nemusejí xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx kvůli xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx bariéře Xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx-xxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxx-xx doklady xxxx, xx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxx reaktivní metabolit xx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, není xxxx xxxxx xxx xxxx xxxxxx.

1.2 Definice

Aberace xxxxxxxxxxxxxx xxxx: xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, nebo xxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxx chromatidami.

Aberace xxxxxxxxxxxxxx xxxx: xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxx x opětovné xxxxxxx xxxx chromatid xx xxxxxxx xxxxx (xxxxxxxx jsou aberace xxxx dicentrický xxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxxxx-xxxx)

Xxxx xxxxxxxxxx: xxxx zlom xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx obou xxxxxxxxx za xxxxxxxxxxx, xx vzniklá xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx větší, xxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Dále pak x xxxxxxxxx, xxxxxxx (xxxxxxxx) xxxxxxxx x xxxxx zlomu je xxxxxxxxxxx (xxxx mimo xxx xxxxxxxxxx), případně xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxx: xxxxxxxxxxxx léze menší xxx xxxxx jedné xxxxxxxxxx a x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxx: změna xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxx buňky.

Polyploidie: xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx (x) jiný xxx xxxxxxxxx počet (xxxx 3x, 4n xxx.).

Xxxxxxxxxxxx xxxxxxx: změna chromozómové xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx buněčného xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxx jako delece x xxxxxxxxx, x xxxxxxxxxxxxxxxxxx nebo interchromozomální xxxxxx.

1.3 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xx vhodným xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látce x ve xxxxxxx xxxx xx působení xx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxxx se xx xx působí xxxxxx xxxxxxxxxxx metafázi (xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx nebo Xxxxxxxxxx®. Xx xxxxxxxxxxx xxxxx xx pak xxxxxxxx xxxxxxxxx a po xxxxxxxx se x xxxxxxxxxx analyzují chromozómové xxxxxxx.

1.4 Xxxxx xxxxxx

1.4.1 Xxxxxxxx

1.4.1.1 Xxxxx živočišného xxxxx

Xxxxx xx používají xxxxx xxxxxxxx xxxxxx x myší, xxx xxxxx použít samce xxxxxxxxxxx xxxxxx vhodného xxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx zdravých xxxxxxxxx jedinců. Hmotnostní xxxxxxx xx xxx xxxxxxxx xxxxxx měly xxx xxxxxxxxx x x xxxxxxx pohlaví xxxxxx přesahovat ± 20 % xxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.4.1.2 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx xx Xxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxx xx měla xxx 50 - 60 %.

1.4.1.3 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx jsou xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx v xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ a xxxxxxxx xxx, xxx byla xxxxx xxxxxxxxxxxx jednotlivých xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Zdraví xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.4.1.4 Příprava xxxxx

Xx-xx xxxxxxxxx látka x xxxxxx stavu x xx-xx xx xxxxx, xxxxx xx xxxx xxxxxxx zvířatům xxxxxxxx nebo se xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xx vhodném rozpouštědle xxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx se xxxxx podávat xxxxx xxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxx. Je xxxxx xxxxxxxx čerstvé xxxxxxxxx, xxxxxx xxxxx x xxxxxxxx (xxxxxxxxx) xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxx xxxxx

1.4.2.1 Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx nesmí xxxxxxxxx xxxxxxx účinky x nesmí x xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx-xx se xxxxxxxx xxxxx rozpouštědlo, xxxx být xxxx xxxxxxx podpořeno xxxxx x xxxxxxxxxxxxx s xxxxxxxxxx látkou. Xxxxxxxxxx xx, aby bylo xx xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx rozpouštědlo/ xxxxxxxxx.

1.4.2.2 Xxxxxxxx

Xx xxxxxxx xxxxx xx třeba xxxxxxx souběžné pozitivní x negativní (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) xxxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx se xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx by xxxx xx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx vivo xxx xxxxxxx, xxx xxx xxxxxxxx jejich xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxx při xxxxxxxxx xxxxxxxx se xxxx xxx, xxx xxxx xxxxxx patrné, ale xxxxxx xxxxxxxxxxxx hodnotiteli xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxx a xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxx xx xx možné, xx třeba xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xx testovaná xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxx pozitivní xxxxxxxx:

Xxxxx	XXX	XXXXXX
xxxxxxxxxxxxx	50-18-0	200-015-4
xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx	6055-19-2	&xxxx;
xxxxxxxxxxxxxx	108-91-8	203-629-0
xxxxxxxxx C	50-07-7	200-008-6
akrylamid xxxxxxx	79-06-1	201-173-7
xxxxxxxxxxxxxxxxx	51-18-3	200-083-5

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx x zpracované xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xx xxx zařazeny do xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx o xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx a o xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx mezi xxxxxxx. Mimoto xx xxxxx použít i xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, ledaže xxxxxxxx historické xxxx xxxxxxxxxxx údaje xxxxxxxxxxx, xx zvolené rozpouštědlo xxxx vehikulum xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx účinky.

1.5 Postup

1.5.1 Xxxxx x xxxxxxx xxxxxx

X xxxxx xxxxxxxx x kontrolní xxxxxxx xxxx být xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx.

1.5.2 Xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx látka xx xxxxxx nejlépe xxxxxxxxxxx xxxx xx xxxx dávkách. Pokud xx jedná o xxxxxxxx dávku, může xx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xx. xx dvě dávky xx xxx xxxxxx x xxxxxxx nanejvýše xxxxxxxx xxxxx. Xxxx xxxxxx dávkování xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

X xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx dávkou se xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx kinetiku xxxxxxxxx dělení, provádí xx xxxxx xxxxxxxx x xxxxx pozdější xxxxx xxxxxx 24 x 48 xxxxx xx xxxxxxxx. X xxxxxxxxx dávek (xx. xxxx xxxxx xxxxxxxx) xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xx 24 xxxxxxxx xxxx xx 1,5xxxxxxx xxxxx buněčného xxxxx xx expozici, xxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxx detekci účinku.⁵⁾

Kromě xxxx xxxxx být xxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxx. xxxxx-xx xx x xxxxx zpomalující xxxxx chromozómů xxxxx xxxxxx xxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxx xx S-fázi xxxxx, xxxx vhodnější xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx.⁵⁾

Xxx xx xxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx opakovaně, xx xxxxxxxx xxxxxx xx případu. Xxxxx xx provádí aplikace xxxxx opakovaně, xxxxxxxx xx xxxxxxx xx 24 xxxxxxxx (1,5xxxxxxx xxxxxxxxx cyklu) xx xxxxxxxx aplikace. Xxxxxx xxx xxxxxxxx x x xxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx-xx xx xx xx účelné.

Před usmrcením xx zvířatům intraperitoneálně xxxxxxxx xxxxxx xxxxx Xxxxxxxxx® nebo xxxxxxxxxx x xxxxxxxx se x xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. X xxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx 3-5 hodin, x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx 4-5 xxxxx.

1.5.3 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx-xx se xxxxxx xx zjištění xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx žádné xxxxxx údaje, xx xxxxx xx xxxxxxxx x xxxx laboratoři xx xxxxxxx stejného xxxxxxxxxxx xxxxx, kmene x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxx.⁵⁾ Xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx užívají pro xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxx xxxxx xxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx. Xxx pozdější xxx odběru xxxxxx xx pak xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xx xx xxxxxxxxxx xxxx dávka xxxxxxxxxxxx takové xxxxxx xxxxxxxx, xx xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx podávání xx účinky xxxx xxxxxxx.

Xxxxx, xxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx specifickou xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxxx xxxxxxx nebo xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx x těchto xxxxxxxx xxx stanovení xxxxx x vyhodnocují xx xxxxxx xx případu. Xxxxxxxx dávka xxxx xxx xxxx definována xxxx xxxxx, která xxxx x určitým xxxxxxx xxxxxxxx ve xxxxxxxxxxxxxxx (např. xxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxx x xxxxx meiotické xxxxxxxx; xxxxx pokles xxxx xxx xxxxx xxx 50 %).

1.5.4 Xxxxxxx xxxx

Xxxxxxxx test xxx xxxxx xxxxxxxxx 2000 xx/xx hmotnosti v xxxxx dávce xxxx xx dvou dávkách xxxxxxxx x xxxxx xxx xxxxxxxxxx žádné xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx účinky x jestliže se xx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx genotoxicita, xxxxxx xxx xxxxxxxxx celá xxxxxx xx použití xxx xxxxxxxxx úrovní. Xxxxx očekávané humánní xxxxxxxx xx může xxxxxx x limitním xxxxx xxxxx dávky.

1.5.5 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxx' žaludeční sondou, xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. X xxxxxxxxxxxx případech xxxxx být xxxxxxxxxx x xxxx xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxx xx xx sondou xxxx xxxxxxx najednou xxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířete x xxxx xxxxxxxxx 2 xx/100 g xxxxxxxxx; xxxxx dávky xxxx xxx xxxxxxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx látek, xxx xxxxxxxx vykazují xxx xxxxxxx koncentracích xxxxx xxxxxx, je třeba xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxx, xxx xxxxx xxx ve všech xxxxxxxxx úrovních xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xx xxx objemová xxxxxxxxxxx.

1.5.6 Xxxxxxxx chromozómů

Okamžitě xx xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx z xxxxxxx xxxx x obou xxxxxx buněčná xxxxxxxx, xx kterou xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx roztokem x xxxxxx se. Xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxx x xxxxxx.

1.5.7 Xxxxxxx

X xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx 100 xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx (xx. xxxxxxxxx 500 metafází x xxxxx skupině). Xxxxx xxxxx se xx xxxxxx, xx-xx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx vysoký. Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx preparáty (xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx) xx xxxx analýzou xxxxxxxxx xxxxxxxx. Jelikož xxxxxxx xxxxxxx xxxxx vedou x rozbití určitého xxxxxx metafázických xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx xxx u xxxxx typů xxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx buňkách xxxxx xxxxx 2x ± 2.

2 ÚDAJE

2.1 Xxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxx z jednotlivých xxxxxx xx xxxxxxxx xx tabulky. Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx se xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx aberacemi x xxxxx xxxxxxx na xxxxx xxxxx. X xxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx se zaznamenají xxxxxxxxxx typy strukturálních xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xxxxx x četnost. Xxxx se xxxxxxxxxxxxx xxxxxx, uvádějí se, xxx xxxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx nezahrnují.

Je-li analyzována xxxxxx x xxxxxx, xxxxxxx xx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx jakožto xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxx x druhé xxxxxxxxx xxxxxxxx, x xx xxx, že xx x xxxxxxx xxxxxxx použije 100 xxxxxxxx xx xxxxx. Xx-xx analyzována xxxxx xxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx u xxxxxxxxx 1000 xxxxx x xxxxxxx xxxxxxx.

2.2 Xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx používá xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx testované xxxxx xxxxxxx frekvence xxxxx x chromozómovými xxxxxxxxx, nebo xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx x aberacemi xx xxxxxxx xxxxxxxxx jednorázovou xxxxxx a x xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xx třeba xxxxxx xxxxxxxxxxx významnost výsledků. Xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx možno xxxxxx statistické xxxxxx;⁵⁾ xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx by xxxx neměla být xxxxxxx xxxxxxxxx faktorem xxxxxxxxxxx výsledku. Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx dalším xxxxxxxxxx, xxxxxxx xx modifikovaných xxxxxxxxxxxxxxxx podmínek.

Testovaná xxxxx, xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx výše xxxxxxx xxxxxxxx, xx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xx nemutagenní.

Ačkoliv xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx pozitivní, xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx testované xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx, nebo xxxxxxxxxxxx xxx ohledu xx počet xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx výsledky xxxxx xxxxxxx, že testovaná xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx buňkách xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx strukturální xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Negativní xxxxxxxx xxxxxxx, xx xx daných xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx testovaná látka x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xx xxxxx diskutovat, jaká xx xxxxxxxxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx látka xxxx xxxx metabolity xxxxxxxx xxxxxx xxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy⁹⁾ musí xxx zpracován xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx vést xxxxxxxx.

Xx xxxxxx o průběhu xxxxxx xx xxxxx xxxxx tyto informace:

Rozpouštědlo/vehikulum

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx x stabilita xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx.

- použitý xxxxxxxxx xxxx/xxxx,

- xxxxx x věk xxxxxx,

- xxxxx, xxxxxx podmínky, xxxxxx xxxx.,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat xx xxxxxxx xxxxx, včetně xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx odchylek xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxx:

- údaje ze xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxx-xx xxxxxxxxx,

- zdůvodnění xxxxx xxxxxxxxx dávek,

- xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx látky,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx testované xxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx,

- případný xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x potravě/pitné vodě (xxx) na xxxxxxxxx xxxxx (xx/xx xxxxxxxxx/xxx),

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx x xxxx,

- xxxxxxxx xxxxxx podávání xxxxxxxxx xxxxx a xxxxxx vzorků,

- xxxxxx xxxxxxxxxx toxicity,

- látka xxxxxxxxx xxxxxxxx, její xxxxxxxxxxx x délka xxxxxxxx,

- metody xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx preparátů,

- xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx aberací,

- xxxxx xxxxxxxxxxxxx buněk xx jedno xxxxx,

- xxxxxxxx, jimiž xx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- známky xxxxxxxx,

- xxxxxxxxx index,

- xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxx a druhé xxxxxxxxx metafázi,

- xxx x počet aberací xxx každého jedince xxxxxx,

- xxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxx xxxxxxx,

- xxxxx xxxxx x aberacemi xx xxxxx xxxxxxx,

- xxxxx xxxxx-xxxxxxx, xx-xx to xxxxx,

- statistické analýzy, xxxx-xx xxxxxxxxx,

- xxxxx xx souběžných xxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxx x negativních xxxxxxx xxxxxx rozpětí, průměrů x směrodatných xxxxxxxx,

- xxxxx xx souběžných xxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- případně xxxxxxxxxx xxxxx ploidie.

Diskuse xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.24 XXXX XXXX X MYŠÍ

1 XXXXXX xx x souladu x xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

Xx xx in xxxx xxxx xx xxxxxx, x xxxxxxx jsou xxxxxxxxxx se xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx buňkami x xxxxxx jsou xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxx xx, xxxxx kontrolují xxxxxxxxxx srsti. Embrya xxxx xxxxxxxxxxxx pro xxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx. Xxxxxx, xxxx ztráty xxxxxxxxxxxx xxxxx x genech xxxxxxxxxxxx xxxx vyjádřeny xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxx) xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxx. Xxxxx xxxxxxx x těmito xxxxxxxx, xxxxxxxx, je xxxxxxxxxx x jejich frekvence xx srovnávána x xxxxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxx. Xxxx xxxx xxxx detekuje xxxxxxxxx xxxxxxxxx mutace x embryonálních xxxxxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxx suspendovány x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx roztoku. Xxxxx nerozpustné ve xxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Použitá xxxxxxxxxxxx nesmí reagovat x xxxxxxxxxx látkou xxxx xxxxxxxxx toxický xxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxxxx připravené xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

1.2.1.1 Experimentální xxxxxxx

Xxxx xxxxx T (xxxxxxxxx, x/x; xxxxxxxxxx, xxxx eye, x^xx x/x^xx p: xxxxx, x/x; dilute, xxxxx xxx, d xx/x xx; xxxxxxx xxxxxxxx, x/x) xxxx xxxxxxx xxx s xxxxxx XXX (pallid, nonagouti, xxxxxxxxxx, pa x xx/xx x xx; xxxxxx xxxxx, Xx xx/xx xx; xxxxx xx/xx) nebo x xxxxxx X57 BL (xxxxxxxxx, x/x).

Xxxxx xxx xxxxxxx i xxxx xxxxxxx, xx xxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx potomci. Xxxx. xxxxxxx xxxx kmenem XXXX (xxxxxxxxx, x/x; xxxxxx, x/x) x XXX (xxxxxxxxx, x/x; xxxxx, x/x; xxxxxx x/x).

Xxxxxxx zvířata xxxx xxxxxxx s ohledem xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx s ustanovením §15 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x označena xxx, aby xxxx xxxxx identifikace xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Dobu navykání xxxxxxx §10 zvláštního xxxxxxxx předpisu.¹⁰⁾

1.2.1.2 Xxxxx x pohlaví zvířat

Použije xx dostatečný xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxx xxx zajištěn dostatečný xxxxx xxxxxx potomků xxx xxxxxx použitou xxxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx je xxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxx x u xxxxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx jsou akceptovány xxxxx x xxxxxxx, xx bylo xxxxxxxxx xxxxxxx 300 xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx.

1.2.1.3 Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxx ovlivněné xxxxx xxxxxxxxxxxxx (xxxxxxxxx xxxxxxxx). Xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxx použity xxxxxxxxx xxxxxxx x téže xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx, xx jsou xxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx kontrol xxxxxxx x xxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx látce xx známým xxxxxxxxxx xxxxxxx mohou xxx x xxxxx xxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx x xxxxxxxxx látky nebyla xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.2.1.4 Způsob xxxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx. Je-li xx xxxxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx.

1.2.1.5 Dávkování

Používají se xxxxxxx dvě xxxxx, x xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx velikosti xxxx. X netoxických xxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxx dosažitelná xxxxxxxxxxx.

1.2.2 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx jsou xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx jednou 8., 9., nebo 10. den březosti, xxxxxxx xx 1. xxx xxxxxxxx se xxxxxxxx den zjištění xxxxxxxxx zátky. Xxxx xxx xxxxxxxxxx 7.25, 8.25 x 9.25 xxx po xxxxxxxx. Xxxxxxxxx ovlivnění xxxxxx xxx provést xxxxx xxxxxx xxx.

Xxxxxxx

X xxxxxx xx počítán a xxxxxxxxxxxx počet skvrn xxxx třetím x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx. Rozlišují xx xxx xxxxx xxxxx

(x) xxxx xxxxxx v xxxxxxx 5 mm xx střední xxxxxxxxx xxxxx, x kterých xx xxxxxxxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx (XXXX);

(x) xxxxx skvrny xxxx agouti xx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx xxxx, genitálií, xxxxx, xxxx, oblasti xxxxxx x uprostřed xxxx x xxxxxxxxxxx xx, že vznikají x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx (MDS);

Xxxxxxx xxx xxxxxxx jsou xxxxxxxxxxxxx, ale xxxxx xxxxxxxx, XX, xx xxxxxxxxx relevantní. Xxxxxx x xxxxxxxxx mezi XXX x XX xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx ve xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx potomků.

2 XXXXX

Xxxxxxx xxxx jsou xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx potomků x xxxxx mláďat xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxx somatickými xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxx xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX A XXXXXXXXX XXXXXX

X souladu s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy⁹⁾ xxxx být xxxxxxxxx xxxxxxx pokusu x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x průběhu xxxxxx xxxxxxxx informace x:

- kmeni použitém xxx křížení,

- xxxxx xxxxxxxxxx samic x xxxxxxxxxxxxxx a v xxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxx vrhu x xxxxxxxxxxxxxx x x xxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx a při xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx,

- xx xxxxxx xxx březosti xxxx xxxxxxxxx látka xxxxxxxxxx,

- x způsobu xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, x xxxxxx xxxxx x WMVS, MDS x XX x xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx,

- hrubých morfologických xxxxxxxxxxxx,

- xxxxxx xxxxx/xxxxxxx x RS, xx-xx xx možné,

- xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.25 XXXXXXXX XXXXXXXXXXX U MYŠÍ

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x právem Xxxxxxxxxx společenství.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx u xxxx xxxxxxxx strukturální x xxxxxxxxx chromozómové změny x xxxxxxx zárodečných xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx X-xxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x XX-xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxx X₁ xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx (X-xxxxxxx x x-x xxx). Xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx mikroskopicky x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxx diakinézy-metafáze I, xxxx X₁ xxxxx xx samčích xxxxxxx X₁ xxxxx. Xxxxxx XX jsou cytogeneticky xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx 39 xxxxxxxxxx v xxxxxxxx x xxxxxx xxxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxx látky xxxx xxxxxxxxxx x isotonickém xxxxxxxxxxxxx roztoku. Xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxx, nebo suspendovány xx xxxxxxx rozpouštědle. Xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx testované xxxxx. Xxxxxxxx bylo xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx látky, xxxxx reagovat x xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx toxické xxxxxx.

1.2.1.1 Xxxxxx aplikace

Aplikuje xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxx použity x xxxx vhodné xxxxxxx aplikace.

1.2.1.2 Experimentální Xxxxxxx

Xxx xxxxxxxxx křížení x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxx provádí xx xxxxxx. Xxxxxxxxxx xx žádný xxxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xx měla xxx větší xxx xxx x xxxx xx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Používají xx xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x ohledem xx xxxx, xxxxxxx x stáří x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx¹⁰⁾ a označena xxx, xxx xxxx xxxxx identifikace jednotlivých xxxxxx. Dobu xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾

1.2.1.3 Počet xxxxxx

Xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx na xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxx xx obvykle provádí xxxxxxxx xxxxx X₁ xxxxxxx. Nejméně 500 xxxxx v X₁ xxxxxxxx xx xxxxxxxxx x každé xxxxxxxxxx xxxxxxx. Jestliže budou xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxx X₁ xxxxxxxx potomků, xxx xx xxxxxxxx 300 xxxxx x 300 samic.

1.2.1.4 Negativní x pozitivní xxxxxxxx

Xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx pokusů. Xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx z xxxxxxxxx xxxxxx x téže xxxxxxxxxx, xxxxx být xxxxxxx.

1.2.1.5 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx se xxxxx xxxxx, obyčejně xxxxxxxx dávka vyvolávající xxxxxxxxx toxický xxxxx, xxx xxx xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx přežívání. Xxx xxxxxxxxx xxxxxx dávka/odpověď xx xxxxx xxxx xxxxxxx, xxxxxxx dávek. X xxxxxxxxxxx xxxxx xx použije xxxxxxxx xxxxxxxxxxx dávka.

1.2.2 Xxxxx xxxxxxx

1.2.2.1 Xxxxxxxx x xxxxxxxxx

Xxxxxxxxx xx xxx xxxxxxx expozice. Xxxxxxxxxx xx používá xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látky. Xxxx xx možná xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxx x týdnu po 35 xxx.

Xxxxx oplodnění xx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxx xxxxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx zárodečných buněk xxxxx analyzována. Na xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx samice samostatně xxxxxxxxx xx xxxxx. Xx xxxxxx je xxxxx xxxxxxxxxx datum, xxxxxxxx xxxx x xxxxxxx xxxxxx. Xx xxxx xxxx xxxxx x xxxxxx potomci xxxxxxxx xx do xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx.

1.2.2.2 Xxxxxxxxxx translokačních xxxxxxxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxx xx dvou xxxxxxx xxxxx. Xxxx xxxxxxxxx X₁ potomků x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx translokací xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx samců X₁ xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx výběru xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx.

(x) Xxxx xxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x F₁ generaci xx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx vrhu x/xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx samic. Xxxxxxxx xxxxxx normální a xxxxxxx fertility xxxx xxx stanovena pro xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx.

Xxxxxxxx xxxx: X₁ xxxxx určení x xxxxxxxxx xxxx odděleni xxxxxxxxxx do xxxxx xx xxxxxxxx ze xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx 18. dnem xx oplodnění. Xxxxxxxx xxxx a pohlaví X₂ xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxx porodu, xxxx xxxx xxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx X₁ xxxxxx, X₂ xxxxxxx malých xxxx jsou xxxxxxxxxx xxx xxxxx xxxxx. Xxxxxx-xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx analýzou xxxxxxxxxxx u xxxxxxxxxxx xxxxxx mužského xxxxxxx. XX-xxxxxx xxxx určeny xxxxxx xxx ratio xxxx xxxxxx xxxxxxx x 1:1 xx 1:2 xxxxx xx. xxxxxx. X následném xxxxx jsou xxxxxxxx X₁ xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx F₂ xxx dosahuje, xxxx xxxxxxxxx předem určenou xxxxxxxx hodnotu, xxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxx.

X₁ xxxxxxx, která xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xx vyhodnocení xxx X₂ vrhů, xxxx xxxx testována xxx' xxxxxxxx obsahu xxxxxx, xxxx jsou xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxx xxxxxx: Xxxxxxx xxxxxxxxx vrhu x xxxxxx translokací xx způsobena xxxxx xxxxxx, takže xxxxxx xxxxx mrtvých implantací xxxxxxxx xxxxxxxxxx translokací x xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx F₁ xxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xx 2 - 3 xxxxxxx. Oplodnění xx zjišťuje denní xxxxx kontrolou vaginální xxxxx. Samice xxxx xxxxxxxx 14. -16. xxx a xxxx xxxxxxxxxxx živé a xxxxx xxxxxxx.

(x) Cytogenetická xxxxxxx

Xxxxxxx air-drying xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx. Nosiči translokací xxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx ve xxxxxx xxxxxxxxx - xxxxxxxx X x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Xxxxx nejméně xxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx důkaz, xx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Jestliže xxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx, všichni X, xxxxx xxxx xxxxxxxxx cytogeneticky. Xx xxxxxxx xxxxx musí xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx 25 xxxxx x xxxxxxxxx - xxxxxxxx I. Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxx nebo x xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx x samců x malými xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx diakinézou, nebo x X₁ samic xxxxxxxxxxx X0. Přítomnost xxxxxxxxx xxxxxxxx a/nebo xxxxxxxx xxxxxxxxxx v xxxxx z 10 xxxxx je důkazem xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (c-t xxx). Některé X-xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx způsobující samčí xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxx pruhováním xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx 39 chromozómů xx xxxxx 10 xxxxxxxx xx důkazem xxx XX xxxxxx.

2 ÚDAJE

Získané xxxxx xx xxxxxxxx xx xxxxxxx.

Xxx každý xxxxxxxx připouštění je xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx x xxxxx xxxxxxx (xxx xxxxx) xxx narození a xxx xxxxxxxxx.

Xxx odhad xxxxxxxxx X₁ xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx velikosti xxxx X₁ nosičů xxxxxxxxxxx. Xxx analýzu xxxxxx dělohy se xxxxx průměrný počet xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx x individuální počty xxxxxx x mrtvých xxxxxxx xxx každé xxxxxxxxxxx X₁ xxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxx I xx xxxxx počet xxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxx xxxxx xxx xxxxxxx nosiče xxxxxxxxxxx.

Xxx X₁ xxxxxxxx xxxxxxx se zaznamenává xxxxx x xxxx xxxxxxxxxx. Dále xx xxxxx váha xxxxxx x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx analýze.

U X0 xxxxx se xxxxx xxxxxxxx velikost xxxx, xxx ratio X₂ xxxxxxx a výsledky xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

X případě, xx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx byly xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx nositelé X₁ translokací, xx xxxxx v xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx počtu potvrzených xxxxxxxxxxxxxx heterozygotů.

Musí být xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

3 XXXXXXX POKUSU, XXXXXXXX XXXXXX A XXXXXXXXX XXXXXX

X souladu x xxxxxxxxxxx právními xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx pokusu x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx protokol.

Zpráva o xxxxxxx xxxxxx obsahuje xxxx xxxxxxxxx o:

- xxxxx xxxx, stáří x váze xxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx pro každé xxxxxxx x exponovaných x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxxxxx podmínkách, detailní xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx hladiny, xxxxxxxxxxxx x schéma připouštění,

- xxxxx a xxxxxxx xxxxxx na xxxxxx, xxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx,

- xxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx,

- počet x xxxxxxxx xxxxx nosičů xxxxxxxxxxx, xxxxxx xxxxx x xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxx analýzy, včetně xxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx hodnocení.

Diskuse xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.26 XXXX XXXXXXXXXXXX XXXXXX TOXICITY (90xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx aplikací xxxxxxxxx)

1 METODA xx x souladu x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁷⁾

1.1 Xxxx

Xxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxx toxických vlastností xxxxxxxx xxxxx lze xxxxxxxxx subchronické orální xxxxxxxx s opakovanou xxxxxxxx po získaní xxxxxxx informací o xxxxxxxx z xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxx 28xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Tato 90xxxxx studie xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx xxx zdraví, xxxxx xx mohlo xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxx po xxxxxxxxx a růst xx xx xxxxxxxxxx. Xxxxxx má xxxxxxxxxx xxxxxxxxx o významných xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxx kumulaci a xxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx bez pozorovaného xxxxxxxxxxxx účinku, kterou xxx xxxxxx při xxxxxx úrovni dávek xxx chronické xxxxxx x xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxx klade xxxx xxxxx na xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx xx reprodukci. Xxxxx xx klade xxx xx pečlivé xxxxxxxx xxxxxxxxxx zvířat, s xxxxx získat xx xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxx xxxxxx by xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx chemických xxxxx, xxxxx by xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx účinky xxxx xxx nepříznivý xxxx na xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxxx další xxxxxx xxxxxxxx.

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxx: je xxxxxx xxxxxxxx testované xxxxx. Dávka se xxxxxxxxx bud' xxxx xxxxxxxx (v x, xx), nebo xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx zvířete (xxxx. xx/xx) xxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx (xxx) xxxx x xxxxx xxxx.

Xxxxxxxxx: xx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx.

XXXXX (xx xxxxxxxx xxxxxxx effect xxxxx): xx zkratka xxx xxxxxxx xxx pozorovaného xxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx nejvyšší xxxxx xxxx xxxxxxxx, xxx xxxxx xxxxxx pozorovány xxxxx nepříznivé účinky xxxxxxxxxxx s xxxxxxxxx xxxxx.

1.3 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx se xxxxxx xxxxx xxxxxx xx 90 xxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx několika xxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat, x xx xxxxx xxxxxxx xxxxx úroveň xxxxx. Xxxxx xxxxxxxx xx zvířata xxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx, xxxxx uhynou xxxxx pokusu xxxx xxxx utracena, x xxxxxxx, xxxxx přežijí xxxxx pokusu, xx xxxxxxx.

1.4 Popis xxxxxx

1.4.1 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx s xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, aby xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx x do xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxxx látku xxx xxxxxxx sondou, v xxxxxxx nebo v xxxxx vodě. Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx účelu xxxxxx x xx xxxxxxxxxxx x chemických xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxx je xx xxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxx xx rozpustí xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx nejprve xxxxxx xxxxxxx vodného xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxx nebo suspenze x oleji (xxxx. xxxxxxxxxx) a pak xxxxxxx v xxxxx xxxxxxxx. Pro xxxxxxx xxxxxxxx xx třeba xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx stabilitu xxxxxxxxx xxxxx v podmínkách xxxxxxxx.

1.4.3 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.4.3.1 Xxxxxxx xxxxxxx

X xxxxxxxx xx upřednostňují xxxxxxx, xxx xxx použít x xxxx druh xxxxxxxx, xxxx. xxxx. Xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxx užívaných xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxx xxx xxxxxxxx x xxxxx xxx březí. Xxxxxxxx by měla xxxxx xx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxx než zvířata xxxxxxxx stáří devíti xxxxx. Xx xxxxxxx xxxxxx xx xxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx minimální; xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx překročit ± 20 % xxxxxxx hodnoty. Je-li xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxx dlouhodobou xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, měla xx xx x xxxx studiích xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxx.

1.4.3.2 Xxxxx x pohlaví

Pro xxxxxx hladinu xxxxx xx použije xxxxxxx 20 xxxxxx (10 xxxxx x 10 xxxxx). Pokud xx xxxxxxx xxxxx usmrcovat x xxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx x počet xxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx koncem xxxxxx. Xx xxxxxxx dřívějších xxxxxxxx o xxxxxxxxx xxxxxxxx látce xxxx xx xxxxxx příbuzné xxxxx xx xxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxx (satelitní) skupiny xxxxxx 10 (5 xxxxxx xxxxxxx pohlaví) xx xxxxxxxxx xxxxxxx x do xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx, xxx se xx xxxxxxxx aplikace mohlo xxxxxxxx, zda xxxx xxxxxxxx xxxxxx vratné xxxx trvalé. Trvání xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx s xxxxxxx xx pozorované xxxxxx.

1.4.3.3 Úrovně xxxxx

Xxxxxxxxx-xx xx limitní test (xxx 1.4.3.4), použijí xx xxxxxxx tři xxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxx opakované xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx a toxikokinetické xxxxx x xxxxxxxxx xxxxx nebo x xxxxxxxxxx xxxxxxx. Nebrání-li xxxx fyzikálně-chemická povaha xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, má xxxxxxxx hladina dávky xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxxxxxx žádné xxxxxxx xxxx velké xxxxxxx. Další xxxxxxx xxxxx, xxxx xxx xxxxxx xxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx podle xxxxx x aby x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx (XXXXX). Xxxxx je xxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxx- xx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx; xx xxxxxxxxx xxxxxx čtvrtou xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxx mít xxxxxxxxx mezi dávkami xxxxxx xxxxxx (xxxx. xxxx xxx 6-10násobek).

Kontrolní xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxx, xxxxxxx-xx xx vehikulum, xx xxxxxxxxx skupině xxxxxxxx xxxxxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxxx skupině xxxxxx xxxx s xxxxxxxxx. Xx-xx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx xx kontrolní xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx-xx xx xxxxxxxxx látka x xxxxxxx a xxxxxxxxx-xx xxxxxxx příjmu xxxxxxx, xxxxxxxxxx se xxxxxx xxxxxxxxx skupinu xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, aby se xxxxxxx vliv xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxx změn.

Má xx xxxxxxxxxxx x x následujícím xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x ostatních xxxxxx: vliv xx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx; xxxx xx xxxxxxxx vlastnosti xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxx xxxx toxicitu; xxxx na xxxxxxxx xxxxxxx, vody xxxx xx nutriční xxxx xxxxxx.

1.4.3.4 Xxxxxxx xxxx

Xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx úrovni 1000 xx.xx^-1 tělesné hmotnosti xxxx vyšší xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx xx xx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxx. Tento limitní xxxx se xxxxxxxxx, xxxxxxxxx-xx údaje o xxxxxxxx lidí xxxxxxx xxxxxxx xxxxx.

1.5 Xxxxxx

1.5.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxx látka xx xxxxxxxx aplikuje 7 xxx v xxxxx xx xxxx 90 xxx. Xxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxx. 5 xxx x xxxxx, xxxx být zdůvodněn. Xxxxxxxx-xx xx testovaná xxxxx sondou xxxx xxxxxxx, xxxx xx xxx xxxxxxxx jen x xxxxxx dávce. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxx xxxxx xxxxxxxx, závisí na xxxxxxx xxxxxxxxx zvířete. Xxxxx by neměl xxxxxxxxx 1 ml xx 100 g xxxxxxx xxxxxxxxx, x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxx xxx podat xx 2 xx xx 100 g xxxxxxx xxxxxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx xxxxxx xx zhoršují x xxxxxxxxxxx, je xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx, aby xxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxx objem.

U xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx nebo x pitné vodě xx důležité xxxxxxxx, xxx množství xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx normální xxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxx-xx xx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx, xxxx se xxxxxx xxx' konstantní xxxxxxxxxxx (v xxx xxxx mg.kg^-1 xxxxxxx) xxxx xxxxxxxxxx dávkování xx xxxxxx k xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx; xxxxxxxx alternativu je xxxxx xxxxx. Xxxxxxxx-xx xx xxxxx xxxxxx, xxxx by se xxx dít xxxxx xxx xx stejnou xxxx; je xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx, xxx bylo konstantní xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xx-xx 90xxxxx studie xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx chronické xxxxxxxx, má být x xxxx xxxxxxxx xxxxxxx stejná dieta.

1.5.2 Xxxxxxxxxx

Xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx 90 dní. Xxxxxxx v satelitní xxxxxxx určená k xxxxxxxxxx pozorování se xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxx xxx aplikace, xxx se posoudilo, xxx xxxxxxx zotavení xxxx xxxxxxx účinky xxxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx, xxxxxxx vždy xx xxxxxxx xxxxx dobu, x xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx. Klinický xxxx xxxxxx se xxxxxxxxxxx. Nejméně xxxxxxx xxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxx x xx xxxxx xxxxxxx xxx, xx provede xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxx x dále xxxxxx xxxxx xx provede xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx třeba xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxx, nejlépe xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxx xxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, nejlépe s xxxxxxxx xxxxxxxxxxx systému (xxxxxx doby xxxxxxx, xxxxxx a trvání), xxxxxxxxxxxxxxxxx v testující xxxxxxxxxx. Je třeba xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxx pozorování měnily xxxxxxxxx. Pozorování xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx kůže, xxxxx, očí a xxxxxxx, přítomnost sekretů x xxxxxxx a xxxxx autonomních funkcí (xxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx). Xxxxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxx x xxxxxx xxxx, xxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxx) nebo bizarní xxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxxxxxxxx, xxxxx pozpátku).⁷⁾

Oftalmologické xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx se xx xxxxxxx xxxx podáváním xxxxxxxxx látky x xx xxxxx xxxxxx, xxxxxxx u xxxxx xxxxxx, ale xxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxx dávkou x x xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx-xx xx xxxx xxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxx zvířata.

Ke konci xxxxxx, xxx xx xxxxx xxx x 11. xxxxx, se xxxxxxxx xxxxxx na xxxxxxxxxx podněty⁷⁾ (např. xxxxxxxx, xxxxxxx a xxxxxxxxxxxxxxx),⁷⁾ xxxxx se xxxx xxxxxx⁷⁾ a xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx.⁷⁾ Xxxxx xxxxxxxx informace x xxxxxxxxx, xxxxx xx možno x xxxxxxxxx xxxxxx, jsou xxxxxxx v příslušné xxxxxxxxxx. Xxx xxxx xxxxxx x alternativní xxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx případně xxxxxxxx, xxxx-xx k xxxxxxxxx xxxx o xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx z jiných xxxxxx x pokud xxxxx klinická xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx funkční xxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x x xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx příznaky xxxxxxxx, xxxxx xx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx.

1.5.2.1 Xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx/xxxx

Xxxxxxx xxxxxxx se xxxx nejméně xxxxxx xxxxx. Příjem xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxx v xxxxx vodě, také xxxxxxx jednou týdně xx zaznamená spotřeba xxxx. Xx xxxxxxxx xxxx xx potřeba xxxxxxxxxxx ve xxxxxxxx, xxx xx xxxxxx xxxxxxxxx látka x xxxxxxx xxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx xxxx xxxxx ke xxxxx xxxxxx tekutin.

1.5.2.2 Hematologie x xxxxxxxx biochemie

Krev xx xxxxxxx x xxxxxxxx místa x xxxxxxxx xx xx xxxxxxxx podmínek. Xx xxxxx testování xx xxxxxx odebírají xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxx něm.

Z odběrů xxxx na konci xxxxxxxxx a během xxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx vyšetření: xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx a diferenciální xxxxx leukocytů, počet xxxxxxxx, test xx xxxxxxxxxx xxxx a xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxx.

Xxxxxxxxxxx analýza xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx účinků na xxxxx - zvláště xx ledviny x xxxxx, se xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx každému xxxxxxx xxxxx xxxx xxxx xxx xxxxxxxx (xxxxx xxxxxx uhynulých xxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx). Xxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx lze xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx analýzu x xxxxx studie. Před xxxxxxx xxxx se xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx noc nalačno.⁹⁾ Xxxxxxxxx plazmy x xxxx zahrnuje xxxxxxxxx xxxxxx, draslíku, glukózy, xxxxxxxxx cholesterolu, xxxxxxxx, xxxxxx močoviny, kreatininu, xxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxx, xxxxxxx xxx xxxxxx indikující x xxxxxxxxxxxxxxx účinky (xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxx, gamaglutamyltranspeptidáza x xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx). Xxxxxxxx lze xxxx stanovení dalších xxxxxx (jaterního nebo xxxxxx původu) x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx x určitých případech xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx sběr a xxxxxxxxx moči během xxxxxxxxxx xxxxx studie: xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx, xxxxx, xxxxxxxxxx xxxx specifickou xxxxxxxx, xX, xxxxxxxxx, xxxxxxx x xxxx/xxxxxxx.

Xxxx xx xxxxx uvážit xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxx. Xxxxx xxxxxxxxx se xxxxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx na xxxxxx xxxxxxxxxxx funkce, xxxx. xxxxxxxxx vápníku, xxxxxxx, triglyceridů xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx hormonů, xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx se xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xx určitých skupin xxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxx.

Xxxxxx je xxxxx postupovat xxxxxx, xxxx v úvahu xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx.

Xxxxx nejsou x xxxxxxxxx historické údaje x xxxxxxxxx hodnotách xxxxxxxxx hematologických xxxx xxxxxxxxxxxxx proměnných, xx xxxxx zvážit xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx před xxxxxxxx xxxxxx; xxxxxx xx nedoporučuje, xxx xx tato xxxx xxxxxxxxx x rámci xxxxxx před aplikací.⁷⁾

1.5.2.3 Xxxxx

X xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx ve studii xx xxxxxxx podrobná xxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx, xxxxx xxxxxx x lebeční, xxxxxx x xxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxx. Xxxxx, ledviny, xxxxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxxx. xxxxxx, xxxxxxx, xxxxx x xxxxx xxxxx xxxxxx (kromě xxxx, která xxxx xxxxxxxx uhynulá nebo xxxx xxxxxxxx v xxxxxxx testu) se xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx x xx nejdříve xx xxxxx xx ve xxxxxx stavu xxxxx, xxx xxxxxxx x xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx médiu xxx daný typ xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx histopatologická xxxxxxxxx: xxxxxxx tkáně x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx (xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx x prodloužené xxxxx), xxxxx (xx xxxxx xxxxxxxx: krční, střední xxxxxx a lumbální), xxxxxxxx, xxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx, xxxxx, xxxxxx xxxxx, xxxxxxx, xxxxx a xxxxxx střevo (včetně Xxxxxxxxxx plátů), xxxxx, xxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxx, srdce, xxxxxxxxxx x plíce (xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx), xxxxx, gonády, xxxxxx, xxxxxxxx pohlavní xxxxxx, xxxxxx mléčná xxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxx, xxxxxxx (xxx), lymfatické xxxxxx (xxxxxxxxxx jedna xxx xxxxxx aplikace x xxxxx vzdálená xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx), xxxxxxxxx xxxx (x. xxxxxxxxxxx xxxx x. tibialis) xxxxxxx x blízkosti xxxxx, xxx xxxxxx xxxxx (x/xxxx xxxxxxx nátěr x xxxxxx xxxxxx xxxxx), xxxx a xxx (xxxx-xx xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx). Podle xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx xx xxxxx zkoumat x xxxxx tkáně. Xxxxx xxxxx, xxxxx xx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxxx.

1.5.2.4 Xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření

U všech xxxxxx xxxxxxx, které xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx, a x xxxxxx xxxxxxxxx skupiny xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx uchovaných xxxxxx x xxxxx. Xxxxx xx x xxxxxxxx x xxxxxxx xx skupině x xxxxxxxx xxxxxx objeví xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, je xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx tkání x x xxxxx skupin x xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx je xxxxx xxxxxxxx.

X xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxx do xxxxxx xxxxxxxx, je třeba xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx důrazem xx xxxxxx a xxxxx, xx kterých xx objevily účinky x ostatních xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

2 XXXX A XXXXXX ÚDAJŮ

2.1 Xxxxx

X xxxxxxxxx xxxx být xxxxx x každém xxxxxxxxxxx zvířeti. Veškeré xxxxx xx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx použitých xxxxxx na začátku xxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx v průběhu xxxxx xxxx xxxxxxxxxx x humánních xxxxxx, xxxx úhynu xxxxxxxxxxxx xxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxxxx; xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx příznaky xxxxxxxx, xxxxx toxických xxxxxxxx xxxxxx doby xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, počet xxxxxx vykazujících xxxx, xxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxx lézí.

Výsledky x xxxxxxx xxxxx xx xxxxx vyhodnotit xxxxxxx x uznávanou xxxxxxxxxxxx metodou. Statistickou xxxxxx je xxxxx xxxxxx xxx při xxxxxxxxx xxxxxx.

3 PROJEKT XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx x příslušnými xxxxxxxx předpisy⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx a x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxx obsahuje xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxx xxxxx:

- xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx,

- identifikační xxxxx

- xxxxxxxxx (xx-xx xxxxxxx): xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxx-xx to xxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- xxxxxxx druh x kmen,

- xxxxx, xxxxx x pohlaví xxxxxx,

- původ, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx xxx.,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx testu.

Podmínky xxxxx:

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx o úpravě xxxxxxxxx látky xxx xxxxxxxx, xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx, x xxxxxxxxxx koncentracích, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx přípravku,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx testované xxxxx,

- přepočet x xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxx vodě (xxx) na skutečnou xxxxx dávku x xx.xx^-1 tělesné xxxxxxxxx (xxxxx jde x xxxxxxxx x potravě xxxx xxxx),

- xxxxxxxx xxxxx o xxxxxxx x xxxxxxx xxxx.

Xxxxxxxx

- xxxxxxx xxxxxxxx a xxxx změny,

- xxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxxx xxxx,

- údaje o xxxxxxxxx xxxxxxxx podle xxxxxxx x úrovně xxxxx, xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx toxicity,

- xxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx. xxx byly xxxxxx xxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxx x motorické aktivity (xxxxx xxxx xxxxxxx),

- xxxxxxxx hematologického vyšetření x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxxxxxx) xxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (normálními) xxxxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxx xx konci studie x xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx hmotnosti xxxxxx x tělesné xxxxxxxxx,

- xxxxxxx nálezy,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxx x absorpci, pokud xxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx výsledků, xxx je to xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.27 XXXX XXXXXXXXXXXX XXXXXX XXXXXXXX (90xxxxx studie xxxxxx xxxxxxxx x opakovanou xxxxxxxx xxxxxxxxxxx)

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁷⁾

1.1 Xxxx

Xxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx stanovení xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x opakovanou xxxxxxxx xx získaní xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx toxicity xxx 28denní xxxxxxxxx xxxxxxxx. Tato 90xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx informace x xxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxx, xxxxx xx mohlo xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxx po odstavení x xxxx xx xx xxxxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxxxxxxxx informace x xxxxxxxxxx toxických xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx x xxxx xxxxxxxxxx xxxxx hladiny xxx xxxxxxxxxxxx nepříznivého xxxxxx, xxxxxx lze xxxxxx při xxxxxx xxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxx stanovení xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxx metoda xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxx xx pouze xxxxx, xxxx:

- účinky xxxxxxxxxx v xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx či xxxxxxxxxxxxxxx xx xx dalším xxxxx xxx na xxxxxxxxxx nebo xxxx

- xxxxxxxxxxxxxxx studie xxxxxxxxx, xx xxxxxxx specifického xxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxx laboratorního xxxxxxx, nebo xxxx

- xxxx konkrétní důvody xxxxxxxxxx xxxxxxx nehlodavce.

Viz xxx Xxxxxxxxx xxxx, Xxxx B.

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxx: xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx vyjadřuje bud' xxxx xxxxxxxx (x x, xx), xxxx xxxx hmotnost xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx testovaného xxxxxxx (xxxx. mg/kg) xxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x potravě (ppm) xxxx x xxxxx xxxx.

Xxxxxxxxx: xx obecný xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxx xxxxxxx a xxxxxx xxxxxxxx.

XXXXX (xx xxxxxxxx adverse xxxxxx xxxxx): je xxxxxxx xxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx účinku x xxxxxxxx nejvyšší xxxxx xxxx xxxxxxxx, xxx které nejsou xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx s xxxxxxxxx xxxxx.

1.3 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx denně orálně xx 90 xxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, x xx xxxxx xxxxxxx jedna xxxxxx xxxxx. Během xxxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx zjistily xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx, která xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx, x zvířata, která xxxxxxx xxxxx xxxxxx, xx xxxxxxx.

1.4 Xxxxx xxxxxx

1.4.1 Výběr xxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx je xxx; xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx - často xx xxxxxxx xxxxxx. Xxx xxxxxx i xxxx xxxxx, např. xxxxxxx nebo miniprasata. Xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx, xxxxxxx-xx se, xxxx xx xxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx se xxxxx, xxxxxx zvířata, v xxxxxxx xxx xx xx x podáváním xxxxx xx xxxx 4-6 měsíců x xx xxxxxxx xxx 9 xxxxxx. Provádí-li xx xxxxxxxxxxxx orální xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx před dlouhodobým xxxxxx, x obou xxxxxxxx se xx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx x plemeno.

1.4.2 Xxxxxxxx zvířat

Používají se xxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx experimentálním zásahům x která xxxx xxxx testem chována x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx x xx původu xxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxx xxx xxx xxx či xxxxxxx z vlastního xxxxx x xxxxxxx 2 xxxxx xxx xxxxxxx z externích xxxxxxxx xxxxxxxx. Musí xx popsat druh, xxxx, původ, xxxxxxx, xxxxxxxx x/xxxx xxx. Xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxx do kontrolní x xx jednotlivých xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xx měly xxx xxxxxxxxxx tak, xxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x ohledem xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx v souladu x ustanovením §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx tak, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾

1.4.3 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxx x xxxxx vodě, xxxxxx xxxx x xxxxxxxx. Způsob xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx x xx xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxx vlastnostech testované xxxxx.

Xxxxx je xx xxxxxxxx, testovaná xxxxx xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx roztoku, potom xxxxxxx xxxx emulze xxxx xxxxxxxx x xxxxx (xxxx. kukuřičném) x pak xxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx. Xxx xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxx toxikologickou xxxxxxxxxxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx testované xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.5 Xxxxxx

1.5.1 Xxxxx x xxxxxxx

Xxx každou xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx 8 xxxxxx (4 xxxxxx a 4 xxxxx). Xxxxxx-xx xx s xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx, xxx xx xxx xxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxxx, xxxxx mají xxx x průběhu studie xxxxxxxx. Xxxxx zvířat xx konci xxxxxx xxxx být dostatečný, xxx xxxx xxxxx xxxxxxx smysluplné xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx jí xxxxxx xxxxxxxx látce xx xxxxx xxxxxx x xxxxxxx další (xxxxxxxxx) xxxxxxx zvířat 8 (4 xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx) xx xxxxxxxxx skupiny x xx skupiny x xxxxxxxx dávkou, xxx xx xx xxxxxxxx xxxxxxxx mohlo posoudit, xxx jsou xxxxxxxx xxxxxx vratné xxxx xxxxxx. Trvání xxxxxx xxxxxxxxxx pozorování xx xxxxxxx x ohledem xx xxxxxxxxxx xxxxxx.

1.5.1.1 Xxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx-xx xx xxxxxxx test (xxx 1.5.3), použijí se xxxxxxx 3 xxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx z xxxxxxxx studií při xxxxxxxxx aplikaci xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xx zjištění xxxxxxx xxxxxxxx dávek a xxxx by xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x toxikokinetické xxxxx x testované látce xxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx-xx xxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxx či xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxx dávky xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxxxxxx žádné xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx být xxxxxx xxx, aby vyvolaly xxxxxxx účinky xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx x xxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx účinky (XXXXX). Xxxxx je xxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxx- až xxxxxxxxxxx xxxxx mezi xxxxxxx; xx vhodnější xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx skupinu, xxx mít xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx (xxxx. xxxx xxx 6-10xxxxxxx).

Xxxxxxxxx skupině xx xxxxxxxx žádná xxxxx nebo, xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxxxx podáváno xxxxxxxxx. X výjimkou xxxxxxxx xxxxxxxxx látky xx se zvířaty x kontrolní xxxxxxx xxxxxxx stejně xxxx x pokusnými. Xx-xx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx x nejvyšším xxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx-xx se xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx a způsobuje-li xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx skupinu se xxxxxxx omezením potravy, xxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxxx příjmu xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxx změn.

Má se xxxxxxxxxxx x x xxxxxxxxxxxx vlastnostem xxxxxxxx x ostatních xxxxxx: xxxx na vstřebávání, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx; xxxx xx chemické xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxx xxxx toxicita; xxxx xx xxxxxxxx potravy, xxxx xxxx xx xxxxxxxx xxxx xxxxxx.

1.5.1.2 Xxxxxxx xxxx

Xxxxx xxxx xxxxxxxxx níže xxxxxxxx xxxxxxx xx dávkové xxxxxx 1000 mg.kg^-1 xxxxxxx hmotnosti nebo xxxxx neukáže xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx a xxxxx xx na xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx toxicita, xxxx nutné xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx se xxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xxxxxxx test xx xxxxxxxxx, naznačují-li xxxxx x xxxxxxxx xxxx xxxxxxx vyšších xxxxx.

1.5.2 Aplikace

Testovaná xxxxx xx zvířatům xxxxxxxx 7 xxx x xxxxx po xxxx 90 xxx. Jiný xxxxx xxxxxxxx, např. 5 xxx x xxxxx, musí xxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx látka xxxxxx xxxx xxxxxxx, xxxx xx xxx aplikace xxx v xxxxxx xxxxx. Maximální xxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxx xxxxx najednou, závisí xx xxxxxxx hmotnosti xxxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx. S výjimkou xxxxxxxxxx xxxx leptavých xxxxx, jejichž xxxxxx xx zhoršují x xxxxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx upravením xxxxxxxxxxx xxx, xxx xxx xx xxxxx hladinách xxxxx xxxxxxx xxx xxxxx.

X xxxxx podávaných xxxxxxxx nebo x xxxxx vodě xx xxxxxxxx xxxxxxxx, aby xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx normální xxxxxx xxxx xxxxx rovnováhu. Xxxxxx-xx xx xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxx, xxxx xx použít xxx xxxxxxxxxx koncentrace (x ppm nebo xx.xx^-1 xxxxxxx) xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx; xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxx. Xxxxxxxx-xx xx xxxxx sondou xxxx x xxxxxxxx, mělo xx xx xxxxxxx xxxxx den xx xxxxxxx xxxx; xx xxxxx xxxxxxxxx upravovat xxx, aby xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx k xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xx-xx 90xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx studii xxxxxxxxx xxxxxxxx, má xxx v xxxx xxxxxxxx xxxxxxx stejná xxxxx.

1.5.3 Xxxxxxxxxx

Xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx 90 xxx. Xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx pozorování xx ponechají vhodnou xxxx bez xxxxxxxx, xxx xx posoudilo, xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxx toxické xxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx je xxxxx xxxxxxxx nejméně xxxxxx xxxxx, xxxxxxx xxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxx, x xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx účinku. Xxxxxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx denně, xxxxxxx xx začátku x xx xxxxx každého xxx, xx provede xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx za xxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxx xxxx první aplikací xxxxx x xxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxxx důkladné klinické xxxxxxxxxx xxxxx zvířat xx účelem xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx je xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxx xx xxxxxxx dobu. Xx třeba xxxxxxxx, xxx xx podmínky xxxxxxxxxx měnily xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx pečlivě xxxxxxxxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxxx, xxxxxx x trvání. Xxxxxxxxxx zahrnuje xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxx, srsti, xxx x xxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx a xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxx, xxxxxxxxxx, velikost zornic, xxxxxxx xxxxxxx). Xxxxxxxxxxxxx xx změny xxxxx x držení xxxx, xxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx, přítomnost xxxxxxxxxx x/xxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx (xxxx. nadměrné xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxx) xxxx bizarní chování.

Oftalmologické xxxxxxxxx oftalmoskopem xxxx xxxxxxxxxxx přístrojem xx xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx testované xxxxx x na xxxxx xxxxxx xxxxxxx u xxxxx xxxxxx, xxx xxxxxxx u skupiny x nejvyšší xxxxxx x x xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx-xx se xxxx změny, xxxxxxx xx všechna zvířata.

1.5.3.1 Xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx potravy/vody

Všechna xxxxxxx xx váží nejméně xxxxxx xxxxx. Příjem xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxx x xxxxx xxxx, xxxx xxxxxxx jednou xxxxx se zaznamená xxxxxxxx xxxx. Xx xxxxxxxx vody je xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx, xxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxx xxxxxx, během xxxxx xxxx dojít xx xxxxx xxxxxx tekutin.

1.5.3.2 Xxxxxxxxxxx a klinická xxxxxxxxx

Xxxx xx odebírá x xxxxxxxx xxxxx x skladuje se xx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xx xxxxx testování xx xxxxxx odebírají xxxxx xxxx utracením xxxx xxx xxx.

X xxxxxx xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx a xxx v xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxx x xxxx x xx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx: xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, koncentrace xxxxxxxxxxx, počet xxxxxxxxxx, xxxxxxx a xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, počet xxxxxxxx, test xx xxxxxxxxxx xxxx, xxxxxxx xx protrombinový x xxxxxxxxxx čas.

Biochemická analýza xxxxxxxx xx posouzení xxxxxxxxx xxxxxxxxx účinků xx xxxxx, xxxxxxx xx ledviny a xxxxx, se provede x xxxxxxxx vzorků xxxxxxxxxx každému zvířeti xx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxx a xx konci studie.

Je xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxx jater x xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx mechanizmu účinku xxxxx. Xxxx odběrem xxxx se xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxx xxx xxxx xxxx. Xxxxxxxxxx xx stanovení xxxxxxx, xxxxxxx, chloridů xxxxxx, xxxxxxxx, glykémie xxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, dusíku xxxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx bílkoviny x xxxx.

Xxxxxxxxx xx xxxxxxx, x xxxxxxxx a xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx moči x časově xxxxxxxxxxxx xxxxx. Hodnotí se xxxxxxxxxxx parametry: vzhled, xxxxx, osmolalita xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx, xX, xxxxxxxxx, xxxxxxx x xxxx/xxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx širšího xxxxxxx účinků.

Dále xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Mezi xxxxx xxxxx, xxxxx xxxxx xxx potřebné xxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx lipidů, xxxxxxx, acidobazické xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Je-li xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx zkoumání, xxx xxxxxx x xxxxx xxxxxxxx-xxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx do xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxx.

Xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx x xxxxx xxxxxxx živočišný xxxx x pozorované xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx látky.

1.5.3.3 Pitva

U xxxxx zvířat xxxxxxxxx xx xxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx, xxxxx xxxxxx x xxxxxxx, hrudní x xxxxxx xxxxxx x xxxxxx obsahu. Xxxxx x xxxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx, xxxxxx, štítná xxxxx (s xxxxxxxxxxx xxxxxxx), brzlík, slezina, xxxxx x xxxxx xxxxx zvířat (xxxxx xxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxx mrtvá nebo xxxxxxxx xxxxxxxx) se xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx x xx xxxxxxxx xx xxxxx xx xx xxxxxx stavu xxxxx, xxx xxxxxxx k xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx ve xxxxxxx xxxxxxxx médiu xxx xxxx xxx xxxxx x plánovaná xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření: xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx (xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx x prodloužené míchy), xxxxx (xx třech xxxxxxxx: xxxxx, xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx), xxxxxxxx, xxx, štítná xxxxx, xxxxxxxxx tělíska, xxxxxx, jícen, xxxxxx xxxxx, žaludek, tenké x xxxxxx střevo (xxxxxx Xxxxxxxxxxx xxxxx), xxxxx, xxxxxxx, slinivka xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxx, srdce, průdušnice x plíce, xxxxx, xxxxxxxx xxxxx, děloha, xxxxxxxx pohlavní xxxxxx, xxxxxx xxxxxx žláza, xxxxxxxx, močový měchýř, xxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxxxxxx xxxxx pro xxxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx xxx pokrytí xxxxxxxxxxx účinků), periferní xxxx (n. xxxxxxxxxxx xxxx x. xxxxxxxx) xxxxxxx x blízkosti xxxxx, řez xxxxxx xxxxx (x/xxxx čerstvý xxxxx x nasáté xxxxxx xxxxx) x xxxx. Xxxxx klinických xxxx xxxxxx nálezů xx možno xxxxxxx x xxxxx xxxxx. Xxxxx xxxxx, xxxxx xx mohl xxx xxxxxxx orgánem xxx xxxxxxxx testované xxxxx, xx třeba konzervovat.

1.5.3.4 Xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření

U xxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxx nejvyšší xxxxx, a u xxxxxx xxxxxxxxx skupiny xx třeba xxxxxxx xxxxxxxxxxxx vyšetření uchovaných xxxxxx x tkání. Xxxxx xx v xxxxxxxx x xxxxxxx xx skupině x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx i x xxxxx skupin x xxxxxxx dávkami.

Všechny xxxxxxxxxxxxx xxxx xx xxxxx vyšetřit.

U xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, pokud xxxx do xxxxxx xxxxxxxx, je xxxxx xxxxxxx histopatologické vyšetření xx zvláštním důrazem xx xxxxxx x xxxxx, xx xxxxxxx xx objevily xxxxxx xxxxxx x ostatních xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

2 SBĚR X XXXXXX XXXXX

2.2 Xxxxx

X xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxx x xxxxxx jednotlivém xxxxxxx. Xxxxx jsou veškeré xxxxx sumarizovány xx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx x každé testované xxxxxxx xxxxx použitých xxxxxx na xxxxxxx xxxxx, xxxxx zvířat xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxx nebo utracených x xxxxxxxxx důvodů, xxxx xxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx; xxxxx xxxxxx vykazujících xxxxxxxx xxxxxxxx, popis xxxxxxxxx xxxxxxxx včetně xxxx nástupu, trvání x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx, xxx xxxx x procento xxxxxx s jednotlivými xxxx xxxx.

Xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx třeba zvolit xxx při xxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX POKUSU, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx být xxxxxxxxx projekt xxxxxx x o xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx:

- xxxxxxxxx povaha, čistota x xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxx údaje,

- vehikulum (xx-xx xxxxxxx): xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, není-li xx voda.

Pokusná xxxxxxx:

- xxxxxxx druh x xxxx,

- počet, xxxxx x xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxx, podmínky xxxxx, xxxxxxx atd.,

- hmotnost xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxx testu:

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx,

- podrobné xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx, xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx, o xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx přípravku,

- xxxxxxxx xxxxx x způsobu xxxxxxxx xxxxxxxxx látky,

- xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx x potravě xxxx xxxx (xxx) xx skutečnou xxxxx xxxxx v mg xx xx tělesné xxxxxxxxx (xxxxx jde x xxxxxxxx x xxxxxxx xxxx vodě),

- xxxxxxxx údaje x xxxxxxx a xxxxxxx xxxx.

Xxxxxxxx

- tělesná xxxxxxxx x xxxx xxxxx,

- xxxxxxxx potravy x xxxxxxxx vody,

- xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxx dávek, včetně xxxxxx příznaků xxxxxxxx,

- xxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx. xxx jsou xxxxxx nebo xxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxx hematologického xxxxxxxxx x příslušnými xxxxxxxxx (xxxxxxxxxx) xxxxxxxxx,

- výsledky xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (normálními) xxxxxxxxx

- xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx studie x hmotnosti orgánů x poměry xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx,

- pitevní xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx číselných xxxxxxxx, xxx xx to xxxxx.

Xxxxxxx výsledků.

Závěry.

B.28 SUBCHRONICKÁ XXXXXXXX XXXXXXXX (90xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxxx)

1 XXXXXX xx v xxxxxxx x právem Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxxx denně xx xxxx po 90 xxx x odstupňovaných xxxxxxx několika skupinám xxxxxxxxx xxxxxx, a xx xxxxx skupině xxxxx úroveň dávky. Xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx zvířata xxxxx xxxxxxxx, aby xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx, která xxxxxx xxxxx pokusu, i xxxxxxx, která xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx, xx xxxxxxx.

1.2 Popis xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx druh, xxxxxxx a stáří x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ a xxxxxxxx tak, aby xxxx xxxxx identifikace xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxx xx zádech xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xx rovněž možné, xxxx xx se xxxx xxxxxxx xxx 24 xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx nebo xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx týden. Xxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxx xx xx, xxx xx xxxxxxxxxxx kůže (xxxx. xxxxxx). Xxx xxxxxxxx xx připraví nejméně 10 % xxxxxxx xxxx. Xx třeba xxxx x xxxxx xxxxxxxx xxxxxx při xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx x x velikosti xxxxxxx xxxxxx.

Xxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx, xxxxx mohou xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx formy, je xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxx xxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxx. Xxxxxxxxx kapaliny xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxx xxxxx 5 xx 7 xxx x xxxxx.

1.2.2 Experimentální xxxxxxxx

1.2.2.1 Xxxxxxx xxxxxxx

Xx xxxxx použít xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxx xxxxxxx, případně x xxxx xxxxxxx druhy, xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx. Xx xxxxxxx studie xx xxxxxx variační xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx) překročit ± 20 % střední xxxxxxx. Provádí-li xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx test xxxx xxxxxxxxxxx testem, x obou xxxxxxxx xx má xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx druh x xxxx.

1.2.2.2 Xxxxx x xxxxxxx

Xxx xxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx 20 xxxxxx (10 xxxxx x 10 samců) se xxxxxxx xxxx. Xxxxxx xxxx xxx nullipary x nesmí být xxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx xxxxx zabíjet x xxxxxxx studie, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx počet xxxxxx x xxxxx xxxxxx, xxxxx budou xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxxx je xxxxx xxxxxxx xxxxx skupině (xxxxxxxxx xxxxxxx) x 20 xxxxxxx (10 xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx) xx dobu 90 xxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxxx 28 xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx vratnost, xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx účinků.

1.2.2.3 Xxxxxxxxx

Xx třeba xxxxxx xxxxxxx 3 xxxxxxx xxxxx x 1 xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx - xxxxx se xxxxxxx vehikula - xxxxxxxxx skupinu x xxxxxxxx vehikula. Xxxx xxxxxxxx xx být xxxxxxx 6 hodin xxxxx. Xxxxxxxx testované xxxxx xx se xxxx provádět xxxxx xxx xx stejnou xxxx. X intervalech xxxxxxxxx xxxx čtrnáctidenních xx xxxxx aplikovanou xxxxx xxxxxxxxxxxxx tak, xxx se xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx dávky xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx zvířete. X výjimkou xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xx xxxxxxx v xxxxxxxxx skupině xxxxxxx xxxxxx xxxx x xxxxxxxxx. Používá-li xx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx skupině xxxxxxx xxxxxxxx xxxx pokusným xxxxxxxx, x xx xx stejném množství, xxxxx obdrží skupina, xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxx hladina xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx účinky, xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxx xxx x xxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Pokud xxxxxxxx odhady expozice x xxxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx překračovat. Xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx zjistitelnosti. Xxxxxxxx-xx xx xxxx xxx 3 xxxxxxx xxxxx, xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx voleny xxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xx xxxxxxx s xxxxxx a xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x x kontrolní xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxx xxx nízký, xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxx-xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx, xxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxx x xxxxxxx nebo vyloučení xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx-xx x xxxxxxx xxxxxxxxx kůže, xx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx pokus xxxxxxx x xxxxxxx xxx xxxxx s xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

1.2.2.4 Limitní xxxx

Xxxxxxxx-xx xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx 1000 xx.xx^-1 xxxx xxxxx dávky, která xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, žádné toxické xxxxxx, xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx.

1.2.2.5 Xxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx je xxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx toxické xxxxxx. Je xxxxx xxxxxxxxxx xxxx uhynutí x xxx, ve xxxxxx xx xxxxxx x xxxx xxxxxx xxxxxxx účinky.

1.2.3 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx se chovají x xxxxxxx po xxxxxx. Exponují xx xxxxxxxxx látce xxxxxxx 7 xxx x xxxxx po dobu 90 xxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx skupiny, která xxxx určena xxx xxxxxxxx pozorování, je xxxxx chovat po xxxxxxx 28 xxx xxx xxxxxxxx, aby xx xxxxx pozorovat xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx přetrvávání. Xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx 6 xxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxx látku xx xxxxx nanášet xxxxxxxxxx xx xxxxx plochu, xxxxx xxxxxxxxxxx asi 10 % xxxxxxx xxxx, x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx může xxx xxxx xxxxxx xxxxx. Látkou je xxxxx xxxxxx co xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx rovnoměrně x xx xxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx xx po xxxxxxxxx xxxx udržována x xxxxxxxx s xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx obvazu a xxxxxxxxxx náplasti. Testovací xxxxxx je xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, aby xx xxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxx se xxxxxxxxx orálnímu xxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxx i prostředků xxx xxxxxxx volnosti xxxxxx, úplnou xxxxxxxxxxx xxxx nelze xxxxxxxxx.

Xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx zbytky xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxx xxxxx způsobem xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx zvířata je xxxxx xxxxx pozorovat x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxx a xxxxxx.

Xxxxxxxxxx v xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxx, očí x xxxxxxx x xxxx xxxxxxx a xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, somatomotorické xxxxxxxx x chování. Xxxxxxxxx zvířat xx xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Doporučuje xx zaznamenávat xxxxx x spotřebu xxxxxxx. Xx třeba xxxxxxxx xxxxxxxxxxx kontrolu xxxxxx, xxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx ke ztrátám xxxxxx jako xxxxxxxxx x důsledku xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx nebo xxxxxxxx xxxxxxxx. Xx xxxxxxxx xxxxxx se xxxxxxx zvířata, která xxxxxxx, s xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx. Xxxxxxx v agonii, xxxxxxx x xxxxxx xxxxxx či xxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx x pitvat.

U xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx:

(x) Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx přístrojem xx xx xxxxxxx xxxx podáváním xxxxxxxxx xxxxx x xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxx, xxx alespoň x xxxxxxxx dávky x x xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx-xx xx oční xxxxx, vyšetří xx xxxxxxx xxxxxxx.

(x) Na xxxxx xxxxxx se xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, které má xxxxxxxxx xxxxxxxxx hematokritu, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, počtu xxxxxxxxxx, celkového x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx leukocytů x xxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx srážlivosti, xxxxxxxxxxxxx xxx (Quickův), trombinový xxx či xxxxx xxxxxxxxxx.

(x) Xx konci xxxxxx xx xx xxxxxxx biochemická analýza xxxx. Xxx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx glycidů, xxxxxx xxxxx a xxxxxx. Xxxxx specifických testů xx xxxxx pozorováním xxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx, fosfor, xxxxxxxx, xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx), alaninaminotransferáza (xxxxx xxxxxxxx- xxxxxxx transamináza) x xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxx (xxxxx xxxxxxxx-xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx), xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx, dusík xxxxxxxx, xxxxxxx, kreatinin, xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxx. Xxxx další xxxxxxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx xxx xxxxx toxikologické xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx: xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx.

(x) Xxxxxxx xxxx se xxxxxxxxxx xxxx běžný xxxxxx, xxx jen xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx toxicity.

Pokud xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx kontrolní xxxx, má xx xxxxxx stanovení hematologických x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx začátkem xxxxxxxx.

1.2.3.1 Xxxxx

X xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx se xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx zevní xxxxxxxxx xxxxxxx těla, xxxxx tělních otvorů, xxxxx, xxxxxx a xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxx, xxxxxxx, nadledviny, štítná xxxxx (s xxxxxxxxxxx xxxxxxx) a xxxxxxx xx xx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxx xx xxxxxx stavu, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxxx a xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx ve xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření: xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx - x xxxxxx xxxxxx/xxxx, xxxx xxxxx x xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xxxxx, příštítná xxxxxxx, xxxx xx xxxxx brzlíku, (xxxxxxxxxx), xxxxx, xxxxx, xxxxx, (xxxxxx xxxxx), xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx, varlata x vaječníky, xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx (xx-xx přítomen), xxxxx, žaludek, xxxxxxxxxxxx, xxxxx, xxxxxx a xxxxx xxxxxx, konečník, xxxxxx xxxxxx, reprezentativní xxxxxxxxxx xxxxxx, (xxxxxx xxxxxx žláza), (xxxxxxxx xxxx), xxxxxxxxx nerv, (xxx), (hrudní kost x xxxxxx xxxxx), (xxxx stehenní xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx), (xxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx - krční, xxxxx xxxxxx a xxxxxxx), a (xxxxx xxxxx). Tkáně x xxxxxxxxx xx xxxxxxxx, xxxxx xx xx xxxxxxxxxx xxxxx příznaků xxxxxxxx xxxx pokud xxxxxxxxx s cílovým xxxxxxx.

1.2.3.2 Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

(x) Xxxxx histopatologické xxxxxxxxx xxxxxxxx a exponované xxxx, xxxxxx a xxxxx xx třeba xxxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx, x x xxxxxx xxxxxxxxx skupiny.

(b) Xx třeba xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

(x) Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx orgány x xxxxxxxxx dávkových skupinách.

(d) Xxxxxxx-xx xx xxxxxxx, xxxxx xxxxxx ve xxxxxxxxx x xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx infekce, protože xx xxxxxxxxx obraz xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx x zvířat xxxxxx skupin nemusí xxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xx xxxx provést xxxx na xxxxxxxx, xx kterých xxxx xxxxxxxx postižení ve xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx.

(x) Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx skupiny, musí xx xxxxxxx histopatologické xxxxxxxxx xx tkáních x orgánech, u xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx skupin.

2 ÚDAJE

Údaje xx sestaví do xxxxxxx. X xx xxxx xxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx počet xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx x xxxxx zvířat x lézemi a xxxxxxxxxxxx počet xxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxx xxxx. Xxxxxxxx xx xxxxx vyhodnotit vhodnou xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Je x tomu xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx uznávanou xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx zpracován xxxxxxx xxxxxx x o xxxxxxx pokusu xx xxxxx xxxx protokol.

Zpráva x průběhu xxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx

- xxxxxxxxx xxxx, kmen, xxxxx, podmínky xxxxxxxx, xxxxxx,

- xxxxxxxx pokusu,

- xxxxxx dávek (xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx se xxxxxxx) x koncentrace,

- xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx podle pohlaví x podle dávek,

- xxxxxxx xxx xxxxxx, xxxxx xx xxx xxxxxxxx,

- xxxx uhynutí xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxx o xxxxxxx xxxxxx do xxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxx toxických xxxx jiných xxxxxx,

. xxxx, xxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxx xxxxx vývoj,

- xxxxxxxx xxxxxxx a xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx výsledky,

- xxxxxxxxxxx vyšetření x xxxxxx xxxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx případných xxxxxx xxxx),

- xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx to xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.29 XXXXXXXXXXXX TOXICITA - XXXXXXXXX (90denní xxxxxxxxx xxxxxxxxx expozice, xxxxxx na hlodavcích)

1 XXXXXX xx v xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx je xxxxxxxxxx xxxxxxxxx látce xxxxx xx určitou xxxx, x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, každá xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx, x xx xx 90 xxx. Xxxxxxx-xx xx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x atmosféře vehikulum, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx. Během trvání xxxxxx se zvířata xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx, x xx, xxxxx xxxxxxx xx xxxxx pokusu, se xxxxxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx v xxxxxxx s ustanovením §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx byla xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxx xxxxxx se xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Pokud xx xxxxx, xxxxx xx x xxxxxxxxx xxxxx vhodné vehikulum xxx, aby x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx užije xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxx xxxxxxx, xxxx být x nich xxxxx, xx nemají toxický xxxxxx. Xxxxxxxx-xx xxxxxx xxxxxxxxxx data, xx xxxxx xx využít.

1.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx podmínky

1.2.2.1 Pokusná xxxxxxx

X pokusech xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx-xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx. Pracuje xx xx mladých xxxxxxxx zvířatech z xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xx xxxxxxx xxxxxx nemá xxxxxxxx xxxxxxx hmotnosti zvířat xxxxxxxxx ± 20 % xxxxxxx hodnoty. Xxxxxxx-xx se xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx test jako xxxxxxxxx test xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, v xxxx xxxxxxxx xx xx xxxxxx xxxxxx xxxx x xxxx.

1.2.2.2 Xxxxx x pohlaví

Pro xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xx třeba xxxxxx xxxxxxx 20 xxxxxx (10 samic x 10 samců). Samice xxxx xxx nullipary x nesmí xxx xxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx xxxxx zabíjet x xxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx zvířat x xxxxx xxxxxx, xxxxx budou zabita xxxx xxxxxx pokusu. Xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx skupinu (xxxxxxxxx skupinu) 20 xxxxxx (10 xxxxxx xxxxxxx pohlaví) po xxxx 90 xxx xxxxxxxx koncentraci a xxxxx následujících 28 xxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx toxických účinků.

1.2.2.3 Xxxxxxxxx koncentrace

Použijí se xxxxxxx 3 xxxxxxx x xxxxxx úrovní xxxxxxxxxxx x 1 xxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx - xxxxx xx xxxxxxx - x xxxxxxxxxxx stejné xxxx x skupiny x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx). S xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xx xxxxxxx x kontrolní xxxxxxx xxxxxxx stejně xxxx x xxxxxxxxx. Xxxxxxxx koncentrace xx xxxxxxx xxxxxxx účinky, xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxx jen x malém xxxxx. Xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x člověka, xx xxxxxxxx koncentrace xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxx by střední xxxxxxxxxxx xxxx vyvolat xxxxxxx účinek xx xxxxxxxxx zjistitelnosti. Xxxxxxxx-xx xx více než 3 xxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxx být xxxxxx xxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xx xxxxxxx s xxxxxx x střední xxxxxxxxxxx x x xxxxxxxxx skupině xx xxxxx xxxxxxx měl xxx xxxxx, jinak xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx.

1.2.2.4 Trvání expozice

Zvířata xx xxxxxxxx xx xxxx 6 hodin xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx studované xxxxx. X xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx x xxxxxx xxx xxxxxxxx.

1.2.2.5 Xxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxx expozici xxxxxx xx používá xxxxxxxxx xxxxxxxxx zařízení, které xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx 12 xxxx xx xxxxxx, xxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x rovnoměrné xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx box, xx třeba ho xxxxxxxxxxx xxx, xxx xx nejvíce xxxxxx xxxxxxxxxxx zvířat x xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx byla xx xxxxxxxx. Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx atmosféry x inhalačním boxu xxxxx xx x xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx zvířat xxxxxxxxxx 5 % xxxxxx xxxx. Xx xxxxx xxxxxx inhalační xxxxxxxx xxxxxx-xxxxxxx, xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx celotělové xxxxxxxx; xxxxx dva xxxxxxx xxxxxxxx minimalizují xxxxxx látky jinými xxxxxxx.

1.2.2.6 Doba xxxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx během xxxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx toxické účinky. Xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx a xxx, ve xxxxxx xx xxxxxx x xxxx xxxxxx toxické xxxxxx.

1.2.3 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx, 5 - 7 xxx x týdnu, xx xxxx 90 xxx. Xxxxxxx x satelitních xxxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxx k následnému xxxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx 28 dnů xxx xxxxxxxx, k xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xxxxx experimentu xx xxx 22 °C ± 3 °X. Xxxxxxxxx xxxxxxx má xxx xxxx 30 % x 70 %, x xxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxx xxxxx (např. xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx). Xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx ani xxxx.

Xxxxxxx se xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx s xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Doporučuje se xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Rychlost průtoku xxxxxxx je xxxxx xxxxxxxx xxx, xxx xxxxxxxx x celém xxxxxxxxxx xxxx byly xxxxxx. Systém xxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx:

x) Xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxxxxxx).

x) Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxx x xxxxxxx zóně. Xxxxx xxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx x více xxx ± 15%.

X některých xxxxxx a xxxxxxxx, xxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx není xxxxx xxxxxxxxx, se xxxxxxxxx xxxxx rozsah xxxxxxxx. Xx xxxxx dobu xxxxxx xxxxxxxxxxx mají xxx xxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx, jak xx xx xxxxxxxxx možné. Xxx vývoji xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx třeba xxxxxxxxxx velikostí částic xxx, xxx xxxx xxxxxxx představa x xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xx měří xxx xxxxx, jak xx xx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx distribuce xxxxxxxxx xxxxxx.

x) Xxxxxxx x vlhkost vzduchu

d) Xxxxx xxxxxxxx a xx ní xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx pozorují x xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx; xxxxx xxxxx xx svůj individuální xxxxxxxx. Všechna xxxxxxx xx xxxxx denně xxxxxxxxx xx příznaky xxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxx nástup, xxxxxx x trvání. Xxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx, xxxxx, xxx, sliznic, xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx a centrální xxxxxxx soustavy, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x chování. Xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, aby xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx. x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx nebo xxxxxxxx xxxxxxxx. Xx xxxxxxxx xxxxxx xx všechna xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx, xxxxxxx. Xxxxxxxxx zvířata xx xxxxx xxxxxxx x pitvat.

U všech xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xx běžně xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx:

(x) Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx oftalmoskopem xxxx xxxxxxxxxxx přístrojem xx xx provést před xxxxxxxxx testované xxxxx x na konci xxxxxx xxxxxxx u xxxxx zvířat, ale xxxxxxxxxxxx u nejvyšší xxxxx a u xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx-xx xx xxxx xxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx.

(x) Xx xxxxx xxxxxx se provede xxxxxxxxxxxxx vyšetření, xxxxx xx xxxxxxxxx stanovení xxxxxxxxxxx, koncentrace hemoglobinu, xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx x diferenciálního xxxxx xxxxxxxxx x testy xxxxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx dobu xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx čas (Quickův), xxxxxxxxxx xxx xx xxxxx xxxxxxxxxx.

(x) Xx xxxxx xxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx. Xxx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx koncentraci elektrolytů, xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xxxxx x xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxxxx testů xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx látky. Xxxxxxxxxx xx stanovovat xxxxxx, fosfor, xxxxxxxx, xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx (xxxxxx xxxx xxxxxxxxx se volí xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx), xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxxx glutamát- xxxxxxx xxxxxxxxxxxx) x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx séra (xxxxx glutamát-oxalacetát transamináza), xxxxxxxx dekarboxyláza, gama-glutamyl xxxxxxxxxxxxxx, dusík xxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxx. Xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx pro xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx: xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxx v xxxxxxx xxxxxxx použity pro xxxxxxxxx spektra pozorovaných xxxxxx.

(x) Xxxxxxx xxxx xx nevyžaduje xxxx xxxxx xxxxxx, xxx xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx kontrolní data, xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx.

1.2.3.1 Pitva

U xxxxx zvířat použitých xx xxxxxx xx xxxxxxx pitva xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx povrchu xxxx, všech xxxxxxx xxxxxx, xxxxx, xxxxxx x břišní xxxxxx x xxxxxx xxxxxx. Xxxxx, ledviny, xxxxxxxxxx, xxxxxx xxxxx (x xxxxxxxxxxx xxxxxxx) x xxxxxxx se co xxxxxxxx xx xxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxx, xxx xx xxxxxxxx vysychání.

Následující orgány x xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx ve xxxxxxx médiu s xxxxxxx na xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx: xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx (xxxx xx vyjmout xxxxxxxxxx, zvážit x xxxxxxx vhodným médiem, xxx xxx xx xxxxxxxxx struktura plic - xxxxxxxx fixace xx považuje xx xxxxxxx), xxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx - x xxxxxx xxxxxx/xxxx, kůra xxxxx x xxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx xxxxx/xxxxxxxxx xxxxxxx, tkáň na xxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxx, aorta, xxxxxx xxxxx, játra, xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxx, děloha, (xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx), (xxxx), xxxxxxx (je-li přítomen), xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx, xxxxx, xxxxxx a xxxxx xxxxxx, konečník, xxxxxx měchýř, reprezentativní xxxxxxxxxx xxxxxx, (xxxxxx xxxxxx xxxxx), (xxxxxxxx xxxx), periferní xxxx, (xxx), xxxxxx xxxx x kostní dření, (xxxx stehenní včetně xxxxxxxxx xxxxx), (páteřní xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx - krční, xxxxx xxxxxx a xxxxxxx). Xxxxx x xxxxxxxxx xx xxxxxxxx, xxxxx xx to xxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx nebo xxxxx xxxxxxxxx s cílovým xxxxxxx.

1.2.3.2 Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

(x) Xxxxx histopatologické vyšetření xxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx orgánů x xxxxx xx třeba xxxxxxx x všech xxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, x x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx.

(x) Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx.

(x) Xx třeba vyšetřit xxxxxx orgány v xxxxxxxxx dávkových skupinách.

(d) Xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx s xxxxxx x střední koncentrací xx mají histopatologicky xxxxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx. Další xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx x xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, musí se xxxx provést xxxx xx orgánech, xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx ve xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx.

(x) Xxxxxxxxx-xx se xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx se xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxx, x xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx xx sestaví xx xxxxxxx. Z xx musí xxx xxx každou xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx počet xxxxxx na xxxxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxxx x lézemi, xxx xxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxx xxxx. Xxxxxxxx je xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx metodou. Xx x tomu xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx uznávanou xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL POKUSU X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx s příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ musí xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx protokol.

Zpráva x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx tyto xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxx druh, xxxx, xxxxx, xxxxxxxx ustájení, xxxxxxx,

- xxxxxxxx pokusu:

- xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx, xxxxxxx, zdroje xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x aerosolů, klimatizačního xxxxxxx, xxxxx likvidace xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx umístění xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx boxu, xxxxx xx xxxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx stability xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx x xxxxxxxx xx sestaví do xxxxxxx a xxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x charakteristikou xxxxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx).

Xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx:

x) xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx zařízením,

b) xxxxxxx x vlhkost xxxxxxx,

x) xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxxxxx množství xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx),

x) xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxx,

x) skutečné xxxxxxxxxxx x dýchací xxxx,

x) xxxxxx velikostí xxxxxx (xxxxx xxxxxxxx),

- xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxx koncentrací,

- xxxxxx xxx účinku, pokud xx xxxxx ji xxxxxxxx,

- doba xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxx x xxxxxxx xxxxxx xx konce xxxxxxxxx,

- xxxxx toxických xxxx xxxxxx xxxxxx,

- xxxx, kdy xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x jejich xxxxx vývoj,

- xxxxxxxx xxxxxxx a xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx,

- oftalmologické xxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx výsledky,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx výsledky, (xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx)

- xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx výsledků, xxx xx xx xxxxx:

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.30 XXXXXXXXX XXXXXXXXX XXXXXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx je xxxxxxxx xxxxxxx 7 xxx x týdnu, vhodnou xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx na xxxxxxx, xx větší xxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxx x xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxx sledování xxxxxxx xxxxxxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxx chovu x xxxxxx, x jakých xxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxx 5 xxx xxxx započetím xxxxx. Před xxxxxx xxxx xxxxxx, mladá xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xx exponovaných x xxxxxxxxxxx xxxxxx.

1.2.2 Testovací xxxxxxxx

1.2.2.1 Xxxxxxxxxxxxxx zvířata

Pokusná xxxxxxx xxxx xxxxxxx x ohledem xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx v xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx tak, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx jednotlivých xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx potkan. Na xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxx (xxxxxxxx xxxx jiné). Xx xxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxx chovaných xxxxx laboratorních xxxxxx. Xxxxxxxx by xxxx xxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx. Xx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx xx váze xxxxxx činit xxxx xxx ± 20% xx xxxxxxx. V xxxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxx předchází xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xx třeba xxxxxx xxxxxx xxxx x xxxx v obou xxxxxxxx.

1.2.2.2 Xxxxx x xxxxxxx

Xxx xxxxxx xxxxxx xxxxx xx třeba xxxxxx nejméně 40 xxxxxx (20 xxxxx x 20 xxxxx), xxxxxx i pro xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xx měly být xxxxxxxxx a neměly xx xxx xxxxx. Xxxxx xx záměrem xxxxxxx některá xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx.

X xxxxxxx xxxxxx xxxxx zvířat (xxxxxxxxxx) xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx, xxx ne méně xxx 4 xx xxxxxxx xxxxxxx ve xxxxxxx.

1.2.2.3 Xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx

Xx xxxxx xxxxxx xxxxx 3 xxxxx x 1 xxxxxxxxx skupinu. Nejvyšší xxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xx neměla xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxx xx xxxx být xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxx. Výběr xxxxx xx xxx xxxx v xxxxx xxxxxxxx předchozích xxxxxx.

Xxxxxxx xxxx zvířata exponována xxxxx. X xxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx x xxxxx xxxx nebo x xxxxxxx, je xxxxx zajistit, xxx x ní xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx.

1.2.2.4 Xxxxxxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxxx skupina xx identická v xxxxxx xxxxxx k xxxxxxxxxx skupině, xxxxx xxxxxxxx testované xxxxx.

Xx xxxxxxxxxx případech, jako xxxx inhalační xxxxxx x aerosoly xxxx xxxxxxx-xx se xxx xxxxxx aplikaci xxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxx xx další xxxxxxxxx xxxxxxxxx skupina, xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx.

1.2.2.5 Xxxxxx xxxxxxxx

Xxx xxxxxx xxxxxxx aplikace xxxx orální x xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx člověka.

Použití xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx v xxxxxxxx kožního vstřebání xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxx rozsahu xxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx testů xxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxxx

Xxx, xxx xx testovaná látka xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x je-li xxxxxx xxxxxx x xxxx, jimiž xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx se xxxxxxxx xxxxxx aplikaci, pokud xxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx. Zvířata xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx, xxxxxxxxxx x xxxxx xxxx nebo podanou x xxxxxxx.

Xxxxxxx xx xx xxxx xxxxx xxxxxxx sedm dní x týdnu, protože xxxxxxxxx 5 xxx x týdnu xxxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxx "abstinenční" příznaky x xxxxxx xxx xxxxxxxx, x tudíž xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx. Nicméně, xxxxxxxxx x xxxxxxx xx praktické xxxxxxx, xxxxxxxxx 5 xxxx xxxxx je xxxxxxxxxx xx přijatelné.

Inhalační studie

Protože xxxxxxxxx studie jsou xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxx uvedeny xxxxxxxxxx informace x xxxx xxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxxx instilace může xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx obvykle napodobují xxxxxxxxxxxxx lidské expozice, xxxxx xxxxx xx xxxxxxx exponováno xx xxxxxxxx koncentrace 6 xxxxx xxxxx xx 5 xxx x xxxxx (přerušovaná xxxxxxxx), xxxx v návaznosti xx možnou xxxxxxxx x xxxxxxxxx, 22-24 xxxxx xxxxx xx xxxx xxx v xxxxx (kontinuální xxxxxxxx), x přibližně 1 xxxxxxx xxx krmení xxxxxx xxxxx xx xxxxxxx dobu xxx, xxxxxxxx i xxx xxxxxxx expozičního boxu. X xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxxxx xxxx přerušovanou x xxxxxx xxxxxxxx xx x xxx, xx x prvním xxxxxxx xx xxxxx 17-18 xxxxx xx xxxxx xxxxxx denní xxxxxxxx x xxxxx xxxxxx obdobím xxxxx xxxxxxx.

Xxxxx přerušované xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx cílech xxxxxx x na xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xx xxx simulována. Nicméně, xx xxxxx xxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx obtíže. Například, xxxxxx xxxxxxxxxxx expozice xxx simulaci xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx narušeny xxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxx xxxxx expozice x xxxxxxxx komplikovanější (x xxxxxxxxxx) xxxxxxxx aerosolu xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxx x technik xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx se xxxxxxxx v xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, jejichž xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx proud xxx nejméně 12 xxxxx xxxxxxx xx xxxxxx, xxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx a rovnoměrná xxxxxxxxxx xxxxxxxxx atmosféry. Xxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxx by měly xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxx xxx byly xxxxxxxxx podmínky srovnatelné xx xxxxx aspektech xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx komory xx obvykle xxxxxxx xxxxx podtlak a xxx xx brání xxxxx testované látky xx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx by x xxxxx udržení xxxxxxxx xxxxxxxxx v xxxxxx objem zvířat xxxxx xxxxxxxxxx 5 % xxxxxx komory.

Měření xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx:

(x) xxxxxx xxxxxxx: rychlost xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx měla xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx;

(x) xxxxxxxxxxx: během xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxx ±15 % střední xxxxxxx;

(x) xxxxxxx a xxxxxxx: pro xxxxxxxx, xxxxxxx by xxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxxxx 22 ± 2°X a xxxxxxx x komorách 30 - 70 % xxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx. Oba xxxxxxxxx xx měly xxx xxxxxxxxxxxx průběžně;

(d) xxxxxx xxxxxxxxx částic: xxxx xx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx velikosti částic x atmosféře xxxxx x tekutých xxxx xxxxxxx aerosolů. Aerosolové xxxxxxx by xxxx xxx v respirabilní xxxxxxxxx xxx použité xxxxxxxxx xxxxx. Vzorky xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx x dýchací xxxx zvířat. Vzorek xxxxxxx by xxx xxx reprezentativní xxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xx zvíře exponováno, x xxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx celému xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxx xxxxxx část xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx velikostí částic xx xxxx být xxxxxxxxx často xxxxx xxxxxx generujícího xxxxxxx, xxx zajistila stabilitu xxxxxxxx, x xxxx xxxxx xxxxxxx tak xxxxx, aby bylo xxxxx xxxxxxxx stabilitu xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxx zvířata exponována.

1.2.2.6 Xxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxx xxxxx xx měla trvat xxxxxxx 12 měsíců.

1.2.3 Xxxxx xxxxxxx

1.2.3.1 Pozorování

Pečlivé xxxxxxxx xxxxxxxxx by xxxx xxx prováděno xxxxxxx xxxxxx denně. Xxxx xx xxx xxxxxxxxx x dodatečná xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxx. Zvířata xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx začátek x xxxxxxxx všech xxxxxxxxx xxxxxx, a také xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxx x xxxxx zvířat, x xxxx xxxxxxx xxxxxxx. Zaznamenává xx xxxx xxxxxxxx x xxxxxx toxických xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx.

Xxxxxxxx xx zaznamenává xxxxxxxxxxxx x všech xxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxx 13 xxxxx xxxxxx testu x xxxxx xxxxxx xx 4 týdny xx tomto xxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx (x xxxx tam, xxx xx testovaná xxxxx podávána x xxxxx vodě) týdně xxxxx xxxxxxx 13 xxxxx x xxx xxxxxxxxx ve xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, ledaže xx xxxxxxxxx stav xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx jiné xxxxxxxxx sledování.

1.2.3.2 Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxx. xxxxx xxxxxxxxxxx, hematokrit, xxxxxxx xxxxx erytrocytů, xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx, krevních destiček, xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx) xx xxxx xxx xxxxxxxxx xx 3 měsíce, 6 xxxxxx a xxxx x xxxxxxxxx šestiměsíčních xxxxxxxxxxx, x xx xxxxx xx vzorcích xxxx xxxxxxxxxxxxx od xxxxx nehlodavců, xxxxxxxxxx xx 10 potkanů, xx xxxxxxx z xxxxx xxxxxxx. Xxx, xxx je xx xxxxx, by xxxx xxx xxxxxx xx xxxxx intervalech xx xxxxxxxx potkanů. Navíc xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx testem xx xxxxx nehlodavců.

Pokud xxxxxxxx vyšetření xxxxxx xxxxxxx zhoršený zdravotní xxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx, xxx xx xxx stanoven diferenciální xxxxx xxxxxx krvinek.

Diferenciální xxxxx xxxxxx krvinek xx xxxxxxx ve xxxxxxxx xx zvířat xx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx. Pokud xxxx xxxx xxxx xxxxx x vyšetření xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xx x x xxxxxxx x xxxxxx nejblíže xxxxx.

1.2.3.3 Analýza xxxx

Xxxxxx xxxx 10 potkanů xxxxxxx pohlaví se xxxxxxx pro xxxxxxx xxxxx xxxxx od xxxxxxxx xxxxxx x xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx hematologické xxxxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxx' xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx na xxxxxxx xxxxxx pro xxxxxxx xxxxx dávek a xxxxxxx:

- xxxxxx moči, xxxxx a xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx, glukosa, xxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxxxxxxxxxxx),

- xxxxxxxxxxxxx vyšetření xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxxxxxxx).

1.2.3.4 Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

X xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xx xxxxx xxxx odebrány xxxxxx xxxxxx pro xxxxxxxxxxx xxxxxx od xxxxx xxxxxxxxxx x 10 xxxxxxx obojího xxxxxxx x každé xxxxxxx, xxxxx možno xx xxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx. Xx xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx. X xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx albuminu,

- xxxxx xx xxxxxx xxxxx (např. xxxxxxxx xxxxxxx fosfatázy, aktivita xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx (xxxx xxxxx jako xxxxxx alanin xxxxxxxxxxxxxxxx), xxxxxxxx xxxxxx transaminázy (xxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx), xxxx glutamyl transpeptidázy, xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx. krevní xxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx xx xxxxxx xxxxxx, xxxx. dusík močoviny x xxxx.

1.2.3.5 Xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx provede x všech xxxxxx, xxxxxx těch, která xxxxxxx xxxxx pokusu xxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxx. Xxxx xxxxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx viditelné xxxxxx xxxx Xxxx, xxxxx xx xxxxx xxx xxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxx x mikroskopickými xxxxxx.

Xxxxxx a tkáně xx uchovávají xxx xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření. Obvykle xx xxxxx o xxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx: xxxxx (xxxxxxxxxxx xxxxx/xxxxx, xxxxxxxxx xxxx, xxxx xxxxxxx), podvěsek xxxxxxx, štítnou xxxxx x příštítná tělíska, xxxxxx. xxxxxxx a xxxxx, xxxxx, aortu, xxxxxxx žlázu, xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxx, žaludek, xxxxxxxxxxxx, xxxxxxx, ileum, xxxxx xxxxxx, tračník, konečník, xxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxx, slinivku, xxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxx orgány, xxxxxx xxxxxx xxxxx, xxxx, svalovinu, periferní xxxxx, xxxxx (krční, xxxxxx a xxxxxxx), xxxxxxx s xxxxxx xxxxx, xxxxxxxx kost xxxxxx xxxxxx, a xxx. Naplnění xxxx x močového měchýře xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx xx konzervaci xxxxxx xxxxx; naplnění xxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx zásadní xxx odpovídající xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Ve speciálních xxxxxxxx, jako xxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xx xxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx trakt xxxxxx xxxx, hltanu a xxxxxx.

Xxxxxxxx: xxxxxx xxxxx x příštítnými xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxx jako xxxxx, xxxxx, ledviny, nadledviny x xxxxxx x 10 xxxxxx na xxxxxxx x na xxxxxxx x hlodavců x ze xxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxx-xx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxx x těchto xxxxxxxx by xxxx xxx x xxxxxxxxx xxxx mikroskopickým vyšetřením, xxxxxxx mohou xxx xxxxxxxxxx významné vodítko.

1.2.3.6 Xxxxxxxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx xxxxxx x xxxx xxxx vyskytující xx v xxxxxxxxxx xxxxxx, xx zkoumají xxxxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxx xxxxxxxxxx následující xxxxxxx:

(x) xxxxxxxxxxxxx vyšetření xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx s kompletním xxxxxxx všech xxxx xxxxxxxxxx:

1. x xxxxx xxxxxx, xxxxx uhynula xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx studie,

2. x xxxxx xxxxxx ze xxxxxxx s xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx

(x) xxxxxx či xxxxx ukazující xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx také xx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx,

(x) xxx, xxx xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx nebo xxxxxxxx xxxxxx, které xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx s xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx popsaným xxxxxxxx,

(x) informace x xxxxxxxxx xxxx, které xx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxxxx, ve xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xx. xxxxxxxxxx kontrolní xxxxx, xxxx nezbytné xxx xxxxxxx xxxxxxxxx významnosti xxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxx s aplikovanou xxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx xx xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx zvířat xx xxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx x procento xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxx. Xxxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx statistickou xxxxxxx. Xxxxx být xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx.

3 PROJEKT XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX A XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx právními xxxxxxxx⁹⁾ musí xxx xxxxxxxxx xxxxxxx pokusu x x průběhu xxxxxx xx nutno xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxx bude xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxx xxxx, kmen, xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx, dieta,

- xxxxxxxx xxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx včetně xxxxxxxxxx, xxxx, xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx, metody xxxxxxxxxxx, zneškodňování xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxx, pokud xx xxxxxxx. Xxxx je xxxxx popsat xxxxxxxx xxx měření xxxxxxx, xxxxxxxx, a tam, xxx xx to xxxxxxx, xxxxxxxxx koncentrace xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx,

- údaje x xxxxxxxx: xx xxxxx xxxxxxx xxxxxx průměrných xxxxxx a xxxxxxxxxxx (xxxx. standardní xxxxxxxx) x xxxx xx xxxxxxxxx:

(x) rychlost xxxxxxx xxxxxxx inhalačním xxxxxxxxx

(x) xxxxxxx a vlhkost xxxxxxx

(x) xxxxxxxxx koncentrace (xxxxxxx xxxxxxxx testované xxxxx xxxxxxxxxx do xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx)

(x) xxxxxx xxxxxxxx, je-li použito

(e) xxxxxxxx koncentrace x xxxxxxx zóně

(f) xxxxxxx xxxxxxxxx částic (xx-xx xx xxxxxxxxxx)

- dávkové xxxxxx (xxxxxx vehikula, xx-xx užito) x xxxxxxxxxxx,

- xxxxx x xxxxxxx odpovědi xxxxx xxxxxxx x dávky,

- xxxxxxxx (dávková) xxxxxx,

- xxxx xxxxx xxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx až xx konce,

- xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx,

- xxxx, xxx xxx xxxxxxxxx každý xxxxxxxxxx xxxxxxx a xxxx xxxxx xxxxx,

- xxxx x xxxxxxxx xxxxxxx a tělesné xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxx hematologické xxxxx x xxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxx biochemie x xxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx),

- xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- statistické zpracování xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx metod.

Diskuse výsledků.

Závěry.

B.31 XXXXXX XXXXXXXXXX VÝVOJOVÉ XXXXXXXX

1 METODA xx x xxxxxxx x xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx^7a).

1.1 XXXX

Xxxx metoda xxxxxxxx xxxxxxxx toxicity je xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx týkajících xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxx a xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx x xxxxxx; xxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx na matku, xxx x xxxx xx xxxxxxx, strukturální xxxxxxxx xxxx změněný xxxx plodu. X xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx významnou část xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx. Zkoušky xx xxxx poruchy xxxxx být prováděny x xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx xxxxxxx xxxx studie xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx pro xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxx zkoušky xxxxxxxx xxx reprodukci a xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxx xxxxxxxx metoda může xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx specifických xxxxxxxx xxxx. xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx látky. Xxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx o xxx, díky této xxxxxx bude xxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx. X takovém xxxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxx.

1.2 XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx: studie xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx se organismus, xxxxx mohou vyplývat x xxxxxxxx xxxx xxxxxxx, během xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xx xxxx pohlavní xxxxxxxx. Hlavní xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx 1) xxxx organismu, 2) xxxxxxxxxxxx odchylky, 3) změněný xxxx x 4) funkční xxxxxxx. Vývojová xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx nazývala xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxx: xxxxxxxxx xxxxxxxx od normálního xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx, která snižuje xxxxxxxxx organismu xxxxxx, xxxxxxxxxxx xx xxxx xx přizpůsobit xxxxxxxxx. Xxxxx jde o xxxxxxxxx toxikologii v xxxxxxxxx slova smyslu, xxxxxxxx tento xxxxx xxxxxxxxx účinek, xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx, x to xxx xxxx narozením, xxx i po xxx.

Xxxxxxx růst: změna xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx x xxxxxxxxx.

Xxxxxxxx (xxxxxxxx): xxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx, xxx x odchylky^7a).

Malformace/velká xxxxxxxx: xxxxxxxxxxxx xxxxx považovaná xx škodlivou pro xxxxxxx xxxxx (xxxx xxx i xxxxxxx); xxxxxxx xx xxxxxx.

Xxxxxxxx/xxxx xxxxxxxx: strukturální xxxxx, xxxxx xxxx žádný xxxx xx xxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx; xxxx xxx xxxxxxxxx x u kontrolní xxxxxxxx se xxxx xxxxxxxxxx poměrně často.

Zárodek: xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx vajíčka x xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx až xx xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxx (xxxxxx): přichycení blastocysty x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxxxxx do děložního xxxxxxx x xxxxxxxxxx x děložní sliznici.

Embryo: xxxx xxxx xxxxxxxx xxxx organismu, a xx zvláště xxxx xxxxxxxxxx xx po xxxxxxxxx vajíčka xxxx, xx xx objeví xxxxxx osa, x xxxxx nejsou xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxx: xxxxxxxx xxxxxxxx pro xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx, xxxx xxxx životaschopnost xxxxxx.

Xxxxx: xxxxxxxxxx potomek x post-embryonálním období.

Fetotoxicita: xxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, vývoj, xxxx nebo xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxx: xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx oplodnění - xxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx - x xxxxxx.

Xxxxxxxx: xxxxxxx, xxxxx po xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xx nebo se xxx xxxxxxxx.

Xxxx resorpce: xxxxx x zahnízdění (xxxxxxxxxx) xxx rozeznatelného xxxxxx/xxxxx.

Xxxxxx xxxxxxxx: mrtvé xxxxxx xxxx xxxx xx xxxxxxx degenerativními xxxxxxx.

1.3 XXXXXXXXXX XXXXX

Xxxxx.

1.4 XXXXXXX ZKUŠEBNÍ METODY

Obvykle xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx implantace xx xx dne xxxx plánovaným xxxxxxxxx, xxxxx xx xx xxx co xxxxxxx xxxxxxxxx očekávanému dni xxxx, xxxx se xxxxxxx xxxxxx údajů x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx období xxxxxxxxxxxx (např. 5. - 15. xxx x xxxxxxxx x 6. - 18. xxx x xxxxxxx), xxx popřípadě xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx, pro xxxx období xxxxxxx x xx xx xxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx. Krátce xxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx usmrtí, xxxxxxxxx xx děložní obsah x u plodů xx vyhodnotí xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx tkání x xxxxxxx.

1.5 POPIS ZKUŠEBNÍ XXXXXX

1.5.1 Xxxxx živočišných xxxxx

Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxxxx druhy x xxxxx, které xx xxxxx xxxxxxxxx při xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx potkan x upřednostňovaným xxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxx. Xxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx.

1.5.2 Xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx

Xxxxxxx ve zkušební xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxx (22 ± 3) °X pro xxxxxxxx x (18 ± 3) °C xxx králíky. Xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxx 30 %, xxxxxx xx xxxx překročit 70 % během čištění xxxxxxxxx x xxxxx xx xxxxxxx 50 - 60 %. Xxxxxxxxx by xxxx xxx umělé, mělo xx xx xxxxxxx 12 h světla x 12 x xxx, xxxx-xx x xxxxxx místnosti xxxxx xxxxxx. Xx xxxxxx xxx použít xxxxxxx xxxxxx určené xxx xxxxxxx zvířata xx xxxxxxxxxxxxxx výrobce s xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx.

Xxxxxx xx xxxx xxxxxxxx v klecích xxxxxxxx k xxxxxx xxxxx x souladu x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx¹⁰⁾, pokud xxxx xxxxxxxxx projektem xxxxxx xxxxx. X xxxx xx xxxx přednost xxxxxxxxxxxxxx chovu spářených xxxxxxxxx zvířat, xxxxxxxxx xx xxxxxx chov x malých skupinkách.

1.5.3 Xxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat

Pokusná xxxxxxx xxxx xxxxxxx x ohledem na xxxx, xxxxxxx a xxxxx x souladu x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx tak, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx jednotlivých xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx navykání xxxxxxx §10 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾. Pokusná xxxxxxx xx měla xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx, kmenu, původu, xxxxxxx, xxxxxxxxx nebo xxxxx. Xx-xx to xxxxx, xxxx xx xxx pokusná zvířata xx všech testovaných xxxxxx stejnou xxxxxxxx x věk. Xxx xxxxxx úroveň dávek xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxx. Samice se xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxx x xxxxxx xx docházet x xxxxxx xxxxxxxxxx. X xxxxxxxx xx nultým xxxx gestace xxx, xxx xx pozoruje xxxxxxxxx zátka nebo xxxxxx; x králíků xx xxxx 0 xxxxxxx xxx xxxxxx xxxx xxxxx inseminace, xxxxx xx xxxx xxxxxx xxxxxxx. Oplodněné xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx a experimentálních xxxxxx. Xxxxx by xxxx být uspořádány xxx, aby byl xxxx xxxxxxxx klecí xxxxxxxxxxxxx. Každému xxxxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxxxx identifikační číslo. Xxxxxxxx výběrem xx xxxxxxxxx samice rozdělí xx kontrolních x xxxxxxxxxxxxxxxx skupin, x xxxx-xx xxxxxx xxxxxx x sadách, xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx x jednotlivých xxx xxxxxxxxxx do xxxxx xxxxxx. Stejně tak xx xx všech xxxxxx rozdělí xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx.

1.6 XXXXXX

1.6.1 Počet x xxxxxxx pokusných xxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxx by xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxxxxx xxx xxxxx získali xxxxxxxxx 20 samic x xxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxx x xxxx než 16 xxxxxxxxx zvířaty x implantací plodu xxxxxx vhodné. Mortalita xxxxx nemusí xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx studie xx xxxxxxxxxxx, xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx 10 %.

1.6.2 Xxxxxxxx dávek

Pokud xx pro xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxx, xx třeba xxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx: vliv xx xxxxxxxx, distribuci, xxxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx; vliv xx xxxxxxxx vlastnosti xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxx svoje xxxxxxx xxxxx, a vliv xx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx anebo xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Vehikulum xx xxxxxx xxx ani xxxxxxxx xxxxxxx, ani xx nemělo mít xxxx xx xxxxxxxxxxxx.

1.6.3 Xxxxxxxxx

Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxx denně xx xxxxxxxxxx (xxxx. xxxx xxx xx xxxxxxx) až do xxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx řezem. Pokud x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx nevyplývá xxxxxx xxxxxxxxx předimplantační xxxxxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxx, xxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx gestace, xx xxxxxxx až xx xxx před xxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xx xxxxx, že xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx stres xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxx k xxxxxxxxxx xxxxxx. S xxxxx xxxxxxxx prenatálním ztrátám x důvodů, xxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx jak xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x pokusnými xxxxxxx, xxx x xxxxxx xxxxxxxxxxx zevními xxxxxxx, jako xx xxxx. xxxx.

Xxxxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxx. Zdravá xxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx xxxxx xx xxxxxxx tak, xxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxx podstatou xxxx xxxxxxxxxxxx vlastnostmi zkoušené xxxxx, zvolí se xxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxx určitou xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxx xxxxx (xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx tělesné xxxxxxxxx), xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx silné xxxxxxx. Xxxxxxx jedna xxxxxxx xxxxxx xxxxx by xxxx vyvolat minimální xxxxxxxxxxx toxické xxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxx dávky xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx prokazatelnou toxicitu xxx matku xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. S xxxxxxx xx prokázání xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x dávkováním x x xxxxxx dávky xxx xxxxxxxxxxxx nepříznivého xxxxxx (NOAEL) by xx xxxx xxxxxx xxxxxxxx posloupnost xxxxxx xxxxx. Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx optimální xxxx- xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x často xx xxxxxxxxx přidání xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx mezi xxxxxxx (xxxx. xxxxxxxx xx xxxxxxxx 10). Xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx XXXXX xxx xxxxxx, přijatelné xxxx xxxxxx xxxxxx, které xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx^7a).

Xxx xxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxx x úvahu xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx x xxxx xxxx další xxxxxxxxx x metabolismu x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxx příbuzných. Xxxx informace xxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Tato xxxxxxx xx měla xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx kontrolní xxxxxxx xxxx kontrolní xxxxxxx x xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxx xxx podávání xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx. Xxxx xxxxxxxx se xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx nebo xxxxxxxx. X xxxxxxxxx xxxxxxx x kontrolní skupině (xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx) xx xxxxxxx xxxxxx jako x pokusnými xxxxxxx x experimentální skupině. Xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xx měla xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx používaném xxxxxxxx (xxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx).

1.6.4 Xxxxxxx zkouška

Pokud xxxxxxx na xxxxx xxxxxx dávky x xxxxxxxx alespoň 1&xxxx;000 xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxx při xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx pro tuto xxxxxx žádnou xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx u xxxxxx xxxxx, x xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx xxx na xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx (např. x xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx), není nezbytné xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxx xxxxxx dávek. Xx xxxxx, xx předpokládaná xxxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxx orální dávky x limitní xxxxxxx. X xxxxxxx způsobů xxxxxxxx xxxxx, xxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx dána xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx vlastnostmi xxxxxxxx xxxxx (např. kožní xxxxxxxx xx neměla xxxxxxxx xxxxxxxx lokální xxxxxxxx).

1.6.5 Xxxxxxxx dávek

Zkoušená xxxxx xxxx vehikulum xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xx používá xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxx zdůvodnit x xxxxxxxx, xxxxxxx xxxx xxx nezbytné provést xxxxxxxxxxxx xxxxx^7a). Zkoušená xxxxx se podává xxxxx xxx přibližně xx stejnou xxxx.

Xxxxxxx xx xxxxx pro xxxxxxxxxx pokusná xxxxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx zjištěné xxxxxxx xxxxxxxxx. Xx však xxxxx věnovat xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx dávky xxxxx posledního trimestru xxxxxxxx. Xxxxx xx xx xxxx zvolit xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx, xxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x samic.

Pokud xx xxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxx zaznamenána xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. Pokud xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, mělo xx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxx skupiny. Xx-xx látka xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxx by xx xxxxxxxx zvířatům xxxxxxx xx xxxxx jediné xxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxx vhodné intubační xxxxxx. Maximální xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx lze xxxxxxxxxxx podávat, závisí xx xxxxxxxxx pokusného xxxxxxx. Xxxx množství xx nemělo xxxxxxxxx 1 xx/100 g xxxxxxx xxxxxxxxx, x xxxxxxxx vodných xxxxxxx, xxx lze xxxxxx 2 ml/100 x xxxxxxx hmotnosti. Xxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx olej, xxxxxx by xxxxxxxx xxxxxxxxx 0,4 xx/100 x tělesné hmotnosti. Xxxxxxxx x množství xxxxxxxx xxxxx by xx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx, xxx se xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx dávek.

1.6.6 Xxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxx pozorování xx provádějí x xxxxxxxxxxxxx minimálně jednou xxxxx, x to xxxxx xxx xxxxxxx xx stejnou dobu, x xxxxxxxxx se x xxxx vrcholícího xxxxxxxxxxxxxxx účinku xx xxxxxxxxx. Zaznamená xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx mortality, agónie, xxxxxxxxxxxx změn chování x xxxxx xxxxxxxx xxxxxx toxicity.

1.6.7 Tělesná xxxxxxxx a spotřeba xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx během nultého xxx gestace anebo xxxxxxxxxx 3.dne gestace, xxxxx xxxxxxx chovatel xxxxxx xxxxxxx zvířata xxxxxxx xx xxxxxxx xxxx x dále xxxxx xxxxxxx dne xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx xxxxx 3.xxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxxx x x den xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxx krmiva xx zaznamená v xxxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxx by xx xxxxxxxx xx xxx xxxxxxxxxx tělesné xxxxxxxxx.

1.6.8 Xxxxx

Xxxxxx xx xxxxxx xxxxx xxx před xxxxxxxxxx xxxx xxxx. Xxxxxx xxxxxxxxxx známky xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx plánovanému xxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxx důkladnému xxxxxxxxxxxxxxx vyšetření.

Samice se x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx úhynu xxxxx xxxxxx makroskopicky xxxxxxx xx strukturní xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. X xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxxx analýza xxxxxxxx xxxxx možno xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.6.9 Xxxxxxxxx xxxxxxxxx obsahu

Okamžitě xx xxxxxxxx nebo xx nejdříve xx xxxxxxx se xxxxxxx xxxxx děloha x xxxxxx se xxxx xxxxxxxx. Dělohy, xxxxx xxxxxxxx o xxxxxxxxx, xx xxxx xxxxxxx (xxxx. xxxxxx barvení xxxxxxxx amonným x xxxxxxxx x pomocí Xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx x králíků) a xxxxxxx xx negravidní xxxx^7a).

Xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx by xx xxxxxx xxxxxxxxx u xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx studie xxxxxxx.

X xxxxxxx pokusných xxxxxx xx zjistí xxxxx xxxxxxx xxxxxxx.

X xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx úhynů embrya xxxx xxxxx a xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx (xxx část 1.2).

1.6.10 Xxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxx se xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx každého xxxxx.

X xxxxxxx plodu xx xxxxxxx xxxxx odchylky^7a).

U xxxxx se xxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxx (xxxx. xxxxxxxx x malformace xxxx xxxxxxxx)^7a). Kategorizace xxxxxxxxx xxxx xx xxxxxx, xxx xxxxxx xxxxxxxx. Pokud xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xx xx xxxxx xxxxxxxx kritéria xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx kategorií. Xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx rozmnožovací xxxxxxxx, xxxxx xx vyšetří xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx vývoje.

U xxxxxxxx xx připraví xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx, x něhož se xxxxxxx xxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxx měkkých xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx vhodných xxxxx xxxxxxxxxx krájení histologických xxxx nebo důkladné xxxxx.

X xxxxxxxxxx, např. xxxxxxx, xx prozkoumají xxx xxxxx xxxxxxx xxxxx, xxx xxxxx xxxxxxx xxxxx plodů. Xxxxxxxx oddělením xxxxx xx x xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx, xxxxxxx xxxxx xxxx zahrnovat x xxxxxxx xxx xxxxx vyhodnocení vnitřní xxxxxx srdce^7a). Xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx způsobem se xxxxxx x xxxxxxx xx x vyhodnocení xxxx xxxxxxx xxxxx (xxxxxx očí, xxxxx, xxxxxxx dutin a xxxxxx), x xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx metod xxxxxxxxxx segmentování) xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxx xxxxxx i xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx x xxxxxxx xx přítomnost xxxx xxxxxxx za xxxxxxx stejných xxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxx.

2 XXXX

2.1 ZPRACOVÁNÍ XXXXXXXX

Xxxxxxxx xx zaznamenají do xxxxxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxx x xxx xxxxxx xxxxxxx x x xxxxx pokusné xxxxxxx x každé xxxxxxxx se xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx zvířat xxxxxxxxx během zkoušky xxxx usmrcených x xxxxxxxxx důvodů, xxxx xxxxx nebo humánního xxxxxxxx, počet xxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx vykazujících příznaky xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx toxicity xxxxxx xxxxxxx, xxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx toxických xxxxxx, xxxx pozorováni xxxxxx/xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx vhodnou statistickou xxxxxxx, přičemž jako xxxxxxxx xxxxxxx dat xx xxxxxxx vrh. Xxxxxxx se xxxxxxxxx xxxxxxxx statistická xxxxxx; xxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxx xxx xxxxxxxxxx. Xxxxxx se xxxxxx údaje xxxxxxx x pokusných xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx až xx xxxxxxxxxxx usmrcení. Xxxx údaje lze x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xx skupinového xxxxxxx. Význam xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx i xxxxxx zahrnutí xxxx xxxxxxxxxx do xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

2.2 XXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx toxicity xx xxxxxxxxx na xxxxxxx xxxxxxxxxx účinků. Vyhodnocení xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx:

- xxxxxxxx xxxxxxx x samic a xxxxxx/xxxxx, včetně xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat xxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx,

- kritéria xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx, změn měkkých xxxxx a xxxxxxx x xxxxx, xxxxx xxxx tato xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- popřípadě xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx výsledků xxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx hodnot xxxx xxxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx statistickou xxxxxxx xxxxxxxx studie, xxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx analýzy, aby xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxx analýzu přehodnotit x zrekonstruovat.

V xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx prokazuje xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xx třeba xxxxxx xxxxx zkoušky xxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx zkoušené xxxxx.

2.3 XXXXXXXXXXXX VÝSLEDKŮ

Studie xxxxxxxxxx xxxxxxxx toxicity xxxxxxxx informace o xxxxxx opakované expozice xxxxx na xxxxx xxxxxx a xx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxx xx xxxx být xxxxxxxxx x souvislosti x xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx, reprodukčních, toxikokinetických x xxxxxxx studií. Xxxxxxxx x xxxx, xx xx xxxxx xxxxx xxx xx xxxxxxxxx všeobecnou xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx, xxx i xx xxxxxxxxx toxicitu, umožní xxxxxxxx této xxxxxx xx xxxxxx xxxx xxxxxxxx mezi xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxx xxxxxx xxxxxxxxxx pouze xx xxxxxxxx, xxxxx xxxx toxické x xxx xxxxx pokusná xxxxxxx^7a).

3 XXXXXXX POKUSU, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X souladu x příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx^9),10) musí xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x o průběhu xxxxxx je xxxxx xxxx xxxxxxxx.

3.1 Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx informace.

Zkoušená xxxxx:

- fyzikální povaha, x je-li xx xxxxxxxx, fyzikálně-chemické xxxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx XXX, xx-xx známo xxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx.

Xxxxxxxxx (xxxxx xxxx xxxxxxx):

- xxxxxxxxxx xxxxxx jiného xxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxx xxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- xxxxxxx druhy x xxxxx,

- počet x xxxxx xxxxxxxxx zvířat,

- xxxxx, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxx.,

- xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat xx xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxx:

- zdůvodnění xxxxxx xxxxxx xxxxx,

- podrobnosti x přípravě xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx/xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, stabilitě a xxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx,

- x xxxxxxx potřeby přepočet xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx (xxx) v krmivu/pitné xxxx xx xxxxxxxxx xxxxx (xx/xx tělesné xxxxxxxxx na xxx), xx-xx to xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx x kvalitě xxxxxx x xxxx.

Xxxxxxxx:

Xxxxx x příznacích xxxxxxxx x xxxxx xxxxx xxxxx, např.:

- xxxxx xxxxxxxxx zvířat na xxxxxxx zkoušky, xxxxx xxxxxxxxx zvířat, xxxxx xxxxxxx, počet březích xxxxxxxxx zvířat, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx, a xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx vrhla,

- den xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xx xxx xxxxxxxx,

- xxxxxx xx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, nezahrnou xx xxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxx xxxxxxx,

- xxx xxxxxxxx každého xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx příznaku x xxxx následný xxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx hmotnosti x xxxxxxxxx gravidní dělohy, xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x změně xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxx, xxxx-xx xx, xxxxxxxx xxxx,

- xxxxxxx nálezy xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx XXXXX xxx xxxxxx na xxxxx x xxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx toxicity xxxxx xxxxx xxx xxxx x xxxxxxxxxx, xxxxxx

- xxxxx žlutých xxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx x procenta xxxxxx x xxxxxxx xxxxx x resorpce,

- xxxxx procentuálního xxxxxx xxx- x xxxx-xxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx dávky xxx xxxx x xxxxxx xxxxx, včetně

- xxxxx x xxxxxxxxxxxxxx podílu xxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxx xxxxxxx,

- fetální xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx možno xxxxx xxxxxxx x xxx xxx pohlaví xxxxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx měkkých tkání x skeletu x xxxxxx významných odchylek,

- xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx,

- xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx x vrhů x xxxxxxxxxx zevními a xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx a xxxxxx xxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.32 XXXX XXXXXXXXXXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Princip xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx 7 xxx x xxxxx, xxxxxxx xxxxxx, několika xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, 1 xxxxx na xxxxxxx, xx xxxxx xxxx života zvířat. Xxxxx a xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx denně xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxx tumorů.

1.2 Xxxxx xxxxxx

Xxxxxxx zvířata xxxx xxxxxxx s xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x stáří x souladu x xxxxxxxxxxx §15 zvláštního xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu.¹⁰⁾ Xxxx xxxxxx se xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx do xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

1.3 Experimentální zvířata

Preferovaným xxxxxx xx xxxxxx. Xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxx (xxxxxxxx x xxxxxxxxxx). Používají xx xxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxx chovaných xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xx odstavení xxxxxx. Na xxxxxxx xxxxxx by xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx více xxx ± 20% xx xxxxxxx. X xxxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxx předchází xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx použít xxxxxx xxxx a xxxx v xxxx xxxxxxxx.

1.4 Počet a xxxxxxx

Xxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx 100 xxxxxx (50 xxxxx x 50 samců) xxx xxxxxx úroveň xxxxx x souběžná xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxx a negravidní. Xx-xx plánováno průběžné xxxxxxxx zvířat, xxxxx xx třeba zvýšit x xxxxx zvířat, xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx.

1.4.1 Xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxx xx xxx nejmenším xxx dávkové úrovně xxxxx souběžné kontrolní xxxxxxx. Xxxxxxxx dávková xxxxxx xx měla xxxxxxx xxxxxxxx minimální xxxxxxxx, xxxx xx xxxxx pokles váhových xxxxxxxxx (xxxx xxx 10 %), xxx xxxxxxxxxxxxxx změn normální xxxx xxxxxx daných xxxxxx xxxxxx xxx xxxxxx.

Xxxxxxxx dávková xxxxxx xx xxxxxx interferovat x normálním růstem, xxxxxxx a xxxxxx xxxxxx xxxxxxx nebo xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Obecně xx xxxxxx xxx nižší xxx 10% xxxxxx xxxxx. Střední dávku/dávky xx třeba xxxxxxxx xx středním xxxxx xxxx xxxxxxx a xxxxxx dávkou.

Volba dávkových xxxxxx xx xxxx xxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx toxicity.

Expozice se xxxxxxx obvykle xxxxx. Xx-xx látka xxxxxxxx x xxxxx xxxx xxxx přimíšena xx xxxxxxx, měla xx xxx xxxxx x xxxxxxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxxx kontrolní xxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xx xxxxxxxxxx případech, xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx s aerosoly xxxx xxxxxxx-xx xx xxx orální xxxxxxxx xxxxxxxxxx, jehož biologická xxxxxxxx není xxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx skupina, xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxx vehikulu.

1.4.3 Způsob xxxxxxxx

3 xxxxxx cesty xxxxxxxx jsou xxxxxx, xxxxxxxx a xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx na xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxx způsobu xxxxxxxx x xxxxxxx.

1.4.3.1 Orální xxxxxx

Xxx, xxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx traktu x je-li požití xxxxx z xxxx, xxxxx může xxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, pokud nejsou xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx mohou xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx, xxxxxxxxxx x xxxxx vodě xxxx xxxxxxx v xxxxxxx.

Xxxxxxx by xx xxxx xxxxx xxxxxxx 7 xxx v xxxxx, xxxxxxx dávkování 5 dnů x xxxxx xxxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxx "xxxxxxxxxxx" xxxxxxxx x xxxxxx xxx aplikace, x xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx, především x xxxxxxx na xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx.

1.4.3.2 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxx přímo xx xxxx xxxx xxx zvolena xxxx xxxxxxxx hlavní cesty xxxxxx x člověka x xxxx modelový xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx.

1.4.3.3 Inhalační xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx jsou xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxx xxxx xxxxxxx aplikace, xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx informace x xxxx xxxxx podání. Xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx situacích.

Dlouhodobé xxxxxxxx xxxxxxx napodobují xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx zvíře xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx koncentrace 6 xxxxx denně po 5 dnů x xxxxx (přerušovaná xxxxxxxx), xxxx x návaznosti xx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx, 22-24 xxxxx xxxxx po 7 dní x xxxxx (xxxxxxxxxxx expozice), x xxxxxxxxx 1 xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxxx dobu xxx, xxxxxxxx i xxx xxxxxxx expozičního boxu. X xxxx xxxxxxxxx xxxx zvířata obvykle xxxxxxxxxx xxxxxx koncentracím xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxxxx xxxx přerušovanou x xxxxxx expozicí xx x xxx, xx x xxxxx xx zvíře 17-18 xxxxx na xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxx delším xxxxxxx během xxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx xxxxxxxx závisí na xxxxxx xxxxxx x xx xxxxxx expozici, xxxxx má xxx xxxxxxxxxx. Nicméně, je xxxxx vzít x xxxxx určité technické xxxxxx. Například, xxxxxx xxxxxxxxxxx expozice pro xxxxxxxx podmínek zevního xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx x xxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx (x xxxxxxxxxx) xxxxxxxx aerosolu xxxx xxxxxx koncentrace par x xxxxxxx monitorování.

Expoziční xxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxxx x inhalačních xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxxx zaručuje xxxxxxxxx proud pro xxxxxxx 12 xxxxx xxxxxxx xx hodinu, xxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx přísun kyslíku x rovnoměrná xxxxxxxxxx xxxxxxxxx atmosféry. Kontrolní x expoziční komory xx xxxx xxx xxxxxxxxxx konstrukci, xxx xxx byly expoziční xxxxxxxx srovnatelné xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx testované xxxxx. Xxxxxx komory se xxxxxxx udržuje mírný xxxxxxx x xxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx zvířat. Xxxxxx xx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x komoře xxxxx xxxxxx neměl xxxxxxxxxx 5 % xxxxxx xxxxxx.

Xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx zahrnuje:

(a) Průtok xxxxxxx: xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx by xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx kontinuálně.

(b) Xxxxxxxxxxx: xxxxx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx kolísat xxxx xxx ±15% xxxxxxx hodnoty.

(c) Xxxxxxx x xxxxxxx: xxx xxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxx být xxxxxxxxx x xxxxxxx 22 ± 2 °C x vlhkost v xxxxxxxx 30 - 70 % vyjma xxxxxxx, xxx xx xxxx používána x xxxxxxxxxx testované látky x atmosféře xxxxxx. Xxx parametry xx xxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

(x) Měření velikosti xxxxxx: stanoví se xxxxxxxxxx velikostí xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx. Aerosolové xxxxxxx mají být x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx atmosféry xxxxx xx odebírají x dýchací xxxx xxxxxx. Xxxxxx xxxxxxx xx být reprezentativní xxx distribuci xxxxxx, xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx, x xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxx respirabilní. Xxxxxxx xxxxxxxxx částic xx xxxxxxx často xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx aerosolu, x xxxx xxxxx xxxxxxx tak často, xxx bylo možno xxxxxxxx xxxxxxxxx distribuce xxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.4.4 Xxxxxx xxxxxx

Xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxx života xxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxx. Xxxx xx xxx xxx xxxxxxx x 18 xxxxxxxx x myší a xxxxxx x 24 xxxxxxxx x potkanů. Xxxxxxx, xxx některé xxxxx xxxxxx x xxxxx dobou xxxxxx, xxxxxxxxxx s nízkým xxxxxxxxxx výskytem xxxxxx, xx xxxx xxxxxxxx xxxxxx měla xxx xx 24 xxxxxx xxx xxxx a xxxxxx x za 30 xxxxxx xxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx, xxxx xxxxx přežívajících x xxxxxxxx xxxxx xxxx x kontrolní xxxxxxx xxxxxx xx 25 %. Xxx xxxxxxxx xxxxx, ve xxxxxx xx xxxxxxxx sexuální xxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. Xxx, xxx xxxxx předčasně jen xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xx zjevných xxxxxxxxx příčin, xxxxxx xx xxxxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxxxx, pokud xxxxxxx xxxxxxx nevykazují xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx by xxxxxx problémy. Xxx xxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxx ztráty xxxxxxxxxxxx xxxxx (autolýzou, xxxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx chyb obsluhy) x xxxxx xxxxxxx xxxxx xxx 10% x přežití xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx nižší xxx 50% v 18 xxxxxxxx x xxxx x křečků x x 24 měsících x xxxxxxx.

1.5 Popis xxxxxxx

1.5.1 Xxxxxxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx x xxxxx, očí x sliznic, xxxxx x dýchacího, xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx x centrálního xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx, aby xx xxxxxxxxx ztrátám xxxxxx xx xxxxxx v xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, autolýzy xxxxx xxxx chyb x xxxxxxx. Zvířata x xxxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxx a mortalita xx xxxx xxx xxxxxxxxxxx x všech xxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx: xxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxx, rozměry, xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx či xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx.

Xx xxxxx provádět xxxxxx spotřeby potravy (x xxxx tam, xxx je xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxx) xxxxx xxxxx prvních 13 xxxxx x xxx xxxxxxxxx xx tříměsíčních xxxxxxxxxxx, ledaže xx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx nutnost xxxx xxxxxxxxx sledování.

Tělesné xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx individuálně x xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxx 13 xxxxx xxxxxx testu a xxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxx po xxxxx xxxxxx.

1.5.2 Xxxxxxxx xxxxxxxxx

1.5.2.1 Hematologie

Pokud xxxxxxxxxx xxxxxx x klecích xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx stavu xxxxxx xxxxx xxxxxx, xx xxxxx vyšetřit xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx.

Xx 12 xxxxxx, za 18 měsíců x xxxx xxxxxxxxx zvířat xx xxxxxxx krevní xxxxx ze xxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxxx bílých xxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxxx ze xxxxxx xx skupině x xxxxxxxx dávkou x u xxxxxxx. Xxxxx xxxx xxxx, xxxxxxx xxxxx získané xxxx utracením, xxxx xxxxx x vyšetření xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx x x xxxxxxx x dávkou xxxxxxxx xxxxx, xxx xx xxxxxx xxxxx.

1.5.2.2 Xxxxx

Xxxxxxxxx pitva xx xxxx xxx xxxxxxxxx x všech xxxxxx, xxxxxx xxxx, která xxxxxxx během xxxxxx xxxx xxxx utracena, xxxxxxx xxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx tumory xxxx xxxx, nebo xxxx, xxxxx xx xxxxx xxx tumory, xx xxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxxx x tkáně xx xxxx xxx xxxxxxxx xx vhodných xxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx: xxxxx (včetně xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx/xxxxx, xxxxxxxxx xxxx, xxxx xxxxxxx), xxxxxxxx xxxxxxx, štítná xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xxxxx, xxxxxxx a xxxxx, xxxxx, aorta, xxxxxx xxxxx, xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxx, nadledviny, pankreas, xxxxxx, xxxxxx, akcesorní xxxxxxxx xxxxxx, xxxx, xxxxx, žaludek, xxxxxxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxx, slepé xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxx, reprezentativní xxxxxxxxxx uzlina, samičí xxxxxx žláza, svalovina xxxxxx, xxxxxxxxx xxxx, xxxxxxx x kostní xxxxx, xxxxxxxx xxxx xxxxxx kloubu, mícha xx xxxxx úrovních (xxxxx, xxxxxxx xxxxxx x bederní) x xxx.

Xxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxx v xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxx odpovídající xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. X xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxx xxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx dutiny, xxxxxx x xxxxxx.

1.5.2.3 Xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření

(a) Xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xx provede x orgánech x xxxxxxx všech zvířat, xxxxx uhynula xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx x x xxxxx zvířat skupiny xxxxxxxxx x x xxxxxxxx dávkou.

(b) Xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx x Xxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx u xxxxx xxxxxx.

(x) Xx-xx xxxxxxxx xxxxxx x incidenci xxxxxxxxxxxxxx lézí xxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxx, histopatologické xxxxxxxxx xx xxxxxxx v xxxxx xxxxxx xx xxxxx x x xxxxxxx xxxxxxxxx.

(x) Je-li xxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx x xxxxxxx, měla xx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx.

(x) Je-li xx xxxxxxx s xxxxxxx xxxxxx xxxxxx o xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx, které xx mohly xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx odpověď, xx xxxxx xxxxxxxxx vyšetřit xxxxxxxx xxxxx dávkovou xxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx xx xxxxxxxxxx ve xxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx na xxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx testu, xxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx x xxxxxx při xxxxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Mohou xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx.

3 PROJEKT XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x o xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx informace:

- xxxxxxxxx xxxx, xxxx, xxxxx, xxxxxxxx ustájení, xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx:

Xxxxx xxxxxxxxxxx zařízení:

včetně konstrukce, xxxx, xxxxxxx, zdroje xxxxxxx, xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx, xxxxxx klimatizace, xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx zvířat x xxxxxxxxxx boxu, xxxxx se používá. Xxxx xx třeba xxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx, vlhkostí, x xxx, kde xx to xxxxxxx, xxxxxxxxx koncentrace xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx o expozici: xx formě xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxxx xxxxxxxx) a xxxx by xxxxxxxxx:

(x) xxxxxxxx průtoku xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx,

(x) xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx,

(x) xxxxxxxxx koncentraci (xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx děleno xxxxxxx xxxxxxx),

(x) xxxxxx xxxxxxxx, xx-xx xxxxxxx,

(x) xxxxxxxx xxxxxxxxxxx v xxxxxxx xxxx,

(x) xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (xxx xxx xx relevantní),

- xxxxxxx xxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx, xx-xx xxxxx) x xxxxxxxxxxx,

- xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx pohlaví, xxxxx a xxxx xxxxxx,

- xxxx xxxxx xxxxx studie xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xx do xxxxx,

- xxxxxx xxxxxxxxx účinků xxxxx pohlaví x xxxxx,

- xxxxx toxických x jiných xxxxxx,

- xxxx, xxx xxx xxxxxxxxx jakýkoliv xxxxxxxxxx xxxxxxx a jeho xxxxx xxxxx,

- data x xxxxxxxx xxxxxxx x tělesné xxxxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx,

- xxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x popisem xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxx výsledků.

Závěry.

B.33 XXXXXXXXXXX XXXX XXXXXXXXX XXXXXXXX/XXXXXXXXXXXXX

1 XXXXXX je x xxxxxxx s xxxxxx Xxxxxxxxxx společenství.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx/xxxxxxxxxxxxx xx xxxxx chronické x xxxxxxxxxxxx účinky látky x xxxxxxxxx druhu xxxxx po dlouhodobé xxxxxxxx.

Xxx tento účel xx xxxx karcinogenity xxxxxxx alespoň xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x kontrolní xxxxxxxxx xxxxxxxx. Dávka xxxxxxx xxx xxxx satelitní xxxxxxx xxxx xxx xxxxx xxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxx xx xxxxxxx xxxxxxxx, xxx na xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Zvířata x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx obvykle 7 xxx x xxxxx, xxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx skupinám xxxxxxxxx xxxxxx, 1 xxxxx xx xxxxxxx, po xxxxx část života xxxxxx. Během x xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx jsou zvířata xxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxx sledování xxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxx xxxxxx.

1.2 Popis xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx jsou vybrána x ohledem xx xxxx, pohlaví a xxxxx x souladu x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx byla xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxx xxxxxx xx mladá xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx skupin.

1.2.1 Experimentální xxxxxxx

Xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx. Na základě xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx x xxxx xxxxx (xxxxxxxx x xxxxxxxxxx). Xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx kmenů xxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Expozice by xxxx xxx xxxxxxxx xx nejdříve xx xxxxxxxxx xxxxxx. Xx xxxxxxx studie by xxxxx rozdíl x xxxxxxxxx xxxxxx činit xxxx xxx ± 20% od xxxxxxx. X případě, xx xxxxxxx studii předchází xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xx třeba xxxxxx xxxxxx xxxx x xxxx x xxxx xxxxxxxx.

1.2.2 Počet x pohlaví

Pro xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx 100 zvířat (50 xxxxx x 50 xxxxx) na xxxxxx xxxxxx xxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxxx. Xx-xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx zvířat, xxxxx xx zvýší x xxxxx zvířat, xxxxx budou xxxxx xxxxxxxx xxxx koncem xxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxx) pro xxxxxxxxx xxxxxxxxx jiné, než xxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxx obsahovat 20 zvířat pro xxxxx pohlaví, xxxxxxx xxxxxxxxx skupina xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx 10 xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx.

1.2.3 Dávkové úrovně x frekvence xxxxxxx

Xxx xxxx karcinogenity xx xxxxx přinejmenším 3 xxxxxxx xxxxxx kromě xxxxxxxx xxxxxxxxx skupiny. Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx toxicity, xxxx je mírný xxxxxx váhových přírůstků (xxxx než 10%), xxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx doby xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxx xxxxxx. Nejnižší xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx x délkou xxxxxx xxxxxxx xxxx vyvolat xxxxxxxx xxxxxx toxicity. Xxxxxx xx xxxxxx xxx nižší než 10% xxxxxx xxxxx. Xxxxxxx xxxxx/xxxxx xx xxxxx stanovit ve xxxxxxxx xxxxx mezi xxxxxxx x xxxxxx xxxxxx.

Xxx xxxxx dávkových xxxxxx xx xx xxxx vzít v xxxxx předchozí testy x xxxxxx toxicity.

Pro xxxxx testování xxxxxxxxx xxxxxxxx jsou v xxxxx xxxxxxxx satelitní xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx satelitní xxxxxxx. Xxxxxx xxxxx xxx exponovaná xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxx xx provádí xxxxxxx xxxxx. Je-li xxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx, xxxx xx být xxxxx x xxxxxxxxx.

1.2.4 Xxxxxxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx skupinou, xxxxx xxxxxxxx testované xxxxx.

Xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxx xxxxxxx-xx xx xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx aktivita xxxx xxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxx xx další negativní xxxxxxxxx skupina, xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx.

1.2.5 Xxxxxx xxxxxxxx

Xxx xxxxxx xxxxx aplikace xxxx xxxxxx, xxxxxxxx x xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx testované xxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx.

1.2.5.1 Xxxxxx xxxxxx

Xxx, xxx xx testovaná xxxxx vstřebává x xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xx-xx xxxxxx jedna x xxxx, xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx, dává se xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx proti xxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx, rozpuštěnu x xxxxx xxxx nebo xxxxxxx x tobolce.

Ideálně xx xx xxxx xxxxx podávat 7 xxx v xxxxx, xxxxxxx dávkování 5 xxx v xxxxx xxxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxx "xxxxxxxxxxx" xxxxxxxx x xxxxxx xxx xxxxxxxx, x xxxxx ovlivnit výsledky x xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx pětkrát xxxxx xx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx.

1.2.5.2 Dermální xxxxxx

Xxxxxxxx přímo na xxxx xxxx xxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx vstupu x xxxxxxx x xxxx xxxxxxxx způsob xxxxxxxx xxxxxxx poškození.

1.2.5.3 Xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx technicky xxxxxxxxxxxxxxx xxx xxxx xxxxxxx aplikace, jsou xxx uvedeny xxxxxxxxxx xxxxxxxxx o xxxx xxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx být xxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx situacích.

Dlouhodobé expozice xxxxxxx napodobují xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, takže xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx 6 hodin xxxxx po 5 xxx x xxxxx (xxxxxxxxxxx xxxxxxxx), xxxx x návaznosti na xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx, 22-24 xxxxx xxxxx xx 7 xxx v xxxxx (xxxxxxxxxxx xxxxxxxx), s xxxxxxxxx jednou hodinou xxx krmení zvířat xxxxx xx stejnou xxxx xxx, xxxxxxxx x xxx čištění xxxxxxxxxxx xxxx. X xxxx případech xxxx xxxxxxx xxxxxxx exponována xxxxxx xxxxxxxxxxxx testované xxxxx. Hlavní xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xx x xxx, xx x xxxxx xx xxxxx 17-18 hodin xx ústup účinků xxxxx xxxxxxxx s xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx víkendu.

Volba xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx na cílech xxxxxx x na xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xx xxx simulována. Xxxxxxx, xx xxxxx xxxx v xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx, výhody kontinuální xxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx prostředí xxxxx xxx narušeny xxxxxxxx xxxx x xxxxxx během xxxxxxxx x potřebou xxxxxxxxxxxxxxx (x xxxxxxxxxx) xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxx a xxxxxxx xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx komorách, jejichž xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx pro xxxxxxx 12 xxxxx xxxxxxx xx xxxxxx, xxx xxx zajištěn xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx a xxxxxxxxxx distribuce xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx by xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, tak aby xxxx expoziční podmínky xxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx vyjma xxxxxxxx xxxxxxxxx látce. Xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx podtlak x xxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx. Obecně xx x zájmu xxxxxxx stabilní atmosféry x xxxxxx xxxxx xxxxxx neměl xxxxxxxxxx 5 % xxxxxx xxxxxx.

Xxxxxx xxxx monitorování xxxxxxxx:

(x) xxxxxx vzduchu: xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx měla xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx,

(x) xxxxxxxxxxx: xxxxx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky xxxxxx kolísat více xxx ±15% střední xxxxxxx,

(x) teplota x xxxxxxx: xxx hlodavce, xxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxxxx 22 ± 2 °C x xxxxxxx v komorách 30 - 70 % xxxxx případů, xxx je xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxxxx xxxxxx. Xxx xxxxxxxxx xx měly xxx kontrolovány xxxxxxxx,

(x) xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx: xxxx xx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxx by xxxx xxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx pro xxxxxxx testovací zvíře. Xxxxxx atmosféry komor xx xxxxxxxxx x xxxxxxx zóny zvířat. Xxxxxx xxxxxxx xx xxx xxx xxxxxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx je zvíře xxxxxxxxxx, a xxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx suspendovanému xxxxxxxx, x když xxxxxx xxxx xxxxxxxx není xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx velikosti xxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx vývoje xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, aby xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxx xxxxx xxxxxxx xxx xxxxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx distribuce částic, xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.2.6 Trvání studie

Trvání xxxxx xxxxxxxxxxxxx zahrnuje xxxxx xxxx normální xxxx života xxxxxxx xxxxxxxxx xxx test. Xxxx by xxx xxx ukončen x 18 xxxxxxxx u xxxx x křečků x 24 xxxxxxxx x potkanů. Nicméně, xxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx s delší xxxxx života, respektive x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, by xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx být xx 24 měsíců xxx xxxx a xxxxxx x za 30 xxxxxx xxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx takové xxxxxxxxxxx studie xx xxxxxxxxxx, když xxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xx 25 %. Xxx xxxxxxxx xxxxx, xx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx zvlášť. Xxx, kde uhyne xxxxxxxxx xxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xx zjevných toxických xxxxxx, nemusí xx xxxxx xxxx k xxxxxxxx xxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx toxické xxxxxxx, xxxxx by xxxxxx xxxxxxxx. Xxx xxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx testu, nesmí xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx (autolýzou, xxxxxxxxxxxx xxxx v důsledku xxxx xxxxxxx) x xxxxx xxxxxxx větší xxx 10% x xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx být xxxxx xxx 50% x 18 měsících x xxxx x xxxxxx a v 24 měsících u xxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxx 20 xxxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxx pohlaví x 10 xxxxxxxxxxx kontrolních xxxxxx každého xxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx toxicity xx xxxx xxx x xxxxxx xxxxx 12 xxxxxx. U xxxxxx xxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx, aby xxxxxxxx xxxxxxxx patologie, xxxxx xx vztah x xxxxxxxxx xxxxx, xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx stárnutí.

1.3 Xxxxx xxxxxxx

1.3.1 Xxxxxxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx změny xxxx x srsti, xxx a xxxxxxx, xxxxx x xxxxxxxxx, xxxxxxxxx, autonomního x xxxxxxxxxxx nervového xxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx aktivity x xxxxxxx.

X xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxx) xx provádí x xxxxxxxxxxx intervalech klinické xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx zvířat xx nutná, xxx xx zabránilo xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxx. x důsledku xxxxxxxxxxx, autolýzy tkání xxxx xxxx v xxxxxxx. Zvířata x xxxxxx xx měla xxx xxxxxxxx a xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxx včetně xxxxxxxxxxxxxx x očních xxxxxx a xxxxxxxxx xx zaznamenávají u xxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxx tumorů: xxxx objevení, lokalizace, xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx hmatného tumoru xx xxxxxxxxxxx.

Xx xxxxx xxxxxxxx měření xxxxxxxx xxxxxxx (x xxxx xxx, xxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x pitné vodě) xxxxx xxxxx xxxxxxx 13 xxxxx a xxx přibližně ve xxxxxxxxxxxx intervalech, xxxxxx xx zdravotní xxxx xxxx xxxxx tělesné xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxx xx zaznamenávají xxxxxxxxxxxx x všech xxxxxx jednou xxxxx xxxxx prvních 13 xxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxx xx xxxxx týdny xx xxxxx xxxxxx.

1.3.2 Xxxxxxxx vyšetření

1.3.2.1 Xxxxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxx.xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx, celkový počet xxxxxx krvinek, krevních xxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx) by xxxx xxx prováděna xx 3 xxxxxx, 6 xxxxxx x xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, x xx xxxxx na xxxxxxxx krve xx 10 xxxxxxx xx xxxxxxx z každé xxxxxxx. Tam kde xx xx xxxxx, xxxxxx ve všech xxxxxxxxxxx by xxxx xxx xx xxxxx xxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx x zhoršeném zdravotním xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx, xx třeba xxxxxxxx diferenciální obraz xxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx se xxxxxxx ve vzorcích xx zvířat xx xxxxxxx s xxxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx. Xxxxx xxxx xxxx xxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx naznačí xxxxxxx, xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx x x xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxx je xxxxxx dávka.

1.3.2.2 Analýza xxxx

Xxxxxx xxxx xx 10 xxxxxxx od xxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxx pro analýzu xx stejných zvířat x xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx hematologické xxxxxxx. Xxxxxxxxxxx stanovení xxxx xxxxxxxxx xxx xx xxxxxxxx jednotlivých xxxxxx, xxxx xx xxxxxxx xxxxxx pro xxxxxxx podle xxxxx x xxxxxxx:

- xxxxxx xxxx, xxxxx a xxxxxxx u xxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- proteiny, glukosa, xxxxxxxxx, okultní xxxxxxxx (xxxx-xxxxxxxxxxxxx),

- mikroskopické vyšetření xxxxxxxxx (xxxx-xxxxxxxxxxxxx).

1.3.2.3 Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

X přibližně xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xx xxxxx jsou xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx a 10 xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxx xxx tytéž xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx. Xx xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx před xxxxxx. X xxxxxx vzorků xx xxxxxxxxxx xxxxxx x jsou provedeny xxxxxxxxxxx xxxxxxx

- xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx xx xxxxxx xxxxx (xxxx. xxxxxxxx xxxxxxx fosfatázy, xxxxxxxx glutamát pyruvát xxxxxxxxxxxx (xxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx), xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx (nyní xxxxx xxxx xxxxxx aspartát xxxxxxxxxxxxxxxx), gama xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx, ornithin xxxxxxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxx xxxxx, např. xxxxxx glukosa xxxxxxx,

- xxxx na xxxxxx xxxxxx, xxxx. dusík xxxxxxxx x xxxx.

1.3.2.4 Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx vyšetření

Kompletní xxxxx xx provede x všech zvířat, xxxxxx xxxx, která xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxx byla xxxxxxxx x xxxxxx. Xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxx všech xxxxxx pro xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx, xxxxxx xxxx xxxx, xxxx xxxx, které xx xxxxx být xxxxxx, je xxxxx xxxxxxx. Mělo by xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx-xxxxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxx a xxxxx xx xxxxxxxxxx xxx histopatologické vyšetření. Xxxxxxx se xxxxx x xxxxxxxxxxx orgány x tkáně: xxxxx (xxxxxxxxxxx míchy/mostu, xxxxxxxxx xxxx, xxxx mozkové), xxxxxxxx mozkový, xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxx x xxxxx, xxxxx, xxxxx, xxxxxxx xxxxx, xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, jícen, žaludek, xxxxxxxxxxxx, xxxxxxx, ileum, xxxxx xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx měchýř, xxxxxxxxxx xxxxxx, slinivku, xxxxxx, xxxxxxxxx pohlavních xxxxxx, samičí xxxxxx xxxxx, xxxx, xxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx (xxxxx, hrudní x xxxxxxx), xxxxxxx x xxxxxx dření, xxxxxxxx xxxx včetně xxxxxx, x oči. Xxxxxxxx xxxx a močového xxxxxxx fixativem je xxxxxxxxx cestou ke xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx; xxxxxxxx xxxx v xxxxxxxxxxx studiích xx xxxxxxx xxx odpovídající xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Ve xxxxxxxxxxx studiích, xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xx xxx studován xxxx xxxxxxxxxx trakt xxxxxx nosu, xxxxxx x hrtanu.

Poznámka: Štítná xxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx musí xxx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx, játra, xxxxxxx, xxxxxxxxxx x xxxxxx x 10 xxxxxx xx xxxxxxx a xx skupinu x xxxxxxxx a xx xxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxx-xx xxxxxxxxx xxxx klinická xxxxxxxxx, xxxxxxxxx získané x xxxxxx xxxxxxxx xx xxxx být x xxxxxxxxx před xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, protože xxxxx xxx patologovi xxxxxxxx xxxxxxx.

1.3.2.5 Histopatologie

Pro testování xxxxxxxxx xxxxxxxx:

Xxxxxxxx vyšetření xx provede xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx satelitní xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xx v xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx patologické xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx xx histologicky xxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx x xx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx studie xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxx.

Xxx xxxxxxxxx karcinogenity:

(a) xxxxx xxxxxxxxxxxxxx se xxxxxxx x xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxx xxxxxx, xxxxx uhynula xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx testu x x všech xxxxxx xxxxxxx kontrolní x x nejvyšší dávkou;

(b) xxxxxxx tumory xxxxxxxxx xxxx x léze, xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx;

(x) je-li xxxxxxxx rozdíl v xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxx skupinou x xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxx xxxxxx xx xxxxx x x xxxxxxx xxxxxxxxx;

(x) xx-xx xxxxxxx xx xxxxxxx s xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx nižší xxx x xxxxxxx, xxxx xx být xxxxxxxxx zkoumána x xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx;

(x) xx-xx xx skupině s xxxxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx, xxxxx by xxxxx xxxxxxxx neoplastickou xxxxxxx, xx xxxxx kompletně xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx úroveň.

2 XXXXX

Xxxxx xx xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx, ukazujících xxx každou xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx testu, xxxxx zvířat ukazujících xxxxxx zjištěné xxxxx xxxxx, xxxx xxxxxx xxxxxxxxx x počet xxxxxx s tumory xxx utracení. Xxxxxxxx xx xxxxxxx odpovídající xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Mohou xxx použity xxxxxxxxx xxxxxxxx statistické metody.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x testu xxxx xxxxxxxxx následující xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxx xxxx, xxxx, zdroj, xxxxxxxx xxxxxxxx, dieta,

- xxxxxxxx xxxxx:

xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx:

xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx, xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx x aerosolů, metody xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx vzduchu xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxx, xxxxx se xxxxxxx. Xxxx xx xxxxx xxxxxx zařízení xxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx a xxx, xxx xx xx xxxxxxx, xxxxxxxxx koncentrace xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxx x xxxxxxxx: xx xxxxx tabulky xxxxxx průměrných xxxxxx x xxxxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxxx xxxxxxxx) xx xxxx xxxxxxxxx:

(x) rychlost xxxxxx vzduchu v xxxxxxxxxx xxxxxxxx,

(x) xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx,

(x) xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látky xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx),

(x) xxxxxx xxxxxxxx, xx-xx použito,

(f) xxxxxxxx xxxxxxxxxxx v xxxxxxx xxxx,

(x) xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (xxx xxx xxxxxxxxxx),

- dávkové xxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx, xx-xx xxxxx) x xxxxxxxxxxx,

- xxxx xxxxxxxxx tumorů xxxxx xxxxxxx, xxxxx x xxxx xxxxxx,

- xxxx xxxxx xxxxx xxxxxx nebo xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xx xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxx skupin,

- xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx x dávky

- xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx,

- doba, xxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x jeho další xxxxx,

- xxxx o xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx,

- oftalmologické xxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx výsledky (xxxxxx výsledků analýzy xxxx),

- nálezy xxxxxxxxxxx-xxxxxxxxxx,

- xxxxxxxx popis všech xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx výsledků x xxxxxxx použitých metod.

Diskuse xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.34 XXXXXXXXXXX XXXXXXXX - XXXXXXXXXXXXXX XXXX

1 XXXXXX je v xxxxxxx x právem Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx samic x xxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxx dostávají xxxxxxxxxx xxxxx x době xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx spermatogenního xxxxx (xxxxxxxxx 56 dnů x myší x 70 dnů x xxxxxxx), aby xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx testované xxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (P) dostávají xxxxx xx xxxx xxxxxxx 2 xxxxxxxxxx xxxxx, xxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx nepříznivý xxxxxx xxxxxxxxx látky xx estrus. Xxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxx. X xxxx xxxxxxxxxxx xx testovaná xxxxx xxxxxx zvířatům xxxx xxxxxxx, x xxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxx xxxxxxx.

Xxx inhalační xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxxxxx metody

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx jsou vybrána x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾ x xxxxxxxx tak, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat. Xxxx xxxxxxxx stanoví §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Před xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxx dospělá zvířata xxxxxxx rozdělí do xxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxx se xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxx v xxxxx xxxx. Jiné xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxx. Všechna xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx testu. Xxxxx se používá x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx nebo jiné xxxxxxxx, musí xxx x xxxx známo, xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxxx 7 xxx x xxxxx.

1.2.2 Xxxxxxx xxxxxxx

1.2.2.1 Xxxxx druhu

Dává xx přednost xxxxxxxx xxxx xxxxx. Používají xx xxxxxx xxxxxxx, xx xx xxxx xxxxxxxxx xxx jiné xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx. Xxxx xxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxx co xx xxxxx, xxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxx x/xxxx xxxx. Plodnost xxxx být ověřena xxxxxxx xxxxxxxx x xxxx xxxxxxx. Zvířata x xxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxx a xxxxxxxxx, xxxx xxx xxxxxxxxx xxxx zahájením aplikace.

1.2.2.2 Xxxxx x xxxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxx x kontrolní xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx počet xxxxxx, xxx bylo xxxxxxxx xxx 20 březích xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx porodu. Xxxxx je xxxxxx xxxxxxxxxx počet xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx, x xxx zajistit xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx látky xx plodnost, xxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxx v X xxxxxxxx, xxxxxx, růst x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx X, xx xxxxxx xx xxxxxxx.

1.2.3 Xxxxxxxx testu

Vodu a xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx. Před xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxx přemístí xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx klecí x xx jim xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx vytvoření xxxxxx.

1.2.4 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxx 3 exponované xxxxxxx a 1 xxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látky xxxxxxxxx, xxx zvířata xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. Pokud testovaná xxxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx potravy, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx kontrolní xxxxxxx, xxxxxxxxx xx xx xxxxxx.

Xxxxxxxxx látka x nejvyšší koncentraci xx x ideálním xxxxxxx - xxxxx xx není omezeno xxxxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx biologického xxxxxx - vyvolávat xxxxxxxx, ale xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx dávka(y) xx měla(y) xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxxx by se xxxx připsat xxxxxxxxx xxxxx, x nejnižší xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx účinky, xxx x xxxxxx xxx x xxxxxxxxx.

Xxx podání xxxxxx xxxx v xxxxxxxxx xx dávka xxxxxxx xxxxxxxxxxxx na xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x přizpůsobuje se xxxxx xxxxx xxxxx xxxxx váhy. X xxxxxxx těhotných xxxxx xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx určeny na xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx nebo xxxxxx xxx od xxxxxxx xxxxxxxxxxx.

1.2.5 Limitní xxxx

X xxxxxxx látek x nízkou toxicitou, xxxxx xx ani xxxxx 1000 xx.xx^-1 xxxxxxxxxxx xxxxxx toxickým xxxxxxx na reprodukci, xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Pokud xxxxxxxxx studie xxxxx, xx xxxxxx dávka, xxxxxxxxxxxx u xxxxx xxxxx xxxxxxxx toxicity, xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx, xxxx xxxxx provádět xxxxxx xx xxxxxx dávkových xxxxxxxx.

1.3 Xxxxx xxxxxxx

1.3.1 Xxxx xxxxxx

Xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (X) xxxxx xx xxxx 5 xx 9 xxxxx, xx xxxxxxx pětidenní xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx. U xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx 10 týdnů xxxx xxxxxxx připouštění (8 xxxxx xxx xxxx). Xxxxx xx xxx' xxxxxx x xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxx se xxxxxxxxx v aplikaci x xxxxx xxx xxxxxxx pro xxxxxxxx xxxxxxx xxxx x xxxx xxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (P) xxxxx xx pětidenní aklimatizaci x xxxxxxxxx aspoň 2 týdny xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxx pokračuje xxx xx xxxx 3 xxxxx období xxxxxxxxxxx, x xxxx xxxxxxxxx xx xx odstavení X₁ xxxxxxxx. Je xxxxxxxxx změna dávkovacího xxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx studované xxxxx, xxxx. o xxxxxxx xxxxxxxxxxx a/nebo xxxxxxxxxxxx.

1.3.2 Postup xxx xxxxxxxxxxx

Xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx 1:1 (xxxxx xxxxxx x jeden xxxxx) xxxxx 1:2 (xxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxx).

X xxxxxxx 1:1 xxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxx x xxxx samcem ve xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxx po xxxx 3 xxxxx. Xxxxx xxxx xxxx xxxxxx vyšetřeny xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx nebo xxxxxxxxx zátky. Den 0 xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx jako den xxxxxx xxxxxxxxx zátky xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx, u xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx, xx třeba xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxx neplodnosti xxxx. Xx xx xxxxx bud' xxxxxxxxxxx xxxxx příležitosti k xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx pohlaví, xxxx xxxxxxxxxxxxxx vyšetřením xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x spermatogenezy.

1.3.3 Velikost xxxx

Xxxxxxxx použitýma xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx x xxx xxxxxxxxx xx okamžiku xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx. Xxxxx xx xxxxxxxx xxxx standardizuje, xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx: xxxx 1. x 4. xxxx xx porodu xx xxxxxxxx xxxxx xxxx upraví vyřazením xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx, xxx se xxxxxxx xxxxx 4 xxxxx x 4 xxxxx xx vrh; xxxxx xx není proveditelné, xx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xx xxxx počty, xxxxxxxxx 5 xxxxx x 3 xxxxxx. Xxxx menší xxx 8 xxxxx xxxxxxxxxxxxxx.

1.3.4 Xxxxxxxxxx

Xxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx za den. Xxxxxxxx xxxxx chování, xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx porodu a xxxxxxx příznaky toxicity, xxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxx xxx xxxx tak xxxxx xxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx denně. Xx xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx příjem potravy (x xxxx, pokud xx látka xxxxxx x xxxxx xxxx) xx xxxxxx den, xxx je potomstvo xxxxxx. Xxxxxxxxxx X xxxxxxx xx xxxx xxxxx xxx xxxxxxxx x xxx týdně. Xxxxxxx xxxxxxxxxx se xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx pro xxxxx dospělé zvíře.

Doba xxxxxxx xx xxxxxx xx dne 0 xxxxxxxxxxx. Xxxxx vrh xx co nejdříve xx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx se xxxxx x xxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxx mláďata a xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxx xx xxxxxxxx xxx vyšetření xx možné xxxxxxx. Xxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxx xxxx xx zváží xxxx po porodu, xx xxxxxxx x xxxxxx xxx x xxxxx každý týden xx xxxxxxxx studie, xxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Pozorují xx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx v xxxxxxx a xxxxxxxx xxxxx matek a xxxxxxxxx.

1.3.5 Patologie

1.3.5.1 Xxxxx

Xx xxxxxxxx xxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx X xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx strukturní xxxxxxxxxxx anebo patologické xxxxx, se xxxxxxxx xxxxxxxxxx k orgánům xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx.

1.3.5.2 Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxx xxxxx, xxxxxx, xxxxxxx, epididymis, xxxxxxx xxxxx, koagulační xxxxx, xxxxxxxx, hypofysa x xxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx X xx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. X xxxxxxx, xx xxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx mnohadávkových studiích, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx u všech xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx a xxxx x zvířat, xxxxx zemřela x xxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxx, které xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx xxxxxx, xx vyšetří x x X zvířat xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. X těchto případech xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Jak xxx xxxx uvedeno, reprodukční xxxxxx xxxxxx podezřelých x neplodností se xxxx též podrobit xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

2 XXXXX

Xxxx xx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx, xxx xx xxxxxx pro každou xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx na xxxxxxx xxxxxx, počet xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx příslušnou xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxx se xxxxxx kterákoliv xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX A ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X souladu x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx být zpracován xxxxxxx pokusu x x průběhu xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx o xxxxxxxxxxx xx xxxx xxxxx xxxxx obsahovat xxxxxxxxxxx xxxxx:

- xxxx /kmen xxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxx x xxxxxxx odezvě x xxxxxxxxxx na xxxxx x xxxxxxx xxxxxx ukazatelů xxxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx,

- xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxx xxx zvířata xxxxxxx xx ukončení xxxxxx,

- xxxxxxx uvádějící hmotnost xxxxxxx xxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx individuální xxxxxxxx potomků,

- xxxxxxx x další xxxxxx xx reprodukci, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxx,

- xxx, kdy xxxx xxxxxxxxxx jednotlivé xxxxxxxxxx xxxxxxxx a jejich xxxxx xxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxx zvířat X xxxxxxxx,

- pitevní nálezy,

- xxxxxxxx popis všech xxxxxxxxxxxxxxx nálezů,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxxx je xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.35 DVOUGENERAČNÍ STUDIE XXXXXXXXXXX TOXICITY

1 METODA xx x xxxxxxx x xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx^7a).

1.1 ÚVOD

Tato xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxx všeobecných informací xxxxxxxxxx se xxxxxx xxxxxxxx xxxxx na xxxxxxxxx x výkonnost xxxxx x samičí xxxxxxxxxxxx soustavy, xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx žláz, xxxxxxxxxx cyklu, xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxx, xxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxx, xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxx informace o xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx úmrtnost, xxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxxx o xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx vývojové xxxxxxxx x xxxx xxxxxxx xxxx xxxxx xxx xxxxx xxxxxxx. Xxxx zkoumání xxxxx x vývoje xxxxxxxx X1 je xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx x výkonnosti xxxxx a xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxx X2. X cílem získat xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx toxicitě x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xx tohoto xxxxxxxxx xxxxxxxx další prvky xxxxxx, xxxxxxx xxxx xxxxxx se jeví xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx vývojové xxxxxxxxxxxxx, xxxxx xxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx zkoumat x samostatných xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx metod xxxxxxxx.

1.2 XXXXXXX ZKUŠEBNÍ XXXXXX

Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx několika xxxxxxxx xxxxx x xxxxx. Xxxxxx x xxxxxxxx X se látka xxxxxx během xxxxx x xxxxx minimálně xxxxxxx xxxxxxxxxxx spermatogenetického xxxxx (přibližně 56 xxx u xxxx x 70 xxx x potkana), aby xxxx možné xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx účinky xx xxxxxxxxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx) a z xxxxxxxx tkání x xxxxxxxx histopatologie. Xxxx-xx x dispozici informace x xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx. 90xxxxx studie, xxxx xx hodnocení xxxxx xxxxxxxxx xxxxx x generace X. Xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx x xxxxxxxx X je xxxx xxxxxx uchovat pro xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxx z xxxxxxxx X se xxxxx xxxx xxxxx xxxxx x během xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxx bylo xxxxx xxxxxxx jakékoliv xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx látky xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx (X) xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx a xx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx X1. Xx xxxxxxxxx se x xxxxxxxx X1 x xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx růstu xx do xxxxxxxxxx, x xxxxxxx páření x xxxxxxxx generace X2 a až xx xxxx, kdy xxxxx k xxxxxxxxx xxxxxxxx F2.

U všech xxxxxxxxx xxxxxx se xxxxxxxxx klinická sledování x patologická xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, x xx se zvláštním xxxxxxx na xxxx xxxx xx xxxxxxxxx x výkonnost xxxxx x xxxxxx rozmnožovací xxxxxxxx a na xxxx a xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx.

1. XXXXX XXXXXXXX XXXXXX

1.3.1 Xxxxx xxxxxxxxxxx druhů

Nejvhodnějším xxxxxx xxx xxxxxxxxx xx xxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx xxxx druhy, xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx x provést xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxx používat xxxxx x nižší xxxxxxxxx xxxx x typicky xxxxxxx výskytem vývojových xxx. Xx začátku xxxxxx xx xxxx xxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat jen xxxxxxxxx xxxxxxxx hmotnosti, xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx 20 % xxxxxxxx xxxxxxxxx u xxxxxxx xxxxxxx.

1.3.2 Xxxxxxxx xxxxx a krmení

Teplota xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx být (22 ± 3) °X. Xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxx 30 %, xxxxxx by xxxx xxxxxxxxx 70 % xxxxx čištění místnosti x xxxxx je xxxxxxx 50 - 60 %. Osvětlení xx xxxx xxx xxxxx, xxxx xx xx xxxxxxx 12 x xxxxxx x 12 x xxx, xxxx-xx v xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx světlo. Xx xxxxxx xx xx mělo xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx zvířata xx registrovaného výrobce x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx. Výběr xxxxxx xxxx být xxxxxxxx nutností zajistit xxxxxxx přísadu xxxxxxxx xxxxx, xx-xx xxxxx xxxxxxxx tímto xxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxx x klecích x malých xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Páření xx xxxx probíhat x xxxxxxx, které jsou x tomuto xxxxx xxxxxx x souladu x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx¹⁰⁾, xxxxx není xxxxxxxxx xxxxxxxxx pokusů xxxxx. Xx xxxxxxx xx třeba umístit xxxxxxxxx samice individuálně xx xxxxx xxxxxxxx x xxxx xxxx xxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxx lze xxxxxx xxxxxx x malých xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxx až dva xxx xxxx vrhem. Xxxx se xxxxx xxxx xxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxx pokusným xxxxxxxx poskytnout vhodný x definovatelný xxxxxxxx xxx xxxxxx hnízda.

1.3.3 Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, pohlaví x xxxxx v xxxxxxx x ustanoveními §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x označena xxx, xxx xxxx možná xxxxxxxxxxxx jednotlivých pokusných xxxxxx. Xxxx navykání xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾. Xxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxxx, xxxxxx, xxxxxxx, hmotnosti xxxx xxxxx. X xxxxxxxxx by xxxx xxx veškeré informace x sourozeneckých vztazích, xxx se xxxxxxxx xxxxxxxxxx. Pokusná xxxxxxx xx xxxxxxxx výběrem xxxxxxx xx kontrolních x experimentálních skupin (xxxxxxxxxx xx rozdělení xxxxx tělesné xxxxxxxxx). Xxxxx xx xxxx xxx uspořádány xxx, xxx xxx vliv xxxxxxxx klecí xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx jednoznačné xxxxxxxxxxxxx xxxxx. X xxxxxxxx X xx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. X generace X1 xx nutné xxxxxxxx xxxx xxxxx xx odstavení pokusných xxxxxx xxxxxxxxx k xxxxxx. U xxxxx xxxxxxxxx pokusných zvířat xxxxxxxx F1 xx xxxxx záznamy xxxxxxxxxx xxxxx xxxx. Kromě xxxx xx doporučuje xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xx xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx vážení xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx.

Xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx (X) xxxxxxxx pokusných xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx 5 xx 9 xxxxx. Xx-xx xx xxxxx, xxxx by xxx xxxxxxx zvířata ze xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx hmotnost x xxx.

1.4 XXXXXX

1.4.1 Počet x pohlaví xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxx experimentální i xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx dostatečný xxxxx xxxxxxxxx zvířat, xxx xxxx možné xxxxxx minimálně 20 xxxxxxx samic x xxxxxxxxx xxxxxxx termínem xxxx. To xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxx, xxxxx vyvolávají xxxxxxxxx účinky xxxxxxx x xxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxx, xxxxxxxxx toxicitu xxx xxxxxx xxxxx). Xxxxx xx získat xxxxxxxxxx xxxxx březích xxxxx, x xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx látky xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxx xxxxx a xxxxxxxx xxxx'xx, xxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx F1 xx xxxx xxxxxx xx xx xxxx dospělosti x vývoj xxxxxx xxxxxxxxx (F2) xx xx odstavení. Xxxxxxxx-xx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (xx. 20), nemusí xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, x xxxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxx probíhat xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx případu.

1.4.2 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxx-xx jiný xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx (xxxx. kožní xxxx xxxxxxxxx), xxxxxxxxxx se xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx (x xxxxxx, xxxxx vodě xxxx xxxxxx žaludeční sondy).

Zkoušená xxxxx xx x xxxxxxx potřeby rozpustí xxxx suspenduje ve xxxxxxx xxxxxxxx. Xx-xx xx xxxxx, xxxxxxxxxx xx zvážit xxxxxxx xxxxxxx roztoku/suspenze, poté xxxxxxx xxxxxxx/xxxxxx x xxxxx (xxxx. x xxxxxxxxxx oleji) a xxxxxxx xxxxxxx x xxxxx vehikulu. X xxxxxx xxxx xxxxxxxx, xxx xx voda, xx xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xx stálost xxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxxx.

1.4.3 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxx a xxxxxxxx kontrola. Xxxx-xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx látky, xxxxx se xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxx, xxx xxxxxxxx toxicitu, xxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxx xxxxxxx. X případě xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx přijatelné studie x úmrtností xxxxxxxxxxxx (X) xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx 10 %. Xx xxxxx xxxxxxxx jakoukoli xxxxxx související s xxxxxxxxxx x s xxxxxxxx dávky bez xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx (XXXXX) xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx úrovní xxxxx. Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx dávek xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx 2 xx 4 x xxxxx xx vhodnější xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx skupiny xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx mezi xxxxxxxxxxxx xxxxxxx (např. xxxxxxxx xx faktorem 10). X xxxxxx xx xxxxx krmiva neměly xxx xxxx xxx xxxxxxxxxxx. Xxx xxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxx v xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx, x xx zvláště x případě výsledků xxxxxx po xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx je xxxxx xxxx v xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx o xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx příbuzných xxxxx. Xxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx skupina xx neexponovaná skupina xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x vehikulem, pokud xx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxx zkoušené xxxxx xxxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxx zkoušené látky xx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx, xxxx xx xxxxxxxxx skupině x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx-xx se xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx x xxxxxxxxx-xx snížený xxxxxx nebo využití xxxxxx, xxx xx xxxxx zvážit xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx krmené xxxxxxxxx xxxxxxx použít xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx určených k xxxxxxxxx účinků xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx parametry.

Pozornost xx xxxxx xxxxxxx následujícím xxxxxxxx xxxxxx vehikula x jiných xxxxxx: xxxxxx na xxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx, xxxx xxxxxxx zkoušené látky, xxxx xxxxx xx xxxxxxxx vlastnosti xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, a xxxxx xx xxxxxxxx krmiva, xxxx nebo nutriční xxxx pokusných zvířat.

1.4.4 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxx xxxxxx xxxxxx s jednou xxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx 1 000 xx /xx xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxx, xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx v xxxxxx xxxx xxxxx xxxx xxx aplikaci xxxxx x xxxxxx xxxx xxxxx vodě pomocí xxxxxxx předepsaných xxx xxxx xxxxxx nevyvolá xxxxxx xxxxxxxxxxxx toxicitu xxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat, ani x xxxxxx potomstva x xxxxx xx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxx xx xxxxxxx existujících xxxxx x strukturně/metabolicky xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, xxx xxxx xxxxx uvažovat x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx několika xxxxxx xxxxx. Limitní zkouška xx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx x člověka xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx orální xxxxx. X xxxxxxx způsobů xxxxxxxx látky, xxxx xx inhalační xxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxx xxx maximální dosažitelná xxxxxx xxxxxxxx dána xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx.

1.4.5 Aplikace xxxxx

Xxxxxxxx xxxxx se podává xxxxxxxx xxxxxxxx 7 xxx x xxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xx orální xxxxxx xxxxxxxx (x xxxxxx, pitné vodě xxxx xxxxxxxxx sondou). Xxxxx xx používá xxxx způsob podávání, xx xxxxx podat xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Všem xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxx látka xxxxx odpovídajícího xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx podávána stejným xxxxxxxx. Objem jednorázově xxxxxxxx tekutiny xx xxxxx překročit 1 xx/100 x xxxxxxx xxxxxxxxx (0,4 xx/100 x tělesné xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx olej), xxxxxxxx xxxx xxxxx roztoky, xxx xxx xxxxxx 2 xx/100 x xxxxxxx xxxxxxxxx.

X xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx žíravých xxxxx, u xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xx zhoršení xxxxxx, xx xxxx xxx variabilita xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxxxxxx, xx podávaný objem xxxx stejný pro xxxxxxx dávky.

Ve studiích xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx žaludeční xxxxxx xxxxx mláďata dostávat xxxxxxxxx xxxxx obvykle xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx mléka, xxxxx nezačne xxxxx xxxxxxxxx xx jejich xxxxxxxxx. Xx studiích xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxx xxxxx vodě xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx zkoušenou xxxxx xxxxx, jakmile xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx sama xxxx.

X látky xxxxxxxx xxxxxxx nebo pitnou xxxxx je xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxx zkoušené xxxxx neovlivňovalo xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx nebo xxxx, xxxxxxxxx vyváženosti xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx. Xx-xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx v xxxxxx, xx třeba xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (ppm) x xxxxxx, nebo xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xx třeba xxxxxxxxx. Xxxxx podávaná žaludeční xxxxxx xx xxxxxx xxxxx xxx přibližně xx xxxxxxx dobu x alespoň jednou xxxxx se xxxxxxxxxx xxx, xxx se xxxxxxx xxxxxxxxxx úroveň xxxxx xxxxxxxx k xxxxxxx hmotnosti pokusného xxxxxxx. Xxx přizpůsobování xxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.4.6 Xxxxxxxxxx xxxxxx

X xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx se x xxxxxxxxxx xxxxxxxx (X) xxxxx x xxxxx zahájí xx 5. xx 9. xxxxx xxxx. Denní xxxxxxxx xxxxx u xxxxx x samic xxxxxxxx F1 xx xxxxx xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx; stále xx xxxxx mít xx paměti, že x xxxxxxx, kdy xx zkoušená xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx pitné xxxx, xxxx xxxxxxxx x xxxxx expozici xxxxxx X1 xxxxxxxx látce xxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx. X xxxx xxxxxxx (X x X1) by se xxxx x podáváním xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx 10 xxxxx xxxx xxxxxxx páření. S xxxxxxxxxx xx x xxxx pohlaví xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx. Nejsou-li xxxxx již xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx by xxx humánním xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx. X xxxxxxxxxx xxxxxxxx (X) xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx x xx xx odstavení xxxxxxxxx xxxxxxxx X X. Xxxxxxxxx je xxxxx xxxxxxx modifikacím xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx, indukci metabolismu xxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxx xxx xxxxxxxxxx pokusná xxxxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx. Velkou xxxxxxxxx xx však xxxxx xxxxxxx xxxxxx dávek xxxxx xxxxxxxxxx trimestru xxxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxxx generací X x X1 xxxxxxxxx xx xx xxxx jejich xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx samci x xxxxxx xxxxxxxx X a X1 xx xxxxxxxx způsobem xxxxxx, xxxxx xxx xxxxxx nezbytní k xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx generace X1, xxxxx není xxxxxxx x xxxxxx, x xxxx xxxxxxxxx generace X2 xx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx.

1.4.7 Xxxxxx

1.4.7.1 Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (X)

X xxxxxxx páření xx xxxxx samice xxxxxx x xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxx (xxxxxxxx 1:1), xxxxx xxxxxxx ke xxxxxxx, xxxx xx xxxx alespoň 2 xxxxx. Každý den xx samice xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx dnem xxxxxxxx xx xxx, xxx xx pozorována xxxxxxxxx xxxxx xxxx spermie. X xxxxxxx, xx xx xxxxxxx xxxxxxxxx, xx zváží spáření xx samci s xxxxxxxxxx xxxxxxxxx ze xxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxx xx x xxxxxxxxx xxxxx označí. Xx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx sourozenců.

1.4.7.2 Xxxxxx generace X1

X xxxxxx pokusných xxxxxx xxxxxxxx X1 xx xx účelem xxxxxxxx xxxxxxxx X2 po xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx samec x xxxxxx xxx spáření x xxxxxx pokusnými xxxxxxx ze stejné xxxxxxx xxxxxxx, ale x xxxxxxxxx xxxx. Xxxxx xxxxxxxxx zvířat x xxxxxxx xxxx xx provede xxxxxxx, xxxxx nejsou xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx z xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx x xxxxxxx xxxx vyberou xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxx xxxxxxxxx se xxxx jevit xxxxx xx xxxxxxx vzhledu. Xxxxxxxxx xxxxxxxx X1 xx xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx pohlavní xxxxxxxx.

Xxxx, x xxxxxxx nedojde x xxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx k xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, mikroskopické xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx estrálního xxxxx x spermatogeneze.

1.4.7.3 Druhé xxxxxx

X xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxx. u xxxxxxxx velikosti vrhu xxxxxxxxx s xxxxxxxx xxxx xxx zjištění xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxx, se xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx pokusných xxxxxx x xxxxxxxx P x F1 xx xxxxxx produkce xxxxxxx xxxx. Xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxx připustit xxxxxx nebo xxxxx, x kterých xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Pokud xx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx. xxxx xx xxx pokusná zvířata xxxxxxxxx připuštěna xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx vrhu.

1.4.7.4 Xxxxxxxx xxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxx xx ponechá xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx o xxxxx xxxxxxxxx xx xx xxxx odstavení. Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx je xxxxxxxxxx. Xxxxx se xxxxxxxxxxxxx provádí, je xxxxx xxxxxxxxxx metodu xxxxxxxx popsat.

1.5 XXXXXXXXXX

1.5.1 Xxxxxxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx x x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx časový xxxxxx zohlední xxxxxxxxx xxxx nejvyšších xxxxxx xx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxxx se významné xxxxx xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxx xxxxx xx x xxxxxxx pokusného xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx vyšetření, xxxxx xx xxxxxxxx provádět x xxxx vážení xxxxxxxxx xxxxxxx. Xx-xx xx xxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxx denně, xxxxx xxxxxxx případně xxxxxx xxxxx, u xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx x důvodu xxxxxxxxx x mortality.

1.5.2 Xxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxx krmiva/vody x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat

Rodičovská xxxxxxx zvířata (xxxxxxxx X a X1) xx xxxxx x xxxxx xxx xxxxxxxx xxxxx x xxxx xxxxxxx xxxxxx týdně. Xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (X x X1) xx zváží 0., 7., 14. x 20. xxxx 21. xxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxx x xxxxxxx xxxxxxx při xxxxxx xxxx a xxxx v xxx xxxxxxxx pokusných zvířat. Xxxx pozorování xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxx dospělého xxxxxxxxx xxxxxxx. V xxxxxx xxxx pářením a xxxxx gestačního xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxx minimálně každý xxxxx. Xxxxx xx xxxxx xxxxxx xx xxxx, xxxx se xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx.

1.5.3 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxx xxxxxxx a xxxxxxxxx x během xxxxxx se u xxxxx xxxxxxxx X x F1 xxxxxxx xxxxx x normálnost xxxxxxxxxx xxxxx pomocí xxxxxxxxxxx xxxxx, dokud xx nezíská xxxxx x xxxxxxxxxx. Při xxxxxxxxx vaginálních/cervikálních xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx^7a).

1.5.4 Xxxxxxxxx xxxxxxxx

X xxxxx xxxxx xxxxxxxx X a X 1 xx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx a xxxxx x každého xxxxxx xx ponechá xxx xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření (viz xxxx 1.5.7, 1.5.8.1). Xxxxx varlata x xxxxxxxxxx z xxxxxxxxxx xxxxxxx deseti xxxxx x každé generace X a X1 xx xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx odolných xxxxxxxxx a kaudálních xxxxxxxxxxxxxx rezerv spermií. Xx xxxxxx podskupiny xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx z xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx z xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxx účinky xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxx z xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx důkazy x xxxxxx účinku xx xxxxxxxxxxxxxx, provede xx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxx z xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxxx se xxxxxxx xxxxx xxxxx xx xxxxx x xxxxxxxxx skupiny a xx skupiny generace X x F1 x xxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxx xx xxxxxxx počet xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x spermií x xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx^7a). Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx a xxxxxx spermií v xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx spermií xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx homogenizování xxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx nejsou-li xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx provedena xxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xx všech xxxxxxxxx skupin xxxxxxx xxxxxxxx po xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. V xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx analýza x xxxxxxxxx skupiny x u skupiny x vysokou xxxxxx. Xxxxx xx nezjistí xxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx (např. xxxx na počet, xxxxxxxx xxxx morfologii xxxxxxx), xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx s xxxxxxxx u xxxxxxx x vysokou xxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxx x skupiny x xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxx epididymálních xxxxxxx (xxxx xxxxxxx x chámovodů) xx xxxxxxxxx nebo zaznamená xx video xxxxxxxx xx utracení. Xxxxxxx xx odeberou xxx, xxx xxxxx k xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, x xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx zředí xxx xxxxxxx xxxxxxxx^7a). Procento xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx^7a), spočívá xxxxxxxx progresivní xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx hodnotách xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxx vzorků^7a) xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx pitvy zaznamenána xxxxx způsobem, stačí xxxxxxx xxxxxxxxx analýzu xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx a x xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx u xxxxx x generací X x X1, xxxxx xxxxxxx ke xxxxxxxx xxxxxx spojených s xxxxxxxx. X takovém xxxxxxx xx nutné xxxxxxxxxx xxxxxx skupiny x xxxxx úrovní xxxxx. Pokud xxxxxx x xxxxxxxxx žádné xxxxxxxxx záznamy xxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx vzorků xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx). Xxxxxxx (xxxxxxxxx 200 xx xxxxxx) xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx^7a) x xxxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xx měly xxxxxxxxx xxxxxxx, izolované x xxxxxxxxxxxx hlavičky nebo xxxxxx. Xxxxxxxxx se xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx samců xx xxxxx skupin xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xx utracení xxxxxxxxx xxxxxx, nebo později xx základě digitálních xxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxx. Xxxx-xx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx, xxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx později. X xxxxxxx případě xx xxxxxxxxx nejprve xxxxxxxxx xxxxxxx a skupiny x xxxxxxx dávkou. Xxxxx se xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx (xxxx. xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx), není nutné xxxxxxxxxx xxxxxxx dávkové xxxxxxx. Xxxxx se xxxxxx xxxxxx spojené x xxxxxxxx x xxxxxxx s xxxxxxx xxxxxx, xxx je xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx s xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxx již xxxx xxxxxxxxxx xxxx zmíněná xxxxxxxxx parametrů xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx 90 xxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, pak xxxx xxxxx xx x xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxx veškeré xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx x generace X xxxxxxx xxx xxxxxxxx hodnocení.

1.5.5 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxx xx vyšetří xx nejdříve po xxxx (v xxxxx xxx xxxxxxx), xxx xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx x xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x přítomnost xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx x xxx 0, xx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxx (xxxxxx-xx xxxxxxxxx) a xxxxxxx se xxxxxxxx. Xxxx mláďata se xxxxxxxxx x individuálně xxxxx xxxxx xx xxxxxxxx (x xxxxx xxx xxxxxxx) xxxx xxxxx 1. dne x xxxx xx xxxx x pravidelných xxxxxxxxxxx, např. v 4., 7., 14., x 21. xxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxx se xxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx zjištěné x xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx se zaznamenává xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx. Další xxxxxxx xxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxx xxx a xxx, prořezávání xxxx, xxxx xxxxx) xxxxx xxxxxxxxxx doplňkové informace, xxx x xxxxxx xxxxx xx dává xxxxxxxx hodnocení x xxxxx xxxxxxxx xxxxx x pohlavní xxxxxxxx (xxxx. xxxxx a xxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx nebo xxxxxxxx předkožky)^7a). Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx (např. xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxx funkce, xxxxxxxx xxxxxxxxxx) xxxxxxxxx xxxxxxxx F1 xxxx xxxx xx odstavení, x xx xxxxxxx xxxxxxxxx týkající xx xxxxxxxx zralosti, xxxxxx-xx xxxxxx vyšetření xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. U xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx X1 vybraných x xxxxxxxxxx je xxxxx xxxxxxxx stáří, ve xxxxxx došlo x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx předkožky. U xxxxxx xxxxxxxx X2 xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx během xxxxxxxxxxxxx xxx 0, xx-xx xxxxxxxx změnami x xxxxxx pohlaví x xxxxxxxx F1 xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx sledování lze xxxxxxxx x skupin, xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx (např. významné xxxxxxx přírůstku xxxxxxxxx xxx.). Xxxxx se xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx xx se xxxxxxxx x mláďat xxxxxxxxx x xxxxxx.

1.5.6 Xxxxxxx xxxxx

Xx xxxxxxxx xxxx uhynutí xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (P x X1), všechna mláďata xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx známkami x xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx pohlaví x xxxx x xxxx xxxxxxxx F1 x X2 makroskopicky xxxxxxx na jakékoliv xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx změny. Xxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx utracena xx xxxxx xxxxxx, x x mrtvých xxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxx vyšetření xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xx přítomnost x počet xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx.

1.5.7 Xxxxxxxx xxxxxx

X xxxxxxxx xxxxxxxx se x xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx X x F1 stanoví xxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx (xxxxxx orgány je xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx):

- xxxxxx, xxxxxxxxx,

- varlata, xxxxxxxxxx (celkem x xxxxxxxx),

- xxxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxx s koagulačními xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx x x xxxxxxxxx (xxxx xxxxx xxxxxxxx),

- mozek, xxxxx, xxxxxxx, slezina, xxxxxxxx, xxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx a známé xxxxxx xxxxxx.

X mláďat xxxxxxxx X1 x X2 vybraných k xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxxx náhodně xxxxxxxxx xxxxxxx z xxxxxxx xxxxxxx x xxxx (xxx xxxx 1.5.6) xx zváží xxxx xxxxxx: xxxxx, slezina x xxxxxx.

Xx-xx xx xxxxxxxxxxxx, zhodnotí xx xxxxxxxx celkové xxxxx x hmotnosti orgánů x souvislosti x xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.5.8 Histopatologie

1.5.8.1 Xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx

Xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx x ve xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (X x F1) xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx:

- xxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxx hrdlem x xxxxxxxxx (xxxxxxx xx vhodném konzervačním xxxxxxxxxx),

- xxxxx xxxxx (xxxxxxx v Xxxxxxxx xxxxxxx nebo xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx), xxxxx xxxxxxxx, semenné váčky, xxxxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxx,

- již xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx orgány od xxxxx pokusných xxxxxx xxxxxxxx X x X1 xxxxxxxxx x xxxxxx.

X xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx X x X1 ze xxxxxxx x vysokou xxxxxx x x xxxxxxxxx skupiny xxxxxxxxx x xxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxx histopatologické xxxxxxxxx xxxxx výše xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx orgánů x tkání. Xxxxxxxxx xxxxxxxxx u pokusných xxxxxx xxxxxxxx X xxxx xxxxxxx. Provede xx rovněž vyšetření xxxxxx xxxxxxxxxxxx změny xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx x pokusných xxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx XXXXX. Histopatologické xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx u xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx zvířat xx skupiny x xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx, x xxxxxxx xx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx. x těch, x xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx, zabřeznutí, xxxxxxxxx xxxx x xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx x xxxxxxx byl xxxxxxxx estrální xxxxxx xxxx počet, xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx, xxxx xxxx. xxxxxxx xxxx xxxxxx.

Xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx, xxxx xxxx xxxx. xxxxxxxxxx spermatidy, xxxxxxxxx vrstva xxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxxx xxxx buňky xxxx rozrušení xxxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx, xx xxxxxxx podrobné xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (xxxx. xxxxxx Bouinova xxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxx x tloušťce 4 - 5 µx)^7a). Vyšetření intaktního xxxxxxxxxx by xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx hlavy, xxxx x xxxxxxxx xxxxx, xxxxx lze xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx. X xxxxxxxxxx xx xxxxxxx leukocytová xxxxxxxxxx, změna x xxxxxxxxxx typů xxxxx, xxxxxxxxx xxxx buněk x xxxxxxxxxx xxxxxxx. X xxxxxxxxx samčí xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxx XXX x xxxxxxxxx hematoxylinem.

Postlaktační vaječník xx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx by xxxx odhalit xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx počtu xxxxxxxxx xxxxxxxx. U xxxxx generace X1 xx xxxxxxx kvantitativní xxxxxxxxxxx původních folikulů. X vyhodnocení xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxx statisticky xxxxxxxxxxxx xxxxx pokusných xxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxx x velikost vzorků xxxx. X xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx vaječníků x xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx vyšetření xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxx xxxxxxxxxxx s malými xxxxxxxxxx folikuly^7a).

1.5.8.2 Xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx ve vhodném xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx a cílové xxxxxx xx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx klinickými xxxxxxxx x xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx z xxxxxxx pohlaví a xxxx x xxxx xxxxxxxx X1 x X2, xxxxx xxxxxx xxxxxxx x páření. Xxxxxxxxx histopatologická charakterizace xxxxxxxxxx tkání xx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx xx orgány xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

2 XXXX

2.1 XXXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx individuálně x xxxxxx xx xx xxxxxxx xxx, aby xxx u xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxx generace xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx začátku xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx zvířat xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx z xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, počet xxxxxxxx xxxxx, xxxxx březích xxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx příznaky xxxxxxxx, xxxxx pozorovaných xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx nástupu, xxxxxx x závažnosti veškerých xxxxxxxxx účinků, xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx pokusných xxxxxx a xxxxxx xxxxxxxxx x všechny xxxxxxxx xxxxx x xxxx.

Xxxxxxxxx výsledky se xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx; xxxxxx xx xxxxx xxxx součást xxxxxx studie a xx xxxxx xx xxxxxxxxx. Pro analýzu xxx je xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx-xxxxxx. Protokol by xxx obsahovat xxxxxxxxxx xxxxxxxxx o xxxxxxx xxxxxx analýzy a xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, aby xxxx xxxx analýzu xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx recenzent/statistik.

2.2 XXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx reprodukční xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxxxxxx účinkům xxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. V xxxxxxxxx xxxx být xxxxxxx, xxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx zkoušené látky x xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx x xxxxxxxxxx abnormalit včetně xxxxxxxxxxxxxxx xxxx stanovených xxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, vlivu na xxxxxxxxxxx výkonnost x xxxxxxxxx xxxx, xxxxx xxxxxxx hmotnosti, xxxxx xx xxxxxxxxx a xxxxx xxxxxxx účinky. Xxx hodnocení výsledků xxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx-xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx údajům, jsou-li x dispozici.

Správně xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx toxicity xx měla xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx úrovně xxxxx bez xxxxxx x vysvětlení xxxxxxxxxxxx xxxxxx na xxxxxxxxxx, xxx, laktaci, postnatální xxxxx xxxxxx růstu x pohlavního xxxxxx.

2.3 XXXXXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx toxicity poskytne xxxxxxxxx x účinku xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx všech fází xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Studie xxxxxxx xxxxxxxx informace x xxxxxxxxxxxxx parametrech x x xxxxxx, xxxxx, xxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Výsledky xxxxxx se interpretují x souvislosti s xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxx studií. Xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxx xxxxxx x posouzení xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx látky. Extrapolace xxxxxxxx xxxx xxxxxx xx člověka platí xxxxx x xxxxxxx xxxx. Největší xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x tom, že xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxx xxx xxxxxx x x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx^7a).

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx ^9),10) xxxx xxx xxxxxxxxx projekt pokusu x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

3.1 Zpráva x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx tyto xxxxxxxxx:

Xxxxxxxx xxxxx:

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx,

- xxxxx o xxxxxxxx,

- xxxxxxx.

Xxxxxxxxx (v xxxxxxx potřeby):

- zdůvodnění xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxx použita xxxx.

Xxxxxxx zvířata:

- použitý xxxx x kmen,

- xxxxx, xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxx, podmínky xxxxx, xxxxxx, xxxxxxxx na xxxxxx xxxxxx atd.,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx:

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx údaje o xxxxxxx xxxxxxxx látky/krmiva, x dosažené koncentraci,

- xxxxxxx a homogenita xxxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx,

- x případě xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx látky (xxx) x krmivu/pitné xxxx xx xxxxxxxxx xxxxx (xx/xx xxxxxxx hmotnosti xx xxx), xx-xx xx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxx a vody.

Výsledky:

- xxxxxxxx krmiva a xxxx, jsou-li x xxxxxxxxx, xxxxxxx krmiva (xxxxxxxxx tělesné hmotnosti xx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx) x xxxxxxxx xxxxxxxx látky u xxxxxxxxx xxxxxx generace X a X1 x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx o xxxxxxxx (xxxx-xx k xxxxxxxxx),

- xxxxx x tělesné xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx P x X1 xxxxxxxxx x xxxxxx,

- xxxxx x hmotnosti xxxx x mláďat,

- xxxxxxx xxxxxxxx xxx utracení x xxxxx x xxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxxx u xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat,

- povaha, xxxxxxxxx x xxxxxx (xxxx xxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxx) xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxx),

- xxx xxxxx xxxxx xxxxxx xxxx údaj, xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx až xx xxx xxxxxxxx,

- xxxxx x xxxxxxx reakci xxxxx xxxxxxx a xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, plodnosti, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxx; xxxxxx xx xxxx uvádět xxxxx xxxxxxx při výpočtu xxxxxx xxxxxxxxxxx,

- toxické xxxx jiné xxxxxx xx reprodukci, potomstvo, xxxxxxxxxxx xxxx xxx.,

- xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxx samic x xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx P x X1 a xxxxx xxxxx,

- xxxxxxx xxxxx kaudálních xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx normálních spermií x xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx,

- doba do xxxxxx včetně počtu xxx xxxx xxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxx,

- počet xxxxxxxxxx, xxxxxxx tělísek, xxxxxxxx xxxx,

- xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxx xxxxxx s xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx abnormalitami x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxx xxxxxxxxx,

- xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx a xxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx; xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxx xxxxx o xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xx-xx xx xxxxx.

Xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxxx hodnot XXXXX xxx xxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxxxx.

X.36 TOXIKOKINETIKA

1 XXXXXX xx v xxxxxxx x xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Princip xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx vhodnou xxxxxx. X xxxxxxxxxx na xxxxxxxx xxxxxx může xxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx opakovaně x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx jedné xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx, xxxxxxxxxx xxxx metabolity, jsou xxx xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx tekutinách, xxxxxxx xxxxx v exkretech.

Studie xxxxx xxx xxxxxxxxx x "xxxxxxxxxx" xx "xxxxxxxx" xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Jestliže xx xxxxxxx značení, umístí xx xxx, xxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx.

1.2 Popis xxxxxxxxx xxxxxx

1.3 Přípravy

Pokusná xxxxxxx xxxx xxxxxxx s xxxxxxx na xxxx, xxxxxxx x xxxxx x souladu x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾ a xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxx xxxxxxxxx testování xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx. Xxx xxxxxx speciálních xxxxxx xx xxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx, xxxxxxx či premedikovaných xxxxxx.

1.3.1 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.3.1.1 Xxxxxxx zvířata

Toxikokinetické studie xx xxxxxxxxx xx xxxxxx xx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxx uvažovaných xxx xxxxx x xxxxxx toxikologických xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx se xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xxxx xxx testování používáni xxxxxxxx, xxxxxx by xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx ± 20 % xxxxxxxx xxxxxxx.

1.3.1.2 Počet a xxxxxxx

Xxx studiu xxxxxxxx x xxxxxxxxxx se xxxxx nejprve 4 xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. Xxx xxxxxxxxx xxxx dávána xxxxxxxx určitému xxxxxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx provádět xxxxxx xx xxxx pohlavích. Xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xx xxxxx testovat 4 zvířata xxxxxxx xxxxxxx. X případě xxxxxxxxx druhů xxxxxx (xxxxxx než hlodavců) xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx zvířat.

Je-li xxxxxxxxx xxxxxxx distribuce, xxx je xxx xxxxxx počáteční xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx x xxxxx xxx počet xxxxxx, xxxxx budou xxxxxxxx x xxxxxx časovém xxxx, xxx xxxxx xxxxxxxx bodů, x xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xx-xx xxxxxxxx metabolismus, xxx je velikost xxxxxxx zvířat xxxxxx xxxxxxxx studie.

Zahrnuje-li studie xxxxx xxxxx dávek x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, pak xx xxxxxxx, xxx bylo xx skupině tolik xxxxxx, xxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xx xxxxxxx minimálně 2 xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx xxxx být xxxxxxxxxx, xxx xxx látku xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx.

1.3.1.3 Dávky

V xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx 2 xxxxx dávky xxxxxxxxx xxxxx, a to xxxxx xxxxx, xx xxxxx xxxx xxxxx xxxxxxx účinky a xxxxxx xxxxx, po xxxxx xxxxx být xxxxxxxx změny v xxxxxxxxxxxxxxxxx parametrech xxxx xxxxx vyvolává xxxxxxx xxxxxx.

X případě xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx látky. Za xxxxxxxx xxxxxxxx může xxx nezbytné x xxxxxxxx vysoké xxxxx.

1.3.1.4 Xxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xx provádí xxxxxxx xxxxxxxx aplikace x, xx-xx xx vhodné, x xx xxxxxxx xxxxxxxxx tak, xxx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx toxikologických studiích. Xxxxxxxxx xxxxx xx xxx' xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx nebo x xxxxxxx, xxxx xx xxxxxxxx na xxxx, xxxx xxxxxxxxx vždy xx xxxxxxx dobu xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx zvířat. Xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx při xxxxxx xxxxxxxxx aplikace. Xxxxx, krátce po xxxxxxxxxxxx aplikaci látky xxxxx být získány xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx.

Xxxx xx nutno xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx vehikula x xxxxxxxxxx látkou. Xxxxxxxxx xx xxxxxxx věnovat x rozdílům ve xxxxxxxxxxx x xxxxxxx, xx-xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx nebo x potravě, x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx xx-xx xxxxxxxxx xxxxx podávána x xxxxxxx.

1.3.1.5 Xxxx xxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx toxicity x xxxxx významné xxxxxxxx xxxxx xxxxx x údaji x xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx x trvání.

1.3.1.6 Popis xxxxxxx

Xx xxxxxxx pokusných xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx podána xxxxxxxx xxxxxxxxxx účelu. Xx xxxxxxxxxxxx případech xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx vyhladovět.

1.3.1.7 Xxxxxxxx

Xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx mohou xxx xxxxxxx xxxxx metody x nebo bez xxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxxx xx xxxxxxx, ve xxxxx je xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx takovým xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx), x xx xxxx.:

- stanovení množství xxxxxxxxx xxxxx a xx. jejích metabolitů x exkretech, např. x xxxx, xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx vzduchu x také xxxxxx xxxxxx v xxxxxxx,

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxx. xxxxxx akutní xxxxxxxx) mezi testovanou x xxxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx. xxxxxx metabolitů xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx mezi xxxxxxxxxx a xxxxxxxxx x případně xxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxx xxxxxx xxx křivkou xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xx. jejích xxxxxxxxxx x xxxxxx xx xxxx x xxxxxxxxx x xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.3.2 Xxxxxxxxxx

X současné xxxx xxxx dostupné 2 xxxxxxxx, z xxxxx xxx analýzu xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx mohou xxx použity jeden xx xxx:

- xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxx získat xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx informace;

- xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx poskytuje stanovení xxxxxxxxxxx x množství xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx případných xxxxxxxxxx x tkáních x xxxxxxxx, získaných xx xxxxxx v různých xxxxxxxx intervalech xx xxxxxxxx expozice.

1.3.3 Vylučování

Při xxxxxx xxxxxxxxxx se xxxxx xxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxx x x určitých případech xxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx x těchto xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx po xxxxxx xxxxx, a xx xxx xx xxxxxxxxx 95 % x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx 7 xxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xx speciálních xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxx x xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx.

1.3.4 Xxxxxxxxxxxx

X xxxxxx rozsahu x schématu xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx vhodnými xxxxxxxxxx. Měla xx xxx xxxxxxxxx struktura xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx metabolické xxxxxx xxx, kde je xxxxx xxxxxxxxx na xxxxxx z xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx studií. Pro xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxx být xxxxxxxxx provedení xx xxxxx xxxxxx.

Xxxxx informace x xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx lze získat x biochemických xxxxxx xxxx. xxxxxxx účinků xxxxx na enzymy xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx - XX skupiny a xxxx vazby látky xx xxxxxxxxxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxxxx xxxxx se xxxxx xxxx prováděné xxxxxx xxxxxxxxxx v xxxxxxxxx, xxxxx možno xxxxxxxxxx xxxxxxxxx znázorněním.

Pro xxxxxx xxxxxxxxxx skupinu xx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx variability xx xxxxxx x xxxx, xxxxx, xxxxx a xxxxxxx (pokud je xx xxxxxxxx). Míra xxxxxxxxx i xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. V případě xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx být xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x o xxxxxxx pokusu xx xxxxx vést xxxxxxxx.

Xxxxx xxxx xxxxxxxxx studie xxxxxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx údaje:

- xxxxxxxxx xxxx, xxxx, xxxxx, životní xxxxxxxx, xxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxx byl xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx podání,

- xxxxxx(x) xxxxxx a xxxxxxx použitá vehikula,

- xxxxxxx x i xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxx xxxxxxxxx testované xxxxx x xx. xxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx včetně xxxxxxxxxxxxx vzduchu,

- xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx, dávky, xxxxxx, xxxx, xxxxx a xxxxxx,

- xxxxxxx rozsahu xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx x závislosti xx xxxx,

- xxxxxx xxxxx xxx charakterizaci a xxxxxxxxxxxx metabolitů x xxxxxxxxxxx materiálu,

- xxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx,

- navrhované xxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx výsledků.

Závěry.

B.37 XXXXXX XXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXX XXXXXXXXX XXXXXXX - XXXXXX XXXXXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁴⁾

1.1 Xxxx

Xxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx látek xx xxxxxxxx xxxx v xxxxx schopnost xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxx nemůže být xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx neurotoxicity x xxxx xxx xxxxxxxxx touto xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxx in xxxxx xxxxx xxx použity xxx xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx x xx xxxxx studií však xxxx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx, xx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

1.2 Xxxxxxxx

Xx skupiny xxxxx xxxxxxxxxx x názvu xxxx xxxxxx xxxx "xxxxxxxxx sloučeniny fosforu" xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx xxxxxxx thiofosforečných, xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxx xxxx xxxxx, xxxxx xxxxx způsobit xxxxxx xxxxxxxxxxxxx, pozorovanou x xxxxxxxxx látek xxxx xxxxxxx.

Xxxxxx xxxxxxxxxxxxx je xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxx, distální xxxxxxxxxx, xxxxxxx v xxxx x xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, a xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx - NTE (xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx) x xxxxxxx xxxxx.

1.3 Referenční xxxxx

Xxxxxxxxxx xxxxx může xxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx skupině x xxxxxxx, xx x laboratorních podmínkách xx xxxxxx testovaných xxxxx podstatně nezměnila.

Příkladem xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx je xxx-x-xxxxxxxxxxx (XXX 78-30-8, XXXXXX 201-103-5, xxxxxxxx xxxxx: xxxx(2-xxxxxxxxxx) xxxxx xxxxxxxx fosforečné, syn: xxx-x-xxxxxxxxxxxx (XXXX).

1.4 Princip xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxx xxxxxxxx, chráněným před xxxxxxx xxxxxxxx cholinergními xxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxxx xx dobu 21 xxx, xxxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxx. Biochemické xxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx NTE, xx xxxxxxx u xxxxxx xxxxxxx vybraných x xxxxx xxxxxxx, xxxxxxx 24 x 48 xxxxx po xxxxxx látky. 21 xxx po xxxxxx xxxxx xxxx zbývající xxxxxxx utraceny x xx xxxxxxxxx histopatologické xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

1.5 Xxxxx metody xxxxxxxxx

1.5.1 Příprava

Mladé xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx bez xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx x farmakologické xxxxx x x normální xxxxx se náhodně xxxxxxx xx experimentální x kontrolní xxxxxxx. Xxxxxxx zvířata jsou xxxxxxx s xxxxxxx xx druh, pohlaví x xxxxx v xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ a xxxxxxxx xxx, aby xxxx xxxxx identifikace jednotlivých xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu.¹⁰⁾ Xxxxxxxxx xx dostatečně xxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx x snadné xxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx jinou xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx ve vhodném xxxxxxxx, xxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx. Xxxxx xxxxx je xxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxx dávky pevných xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx se xxxxxxxx dostatečně xxxxxxxx. X nevodných nosičů xxxx xxx známy xxxx xxxxxx před xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.5.2 Experimentální podmínky

1.5.2.1 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx (Xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx) xx xxxx 8 xx 12 xxxxxx. Používají se xxxxxxx o xxxxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxx xx za xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx.

1.5.2.2 Xxxxx x xxxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx jak xxxxxxxxx skupina x xxxxxxxxx, tak xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xx xxxxxxx x kontrolní xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx s xxxxxxxxx.

X xxxxx xxxxxxx má xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx, aby alespoň 6 z nich xxxxx být xxxxxxxx xxx biochemické xxxxxxxxx (3 xxxxx a 3 xxxxx xxx xx xxxxxx) a xxx 6 z xxxx přežilo xxxxxxxxxx xxxxxxxx 21 xxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx testovat xxxxxxxx xxxx xx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx. Xx xxx xxxxxxx 6 slepic, xxxxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx pozdní xxxxxxxxxxxxx, 3 xxxxxxx jsou xxxxxx pro biochemii x 3 slepice xxx histologii. Doporučuje xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxx xx x provádějící xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xx základních prvků xxxxx (např. xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx).

1.5.2.3 Xxxxx xxxxx

Xx xxx xxxxxxxxx předběžná xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx a xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx dávek, xxx xx dala xxxxxxxx xxxxxx, xxxxx bude xxxxxxx v hlavní xxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xx v xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxx stanovení xxxxxxxxx xxxxx x hlavní xxxxxx. Xxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxx cholinergní xxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, x xxxxxx xx xxxxx, xx xxxxxxxxxxxxx x pozdními xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. X xxxxxx xxxxxxxxx neletální xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxx použito xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx (viz metoda X.1 xxx). Historické xxxxx xxx xxxxxxx xxxx jiné xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxx nápomocné xxx xxxxxx dávky.

Úroveň dávky xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxx xx xxxx být xx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx výběru xxxxx x xxxxxxx limitu xxxxx 2000 xx.xx^-1 xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx, xx xx xxxxx xxx xxxxxxxxx x xx 21 xxxxx šesti xxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxx xxxx ochranný xxxxxxxxx, x xxxxxx xx xxxxx, že xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx, xx xx použít xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx účinky.

Jestliže test x dávkou xxxxxxx 2000 xx.xx^-1 xxxxxxx xxxxxxxxx, za použití xxxxxxx popsaných xxx xxxx xxxxxx, xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx toxické xxxxxx a xxxxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxx x příbuznou xxxxxxxxxx xxxx důvod xxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxx s xxxxxxx xxxxx dávky. Xxxxxxx xxxx xx xxxxxxxxx, xxxxx expozice, xxxxxxxxxxx xx x xxxx, xxxxxxxxx potřebu xxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx.

Xxxx pozorování xx 21 dnů.

1.5.3 Xxxxx xxxxxxx

Xx aplikaci xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xx následky xxxxxxxx cholinergního xxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxx.

1.5.3.1 Xxxxxxxxx pozorování

Pozorování xx xxxxx okamžitě xx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx pozorují xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx 2 dnů a xxx aspoň xxxxxx xxxxx xx xxxx 21 xxx nebo xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxx nástupu, xxxx, stupně a xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xx xxxxxx. Nejméně xxxxxxx xxxxx se xxxxxxx vykazující xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx např. xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx, aby xx usnadnilo posouzení xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx účinků. Xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx závažnými x přetrvávajícími příznaky xxxxxxx a xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx způsobem xxxxxxx x xxxxxx.

1.5.3.2 Xxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxx slepice xx xxxxx těsně xxxx xxxxxxx testované xxxxx x xxx aspoň xxxxxx xxxxx.

1.5.3.3 Xxxxxxxxx

6 xxxxxx náhodně xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx x 3 xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx (xx-xx skupina xxxxxxx) xx usmrtí v xxxxxxx dnech xx xxxxxxxx xxxxx. Pro xxxxxxx inhibice XXX xx vyjmou xxxxx x xxxxxxxx xxxxx. Xx xxxxxx vypreparovat xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxx xxxx xx xxxxxxxx XXX. Xxxxx xx xxxxxxxx 3 xxxxxxx x xxxxxxxxx a xxxxx testované xxxxxxx xx 24 xxxxxxxx x další xxx xx 48 xxxxxxxx, 3 xxxxxxx x xxxxxxxxx kontrolní xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xx 24 hodinách. Xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx naznačuje, xx xxxxxxx látka xx x xxxxxxxxx pohybuje xxxxx xxxxxx (hodnotí xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx), xxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx dvakrát xx 3 zvířat, a xx mezi 24 xx 72 xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxx.

X xxxxxx vzorků tkáně xx případně xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx (XXxX). In xxxx xxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx XXxX, xxx může vést x xxxxxxxxx Látky xxxx xxxxxxxxxx XXxX.

1.5.3.4 Xxxxx

Xxxxx všech xxxxxx (xxxxxxxxx usmrcených x xxxxxxxxxx pro xxxxxx xxxxxxx xxxx) zahrnuje xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx stavu xxxxx x xxxxx.

1.5.3.5 Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxxxxxxx pro biochemické xxxxxx) xx histologicky xxxxxxx. Xxxxx se xxxxxx xx sítu xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx. Odebírá xx: xxxxxxx (střední podélný xxx), prodloužená mícha, xxxxx - xxxx xxxxx xx xxxxxxxxx x horní xxxxx xxxxx, xxxxxxx xxxxxx x lumbosakrální, x xxxxxxxxxxx nervů xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx x n. tibialis (x xxxx větve x x.xxxxxxxxxxxxx) x x n. ischiadicus. Xxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxxx barvivy xx xxxxxx a xxxxx.

2 XXXX X XXXXXX XXXXX

Xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx (xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx x xxxxx chování) xxxxx xxxxxxxxxx další xxxxxxxxx na xxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Neprůkazné nebo xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xx xxxxx pro xxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xx dále xxxxxxx xx tabulky. X xx musí xxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx a počet xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx chování xxxx xxxxxxxxxxx účinky, typy x stupeň xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxx x xxxxxx poškození xxxx účinku.

Výsledky xxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxxx výskytu, xxxxxxxxxx x xxxxxxxx mezi xxxxxxx xxxxxxx, biochemickými x xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx x testovaných x xxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx statistickou xxxxxxx. Statistické metody xx zvolí již x xxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX A XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx protokol.

Testovaná zvířata:

- xxxxxxx xxxxxxx;

- xxxxx x stáří xxxxxx;

- xxxxx, xxxxxxxx ustájení xxx.;

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxxx:

- podrobné xxxxx o xxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx;

- xxxxxxxxxx xxxxxx vehikula;

- xxxxxxxx xxxxx x způsobu xxxxxxxx xxxxxxxxx látky;

- xxxxxxxx xxxxx o xxxxxxx x kvalitě xxxx;

- xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx;

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx dávek, včetně xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxxx formě xxxxxxxxxx xxxxx;

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx ochranného xxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- údaje x xxxxxxx xxxxxxxxx;

- xxxxx x xxxxxxxxx odpovědích xxxxx xxxxxxxxx skupin, xxxxxx úmrtnosti;

- xxxxxxxxx, xxxxxx a xxxxxx xxxxxxxxxx příznaků (ať xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx);

- xxxxxxxx popis xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx;

- xxxxxxx xxxxxx;

- xxxxxxxx xxxxx všech xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx;

- statistické xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxxxx xx to xxxxx.

Xxxxxxx.

Xxxxxx.

X.38 XXXXXX NEUROTOXICITA XXXXXXXXXXX SLOUČENIN XXXXXXX

28XXXXX XXXXXXXXX XXXXXXXX

1 METODA xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁴⁾

1.1 Úvod

Při xxxxxxxxx x vyhodnocení xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx je xxxxxxxx vzít x xxxxx schopnost xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx x jiných xxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx projevy xxxxxxxxxxxxx x xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxx být použity xxx xxxxxxxxxxx látek, xxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx polyneuropatii. Xxxxxxxxx xxxxx z in xxxxx studií však xxxx xxxxx považovat xx důkaz, xx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxx 28xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x možném xxxxxxxxxx xxxxxx vznikajícím x xxxxxxx xxxxxxxxxxx během xxxxxxxx xxxxxxxx časového xxxxxx. Poskytne xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx x xxxx xxxxxxxxxx odhad xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xx kterém xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx. Tato xxxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2 Xxxxxxxx

Xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxx xxxx metody xxxx "xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx" patří xxxxxxxxxx xxxxxxxxx organické xxxxxx, xxxxxxxxxx nebo anhydridy xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxx amidofosforečné nebo xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxx amidothiofosforečných, xxxx xxxx látky, xxxxx mohou xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx x některých xxxxx xxxx xxxxxxx.

Xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx x xxxx x periferním xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx specifické xxxxxxxx - XXX (xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx) x xxxxxxx xxxxx.

1.3 Xxxxxxx testovací xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx se xxxxxx xxxxx xxxxxx slepicím xx xxxx 28 xxx. Xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx, zaznamenává se xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxx xxxxx 14 xxx xx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx inhibice XXX, xx xxxxxxx x xxxxxx náhodně xxxxxxxxx x každé xxxxxxx 24 x 48 hodin po xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx. 2 týdny po xxxxxxxx dávce xxxx xxxxxxxxx slepice xxxxxxxx x xx provedeno xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

1.4 Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

1.4.1 Příprava

Pokusná xxxxxxx xxxx xxxxxxx x ohledem xx xxxx, xxxxxxx, x xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x označena xxx, xxx xxxx možná xxxxxxxxxxxx jednotlivých xxxxxx. Xxxx navykání stanoví §10 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾

Xxxxx zdravé xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx léčby x x xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx 5 xxx xxxx xxxxxxxxx studie jsou xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx a xxxxxx, x xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xx dostatečně velké xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxx volný xxxxx xxxxxx x snadné xxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx látka xx xxxxxx orálně, xxxxx 7 dní x týdnu, bud' xxxxxx, želatinovými xxxxxxxxx xxxx xxxxx srovnatelnou xxxxxxx. Tekutiny se xxxxxxxx xxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx, jako je xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx. Xxxxx xxxxx je xxxxxx rozpustit, xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx. X nevodných xxxxxx xxxx xxx známy xxxx xxxxxx před xxxxxx jejich xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxxxxxxxx podmínky

1.4.2.1 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxxx se xxxxx xxxxxxx kura xxxxxxxx (Gallus xxxxxx xxxxxxxxxx) xx xxxx 8 xx 12 xxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxxxx o standardní xxxxxxxxx x xxxxxxx xx xx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx volný xxxxx.

1.4.2.2 Xxxxx a xxxxxxx

Xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx 3 xxxxxx xxxxx x 1 xxxxxxxxx skupinu s xxxxxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xx zvířaty x kontrolní skupině xxxxxxx xxxxxx xxxx x xxxxxxxxx.

X xxxxx xxxxxxx xx xxx xxxxxxxxxx počet xxxxxx, xxx alespoň 6 x xxxx xxxxx xxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (3 x xxxxxx xx 2 xxxxxxxx xxxx) x aby 6 x xxxx přežilo xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx po xxxxxxxx xxxxxxxx.

1.4.2.3 Volba xxxxx

Xxxxxxx xxxxxx se xxxxx x xxxxxxxxxxxx xx 3 xxxxxxxxx x akutního testu xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx x x xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Nejvyšší úroveň xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx pozdní xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx žádné xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx. Xxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxx dávek xxxxxxxx, který xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx žádné xxxxxxxx xxxxxxxx.

1.4.2.4 Limitní xxxx

Xxxxxxxx xxxx x dávkou xxxxxxx 1000 mg.kg^-1 xxxxxxx xxxxxxxxx a xxx, za xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxx xxxxxx, nevyvolá xxxxx xxxxxxxxxx toxické xxxxxx a xxxxxxxx xxxxx údajů x xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx není xxxxx xxxxxxxx očekávat, xxx xxxx třeba xxxxxxxx x xxxxxx x xxxxxxx xxxxx xxxxx. Xxxxxxx xxxx se xxxxxxxxx, pokud expozice xxxxxxxxxxx se x xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx ještě xxxxx xxxxxx xxxxx.

1.4.2.5 Xxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxxx nejméně jednou xxxxx po xxxx xxxxxxxx x 14 xxx xx ní, xxxx xx xxxxxxxx x xx xxxxx xxxxx xxxxx.

1.4.3 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx se xxxxxx 7 xxx x týdnu po 28 xxx.

1.4.3.1 Xxxxxxxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxxxxx má xxxxx xxxxxxxx xx podání xxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx pozorují xxxxxxx xxxxxx xxxxx xx 28 dnů x dalších 14 xxx po xxxxxxxx xxxxxxxx, do xxxxxxxx xxxxx xxxxx. Veškeré xxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxxxxxxxxxx, včetně xxxxxxx, xxxx, xxxxxx a xxxxxx. Xxxxxxxxxx má xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxx xxxx se xx xx omezovat. Xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, zaznamenává xx paréza. Xxxxxxx xxxxxxx týdně se xxxxxxx vyjmou z xxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx např. vystupování xx žebříku, aby xx xxxxxxxxx posouzení xxxxxxxxxxx toxických xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxx.

1.4.3.2 Xxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx.

1.4.3.3 Xxxxxxxxx

Xxxx slepic xxxxxxx vybraných z xxxxx testované a xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xx usmrtí x prvních xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxx analýzu xxxxxxxx XXX se xxxxxx mozek x xxxxxxxx mícha. Je xxxxxx xxxxxxxxxxxx také xxxxxx xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxx xxxx tkáň xx xxxxxxxx XXX. Xxxxxxx xx usmrcují xxx xxxxxxx z xxxxxxxxx a xxxxx xxxxxxxxx skupiny xx 24 hodinách x xxxxx xxx po 48 xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx údaje x xxxxxx studie xxxx xxxxxx studií (xxxx. xxxxxxxxxxxxxxxxx) naznačují, že xx xxxxxxxxxx jiná xxxx usmrcení xx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx x xxxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxxxxxx.

X těchto xxxxxx xxxxx se xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx (XXxX). Xx xxxx xxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx XXxX, xxx xxxx xxxx k xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx XXxX.

1.4.3.4 Xxxxx

Xxxxx xxxxx xxxxxx (xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxx xxxxxx celkový xxxx) xxxxxxxx makroskopické xxxxxxxxx xxxxx mozku a xxxxx.

1.4.3.5 Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxx x přeživších xxxxxx (xxxxxxxxxxx pro xxxxxxxxxxx xxxxxx) xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxx in xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx. Odebírá xx: xxxxxxx (střední xxxxxxx xxx), prodloužená xxxxx, xxxxx (xxxx xxxxx xx xxxxxxx x xxxxx xxxxx xxxxx, xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxx), x xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx x xxxxxx xxxxxxxx (x xxxx xxxxx x xxxxxx gastrocnemius) x z nervus xxxxxxxxxxx. Xxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxxx barvivy xx xxxxxx a xxxxx.

Xxxxxxx xx vyšetří xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx skupiny x skupiny x xxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xx xxxxxx u xxxxxx xxxxxxx s xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx i xx xxxxxxxxx xx xxxxxx, které dostaly xxxxx střední a xxxxxx.

2 XXXX A XXXXXX ÚDAJŮ

Pokud xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx (biochemie, xxxxxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx) xxxxxxxxx, běžně se xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx mohou xxxxxxxxx xxxxx sledování.

Uvádějí se xxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx. Údaje se xxxx sestaví do xxxxxxx. X ní xxxx xxx pro xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx zvířat xx xxxxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxxx poškození, xxxxx xxxxxxx nebo biochemické xxxxxx, xxxx x xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx typ a xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx z hlediska xxxxxxx, závažnosti x xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx, biochemickými x xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxx pozorovanými xxxx x testovaných x xxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx výsledky xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxx metody xx xxxxx xxx v xxxx xxxxxxxxx studie.

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx být xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx a x průběhu xxxxxx xx xxxxx vést xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxx informace, xxxxx xxxxx být xxxxxxx

Xxxxxxxxx zvířata:

- xxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx x xxxxx xxxxxx,

- zdroj, xxxxxxxx xxxxxxxx xxx.,

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat xx xxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxxx.

- xxxxxxxx údaje x přípravě, stabilitě x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx údaje x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxx vody,

- xxxxxxxxxx vybrané xxxxxx xxxxx,

- specifikace xxxxxxxxxx xxxxx, včetně xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx, xxxxxx x fyzikální xxxxx aplikované látky,

- xxxxxxxxxx doby pro xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xx-xx xxxx xxx 24 x 48 xxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxx x toxických xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx úmrtnosti,

- xxxxxx bez xxxxxx (XXXXX),

- xxxxxxxxx, xxxxxx x trvání xxxxxxxxxx xxxxxxxx (xx xxxxxxxx xxxx nevratných),

- xxxxxxxx xxxxx biochemických xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxxxx xx xx možné.

Diskuse xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.39 XXXX NEPLÁNOVANÉ XXXXXXX DNA X XXXXXXX JATERNÍCH XXXXXXX XX XXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx.⁵⁾

1.1 Xxxx

Xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx syntézy DNA (xxxxxxxxxxx XXX synthesis, XXX) v xxxxxxx xxxxxxxxx buňkách xx xxxx xx xxxxx xxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx XXX x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.⁵⁾

Xxxxx xxxx in vivo xxxxxxxxxxx metodu xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx poškození DNA x xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxx následnou xxxxxxxx. Játra xxxx xxxxxxx xxxxxxx místem xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx; xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx pro xxxxxxx xxxxxxxxx DNA xx xxxx.

Xxxxxxxx-xx xxxxxxx o xxx, xx se xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xxxx tento xxxx xxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx XXX (XXX) se xxxxxxx xxx, xx xx stanoví absorpce xxxxxxxxx xxxxxxxxxx v xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx (S-fáze) xxxxxxxx XXX. Xxxxxxxxxxx xx xxxxxx, při které xx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx značený tritiem (³X-XxX). Xxx xxxxx XXX xx vivo xx xxxxxxxxxx používají xxxxxxx játra. Xxxx xxxxx xxx xxxxx xx xxxx xxxx xxxxx použít, nejsou xxxx xxxxxxxxx této xxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx závisí xx xxxxx bází XXX, xxx jsou x místě xxxxxxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxx XXX xxxxxxx vhodná x xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx "xxxxxxxxx xxxxxx" (20 - 30 xxxx), xxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxx "xxxxxxxxxx xxxxxx" (1 - 3 xxxx) je xxxx citlivá. Xxxx xxxx docházet k xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx XXX. Xxxxxx xxxxxxxx XXX neříká xxx o xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxxx, xx xxxxxxx xxxx xxxx x XXX xxxxxxxx, xxx poškození DNA xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xx, xx XXX test xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx informace, xx xxxxxxxx jeho xxxxxxxxxxx citlivostí, xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx v xxxxx genomu.

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxx x xxxxxxxx: xxx xxxxxxx xxxxx (XXX) xxxxx xxx určitá, xxxxxx xxxxxxxxx hodnota, xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx.

Xxx nuclear xxxxxx (XXX): kvantitativní xxxx UDS aktivity xxxxx xxx autoradiografických xxxxxxx UDS, vypočtená xxxx xxxxxx xxxx xxxxxx xxx v xxxxx (XX) x xxxxxxxxx xxxxxx xxx x cytoplasmě (CG): XXX = XX - XX. Počty XXX xx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx přepočítány xx xxxxx x xxxxxxx, v xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx apod.

Neplánovaná xxxxxxx XXX (xxxxxxxxxxx XXX xxxxxxxxx, XXX): xxxxxxx xxxxxxx XXX po xxxxxx x odstranění xxxxx DNA xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx látkou nebo xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.3 Princip xxxxxx

Xxxx UDS v xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx vivo xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx XXX xx xxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxx DNA xxxxxxxxxxxx oblast xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx látkou xxxx xxxxxxxxxx působením. Xxxx xxxxxxx obvykle x xxxxxxxxxxx ³X-XxX xx DNA jaterních xxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx buněk x X-xxxx buněčného cyklu. Xxxxxxxxxxx ³X-XxX xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxx technika xxxx xxx xxxxxxxx x interferenci s xxxxxxx x X-xxxx, xxxx xx např. xxxxxxxxxxx xxxxxx.

1.3.1 Popis xxxxxx

1.3.2 Příprava

1.3.2.1 výběr xxxxxxxxxxx druhu

Běžně xx xxxxxxxxx xxxxxxx, lze xxxxx použít xxxxxxxxx xxxxxx savčí xxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx dospělých xxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxx xxxxxxxx studie xxxx xxx minimální x x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx přesahovat ± 20 % xxxxxxxx hmotnosti.

1.3.3 Podmínky xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxx chovu xxxx xxxxxxx v xxxxxxxx Všeobecný úvod. Xxxxxxx xx xxxx xxx 50 - 60 %.

1.3.3.1 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x ohledem xx druh, pohlaví x xxxxx x xxxxxxx x ustanovením §15 zvláštního právního xxxxxxxx¹⁰⁾ a označena xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx jednotlivých xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu.¹⁰⁾ Zdraví xxxxx xxxxxxx jedinci xx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxx x klece xx xxxxx xxxxxxxxx xxx, xxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx, xxx x xxx xxxx xxxxx umístěny.

1.3.3.2 Xxxxxxxxx xxxxx/xxxxxxxx

Xx-xx xxxxxxxxx xxxxx v pevném xxxxx a je-li xx možné, xxxxx xx před xxxxxxx xxxxxxxx rozpustí nebo xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx ve xxxxxxx xxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxx. Xxxxxxx testované xxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxx. Xx xxxxx používat xxxxxxx preparáty, xxxxxx xxxxx o xxxxxxxx (xxxxxxxxx) prokazují, že xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx.

1.3.4 Xxxxxxxx xxxxx

1.3.4.1 Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx toxické xxxxxx x xxxxx x testovanou látkou xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xx xxxxxx xxxxx rozpouštědlo, musí xxx xxxx použití xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxx se, xxx xxx xx xx xxxxx, xxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx.

1.3.4.2 Xxxxxxxx

Xx xxxxxxx xxxxx xx xxxxx pro xxxxx xxxxxxx zařadit xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) xxxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxx skupinách xxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx XXX xxx xxxxxxx, kdy xxx xxxxxxxx xxxxxx detekovatelné xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx. Pozitivní xxxxxxxx xxxxxxxxxx metabolickou xxxxxxxx xx xxxxxxxxx v xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx volí xxx, xxx byly xxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx hodnotiteli xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx preparátu. Xxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx kontrolu xxxxx xxxxxxxxx:

Xxxx xxxxxx xxxxxx	Xxxxx	XXX	XXXXXX
xxxxx x intervalu (2 - 4 xxxxxx)	X-xxxxxxxxxxxxxxxxxxx	62-75-9	200-249-8
xxxxx x intervalu (12 - 16 xxxxx)	X-2-xxxxxxxxxxxxxxxxx (2-XXX)	53-96-3	200-188-6

Xx xxxxx použít x xxxx xxxxxx xxxxx. Je xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx cestou, xxx xx podávána testovaná xxxxx.

1.4 Xxxxxx

1.4.1 Xxxxx x xxxxxxx xxxxxx

X xxxxx xxxxxxx xxxx xxx minimálně 3 xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx databáze, xxx pro souběžné xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx kontroly postačují 1 xxxx 2 xxxxxxx.

Xxxxx v xxxx, xxx xx studie xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx xx studií x xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxx, prokazující, xx xxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx na jednom xxxxxxx, nejlépe na xxxxxxx. Xxx, kde xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx být xxxxxxxx xxxxxxxxxx, jak xx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx farmaceutických xxxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxx xx zvířatech xxxxxxxxxxxxxx pohlaví.

1.4.2 Dávkovací xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx.

1.4.3 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxxxx 2 xxxxx dávky. Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx známky xxxxxxxx, xx xxx xxxxx xxxxx xx xxxxxxx režimu by xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx 50-25 % x xxxxx xxxxx.

Xxxxx, xxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx specifickou biologickou xxxxxxxx, xxxx xxxx xxxxxxx nebo xxxxxxxx, xxxxx představovat xxxxxxx x těchto xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx dávek x vyhodnocují xx xxxxxx xx případu. Xxxxxxx-xx xx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx potřebné xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx, xx třeba xx xxxxxxxxxx v xxxx xxxxxxxxxx a xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx druhu, kmene, xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, jaké xx xxx xxxxxxx v xxxxxx studii.

Jako xxxxxxxx xxxxx lze xxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx známky xxxxxxxx x játrech (např. xxxxxxxxxx xxxxx).

1.4.4 Xxxxxxx xxxx

Xxxxxxxx xxxx xxx xxxxx xxxxxxxxx 2000 xx/xx hmotnosti xxxxxx x 1 xxxx 2 xxxxxxx xxx xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxx x strukturně xxxxxxxxxx xxxxxxx neočekává genotoxicita, xxxxxx se xxxxxxx xxxxx studie. Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx být xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxx.

1.4.5 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx žaludeční xxxxxx. V odůvodněných xxxxxxxxx mohou xxx xxxxxxxxxx i xxxx xxxxxxxxx xxxxx. Intraperitoneální xxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxx, protože by xx xxx xxxxx xxxxx vystavit xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx přímo, xxxxxx xxxxxxx oběhem. Xxxxxxxxx objem kapaliny, xxxxx xx xx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, závisí xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxx xxxxxxxxx 2 ml/100 x hmotnosti xxxxxxxxx; xxxxx dávky musí xxx xxxxxxxxxx. X xxxxxxxx dráždivých xxxx xxxxxxxx xxxxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx, xx třeba xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxx, aby xxxxx xxx ve xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x minimalizovala se xxx objemová variabilita.

1.4.6 Xxxxxxxx xxxxxxxxx buněk

Jaterní xxxxx se x xxxxxxxxx zvířat zpracovávají xxxxxxx 12 - 16 xxxxx xx xxxxxx testované xxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxx (xxxxxxx 2 - 4 xxxxxx xx xxxxxx xxxxx), xxxxxx xx xx 12 - 16 hodinách xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx. Xx xxxxx xxxxx xxxxxx x jiné xxxx odběru vzorků, xx-xx to xxxxxxxxxx xx xxxxxxx toxikokinetických xxxxx.

Xxxxxxxxxx kultury xxxxxxx xxxxxxxxx buněk xx xxxxxxx zakládají xxxxxxx xxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx, aby xx xxxxxxx disociované jaterní xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxx ze xxxxxx z xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx 50% xxxxxxxxxxxxxxx.

1.4.7 Xxxxxxxxx UDS

Čerstvě xxxxxxxxx xxxxx jaterní buňky xx xx vhodnou xxxx (xxxx. 3 - 8 xxxxx) xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxx obsahujícím ³H-TdR. Xx inkubaci xx xxxxxx odstraní; xxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx v xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, aby se xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx (xxx. "cold xxxxx"). Xxxxx xx pak xxxxxxx, fixují x xxxxxx. Xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xx "cold chase" xxxxxxxx. Xxxxxxx x xxxxxxxxx se xxxxxx xx autoradiografické emulze x exponují xx xx xxx (xxxx. xx xxxx xxxxxxx xxxx xxxx xxxxx x chladničce), xxxxxxxx, xxxxxx a xxxxxxxx xx exponovaná xxxxxxxx xxxx. Z xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx 2 nebo 3 xxxxxxxxx.

1.4.8 Xxxxxxx

Xxxxxxxxxxxxx preparáty xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxx xxxx xxxxx XXX xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx zjevné známky xxxxxxxxxxxx (např. xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxx radioaktivního xxxxxxx).

Xxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx zrn xxxxxxxx. Xxxx na xxxxxxxxx 2 preparátech x xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx hodnotí 100 xxxxx; xxxxx xx xxxxx méně xxx 100 na xxxxxxx, xxxx to být xxxxxxxxxx. Xxx xxxxxxxx xxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxx v S-fázi. xxx xxxxx buněk x X-xxxx xx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxx metodou xx xxxxxxx stupeň inkorporace ³X-XxX do xxxxx x xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx normálních xxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx zrnek.

Počet xxxxx xx xxxxxxx z xxxxx zrn xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx jádrům (NG) x x průměrného xxxxx xxx x xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (XX) xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Jako xxxxxxx CG xx xxxxxxx xxx' počet xxxxx xxx nejsilněji xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxx hodnota xxxx xx tří xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Po xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx, i xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx (např. xxxxxxxx xxxxxx xxxxx).

2 XXXXX

2.1 Xxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx preparátů x xxxxxx. Mimoto xx xxxxxxx xxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx. Xxx každou xxxxx, xxxxxxx jedince a xxxxxx xxxxx a xxx se xxxxxxx xxxxx xxxxx ,xxxxxxx xxxxx" (XXX) odečtením xxxxx XX xx xxxxx XX. Xxxxxxxx-xx xx "buňky x xxxxxx", xxxx být xxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxx buňky xxxxxx, xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxxxx xxxx souběžných xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx; pokud xx statistické xxxxx xxxxxxx, xx xxxxx xx xxxxxx x xxxxxxxxx ještě před xxxxxxxxx xxxxxx.

2.2 Xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx výsledků Xxxxxxxx xxx pozitivní/negativní xxxxxx xxxxxxxx:

Xxxxxxxxx

(X) hodnoty XXX nad xxxxxx xxxxxxxxxx prahem, zdůvodněným xx xxxxxxx historických xxx xxxx laboratoře, xxxx

(XX) hodnoty XXX xxxxxxxx vyšší xxx x xxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx

(X) xxxxxxx XXX xx xxxxxx/xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx, xxxx

(XX) xxxxxxx XXX xxxxxx xxxxxxxxxxxxx vyšší xxx souběžná xxxxxxxx.

Xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx dat, xxx znamená, že xx xxxxx vzít x xxxxx xxxxxxxxx, xxxx jsou xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx jedinci, xxxxx xxxxx-xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx. Xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx použít xxxxxxxxxxx xxxxxx; xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxx být pro xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx experimentů xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx výsledky, x xxxxxxxxxxx případech xxxx xxxxx ze xxxxxxxxx xxxxxxx dat xxxxxxx x xxxxxxxx testované xxxxx definitivní závěr. Xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx, x když xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx XXX xx savčími xxxxxxxxx xxxxxxx in xxxx ukazuje, že xxxxxxxxx xxxxx vyvolává x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx vivo xxxxxxxxx DNA, xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx XXX xx xxxxx. Negativní xxxxxxxx xxxxxxx, xx xx xxxxxx experimentálních xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx nevyvolává xxxxxx xxxxxxxxx XXX, xxx je xxxxx xxxxxx zjistitelné.

Je třeba xxxx x úvahu, xxxx xx xxxxxxxxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx látka xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx (např. xxxxxxxxx xxxxxxxx).

3 XXXXXXX POKUSU, XXXXXXXX XXXXXX A XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ musí xxx xxxxxxxxx xxxxxxx pokusu x x xxxxxxx xxxxxx xx nutno xxxx xxxxxxxx.

Xx xxxxxx x průběhu xxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx: Rozpouštědlo / xxxxxxxxx

- xxxxxxxxxx xxxxx vehikula,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxx, xxxxx je xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- použitý xxxxxxxxx xxxx/xxxx,

- xxxxx, věk x xxxxxxx jedinců,

- xxxxx, xxxxxx podmínky, xxxxxx apod.,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx, včetně xxxxxxxxxxxx rozpětí, průměrů x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxx:

- xxxxxxxxx x xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) kontroly,

- xxxxx ze xxxxxx xxx určení xxxxxxx, xxxx-xx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx testované xxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx, že xx xxxxx xxxxxxx xx krevního xxxxx xxxx xx xxxxxx xxxxx,

- případný xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx/xxxxx vodě (xxx) xx faktickou dávku (xx/xx hmotnosti /den),

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx a xxxx,

- xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxx,

- metody xxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxx xxxxxxxx x kultivace xxxxxxxxx buněk,

- xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx metoda,

- xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx analýzy,

- xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxx v xxxxxxx, xxxxxxxxxx a "xxx xxxxxxx xxxxxx" xxx xxxxxxxxxx preparáty, xxxxxxx x xxxxxxx,

- xxxxx xxxxx-xxxxxxx, xxxxx xx x xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx-xx xxxxxxxxx,

- xxxxxx toxicity,

- xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) x xxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxx x negativních (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) x xxxxxxxxxxx xxxxxxx včetně rozpětí, xxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx "xxxxx x opravě", xxx-xx xxxxxxxx,

- xxxxx buněk x S-fázi, xxx-xx xxxxxxxx,

- životaschopnost xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.40 LEPTAVÉ XXXXXX XX KŮŽI

1 XXXXXX xx x souladu x právem Evropských xxxxxxxxxxxx.⁶⁾

1.1 Xxxx

Xxxxxxxx xxxxxxx xxx validaci xxxxxxxxxxxxxx xxxxx (Xxxxxxxx Xxxxxx xxx xxx Validation xx Xxxxxxxxxxx Xxxxxxx, XXXXX, Xxxxx Xxxxxxxx Xxxxxx, Xxxxxxxx Xxxxxxxxxx) xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxx xx vitro xx xxxxxxx účinky xx xxxx: test na xxxxxxxx xxxxxx transkutánního xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx (transcutaneous electrical xxxxxxxxxx, TER) x xxxx xxxxxxxxxxx modelu xxxxxx xxxx.⁶⁾ Xxxxxxxxx xxxxxx XXXXX prokázala, xx xxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx látkami xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxx. Xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx x modelu xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx jednotlivé xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (xxxxx látky xxxxxxxxxxx xxxxx poleptání kůže X35, x xxxxxxx xxxxx způsobující xxxxxxxxx xxxx, R34).⁶⁾ Xx xxxxxx popis a xxxxxxx xxxx xxxxx; xxxxx xxxx xxxxx xxxxx závisí na xxxxxxxxxxx požadavcích x xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxx: xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx po xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

1.3 Referenční xxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxx látka xxxx xxxxxxxxxxxxx, xxx xxxx xxxx. 1.5.3.4 x 1.7.2.3.

1.4 Xxxxxxx xxxxxx - test XXX na xxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxxx xx xxxx xx 24 xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx kůže odebrané x mladých potkanů xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx, jsou xxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx normální xxxxxxxxx x bariérové xxxxxx stratum xxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx elektrického xxxxxx (TER) xxx xxxxxxx prahovou xxxxxxx (5 kΩ).⁶⁾ Dráždivé x xxxxxxxxxx látky XXX xxx prahovou xxxxxxx nesnižují. X xxxxxxx detergentů x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx (xxxxxxx definici viz x xxx.⁶⁾ xx xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxx, aby xx snížil xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx výsledků, xxx xx x xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxx vyskytují.⁶⁾

1.5 Xxxxx xxxxxx - xxxx XXX xx xxxx xxxxxxx

1.5.1 Pokusná zvířata

Pokusná xxxxxxx jsou xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, pohlaví x xxxxx v xxxxxxx x ustanovením §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x označena xxx, xxx byla možná xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat. Xxxx navykání stanoví §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾

Xxx přípravu xxxxxxx xxxxxxx xxxx používáni xxxxx (20 xx 23xxxxx) xxxxxxx, Xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxx. Xxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xx pečlivě xxxxxxxx srst x xxxxxxxx x xxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xx xxx omyjí xxxxxxxx xxxxxxxx a oblast xx ponoří do xxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxx amfotericinu, x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx. Xxxxx nebo xxxxxx den xx xxxxxx xxxxx se xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx 3 xxx xx xxxxxxx. Pro xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxx xxx 31 dní.

1.5.2 Xxxxxxxx terčíků xxxx

Xxxxxxx xx humánním xxxxxxxx xxxxxx, sejme xx xxxx x dorzální xxxxxx a x xx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxx. Xxxx se xxxxxxx xxxx xxxxx polytetrafluorethylenové (XXXX) xxxxxxx, x xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx x trubici. Přes xxxxx trubice se xxxxxxxx xxxxxx X-xxxxxxx, xxxxxx xx kůže xxxxxx, x xxxxxxxxxx xxxx se odřízne. Xxxxxxx trubice x X-xxxxxxx xxxxxxx obr. 1. Xxxxxx O-kroužek xx xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx XXXX xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxx do xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx (154 xX), xxx xx přidržována xxxxxxxxxx sponou (xxx. 2).

1.5.3 Xxxxx postupu

1.5.3.1 Xxxxxxxx xxxxxxxxx látky

Je-li xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxx stavu, xxxxxx xx xx xxxxxxxxxxx xxxxxx uvnitř xxxxxxx (xxx. 2). Xx-xx xx xxxxx xxxxxx, xxxxxx xx na xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxx xxxxx xx xxxxx 150 µx xxxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxx xx jemně zatřepe. Xxxxxxxxx látka xxxx xxx x kůží xxxxxxxxx xxxxx kontakt. X některých xxxxxxx xxxxx xxxx lze xxxxxxxxx xxxxxxxx látky xx 30 °X, xxx se roztavila, xxxx xxxxxxxxxx zrnitého xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xx xxxx 3 terčíky xxx xxxxxx xxxxx. Xxxxx se nanáší xx dobu 24 xxxxx (xxx též 1.5.3.4) x odstraní xx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx vody xxxxx xxxxxxxxx 30 °X xxx xxxxxx, xxxxx xx látka vyplavuje. Xxxxxxxxxx testované xxxxx, xxxxx x trubici xxxxxx, xx dá xxxxxxxx xxxxxxxxx prudkým xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxx 30 °C.

1.5.3.2 Xxxxxx XXX

Xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx (XXX) xx xxxx pomocí xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxx (např. XXX 401 xxxx 6401 xx ekvivalentního). Xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx kůže xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx objemu 70% ethanolu, xxxxxx xx pokryje xxxxxxxxx. Xx několika sekundách xx xxxxxxx odstraní xxx, xx xx xxxxxxx otočí, a xxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx 3 mililitrů 154 mM xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxx se xxxxxxx xx xxx xxxxxx xxxx a xxxxx xx xxxxx x xΩ/xxxxxx (xxx. 2). Xxxxxxx elektrod x xxxxx xxxx elektrody xxx xxxxxxxxxxxx ukazuje xxx. 1. Svorka xxxxxxx (silné) xxxxxxxxx xx během xxxxxx xxxxx xxxxxx PTFE xxxxxxx xxx, aby xxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx. Vnější (xxxxx) xxxxxxxxx se uloží xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx, aby xxxxxx xx xxx. Xx xxxxx xxxxxxxxx konstantní xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx svorky x xxxxxxx PTFE xxxxxxx (xxx. 1), xxxx xxxxxxxxxx xx xxxx na xxxxxxxx xxxxxxx odporu.

Upozorňujeme, xx xx-xx xxxxxxxx odpor xxxxx xxx 20 xΩ, xxxx to xxx důsledek toho, xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx epidermální povrch xxxxxxx kůže. Xx xxxxx xx pokusit xxxxx povlak xxxxxxxxx, xxxxxxxxx tak, xx xx XXXX xxxxxxx xxxxxx xxxxxx v xxxxxxxx a xxxxxx 10 xxxxxx se xxxxxxxxxx, xxxxxx síranu xxxxxxxxxxx xx vylije x xxxxxx xxxxxx xx opakuje x xxxxxxxx roztokem.

Průměrná xxxxxxxx xxxxxxx XXX xx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xx souběžné pozitivní x negativní xxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx tuto xxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx jsou xxxx:

Xxxxxxxx	Xxxxx	Xxxxxxx odporu (xΩ)
Xxxxxxxxx	10 X xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx (36%)	0,5 - 1,0
Negativní	destilovaná xxxx	10 - 25

1.5.3.3 Xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx látky x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx

Xxxxx xx při xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxxx) xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx XXX xxxxx xxxx xxxxx 5 xΩ, lze na xxxx tkáni xxxxxxx xxxxxxxxx průniku (penetrace) xxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxx xx zjistí, zda xx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx.⁶⁾

1.5.3.3.1 Xxxxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx B

Po xxxxxxxx ošetření testovanou xxxxxx xx na xxxxxxxxxxx povrch xxxxx xxxxxxx nanese xx 2 xxxxxx xx 150 µl 10% (x/x) xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx X x xxxxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxx kůže xx xxx xxxxxx xx xxxx 10 xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx, xxxxx má nejvýše xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxx xx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx (nenavázané) xxxxxxx. Xxxxx xxxxxx kůže xx xxx xxxxxxx xxxxx x PTFE xxxxxxx x uloží xx nádobky (xxxx. xx 20 xx xxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxx) xxxxxxxxxx 8 xx xxxxxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxx se xx xxxx 5 xxxxx xxxxx xxxxxx, xxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx (nenavázaného) xxxxxxx. Tento xxxxxx xx xxxxxxx. Xxx xx xxxxxxx xxxxxx x xxxxx xx xxxxxxx x 5 xx 30 % (x/x) xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx (XXX) x xxxxxxxxxxx xxxx, xxx xx xxxx noc xxxxxxxx při xxxxxxx 60 °C. Xx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx x zlikvidují x zbývající xxxxxx xx xxxxxxxxxx xx xxxx 8 xxxxx xxx teplotě 21 °X (xxxxxxxxx odstředivá xxxx -175). Vzorek 1 ml supernatantu xx pak xxxxx 30 % (x/x) xxxxxxxx XXX x xxxxxxxxxxx vodě x xxxxxxxxx poměru 1 x 5 (x/x) (xx. 1 xx xxxxxxxxxxxx + 4 xx roztoku XXX). Xxxxxxx denzita (XX) xxxxxxx xx xxxx xxx xxx 565 xx.

1.5.3.3.2 Xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxxxxxx X x terčíku xx xxxxxxxx x xxxxxxx XX (molární xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx B xxx 565 xx xxxx 8,7 . 10⁴; xxxxxxxxxx xxxxxxxx = 580). Xxxxx xxxxxxxxxxxxxx X se xxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxx kůže zvlášť x stanoví xx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx barviva xx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx, že souběžné xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxx. Xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx obsahu xxxxxxx xx u xxxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx považují:

Kontrola	Látka	Rozmezí xxxxxx barviva (μx/xxxxxx)
Xxxxxxxxx	10 X xxxxxxxx chlorovodíková	40 - 100
Xxxxxxxxx	xxxxxxxxxxx xxxx	15 - 35

1.5.3.4 Doplňující xxxxxxxxx

Xx xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxx působení xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxx (xxxx. 2 xxxxxx) xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. Ve xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx, že xxxx XXX přeceňuje xxxxxxx schopnosti xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx aplikovaných xx xxxxxxx kůže xx 2 xxxxxx,⁶⁾ xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx leptajících a xxxxxxxxxxxxx xxxxx po 24xxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx XXX xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx a xxxxxxx zkušební aparatury x experimentálním xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxx 5 xΩ byla stanovena xx základě xxxxx xxxxxxxxx na xxxxxxxxx xxxxxxxxx x při xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxx. Pokud by xx zkušební podmínky xxxxxxx xxxxxxx, mohlo xx xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx se doporučuje xxxxxxxxxxx metodiku i xxxxxxxx xxxxxxx otestováním xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx, xxx byly použity xxx xxxxxxxxx xxxxxx.⁶⁾

1.6 Xxxxxxx xxxxxx - xxxx x modelem xxxxxx kůže

Testovaný xxxxxxxx xx nanáší topicky xx xxxx až 4 xxxxx na xxxxxxxxxxxx model xxxxxx xxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x funkční xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx pozná xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx "XXX xxxxxxxxx xxxxx" (XXX = 3-[4,5-dimetylthiazol-2-yl]-2,5 xxxxxxx tetrazolium xxxxxx) xxx xxxxxxxx hodnotu xxxxxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxx dobu. Xxxxxxx xxxxx xxxxxxx z xxxxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx kůže xxxx ty, které xxxxxx proniknout xxxxx xxxxxxx xxxxxxx (xxxxxx xxxx xxxxx) x xxxx dostatečně xxxxxxxxxxx, xxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx x hlubších xxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.7 Xxxxx xxxxxx - test x xxxxxxx xxxxxx xxxx

1.7.1 Modely xxxxxx xxxx

Xxxxxx lidské xxxx xxxxx xxxxxxxx z xxxxxxx zdrojů, xxxx xxxx splňovat určitá xxxxxxxx. Xxxxx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxx stratum xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xx xxx xxxxxxxx xxx, xx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxx vůči xxxxxxxxxxxx xx nanesení látek, x xxxxx xx xxxxx, xx jsou xxx xxxxx cytotoxické, xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx corneum xxxxxxxxxxxx. Model xxxx xx xxxxxxxxxxxx experimentálních xxxxxxxx vykazovat xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx buněk x modelu musí xxx dostačující k xxxx, aby se xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx pozitivní x xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx (xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx XXX, xx. XX xxxxxxxx) xx expozici xxxxx xxxxxxx jako xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx pro daný xxxxx. Xxxxxxx x xxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx kontrolu (xx xxxxxxxx s xxxxxxx xxx negativní kontrolu) xxxx hodnoty xxxxxxxxxx xxxxxx do xxxxxxxx xxxx. Xx velmi xxxxxxxx, xxx bylo xxxxxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx odpovídá xxxxxxxxxxxxx validačnímu standardu.⁶⁾

1.7.2 Xxxxx postupu

1.7.2.1 Nanesení xxxxxxxxxxx materiálu

Je-li testovaná xxxxx xxxxxx, nanese xx xxx, xxx xxxxxxxxx povrch xxxx (xxxxxxxxx xxxxxxxx 25 µx/xx²).

Xx-xx xxxxx, nanese xx tak, xxx xxxxxxxxx xxxx, x xxxxxxxx se xxxxxx, xxx xx x xxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx. Xxxxx xx xx třeba, xxxxx xxxxx xx xxxx xxxxxxxx roztírají na xxxxxx. X xxxxxx xxxxxxxx musí xxx xxxxxxxxx, že xx xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxx látek⁶⁾ Xx xxxxxxxx xxxx expozice xx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx roztokem.

1.7.2.2 Xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx

X xxxxxx životnosti xxxxx xx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx kvantitativní xxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx MTT, x xxxxx xxxx xxxxxxxxx xx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.⁶⁾ Terčík xxxx xx xx xxxx 3 xxxxx ponoří xx xxxxxxx MTT x koncentraci 0,3 xx/xx při xxxxxxx 20 - 28°X. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx se pak xxxxxxxxx (xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx) x xxxxxxxxxxx formazanu xx xxxxxxx xxxxxxx XX xxx xxxxxx xxxxx 545 až 595 xx.

1.7.2.3 Doplňující xxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxx xxxx x přesné xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx, promývacího xxxxxxx xxx. xxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx vliv. Doporučuje xx metodu i xxxxxxxxx model xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxx XXXXX.⁶⁾ Xx xxxxxxxx xxxxx, aby bylo xxxxxxxxx, že xx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx široké xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx podle xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx x rámci dané xxxxxxxxxx, xxx mezi xxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Minimálně xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx vědecké validity xxxxxxxxxx dříve⁶⁾ a xxxxxxxx takové xxxxxxxxxxx xxxxxx musí být xxxxxxxxxx x takovém xxxxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxxx články xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx.

2 XXXXX

2.1 Xxxxxxxxxx xxxxxxxx

2.1.1 Test XXX xx kůži xxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxx (x kΩ) xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx a xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx referenční xxxxx xx uvádějí x xxxxxxxxx xxxxx, x to xxxx xxx xxxxxxx replikace x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx a x xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

2.1.2 Xxxx s xxxxxxx xxxxxx kůže

Hodnoty XX x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx referenční xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx, x xx data xxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx experimenty, xxxxxxxx xxxxxxx x z xxxx xxxxxxxx klasifikace.

2.2 Xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

2.2.1 Test XXX xx xxxx potkana

Pokud xx xxxxxxxx xxxxxxx XXX pro xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx než 5 xΩ, xx xxxxx xxxxxxxxxxx. Xx-xx xxxxxxx XXX xxxxx xxxx xxxxx 5 xΩ a xxxxxxx xx přitom x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxx) xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, pak xxxxxxxxx látka leptavé xxxxxx xx.

X xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxxx) x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxxx XXX xxxxxxxxxxxxx 5 kΩ, xxx xxxxxxx zkoušku penetrate xxxxxxx. Je-li xxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxx nebo xxxxx xxxxxxxxxx obsahu xxxxxxx x xxxxxxx při xxxxxxxx xxxxxxxxx pozitivní xxxxxxxx x 36 % XXx, xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxx xx leptavé xxxxxx, xxxxxx je-li xxxxx xxxxxxx x terčíku xxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx falešně pozitivní x xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx.

2.2.2 Test x modelem xxxxxx xxxx

Xxxxxxx XX xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx 100% xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx. X xxxxxx XX xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx vypočte xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx vůči xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx, který xxxxxxxx xxxxx, xxxxx nezpůsobují xxxxxxxxx xxxx, xx xxxx, xxxxx poleptání xxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx třídy xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, musí xxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx definován xxxxxxx, xxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx, x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxxxxxxx, xx xx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁶⁾

3 PROJEKT XXXXXX, XXXXXXXX POKUSU X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx zpracován xxxxxxx xxxxxx a x xxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xx xxxxxx x průběhu xxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxx informace:

Testovaná xxxxx:

- identifikační xxxxx, xxxxxxxxx xxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxx vlastnosti; xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, uvedou se xxxx xxxxx x xxx xx.

Xxxxxxxx xxxxxx:

- xxxxxxxx popis xxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx x xxxxxxxxxx všech xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxxx xxxxxx xxxxxx (test TER) xxxx xxxxxxxxxxxx podíl xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx (xxxx x xxxxxxx lidské xxxx) xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx referenční xxxxx, a xx xxxxx pro všechny xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxx;

- popis všech xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.41 XXXXXXXXXXXX - XXXX XXXXXXXXXXXX 3T3 XXX XX XXXXX

1 XXXXXX je v xxxxxxx s xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁶⁾

1.2 Xxxx

Xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx (xxxxxx), x xxx xxxxxxx. xx-xx kůže poprvé xxxxxxxxx xxxxxxx chemickým xxxxxx x xxxxxxxx xxx xxxxxx, xxxx xx-xx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx určité xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxx fototoxicity 3T3 XXX xx vitro xxxxxx ke stanovení xxxxxxxxxxxxx potenciálu xxxx xxxxxxxxx látky, xxxx xx zjištění, zda xxxx xxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx testu xx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx vyvolané xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky x xxxxxx, tímto xxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx, které xxxx xxxxxxxxxxx in xxxx xx xxxxxxx aplikaci x distribuci v xxxx, x xxxxxxxxxx, xxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx po xxxxxxxx xxxxxxxx na xxxxxxx.

Xxxx xxxxxxxxxxxx 3X3 XXX xx xxxxx byl xxxxxxxxxx a validován x xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx XX/XXXXXX x xxx 1992 - 1997⁶⁾ jakožto xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx. X roce 1996 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx XXXX přístup následných xx xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁶⁾

Xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx 3X3 XXX xx xxxxx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx fototoxicity/fotoiritace xx xxxx x xxxxxx x lidí x bylo xxxxxxxx, xx xxxxx test xx xxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx predikční xxxxxxxxxx. Xxxx xxxx xxxxxxx x tomu, xxx xxxxxxxxxxx jiné xxxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx látky a xxxxxx xxxxxxxxx, jako xx fotogenotoxicita, xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx, x xxxx řada látek xxxx specifické vlastnosti xxxxxxxx, xxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxxxx 3T3 XXX xx xxxxx xxxxxxxxx. Xxxx xxxx xxxxxx uspořádán xxx, xxx umožňoval xxxxxxxxx xxxxxx fototoxicity.

Sekvenční xxxxxxx xxxxxxxxx fototoxicity x xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx viz xxxxxxx.

1.3 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxx: intenzita xxxxxxxxxxxxxx (XX) či xxxxxxxxxxx xxxxxx dopadajícího na xxxxxx; měřená ve X/x² xxxx v xX/xx².

Xxxxx světla: xxxxxxxx (= xxxxxxxxx x xxx) xxxxxxxxxxxxxx (XX) xxxx xxxxxxxxxxx (XXX) xxxxxx dopadajícího xx xxxxxx, vyjádřené x xxxxxxx (= X x x) na xxxxxxxx xxxxxxx, xxxx. X/x² xxxx X/xx².

Xxxxx xxxxxxxx délek xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx: xxxxx xxxxxxxxxx XXX (Xxxxxxxxxx Xxxxxxxxxxxxx xx X'Xxxxxxxxx) xx xxxxxxx xxxxxxxx UVA (315 - 400 xx), XXX (280 - 315 xx) x XXX (100 - 280 xxx). Xxxxxxxxx se x xxxx xxxxxxxx: za xxxxxxx xxxx pásmy XXX a XXX xx xxxxx xxxxxxxx 320 xx x XXX xx xxxxx xxxx xx UV-A1 x XX-X2 x xxxxxxx xxxxxx x 340 xxx.

Xxxxxxxxxxxxxxx (xxxxxxxxx) xxxxx: parametr, xxxxxx xx xxxx celková xxxxxxxx buněčné xxxxxxxx (xxxx. xxxxxx barviva xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxxxxx), xxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxx uspořádání xxxxxxxx x celkovým xxxxxx xxxx. xxxxxxxxxx (vitalitou) xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx (viabilita) xxxxx: xxxxxxxxxxxxxxx buněk xxxxxxxxx x xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx), xxxxx prošly xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx (xxx +XX xxxx -XX), xxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látky.

Predikční xxxxx: xxxxxxxxxx, xxxxxx xx výsledky xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx potenciálu. X tomto metodickém xxxxxx xxx test xx xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxx 3X3 XXX xx vitro x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx XXX a XXX.

XXX (xxxxx irritation factor, xxxxxxxxxxxx xxxxxx): xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx poměr 2 xxxxxx účinných cytotoxických xxxxxxxxxxx (EC₅₀) xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx (-XX) a x přítomnosti (+XX) xxxxxxxxxxxxxxx XXX/XXX xxxxxxx.

XXX (xxxx xxxxx xxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxx): xxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx 2 xxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx (-XX) x x přítomnosti (+XX) xxxxxxxxxxxxxxx UVA/VS xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxx: xxxxxx toxická reakce (xxxxxx), xxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxx určité látce x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx, nebo xxxxxx, která xx xxxxxxx navozena xxxxxxxx xxxx po xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxxx: xxxxx xxxxxx xxxxx "xxxxxxxxxxxx", xxxxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx, x xxxx xxxxxxx x kůži xxxx, xx xx xx xxxxxx (topicky xxxx xxxxxx přijatá) xxxxxx xxxxx. Xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx (xxxxxx xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx).

Xxxxxxxxxxx: xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, která xx xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx a xxxxxx neprojevuje, x xxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx až dvoutýdenní xxxxxxxx xxxxxxx k xxxx, xxx xx xxxxxxxxxx xxxx projevila.

Fotogenotoxicita: xxxxxxxxxxx reakce (xxxxxx) x genetickými xxxxxxx, xx xxxxx dochází xxxx, xx xxxx xxxxx xxxxxxxxx negenotoxické xxxxx XXX/XX xxxxxx x negenotoxické xxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxxxxx: xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx světla x xxxxx. Pokud je xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx UV xxxxxxx zesílena xxxxxx, xxxxxxx o xxxxxxxxxxxxxxxxxxx.

1.4 Xxxxxxxxxx látky

Vedle chlorpromazinu xxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxx studii, xx xxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxx 3X3 NRU xxxxxxxxxx xxxxxx jako xxxxxxxxxx xxxxx podsoubor x xxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx.⁶⁾

1.5 Xxxxxxx úvahy

Fototoxické xxxxxx xxxx pozorovány x xxxx xxxxx,⁶⁾ jejichž xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx to, xx xxxxxx xxxxxxxxxx světelnou xxxxxxx x oblasti xxxxxxxxxx xxxxxx. Podle xxxxxxx zákona xxxxxxxxxx (Xxxxxxxxxxx-Xxxxxxxx xxxxx) xxxxxxxx xxxxx fotoreakce xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx se xxxxxxx, než se xxxxx uvažovat o xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx podle xxxxxx xxxxxxxxxxx návodu, xxxx vždy stanovit xxxxxxxxx xxxxxxxx testované xxxxx x XXX/XXX xxxxxxx (xxxxxxxxx podle xxxxxxxx xxxxxx XXXX x. 101). Xxxxx xx xxxxxxx extinkční/absorpční xxxxxxxxxx nižší xxx 10 litrů x xxx^-1 x xx^-1, xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxx xxxxx xx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx ani testem xx xxxxxxxxxxxx 3X3 XXX xx xxxxx, xxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx testem (xxxxxxx x. 9).

1.6 Princip xxxxxx

Xxxx zjištěny xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx (xxxxxxxxx) xxxxxxxxxxx vyústit ve xxxxxxxxxxxx xxxxxx,⁶⁾ xxxxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxx. Proto xx xxxx fototoxicity 3X3 XXX in xxxxx založen na xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx látky xxxxxxxxx x přítomnosti x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx XXX/XXX záření. Xxxxxxxxxxxx xx při xxxxx testu xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx příjmu vitálního xxxxxxx, neutrální xxxxxxx (xxxxxxx xxx, XX),⁶⁾ 24 xxxxx xx xxxxxxxx testované xxxxx x xxxxxxxxx.

Xxxxx Xxxx/x 3X3 se xxxxxxxxx xx xxxx 24 xxxxx xxx, xxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxx (monolayer). Xxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx xx 96 xxxxxxx x látkou x osmi různých xxxxxxxxxxxxx po xxxx 1 xxxxxx. Jedna x xxxx xxxxxxxx xx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx XXX/XXX xxxxxx x xxxxx 5 X/xx² UVA (+XX xxxxxxxxxx), xxxxx destička xx uchovává x xxxxx (-XX experiment). X obou destičkách xx xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx kultivačním x xx xxxxxxx 24 xxxxxxxx kultivace xx pomocí xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx (neutral xxx xxxxxx, XXX) xx xxxx 3 xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxx xxxxxx x xxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx relativní xxxxxxxxxxxxxxx buněk, vyjádřená xxxx xxxxxxxx xxxxxx x negativních kontrol. X posouzení xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx závislé xxxxxx xxxxxxx x přítomnosti (+XX) x x xxxxxxxxxxxxx (-UV) xxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxx XX₅₀, xx. při xxxxxxxxxxx inhibující xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx o 50 % x porovnání x xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx.

1.7 Xxxxxxxx jakosti

Citlivost xxxxx xxxx záření XXX, xxxxxxxxxx xxxxx: x buněk xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx XXX. Xxxxx xx xxxxxx x xxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxx xxx testu xxxxxxxxxxxx 3T3 XXX xx vitro, příští xxx se vystaví xxxxxx UVA x xxxxx 1 - 9 J/cm² a xxxxx den se xxxxxx XXX stanoví xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx XXX záření 5 X/xx² xxxx xxxxx xxx 80 % xxxxxxxxxxxxxxxx kontrolních vzorků xxxxxxxxxxxx x temnu. Xxx xxxxxxxx xxxxx XXX xxxxxx 9 X/xx² xxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxx 50 % životaschopnosti xxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxx. Xxxx kontrola xx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx buněk xxxxxxxxx kontroly xxxx xxxxxx UVA, běžný xxxx: test xxxxxxx xxxxxxxx jakosti, jestliže xxxxxxxxx kontroly (xxxxx x Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx [Xxxx'x xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx, XXXX] s 1 % roztokem dimethylsulfoxidu (XXXX) xxxx xxxxxxxx (XxXX) nebo xxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx (+XXX) životaschopnost xxxxxxxxx 80% v xxxxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxx v xxxx xxxxxxxxxxxx v xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxx (-UVA).

Životaschopnost xxxxxxxxxxx xxxxxxx: xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx (XX_{540 XXX}) xxxxxx x XX xxxxxxxx xxxxxxxxxxx kontrol xxxxxxx, zda xxxxx 1 x 10⁴ xxxxx nasazených v xxxxx jamce xxxxxx xxxxx xxxx dnů xxxxx s xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxx xxxxxxxx akceptovatelnosti, xx-xx průměrná hodnota XX_{540 XXX} x xxxxxxx bez xxxxxxxxx xxxxx nebo xxxxx 0,2.

Xxxxxxxxx kontrola: xxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxx 3T3 XXX xx xxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Při xxxxxxxxx xxxxxx XX/XXXXXX xxx xxxx látka xxx xxxxxxxxx kontrolu xxxxxx xxxxxxxxxxxxx (XXX); xxxxx se xxxx xxxxx doporučuje. Pro XXX testovaný xxx xxxxxxxxxxxx protokolu x xxxxx xxxxxxxxxxxx 3X3 XXX in xxxxx xxxx xxxxxxxxxx tato xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx: CPZ xxxxxxx (+XXX): XX₅₀ = 0,1 - 2,0 µg/ml, XXX xxxxxxxxx (-XXX): XX₅₀ = 7,0 - 90,0 µg/ml. Fotoiritační xxxxxx (XXX), xxx. xxxxx xxxxxxx XX₅₀, xx xxx xxxxxxxxx 6.

Xxxxx XXX xx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx použít x jiné známé xxxxxxxxxxx látky, xxxxx xxxx xxxxxx pro xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx skupiny xxxx rozpustnosti testované (xxxxxxxxx) látky. V xxxxxxx xxxxxxx je xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx kritéria xxxxxxxxxxxxxxxxx rozsahy xxxxxx XX₅₀ x XXX xxxx XXX (střední xxxxxxxxx).

1.8 Xxxxx xxxxxx

1.8.2 Xxxxxxxx

1.8.2.1 Buňky

Při xxxxxxxxx xxxxxx xxxx použita xxxxxxxxxxxxx buněčná linie xxxxxx xxxxxxxxxxx Balb/c 3X3 klop 31, x xx xxx x XXXX xxxx x ECACC; xx xx xxxxx doporučuje. Xxxxx stejného xxxxxxxxx xx dají x xxxxxxxx použít x xxxx xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx podle jejich xxxxxxxxxxxx xxxxxx; xx xxxx xxxxx xxxxxxxx, xx jsou stejně xxxxxx.

X xxxxx je xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xx nejsou xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, a xxx xx použít xxx x případě, xx xx výsledek kontroly xxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx UVA xxxxxx xxxx s xxxxxx xxxxxx narůstat, xx xxxxx xxxxxxxx buňky Xxxx/x 3X3 z xxxxxx s xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxx než 100. Xxxxxxxxx buněk Xxxx/x 3X3 vůči XXX xxxxxx xx třeba xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, a xx postupem xxxxxxxx xxxxxxx popsaným v xxxxx metodickém xxxxxx.

1.8.2. Xxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxx je třeba xxxxxxxx xxxxxx kultivační xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx. V xxxxxxx xxxxx Xxxx/x 3X3 xx jedná x XXXX (Dulbeccova modifikace Xxxxxxxx media) obohacený 10 % xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx, 4 xX xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx a x xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx 37 °C/7,5 % CO₂. Xx xxxxxxxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxx xxxxx xxxx. xxxxxxxx linii.

1.8.2.3 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx kultur se xxxxxx x příslušné xxxxxxx v xxxxxxxxxxx xxxxx a minimálně xxxxxx xx xxxx xxxxxxxx x testu xx xxxxxxxxxxxx 3T3 XXX xx xxxxx xxxxxxxx.

Xxx xxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxx xxxxx (xx. xxx xx stanovuje životaschopnost xxxxx 48 hodin xx xxxxxxxx) xxxxxxx xx xxxxxxxxxx (xx xxxxxxxx x souvislou, xxxxxxxxxx vrstvu buněk). X případě xxxxx Xxxx/x 3T3 xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx x 96 xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx 1 x 10⁴ xxxxx x xxxxx xxxxx.

Xxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx na xxx xxxxxxxx x 96 xxxxxxx, xxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, s xxxxxxxx xxxx, xxx je xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx (+XXX/XXX) a xxxxx xx xxxxxxxxxx x xxxxx (-XXX/XXX).

1.8.2.4 Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxx při xxxxx testech xx xxxxx pro posouzení xxxxxxxxxxxxx nebo karcinogenního xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx použití metabolizujícího xxxxxxx, xxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxx, kde xx x xxxx, xxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx in vivo xxxx in xxxxx, xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxx xxx xx xxxxx, ani xx xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxx xx xxxxx test xxxxxxxx x nějakým xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.8.2.5 Xxxxxxxxx xxxxx/xxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxx před xxxxxxxx xxxxxxx připravena, xxxxxx údaje x xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xx se xx xxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxxxxxxxx, že xx xxxxx x xxxxxxxxxxxxx, xxxx xx příprava xxxxxxxx pod xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxx se xxxxxxxx x pufrovaném xxxxxx xxxxxxx, například x Xxxxxxx xxxxxxxxx solném xxxxxxx (EBSS) xxxx xx fyziologickém xxxxxxx xxxxxxxxxx fosfátem (phosphate xxxxxxxx xxxxxx, XXX), xxxxx - xxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxx ozařování - xxxxx obsahovat xxxxx proteinové xxxxxx xxx xxxxxxx indikátory xX, xxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxx xx testovaná xxxxx xx vodě xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx x koncentraci stonásobně xxxxx, než je xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx, x xxxxxxxx xx xxxxx x poměru 1 - 100 xxxxxxxxxx solným xxxxxxxx. Xxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxxxxx, musí xxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx 1 % (x/x) xx xxxxx xxxxxxxxx, xx. xx xxxxx koncentracích testované xxxxx i x xxxxxxxxxxx kontrolách.

Jako xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx (XXXX) nebo xxxxxxx (XxXX). Xxxxxx xxxxx xxx i xxxxx xxxxxxxxxxxx x nízkou xxxxxxxxxxxxx, například aceton, xx xxxx xxxxx xxxx pečlivě xxxxxx xxxxxx specifické xxxxxxxxxx, xxxx xx případná xxxxxx x testovanou xxxxxx, xxxxxxxxx fototoxického xxxxxx xxxx vychytávání xxxxxxxx.

Xxx se napomohlo xxxxxxxxxxx, xx se xxxxxx míchání resp. xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxx xx 37°C.

1.8.2.6 0xxxxxxxx XX světlem/příprava

Světelný xxxxx: xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xx xxx xxxxxxxxx fototoxicity klíčovým xxxxxxxx. Záření x XXX a ve xxxxxxxxx xxxxxxx je xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxx,⁶⁾ xxxxxx xxxxxx XXX xx x xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx, xx přímo xxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxx cytotoxicita xx xxx xxxxxxxx od 313 xx x 280 xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.⁶⁾ Xxxx xxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx patří xxxxxxx xxxxxxxxx, xxx emitoval xxxxxx xxxxx, jež xxxxxxxxx látka xxxxxxxxx, x xxx byla xxxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxx) xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx fotosenzibilizujících xxxxx. Xxxx xxxxxxx být xxxxxxx vlnové délky x xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx - patří sem x vyzařování xxxxx (xxxxxxxxxxxx oblast).

Za optimální xxxxxxxx zdroj se xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. Jako xxxx simulátory xx xxxxxxxxx xxxxxxxx výbojky x xxxx (xxxxxxxxxxx) xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx - xx mají xx výhodu, že xxxxxxxx méně xxxxx x xxxx xxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx však xxxxxxx xxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx simulátory xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx XXX, xx xxxxx záření xxxxxxxxx xxx, xxx xx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx dostatečně xxxxxxxxx.

Xxx xxxx xx xxxxxxxxxxxx 3X3 NRU in xxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx záření, xxx xx složka XXX xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (XXX:XXX ~ 20: 1). Xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx filtrovaného xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx použitého xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx na xxxxxxxxxxxx 3X3 XXX xx xxxxx byl xxxxxxxxxx.⁶⁾

Xxxxxxxxxx: xxxxxxxxx xxxxxx (iradiance) xx xxxx pravidelně xxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx XX-xxxxx, xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx pro daný xxxxx. Xxxxxxxxx XX-xxxxx xx xxxxx kontrolovat, x xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxx XX-xxxx xxxxx xxxx a xxxxxxxxx. Xxxxxxx je, když xx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx světelného xxxxxx x xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx XX-xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx; xxxxxx xxxxxxxxxxxxx ovšem xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxx xxxxxxxxx xxxxxx bylo zjištěno, xx xxxxx XXX xxxxxx 5 X/x² xx xxx xxxxx Xxxx/x 3X3 xxxxxxxxxxxxx x xxxxxx dostatečně xxxxx, xxx xxxxxxxxxx x slabě xxxxxxxxxxx xxxxx. Aby se xxxx xxxxx dosáhlo xxxxx 50 minut, xxxx být xxxxxxxxx xxxxxxxxx xx 1,666 xX/xx². Xxxxxxx-xx xx xxxx buněčná xxxxx xxxx jiný xxxxx xxxxxx, xxxx xx xxxxx záření UVA xxxxxxx xxx, aby xxxxx nepoškozovala a xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx fototoxinů. Xxxx světelné xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx podle xxxxxx:

xxxxx světelného záření (X/xx² x 1000) (1 X = 1 X.x)

x (min) = ___________________________________

intenzita ozáření (xX/xx² x 60)

1.8.3 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx 100 µx/xx, neboť xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, při xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.⁶⁾ Xxxxxxx xX xxx nejvyšší xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx (oblast xX 6,5 - 7,8).

Xxxxxx koncentrací xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxx (+XXX) x xxx něj (-XXX) xx xxxxx xxxxxxxx x rámci předběžných xxxxxxxxxxx. Rozsah a xxxxxx koncentrační xxxx xx xxxxx xxx, xxx xxxxxx závislosti xxxxxxxxxxx-xxxxxx byly dostatečně xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx údaji. Xxxxxxx xx koncentrační xxxxxxxxxxx řada (s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx).

1.8.4 Xxxxx postupu

1.8.4.1 První xxx

Xxxxxxxx xx suspenze 1 x 10⁵ xxxxx/xx v kultivačním xxxxx. Xx xxxxxxxxxxx xxxxx 96 xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx po 100 µx xxxxxxxxx xxxxx (= slepý xxxxx), xx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xx 100 µl xxxxxxx xxxxxxxx o xxxxxxx 1 x 10⁵ xxxxx/xx (=1 x 10⁴ xxxxx xx xxxxx). Xxx xxxxxx xxxxxxxxxx látku xx xxxxxxxx xxx xxxxxxxx - xxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx (-XXX), xxxxx pro stanovení xxxxxxxxxxxxxxxx (+UVA).

Buňky se xxxxxxxx xx dobu 24 hodin (7,5 % CO₂, 37 °X), aby xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx monolayer. Xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxxxx růst.

1.8.4.2 Xxxxx xxx

Xx inkubaci xx xxxxxxxxxx médium x xxxxx odstraní x promyje xxxxxxx xxxxxxx 150 µx XXXX/XXX xx xxxxxx xxxxx. Přidá xx 100 µx EBSS/PBS xxxxxxxxxxxx testovanou xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx (xxxxxxxxx xxxxxxxx). Xxxxxxxxx xxxxx xx přidává x 8 koncentracích. Xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxx xx xxxx 60 xxxxx (7,5 % XX₂, 37 °X).

Xxxx xxxxx x UVA (+UVA) xx xxxxxxx xxx, xx xx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx dobu 50 minut xxxx xxxxx destičky s 96 jamkami xxxxxxx XXX x xxxxxxxxx 1,7 xX/xx² (= xxxxx 5 J/cm²). Xxx xxxxxxxxxxx ke xxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxx, je xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx. Duplicitní xxxxxxxx (-XXX) xx xx dobu 50 xxxxx (= expoziční xxxx XXX) xxxxxxxxxx xx pokojové xxxxxxx x xxxxxx xxxx.

Xxxxxx xx xxxxxxxx a xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx 150 µl XXXX/XXX. Xxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxx xxx (18 - 22 xxxxx) se xxxxxxxx (7,5 % XX₂, 37 °X).

1.8.4.3 Třetí xxx

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxx xx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxx se změny xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx účinkem xxxxxxxxx xxxxx. Tato xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxx, ale při xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx se xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxx xxxxxx xxxxxxxxx červeně (XX)

Xxxxx xx promyjí objemem 150 µl xxxxxxxxxxxx XXXX/XXX.. Xxxxxxxxx xxxxxx xx odstraní jemným xxxxxxxx. Přidá xx 100 µx xxxxx x XX x xxxxxxxx se xxx 37 °C ve xxxxxxxx xxxxxxxxx s 7,5 % XX₂ xx xxxx 3 xxxxx.

Xx xxxxxxxx se xxxxxx s XX xxxxxxxx x xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx 150 µl EBSS/PBS, xxxx xx pak xxxxx x důkladně xxxxxxxx (xx xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx).

Xxxxx xx xxxxxx 150 µx roztoku na xxxxxxxx XX (xxxxxxx xxxxxxxxxx směs xxxxxxx/ xxxxxxxx xxxxxx).

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx po xxxx 10 xxxxx xxxxxx xxxxxx xx třepačce, xxxxx xx XX x xxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx.

Xx xxxxxxxxxxxxxxxx xx změří xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx NR xxx 540 nm xx použití slepého xxxxxx xxxx srovnávacího xxxxxxx. Údaje xx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx (xxxx. ASCII) xxx další xxxxxxx.

2 XXXXX

2.2 Xxxxxxx a xxxxxxxx údajů

Údaje xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx analýzu xxxxxx koncentrace-odezva při xxxxxxxx XXX/XXX záření x bez xx. Xx-xx zjištěna xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx rozsah a xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxx, xxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx testovaná xxxxx xxxx xxx xx xx definované xxxxxxx xxxxxxxxxxx 100 µx/xx x xxxxxxxxxxx xx xxx (-XXX) xxxxxxxxxxxxx, ale xxx xxxxxxxxx (+XXX) xxxxxx xxxxxxxxxxx, může xxxxx x xxxx, že xx koncentrační xxxxxxx x obou xxxxxxx xxxxxxxxxxx budou xxxxx xxxxxx xxxxx, aby xxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx kvality xxx. Xxxxx není cytotoxicita xxxxxxxx v xxxxx x obou částí xxxxxxxxxxx (xxx xxx -XXX, ani při +XXX), xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx dávkami xx do nejvyšší xxxxxxxxxxx.

Xxxx-xx xxxxxxxx hraniční - blízko xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx - xx xxxxx xxxx pro ověření xxxxxxxx.

Xxxxxxxx-xx xx opakování xxxxx xx potřebné, xxxx xxx důležité xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx v xxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxxxx při xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx, xxxxxxxxxx). Xxx xxxx uvažovat x xxxxxxx xxxxxxxxx doby xxxx xxxxxxxxxx. X xxxxx, xxx jsou xx xxxx nestálé, xxxx xxx xxxxxxxx xxxx zkrácení xxxx.

2.3 Xxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxx xx xx xxxxx, stanoví xx koncentrace xxxxxxxxx xxxxx vedoucí x 50 % inhibici xxxxxxxxx xxxxxx XX (XX₅₀). Xx xxx xxxxxx tak, že xx xx xxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxx xxxxxxx jakákoliv xxxxxx xxxxxx nelineární xxxxxxx (xxxxxxx Hillova xxxxxx nebo logistická xxxxxxx) xxxx xx xxxxxxx jiná xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx.⁶⁾ Než xx xxxxxxx XX₅₀ xxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxx, je xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxx XX₅₀ je také xxxxx xxxxxx grafické xxxxxx. V xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx (xxx x: xxx, xxx y: xxxxxx), xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxx mnohdy xxxxx xxxxxxxx.

2.4 Vyhodnocení xxxxxxxx (xxxxxxxxx xxxxxx)

2.4.2 Xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx 1: xxxxxxxxxxxx xxxxxx (XXX)

Xxxxx xx xxxxxxx úplné xxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxx jak xx přítomnosti (+UVA), xxx xx nepřítomnosti (-XXX) xxxxxx, xx xxxxxxxxxxxx xxxxxx (XXX) xxxxxxxx podle xxxxxx

&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx; XX₅₀(-UV)

PIF = _____________

&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx; EC₅₀(+XX)

XXX &xx; 5, xxxxxxxxxxxx xxxxx fototoxický xxxxxxxxx, xxxxxx XXX ≥ 5 xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xx-xx látka cytotoxická xxxxx při +XXX, xxxxxx xxx -XXX xx xxxxxxxxxxxxx, xxxx xx XXX xxxxxxxxx, x xxxx xx xxxxx x xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. X takovém xxxxxxx se dá xxxxxxxxx xx. "&xx; XXX", když se xxxx xxxxxxxxxxxx (-UV) xxxxxxx xx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx (X_xxx) x tato xxxxxxx xx xxxxxx xx xxxxxx:

&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx; X_xxx (-XX)

&xx; XXX = ___________

&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx; EC₅₀ (+XX)

Xxxxx xx xx vypočítat xxxxx ">PIF", pak xxxxx xxxxxxx > 1 xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxx XX₅₀ (-XX), xxx XX₅₀ (+XX), xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xx nejvyšší xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, je to xxxxxxxx toho, xx xxxxx xxxx žádný xxxxxxxxxxx potenciál. X xxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxx formální "XXX = * 1", xxxx se xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx; X_xxx (-XX)

XXX = *1 = _________________

&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx; X_xxx (+XX)

Xxxxx xx xx získat xxxxx hodnota "XXX = * 1", xxxxxxxxxx to, že xxxx xxxxxxxx žádný xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

X případech (x) a (c) xx xxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx bedlivě x xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xx při xxxxx xxxxxxx.

2.4.3 Xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx 2: xxxxxxx xxxxxxxxx (XXX)

Xx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx modelu xxx xxxxxxxx fototoxického potenciálu, xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxx z xxxxxxxxx xxxxxx XX/XXXXXX⁶⁾ x xxxxxxxxxxxx xx podmínek xxxxx studie xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxx x látek XX xxxxxx.⁶⁾ X tomto xxxxxx xxxx překonána xxxxxxx xxxxxx PIF x xxxx xxxxxxxxx, xxx nelze xxxxxx xxxxxxx EC₅₀. X xxxxx xxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxx "xxxxxxx xxxxxxxxx" (XXX) založená xx xxxxxxxxx celého xxxxxxx xxxxxx koncentrace-odezva. Xxx xxxxxxxx xxxxxx XXX xxx xx Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx v Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxx.

2.5 Xxxxxxxxxxxx výsledků

Pozitivní výsledek xxxxx (PIF ≥ 5 xxxx MPE ≥ 0,1) ukazuje, xx xxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxx potenciál. Xxxxx se x xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx 10 µx/xx, xx xxxxxxxxxxxxx, xx xxxxx bude xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx in vivo. Xxxxx-xx se xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx při xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx (100 µx/xx), xxxx xxx posouzení nebezpečnosti xxxx fototoxické xxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x penetraci, xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxx, nebo xxxxx x testování xxxx xxxxx v xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx testu, xxxxxxxxx xx použití xxxxxx lidské xxxx xx xxxxx.

Xxxxxxxxx výsledek xxxxx fototoxicity 3X3 XXX xx xxxxx (XXX &xx; 5 xxxx XXX < 0,1) xxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxx pro xxxxxxx xxxxx buňky x xxxxxx podmínkách. X xxxxxxxxx, xxx by xx xxxxx xxxx xxxxxxxx x při xxxxxxxx xxxxxxxxxxx 100 µx/xx, xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xx látka xxxx xxxxx fototoxický xxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xx xxxx xx xx považovat xx xxxxxxxxxxxxxxxx. X xxxxxxxxx, xxx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx koncentrační xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx (XX₅₀ +XX x XX₅₀ -XX), xx xxxxxxxxxxxx xxx stejná. Xxxxxxx xxxx pokud xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx toxicita (+XX ani -XX) x xxx omezenou xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx dosáhnout koncentrace 100 µg/ml, xx xxxxx xxxxxxxxx tento xxxx xxx danou xxxxx xx xx xxxxx xxxxxx x xxxx xx xx xxxxxxxx x xxxxx, xxxxxxxxxxxx testu (xxxxxxxxx x použitím modelu xxxx xx vitro xxxx modelu xxxx xx xxxx nebo xxxx in xxxx).

3 XXXXXXX POKUSU, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X souladu s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx pokusu x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx vést xxxxxxxx.

Xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxx xxxxx:

- xxxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx XXX, xx-xx známo,

- xxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxx,

- fyzikálně-chemické vlastnosti, xxx xxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx, xxxx-xx známy.

Rozpouštědlo:

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx testované xxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxx rozpouštědla x xxxxxxxxx médiu (XXXX nebo XXX).

Xxxxx:

- xxx a xxxxx xxxxx,

- nepřítomnost mykoplazmat,

- xxxxx buněčné xxxxxx, xx-xx xxxxx,

- citlivost xxxxx xxxx xxxxxx XXX stanovená xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx v testu xx xxxxxxxxxxxx 3X XXX xx vitro xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxx (a) - xxxxxxxx před xxxxxxxxxx a xx xxx:

- typ x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx média,

- xxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxxxxx XX₂, xxxxxxx, xxxxxxx),

- xxxx inkubace (zpracování xxxx xx x xx xx),

- popis x xxxxxxxxxx jakýchkoli xxxx

Xxxxxxxx xxxxxx (b) - ovlivnění látkou.

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xx použijí x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx XX/XXX xxxxxxx a xxx xxx,

- x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx koncentrace,

- xxx x složení xxxxxxxxxx xxxxx (pufrovaný solný xxxxxx),

- doba xxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxx (x) -xxxxxxxxx:

- zdůvodnění xxxxx xxxxxx světleného xxxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxx),

- xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx o xxxx xxxxxxxxx,

- vzdálenost xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- iradiace XXX (v xX/xx²) xxx xxxx xxxxxxxxxxx,

- xxxx expozice UV/VIS xxxxxx,

- xxxxx xxxxxx XXX (xxxxxxxx x xxx) v X/xx²,

- xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx a xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxx (x) - xxxx XXX:

- xxxxxxx xxxxx x XX,

- xxxx xxxxxxxx x NR,

- xxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxxxxx XX₂, xxxxxxx, xxxxxxx),

- xxxxxxxx extrakce NR (xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xxxxxxxx),

- xxxxxx délka, xxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx XX,

- xxxxx xxxxxx xxxxx (xxxxxxxxxx), xxxx-xx xxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxxxx (xxxxxx), xxxxx xxx xxxxxx.

Xxxxxxxx:

- životaschopnost xxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx testované látky, xxxxxxxxx v xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxx (xxxxxxxxxxx testované xxxxx xx xxxxxxxxx životaschopnost xxxxx) xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx +XXX a -XXX,

- analýza xxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxx: podle xxxxxxxx xxxxxxx hodnot XX₅₀ (+XXX) x XX₅₀ (-XXX),

- xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxx xxxxxxxxx xx použití xxxxxxxxx XX/XXX světlem - xxxxxxxx buď xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx (XXX) xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx (XXX),

- xxxxxxxxxxx fototoxického potenciálu,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx (x) - xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx:

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx (optická denzita xxxxxxxx NR) ozářených x xxxxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxx údaje xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- kritéria xxxxxxxxxxxxxxxxx testu (b) - xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx:

- xxxxxxx EC50 (+XXX), XX₅₀ (-UVA) x XXX látky xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx: hodnoty XX₅₀ (+XXX), EC₅₀ (-XXX) a PIF, xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx výsledků.

Závěry.

Tabulka x. 9

X.42 XXXXXXXXXXXXX XXXX: XXXXXXX X XXXXXXXXXX XXXXXXXXX LYMFATICKÝCH XXXXX

1 XXXXXX xx v xxxxxxx s xxxxxx Xxxxxxxxxx společenství^7a).

1.1 ÚVOD

Zkouška x xxxxxxxxxx lokálních xxxxxxxxxxxx xxxxx (LLNA) xxxx dostatečně xxxxxxxxxx x uznána, xxx xxxxxxxxx xxxx přijetí xxxx xxxx metody^7a). Xxxxx xx o xxxxxx xxxxxx zkoušení xx pokusných xxxxxxxxx xxxxxxxxx na xxxxxxxxx xxxxxxxxxx chemických xxxxx xxxxxxxxxxxxxx kůži. Xxxxx xxxxxx (X.6) využívá xxxxxxx xx morčatech, x xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx x Xüxxxxxx xxxx^7a).

XXXX xxxxxxxxx alternativní xxxxxx pro xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx kůže x xxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx potenciál senzibilizovat xxxx. To xxxx xxxxxxxxx, že xx xx metoda LLNA xxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx; xxxxxxx xx xxxxx, xx tato metoda xx stejnou hodnotu x xx ji xxx xxxxxx jako xxxxxxxxxxxx metodu, xxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxx další xxxxxxxxxxx.

XXXX xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx, xxxxx jde x xxxxxxx pokrok x xxxxx životní xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx údaje, xxxxx jsou vhodné xxx xxxxxxxxx vztahu xxxxx x odezvy. Xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxx XXXX x xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxx publikovány ^7a).

Xxxxx toho xx xxxxx poznamenat, že xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx senzibilizující látky, xxxxx se xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx pozitivní xxxxxxxxx látky x xxxxxxx xx xxxxxxxxx, xxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxx XXXX^7a).

XXXX xx xxxxxxx xx xxxx x xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx aktivity xxxxxxxx xxxxxxxxx. Tato xxxxxx xxxx umožňuje xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxx x xxxxxx xxxxx xxxxxxxx. Kromě xxxx XXXX xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx způsobu, xxxxx xx xxxxxxx zvířata xxxxxxxxx ke xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxx XXXX je xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx chemickými xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx. Xx xxxxxx od xxxxxxx xx morčatech xxxxxx XXXX xxxxxxxxxx vyvolávání xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx. Kromě xxxx xxxxxx XXXX xxxxxxxxxx ani používání xxxxxxxxx, xxx je xxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx. Xxxx xxxx xxxxxx XXXX xxxxxxx xxxxxxx pokusných zvířat. Xxx x xxxx xxxxxx, které má xxxxxx XXXX xx xxxxxxxx s tradičními xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx, xx xxxxx xx xxxxxxxx, že xxx existují xxxxxx xxxxxxx, xxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx na xxxxxxxxx (xxxx. falešně xxxxxxxxx výsledky při xxxxxxx XXXX x xxxxxxxx xxxx, xxxxxxx xxxxxxxxx výsledky u xxxxxxxx látek xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx)^7a).

1.2 XXXXXXX XXXXXXXX XXXXXX

Xxxxxxxx princip xxxxxx XXXX xxxxxxx x xxx, xx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx primární xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx uzlinách drenujících xxxxx aplikace xxxxxxxx xxxxx. Xxxx zmnožení xx úměrné xxxxxxxxxx xxxxx (x xxxxxxxxxx xxxxxxxx) x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx prostředek pro xxxxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx. XXXX xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxx-xxxxxx x za xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x proliferací x skupin, xxxxxx xx xxxxxx vehikulum. Xxxxx proliferace x xxxxxxxxxxxx xxxxxx x x xxxxxx x xxxxxxxxx, xxxxxxx index xxxxxxxxx, xxxx xxx xxxxxxx 3, než xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx senzibilizátor kůže. Xxxxxx, xxxxx xxxx xxx xxxxxxx, jsou xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx proliferace xxxxx. Xxx hodnocení této xxxxxxxxxxx xx xxxx xxxxx xxxxxx i xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx, x xx za xxxxxxxxxxx, že jsou xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxx xx xxxxxx xxxxxxx důkazy, xxxxxx xxxxxxx xxxxxx a xxxxxx xxxxxxxx.

1.3 POPIS XXXXXXXX XXXXXX

1.3.1 Xxxxxxxx

1.3.1.1 Xxxxxxxx xxxxx a xxxxxx

Xxxxxxx zvířata se xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xx zkušební xxxxxxxxx xxx xxxxxxx zvířata xx xxxx xxx (22± 3)°X. Xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx 30 % a xxxxxx xx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx 70 %, xx xxxxx xxxxxxx 50 - 60 %. Xxxxxxxxx xx xxxx xxx umělé, xxxx xx xx xxxxxxx 12 x xxxxxx x 12 x xxx, není-li x xxxxxx místnosti xxxxx xxxxxx. Xx xxxxxx lze použít xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxx pokusná zvířata xx registrovaného xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx. Xxxxxxx xxxxxxx mohou být xxxxxxx v klecích xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxx x příslušným xxxxxxx xxxxxxxxx¹⁰⁾, pokud xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx, xxx xxxxx xxxxxxxxx zvířat x xxxxx nesmí bránit xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx.

1.3.1.2 Xxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat

Pokusná zvířata xxxx xxxxxxx s xxxxxxx xx druh, xxxxxxx x xxxxx x souladu x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx identifikace xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx stanoví §10 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx¹⁰⁾. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, aby se xxxxxxx, xx nemají xxxxx xxxxxxxxxxxxx kožní xxxx.

1.3.2 Xxxxxxxx xxxxxxxx

1.3.2.1 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxx xxxxxxxx xxx xxxx zkoušku xx xxx. Používají xx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx z xxxxx XXX/Xx xxxx XXX/X, xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx a xxxxxxx xxx xxxxx. Xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx pokusná xxxxxxx měla xxx xxxxxxxxx 8 xx 12 xxxxx stará x xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat xx měly xxx xxxxx minimální x xxxxxx by xxxxxxxxx 20 % xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx kmeny x samci by xx xxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx, xx-xx x xxxxxxxxx dostatek xxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxxx, xx x xxxxx xxxxxx x xxxxxx XXXX xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx.

1.3.2.2 Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx x prokázání xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x odborné xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx provést xxxxxxx. Pozitivní xxxxxxxx xx xxxx vyvolat xxxxxxxxx xxxxxx x XXXX xxx xxxxxx xxxxxxxx, u které xx xxxxxxx zvýšení xxxxxx stimulace (SI) &xx; 3 xx xxxxxxxx x negativní xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xx xxxxx zvolit xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxx reakce xxxx xxxxxxxx, xxxxxxx však xxxxxxxx. X xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx 2-xxxxxxxxxxxxxxxxx (XXX 101-86-0, XXXXXX 202-983-3) x 2-xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx (XXX 149-30-4, XXXXXX 205-736-8). Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx okolnosti, za xxxxx lze při xxxxxx xxxxxxxxxx použít xxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx splňují výše xxxxxxx kritéria. I xxxx se pro xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx situace, xxx mají xxxxxxxx xxxxxxxxxx x dispozici xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx dostatečné xxxxxx xxxxx xxxxx měsíců xxxx delšího xxxxxxxx xxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxx xxxx být xxxxxxxxx méně xxxxx xxxxxxxxx s pozitivními xxxxxxxxxx v xxxxxxxxxxx, xxxxx by neměly xxx delší xxx 6 xxxxxx. Ačkoliv xx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx, x xxxxxx xx xxxxx, xx vyvolává xxxxxx xxxxxxx reakci (xxxx. xxxxxx, olivový xxxx), xxxxx xxxxxx xxxxxx situace, xxx xx x xxxxxx xxxxxxxxxxxx v xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxx/xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx přípravku). X takovém xxxxxxx xx třeba testovat xxxxxx interakci xxxxxxxxx xxxxxxxx s xxxxx xxxxxxxxxxxxx vehikulem.

1.3.2.3 Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxxx

Xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx pokusná xxxxxxx, přičemž se xxxxxxx minimálně xxx xxxxxxxxxxx zkoušené xxxxx, xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx kontrolní skupina, xxxxx se xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, x x xxxxxxx xxxxxxx pozitivní xxxxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx údaje x xxxxxxxxxxxx pokusných xxxxxxxxx, xxxxxxx se xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx pět xxxxxxxxx xxxxxx. S výjimkou xxxxxxxx zkoušené xxxxx xx x xxxxxxxxx xxxxxxx v kontrolní xxxxxxx xxxxxxx naprosto xxxxxxx způsobeni jako x xxxxxxxxx zvířaty x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxx x vehikula xx xxxx xxx xxxxxxxx na xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx^7a). Xxxxx xx xxxxxxxx x xxxx xxxxxxxxxxx 100 %, 50 %, 25 %, 10 %, 5 %x 2,5 %, 1 %, 0,5 % xxx. Při xxxxxx xxx po xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxx zvážit xxx xxxxxxxxxx údaje x akutní toxicitě x xxxxx dráždivosti, xxxx-xx k xxxxxxxxx, xxx nejvyšší xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, ale xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx podráždění xxxx^7a).

Xxxxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxx xxx, xxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x rozpustnost x xxxxxxxx xxxxxxx/xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx v xxxxxxxxxxxx xxxxxx: xxxxxx/xxxxxxx xxxx (4:1 xxx.), X,X-xxxxxxxxxxxxxxxx, ethylmethylketon, xxxxxx-1,2-xxxx x dimethylsulfoxid^7a) , xxxxx xxxxx xxx xxxxxxx x xxxx xxxxxxxx, jsou-li xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx vědecké xxxxxx. X určitých xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx relevantní xxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, x xxxx je zkoušená xxxxx xxxxxxx na xxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx xx třeba xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx, xxx xxxx hydrofilní xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx takového xxxxxxxx, které zvlhčí xxxx x xxxxxxx xxxxx z xxxxxxx. X tohoto xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx vehikulum xxxxx xxxx.

1.3.3 Zkušební xxxxxx

1.3.3.1 Xxxxxxxxxxxx xxxxxxx Harmonogram xxxxxxx xx následující:

- Xxx 1:

Xxxxx xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxxx 25 µx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx (podle vhodnosti) xx dorsální část xxxx xxx.

- Xxx 2 a 3:

Zopakuje xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxx 1.

- Xxx 4 x 5:

Žádná xxxxxxxx.

- Xxx 6:

Xxxxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxx pokusného xxxxxxx. Xxxx xxxxxx xxxx xx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx 250 µx fyziologického xxxxxxx xx fosfátovém pufru (XXX), xxxxxxxxxxxx 20 µXx (7,4.10⁵ Bq) [³X]xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx), nebo lze xxxx myším xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx 250 µx XXX xxxxxxxxxxxx 2 µXx (7,4.10⁴ Xx) [¹²⁵X]xxxxxxxxxxxxxxx x 10^-5 X xxxxxxxxxxxxxxxxx.

X xxx xxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxx. Drenující aurikulární xxxxxxxxxx uzliny z xxxx uší xx xxxxxx x shromáždí xx x XXX xxxxxxxx pro xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx (metoda xxxxxxxx exponované skupiny), xxxx se xx xxxxxxx xxxxxxxxx zvířete xxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx xx xx XXX xxxxxxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxx xxxxx (metoda xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx k xxxxxxxx xxxxxxxx )^7a).

1.3.3.2 Xxxxxxxx xxxxxxx suspenze

Jedna xxxxxxxx xxxxxxx suspenze x buňkami lymfatických xxxxx (LNC) xxx xx celé xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx bilaterálně xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx 200 µx xxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx XXX x xxxxxxx se xxxxxxxx x xxxxxxx s 5% xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (XXX) xxx 4 °X po xxxx 18 x^7a). Xxxxxxxx xx xxx resuspenduje x 1 ml XXX x xxxxxxxx xx scintilačních kyvet xxxxxxxxxxxx 10 xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx pro xxxxxx xxxxxxxx ³X, xxxx se xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxx xxxxxx aktivity ¹²⁵X.

1.3.3.3 Xxxxxxxxx buněčné xxxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx)

Xxxxxxxxxxx [³X]xxxxxxxxx xx xxxx (ß-xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx se x xxxxxxxxx xx xxxxxx (xxx). Xxxxxxxxxxx [¹²⁵I]joddeoxyuridinu xx měří xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx ¹²⁵X a xxxxxx se xxxxxxx x xxx. V xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx v dpm xx xxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx) xxxx x dpm xx xxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxxxxx xxxxxxx).

1.3.3.4 Pozorovaní

1.3.3.4. Xxxxxxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxx zvířata xx xxxxx jednou xxxxx xxxxxxx vyšetřit na xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xx xxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x místě xxxxxxxx, xxxx xx formě xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx xx vedou xxxxxx xxx xxxxx pokusné xxxxx.

1.3.3.4.2 Xxxxxxx hmotnost

Jak xx xxxxxxx x xxxxxxxx 1.3.3.1, tělesnou xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx x x xxx plánovaného xxxxxxxx pokusných xxxxxx.

1.3.4 Xxxxxxx výsledků

Výsledky se xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx (XX). Xxx xxxxxx xxxxxxxx exponované xxxxxxx xx XX xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx kontrolní xxxxxxx x xxxxxxxxx; xxxxx xx tak xxxxxxxx xxxxxxx XX. Xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx XX xxxxxxx jako xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxx xx xxxxxxx xxxxx jak x xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, x xxxxxxxx xxxxxxx xxx xx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx skupiny x xxxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx. Průměrná xxxxxxx XX xxx xxxxxxxxx skupiny s xxxxxxxxx je xxxxx 1.

Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx přístupu xxx výpočtu XX xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx. Při xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxx statistickou xxxxxxx xx musí xxx xxxxxxxxxxxxxx vědom xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx souvisejících problémů, xxxxx xx mohou xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Správný přístup x xxxxxxx dat xxxxxxx ve vyhodnocení xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx dat xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx na xxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx^7a). X xxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx uvědomovat xxxxx "xxxxxxx" xxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x rámci xxxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxxxxx použití jiného xxxxxxxxx xxxxxx (např. xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx) xxxx vyřazení xxxxxx odlehlých hodnot.

Do xxxxxxxxxxx, xxx xxx x xxxxxxxxx xxxxxx, xx zahrnuje index xxxxxxxxx ≥ 3 x zohledňuje xx xxxxxxxxx odezvy na xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx^7a).

Xx-xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxx, xxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx kůže x xxxx xxxxxx xxxxxxxx závislosti odezvy xx xxxxx^7a).

2 XX

Xxxx xx xxxxxx xx xxxxxxx, přičemž pro xxxxxx xxxxxxxx skupinu xx xxxxxx průměrné x individuální xxxxxxx xxx x xxxxxx xxxxxxxxx (včetně xxxxxxxxx xxxxxxx s xxxxxxxxx).

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X souladu x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx^9),10) xxxx být xxxxxxxxx xxxxxxx pokusu a x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

3.1 Zpráva o xxxxxxx xxxxxx obsahuje xxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxx xxxxx:

- xxxxxxxxxxxxx xxxxx (xxxx. xxxxx XXX, xx-xx x xxxxxxxxx; xxxxx, xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx; xxxxx xxxxx),

- skupenství x xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxx. těkavost, stálost, xxxxxxxxxxx),

- xxxxx-xx se x směs, složení x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx složek.

Vehikulum:

- xxxxxxxxxxxxx xxxxx (xxxxxxx; xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx; xxxxxxx xxxxx),

- xxxxxxxxxx xxxxxx vehikula.

Pokusná xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxx xxxx,

- xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx, je-li xxxx,

- xxxxx, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxx.,

- xxxxx, xxxxx x xxxxxxx pokusných zvířat.

Zkušební xxxxxxxx:

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx x aplikaci xxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxxxx z orientační xxxxxx, pokud xxxx xxxxxxxxx; xxxxxxx koncentrace xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx látky,

- xxxxxxxxxxx x jakosti xxxx x xxxxxx (xxxxxx xxxxx/xxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxx).

Xxxxxxxx spolehlivosti:

- xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx kontroly xxxxxxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxx, koncentraci x vehikulu,

- data xx souběžných xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx skupin xxx xxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx pokusných xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx x x xxxx plánovaného xxxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxxxx (sdružená xxxxxx) x individuálních (xxxxxxxxxxxx xxxxxxx) xxxxxx xxx x rovněž xxxxxxx xxxxxx x xxxx přístupů a xxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx dávkové xxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxxx skupiny x vehikulem),

- případná xxxxxxxxxxx analýza,

- u xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx podráždění x xxxxx xxxxxxxx, xxxxx x xxxx dojde.

Diskuse x interpretace xxxxxxxx.

- xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx, x analýze xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx a x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxx x xxxxx, xxx xxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxx.

Xxxxxx.

X.43 XXXXXXX XXXXXXXXXXXXX NA XXXXXXXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx^7a).

Xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx za účelem xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx nebo x xxxxx charakterizaci potenciální xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Tuto xxxxxx xxx buď xxxxxxxxxx x xxx existujícími xxxxxxxxxx metodami pro xxxxxxx toxicity po xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xx xxx xxxxxxx xxxx samostatnou xxxxxxx. Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxx metodě xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx Xxxxxxxxxx XXXX o xxxxxxxxxxx x metodách xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx (XXXX Xxxxxxxx Document on Xxxxxxxxxxxxx Xxxxxxx Xxxxxxxxxx xxx Xxxxxxx)^7a). To xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, je-li třeba xxxxxx změnu sledování x zkušebních xxxxxxx, xxx xxxx xxxxxxxxxx xxx rutinní používáni xxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx výběru xxxxxxxxxx xxxxxxx xxx specifické xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx neurotoxicity xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx.

1.1 XXXX

Xxx posuzování a xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx je xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxx metoda xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx po xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxx při xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx dalších xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxx systémové xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx dávkách, xxxx pro jejich xxxxxxxxx. X xxxx x xxxxxxxxxxx neurotoxicitě xxxxxxxx xxxxx chemických xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx, že xx xxxxx být xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx této xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx o xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx po xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx

- xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx příznaků xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxx studiích xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx

- xxxxxxxxxx podobnost xxxx xxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx váží xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx, xxx je xxxxxxx této xxxxxx xxxxxx; xxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx^7a).

Xxxx metoda xxxx xxxxxxxx tak, aby xx bylo xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx potvrzování specifické xxxxxxxxxxxxxxxx x behaviorální xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxx xxxxxxxxxxxxxx x kvantifikaci xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxx xx za xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxx. xxxxxxxx, xxxxxxxx nebo xxxx. X xxxx jsou xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxx je xxx xxxxx, že xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx toxicity xxx xxxxxxx xxxxxx (xxxx. xxxxxx motorické xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx výpadky, xxxxxxx xxxxx x xxxxxx), xxxxx xx nemusí xxxxxxxxxx ani xxxxxxxxxx, xxx v xxxxxx xxxxxx xxxxxxx.

Xxxx xxxxxx xxxxxxxx neurotoxicity je xxxxxxxx xxx, aby xxxxxxxxxx xxxxxxx neurobehaviorální x xxxxxxxxxxxxxxxx účinky xx xxxxxxx hlodavce. Xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx x při nepřítomnosti xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxx nepříznivý xxxx xx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xx, xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx změny xxxx xxxxxxxxxx pro xxxxxxx xxxxxx. Z tohoto xxxxxx xx xx xxxx jakékoliv zjištěné xxxxx xxxxxxxxxx v xxxxxxxx s histopatologickými, xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxx požadované x této xxxxxx xx xxxxxx charakterizace x kvantifikace neurotoxických xxxxxxxx zahrnuje xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, které lze xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx^7a).

Xxxxxxxxxxxx xxxxx mohou xxxxxxx xx xxxxxxxx cílových xxxxxxxx v xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx různých mechanismů. Xxxxxxx neexistuje jediná xxxx zkoušek pro xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxx xxxxx, xxxx být xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx nebo xx xxxxx, xxxxx xxxx specifické pro xxx pozorované xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxx xxxxxxxx xxxxxx lze xxxxxx xxxx xxxxxxxx s xxxxxxxxxxxx XXXX o xxxxxxxxxxx x metodách xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx (XXXX Xxxxxxxx Document xx Xxxxxxxxxxxxx Xxxxxxx Xxxxxxxxxx xxx Xxxxxxx)^7a) xxx xxxxxxxxx zkoušek xxxxxxxx x další charakterizaci xxxx zvýšení xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx dávka-odezva x cílem xxxx xxxxxxxxx úroveň xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx účinky, xxxxx xxxxxxxx známá xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx. Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx by xxxxxxxxxxxxxx x zhodnotily xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx) xxxx xxxxxxxx údaje, xxxxx xxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx x neuropatologickými vyšetřovacími xxxxxxx. Xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx postupů xxxxxxxxxxxx x této xxxxxx, xxxx-xx takové xxxxx xxx x xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xx za nezbytné x interpretaci xxxxxxxx x xxxx xxxxxx.

Xxxxxxx-xx xx tato zkouška xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx x kombinaci, poskytuje xxxxxxxxx, xxxxx xxxxx

- xxxxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx ovlivňují xxxxxxx xxxxxx xxxxxx, xxxx vratně,

- přispět x charakterizaci změn xxxxxxxxx systému xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x přispět x pochopení xxxxxxxxxx xxxxxx,

- stanovit vztahy xxxx xxxxxx x xxxxxxx a xxxxx x xxxxxxx s xxxxx odhadnout úroveň xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx (XXXXX) (xxxxxx xxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx).

Xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx zkušební xxxxx. Xxxx xxxx xxxxxxxx (xxxx. kožní xxxx inhalační) mohou xxx xxxxxxxxx a xxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Výběr xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx na xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x na dostupných xxxxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

1.2 XXXXXXXX

Xxxxxxxxxx xxxxxx: xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx s xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx schopnost xxxxxxxxx xxxxxx, rozmnožovat xx xxxx se xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxx: je xxxxxxxxxx změna xxxxxxxxx xxxx funkce xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx je xxxxxxxxx xxxxxxxx chemickému, xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxx agens: xx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxx fyzikální xxxxxxx, xxxxx má xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.3 XXXXXXX ZKUŠEBNÍ XXXXXX

Xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxx x různých xxxxxxx xxxxxxxx skupinám pokusných xxxxxxxx. Xxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x dávkovací xxxxx xxxx být xxx 28xxxxx, xxxx xxxxxxxxxxxx (90 dnů), xxxx xxxxxxxxx (1 xxx xxxx xxxx). Xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxx zkušební xxxxxx xxx xxxxxx i xxx xxxxxx akutní xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx zvířata xxxx testována xx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx behaviorálních nebo xxxxxxxxxxxxxx odchylek. Xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx hodnotí řada xxxxx xxxxxxx, xxxxx xx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xx xxxxx zkoušky xx u podskupiny xxxxxxxxx zvířat xxxx xxxxxxx x každé xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx situ x xxxxxxxx se x xxxxxxx xxxx mozku, xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx nebo charakterizaci xxxxxxxxxxxxxx účinků, xxx xxxxxxx xxxxxxx x xxxxx skupiny, xxxxx xxxxxx použitá x xxxxxxx x x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxx xxxxxxx 12), xxxxxx xx specifickým xxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx mohou xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx vyšetření xxxxxxxxxxxx x této xxxxxx^7a). Xxxx xxxxxxxxxx postupy xxxxx být xxxxxxx xxxxxxxx tehdy, jestliže xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx typ nebo xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Zbývající xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx jiným xxxxxxxxxx, xxxx xxxx xxxx. xxxxxxxxx požadovaná xx xxxxxxxxxx metodách u xxxxxx xxxxxxxx po xxxxxxxxxxx dávkách xx xxxxxxxxxx.

Xxxxx xx xxxxxxx xxxx zkušební xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx x jiných xxxxxxxxxx xxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx počet xxxxxxxxx xxxxxx, aby xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx x xxxx xxxxxxxx.

1.4 XXXXX XXXXXXXX XXXXXX

1.4.1 Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxxxxxxxxx druhem xxxxxxxx xx potkan, x xxxx xxx xx xxxxxxxxxxxxx zdůvodnění xxxxxx x jiné xxxxx xxxxxxxx. Použity xx xxxx xxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx kmeny xxxxxxx zdravých xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxx xxxxx. Xxxxxxxx látky xx xxxx začít xx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx, xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx šesti xxxxx x x xxxxxx xxxxxxx dříve, xxx xxxxxxxx stáří devíti xxxxx. Xxxxx xx xxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xx xxxxxxx studie xx xxx být x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat xxx xxxxxxxxx rozptyl xxxxxxxxx a xxxxx xx překročit 20 % xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx pohlaví. Xxxxx xx před xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx studie xxxxxxxx xx opakovaných xxxxxxx, xx xxxxx x xxxx studií xxxxxx pokusná xxxxxxx xx stejných xxxxx x xxxxxxxx zdroje.

1.4.2 Xxxxxxxx chovu a xxxxxx

Xxxxxxx ve xxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx by xxxx xxx (22 ± 3) °X. Relativní xxxxxxx by xxxx xxx xxxxxxx 30 %, xxxxxx by xxxx xxxxxxxxx 70 % xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx a cílem xx xxxxxxx 50 - 60 %. Xxxxxxxxx xx xxxx xxx xxxxx, xxxx xx se xxxxxxx 12 x xxxxxx x 12 h xxx, xxxx-xx v xxxxxx xxxxxxxxx denní xxxxxx. Xxxxx hlasité xxxxx xx třeba xxxxxx na xxxxxxx. Xx krmení xx xx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xx registrovaného xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx. Xx xxxxx xxxxxx xxxx xxx vliv xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx, xx-xx látka xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xx xxx xxxxxxx v xxxxxxx v xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx pohlaví x xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx¹⁰⁾, xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx pokusů jinak.

1.4.3 Xxxxxxxx pokusných xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx jsou xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx x souladu x ustanovením §15 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx tak, xxx byla možná xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx pokusných xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾. Xxxxxxx xxxxxxx by měla xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx skupin. Xxxxx xx xxxx být xxxxxxxxxx tak, aby xxx vliv umístění xxxxx xxxxxxxxxxxxx. Jednotlivá xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxx se do xxxxx xxxxxxx xxx xxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx, aby xx xxxxx zvyknout na xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.4.4 Způsob xxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxx

X xxxx zkušební xxxxxx se xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx aplikace xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xxx provádět prostřednictvím xxxxxxxxx sondy, xxxxxx, xxxxx xxxx xxxx xxxxxxx. Použít xxx x jiné xxxxxxx xxxxxxxx (xxxx. kožní xxxx xxxxxxxxx), xxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx doporučených postupů. Xxxxx xxxxxxx aplikace xxxxxx na xxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xx xxxxxxxxxx toxikologických xxxx kinetických informacích. Xx xxxxx xxxxx xxxxxx xxx výběr xxxxxxx aplikace x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x rámci xxxx xxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxx látka xx podle potřeby xxxxxxxx xxxx suspenduje xx vhodném xxxxxxxx. Xx-xx to xxxxx, xxxxxxxxxx se xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx roztoku/suspense, xxxxx xxxxxxx roztoku/emulze x xxxxx (xxxx. x kukuřičném oleji) x xxxxxxx xxxxxxx/xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx. Xx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx charakteristiky xxxxxxxx. Xxxxx xxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx typickým xxxxxx xxxxxxxx: xxxxxx xx xxxxxxxx, xxxxxxxxxx, metabolismus xxxx xxxxxxx zkoušené xxxxx a xxxx xxxxxx na xxxxxxxx xxxxxxxxxx zkoušené xxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx toxické xxxxxxxxxxxxxxx, x xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx anebo xxxxxxxx xxxx pokusných zvířat.

1.5 XXXXXXX

1.5.1 Počet x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxx xx studie provádí xxxx samostatná studie, xx xxxxx xxxxxx x každé xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx 20 xxxxxxxxx xxxxxx (10 samic x 10 samců) xxx vyhodnocení podrobných xxxxxxxxxx x funkčních xxxxxxxxxx. Xxxxxxx x xxxx xxxxx x xxxx xxxxx vybraných x xxxxxx deseti xxxxx x xxxxx xx xxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx x xxxxxx xx x podrobnému xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. X xxxxxxx, xxx xxxx x xxxx xxxxxxx skupině xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxx pokusných xxxxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxx perfuzi. Xxxxx xx studie xxxxxxx x xxxxxxxxx se xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, je xxxxx xxxxxx odpovídající xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxx xxxx obou xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx zvířat na xxxxxxx x nejrůznějších xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxx 12. Xxxxx se xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx intervalech xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx sledování xxxxxxxx xxxxxx, perzistence xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx skončení xxxxxxxx, nebo xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxx xx zajistil xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx ke xxxxxxxxx a k xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.5.2 Xxxxxxxxxxxxxx x kontrolní xxxxxxx

Xxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx tři xxxxxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx skupina; xxxxx xx xxxx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx po xxxxxxxxxxx xxxxxxx 1 000 xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxx, xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx. Nejsou-li k xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx, může xxx xxxxxxxxx předběžná xxxxxx xxx stanovení rozpětí xxxxx, které xxxx xxx xxxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx je třeba x pokusnými xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx stejným xxxxxxxx, xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx skupině. Xxxxx xx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx používá xxxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxxx objemu.

1.5.3 Xxxxxxxx spolehlivosti

Laboratoř xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxx prokazující xxxx xxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxxxx používaných xxxxxxx. Xxxxxx údaje by xxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx x popřípadě xxxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx, xxxx jsou xxxx. xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx, které způsobují xxxxx typy xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx xxxx vhodné jako xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxx nalézt x xxxxxxxxxx^7a). Historické údaje xxx xxxxxx xxxxx, xxxxx zůstanou xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx aktualizace historických xxxxx. Xxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxx tehdy, xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxx některý xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx.

1.5.4 Xxxxx xxxxx

Xxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx toxicitu x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx sloučeninu xxxx xxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxx xxx, xxx xxxxxxxx neurotoxické xxxx xxxxx systémové xxxxxxx účinky, xxx xxxx xxxxx prokázat xxxxxxxxx odpovědi na xxxxxxx a úroveň xxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx (XXXXX), xxxxx se sestupná xxxxxxxxxxx xxxxxx dávek. X xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx úrovně xxxxx xxx, xxx xxxx možné xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx systém xx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxx xx xxx xxxxxxxxx x často xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxx používání xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxx. lišících xx faktorem 10). Xxxxxx je třeba xxxx x xxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxxx u člověka, xx-xx x xxxxxxxxx.

1.5.5 Xxxxxxx zkouška

Pokud xxxxxxx xxxxxxxxx podle xxxxxxx xxxxxxxxx v xxxx xxxxxx xxx jedné xxxxx xxxxxxx 1&xxxx;000 xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx xx den xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx xx xx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, není nezbytné xxxxxxxx kompletní studii xx použití xxx xxxxxx xxxxx. V xxxxxxxxx xxxxxxxxx předpokládaná xxxxxxxx u xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx dávky x limitní zkoušce. X xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, jako xx xxxxxxxxx nebo xxxxx aplikace, může xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx expozice xxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxx provedení xxxxxx xxxxxxx orálně xx xxxxx xxx xxxxxxx zkoušku měla xxx xxxxxxx 2&xxxx;000 xx/xx.

1.5.6 Xxxxxxxx dávek

Zkoušená xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, 7 dnů v xxxxx, po xxxx xxxxxxx 28 dnů. Xxxxxxx 5xxxxxxx dávkovacího xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx. Je-li xxxxx xxxxxxxx prostřednictvím žaludeční xxxxx, měla xx xx xxxxxxx v xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxx jednorázově podávat, xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xx xxxxx překročit 1 ml/100 x xxxxxxx hmotnosti. X xxxxxxx xxxxxxx roztoků xx xxxx xxxxx xxxxxx i xxxxxxx xx 2 xx/100 x xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxx látek, xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx prudké xxxxxx, by se xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx koncentrace, xxx xx na xxxxx xxxxxxxx dávek xxxxxxxxx xxxxxxxxxx množství.

U xxxxx xxxxxxxxxx prostřednictvím xxxxxx xxxx xxxxx vody xx xxxxx důležité xxxxxxxx, xxx množství xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx vyváženost xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx xxxx. Xx-xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx v xxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxx xxx' xxxxxxxxxx xxxxxx koncentrace (x xxx), xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx dávky, xxxxx xxx x xxxxxxxx xxxxxxxx pokusného xxxxxxx. Xxxxxxx jiné alternativy xx xxxxx xxxxxxxxx. X xxxxx podávané xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx sondy xx xxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx ve xxxxxxx xxxx x xxxxxxx xxxxxx týdně je xxxxx xxxxx přizpůsobit xxx, xxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx úroveň xxxxx xxxxxxxx k xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Provádí-li se xxxxxx opakovaného podávání xxxxx xxxx předběžná xxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xx xxx x obou xxxxxxxx xxxxxxxxx stejné xxxxxx. Není-li x xxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx v xxxxx, xx třeba xxxxxxx xxxxx po xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx, xxxxx xx xxxxxx překročit 24 x.

1.6 POZOROVÁNÍ

1.6.1 Xxxxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxxx

X xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxx měla xxxxxx xxxx dávkovací xxxxxx. X xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx pozorování xxxxxxxxx xxxxx 14 dnů xx xxxxxxxx xxxxxxxx. X pokusných xxxxxx x xxxxxxxxxxx skupinách, xxxxx xxxx x xxxxxx xx skončení xxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxx, xx xxxxxxxxxx xxxx pokrýt x xxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxx xx xxxxx provádět dostatečně xxxxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x co xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxx xx xxxxxxx dobu x x xxxxxxxxxxxx x xxxx očekávaného xxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxx. Četnost xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx a funkčních xxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxx 13. Xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxx údaje získané x xxxxxxxxxxx studií xxxxxxxxx xxxxxxx zvolit xxxxxx xxxx pozorování xxxx zkoušek nebo xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxxx náhradní xxxx, xx xxxxx xxxxxxx xxx získat xxxxxxxxx množství xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxx je xxxxx xxxxxxxxx.

1.6.1.1 Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx stavu x xxxxxxxxx/xxxxxxxxx

X xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx se xxxxxxx xxxxxx denně xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xx provede prohlídka xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x mortality.

1.6.1.2 Xxxxxxxx xxxxxxxx pozorování

Podrobná xxxxxxxx pozorování se xxxxxxxx u xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx vybraných x xxxxx xxxxxx (xxx xxxxxxx 12) xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx (xxx xxxx xxxxx intraindividuální xxxxxxxx) x xxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx (xxx xxxxxxx 13). Xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx u xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxxx období. Xxxxxxxx klinická pozorování xx xxxxxxxxx mimo xxxxxxx xxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx pečlivě xxxxxxxxxxx pomocí xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx zahrnují xxxxxxxx xxxx bodovací xxxxxxxx pro xxxxxxxxxx xxxxxx v rámci xxxxxxxxxx. Používaná kritéria xxxx xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx definovány xxxxxxxx xxxxxxxxxx. Je xxxxx xxxx xx xx, aby xxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx (x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x aplikací) x xxx xxxxxxxxx prováděly xxxxx, xxxxx nejsou xxxxxxxxxxx x xxxxxxx, xx xxxxx pokusné xxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxxxxx strukturovaně, xxxxxxx xx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx používají xxxxx xxxxxxxxxx kritéria (xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx "xxxxxxx"). "Xxxxxxxx xxxxxxx" je xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx. Xx-xx xx xxxxx, zaznamená xx rovněž xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx příznaků. Klinická xxxxxxxxxx zahrnují xxxxx xxxxx xxxx, xxxxx, xxx x sliznic, xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx a autonomních xxxxxx (xxxxxx, zježení xxxxx, xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx průběh xxxxxxx xxxx dýchání ústy, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx moči).

Zaznamenají se xxxxxx nezvyklé xxxxxxx, xxxxx xxx x xxxxxx xxxx, xxxxxx xxxxxxxx (např. snížené xxxx zvýšené xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx pozorovacího xxxxxxxx) x xxxxxxxxxx pohybu. Xxxxxxxxxxx se xxxx xxxxx xxxxx (xxxx. xxxxxxxx, xxxxxx), xxxxxx (xxxxxxxx xxxxxx) x xxxxxx xx manipulaci, xxxxxxxx x další xxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx, dále xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxx xxxxx, xxxxxxxxxx x xxxxxxx (xxxx. nadměrného xxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx nebo xxxxxxxxxxx xxxxxxxx) xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxx. kousání xxxx xxxxxxxxxx olizování, xxxxxxxxxxxxxxx, pohybu pozpátku, xxxxxxxx xxxxx) anebo xxxxxxxxxx.

1.6.1.3 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx se x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x těmto xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx zkoušky - xxxxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx (xxx xxxxxxx 12).

Četnost xxxxxxxxx testování závisí xxxxxx na trvání xxxxxx (viz xxxxxxx 13). Xxxx xxxx xxxxxxxxxx stanovenou v xxxxxxx 13 xx xxxxxxx také funkční xxxxxxxxxx satelitní xxxxxxxxxx xxxxxxx, x xx xxxxx před plánovaným xxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx smyslové xxxxxxx [xxxx. xxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxx (xxxxxxxx xxxxxxxx) podněty^7a)], xxxxxxxxx xxxx stisku^7a) x xxxxxxxxx xxxxxxxxx aktivity^7a). Xxxxxxxxx aktivita xx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx odhalit xxx xxxxxxx, xxx x xxxxxxx této xxxxxxxx. Pokud xx xxxxxxx jiný xxxxxx, xxx xx xxx xxxxxxxxxxxxx x xx xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx. Xxxxx přístroj xx xxxxx xxxxxxxxx, aby xx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xx celé xxxxxx xxxxxx a xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx podrobnosti x xxxxxxxxx, xxxxxxx xx lze řídit, xxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx údaje (xxxx. xxxxx x xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx aktivitou, xxxxxxxxxxxxxxx údaje, jiné xxxxxxxxxxxxx xxxxxx), xxxxx xx xxxxxxxxx na xxxxxxxxxxx neurotoxické xxxxxx, xx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx účinků xxxxxx začlenění xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx funkcí xxxx xxxxx a xxxxxx. Xxxxx informace o xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx v xxxxxxxxxx^7a).

Xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx lze xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx toxicity v xxxxxx míře, xxxxx xx xxxxxxxx narušila xxxxxxxxx funkční zkoušky, x xxxx xxxxxxx xxxxxxx. Vyřazení těchto xxxxxxxxx xxxxxx z xxxxxxxxx zkoušek je xxxxx xxxxxxxxx.

1.6.2 Xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx a xxxx

X xxxxxx x délkou xxxxxx xx 90 xxx se xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx jednou xxxxx x každý týden xx rovněž provádí xxxxxx xxxxxxxx krmiva (xxxxxx spotřeby vody xx xxxxxxx xxxxx, xx-xx xxxxxxxx látka xxxxxxxxxx prostřednictvím xxxxxx xxxxx). X xxxxxxxxxxxx xxxxxx se všechna xxxxxxx zvířata váží xxxxxxx xxxxxx týdně xxxxx prvních 13 xxxxx x poté xxxxxxx xxxxxx za 4 týdny. Xxxxx xxxxxxx 13 xxxxx xx xxxx spotřeba xxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx xxxx xx xxxxxxx xxxxx, xx-xx zkoušená xxxxx aplikována xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx) x xxxx xxxxxxxxx v xxxxxxxxxxxx intervalech, xxxxx xx xxxxx zdravotního xxxxx nebo xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx interval.

1.6.3 Oftalmologické xxxxxxxxx

X xxxxxx xxxxxxx xxx 28 xxx xx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx látky x xxxx ukončením xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx nebo xxxxxx vhodného nástroje, x to nejlépe x všech xxxxxxxxx xxxxxx, alespoň xxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx skupin x xxxxxxx dávkou x x xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xx xxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xx nutnost vyšetření xxx, xxxxxxx se xxxxxxx pokusná xxxxxxx. X dlouhodobých xxxxxx xx oftalmologické vyšetření xxxxxxx xx 13. xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx nutné xxxxxxxx xxxxx, xxxx-xx xxx x xxxxxxxxx xxxxx x jiných xxxxxxx xxxxxxxx studií x xxxxxxxxx xxxxxxxx dávek.

1.6.4 Xxxxxxxxxxxxx x biochemické xxxxxxxxx

Xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx provádí x xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx dávce, xxxxxxx xx hematologické vyšetření x xxxxxxxxx klinických xxxxxxxxxxxxx parametrů xxx, xxx xx uvedeno x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxx vzorků xx xxxxxxx xxx, aby xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx na xxxxxxx xxxxxx a chování.

1.6.5 Xxxxxxxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx tak, xxx xxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx v xxxxx této xxxxxx xxxxx xxxx xx xxxx. Tkáně alespoň 5 xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx pohlaví z xxxxx skupiny (xxx xxxxxxx 12 a xxxxx odstavec) se xxxxxx xx xxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx perfuzních a xxxxxxxxx xxxxxxx^7a). Xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx studie neurotoxicity xxxx xxxxxx charakterizující xxxxxxxxxxxx účinky, lze xxxxxx zbytek xxxxxxxxx xxxxxx bud' xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx^7a), xxxxxxxxxxxxxxxxx^7a), xxxxxxxxxxxxxx^7a), nebo elektrofyziologickým^7a) xxxxxxxx, které xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx x vyšetření, xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxx vyšetřovaných k xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Tyto xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx na specifický xxx nebo xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx^7a). Xx xxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx použít x xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx.

X xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xx provede xxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxx. xxxxxx xxxxxxxxxxxx a xxxxxx (X&xxx;X), x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxx-xx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx-xx xxxxxxxxx na příznaky xxxxxxxxx neuropatie, xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx (vosků). Xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx rovněž xxxxxxxx na další xxxxx, xxxxx xx xxxxx vyšetřit, nebo xx nutnost xxxxxx xxxxxxxxx postupy xxxxxxx. Xxxxxx x určení xxxxxxx xxxx, která xx xxxxx xxxxxxxx, xxx xxxxxx v xxxxxxxxxx^7a). K prokázání xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx speciální xxxxxxx^7a).

X reprezentativních řezů xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx systému xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx vyšetření^7a). Xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx: přední xxxxx, xxxxxxx xxxx xxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxx, xxxxxxx, Xxxxxxx most, xxxxxxxxxxx xxxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxx x sítnicí, mícha x oblasti xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx x ventrální xxxxxxxx xxxxxx, proximální xxxx x. xxxxxxxxxxx x proximální xxxx x. xxxxxxxx (x xxxxxxx xxxxxx) x x tibialis z xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx by xxxx zahrnovat xxx xxxxxx, xxx x xxxxxxx xxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxx x xxxxxxx xxxxxxxxx systému. Xxxxxx se vyšetří xxxxxx z kosterního xxxxxxxx, a to xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx pozornost xx xxxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx x vláknitou strukturou x xxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx XXX x PNS, x xxxxx je xxxxx, xx xx ně xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxx.

Xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, které xxxxxxx vyplývají x xxxxxxxx toxickým xxxxxx, xxx xxxxxx x xxxxxxxxxx^7a). Doporučuje se xxxxxxxx vyšetření xxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxx xx xxxxxxxxx nejprve xxxxxx řezů xx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xx vzorky xxxx z xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx-xx xx xxxxxxxx x těchto xxxxxx zjištěny xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxx xxxxx xxxxxxxx další xxxxxxx. Xxxx-xx xxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx neuropatologické xxxxx, xx třeba xxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx potenciálně xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xx xxxxxxx a xxxxxx xxxxxx.

Xxxxx xx xxxxx kvalitativního xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxx, xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx systému, xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx. Xxxxxxx se xxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx ze xxxxx potenciálně zasažených xxxxxxx x vyšetří x náhodném pořadí xxx xxxxxxxx xxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxxxx x závažnost xxxxx xxxx. Xx zhodnocení xxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx skupin xx xxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx-xxxxxx. U xxxxx xxxx se popíší xxxxxxxx různých xxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxxxx výsledky se xxxxxxxxx v xxxxxxxx x pozorováním a xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx spolu s xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx systémové xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx.

2 XXXX

2.1 XXXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxx se xxxxxxxxxx xxxx. Data xx shrnou do xxxxxxx, přičemž se xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx počet xxxxxxxxx xxxxxx na xxxxxxx xxxxxxx, počet xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx zkoušky xxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx z xxxxxxxxx xxxxxx x xxxx xxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxxxx, počet xxxxxxxxx xxxxxx vykazujících xxxxxxxx xxxxxxxx, popis xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxx nástupu, xxxxxx, xxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx pokusných xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx, včetně xxxx x xxxxxxxxxx xxxx (xxxx).

2.2 XXXXXXXXX X XXXXXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxxxxxxxx z xxxxxxxx xxxxxxx, závažnosti x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx účinků, xxxx-xx xxxxxxxxx doplňující xxxxxxxxx) x x hlediska xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xx-xx xx xxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxx číselné xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx statistickými xxxxxxxx. Xxxxxxxxxxx metody xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL POKUSU X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx^9),10) xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx a x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

3.1 Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxx xxxxx:

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx),

- údaje o xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx (xxxxx xxxx xxxxxxx):

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- použité xxxxx x xxxx,

- xxxxx, xxxxx a xxxxxxx pokusných zvířat,

- xxxxx, podmínky xxxxx, xxxxxxxxxxxx, xxxxxx atd.,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx na xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxx:

- xxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxx xxxxxxxx látky xx xxxxxxxx krmiva, dosažené xxxxxxxxxxx, stabilitě x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx dávek, xxxxxx xxxxxxxxxxx x vehikulu, xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx aplikovaného xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx látky,

- xxxxxxxxxx xxxxxx úrovní xxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx nebo pitné xxxx (xxx) xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx x xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx o xxxxxx x xxxxxxx xxxx.

Xxxxxxxxxx x zkušební xxxxxxx:

- xxxxxxxxxxx o xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx posuzování, včetně xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx pro xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx pozorování,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx smyslových xxxxxx na xxxxxxxx xxxxxxx (např. xxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxx), xxx hodnocení xxxx xxxxxx, motorické aktivity (xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx pro xxxxxxxxxx xxxxxxxx) x xxxxx xxxxxxx postupy,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření, xxxxxxxxxxxxxxx a biochemických xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxxxxxx) xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx o xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxxx xxxxxxxx a xxxx změny, xxxxxx xxxxxxx hmotnosti v xxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxx a případně xxxx,

- xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx nebo xxxxxxxxx,

- xxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxx (doba xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx) xxxxxxxxxx klinických xxxxxx (zda jsou xxxxxx xxxx xxxxxxxx),

- xxxxxxxx popis xxxxx xxxxxxxx funkčních xxxxx,

- xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxx a neurochemických xxxx elektrofyziologických xxxxxxxx, xxxx-xx x xxxxxxxxx,

- xxxxx o xxxxxxxx x metabolismu, jsou-li x xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx xx xxxxx.

Xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

- xxxxxxxxx x závislosti xxxxxx xx xxxxx,

- xxxxxx jakýchkoliv xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx pro xxxxxx xxxxxxxx se xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxx xxxxxx bez pozorovatelných xxxxxxxxxxxx xxxxxx (NOAEL),

- xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx zkoušené xxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxx.

Xxxxxxx 12: Xxxxxxxxx počet xxxxxxxxx xxxxxx xx skupinu, xxxxxxx-xx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxx x xxxxxxx studiemi

	Typ xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx:
&xxxx;	Xxxxxxxxxx xxxxxx	Xxxxxxxxxxx xxxxxx s 28denní xxxxxx	Xxxxxxxxxxx xxxxxx x&xxxx;90xxxxx studií	Kombinovaná xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx toxicity
Počet pokusných xxxxxx xx xxxxxxx	10 xxxxx a 10 xxxxx	10 xxxxx a 10 samic	15 samců x 15 samic	25 xxxxx x 25 xxxxx
Xxxxx pokusných xxxxxx xxxxxxxxx x&xxxx;xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxx klinických xxxxxxxxxx	10 xxxxx x 10 xxxxx	10 samců x 10 xxxxx	10 xxxxx x 10 xxxxx	10 xxxxx a 10 xxxxx
Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx vybraných x&xxxx;xxxxxxx xx xxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx	5 samců x 5 xxxxx	5 xxxxx x 5 xxxxx	5 xxxxx x 5 xxxxx	5 samců x 5 xxxxx
Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x&xxxx;xxxxxxxxxx xxxxxxxx po xxxxxxxxx dávce subchronické/chronické, x&xxxx;xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, x&xxxx;xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx., xxx xx xxxxxxx x&xxxx;xxxxxxxxxxx Xxxxxxxxxxxx		5 xxxxx a 5 samic	10 xxxxx* x 10 xxxxx*	20 xxxxx* a 20 xxxxx*
Xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx	5 xxxxx x 5 xxxxx

^* Xxxxxxxx xx xxx xxxxxxxxx zvířat xxxxxxxxx x funkčnímu xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx 13 - Xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxx

Xxx xxxxxxxxxx		Xxxxx xxxxxx
Xxx xxxxxxxxxx		xxxxxx	28xxxxx	90xxxxx	xxxxxxxxx
X všech pokusných xxxxxx	Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx	Xxxxx	Xxxxx	Xxxxx	Xxxxx
X všech pokusných xxxxxx	Xxxxxxxxx/xxxxxxxxx	Xxxxxxx xxxxx	Xxxxxxx xxxxx	Xxxxxxx xxxxx	Xxxxxxx xxxxx
X všech pokusných xxxxxx xxxxxxxxx x&xxxx;xxxxxxxx xxxxxxxxxxx	Xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx	- xxxx první xxxxxxxx - x&xxxx;xxxxxxx 8 h xx xxxxxx dávky x&xxxx;xxxx odhadovaného xxxxxxxxxx xxxxxx - 7. x 14. xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx	- před xxxxx xxxxxxxx - xxxx xxxxxx xxxxx	- před xxxxx expozicí - jednou xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx - xxxx měsíčně	- xxxx xxxxx xxxxxxxx - jednou xx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx - xxxx xxxxx xxx měsíce
	Funkční xxxxx	- před xxxxx xxxxxxxx - x&xxxx;xxxxxxx 8 x po xxxxxx xxxxx x&xxxx;xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx účinku - 7. x 14. xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx	- xxxx xxxxx xxxxxxxx - xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xx xxxxx období xxxxxxxx	- xxxx xxxxx xxxxxxxx - xxxxxx během xxxxxxx nebo xxxxxxx xxxxx expozice - xxxx xxxxxxx	- xxxx xxxxx xxxxxxxx - xxxxxx xx xxxxx prvního měsíce xxxxxxxx - xxxx xxxxx xxx měsíce

Příloha není xxxxxxxx k xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx v historickém xxxxx.

Xxxxxxxxx

Xxxxxx předpis č. 443/2004 Sb. xxxxx xxxxxxxxx xxxx 1.8.2004.

Ve xxxxx xxxxxx právního xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx změny x doplnění xxxxxxxxxxx xxxxxxx předpisem č.:

449/2005 Sb., xxxxxx se mění xxxxxxxx x. 443/2004 Xx., xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxx toxicity xxxxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxxx

s xxxxxxxxx xx 15.11.2005

Xxxxxx xxxxxxx x. 443/2004 Xx. xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x. 371/2008 Xx. x xxxxxxxxx xx 1.11.2008.

Xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x odkazech xxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxx xx jich xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx shora xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.

1) Xxxxxxxx Komise 88/302/EHS, xxxxxx xx xx xxxxxx přizpůsobuje xxxxxxxxxxx xxxxxxx Xxxxxxxx Xxxx 67/548/XXX x xxxxxxxxxx xxxxxx, právních xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx, xxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx (X 133&xxxx;1988).

2) Xxxxxxxx Xxxxxx 92/69/EHS, xxxxxx xx xx xxxxxxxxx přizpůsobuje xxxxxxxxxxx xxxxxxx Xxxxxxxx Xxxx 67/548/EHS x xxxxxxxxxx zákonů, právních xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx týkajících se xxxxxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx (X 383 X 1992, xxxxxx B.1 xxxxxxx xxxxxxxx 2001/59/XX).

3) Xxxxxxxx Komise 93/21/EHS, xxxxxx se xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx Xxxxxxxx Xxxx 67/548/XXX x xxxxxxxxxx xxxxxx, právních xxxxxxxx a správních xxxxxxxx xxxxxxxxxx se xxxxxxxxxxx, balení x xxxxxxxxxx nebezpečných xxxxx (X 110&xxxx;1993).

4) Xxxxxxxx Komise 96/54/ES, xxxxxx se xx dvacáté druhé xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx Xxxxxxxx Rady 67/548/XXX x sbližování zákonů, xxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx klasifikace, xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx (X 248 1996).

5) Xxxxxxxx Xxxxxx 2000/32/ES, kterou se xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx Xxxxxxxx Xxxx 67/548/EHS x xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxxx opatření xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx, balení x označování nebezpečných xxxxx (X 136&xxxx;2000, xxxxxx X13/14, X.39 x X.41 xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx Rady 2001/59/XX).

6) Směrnice Xxxxxx 2000/33/ES, xxxxxx xx xx xxxxxxx sedmé xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx Xxxxxxxx Xxxx 67/548/XXX x xxxxxxxxxx xxxxxxxx x správních xxxxxxxx xxxxxxxxxx se xxxxxxxxxxx, xxxxxx x označování xxxxxxxxxxxx xxxxx (X 136&xxxx;2000).

7) Xxxxxxxx Komise 2001/59/ES, kterou se xx xxxxxxx osmé xxxxxxxxxxxx technickému xxxxxxx Xxxxxxxx Xxxx 67/548/XXX x xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx předpisů xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx (X 225&xxxx;2001).

7a) Směrnice Xxxxxx 2004/73/ES, kterou xx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx technickému xxxxxxx xxxxxxxx Rady 67/548/XXX x xxxxxxxxxx právních x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx klasifikace, xxxxxx x označování xxxxxxxxxxxx xxxxx (X 152&xxxx;2004).

8) §2 xxxxxx x. 356/2003 Xx., x xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x x xxxxx xxxxxxxxx zákonů.

9) Xxxxx č. 246/1992 Sb., xx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx, xx znění zákona x. 162/1993 Xx., xxxxxx x. 193/1994 Xx., xxxxxx x. 243/1997 Sb., xxxxxx x. 30/1998 Xx. x xxxxxx x. 77/2004 Xx.

10) Xxxxxxxx č. 207/2004 Sb., x xxxxxxx, xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx zvířat.

Plné znění - 443/2004 Sb.

Na co čekáte? Nečekejte už ani minutu.
Získejte přístup na tento text ještě dnes. Kontaktujte nás a my Vám obratem uděláme nabídku pro Vás přímo na míru.

Vyhláška, kterou se stanoví základní metody pro zkoušení toxicity chemických látek a chemických přípravků

443/2004 Sb.

Xxxxxxx č. 2 x vyhlášce x. 443/2004 Xx.

Xxxxxxxx xxxxx x metody xxx xxxxxxxx xxxxxxxx chemických xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx

XXXXXXXXX XXXX

X.1 bis XXXXXX TOXICITA ORÁLNÍ - XXXXXX FIXNÍ XXXXX

X.10 MUTAGENITA - TEST XXXXXXXXXXXXXX XXXXXXX X XXXXXXX XXXXX XX VITRO

Plné znění - 443/2004 Sb.

Na co čekáte? Nečekejte už ani minutu. Získejte přístup na tento text ještě dnes. Kontaktujte nás a my Vám obratem uděláme nabídku pro Vás přímo na míru.

Vyhláška, kterou se stanoví základní metody pro zkoušení toxicity chemických látek a chemických přípravků

443/2004 Sb.

Xxxxxxx č. 2 x vyhlášce x. 443/2004 Xx.

Xxxxxxxx xxxxx x metody xxx xxxxxxxx xxxxxxxx chemických xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx

XXXXXXXXX XXXX

X.1 bis XXXXXX TOXICITA ORÁLNÍ - XXXXXX FIXNÍ XXXXX

X.10 MUTAGENITA - TEST XXXXXXXXXXXXXX XXXXXXX X XXXXXXX XXXXX XX VITRO

Na co čekáte? Nečekejte už ani minutu.
Získejte přístup na tento text ještě dnes. Kontaktujte nás a my Vám obratem uděláme nabídku pro Vás přímo na míru.