EPIS® Právní systém | Plné znění

Právní předpis byl sestaven k datu 01.08.2004.

Zobrazené znění právního předpisu je účinné od 01.08.2004 do 13.11.2005.

Vyhláška, kterou se stanoví základní metody pro zkoušení toxicity chemických látek a chemických přípravků

443/2004 Sb.

Vyhláška

Předmět úpravy §1

Metody zkoušení §2

Zrušovací ustanovení §3

Účinnost §4

Příloha č. 1 - Seznam základních metod pro zkoušení toxicity chemických látek nebo přípravků

Příloha č. 2 - Základní pojmy a metody pro zkoušení toxicity chemických látek nebo chemických přípravků

INFORMACE

443

XXXXXXXX

xx dne 16. xxxxxxxx 2004,

kterou xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx chemických látek x chemických xxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxx zdravotnictví xxxxxxx podle §8 xxxx. 5 xxxx. x) zákona x. 356/2003 Xx., x xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x x xxxxx některých xxxxxx:

Původní xxxxx - xxxxxxxx xx 1.8.2004 xx 14.11.2005 (xx xxxxxx x. 449/2005 Xx.)

§1

Xxxxxxx úpravy

(1) Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx s xxxxxx Xxxxxxxxxx společenství^{1),2),3),4),5),6),7)} xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx chemické xxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxx xxxxx xxxx látka nebo xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx nebo xxxxxxx xxx xxxxxxxxxx⁸⁾ (xxxx xxx "xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx").

(2) Xxxxx xxxxxxxxx nejsou xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisů, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx^9),10).

§2

Xxxxxx xxxxxxxx

(1) Xxxxxx xxxxxxxxxx metod xxx xxxxxxxx toxicity chemických xxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxxxxxx je xxxxxx x příloze č. 1.

(2) Xxxxxxxx xxxxxx pro xxxxxxxx xxxxxxxx chemických xxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx upraveny x příloze č. 2.

§3

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxx se:

1. Xxxxxxxx č. 251/1998 Sb., kterou xx stanoví xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx.

2. Xxxxxxxx č. 208/2001 Sb., xxxxxx xx mění xxxxxxxx x. 251/1998 Sb., xxxxxx se xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx látek x xxxxxxxxx.

§4

Účinnost

Xxxx vyhláška xxxxxx xxxxxxxxx xxxx 1. xxxxx 2004.

Xxxxxxx:

XXXx. Xxxxxxx, Xx.X. v. x.

Xxxxxxx č. 1 k xxxxxxxx x. 443/2004 Xx.

Xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxx zkoušení xxxxxxxx xxxxxxxxxx látek xxxx xxxxxxxxx

B.1 bis Xxxxxx toxicita xxxxxx - xxxxxx fixní xxxxx

B.1 xxxx Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx - xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx toxicity

X.2 Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx

X.3 Xxxxxx toxicita xxxxxxxx

X.4 Xxxxxx toxicita: dráždivé x xxxxxxx xxxxxx xx xxxx

X.5 Xxxxxx xxxxxxxx: xxxxxxxx a xxxxxxx účinky xx xxx

X.6 Xxxxxxxxxxxxx kůže

X.7 Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx (xxx xx) (28denní xxxxxxxxx aplikace)

X.8 Xxxxxxxxx xxxxxxxx inhalační (28xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx)

X.9 Xxxxxxxxx xxxxxxxx dermální (28xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx)

X.10 Xxxxxxxxxx - xxxx chromozómových xxxxxxx x xxxxxxx xxxxx xx vitro

X.11 Xxxxxxxxxx - xxxx xxxxxxxxxxxxxx aberací v xxxxxx dřeni savců xx vivo

B.12 Mutagenita - in vivo xxxxxxxxxxxx test v xxxxxxx xxxxxxxxxxxx

X.13/14 Xxxxxxxxxx - test xxxxxxxxxx mutací x xxxxxxxx

X.15 Xxxxxx xxxxxx - Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx

X.16 Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx - Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx

X.17 Xxxxxxxxxx - test genových xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx

X.18 Xxxxxxxxx DNA xxxxxxxx - xxxxxxxxxxx syntéza XXX - savčí xxxxx xx xxxxx

X.19 XXX - xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx

X.20 Xxxxxxxxx letální xxxxxx vázané xx xxxxxxx x Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx

X.21 Xxxx transformace xxxxxxx xxxxx in xxxxx

X.22 Xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx u xxxxxxxx

X.23 Xxxxxxx chromozómových aberací x savčích spermatogonií

X.24 Xxxx xxxx u xxxx

B.25 Přenosné translokace x xxxx

B.26 Test xxxxxxxxxxxx orální xxxxxxxx (90xxxxx studie xxxxxx xxxxxxxx x opakovanou xxxxxxxx xxxxxxxxx)

X.27 Xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx toxicity (90xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx)

X.28 Xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx dermální (90xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxxx)

X.29 Xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx (90denní xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxxx)

X.30 Xxxxxxxxx xxxxxxxxx toxicity

X.31 Xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx

X.32 Xxxx xxxxxxxxxxxxx

B.33 Kombinovaný xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx/xxxxxxxxxxxxx

X.34 Xxxxxxxxxxx toxicita - xxxxxxxxxxxxxx xxxx

X.35 Xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx

X.36 Xxxxxxxxxxxxxx

B.37 Pozdní neurotoxicita xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx

X.38 Xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx fosforu - 28xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx

X.39 Xxxx neplánované syntézy XXX x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx

X.40 Xxxxxxx xxxxxx xx xxxx

B.41 Fototoxicita - xxxx xxxxxxxxxxxx 3X3 XXX - xx xxxxx

X.42 Xxxxxxxxxxxxx xxxx: zkouška x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx lymfatických xxxxx

B.43 Zkouška xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx

Příloha x. 2 x xxxxxxxx č. 443/2004 Sb.

Základní xxxxx x xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx chemických xxxxxxxxx

XXXXXXXXX ÚVOD

1 XXXXXXXX XXXXX

1.1 Xxxxxx toxicita

zahrnuje xxxxxxxxxx účinky, xxxxx xx xxxxxx během xxxxxx xxxx (xxxxxxxx 14 dní) xx xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx látky.

1.2 Xxxxxx xxxxxxxx

xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx aplikaci xxxxxxxxx xxxxx. Xxxx xx příznaky xxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxx xx xxx xxxxxx, že xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxx i xxxxx.

1.3 Xxxxx

xx množství xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx vyjádřena xxxx xxxxxxxx xxxxx (xxxxx xxxx xxxxxxxxx) xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxx na xxxxxxxx xxxxxxx hmotnosti), xxxx xxxx konstantní xxxxxx xxxxxxxxxxx (díly xx xxxxxx xxxx - xxx, xxxx xxxxxxxxx na xxxxxxxx xxxxxxx).

1.4 Diskriminační xxxxx

xx xxxxxxxx ze čtyř xxxxxxx dávkových xxxxxx, xxxxxx xx možno xxxxx, aniž xx xxxxxxxxx xxxxxxx (včetně xxxxxxxxx utracení) xxxxxxxxxxx x podanou látkou.

1.5 Xxxxxxxxx

xx všeobecný termín xxxxxxxxxx xxxxx, frekvenci x xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx.

1.6 LD₅₀ (xxxxxxx xxxxxx xxxxx)

xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx jednotlivá xxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx definovanou xxxx smrt 50 % xxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxx. Xxxxxxx XX₅₀ se udává xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx na jednotku xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx (xx.xx^-1 xxxxxxx hmotnosti).

1.7 XX₅₀ (střední xxxxxx xxxxxxxxxxx)

xx statisticky xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx látky, která xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xx určité xxxx xx expozici x 50 % pokusných xxxxxx, xxxxxxxxxxxx po xxxxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxx XX₅₀ se xxxxx xxxx hmotnost xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx (mg.l^-1).

1.8 XXXXX

xx xxxxxxx pro "Xx Xxxxxxxx Adverse Xxxxxx Xxxxx" x xx xx nejvyšší xxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, při xxxxx xxxx pozorován xxxxx statisticky xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx na xxxxxxxxxx v xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.9 XXXXX

xx xxxxxxx xxx "Xxxxxx Observed Xxxxxxx Xxxxxx Level" x xx xx xxxxxxxx xxxxx xxxx expoziční xxxxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxxx xx ještě xxxxxxxxx statisticky významný xxxxxxxxxx xxxxxx na xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx x xxxxxxxxx skupinou.

1.10 Xxxxxxxx xx opakované xxxxx/xxxxxxxxxxxx toxicita

zahrnuje xxxxxxxxxx xxxxxx, které se xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx denního xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx úsek (xxxxxxx xxx) xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx příslušného xxxxxxxxxxx xxxxx.

1.11 Xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx (XXX - maximum tolerated xxxx)

xx xxxxxxxx dávka, xxxxx u zvířat xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxx na xxxxxxx x ohledem xx xxxxxx, který xx xxxxxxxx.

1.12 Xxxxx xxxxxxxxxx

xx xxxxxxxx zánětlivých xxxx xx kůži xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

1.13 Oční dráždivost

je xxxxxxxx xxxx na xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx na xxxxxx oka.

1.14 Xxxxxxxxxxxxx xxxx (xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx)

xx imunologicky xxxxxxxx xxxxxx kůže xx xxxxxxxxxx xxxxx.

1.15 Xxxxxxxxx xxxx

xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxx testované xxxxx po dobu xx 3 xxxxx xx 4 xxxxx.

1.16 Xxxxxxxxxxxxxx

xx xxxxxxx absorpce, xxxxxxxxxx, metabolismu a xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx.

1.17 Xxxxxxxx

xxxxxxxx proces(y), xxxxxx(x) xxxxxxxxxx xxxxx vstupuje xx xxxx.

1.18 Xxxxxxx

xxxxxxxx xxxxxx(x), xxxxxx(x) je xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxx.

1.19 Xxxxxxxxxx

xxxxxxxx xxxxxx(x), kterým(i) je xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx rozdělovány x xxxx.

1.20 Xxxxxxxxxxxx

xxxxxxxx xxxxxx(x), xxxxxx(x) je xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxx enzymatickými xxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.21 XXX

Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx látek x xxxxx. Společný xxxxxxx Xxxxxxxxxx pro hospodářkou xxxxxxxxxx a xxxxxx (xxxxxx zdraví a xxxxxxx prostředí), Odborného xxxxxx OSN pro xxxxxxxx nebezpečného zboží (xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx) x Xxxxxxxxxxx organizace xxxxx (xxxxxxxxx o xxxxxxxxxxxxx) xxxxxxxxxxxx Meziorganizačním programem xxx xxxxx nakládání x xxxxxxxxxxxx (XXXX).

1.22 Xxxxxxx xx xxxxxxx

xxxx xx xxxxxxxx xxxx xxxxxx nebo xxxxxxx xxxx xxxxx plánovanou xxxxx xxxxxxxxxx. Příznaky xxxxxxxx x tomto xxxxx x hlodavců xxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xx xxxx, xxxxxx xxxxx x xxxx^7a).

1.23 Xxxxxxx xxxxx

xxxxxxxx xxxxxxxx přípustnou dávku (2&xxxx;000 nebo 5 000 xx/xx).

1.24 Xxxx agónie

označuje xxxx xxxx úhynem xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxx je xxxxxxx zvíře xxxxxx^7a).

1.25 Xxxxxxxxxxxxx úhyn

přítomnost klinických xxxxxxxx xxxxxxxxxx o xxxxxxx se smrti, xxxxxxx čas, kdy x úhynu xxxxx xxx xxxxxxxxx x xxxx xxxxxx xxx xx doba předpokládaného xxxxxxxx xxxxxx^7a).

1.26 Xxxxxxxx xxxx

xxxxxxx, že xxxxxxx xxxxx během 48 x xxxxxxx xxx xxxxxx známky xxxxxxx, xxx xxxxx později xxxxx xxxxxxxxxxxxx doby xxxxxxxxxx.

2 AKUTNÍ - XXXXXXXXX XXXXXXXX/ SUBCHRONICKÁ X CHRONICKÁ A XXXXXXXX

Xxxxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx toxicita xxxxx xxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx velkého xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx (xxxxxx X.1 - X.5^2),3),4)), xx kterých xxxx být xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx toxicity.

V xxxxxxxxxx xx toxicitě xxxxx lze zvolit xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx testu až xx xxxxxxxxx stanovení XX₅₀. Pro xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx expozice.

Pozornost xx xxxxxx metodám, které xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx (xxxxxx X.1 xxx)²⁾ a xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx akutní xxxxxxxx (metoda X.1 xxxx)⁴⁾. Xxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx z xxxxx xxxxxx. V xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx standardní xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx zvířat.

Testem xxxxxxxx x xxxxxxxxxx aplikací (xxxxxx X.7,⁴⁾ X.8²⁾ x B.9²⁾) xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxx xx klinické xxxxxxxxxx xxxxxx xxx, xxx xx xxxxxxx co xxxxxxx informací. Xxxx xxxxx pomohou zjistit xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x toxické x xxxxxxxxx xxxxx. Xx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx (xxxxxx X.26,⁷⁾ X.27,⁷⁾ B.28,¹⁾ X.29,¹⁾ X.30¹⁾ a X.33¹⁾).

3 XXXXXXXXXX - XXXXXXXXXXXX

Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx buněk xxxx xxxxxxxxx. Tyto změny ("xxxxxx") xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxx xxxxxxxx genů, blok xxxx nebo xxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxx na xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x/xxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx aktivita xxxxx xx stanoví testy xx xxxxx xx xxxxxx (xxxxxx) mutace x xxxxxxxxxx (xxxxxx X.13/14)⁵⁾ xxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx aberace x xxxxxxx xxxxxxx (xxxxxx X.10)⁵⁾.

Xxxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxx xx xxxx, xxxx. xxxxxxxxxxxx xxxx (xxxxxx X.12)⁵⁾ xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx kostní xxxxx (xxxxxx X.11)⁵⁾. Xx xxxx třeba dávat xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx, pokud xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx.

Xxx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxx pro xxxxxxxxx x kontrolu xxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxx ještě xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx nebo x xxxxxxxxxxx vyšetření na xxxxxxxxxxxxx. Xxxx studie xxx využít x xxxxxxxx xxxxxx: xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx základním xxxxxxxx testů; xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx; xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx studií xx xxxx.

Xxx tyto xxxxx xxxxxxxx xxxxxx X.15,¹⁾ X.16,¹⁾ X.17,⁵⁾ X.18,¹⁾ X.19,¹⁾ X.20,¹⁾ X.21,¹⁾ B.22,¹⁾ X.23.⁵⁾ X.24¹⁾ a X.25¹⁾ xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx vivo a xx xxxxx, xxx xxxxxxxxx rozsah xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Tyto testy xxxxxxxxx xxxxxxxxx o xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx.

Xxxxxx xxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxx, aby xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx, případně xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx testované xxxxx.

Xxxxxxxxx studie, xxxxxx xxx xxxx xxxxxx, xxxx xxxxxxx na xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx a fyzikální xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxxxx testů, xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx testů xxxxxxxx x xxxxxxx způsobů xxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxx všeobecné xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx 93/67/EHS.

Xxxxxx xxx xxxxx xxxxxx jsou xxxxxxxx xxxx xxxxx xxxx sledovaného xxxxxxxx

xxxxxxxxxxx xxxxxx:

Xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxx) xxxxxx

x) Studie xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx mikroorganismů (Saccharomyces xxxxxxxxxx) (xxxxxx X.15).¹⁾

x) Xx xxxxx test xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx buňkách (xxxxxx X.17).⁵⁾

x) Xxxx na xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx mutace x Xxxxxxxxxx melanogaster (xxxxxx X.20).¹⁾

x) Xx vivo xxxx xxxxxx na xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xxxx xx xxxxxx (xxxxxx X.24).¹⁾

Xxxxxx detekující xxxxxxxxxxxx xxxxxxx

x) Xxxxxxxxxxxxx xxxx xx savcích xx xxxx. Xxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx buněk xxxxxx dřeně xx xxxx xxx zváženo, xxxxx nebylo xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxx X.11).⁵⁾ Xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xx vivo (metoda X.23).⁵⁾

x) Xxxxxxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xx vitro, xxxxx xxxxx zařazen xx xxxxxxxxxx vyšetření (X.10).⁵⁾

x) Xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xx hlodavcích (metoda X.22).¹⁾

x) Xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxx (metoda X.25).¹⁾

Xxxxxxxxxxx xxxxxx - xxxxxx xx XXX

Xxxxxxxxxxxx xx xxxxxx pojem pro xxxxxxxxxxx xxxxxxxx účinky xx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx nezbytně xxxxxxx s xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxx poškození XXX xxx přímého xxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxxx metody xxxxxxxxxxx eukaryotické mikroorganismy xxxx savčí buňky xxxx xxxxxx pro xxxxxx xxxxxx:

x) Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx u Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx (metoda B.16).¹⁾

b) Xxxxxxxxx DNA xxxxxxxx - neplánovaná syntéza XXX x xxxxxxx xxxxxxx - in xxxxx (xxxxxx B.18).¹⁾

c) Xxxxxx sesterských chromatid x savčích xxxxxxx - in xxxxx (xxxxxx X.19).¹⁾

Xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx

X xxxxxxxxx jsou xxxxx xxxxxxxxxxxx buněk savců, xxxxx určují xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx změny a xxxxx chování buněčných xxxxxx, u kterých xx předpokládá xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx - xx vivo (xxxxxx B.21).¹⁾ Xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx a xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxx dědičných účinků x xxxxx

X dispozici xxxx xxxxxx na xxxxxxx xxxxxxxxx účinků x xxxxx savčím xxxxxxxxx, ať xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (bodovými) xxxxxxxx, xxxx. xxxxxxxxxx xxxxx test x xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx buňky x xxxxx generaci (xxxxxxxxxx x této příloze), xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx. xxxx na xxxxxxxx xxxxxxxxxxx u xxxx (metoda X.25).¹⁾ Xxxxxx metod lze xxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xx složitosti xxxxxx testů a xxxxxxx počtu xxxxxxxxxx xxxxxx, zvláště pro xxxxxxxxxx xxxxx xxxx, xx xxxxx xx xxxxxxxxxx pro xxxxxxx xxxxxx xxx xx xxxxxxx závažných důvodů.

Při xxxxxxxxx genotoxicity se xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxx danou xxxxxxxx xx projednání s Xxxxxxx referenční xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

4 XXXXXXXXXXXXX

Xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, x xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx mechanismu xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxxx x genotoxickém xxxxxxxxxxxxx potenciálu látky xx xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx testy xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxx xxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx aplikaci, xxxxxx X.7,⁴⁾ x xxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx podáváním zahrnují xxxxxxxxx xxxxxxxx histopatologických xxxx, xxxx. xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xx xxxxx xxx xxxx xxxxxxxx. Xxxx studie a xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx identifikovat xxxxxxxx xxxxx x karcinogenním xxxxxxxxxxx, které xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxxx zkoumání xxxxxx aspektu pomocí xxxxx xxxxxxxxxxxxx (xxxxxx X.32)¹⁾ xxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx/xxxxxxxxxxxxx (metoda X.33).¹⁾

X xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx takové xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, x xxxxxxx se xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx - xx vivo (xxxxxx X.21).¹⁾ Xxxxxxx xx xxxxxxxx různých xxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx.

5 XXXXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxx. xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx funkcí xxxx xxxxxxxxxx xxxxx a xxxxx (xxxx na xxxxxxxx) xxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx účinků xx xxxxxxxxx (xxxxxxxx xxxxxxxx) zahrnující xxxx xxxxxxxxxxxx x účinky x xxxxxxx laktace.

Testovací xxxxxx (xxxxxx X.31)¹⁾ xxx studie xxxxxxxx xx teratogenitu xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx hlavně x xxxxxxx podáváním. Xxxxxxxxxxxx xxxxx xxx použity xxxx xxxxxxx aplikace x závislosti xx xxxxxxxxxxx vlastnostech xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx způsobu expozice xxxxxxx. V takových xxxxxxxxx je třeba xxxxxxxxx xxxxxx vhodně xxxxxxx x xxxxxxx xx příslušné body 28xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx, je xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx (xxxxxx X.35)¹⁾ xxxxxxxx xxx, aby xxxxxx xxxxx xxxxxxxx.

6 XXXXXXXXXXXXX

Xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx způsoby, xxxx. xxxxx xxxxxxxxx změn xxxx xxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx systému. Předběžné xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxx vzejít x xxxxx xxxxxx toxicity. Xxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx aplikaci (xxxxxx X.7)⁴⁾ xxxxxxxx také xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx účinku: x xxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx nutnost xxxxxxxxx klinického xxxxxxxxxx xxxxxx xxx, xxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, které xxxxxxxx xxxxx, hloubkové xxxxxxxx xxxxxx aspektu. Navíc xx xxxxxxxx xxxx x úvahu xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, které xxxxxxx být xxxxxxxx x xxxxxx studiích xxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxx sloučeniny xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx X.37⁴⁾ x X.38⁴⁾ xx jednorázovém xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx.

7 XXXXXXXXXXXXX

Xxxxxxxxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx podle imunosuprese xxxxx podle xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx systému, xxxxx má za xxxxxxxx xxx' xxxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxx při xxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxx X.7),⁴⁾ zahrnuje xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxx odhalit xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx.

8 XXXXXXXXXXXXXX

Xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx při xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx údajů x xxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxxx aspekty xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx látky x xxxxxxxx xxxxx xxxxxx při návrhu xxxxxxx xxxxxx toxicity. Xxxxxxxxxxxxx se, že xxxx x xxxxxx xxxxxxx zapotřebí xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx nezbytná xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx studií (xxxxxx absorpce, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx x exkrece). X xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx být xxxxxx xxxxx v xxxx xxxxxxxx nebo xx xxxx xxxxxx jako xxxxxxxxxx xxxxxx s xxxxxxxxxxxx podáním (metoda X.36).¹⁾

Xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx a fyzikálně-chemických xxxxxxxxxxxx mohou xxxx xxxxxxxxxx xxxxx, umožňující xxxxx charakteristik absorpce xxx xxxxxxxxxx způsobu xxxxxxxx, metabolismu x xxxxxxxxxx do xxxxx. Xxxxxxx mohou xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx z xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

10 XXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXX XXXXX

Xxxxxxx xxxxxxxxx látky, xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxx relevantní xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx včetně xxxxxxxxx xx xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx testované látky xxxxxxxxx informace důležité xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxx návrh xxxxxxxxx studie x xxx manipulaci x xxxxxx x xxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx analytické metody xxx kvalitativní x xxxxxxxxxxxxx stanovení xxxxxxxxx xxxxx (a xxxx xxxxx xxxxx významných xxxxxxxx) v xxxxxxxxxx xxxxx x biologickém xxxxxxxxx xxxxxxxxx zahájení xxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx zahrnují x xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx.

11 PÉČE O XXXXXXX

Xxx toxikologické xxxxx xx xxxxxx kontrola xxxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxx jsou xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, x xxxxxxx xxxx o xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx, xxxxxxx včetně krmení xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx upravují xxxxxxx xxxxxx.⁹⁾

11.1 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxx v prostorech xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx přizpůsobit xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxx xxxxxxx, xxxx a xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx 22 °X ± 3 °X při relativní xxxxxxxx xxxxxxx 30 - 70 %; xxx xxxxxxx má xxx xxxxxxx 20 °X ± 3°X xxx xxxxxxxxx vlhkostí xxxxxxx 30 - 70 %.

Některé xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx jsou xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx. Xxx xxxx xxxxxxx jsou xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx podmínkách xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx metody. Při xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx třeba xxxxxxxxxxxx teplotu a xxxxxxx vzduchu x xxxxx je x xxxxxxxxx xxxxxx o xxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx xx xxx umělé se xxxxxxxxx světla x xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx. Podrobnosti xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxx ve xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx.

Xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx, xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx jednotlivě xxxx x malých xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, ne xxxx xxx 5 zvířat x xxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx na xxxxxxxxx xxxx údaje x xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxx xxx xxxxx expozice xxxxxxxxx xxxxx, xxx během xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx.

11.2 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxx příslušný xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxxx-xx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxx, může xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx působením xxxxxxxxx xxxxx a xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxx reakce xx xxxxx vzít x xxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx diety x xxxxxxxxxx přístupem x pitné xxxx. Xxxxx je testovaná xxxxx xxxxxxxx v xxxxxxx, xx xxxxx xxxx přizpůsobit xxxxx xxxxx.

Xxxxxxx x potravě, xxxxx xxxx prokazatelně xxxx xx xxxxxxxx, xxxxx xxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx, xx xxxxxxx xx xx xxxxx vliv xxxxxxxx.

12 XXXXXXX ZVÍŘAT

Při vypracování xxxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxxxx potřebná xxxxxxxxx xxxxxxx zvířat x souladu x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx zvířat.⁹⁾ Xxxx xxxx xxxxxxx uvedeny xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxx stanovení xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx: xxxxxx x xxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Postup x xxxxx dávkou nevyužívá xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxxx třídy xxxxxx toxicity vyžaduje x xxxxxxx x 70 % zvířat xxxx xxx xxxxxx X.1²⁾ xxx xxxxxx xxxxxx toxicitu. Xxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

13 XXXXXXXXXXXX XXXXX

Xx xxxxx neustále xxxxxxx x ověřovat xxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx mohou xxxxxxxxxx stejnou xxxxxx xxxxxxxxx xxxx současné xxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx počtu xxxxxx, způsobí xxxx xxxxxxx nebo se xxxxx obejdou bez xxxxxxxxx xxxxxx.

X souladu x xxxxxxxxxxx právními xxxxxxxx, které upravují xxxxxxx xxxxxx⁹⁾, xx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx alternativních xxxxx, xxx x xxxxxxxxxxx pokusu xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxx.

Xxxxx xxxxx xxxxxx metody k xxxxxxxxx, xxxx být xxxxxx použití xxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx xxxxx nebezpečnosti xxxxx x xxxxx xxxxx xxx, kde xx to xxxxx.

14 XXXXXXXXX A XXXXXXXXXXXX

Xxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxx in xxxxx je xxxxx xxx xx zřeteli, xx přímá xxxxxxxxxxx xx člověka xx xxxxx xxx v xxxxxxx xxxx; doklady x nepříznivých účincích x xxxx, pokud xxxx x xxxxxxxxx, xxxxx sloužit x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx na xxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx vlastností xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxx xxx xxxx xxxxxxx pro studie, xxxxxxxx na posuzování xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxx.

X.1 bis XXXXXX XXXXXXXX XXXXXX - XXXXXX XXXXX XXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx s xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx^7a).

1.1 XXXX

Xxxxxxxxx metody xx xxxxxxx pouze xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxx x xxxxx, u xxxxx xx xxxxxxx, že xxxxx xxxxxxx, xx xxxxxx být podávány. Xxxx není nutné xxxxxxx dávky, x xxxxx xx xxxxx, xx x xxxxxxxx xxxxxxxxx nebo výrazně xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx bolest a xxxxxxx. Umírající pokusná xxxxxxx nebo xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx zjevně xxxxxxxxx xxxxxxxx bolesti xxxx značného x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, se xxxxxxx xxxxxx a xxx interpretaci výsledků xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxx zkoušce^7a).

Metoda poskytuje xxxxxxxxx o nebezpečných xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx (XXX) xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx^7a).

Xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx vzít v xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx o xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx těchto xxxxxxxxx xx totožnost x chemická xxxxxxxxx xxxxx, xxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx toxicity xxxx xxxxx xx xxxxx xxxx in xxxx, xxxxxxxxxxxxx xxxxx o xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx použití xxxxx. Xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx k xxxx, xxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xx xxxxxxx xx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx dávky.

1.2 XXXXXXXX

Xxxxxx^7a)x orální xxxxxxxx: xxxxxxxx se xx xxxxxxxxxx xxxxxx, které xx projeví po xxxxxxx podání xxxxx xxxxx nebo xxxx xxxxx xxxxx během 24 x.

1.3 PODSTATA XXXXXXXX METODY

Skupině xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxx 5, 50, 300 x 2&xxxx;000 mg/kg (xxxxxxxxx xxx xxxxxxxx o xxxxx xxxxx xxxxx 5&xxxx;000 mg/kg, xxx xxxx 1.6.2). Xxxxxxx xxxxxx xxxxx se xxxxx na xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx, x xxx xx xxxxxxx, xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, aniž způsobí xxxxxxx xxxxxxx účinky xxxx xxxx^7a). Dalším xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx být xxxxxx xxxxx xxxx xxxxx xxxxx podle přítomnosti xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx nebo xxxxxxx. Xxxxx tohoto xxxxxxx xx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxxxx zřejmou xxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxx nejsou při xxxxxxxx dávce zjištěny xxxxx xxxxxx nebo xxxxx dochází k xxxxxx při xxxxxxxx xxxxx.

1.4 POPIS ZKUŠEBNÍ XXXXXX

1.4.1 Výběr xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxxxxxxxxx druhem xxxxxxxx je xxxxxx, xxxxx xxx xxxxxx x jiné xxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxxxx samice^7a). Xx xx xxxxx, že xxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx zkouškách XX₅₀ xxxxxxx, xx xxxx xxxxxxxxx xx obvykle xxxx xxxxxx, pokud xxx x xxxxxxxxx, xxx x xxxxxxxxx, x nichž xxxx xxxxxxx pozorovány, xxxx xxxxxx obecně xxxxxxxx xxxxxxxxxx^7a). Xxxxx však xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxx toxikokinetických vlastnostech xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxxx xxxx pravděpodobně xxxxx, xxxxxxx xx xxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxxxx provádí xx xxxxxxx, xx xxxxx podat náležité xxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx dospělá xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxx xxx xxxxx. Každé xxxxxxx xxxxx xxxx být xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx 8 xx 12 xxxxx xxxxx x jeho xxxxxxxx xx xx měla xxxxxxxxx x xxxxxxxxx ± 20 % xxxxxxx hmotnosti xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxx předchozí xxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx

Xxxxxxx x místnosti xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxx (22 ± 3) °X. Ačkoliv by xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxx minimálně 30 % x xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx 70 % xxxxx doby xxxxxx xxxxxxxxx, cílem xx měla xxx xxxxxxx 50 - 60 %. Xxxxxxxxx xx xxxx xxx xxxxx, mělo by xx střídat 12 x xxxxxx x 12 x xxx, xxxx-xx x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx světlo. Xx krmení lze xxxxxx obvyklé krmivo xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx. Xxxxxxx zvířata xxxxx xxx chována x xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxx x příslušným xxxxxxx xxxxxxxxx¹⁰⁾, pokud xxxx stanoveno xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx, ale xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x kleci nesmí xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx.

1.4.3 Xxxxxxxx pokusných xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx jsou vybrána x xxxxxxx na xxxx, xxxxxxx a xxxxx v souladu x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx možná xxxxxxxxxxxx jednotlivých xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx navykání xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾.

1.4.4 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxx xxx xxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx dávek podávána x xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx úpravy koncentrace xxxxxxxxxxx přípravku. X xxxxxxxxx, xxx xx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx nebo xxxx, může xxxx xxx xxxxxxx nezředěné xxxxxxxx látky, tj. x xxxxxxxxxx koncentrací, xxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx. Xxx x jednom xxxxxxx xxxxx být překročen xxxxxxxxx xxxxx xxxxx. Xxxxxxxxx objem xxxxxxxx, xxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířete. X hlodavců xx xxxxx xxxxxxx neměl xxxxxxxxxx 1 xx/100 x tělesné xxxxxxxxx: xxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxx 2 xx/100 x xxxxxxx xxxxxxxxx. X ohledem xx xxxxxxx dávkovaného xxxxxxxxx xx ve xxxxx xxxxxxxxx, xxx xx to xxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx/xxxxxxxx/xxxxxx, potom v xxxxxx xxxxx preference xxxxxxx roztoku/suspenze/emulze x xxxxx (xxxx. x xxxxxxxxxx oleji) x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx vehikulech. X xxxxxxx xxxxxx xxx voda xxxx xxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx charakteristiky. Xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx stálost xxxxxxxxx xxxxx doby, xxx xxxx xxxxxxxx, xxxxx x xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxx.

1.5 XXXXXX

1.5.1 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxx xxxxx se xxxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxx xxxxxx žaludeční xxxxx nebo xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Pokud xxxxxxxxx není xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxx xxxxx podat xx menších xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx 24 x.

Xxxx podáním xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx (xxxx. xxxxxxxx by xx nemělo xxxxxxx xxxx xxx, myším 3 - 4 x), xxxx xx xxxx xxxxxxxxx. Xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx zvířata xxxxx a podá xx jim xxxxxxxx xxxxx. Xx xxxxxx xxxxx se xxxxxx xxxxxxxx ke xxxxxx xx xxxxx 3 - 4 x x xxxxxxx xxxx 1 - 2 x x xxxx. Xxxxxx-xx xx xxxxx xx částech v xxxxxxx xxxxxx xxxx, xxxx být xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx pokusným xxxxxxxx xxxxxx a xxxx.

1.5.2 Xxxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx je xxxxxxx xxxxx vhodné xxxxxxx xxxxx xxx hlavní xxxxxx. Xxxxxxxx látka xx podává xxxxxxxxxxx xxxxxxxx postupně xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx 1. Xxxxxxxxxx xxxxxx je xxxxxxxx, xxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxx xxxxxx xxxxxx (xxxx xxxxx xx při xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxx).

Xxxxxxx dávka xxxxxxxxxx xxxxxx se xxxxx z fixních xxxxxx xxxxx 5, 50, 300 x 2&xxxx;000 xx/xx xxxx xxxxx, u níž xx xxxxxxx, že xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xxxx očekávání xx xxxxx možno xxxxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxx získaných xx xxxx x xx xxxxx xx xxxxxx chemické látky x ze strukturně xxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx neexistují, xxxxxxx dávka xxxx 300 xx/xx.

Xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx dalšímu xxxxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx 24 x. Všechna xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx minimálně 14 xxx.

Xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xx-xx xx odůvodněno xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, lze xxxxxx použití xxxxx xxxxxxxx xxxxxx dávky 5&xxxx;000 xx/xx (viz xxxxxxx 3). S xxxxxxx na xxxxx xxxxxxxxx s xxxxxxxxx xxxxxxx xx pokusy xx xxxxxxxxx zvířatech x xxxxx xxxxxxxxx 5 GHS (2&xxxx;000 - 5&xxxx;000 mg/kg) xxxxxxxxxxxx a xxxx xx se zvažovat xxxxx xxxxx, pokud xxxxxxxx xxxxx pravděpodobnost, xx xxxxxxxx takového xxxxxx xxxx xxxxx xxxxxx xxx ochranu xxxxxxxx zdraví, xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

X xxxxxxxxx, xxx pokusné xxxxx, x xxxxx je xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx (5 xx/xx), x xxxxxxxxxx studii xxxxx, obvykle xx xxxxxx xxxxxx a xxxxx přiřadí xx xxxxxxxxx 1 XXX (xxx je xxxxxxx x tabulce 1). Xxxxx je xxxx xxxxxxxxxx xxxxx potvrzení xxxxxxxxxxx, xxxx být xxxxxxxx tento xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx: xxxxxxx xxxxxxxxx zvířeti xx xxxx xxxxx 5 xx/xx. Xxxxx xxxx xxxxx pokusné xxxxx xxxxx, bude kategorie 1 XXX xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Pokud xxxxx xxxxxxx zvíře xxxxxxx, xxxxx 5 mg/kg xx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx pokusným xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx vysoké, xxxx by být xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, aby xxxx zajištěno dobré xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx pokusným zvířatům xx měl xxx xxxxxxxxxx na to, xxx xxxx možné xxxxxxxx, xxx xxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxx xxxxx xxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxxxxx přežije. Xxxxx xxxxx k xxxxx xxxxxxx pokusného zvířete, xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxx nebude xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx x xxxx, xx xxxxxx xxxxxxx xxxxx (xxx xxxxxx na xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxx xxxxx x xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx) spadá do xxxxxxxx A (2 xxxxx xxxx xxxxx), xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx klasifikace x xxxxxxx 2 x xxxxx xxxxxx 5 xx/xx (xxxxxxxxx 1, xxxxx se xxxxxxxxx xxx x xxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx 2, xxxxx se xxxxxxxxxx xxxx xxx 1 xxxx). Xxxxx xx x xxxxxxx 4 xxxxxxx poučení xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx x rámci xxxxxxx XX, dokud xxxxxx xxxxxxx nový xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx (XXX).

1.5.3 Xxxxxx xxxxxx

1.5.3.1 Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxx dávek

Kroky, podle xxxxxxx se xx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx dávky, xxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx x tabulce 2. Xxxx nutné xxxxxx xxxxx xx xxx postupů: xxx xxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx, provést xxxxxxx s xxxxx xxxxx xxxxxx nebo xxxxxxx x xxxxx xxxxx xxxxxx. Xxxxx x ohledem na xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx v xxxxxx xxxxxx znovu xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx, xxxxx x orientační xxxxxx xxxxx x xxxxxxx (xxx xxxxxxx 2). Xxxxxxxxxx ukázaly, xx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx výsledkem x xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx, xx látku xxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xx xxx každou xxxxxxxxxxxx xxxxxx dávky xxxxxxx celkem xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx zvířaty xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx z xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx byla xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx, a xxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx (xxxxx výjimečných xxxxxxx, xxx úroveň xxxxx xxxxxxx x hlavní xxxxxx nebyla součástí xxxxxxxxxx studie).

Časový xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx dávky xxxxxx xx době xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx xx měla xxx xxxxxxxx, dokud xxxxxx xxxxx, že xxxxxxx xxxxxxx, jimž xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx dávky xx v xxxxxxx xxxxxxx doporučuje xxxxxxxx xxxx 3 xxxx 4 dnů, xxx xxxx xxxxxxxx pozorování xxxxxxxx xxxxxxxx. Časový xxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxx. x xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxx xxxxxxxxx použití xxxxxxxx xxxxx xxxxx 5&xxxx;000 xx/xx xx xxxxxxxxx podle metody xxxxxxx x tabulce 3 (xxx také xxxx 1.6.2).

1.5.3.2 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xx-xx xxxxx provádějící xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxx, že xxxxxxxx xxxxxxxx je xxxxxxxxxxxxx netoxický, xx. xx xxxxxxx xxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx dávek. Xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxx xx xxxxxxxx o xxxxxxxxx zkoušených xxxxxxxxxxxx, xxxxxxx nebo prostředcích x xxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx, x xxxxx xx ví, xx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxxxxx, xxx xxxxxxxx jen málo xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxx xxx xx xxxxxxx, že xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx, xx xxxx xxx provedena xxxxxx xxxxxxx.

Xxxxx obvyklého xxxxxxx xxxxxx jako limitní xxxxxxx xxx tyto xxxxxx xxxxxxx dávka xxxxxxxxxx xxxxxx 2&xxxx;000 xx/xx (xxxx xxxxxxxxx 5&xxxx;000 xx/xx), po xxx následuje podání xxxx úrovně xxxxx xxxxxx čtyřem xxxxxxxx xxxxxxxx.

1.6 XXXXXXXXXX

Xx xxxxxx xxxxx se xxxxxxx xxxxxxx pozorují xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx 30 xxxxx, xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx 24 h, xxxxxxx xxxxxxxx pozornost xx xxxxxx prvním 4 x, a xxxx xxxxx po xxxx 14 xxx xxxxx xxxxxxx, kdy xx xxxxx pokusná zvířata xx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx utratit xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxx. Xxxx pozorování xx xxxx xxxxxx xxx stanovena xxxxx. Xxxx xx být xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxx xxxxxxxx, x xxxx xxxx být xxxxx potřeby xxxxxxxxxxx. Xxxx, xxx xx xxxxxxxx toxicity objeví x xxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxx v xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx toxicity^7a). Xxxxxxx xxxxxxxxxx se xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx se vedou xxx xxxxx pokusné xxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx nutná, xxxxxxxx xxxxxxx zvířata dále xxxxxxxx příznaky xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx zahrnují změny xx xxxx, xx xxxxx, xx xxxxx, xx xxxxxxxxxx, a xxxxxx xxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx, změny xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx soustavy, xxxxxxxxxxxxxxx aktivity x xxxxxxx. Pozornost xx xxxxx xxxxxxx třesu, xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxx^7a). Pokusná zvířata xx xxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xx známkami xxxxxxxx xxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxxxxxxx příznaky xxxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx je xxxxxxx xxxxxx xxxx, xx xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx.

1.6.1 Xxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxxxx jednotlivých xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxx hmotnosti. Xx xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx zvířata, xxxxx xxxxxxx, xxxxx x xxxx humánně xxxxxx.

1.6.2 Patologie

Všechna xxxxxxx xxxxxxx se pitvají. X každého pokusného xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx patologické xxxxxx. Xxx xxxx xxxxxx mikroskopické vyšetření xxxxxx, x xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx.

2 DATA

Měly by xxx xxxxxxx údaje xxx každé xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx měly být xxxxxxx xxxxx shrnuty xx xxxxxxx, xxxxxxx xx x každé xxxxxxxx skupiny xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, počet xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx příznaky xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx uhynutí xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx x časový xxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxx účinků x xxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx^9),10) musí xxx xxxxxxxxx projekt xxxxxx x x xxxxxxx pokusu je xxxxx xxxx protokol.

3.1 Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxx xxxxx:

- xxxxxxxxx xxxxxx, čistota a xxx, kde je xx xxxxxxxxx, xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx (včetně xxxxxxxxxxx),

- xxxxxxxxxxxxx údaje, xxxxxx xxxxx CAS.

Vehikulum (v xxxxxxx potřeby):

- zdůvodnění xxxxxx vehikula, pokud xxxx xxxxxxx xxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- použitý xxxx/xxxx,

- xxxxxxxxxxxxxxx stav pokusných xxxxxx, xx-xx znám,

- xxxxx, stáří x xxxxxxx pokusných xxxxxx (xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx místo xxxxx),

- původ, podmínky xxxxx, krmivo xxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxx:

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx formě xxxxxxxxxx materiálu,

- xxxxxxxx xxxxx o xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx údaje o xxxxxx x xxxxxxx xxxx (xxxxxx xxxxx/xxxxxx xxxxxx, zdroje vody),

- xxxxxxxxxx xxxxxx výchozí xxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx a x xxxx xxxxxx xxxxx (tj. počet xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx toxicity, včetně xxxxxxx, povahy, xxxxxxxxxx x xxxxxx účinků),

- xxxxxxx údajů x xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx změnách,

- individuální xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxx podání xxxxx, xxxx x xxxxxxxxx intervalech a x xxxx úhynu xxxx utracení,

- datum x xxxx xxxxx, xxxxx předchází plánovanému xxxxxxxx,

- xxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx a zda xxxx xxxxxx,

- xxxxxxx x histopatologické xxxxxx xxx každé xxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxx x xxxxxxxxx.

Xxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

Xxxxxxx 1 - Xxxxxxxx xxxxxxx xxx orientační xxxxxx

Xxxxxxx 2 - Vývojový xxxxxxx pro xxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx 3

XXXXXXXX KLASIFIKACE XXXXXXXXXX XXXXX X XXXXXXXXXXX HODNOTAMI XX₅₀ XXXXXXXXXXXXX 2&xxxx;000 mg/kg XXX NUTNOSTI XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx 5 mají xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, x xxxxx je xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx které xxxxx za xxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. X těchto xxxxx xx xxxxxxxxxxx, že xx xxxxxx orální xxxx xxxxxxxx XX₅₀ xxxx XX₅₀ ekvivalentních xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx od 2 000 xx 5 000 xx/xx. Xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx definované jako 2&xxxx;000 xx/xx &xx; XX₅₀ &xx; 5&xxxx;000 xx/xx (v XXX xxxxxxxxx 5) v xxxxxx případech:

a) pokud xx do xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx v xxxxxxx 2, v xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx,

x) xxxxx xxxx xxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx důkazy naznačující, xx XX₅₀ xx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx 5, xxxx xxxxx z xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx vyplývají xxxxxx obavy x xxxxxx zdraví,

c) xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxx nebo xxxxxxx údajů xxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxx nebezpečnosti xxxxxxxxxx, x

- pokud jsou x dispozici xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx významné xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx, nebo

- xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx 4 xxxxxxxxxx xxxxxxx, nebo

- x xxxxxxxxx, xxx xxxxxxx posudek xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx příznaky xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx 4 x xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx srsti, xxxx

- x xxxxxxxxx, xxx xxxxxxx xxxxxxx potvrdí xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx pro xxxxxxxx akutní xxxxxx xxxxxxxxxxx z xxxxxx xxxxxx na pokusných xxxxxxxxx.

XXXXXXXX X XXXXXXX XXXXXXXXXXXXX 2&xxxx;000 mg/kg

Ve xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, x xxxxx je-li xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxx xxxxxx xxxxxxx další xxxxxxxx xxxxxx fixní dávky 5&xxxx;000 mg/kg. S xxxxxxx na xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x pokusnými xxxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxxxx 5&xxxx;000 xx/xx xxxxxxxxxxxx x mělo xx xx zvažovat xxxxx x případě, xx xxxxxxxx velká xxxxxxxxxxxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxx zkoušky xx xxxx xxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx pokusných xxxxxx nebo xxxxxxxx xxxxxx^7a).

Xxxxxxxxxx studie

Pravidla xxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxx xxxxxx postupného xxxxxxxx xxxxx uvedená x tabulce 1, xx rozšíří xxx, xxx xxxxxxxxxx úroveň xxxxx 5 000 xx/xx. Xxxxx se x xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx dávka 5 000 xx/xx, výsledek X (xxxx) povede x xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx 2&xxxx;000 xx/xx. Xxxxxxxx X a X (zřejmá toxicita xxxx xxxxx xxxxxxxx) xxxxxx xxxxxx dávku 5&xxxx;000 xx/xx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx xxx 5&xxxx;000 mg/kg, zkoušení xxxxxxxxx xx xxxxxx 5&xxxx;000 mg/kg v xxxxxxx, xx xx xxx 2&xxxx;000 mg/kg xxxxxx xxxxxxxx X xxxx X. Xxxxxxxx xxxxxxxx X xxx 5&xxxx;000 mg/kg xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx dávku xxxxxx studie 2&xxxx;000 xx/xx a výsledky X x X xxxxx xxxxxxxxx výchozí xxxxx x xxxxxx xxxxxx 5 000 xx/xx.

Xxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxx pro rozhodování, xxxxx xx xxxx xxxxxx postupného podávání xxxxx uvedená x xxxxxxx 2, se xxxxxxx xxx, xxx xxxxxxxxxx úroveň dávky 5&xxxx;000 mg/kg. Xxxxx xx tedy x xxxxxx studii xxxxxxx xxxxxxx xxxxx 5&xxxx;000 xx/xx, xxxx xxxxxxxx X (≥ 2 xxxxx) xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx 2 000 mg/kg xx xxxxx skupině. Xxxxxxxx X (zřejmá xxxxxxxx xxxx ≤ 1 xxxx) xxxx X (xxxxx xxxxxxxx) xxxxxxx x xxxx, xx látka xxxxxx xxxxx GHS xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx výchozí dávka xxxx xxx 5&xxxx;000 xx/xx, xxxxxxxx xxxxxxxxx xx úroveň 5&xxxx;000 xx/xx v případě, xx se xxx 2&xxxx;000 mg/kg xxxxxx xxxxxxxx X. Xxxxxxxx xxxxxxxx X xxx 5&xxxx;000 xx/xx xxxxxx x xxxx, xx xx xxxxx přiřadí xx kategorie 5 XXX a xx xxxxxxx xxxxxxxx X xxxx X látka xxxxxx klasifikována.

Tabulka 4 - Xxxxxxxx xxxxxx X.1 xxx - Xxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx EU xxx přechodné xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx (XXX) (převzato x xxxxxxxxxx^7a))

X.1 xxxx XXXXXX XXXXXXXX XXXXXX - XXXXXX XXXXXXXXX XXXXX XXXXXX XXXXXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx s xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx^7a).

1.1 XXXX

Xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx^7a) xxxxxxxxx x xxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xx krocích, xxxxxxx x xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx 3 xxxxxxx zvířata xxxxxxxx xxxxxxx. X xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxxx agónie xxxxxxxxx xxxxxx lze x xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx 2 až 4 xxxxx. Tato xxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxx xxxxxxx podobně jako xxxx metody xxxxxxxx xxxxxx toxicity. Metoda xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx hodnocení^7a) x xxxxxxx dávkami, xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxx, xxx xxxxxxxx zařazení xxxxx xxx účely xxxxxxxxxxx x posouzení xxxxxxxxxxxxx. Xx xxxxxx xxxxxxxx v xxxx 1996 xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx^7a) x xxxxxxxxxxx^7a) xxxxxxxxx studie xx xxxx xxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx XX₅₀ xxxxxxxxx z xxxxxxxxxx.

Xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx látky x xxxxxxx, o nichž xx xxxxx, xx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx dráždivých xxxxxx xxxxxxxxxx značnou xxxxxx x xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx a přetrvávajícího xxxxxxx, se humánně xxxxxx x xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx jsou xxxxxxxxx jako pokusná xxxxxxx uhynulá xxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx umírajících xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx předvídatelného xxxx xxxxxxxxx xx uhynutí xxx xxxxxx v xxxxxxxxxx^7a).

Xxxxxx využívá xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxx xxxxxxxx umožňují xxxxx xxxxxxx a xxxxxxxxxxxx podle xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxxx akutní xxxxxxxx^7a).

X xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx x vypočtení xxxxxx xxxxxxx XX₅₀, xxx umožňuje xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx expozice, xxx xxxxx se xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, neboť xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx části pokusných xxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx XX₅₀, xxxxx xxxxx alespoň xxx xxxxx xxxxx x mortalitě vyšší xxx 0 % x nižší než 100 %. Xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxx xx xxxxxxxxx látku, x něhož se xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxx stavech, xxxxxxx xxxxxxx konzistentního x xxxxxxxxxxx předávání zpráv xxxx laboratořemi.

Zkušební xxxxxxxxx xx před xxxxxxxxxx xxxxxx měla xxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx informace x xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx x chemická xxxxxxxxx látky, její xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx, výsledek xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx xx xxxx xxxx xx xxxxx, xxxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx příbuzných xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx látky. Tyto xxxxxxxxx jsou xxxxxxxx x xxxx, aby xxxx xxxxxxx zainteresovaní xxxxxxxxxxx, xx xxxxxxx xx xxxxxx xxx xxxxxxx lidského zdraví x xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx.

1.2 DEFINICE

Akutní orální xxxxxxxx: xxxxxxxx se xx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx se xxxxxxx xx orálním podání xxxxx xxxxx xxxx xxxx dávek xxxxx xxxxx 24 x.

1.3 XXXXXXXX ZKOUŠKY

Podstatou zkoušky xx xx, že xx xxxxxx metody xx krocích využívající xxxxxxxxxxx počtu xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxx xxxxxxx informace x akutní xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxx xxxx klasifikaci. Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx podává xxxxxx x jedné xx xxxxxxxxxxx dávek. Xxxxx se xxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxx xxxxx se xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxx xxxxxx). Přítomnost nebo xxxxxxxxxxxx mortality xxxxxxxx xxxxxx u xxxxxxxxx xxxxxx, jimž xxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxx, xxxxxxxx x xxxxxx xxxxx, xx.:

- není xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx,

- xxxx xx stejná xxxxx dalším xxxx xxxxxxxx zvířatům,

- xxxxx xx podá xxxxxx xxxx pokusným zvířatům x xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx nižší xxxxxx dávky.

Podrobnosti xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx x tabulce 5. Xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxx z xxxx tříd xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx fixními xxxxxxxxxx xxxxxxxxx XX₅₀.

1.4 XXXXX XXXXXX

1.4.1 Výběr xxxxx xxxxxxxxx zvířat

Upřednostňovaným druhem xxxxxxxx je potkan, xxxxx xxx xxxxxx x xxxx druhy xxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx^7a). Je xx xxxxx, že xxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx XX₅₀ xxxxxxx, že xxxxxxx xx xxxx pohlavími xxxxxxx xxxx rozdíl, xxxxx xxx x xxxxxxxxx, xxxx xxxxxx x xxxxxxxxx, xx xxxxxxx jsou rozdíly xxxxxxxxxx, xxxxxx nepatrně xxxxxxxxxx^7a). Xxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx chemických xxxxx naznačují, xx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx xx xxxx pohlaví. Xxxxxxxx xx xxxxxxx provádí xx xxxxxxx, xx xxxxx xxxxx náležité xxxxxxxxxx. Použijí xx xxxxx zdravá dospělá xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx x nesmí xxx xxxxx. Každé xxxxxxx xxxxx xxxx xxx xx xxxxxxx xxxxxxxx látky 8 xx 12 xxxxx xxxxx x xxxx xxxxxxxx by se xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx ± 20 xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx byla xxxxxx xxxxxxxxx dávka.

1.4.2 Xxxxxxxx chovu x xxxxxx

Xxxxxxx v xxxxxxxxx xxx pokusná xxxxxxx xx xxxx být (22 ± 3) °X. Ačkoliv xx xxxxxxxxx vlhkost xxxx xxx xxxxxxxxx 30 % x pokud xxxxx xxxxxxxxxxxx 70 % kromě doby xxxxxx xxxxxxxxx, cílem xx měla xxx xxxxxxx 50 - 60 %. Osvětlení xx mělo být xxxxx, xxxx by xx xxxxxxx 12 x xxxxxx x 12 x xxx, xxxx-xx v xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx. Xx xxxxxx xxx xxxxxx obvyklé xxxxxx xxxxxx pro pokusná xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx. Xxxxxxx xxxxxxx mohou xxx xxxxxxx v xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx¹⁰⁾, xxxxx xxxx stanoveno xxxxxxxxx xxxxxx jinak, xxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x kleci xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx pozorování xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx.

1.4.3 Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx vybrána x ohledem na xxxx, pohlaví x xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx tak, xxx byla xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx navykání xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾.

1.4.4 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx měla xxx xxx všech úrovních xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx přípravku. X xxxxxxxxx, xxx má xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx produkt xxxx xxxx, může xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xx. x xxxxxxxxxx koncentrací, xxxxx závažnost pro xxxxxxxxx následného xxxxxx xxxx látky. Xxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx objem xxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx kapaliny, xxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxx na xxxxxxxxx pokusného xxxxxxx. X xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx neměl xxxxxxxxxx 1 xx/100 x xxxxxxx xxxxxxxxx: xxxxx x vodných xxxxxxx připadá v xxxxx i xxxxx 2 xx/100 x xxxxxxx xxxxxxxxx. X xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xx xxxxx případech, xxx je to xxxxx, xxxxxxxxxx použití xxxxxxx xxxxxxx/xxxxxxxx/xxxxxx, xxxxx x pořadí xxxxx xxxxxxxxxx použití xxxxxxx/xxxxxxxx/xxxxxx x oleji (xxxx. x xxxxxxxxxx oleji) x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxx než xxxx xxxx xxx známy xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx. Xxxxx musí xxx xxxxxxxxxx krátce před xxxxxxx, pokud není xxxxxxx xxxxxxxxx během xxxx, xxx bude xxxxxxxx, známa x xxxxxxx xx jako xxxxxxxxxx.

1.5 XXXXXX

1.5.1 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxx xxxxx se xxxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx rourky. Xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxx xxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx 24 x.

Xxxx podáním xxxxxxxx látky nemají xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx (např, potkanům xx xx xxxxxx xxxxxxx xxxx noc, xxxxx 3 - 4 x), xxxx xx však xxxxxxxxx. Xx xxxxxxxx doby xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxx xx xxx xxxxxxxx xxxxx. Xx xxxxxx látky xx xxxxxx xxxxxxxx ke xxxxxx xx xxxxx 3 - 4 x u xxxxxxx xxxx 1 - 2 x u xxxx. Podává-li xx xxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxx, může xxx xxxxx délky období xxxxxxxx poskytnout xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxx.

1.5.2 Xxxxx pokusných xxxxxx x xxxxxx xxxxx

X xxxxxx kroku xx xxxxxxxxx tři xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx, xx xxxxx x xxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxx: 5, 50, 300 x 2&xxxx;000 xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxx by xxxx xxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx některých pokusných xxxxxx, jimž xxxx xxxxxx. Xxxxxx, xxxxx xx xxxxx u xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx, xx xxxxxx xx xxxxxxxxxx diagramech x xxxxxxx 5. Xxxxx xx x xxxxxxx 7 xxxxxxx xxxxxxx týkající xx xxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx EU, xxxxx xxxxxx zaveden xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx (XXX).

Xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx výchozí xxxxxx xxxxx (2&xxxx;000 mg/kg xxxxxxx hmotnosti) vyvolána, xx nutné provést xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxxxxx o xxxxx, xxxxx xx xxx xxxxxxxxx, x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xx kvůli xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx 300 xx/xx tělesné xxxxxxxxx.

Xxxxxx interval xxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx závisí xx xxxx xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat další xxxxx xx xxxx xxx odložena, xxxxx xxxxxx xxxxx, xx xxxxxxx xxxxxxx, jimž xxxx xxxxxx předchozí xxxxx, přežila.

Ve xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xx-xx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx regulačními xxxxxxxxx, xxx xxxxxx použití xxxxx xxxxxxxx úrovně xxxxx 5 000 mg/kg xxxxxxx hmotnosti (xxx xxxxxxx 6). S xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx x pokusnými xxxxxxx xx xxxxxx xx pokusných xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx 5 XXX (2 000 - 5 000 xx/xx) xxxxxxxxxxxx x xxxx xx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxx, pokud xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx, xx xxxxxxxx takové xxxxxxx xxxxx xxx xxxxx význam xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx zvířat xxxx životního prostředí.

1.5.3 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xx používá především xxxxx, xx-xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx informace xxxxxxxx o xxx, xx zkoušený materiál xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xx. xx toxický xxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxx xx znalostí x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxx s ohledem xx totožnost x xxxxxxxx xxxxxx, x xxxxx xx xx, xx jsou toxikologicky xxxxxxxx. X xxxxxxxxx, xxx xxxxxxxx xxx xxxx informací nebo xxxxx xxxxx xxxxxxxxx x toxicitě xxxx xxx xx xxxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx toxický, xx xxxx být xxxxxxxxx xxxxxx zkouška.

Limitní xxxxxxx x xxxxxx xxxxxx xxxxx 2&xxxx;000 mg/kg xxxxxxx xxxxxxxxx lze xxxxxxx na xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx (tři xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxx). Xxxxxxxxx xxx xx xxxxx xxxxxxxxx zvířatech xxxxxxx xxxxxxx zkoušku x xxxxxx úrovní xxxxx 5&xxxx;000 mg/kg (xxx xxxxxxx 6). Projeví-li xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látkou, může xxx nutné xxxxxxx xxxxx xxxxxxx s xxxxxxxxx xxxxx úrovní xxxxx.

1.6 XXXXXXXXXX

Xx xxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx 30 minut, xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx 24 x, přičemž xxxxxxxx xxxxxxxxx se xxxxxx xxxxxx 4 x, a xxxx xxxxx xx xxxx 14 xxx xxxxx xxxxxxx, kdy je xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx studie vyjmout x xxxxxxx xxxxxxx xxxxx dodržování pravidla xxxxxxx xxxxxxxxx s xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xx xxxxxxx jejich xxxx. Doba xxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx pevně. Xxxx xx xxx xxxxxxxxx xxxxx toxických xxxxxx, doby xxxxxx xxxxxxx a xxxxx xxxx zotavení, x xxxx tedy být xxxxx potřeby prodloužena. Xxxx, xxx se xxxxxxxx toxicity xxxxxx x xxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxx v xxxxxxx tendence xx xxxxxxxxx příznakům xxxxxxxx^7a). Xxxxxxx xxxxxxxxxx se xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, přičemž xxxxxxx se xxxxx xxx každé xxxxxxx xxxxx jednotlivě.

Další xxxxxxxxxx xxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx dále xxxxxxxx příznaky xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx kůži, na xxxxx, na očích, xx xxxxxxxxxx, x xxxxxx změny xxxxxxx, xxxxxxxx oběhu, změny xxxxxx autonomní x xxxxxxxxx xxxxxxx soustavy, xxxxxxxxxxxxxxx aktivity x xxxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxx, xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxx^7a). Pokusná zvířata xx stavu xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx prudkých xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xx humánně xxxxxx. Xxxxx jsou xxxxxxx xxxxxxx z humánních xxxxxx utracena xxxx xx zjištěn jejich xxxx, je xxxxx xxxx uhynutí xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx.

1.6.1 Xxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx před xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx. Vypočítají se xxxxx hmotnosti x xxxxxxxxxxx xx. Xx xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx, xxxxx a xxxxxxx xxxxxx.

1.6.2 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx (xxxxxx xxxx, xxxxx x xxxxxxx zkoušky uhynula xxxx xxxx utracena xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx s xxxxxxxxx xxxxxxx) se xxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx makroskopické xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, x xxxxx jsou xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxx 24 nebo xxxx xxxxx, xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx.

2 XXXX

Xxxx xx xxx xxxxxxx xxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx xxxx být xxxxxxx xxxxx shrnuty xx xxxxxxx, přičemž xx u xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx použitých xxxxxxxxx xxxxxx, počet xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, počet xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, doba uhynutí xxxxxxxxxxxx pokusných zvířat, xxxxx a xxxxxx xxxxxx x vratnost xxxxxxxxx účinků a xxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL POKUSU X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx^9),10) musí xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx a x xxxxxxx pokusu xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

3.1 Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx obsahuje tyto xxxxxxxxx:

Xxxxxxxx látka:

- xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx x xxx, kde xx xx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx (včetně xxxxxxxxxxx),

- xxxxxxxxxxxxx údaje, xxxxxx xxxxx CAS.

Vehikulum (x xxxxxxx potřeby):

- xxxxxxxxxx xxxxxx vehikula, xxxxx xxxx použita xxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- použitý xxxx/xxxx,

- xxxxxxxxxxxxxxx xxxx pokusných xxxxxx, xx-xx znám,

- xxxxx, stáří x xxxxxxx pokusných xxxxxx (xxxxxxxx xxxxxx zdůvodnění xxxxxxx samců místo xxxxx),

- původ, xxxxxxxx xxxxx, krmivo xxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxx:

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx zkoušené xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx materiálu,

- podrobné xxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx látky, xxxxxx xxxxxxxxxx objemů x xxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx a kvalitě xxxx (včetně druhu/zdroje xxxxxx, xxxxxx xxxx),

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x x úrovni jeho xxxxx (xx. xxxxx xxxxxxxxx zvířat xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxxxx x xxxxxx účinků),

- xxxxxxx xxxxx o xxxxxxx hmotnosti x xxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxx xxxxxx xxxxx, poté v xxxxxxxxx intervalech x x xxxx xxxxx xxxx utracení,

- datum x doba xxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x zda xxxx vratné,

- pitevní x xxxxxxxxxxxxxxxx nálezy xxx každé xxxxxxx xxxxx, xxxxx x xxxx x xxxxxxxxx .

Xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

Xxxxxxx 5

XXXXXX, XXXXX XX BÝT X XXXXX Z XXXXXXXXX XXXXX DODRŽEN

OBECNÉ XXXXXXXX

Xxxxxx xxxxxxxx x každé xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, podle xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx.

- Tabulka 5 x: výchozí xxxxx xx 5 xx /xx xxxxxxx xxxxxxxxx

- Xxxxxxx 5 x: xxxxxxx xxxxx je 50 mg /kg xxxxxxx xxxxxxxxx

- Xxxxxxx 5 x: xxxxxxx xxxxx xx 300 xx/xx xxxxxxx hmotnosti

- Xxxxxxx 5 d: xxxxxxx xxxxx xx 2&xxxx;000 xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxx šipkami x xxxxxxxxxx na xxxxx xxxxxxx utracených xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx 5x - Xxxxxx zkoušení x xxxxxxx dávkou 5 xx/xx tělesné xxxxxxxxx

Xxxxxxx 5x - Xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx 50 xx/xx xxxxxxx hmotnosti

Tabulka 5x - Xxxxxx zkoušení x výchozí xxxxxx 300 mg/kg xxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxxxx 5d - Xxxxxx xxxxxxxx s xxxxxxx xxxxxx 2000 xx/xx tělesné xxxxxxxxx

Xxxxxxx 6

XXXXXXXX XXXXXXXXXXX ZKOUŠENÝCH XXXXX X OČEKÁVANÝMI XXXXXXXXX XX50 PŘESAHUJÍCÍMI 2&xxxx;000 mg/kg XXX XXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxxxx pro xxxxxxxxx nebezpečnosti 5 xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, u xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx toxicity relativně xxxxx, xxxxx xxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. X těchto xxxxx xx předpokládá, xx xx jejich xxxxxx xxxx xxxxxxxx XX₅₀ xxxx XX₅₀ xxxxxxxxxxxxxx xxxxx podávaných jinými xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xx 2&xxxx;000 xx 5 000 xx/xx. Xxxxxxxxx látku xxx xxxxxxxxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx 2&xxxx;000 mg/kg &xx; XX₅₀ &xx; 5&xxxx;000 xx/xx (v GHS xxxxxxxxx 5) x xxxxxx xxxxxxxxx:

x) pokud xx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx uvedeného x xxxxxxx 5x - 5x, x xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx,

x) xxxxx xxxx xxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx, xx XX₅₀ se xxxxxxxx x xxxxxxx hodnot xxxxxxxxx 5, xxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx nebo toxických xxxxxx na xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx obavy x xxxxxx xxxxxx,

x) xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx xxxx přiřazení xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x

- xxxxx xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx naznačující xxxxxxxx xxxxxxx účinky xx xxxxxxx, xxxx

- xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx orální cestou xx xxxxxx kategorie 4 xxxxxxxxxx uhynutí, xxxx

- v xxxxxxxxx, xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx klinické xxxxxxxx xxxxxxxx při xxxxxxxxx xx hodnot xxxxxxxxx 4 x xxxxxxxx průjmu, xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxx

- x xxxxxxxxx, xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx potenciál xxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx z xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx zvířatech.

ZKOUŠENÍ X XXXXXXX XXXXXXXXXXXXX 2&xxxx;000 xx/xx

X xxxxxxx xx xxxxxxx ochrany dobrého xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx 5 (5&xxxx;000 xx/xx) xxxxxxxxxxxx x xxxx xx xx zvažovat xxxxx x případě, xx xxxxxxxx xxxxx pravděpodobnost, xx xxxxxxxx takové xxxxxxx mají xxxxx xxxxxx xxx ochranu xxxxxxxx zdraví xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx^7a). X xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx žádné xxxxx xxxxxxx neprovedou.

Pokud xx xxxxxxxxxx zkoušení x xxxxxx 5&xxxx;000 xx/xx, xxxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxx (xx. xxx xxxxxxx xxxxxxx). Xxxxx xxxxxxx xxxxx, xxxxx byla xxxxxx dávka xxxx xxxxxxx, xxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxx s úrovní 2&xxxx;000 xx/xx xxxxx xxxxxxxxxx diagramu v xxxxxxx 5. Pokud xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx, xxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Pokud xxxxx xxxxx jedno xxxxxxx xxxxx ze xxx xxxxxxxxx zvířat, xxxxxxx se, xx xxxxxxx XX₅₀ xxxxxxxx 5&xxxx;000 xx/xx. Xxxxx xxxxxx xxx pokusná xxxxxxx, xxxxxxxxx se xxxxxxx xxxxx 2&xxxx;000 xx/xx.

Xxxxxxx 7 - Xxxxxx xxxxxxxx B.1 xxxx: Xxxxxx ke xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx XX pro předchodné xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx globálně xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx klasifikace (GHS) (xxxxxxxx x xxxxxxxxxx^7a))

X.2 XXXXXX XXXXXXXX XXXXXXXXX

1 XXXXXX xx v xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.^2),3)

1.1 Xxxx

Xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx par, xxxx xxxx, bodu xxxx, xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx (xxxx-xx xxxxxxxxxxxx) xxxxxxxxx látky.

1.2 Princip xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx látce xx xxxxxxx xxxx v xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, x xx xxxxx koncentraci x xxxxx xxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xx účinky x xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx, xxxxx během xxxxxx xxxxxx, x ta, xxxxx xxxxxxx do xxxxx xxxxxx, xx xxxxxxx.

Xxxxxxx xx xxxxxxxxx x přetrvávajícími xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx v xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx, x kterých xx xxxxx, xx xxxxxxxxxx značnou xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx vlastností.

1.3 Xxxxx xxxxxx

1.3.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx s xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x stáří x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx tak, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu.¹⁰⁾ Xxxxx to xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx třeba xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx je xxxxx, přidá xx x xxxxxxxxx látce xxxxxx xxxxxxxxx xxx, xxx x xxxxxxx xxxxxxx příslušná xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx: x xxx případě se xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxx xxx usnadnění aplikace xxxxxxxxx nebo xxxx xxxxxxx, musí být x nich známo, xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx-xx vhodná xxxxxxxxxx data, xx xxxxx xx využít.

1.3.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.3.2.1 Xxxxxxx xxxxxxx

X xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx-xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx použití. Používá xx běžně xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx ± 20 % střední xxxxxxx (pro každé xxxxxxx zvlášť).

1.3.2.2 Xxxxx x pohlaví

Pro xxxxxx xxxxxxxx hladinu xx xxxxx použít xxxxxxx 10 xxxxxxxx (5 xxxxx a 5 xxxxx). Samice xxxx xxx xxxxxxxxx a xxxxx být březí.

Poznámka: Xxxxxxxxx-xx xx v xxxxxxxx testech xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx, xxx xxxx xxxxxxxx, xxxx xx xx xxxxxx použití xxxxxxx xxxxx xxxxxx. Xxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxx a je xxxxx zaručit, xxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx dávky. X xxxxxx xxxxxxx xx xxxxx vyhnout se xxxxxxxx letálních xxxxx xxxxxxxxx látky.

1.3.2.3 Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx

Xx xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx, xxxxxxx 3, x xxxx xxx vhodně xxxxxxxxxxxx xxx, xxx xxx u xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx účinků a xxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx vztahu mezi xxxxxx x mortalitou x, xxxxx xx xx xxxxx, musí xxxxxxx xxxxxxxxx XX₅₀ x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

1.3.2.4 Xxxxxxx test

Nedojde-li po 4 xxxxxxxx xxxxxxxx 5 xxxxx a 5 samic xxxxx x xxxxxxxxxxx 20 xx.x^-1 nebo xxxxx xx aerosolu tekuté xxxx xxxxx xxxxx x koncentraci 5 xx.x^-1 (xxxx - x xxxxxxxxx, kdy xxxx koncentraci xxxx xxxxx použít x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx rizika xxxxxxx - při xxxxxxxx xxxxxxxxx dosažitelné xxxxxxxxxxx) xxxxx 14 xxx x žádné xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx se xxxxx xxxxxx za xxxxxxxx.

1.3.2.5 Xxxx xxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx má xxx 4 xxxxxx.

1.3.2.6 xxxxxxxx

Xxx xxxxxx xx xxxxxxx xx třeba xxxxxx inhalační zařízení, xxxxx umožňuje xxxxxxxxx xxxxxxxx vzduchu x xxxxxxx xxxxxxx nejméně xxxxxxxxxxx xx xxxxxx, xxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx rozdělení xxxxx x expoziční xxxxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx box, xx xxxxx ho xxxxxxxxxxx xxx, xxx se xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx. Xxx zajištění xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxx xx xxxxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx 5 % xxxxxx xxxx. Xx xxxx možné xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx-xxxxxxx, xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx celotělové xxxxxxxx; xxxxx dva xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx látky xxxxxx xxxxxxx.

1.3.2.7 Doba xxxxxxxxxx

Xxxx xxxxxxxxxx by měla xxxxx xxxxxxx 14 xxx. Xxxxx xx xxxx stanovit xxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxx na xxxxxxxxx reakcích, na xxxxxxxxx jejich xxxxxx x xx xxxxxx xxxx xxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxx prodloužit. Xxxxxxxxxxx je xxxx, xxx xx xxxxxx x xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxx doba xx xxxxxxx, xxxxxxx xxx, xxx xx patrná xxxxxxxx ke xxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.3.3 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xx bezprostředně před xxxxxxxx zváží. Exponují xx xx xxxx 4 xxxxx xx xxxxxxxx rovnováhy koncentrace xxxxxxxxx látky. Nastavení xxxxxxxxx xx mělo xxx xxxxxx. Xxxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxx 22 °C ± 3 °X. Xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxx xxxxxxx mezi 30 % x 70 %, s xxxxxxxx případů, kde xx xxxx možné (xxxx. experimenty x xxxxxxxx). Xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx (≤ 5 mm xxxxxxx xxxxxxx) xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx látky xx xxxxx. Xxxxx xxxxxxxx se nepodává xxxxxxx xxx xxxx.

Xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx testovací xxxxxxxxx. Xxxxxx xxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx dosaženo xx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx x xxxxxx boxu xx zajišťovat homogenní xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x komoře.

Je xxxxx xxxxxxxx xxxxxx nebo xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx expozice:

(a) xxxxxx vzduchu (xxxxxxxxxxx),

(x) xxxxxxxx koncentrace studované xxxxx xx xxxx x xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx (xxxxxxx xxxxxxx, xxxx. aerosoly ve xxxxxx xxxxxxxxxxx, mohou xxxxxxxxx častější xxxxxxxxxxxx). Xxxxx jedné xxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx od xxxxxxx xxxxxxx x xxxx xxx ± 15 %. X některých xxxxxxxx, xxx xxxx xxxxxx regulace není xxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx větší xxxxxx xxxxxxxx. Po xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx být xxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx, jak xx xx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx xxxx xxxxxx a xxxxxxxx, xxxx se xxxxxxxxxx velikostí částic xxx často, jak xx xxxxx vyžaduje (xxx xxxxxxx jednou xxx každou testovanou xxxxxxx),

(x) xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxx expozice x xx jejím xxxxxxxx se xxxxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Během xxxxxxx xxx xx xxxxx xxxxxxxx pozorování xxxxx. Xxxxxxxxx jednou xxxxx xxxxxxxx den xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxx pozorování x xxxxxxxxxxxx opatření xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx zvířat ve xxxxxx, xxxx. xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx nebo izolací xx utracením slabých xxxx xxxxxxxxxxx zvířat.

Pozorování xxxxxxxx změny kůže, xxxxx, očí, sliznic, xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx, změny funkce xxxxxxxxx a centrální xxxxxxx xxxxxxxx, somatomotorické xxxxxxxx x xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, tremoru, xxxxxxxx xxxxx, slinění, xxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxx. Okamžik xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx po xxxxxxxx xxxxx x v xxxxxxxx uhynutí.

Zvířata, která xxxxx xxxxxx xxxxxx, x xx, xxxxx xxxxxxx do konce xxxxxx, xx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx všem změnám xxxxx x xxxxx xxxxx dýchacího xxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxxx x odeberou xx xxxxxxxxx xxxxx pro xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření.

2 ÚDAJE

Údaje xx xxxxxxx xx xxxxxxx. Z xx xxxx xxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx skupinu xxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx pokusu, xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx. Změny hmotnosti xx třeba xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxx 1 den. Xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx s xxxxxxx xx utrpení xxxx k xxxxxxxx xxxxxxxxx testovanou xxxxxx, xxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx. LC₅₀ xx xxxxxxx xxxxxxxxx metodou. Xxxx xx hodnotí xxxxx - xxxxx xxxxxxxx - xxxx xxxxxxxx xxxxxxx testované xxxxx x výskytem x xxxxxxx všech xxxxxxxxxx, včetně xxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, mortality x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA

V xxxxxxx s příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ musí xxx zpracován projekt xxxxxx a x xxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxxx pokusu xxxxxxxx xxxxxxxxxxx informace:

- xxxxxxxxx xxxx, xxxx, xxxxx, podmínky xxxxxxxx, xxxxxxx, xxx.

- xxxxxxxx xxxxxx: xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx konstrukce, xxxx, xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx přípravy xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x způsobu xxxxxxxx xxxxxx x expozičním xxxx, xxxxx je xxxxxxxx. Je třeba xxxxxx přístroje pro xxxxxx teploty, xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx o xxxxxxxx xx xxxxxxx xx tabulky a xxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx hodnotami a xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (např. xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx). Xxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx:

x) rychlost xxxxxxx xxxxxxx v xxxxxxxxxx zařízení;

b) xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx;

x) xxxxxxxxx koncentrace (xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látky xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, dělené objemem xxxxxxx);

Xxxxxxxx: xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxx (xxxx. xx xxxx) xx třeba xxxxxx nejen xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx, nýbrž xxxx, xxxxx xx to xxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx.

x) xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxx;

x) skutečná xxxxxxxxxxx x dýchací xxxx;

x) hmotnostní xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx průměru (MMAD) x geometrická xxxxxxxxxx xxxxxxxx (XXX);

x) xxxx xx ustavení xxxxxxxxx;

x) xxxx xxxxxxxx;

- tabulky xxxxxxxxx reakcí xxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx (xx. xxxxx xxxxxx, xxxxx x xxxxxx uhynula nebo xxxx humánně utracena; xxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx; xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx);

- xxxx xxxxxxx během xxxxxxxx xxxx xx xxxxx xxxxxxxx, xxxxxx a xxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx;

- xxxxxxx xxxxxxxxxx;

- hodnota XX₅₀ xxx xxxxx pohlaví xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxx pozorování (s xxxxxxxx metody xxxxxxx);

- 95% xxxxxxxx spolehlivosti xxx XX₅₀ (xxxxx xx možno xxx xxxxxxxx);

- xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx (xxxxxxxxxxx) a xxxx xxxxxxxx (xxxxx to xxxxxxxx xxxxxx stanovení);

- xxxxxxx nálezy;

- všechny xxxxxxxxxxxxxxxx nálezy.

Diskuse xxxxxxxx (xx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxx případného xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx důvodů během xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx XX₅₀).

Xxxxxx.

X.3 XXXXXX XXXXXXXX XXXXXXXX

1 METODA xx x xxxxxxx x xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx.²⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx nanáší xx xxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, x xx každé xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx, xxxxx uhynou xxxxx xxxxxx, i xxxxxxx, která přežijí xxxxx pokusu, se xxxxxxx.

Xxxxxxx se xxxxxxxxx x přetrvávajícími xxxxxxxx xxxxxxx x bolesti xx xxxxx humánním xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xx nemají xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx, o xxxxxxx xx xxxxx, xx xxxxxxxxxx značnou bolest x xxxxxxx následkem xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.2 Popis xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx 5 xxx xxxx xxxxxx xxxx zvířata xxxxxxx x pokusných xxxxxxxx x podmínkách ustájení x xxxxxx, v xxxxxx xxxxx během xxxxxxxxxxx. Před testem xx zdravá mladá xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx do jednotlivých xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxx 24 xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxx zvířat na xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxx. Xxx xxxxxxxx xxxx holení xxxxx xx třeba xxxx xx xx, xxx xx nepoškodila (xxxx. xxxxxx) kůže, což xx xxxxx xxxxxx xxxx propustnost. Xxx xxxxxxxx testované xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx 10 % povrchu xxxx. Xxx xxxxxxxx x pevnými xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx v xxxxxxxx xxxxx, xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx vodou nebo xxxxxxx vehikulem, xxx xxx xxxxx" xxxxxxx x xxxx. Při xxxxxxx vehikula xx xxxxx brát x xxxxx xxxx xxxxxxxx xx xxxxxx testované xxxxx xxxx. Xxxxx xxxxxxxx xx xx xxx řídit tím, x jaké formě xx xxxx daná xxxxx xxxxxx do xxxxx x lidskou xxxx, a ze xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx ten, xxxxx xxxxxxx usnadňuje xxxxxx xxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.2.2.1 Xxxxxxx zvířata

Pokusná xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx druh, xxxxxxx x xxxxx x souladu x xxxxxxxxxxx §15 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ a xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx identifikace xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx stanoví §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu.¹⁰⁾

Používá xx xxxxxxxxx potkanů xxxx xxxxxxx. Xxx xxxxxx x xxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxx pro xx xxxxxx. Je třeba xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx zvířat. Na xxxxxxx xxxxx xx xxxxxx variační rozpětí xxxxxxxxx xxxxxx (xxx xxxxx pohlaví xxxxxx) xxxxxxxxx ± 20 % xxxxxxx xxxxxxx.

1.2.2.2 Xxxxx x xxxxxxx

Xxx xxxxxx xxxxxx dávek xxxxxx xxxxxxx 5 xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx-xx se xxxxx, xxxx xxx xxxxxxxxx x nesmí xxx xxxxx. Xxxxx xx x dispozici xxxxxxxxx, xx xxxxx x xxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxx zvířata xxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxx: Xxxxxxxxx-xx xx x akutních xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx, xxx xxxx xxxxxxxx, xxxx xx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx. Dávky xx xxxxx xxxxxxx xxxxxx x xx xxxxx xxxxxxxx, xxx se xxxxxxxxxxxx xxxxx toxické xxxxx. V xxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx testované xxxxx.

1.2.2.3 Dávkování

Má být xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx xxx, x mají xxx xxxxxx odstupňovány xxx, xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x mortality. Při xxxxxxxxxxx o xxxxxxxx xxxxx xx třeba xxxx x xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxx údaje xxxx xxxxxx na xxxxxxxxxx xxxxxx mezi dávkou x účinkem, x xxxxxxx stanovení XX₅₀ x xxxxxxxxxxx spolehlivostí.

1.2.2.4 Xxxxxxx xxxx

Xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx jednou xxxxxx nejméně 2000 xx.xx^-1 xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx 5 xxxxx a 5 xxxxx x použitím xxxx popsaných xxxxxxx. Xxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx, je xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx.

1.2.2.5 Xxxx pozorování

Doba xxxxxxxxxx xx xxx xxxxxxx 14 xxx. Xxxxx xx však xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxx by xxx určena xxxxx xxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxx xxxxxxxx. Xxxx pozorování je xxxxx podle xxxxxxx xxxxxxxxxx. Rozhodující je xxxx, xxx xx xxxxxxx xxxxxx projeví x xxxxxx x xxxx do xxxxxxx, xxxxxxx xxx, xxx xx patrná xxxxxxxx x výskytu xxxxxxxx xxxxxxx.

1.2.3 Popis postupu

Zvířata xx xxxxxxx jednotlivě x klecích. Testovaná xxxxx se nanese xxxxxxxxxx xx xxxxxx, xxxxx činí asi 10 % celkového xxxxxxx xxxx. Pro xxxxxx toxické látky xxxx být xxxx xxxxxx menší; xxxx xx se xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xx největší xxxx xxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx látka xx xx expoziční xxxx 24 xxxxx xxxxxxxxx x kontaktu x xxxx xxxxxx xxxxxxxxx mulového xxxxxx x nedráždivé xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx plochu xx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx mulový xxxxx x testovaná xxxxx xxxxxxxx a xxx xx xxxxxxxxx orálnímu xxxxxx. X zamezení xxxxxx látky je xxxxx použít i xxxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx.

Xx xxxxxxxx doby xxxxxxxx xx odstraní xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx možno xxxxx xxxx jiným xxxxxxx xxxxxxxx xx provede xxxxxxxx pokožky.

Pozorování je xxxxx ihned systematicky xxxxxxxxxxxx. Xxx každé xxxxx je xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxx xx xxxxxxx pozorují často. Xxxxxxx jednou xxxxx xxxxxxxx xxx xx xxxxx xxxxxxx pečlivé xxxxxxxx xxxxxxxxx. Další xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx opatření xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx snížení xxxxx xxxxxx xxx xxxxxx, např. xxxxxx xxxx xxxxxxxxx uhynulých xxxxxx xxxx izolací x xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx změny srsti, xxxx, xx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx aplikace, xxx a xxxxxxx, x také xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx, xxxxx funkce autonomní x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, somatomotorické aktivity x xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx tremoru, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx, průjmu, xxxxxxxx, spánku x xxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx zachytit xx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx, x xxxxx xxxxxxx xx do xxxxx xxxxxx, se xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx patologické xxxxx se xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xx odeberou pro xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.2.3.1 Hodnocení xxxxxxxx u xxxxxxx xxxxxxx

Xx dokončení xxxxxx xx jednom xxxxxxx xx podá xxxxx xxxxxxx xxxxx skupině x pěti xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, aby xx xxxxxxxx, xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx výrazně xxxxxxxxxx xx testovanou xxxxx. X konkrétních případech xxxx být odůvodněno xxxxxxx xxxxxxx počtu xxxxxx. Xxxxx xx x dispozici spolehlivá xxxxxxxxx, že xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx je xxxxx xxxxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx se xxxxxxx xx tabulky. X xx xxxx xxx xxx každou xxxxxxxxxxxxxx skupinu xxxxxx xxxxx zvířat xx xxxxxxx xxxxxx, doba xxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat, xxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxxx toxických xxxxxx x xxxxxxxxx nálezů. Xxxxxxxxx xxxxxxxxx jednotlivých xxxxxx xx provede xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxx x x) xxxxxxx xxxxxxxxxxx a xxxx xxxxxxxxx. Xxxxx hmotnosti xx xxxxx xxxxxxxx x zaznamenat, xxxxxxx-xx xxxxxxx xxxx xxx xxxxx xxx. Xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx utracena x xxxxxxx xx xxxxx x bolesti xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, se xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx. XX₅₀ se xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Dále xx xxxxxxx xxxxx, xxxxx existuje, xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx včetně změn xxxxxxx, xxxxxxxxxx symptomů, xxxxxxxxxxxxxxx xxxx, xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxx x všech xxxxxxxxx xxxxxxxxx účinků.

3 PROJEKT XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx zpracován xxxxxxx xxxxxx x o xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x průběhu xxxxxx xxxxxxxx xxxx informace:

- xxxxxxxxx druh, xxxx, xxxxx, podmínky chovu, xxxxxxx xxx.,

- podmínky xxxxxx (xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx x xxxx xxxxxx: xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx),

- xxxxxx xxxxx (včetně vehikula, xxxxx xx užito) x koncentrace,

- pohlaví xxxxxxxxx xxxxxx,

- tabulky xxxxxxxxx reakcí podle xxxxxxx x xxxxx xxxxx (počet zvířat xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx během testu; xxxxx xxxxxx s xxxxxxxx xxxxxxxx; počet xxxxxxxxxxxx xxxxxx),

- doba xxxxxxx po podání xxxxxxxxx látky, důvody x xxxxxxxx pro xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxx pozorování,

- xxxxxxx XX₅₀ xxx xx xxxxxxx, x xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx, a xx xxx 14xxxxxxx pozorování (x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx),

- 95% xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxx LD₅₀ (xxxxx jej lze xxxxxxxx),

- křivka xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx x její xxxxxxxx (xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx),

- xxxxxxx nálezy,

- xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx na xxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx možnému xxxxxxxxx vypočtené xxxxxxx XX₅₀ v xxxxxxxxxxx x utracením zvířat x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx).

Xxxxxx.

X.4 XXXXXX XXXXXXXX: DRÁŽDIVÉ X XXXXXXX XXXXXX NA XXXX

1 XXXXXX xx x souladu x xxxxxx Evropských společenství^7a).

1.1 XXXX

Xxx přípravě této xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx pozornost xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx v xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx x hodnocení xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx o xxxxxxxx xxxxx s xxxxx vyhnout se xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Součástí xxxx metody je xxxxxxxxxx, aby xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx zkoušky xxxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx na xxxx in xxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx jsou x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx, xxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx zkoušení^7a). Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx x xx xxxxxxx x xxxxxxx 8 x této metodě. Xxxxx se v xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx in xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx aplikování postupná xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

X xxxxx spolehlivého xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx zacházení s xxxxxxxxx xxxxxxx xx xx zkoušky xx xxxx neměly xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx všechny xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxx potenciální xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx vyhodnoceny na xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Takové xxxxx xxxxx zahrnovat xxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx nebo xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx směsí xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx látky^7a) x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx zkoušek xx xxxxx xxxx xx vivo^7a). Tato xxxxxxx xx měla xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxxxxxx xx vivo x xxxxx, u xxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxx, xxxxx jde x tyto xxx xxxxxxxxx.

X tabulce 8 x xxxx metodě xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx je xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx in vitro xxxx ex xxxx. Xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx na xxxxxxxx XXXX^7a), xxxx účastníky xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx (XXX)^7a). Xxxxxxxxxx xx, xxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxxx zkoušení xxxxxxxxxxx xxxx prováděním xxxxxxx xx xxxx. X xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx po xxxxxxx, xxxx xxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx spolehlivých xxxxx x xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxxxx látky. U xxxxxxxxxxxx xxxxx, x xxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxx x dispozici xxxxxxxx xxxxx, xx se xxxx xxxx strategie xxxxxx pro xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxx zkoušení nebo xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx musí xxx xxxxxxxxxx.

Xxxxx pomocí xxxxxxx průkaznosti výsledků xxxxx x xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx xx xx x xxxxxxx xx strategií postupného xxxxxxxx xxxxxx zkouška xx xxxx (xxx xxxxxxx 8).

1.2 XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxxxxx na kůži: xxxxxxxx vratných změn xx kůži do 4 x xx xxxxxxxx zkoušené xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxx xx kůži: xxxxxxxx nevratného xxxxxxxxx xxxx, zejména viditelné, xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx pokožky, do xxxx hodin po xxxxxxxx zkoušené xxxxx. Xxxxxx xx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx vředy, xxxxxxxxx, krvavými xxxxxx x v xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx ztrátou xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx kůže, xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx. X xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx by xx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx.

1.3 XXXXXXXX XXXXXXXX XXXXXX

Xxxxx, xxxxx xx xxx xxxxxxxx, xx x jedné xxxxx xxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx neexponované kůže xxxxxxxxx xxxxxxx slouží xxxx kontrola. Xx xxxxxxxxxxx intervalech xx xxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx účinků, xxx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx účinků. Xxxx xxxxxx by xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx vratnost xxxx nevratnost pozorovaných xxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx x xxxxxxxx xxxx xxxxxxx vykazují xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx utrpení xxxx xxxxxxx, se xxxxxxx xxxxxx x xxxxx se xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Kritéria xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx pokusných xxxxxx xxx nalézt x xxxxxxxxxx^7a).

1.4 POPIS ZKUŠEBNÍ XXXXXX

1.4.1 Xxxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxx

1.4.1.1 Xxxxx xxxxx pokusných xxxxxx

Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx zvířetem xx albín králíka x xxxxxxxxx se xxxxx dospělá xxxxxxx xxxxxxx. Xxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx by xx xxxx podat xxxxxxxxxx.

1.4.1.2 Příprava pokusných xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x ohledem xx druh, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx s xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx byla xxxxx xxxxxxxxxxxx jednotlivých xxxxxxxxx xxxxxx. Dobu xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾.

Xxx 24 h xxxx xxxxxxxxx zkoušky xx xxxxxxxx zvířatům xxxxxxx xxxx xx xxxxxx. Xx xxxxx xxxx xx xx, xxx xx xxxx xxxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxx xxxxx pokusná xxxxxxx xx zdravou, xxxxxxxxxxx xxxx.

Xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxx plošky xxxxx xxxxx, xxxxx jsou x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx výraznější. Xx xxxxxxxx oblastech husté xxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx.

1.4.1.3 Xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxx chována xxxxxxxxxx. Xxxxxxx x xxxxxxxxx xxx pokusná xxxxxxx xx xxxx x xxxxxxx xxx (20 ± 3) °X. Xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx měla xxxxx xxxxxxxxx 30 % x xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx 70 % xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxx xxx xxxxxxx 50 - 60 %. Osvětlení xx xxxx xxx xxxxx, xxxx by xx xxxxxxx 12 x xxxxxx a 12 h xxx, xxxx-xx x chovné xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx. Xx xxxxxx lze xxxxxx obvyklé xxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx s xxxxxxxxxx xxxxxxxx pitné xxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxx právním předpisem¹⁰⁾, xxxxx není xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx, xxx počet pokusných xxxxxx x xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx každého pokusného xxxxxxx.

1.4.2 Xxxxxx xxxxxxx

1.4.2.1 Xxxxxxxx zkoušené xxxxx

Xxxxxxxx xxxxx xx nanese xx malou xxxxxx xxxx (xxx 6 xx²) a xxxxxxx xx xxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxxx náplastí. X xxxxxxxxx, xxx xxxxx xxxxxxxx není xxxxx (xxxx. xxxxxxxx xxxx některé xxxxx), xx xx xxxx xxxxxxxx xxxxx nejprve xxxxxx xx xxxxxx xxxx, xxxxx se xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx. Xx dobu xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx plátek xxxxx xx xxxx xxxxxxx semiokluzivním xxxxxxx. Xxxxx se xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxx, xxx xx xxx na kůži xxxxxxxxx xxx, aby xx zajistil xxxxx xxxx x kůží x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx kůži. Xx xxxxx xxxxxxxx xxxx, aby xx xxxxxxx xxxxx dostalo x mulu x xxxxxxxxx xxxxx požilo xxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx se xxxxxxxxx xxxxxxxx neředěné. Při xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx (xxxxx mohou být xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx) xx xxxxxxxx xxxxx navlhčí xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx (xxxx podle xxxxxxx xxxxx xxxxxxx vehikulem) xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxx. Pokud se xxxxxxxxx xxxx vehikula xxx voda, xxx xx xxx potenciální xxxx vehikula xx xxxxxxxx účinky xxxxxxxx xxxxx xx xxxx xxxxx xxxxxxxxx.

Xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx, která xx xxxxxxx 4 x, se odstraní xxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxx xx došlo x ovlivnění odezvy xxxx celistvosti xxxx.

1.4.2.2 Xxxxxx xxxxx

Xx testovací xxxxx se nanese 0,5 xx xxxxxxxx xxxx 0,5 x xxxx látky xxxx xxxxx.

1.4.2.3 Počáteční zkouška (xxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx účinků xx xxxx in xxxx s použitím xxxxxxx xxxxxxxxx zvířete)

Důrazně xx xxxxxxxxxx, xxx xxxx xxxxxxx in xxxx provedena xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx pokud xxxxxxxx xxxxxxxxx, že xxxxx má xxxxxxxxxxx xxxxxxx účinky. Xxxxx xxxxxx je x xxxxxxx se xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (viz xxxxxxx 8).

Xxxxx xxxx xx xxxxxxx analýzy xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx, xxxx žádné xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. X xxxxxxx xxxxx, u xxxxx xx xxxxxxxxx, xx xxxx xxxxxx, xxxxxx obvykle další xxxxxxx xx vivo xxxxxxxx. Xxxxx x xxxx xxxxxxxxx, xxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxxx xxx x xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx zkoušky xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx postupu: pokusnému xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx se xxxxxxxx xx třech xxxxxxxx. Xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx reakce, xxxxxxxx xx druhá xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx. Xxxxx pozorování x xxxx fázi xxxxxxxxx, xx xxxxxxxx xxx xxx porušení xxxxxx xxxxxxxxx zacházení xxxxxxxxxx xx čtyři xxxxxx, xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx, xxxxx xx xx čtyřech xxxxxxxx xxxxxxxx, a xxxxxxxxx se xxxxxx.

Xxxxx xx xx některé xx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx pozorován xxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx. Pokud xx odstranění xxxxx xxxxxxxx není xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx, pokusné xxxxx se xxxxxxxx xx xxxx 14 xxx, xxxxx xx x xxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx dříve.

V xxxxxxxx případech, xxx xx x xxxxxxxx xxxxx nepředpokládá, xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxx xxxx být xxxxxxxx, xx se xxxx jednomu xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx.

1.4.2.4 Xxxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx in xxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx zvířaty)

Pokud během xxxxxxxxx zkoušky není xxxxxxxxx leptavý xxxxxx, xxxx by se xxxxxxxx xxxx negativní xxxxxx potvrdit xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, x každého x jednou náplastí x dobou xxxxxxxx 4 x. Xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx dráždivý xxxxxx, lze xxxxxxxxxxx xxxxxxx provést xxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx pokusných xxxxxx xxxxxxxx. Xx výjimečném xxxxxxx, kdy se xxxxxxxxx xxxxxxx neprovádí, xxx dvěma xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx, xxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxxxx xxx pokusná xxxxxxx x x obou xx projeví stejná xxxxxx, xxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx xxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx. Xxxxxx reakce xxxx xxx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.4.2.5 Xxxx xxxxxxxxxx

Xxxx xxxxxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxx bylo xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx účinků. Xxxxxxx xx xxxx xxxx být xxxxxxxx xxxxxxxx v okamžiku, xxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx. Za účelem xxxxxx vratnosti účinků xx xx xxxxxxx xxxxxxx měla xxxxxxxxx 14 dnů xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xx vratnost xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx 14 xxx, zkouška xx xx xxxx x xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx.

1.4.2.6 Xxxxxxxx pozorování x xxxxxxxxx xxxxxx xxxx

Xxxxxxx xxxxxxx zvířata xx xxxxxxxx na xxxxxxxx xxxxxxx x edému x reakce kůže xx xxxxxxx xx 60 min x xxxx xx 24, 48 x 72 x xx odstranění xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx. V xxxxxxxxx xxxxxxx na xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx vyšetří xxxx xxxxxxxxx místo. Xxxxx xxxxxx xx vyhodnotí x xxxxxxxxxxx podle xxxxxxxx v xxxx xxxxxxx xxxxxxx 9. Xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx, které xx 72 x xxxxx xxxxxxx za xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx až xx 14. xxx xxxxx xxxxxxxxx vratnosti xxxxxx. Vedle xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx být xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx místní toxické xxxxxx, xxxx xx xxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (např. vliv xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxx). Pro objasnění xxxxxxxx xxxxxx xx xx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. X xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx hodnocení xxxxxx xxxx a xxxxxxxxx zkušebním xxxxxxxxxxx x xxx, xxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx xxx xxxxxxxxxxx provádějící xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx kvalifikováni xxx xxxxx s xxxxxxxxxx systémem vyhodnocování (xxx níže xxxxxxx xxxxxxx 9). Jako xxxxxxx xxx použít xxxxxxxxxxx pokyny pro xxxxxxxxx xxxxxxxxxx účinků xx kůži x xxxxxx Xxxx^7a).

2 XXXX

2.1 XXXXXXXXXXX VÝSLEDKŮ

Výsledky studie xx shrnou xx xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx o xxxxxxx. Xxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx položky xxxxxxx x xxxxx 3.1.

2.2 HODNOCENÍ XXXXXXXX

Xxxxxx xxxxxxxxxx účinků na xxxx se xxxxxxxx xx spojení x xxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx a xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx stupně xxxxxxxxxxxxx absolutní xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx se xxxxxxx xxxx jiné účinky xxxxxxxx xxxxx. Jednotlivé xxxxxx xx spíše xxxx xxx xxxxxxxxxx xx referenční xxxxxxx, xxxxx je xxxxx xxxxxxxxx společně x xxxxxxx pozorováními xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxx.

Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx. Pokud xx xxxxxxxx čtrnáctidenní xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx alopecie (xx xxxxxxx xxxxx), xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx a šupinatění, xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx za xxxxxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX A ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy^9),10) xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx xx nutno xxxx xxxxxxxx.

3.1 Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxxx zkoušení xx xxxx: analýza xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předchozích xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx zkoušení:

- xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxx x xxxxx fázi xxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx in vitro, xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx a x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx zkoušenými/referenčními xxxxxxx,

- xxxxxxx průkaznosti xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx vivo.

Zkoušená látka:

- xxxxxxxxxxxxx xxxxx (např. xxxxx XXX, xxxxx, xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx, xxxxx),

- xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxx. xX, těkavost, xxxxxxxxxxx, stabilita),

- pokud xxx o xxxx, xxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx (xxxxx xxxxxxx), xxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- použitý druh/kmen, xxxxxxxxxx použití xxxxxx xxxxxxxxx zvířat, není-li xxxxxx albín xxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxx zvířat xxxxxxx pohlaví,

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx začátku a x xxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx xx začátku xxxxxx,

- původ xxxxxxxxx xxxxxx, podmínky xxxxx, xxxxxx atd.

Zkušební xxxxxxxx:

- xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx, xx xxx xx xxxxxx náplast,

- xxxxxxxx údaje x xxxxxxxxxxx použitých na xxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- podrobné xxxxx o přípravě xxxxxxxx xxxxx, jejím xxxxxxxx x xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxx x stupni xxxxxx xx xxxxxxxx xxxx leptavé účinky x každého pokusného xxxxxxx ve všech xxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxxx x stupně pozorovaných xxxxxxxxxx nebo leptavých xxxxxx a případné xxxxxxxxxxxxxxxx nálezy,

- xxxxx xxxxxx místních (xxxx. xxxxxxxxx kůže) x xxxxxxxxxxx xxxxxx vedle xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx na kůži.

Diskuse x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

XXXXXXX 9: HODNOCENÍ KOŽNÍCH XXXXXX

Xxxxxx xxxxxxx a xxxxxxxxx

Xxxxx xxxxxx 0

Xxxxx xxxxx erytém (xxxxx xxxxxx) 1

Xxxxxxxx viditelný xxxxxx 2

Xxxxx až xxxxxxx xxxxxx 3

Xxxxx xxxxxx (silné xxxxxxxx) xxxx tvorba xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx erytému 4

Xxxxxxxxx xxxxx: 4

Tvorba xxxxx

Xxxxx edém 0

Velmi xxxxx xxxx (sotva xxxxxx) 1

Lehký edém (xxxxxx xxxx patrné, xxxxxx xx ohraničena xxxxxxxxx xxxxxxxxx) 2

Xxxxx xxxx (okraje vyvýšeny xxx o 1 xx) 3

Xxxxxxx edém (xxxxxxx xxxx xxx 1 mm a xxxx přesahující xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx) 4

Maximálně xxxxx: 4

Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx lze xxxxxxx histopatologické xxxxxxxxx.

Xxxxxxx 8

Xxxxxxxxx postupného zkoušení xxxxxxxxxx x leptavých xxxxxx xx xxxx

XXXXXX XXXXX

X xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxxxx s xxxxxxxxx zvířaty xx xxxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x minimalizovat xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx x xxxxxxxxx zvířat xxxxxxxxxxxxx vyvolají xxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx informace xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx účinků xxxxx xx xxxx xx xx měly zhodnotit xxxx zvažováním xxxxxxxx xx xxxx. Může xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx pro klasifikaci xxxxxxxx xxxxx podle xxxxxx xxxxxxxxxx vyvolávat xxxxxxx nebo xxxxxxxx xxxxxx xx xxxx, xxxx xx xxxx xxxxx xxxxxxxx zkoušky xx pokusných zvířatech. Xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx výsledků x xxxxxxxxx postupného xxxxxxxx xxxxx potřebu xxxxxxxx xxxxxxxx in xxxx, xxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx vyvolá xxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxx xx, xxx xx stávající xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxx leptavých xxxxxx xxxxx xx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, na xxxxxx základě se xxxxxxxx x tom, xxx by se x xxxxx charakteristice xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx další studie xxxx než kožní xxxxxx in xxxx. Xxxx-xx xxxxx xxxxx xxxxxx, doporučuje se xxxxxx xxxxxxxxx postupného xxxxxxxx x xxxx xxxxxx xxxxxx relevantní xxxxxxxxxxxxxx xxxxx. X xxxxx, xxxxx doposud xxxxxx xxxxxxxx, xx xxxx být xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x získání xxxxxxx xxxxx, které xxxx xxxxxxxx k vyhodnocení xxxxxx potenciálních xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxx xxxxxxx 8 xxxx xxxxxxxxxxx xx semináři XXXX^7a) x xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx x Xxxxxxxxxxxxxx integrovaném xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxx lidské xxxxxx a xxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx, který xxxxxxxxx 28. společné zasedání Xxxxxx pro chemické xxxxx a Xxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxx v listopadu 1998^7a).

Xxxxxxx tato xxxxxxxxx xxxxxxxxxx zkoušení není xxxxxxxx součástí xxxxxxxx xxxxxx X.4, vyjadřuje xxxxxxxxxxxx postup xxxxxxxxx xxxxxxxxxx/Xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx. Xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x etický xxxxxxxx xxx xxxxxxxx dráždivých/leptavých xxxxxx na xxxx xx xxxx. Xxxxxx xxxxxxxx poskytuje xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx x xxxxxxx faktory, xxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx existujících xxxxx x xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx účincích xxxxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx relevantních údajů x látkách, u xxxxxxx xx nutné xxxxxxx další xxxxxx, xxxx u xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx provedeny. Doporučuje xx xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx x uznané xxxxxxx xx xxxxx xxxx xx xxxx xx xxxxxxxx dráždivých/leptavých xxxxxx xx xxxx.

XXXXX XXXXXXXXX VYHODNOCOVÁNÍ X XXXXXXXX

Xxxx zahájením zkoušek x xxxxx strategie xxxxxxxxxx zkoušení (tabulka 8 xxxxxxxxxxx) xx xxxxxxxxx veškeré dostupné xxxxxxxxx, aby xx xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxx provést xxxxxxxx xx xxxx. Xxxxxxx xxx významné xxxxxxxxx xxxxxx z vyhodnocení xxxxxxxxxxxx parametrů (např. xxxxxxxx xxxxxxx pH), xxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xx xxxx xxxx x xxxxx jako xxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx o xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx obdob xx xxxxxxxxx na základě xxxxxxxxxx založeném xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Mělo xx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxx důraz xx xx měl xxxxx xx xxx xxxxxxxxxx xxxxx o xxxxxxxx xxxxx na xxxxxxx x zvířata x xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xx vitro xxxx ex vivo. Xxxxxx žíravých xxxxx xx vivo xx xx xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx. Xxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx patří:

Hodnoceni xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx látky na xxxxxxx a xxxxxxx (xxxx 1). Nejprve xx xxxxx vzít x xxxxx existující xxxxx o účincích xx xxxxxxx, xxxx. xxxxxxxx xxxxxx nebo xxxxxx nemocí z xxxxxxxx, xxxxxxx subjektů xxxxxxxxx nebo xxxxx x xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx. x xxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, protože x xxxxxx xxxxx xxx xxxxxx informace přímo xx xxxxxxxxxx k xxxxxxx na xxxx. Xxxxx, jejichž xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx, x xxxxx, o xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xx xxxx.

Xxxxxxx xxxxxx mezi xxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (SAR) (krok 2). Xxxxxx xx x úvahu výsledky xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxx-xx k xxxxxxxxx. Pokud xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx příbuzných xxxxx xxxx jejich xxxxx xx člověka xxxx xxxxxxx zvířata xxxxxxxxxxx, xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx účinků, lze xxxxxxxxxxxx, že xxxxxxxxx xxxxxxxx látka vyvolá xxxxxx xxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxx xxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx příbuzných xxxxx xxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx podle xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx o xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xx xxxxxxxxx potenciálních xxxxxxxxx x dráždivých xxxxxx xx xxxx xx xxxx xxx xxxxxxx validované x xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx SAR.

Fyzidálně-chemické xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxx 3). Xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xX xxxx ≤ 2,0 a ≥ 11,5 xxxxx xxx xxxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxx látky xx kůži xxxxxxx xx základě extrémních xxxxxx pH, xxx xxxx xxxx x xxxxx xxxxxxx/xxxxxxxxxx rezervu (xxxxxxxx xxxxxxxx)^7a). Xxxxx xxx podle pufrační xxxxxxxx soudit, že xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xx xxxx, xxxx xxxxx xxxxxxxxxx potvrdit další xxxxxxx, xxxxx xxxxx x xxxxxxxx validované x xxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxx xx vivo (xxx xxxxx 5 x 6).

Xxxxxxxx xxxxxxxx (xxxx 4). Xxxxx xx xxxxx, že xxxxxxxx xxxxx xx xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx, nemusí xxx xxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx na xxxx xx vivo, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xx obvykle xxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxx xx následek xxxxxxx xxxx xxxxxxx utrpení xxxxxxxxx zvířat. Xxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx využívající xxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx do limitní xxxxxx xxxxx 2 000 xx/xx tělesné hmotnosti xxxx vyšší x xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxx xxxxx xxxxxxx dráždivých/leptavých xxxxxx xx xxxx xxxxxxxx. Xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxx xx paměti xxxxxxx xxxxxxx. Např. xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x dermálních xxxxxx xxxxxx být xxxxx. Zkoušení a xxxxxxxxxx mohlo xxx xxxxxxxxx xx jiných xxxxxxx xxx králík x citlivost xxxxxx xxxxxxxxxxxx druhů xx xxxx xx značné xxxx xxxxx. Také xxxxx zkoušené xxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxx xxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx (např. xxxxxx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx)^7a). Xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx, kdy xxxx na králících xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x realizované studie xxxxxxxx toxicity, xxx xxxxxxxxx xxxxxx považovat xx xxxxxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx není xxxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxx xx zkoušek xx xxxxx xxxx ex xxxx (xxxxx 5 x 6). Xxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxx xx xxxx^7a), jejímž xxxxx bylo hodnocení xxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxx xxxxxxx na xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Lze xxxxxxxxxxxx, xx takové xxxxx xxxxxxxx ve xxxxxxx xx xxxx xxxxxxx závažné xxxxxx.

Xxxxxxx xx xxxx na xxxxxxxxx (kroky 7 x 8). Xxxxx xx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xx vivo xxxxx xxxxxxxxxx založené xx xxxxxxxxxxx výsledku, xxxx by xxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx zvířeti. Xxxxx xxxxxxxx této xxxxxxx naznačují, xx xxxxx xx leptavé xxxxxx na kůži, xxxxxx xx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, měla xx xx xxxxxxxx xxxx negativní xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxx dalších pokusných xxxxxxxxx po dobu xxxxxxxx 4 h. Xxxxx je xxxxx xxxxxxxxx zkoušky xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxxx xxxx dalších xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx 8 xxxxxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx kůži

	Aktivita	Nález	Závěr
1	Existující xxxxx x xxxxxxxx xxxxx xx xxxx nebo xxxxxxxx x xxxxxxx xxxx x xxxxxxxxx xxxxxx	Xxxxxx	Xxxxxxxxxx xxxxxxxx; považována xx xxxxxxx. Není xxxxx zkoušet.
		Dráždivá	Dominantní xxxxxxxx; xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx. Xxxx xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;		Xxxxxxxx/xxxxxxxxxx	Xxxxxxxxxx xxxxxxxx; považována xx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx. Xxxx xxxxx zkoušet.
	↓
	Nejsou x&xxxx;xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxx nejsou xxxxxxxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
2	Xxxxxxxx hodnocení leptavých/dráždivých xxxxxx xx xxxx xxxxx xxxxxxx XXX	Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx	Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx. Xxxx xxxxx zkoušet.
		Předpoklad xxxxxxxxxx xxxxxx na kůži	Považována xx dráždivou. Není xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxx stanovit xxxxx předpoklady, xxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
3	Xxxxxx xX (x xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xx významná).	pH ≤ 2 xxxx ≥ 11,5 (x xxxxxxx xxxxxxxx kapacitou, xxxxx xx xxxxxxxx)	Xxxxxxxxxxxxx leptavé xxxxxx. Xxxx xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	2 &xx; xX &xx; 11,5, xxxx xxx ≤ 2,0 xxxx ≥ 11,5 x&xxxx;xxxxxx nebo xxxxxx xxxxxxxx kapacitou, xxxxx xx xx xxxxxxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
4	Xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx¹	Xxxxxx xxxxxxx	Xxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;	Xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx¹	Xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx při xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx do xxxxxxx xxxxx 2 000 xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx	Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Není třeba xxxxx xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x&xxxx;xxxxxxxxx, xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
5	Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx leptavých xxxxxx xx kůži xx xxxxx nebo ex xxxx	Xxxxxxx xxxxxx	Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx. Xxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxx xxxx žíravá.
	↓
6	Proveďte xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx účinků xx kůži in xxxxx nebo ex xxxx.	Xxxxxxxx účinky	Předpokládaná xxxxxxxxxx xx xxxx. Xxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxxxxxxx metody zkoušení xxxxxxxxxx účinků xx xxxx xx xxxxx xxxx xx xxxx xxxxx xxxxxx x&xxxx;xxxxxxxxx xxxx látka xxxx xxxxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
7	Xxxxxxxx xxxxxxxxx zkoušku xx xxxxxxxxx in xxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx zvířeti.	Závažné xxxxxxxxx xxxx	Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx. Xxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxx závažné xxxxxxxxx	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
8	Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx zkoušku xx xxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx	Xxxxxx xxxx xxxxxxxx	Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx nebo xxxxxxxxx. Xxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;		Xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx	Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx. Není xxxxx žádné xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;	&xxxx;	&xxxx;	&xxxx;

¹ Xxx zvážit xxxxx 2 x 3

X.5 AKUTNÍ XXXXXXXX: XXXXXXXX A XXXXXXX XXXXXX NA OČI

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx^7a).

1.1 ÚVOD

Při xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx věnována xxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx x xxxxx vyhnout xx xxxxxxxxxxx zkouškám xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxx xxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx, xxx xxxx xxxxxxxxxx popsané xxxxxxx xxxxxxxx dráždivých/leptavých xxxxxx xx oči xx xxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx^7a) xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx jsou x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx údaje, xxxxxxxxxx xx je xxxxxx pomocí xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx^7a). Xxxxxxxxx xxxxxxxx zahrnuje provedení xxxxxxxxxxxx x schválených xxxxxxx xx xxxxx x xx xxxxxxx x xxxxxxx 10 x xxxx xxxxxx xxxxxxxx. Navíc xx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx in vivo xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xx vivo, xx xxxxxx xxxxxxx xx předpoví xxxxx xxxxxxx xxxxxx xx xxx.

X xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx přístupu x xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xx se ke xxxxxxxx in xxxx xxxxxx přistupovat, dokud xxxxxx všechny xxxxxxxx xxxxx významné xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx/xxxxxxxx účinky xxxxx xx xxx xxxxxxxxxxx na základě xxxxxxx xxxxxxxxxxx výsledků. Xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx důkazy ze xxxxxxxxxxx xxxxxx na xxxxxx xxxx pokusných xxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx jedné xxxx xxxx xxxxxxxxxx příbuzných xxxxx nebo xxxxx xxxxxx látek, údaje xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx látky^7a) x xxxxxxxx validovaných x xxxxxxxx zkoušek xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xx vitro xxxx xx xxxx^7a). Xxxx xxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xx xxxxxxx zjištění xxxx xxxxxxx.

X xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx nutnost xxxxxxxxx studií xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx účinků látky xx xxx in xxxx. Ve xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx se xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx in xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx xx kůži xx xxxx x xxxxxxxx xx v xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx X.4^7a). Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxxx postupného xxxxxxxx xx mělo xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxx xxxx látek, u xxxxx tyto xxxxxx xxxx již xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx zkoušení xxxxx x možnosti xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxx xxxxxxxxxx ani xx xxxxxxxxx studie xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx in xxxx, lze xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxx xx xxxx.

Xxxxxxxxxxxxxxx strategie xxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx součástí xx provedení validovaných xxxxxxx leptavých/dráždivých účinků xx xxxxx xxxx xx vivo, je xxxxxxx v xxxxxxx 10 k xxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxx xxxx vypracována xx xxxxxxxx OECD^7a), xxxx účastníky xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxxx xxxx doporučená xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx (XXX)^7a) Xxxxxxxxxx xx, xxx xx podle této xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xx vivo. X xxxxxx xxxxx se xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx, díky xxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. U xxxxxxxxxxxx xxxxx, x xxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxxxx na xxxx x xxx xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xx xx xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx jiné xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx rozhodnutí nepoužít xxxxxx xx krocích xxxx xxx xxxxxxxxxx.

1.2 XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxxxxx xx xxx: vyvolání změn x xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxx xxx. Xxxx xxxxx xxxx xxxx xxxxxx xx 21 xxx xx xxxxxxxx.

Xxxxxxx účinky xx xxx: xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxx xxx. Toto xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxx xx 21 xxx xx xxxxxxxx.

1.3 XXXXXXXX XXXXXXXX METODY

Látka, která xx xxx zkoušena, xx nanese x xxxxx xxxxx xx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxxx jako xxxxxxxx. V xxxxxxxx xxxxxxxxxxx se xx xxxxxxx určení lézí xxxxxxxx, rohovky x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx na xxx. Popíší xx xxxx xxxx účinky xx oko x xxxxxxxxx xxxxxxxxx účinky, xxx bylo xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Doba xxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxx možné zhodnotit xxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx zvířata, xxxxx x xxxxxxxx xxxx xxxxxxx vykazují xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxx x xxxxx se xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxx x xxxxxxxxxx^7a)

1.4 POPIS XXXXXXXX XXXXXX

1.4.1 Xxxxxxxx na xxxxxxx xx vivo

1.4.1.1 Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx se xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx. Při použití xxxxxx xxxxx nebo xxxxx by xx xxxx xxxxx zdůvodnění.

1.4.1.2 Xxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat

Pokusná xxxxxxx xxxx xxxxxxx x ohledem na xxxx, pohlaví x xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx právního předpisu¹⁰⁾. x xxxxxxxx tak, xxx byla možná xxxxxxxxxxxx jednotlivých pokusných xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾. 24 x xxxx xxxxxxxx xx u xxxxxxx x předběžně xxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat provede xxxxxxxxx obou xxx. Xxxxxxx zvířata, x xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxx, xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxxxxxx.

1.4.1 3 Podmínky chovu x xxxxxx

Xxxxxxx zvířata xx xxxx xxx xxxxxxx samostatně. Xxxxxxx x xxxxxxxxx xxx xxxxxxx zvířata xx xxxx x xxxxxxx xxxxx (20 ± 3) °C. Xxxxxxx xx relativní xxxxxxx xxxx xxxxx minimálně 30 % x xxxxx možno xxxxxxxxxxxx 70 ^x xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx, cílem xx xxxx být xxxxxxx 50 - 60 %. Xxxxxxxxx xx xxxx xxx xxxxx, mělo xx xx xxxxxxx 12 x světla x 12 x xxx, xxxx-xx v xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx. Xx krmení xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx od xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx s xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx vody. Xxxxxxx xxxxxxx mohou xxx xxxxxxx v xxxxxxx xx skupinách x souladu s xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx¹⁰⁾, xxxxx xxxx stanoveno xxxxxxxxx pokusů xxxxx, xxx počet xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxx bránit xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx každého pokusného xxxxxxx.

1.4.2 Xxxxxx xxxxxxx

1.4.2.1 Xxxxxxxx xxxxxxxx látky

Zkoušená xxxxx se xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx spojivkového vaku xxxxxxx oka xxx, xx se xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xx oční xxxxx. Xxxxx xx pak xxx na xxxxx xxxxxxx lehce xxxxxxx x sebe, xxx xxxxxxx xx ztrátě xxxxx. Druhé oko, xx kterého xx xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxxxx.

1.4.2.2 Xxxxxxx

Xxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xx 24 h xx xxxxxxxxx zkoušené xxxxx nevyplachují, s xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx (xxx xxxx 1.4.2.3.2) x v případě xxxxxxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx účinků. Xxxxxxx xxxxxxxxx skupiny pokusných xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxx xx nedoporučuje, xxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx. Xx-xx satelitní xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xx dva králíci. Xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx zdokumentují, např. xxxx výplachu, složení x xxxxxxx promývacího xxxxxxx, xxxxxx, xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx.

1.4.2.3 Xxxxxx dávek

1.4.2.3.1 Xxxxxxxx xxxxxxx

Xxx xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx 0,1 xx. X xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xx xxx xx xx xxxxxx používat xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxx 0,1 xx xx xxx xx xx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx vypudit x xxxxxxxxxx do xxxxxxx.

1.4.2.3.2 Xxxxxxxx pevných látek

Při xxxxxxxx pevných látek, xxxx a xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxx 0,1 xx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx 100 xx. Zkoušená xxxxx xx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx. Xxxxx pevného xxxxxxxxx xx stanoví xx xx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx. xxxxxxxxxxx odměrnou xxxxxxxx. Pokud xx xxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxx prvního pozorování xx 1 h xx xxxxxxxx, xxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxx xxxxx.

1.4.2.3.3 Zkoušení xxxxxxxx

Xxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxx xx doporučuje xxxxxxxx látky xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxx jsou xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx, xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. V takových xxxxxxxxx xx xxx xxxxxx otevřené x xxxxx se xx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx jednu sekundu xx vzdálenosti 10 xx xxxxx před xxxx. Vzdálenost xx xxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx x xxxx xxxxxx lišit. Xx třeba xxxx xx xx, xxx xxxxxxx x poškození xxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx. X xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx "xxxxxxxxxxxx" xxxxxxxxx xxx x xxxxxxxx rozprašovacího xxxxx.

Xxxxx aerosolu xxx xxxxxxxxx xx základě xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx: xxxxx xx nastříká xx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx, xxxxxxx tento otvor xx nachází xxxxxxxxxxxxx xxxx papírem. Na xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx odhadne xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xx xxxxxxxx xx xxx. U xxxxxxxx xxxxx xxx dávku xxxxxxxxx pomocí xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xx xxxxx xxxxxxxxxx.

1.4.2.4 Xxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxx dráždivých-leptavých xxxxxx xx oči xx xxxx xx xxxxxx xxxxxxxx zvířeti)

Jak xx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxx xxxxxxx 10), xxxxxxx xx xxxxxxxxxx, aby xxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxx výsledky xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxx má xxxxxxx xxxx vysoce xxxxxxxx xxxxxx xx xxx xxx použití xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx zkoušení xxxxxxxxxx účinků xx xxx xx xxxxxxxxx.

1.4.2.5 Xxxxxxx xxxxxxxxxx

X xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx lze xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx. Pokud xxxxxxx průkaznosti xxxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxx xxxx způsobit bolest, xxxx xxxxx počáteční xxxxxxx xxxxxxx, že xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, lze xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx látky xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxx, koncentraci x xxxxx lokálního xxxxxxxxxx xx xxxxx pečlivě xxxxxx, aby xxxx xxxxxxxxx, xx v xxxxxxxx jeho xxxxxxx xxxxxxx k xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxx.

1.4.2.6 Xxxxxxxxxxx xxxxxxx (zkouška xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxx xx xxxx xx xxxxxxx pokusných zvířatech)

Pokud xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxx by xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx je xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx (xxxxxxxx) xxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxx xx provést xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx na xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx současně. Xxxxx xx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx projeví xxxxxxx xxxx vysoce xxxxxxxx xxxxxx, xx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx. X xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx může xxx xxxxx použít další xxxxxxx xxxxxxx.

1.4.2.7 Doba xxxxxxxxxx

Xxxx pozorování by xxxx být xxxxxxxxxx xxxxxx, xxx bylo xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xx však xxxx xxx ukončena kdykoliv x okamžiku, kdy xxxxxxx xxxxx vykazuje xxxxxxxxxxxxx příznaky značné xxxxxxx nebo xxxxxxx^7a). Xx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx pozorovat 21 dnů xx xxxxxx zkoušené xxxxx. Xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx 21 dnů, xxxxxxx xx se měla x xxxxx okamžiku xxxxxxx.

1.4.2.7.1 Xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx očních xxxxxx

Xxx xx xxxxxxx xx 1, 24, 48 x 72 x xx podání xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx, xxx xx nezbytné. Xxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxxx přetrvávajících prudkých xxxxxxx xxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x látka xx odpovídajícím xxxxxxxx xxxxxxxxx. Humánně xx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx, x xxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxx očním xxxxx: xxxxxxxxx rohovky xxxx xxxxxxx zvředovatění xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx; xxxx x přední xxxxxx oční; xxxxx xxxxxxx xxxxxx 4 xxxxxxxxxxxxx 48 x; xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx (xxxxxx duhovky xxxxxx 2) xxxxxxxxxxxxx 72 h; zvředovatění xxxxxxxxxx xxxxxxxx; xxxxxxx xxxxxxxx xxxx slzné xxxxx; nebo xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xxxxxx je xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx lézí.

Pokusná xxxxxxx, x nichž xxxx xxxx xxxxxxxxxx, xxxxx utratit xxxxx xxx 3 xxx xx xxxxxxxxx. Pokusná xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxx, xxxx xx 21 dnů, xx jejichž xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxx. Xx 7, 14 x 21 dnech xx provádí xxxxxxxxxx, xxx xx xxxxx xxxx xxxx a xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxx reakce oka (xxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxx) xx xxxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxxx 11). Xxxxxx xx xxxx xxxxxxxx xxxx xxxx xxxx (xxxx. xxxxx, xxxxxxxx) xxxx nežádoucí xxxxxxxxx účinky.

Vyšetřování xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx lupy, xxxxx xxxxxxxxxx lampy, xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx jiných xxxxxxxx xxxxxxxx. Xx xxxxxxxxxxx pozorování po 24 h xxxxx xxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx očních xxxxxx xx xxxxxxxxxxxx subjektivní. X xxxxx podporovat xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx očních xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx laboratořím x xxx, kdo xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

2 XXXX

2.1 XXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx na oči xx xxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxx x stupněm xxxxxxxxxx xxxx a jejich xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx stupně nepředstavují xxxxxxxxx měřítko xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xx hodnotí xxxx xxxx účinky zkoušené xxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxx xx spíše xxxx xxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xxxxx xx xxxxxxx x xxxxx xxxxx x hodnocení xxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx^9),10) xxxx xxx xxxxxxxxx projekt xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx xx nutno xxxx xxxxxxxx.

3.1 Xxxxxx x průběhu pokusu xxxxxxxx následující xxxxxxxxx,

xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx: xxxxxxx xxxxxxxxxxx výsledků xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx:

- xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx zkoušení,

- xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx, včetně xxxxxxxxxx xxxxx x postupech x o xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- popis xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx účinků xx kůži in xxxx, xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxx průkaznosti xxxxxxxx odůvodňující xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx.

Xxxxxxxx xxxxx:

- identifikační xxxxx (xxxx. číslo XXX, xxxxx, čistota, xxxxx xxxxxxxxx, xxxxx),

- xxxxxxxxx xxxxxx x fyzikálně-chemické xxxxxxxxxx (např. hodnota xX, xxxxxxxx, xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx, reaktivita x xxxxx),

- x xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx,

- xx-xx použito xxxxxxx xxxxxxxxxxx, jeho xxxxxxxxxxxx, xxxxxxx, xxx, xxxxx a xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx se xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx:

- identifikace, xxxxxxxxxxx (xxxxx xxxxxxx), použitý xxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxx/xxxx, zdůvodnění použití xxxxxx pokusných xxxxxx, xxxx-xx xxxxxx xxxxx xxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx studie,

- xxxxx xxxxxxxxx zvířat každého xxxxxxx xx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx skupinách (xx-xx xx nutné),

- xxxxxxxxx jednotlivých xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx x xx xxxxx xxxxxxx,

- původ, podmínky xxxxx, xxxxxx atd.

Výsledky:

- xxxxx xxxxxx vyhodnocení xxxxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxx (xxxx. ruční xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx),

- údaje xx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxxx pokusného xxxxxxx xx xxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxxx x charakteru xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxx všech xxxxxxx pozorovaných xxxxxx xxxx (např. xxxxxxxxxxxxx, xxxxxx xxxx, xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, zbarvení),

- xxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx oči x xxxxxxxx histopatologické xxxxxx.

Xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx výsledků.

Extrapolace xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx na xxx xxxxxxxxx zvířat xx xxxxxxx xx platná xxx v omezené xxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxxx látky xxx xxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxx.

Xx xxxxx xxxx xx xx, xxx byla xxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx infekce.

Závěry.

TABULKA 11: XXXXXXXX OČNÍCH XXXX

Xxxxxxx

Xxxxx: xxxxxx hustoty (xxxxxxx xx nejvíce xxxxxxxx xxxxxxx)*

Xxxxx zvředovatění xxx xxxxx 0

Rozptýlené xxxx xxxxxxx xxxxxxx zákalu (xxxx než xxxxx xxxxxxxx normálního xxxxx), xxxxxxx xxxxxxx jasně xxxxxxxxx 1

Xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx oblast, xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx 2

Xxxxxxxxxx zóny opalescence, xxxxxxx xxxxxxx nejsou xxxxxxxxx, velikost zornice xxxxx rozeznatelná 3

Úplná xxxxxxxxxxxxx rohovky, duhovka xx zcela xxxxxxxxxxx 4

Xxxxxxxxx xxxxx: 4

* Xxxxxxxxx se xxxxxx xxxxxx rohovky.

Duhovka

Normální 0

Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx, xxxxxxxx, xxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx rohovky, xxxx xxxxxxxxx při xxxxxx;

xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx (xxxxxxxx xxxxxx je xxxxxxxxxx xx xxxxxx) 1

Xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxx xx xxxxxx 2

Maximálně xxxxx: 2

Xxxxxxxx

Xxxxxxxxxx (xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx x xxxxxxx)

Xxxxxxxx 0

Xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx (xxxxxxxxx) 1

Difúzní, xxxx xxxxx, xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx 2

Xxxxxxx temně xxxx xxxxx 3

Xxxxxxxxx xxxxx: 3

Xxxxx (xxxxxxxx)

(xxxx se xxxxx xxxx xxxxxxx xxxx)

Xxxxxxxx 0

Xxxxx xxxxxxxxxx xxxx 1

Xxxxxx xxxx, x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx 2

Xxxx způsobující xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx 3

Xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx víček xxxx xxx xx xxxxxxxx 4

Xxxxxxxxx xxxxx: 4

Xxxxxxx 10

Xxxxxxxxx postupného xxxxxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxx na xxx

XXXXXX XXXXX

X xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x dobrého xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xx důležité xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx oči xx xx xxxx xxxxxxxxx xxxx zvažováním xxxxxxxx in xxxx. Xxxx již xxxxxxxxx xxxxxxxx důkazů xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxx xx oči, xxxx xx bylo xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx zvířatech. Xxxxx využití xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx vyvolá xxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxx xx, xxx xx stávající xxxxxxxxx xxxxxxxx se dráždivých x leptavých xxxxxx xxxxx xx xxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx výsledků, na xxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx x tom, xxx xx xx x xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx měly xxxxxxx xxxxx studie xxxx xxx oční xxxxxx xx xxxx. Xxxx-xx nutné xxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x jejím xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxx. U xxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, by xx měla xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx využít x xxxxxxx údajů, xxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx oči. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x této xxxxxxx 10 byla xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx XXXX^7a). Xxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx x Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx chemických xxxxx xxx lidské xxxxxx x xxxxxx vlivu xx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx 28. xxxxxxxx zasedání Xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxx x Xxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxx látky x xxxxxxxxx 1998^7a).

Xxxxxxx xxxx strategie xxxxxxxxxx xxxxxxxx není xxxxxxxx xxxxxxxx zkušební xxxxxx X.5, xxxxxxxxx doporučovaný xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx na xxx. Xxxxx xxxxxx představuje xxxxxxxx xxxxxxxxx i xxxxxx standard xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx účinků xx xxx xx xxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx zkoušky xx xxxx a shrnuje xxxxxxx, xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx představuje xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx údajů x xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxx x xxxxxxxxxxxx přístup x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx, x xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx další studie, xxxx u nichž xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxx strategie xx xxxxxxxxx xxxxxxx validovaných x uznaných xxxxxxx xx xxxxx nebo xx vivo x xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx X.4^7a).

XXXXX STRATEGIE XXXXXXXX XX XXXXXXX

Xxxx zahájením xxxxxxx v xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxx 10 pokračování) xx xxxxxxxxx veškeré xxxxxxxx informace, xxx xx xxxxx rozhodnout x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx in xxxx. Xxxxxxx lze xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx z xxxxxxxxxxx jednotlivých parametrů (xxxx. xxxxxxxx xxxxxxx xX), xxxxxxxxx xxxxxxxxx xx se xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx. Xxxxxxx relevantní xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx výsledků. Xxxx xx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx rozhodnutí. Xxxxxx xxxxx xx xx xxx klást xx xxx existující xxxxx o xxxxxxxx xxxxx na člověka x xxxxxxx x xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxx xx vivo. Xxxxxx žíravých xxxxx xx xxxx xx xx měly xxxxxxxx xx xxxxxxx. Mezi xxxxxxx uvedené ve xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx:

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx o xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx x zvířata (xxxx 1). Xxxxxxx xx nutné xxxx x xxxxx existující xxxxx x xxxxxxxx xx xxxxxxx, xxxx. xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx, záznamy subjektů xxxxxxxxx xxxx xxxxx x xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx studií, xxxxxxx x těchto xxx lze xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx x xxxxxxx xx xxx. Xxxx xx xxxxxxxx dostupné xxxxx ze xxxxxx xx xxxxxx xxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx na kůži. Xxxxx, jejichž xxxxxxx xxxx vysoce xxxxxxxx xxxxxx xx oči xxxx známy, xx xx xxx pokusných xxxxxx xxxxxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxx; xxxxxx xxxxx se xxxxxxxx xx xxxxx s xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xx xxx. Xxxxx, x xxxxx byly x xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx dostatečné důkazy, xx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx, xx x xxxxxx studiích xx vivo xxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (SAR) (krok 2). Vezmou xx x úvahu xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxx-xx x dispozici. Pokud xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxxx naznačující, xx xxxx potenciál xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxx, xxx předpokládat, xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx reakce. X xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx nutné xxxx xxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx získané ze xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx postupného xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx nežíravosti/nedráždivosti xxxxx. Xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx leptavých/dráždivých xxxxxx xx kůži x xxx xx měly xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx z xxxxxxx XXX.

Xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxx 3). Xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx pH xxxx ≤ 2,0 xxxx ≥ 11,5 xxxxx xxx xxxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx účinky xxxxx xx xxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xX, xxx xxxx xxxx x xxxxx xxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxxx xxxxxxxx)^7a). Pokud xxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, že xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx účinky na xxx, xxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx, pokud xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx x uznané zkoušky xx xxxxx xxxx xx vivo (xxx xxxxx 5 a 6).

Xxxxxxx dalších xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx (krok 4). X xxxx xxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx dostupné xxxxxxxxx x systémové toxicitě xxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xx x xxxxx xxxx xxxxxx dermální xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx x xxxxxxxx látky xxxxxxx, xx xx při xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xxx nutné xxxxxxx xx xx xxx. Xxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx účinky na xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx souvislost, xxx xx xxxxxxxx, xx xxxxx je xxxxx xxx xxxxxx dermální xxxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxx vysokou xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx do xxx. Takové xxxxx xxx xxxx xxxx x xxxxx xxxx xxxxx 2 x 3.

Xxxxxxxx ze zkoušek xx xxxxx xxxx xx vivo (kroky 5 x 6). Xxxxx, které vykazovaly xxxxxxx nebo výrazně xxxxxxxx xxxxxxxxxx ve xxxxxxx in xxxxx xxxx xx vivo^7a), xxxxx byla xxxxxxxxxx x uznána pro xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx na xxx xxxx na xxxx, xxxx nutné xxxxxxx xx pokusných xxxxxxxxx. Xxx xxxxxxxxxxxx, xx xxxxxx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxx podobné xxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx-xx xxxxxxxxxx x uznané zkoušky xx vitro nebo xx xxxx x xxxxxxxxx, kroky 5 x 6 xx xxxxxxxx a xxxxxx xx přímo ke xxxxx 7.

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xx xxxx (xxxx 7). Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x provedení xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx oči xxxxxxxxx xx x xxxxx x xxxx xxxxxxxxx xxxxxx nepostačují, xxxxxxx se x xxxxxxxx metody X.4^7a) x průvodní přílohy^7a) xxxxxxxxx xxxxxxxxx dráždivých/leptavých xxxxxx xx xxxx xx vivo. Jestliže xx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxx, xxxxxxxx xx za xxxxx x xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx účinky na xxx, pokud xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx. Oční xxxxxxx xx xxxx by xxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx účinky na xxxx xxxx, oční xxxxxxx in vivo xx provede.

Zkouška in xxxx na xxxxxxxxx (xxxxx 8 a 9). Xxxx xxxxxxxx xx xxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx zkouškou xx jednom pokusném xxxxxxx. Xxxxx výsledky xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx účinky na xxx, nemělo xx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxx leptavé xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx na xxxx dalších pokusných xxxxxxxxx.

Xxxxxxx 10 xxxxxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xx xxx

&xxxx;	Xxxxxxxx	Xxxxx	Xxxxx
1	Xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxx	Xxxxxxx xxxxxxxxx očí	Dominantní xxxxxxxx; xxxxxxxxxx xx žíravou xxx xxx. Xxxx xxxxx zkoušet.
		Dráždivá pro xxx	Xxxxxxxxxx xxxxxxxx; považována xx xxxxxxxxx xxx xxx. Xxxx nutné xxxxxxx.
&xxxx;		Xxxxxxxx xxxx nedráždivá xxx oči	Dominantní xxxxxxxx; xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx x nedráždivou xxx xxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxx.
&xxxx;	Xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xx lidskou xxxx zvířecí xxxx	Xxxxxxx xxxxxx xx xxxx	Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxx. Xxxx xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;	Xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxxx kůži	Silně xxxxxxxx xxxxxx xx kůži	Předpoklad xxxxxxxxxx účinků xx xxx. Xxxx xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxxx x&xxxx;xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
2	Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxx xxxxxx na xxx podle xxxxxxx XXX.	Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx	Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxx. Xxxx nutné xxxxxxx.
&xxxx;	&xxxx;	Xxxxxxxxxx dráždivých xxxxxx xx oči	Předpoklad dráždivosti xxx xxx. Není xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;	Xxxxxxxx analýzu XXX leptavých účinků xx xxxx	Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx na xxxx	Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxx. Xxxx nutné xxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxx xxxxxxxx žádné xxxxxxxxxxx, xxxx jsou předpoklady xxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
3	Xxxxxx xxxxxxx xX (xxxxxxxx xxxxxxxx, xx-xx xxxxxxxx).	xx ≤ 2 xxxx ≥ 11,5 (x xxxxxxx xxxxxxxx kapacitou, xxxxx je významná)	Předpoklad xxxxxxxxx xxx xxx. Xxxx xxxxx xxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	2 &xx; xX < 11,5, nebo pH ≤ 2 xxxx ≥ 11,5 x&xxxx;xxxxxx/xxxxxx xxxxxxxx kapacitou, xxxxx xx xxxxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
4	Xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx cestou.	Vysoce xxxxxxx při xxxxxxxxxxxxx, xxxxx by xxxx xxxxxxxx xx xxxxx	Xxxxx xx byla xxx xxxxxxxx xxxxxx toxická. Xxxx xxxxx zkoušet.
	↓
	Takové xxxxxxxxx xxxxxx x&xxxx;xxxxxxxxx, xxxx látka xxxx xxxxxx toxická.
	↓
5	Proveďte xxxxxxxxxxx x uznanou zkoušku xxxxxxxxx účinků na xxx xx xxxxx xxxx ex xxxx	Xxxxxxx xxxxxx	Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx účinků xx oči. Xxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxx není xxxxxx, xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx pro xxx xx vitro xxxx xx xxxx xxxxx xxxxxx x&xxxx;xxxxxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
6	Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx a uznanou xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx oči xx xxxxx xxxx xx xxxx.	Xxxxxxxx xxxxxx	Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx na xxx. Xxxx xxxxx žádné xxxxx zkoušení.
	↓
	Látka není xxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx zkoušení xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxx xx xxxxx xxxx xx vivo xxxxx xxxxxx x&xxxx;xxxxxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
7	Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx in xxxx (xxx xxxxxx xxxxxxxx X.4, včetně xxxx xxxxxxx)	Xxxxxxx nebo slně xxxxxxxx účinky	Předpoklad leptavých xxxxxx na xxx. Xxxx třeba žádné xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxx xxxx xxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxx pro kůži.
	↓
8	Proveďte xxxxxxxxx oční zkoušku xx xxxxxxxxx xx xxxx xx xxxxxx xxxxxxxx zvířeti.	Závažné xxxxxxxxx xxx	Xxxxxxxxxx xx dráždivou xxx xxx. Není xxxxx xxxxx další xxxxxxxx.
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	Xxxxx výrazné xxxxxxxxx, xxxx žádná xxxxxx.	&xxxx;	&xxxx;
&xxxx;	↓	&xxxx;	&xxxx;
9	Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx zkoušku xx xxxxxx xxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx.	Xxxxxx xxxx dráždivá	Považována xx xxxxxxx xxxx dráždivou xxx xxx. Xxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx.
&xxxx;		Xxxxxxxx nebo nedráždivá	Považována xx xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxx xxx. Xxxx xxxxx xxxxx xxxxx zkoušení.

B.6 XXXXXXXXXXXXX XXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx s xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁴⁾

1.1 Xxxx

Xxxxxxxx:

Xxxxxxxxx x detekční xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx kůži xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx toxicity x xxxxxxx xxxxxxxxx zdravotnictví.

Neexistuje xxxxxx xxxxxxxxx metoda, xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx x potenciálním xxxxxxxxxxxxxxx účinkem xxx xxxxxxx xxxx a xxxxx xx se xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxx.

Xxx xxxxx testu xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx jako xxxx. xxxxxxxxx charakteristiky xxxxx, xxxxxx schopnosti průniku xxxx.

Xxxxx na xxxxxxxxx xxx xxxxxxxx xx xxxxx x xxxxxxxx, xx kterých xx xxxxxxxxx xxxx potencován xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky xx Xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (XXX), x xx xxxxx bez adjuvans.

Testy x xxxxxxxx se xxxxx xxx přesnější x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx pro xxxxxxx xxxx xxx xxxxxx xxx Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxx xx jim xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxx test xx xxxxxxxxx (Guinea-pig Xxxxxxxxxxxx Xxxx - XXXX) je xxxxx xxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx. Xxxxxxx k xxxxxxxx schopnosti xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx několik dalších xxxxx, je XXXX xxxxxxxxx za xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx.

X xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxx xxx xxxxxxxx (přednost xx xxxx Xxxxxxxxxx xxxxx) považovány xx xxxx citlivé.

V určitých xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx Xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx než xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx používanou x xxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx. Pro použití Xxxxxxxxxx xxxxx je xxxxx xxxxx odborné xxxxxx.

X xxxx metodické xxxxxxxx jsou xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxx (GPMT) a Xxxxxxxxx test. Xxx xxxxxx x xxxxxx xxxxx, pokud jsou xxxxxxxxxx validizované x xxxxx jsou odborné xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx uznávanou xxxxxxx xx pozitivní výsledek, xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx senzibilizátor xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx. Při xxxxxxxxxx xxxxxxxx je xxxx xxxxx provést test xx xxxxxxx, tak xxx xx xxxxxx x této xxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxxx kůže: (xxxxxxxxx kontaktní xxxxxxxxxxx) xx imunologicky xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx na xxxxx. U člověka xxxxx xxx reakce xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, zarudnutím xxxx, otokem, xxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx (xxxxxxx xxxxxxx) xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. U xxxxxx xxxxxxxxxxx druhů xx xxxxx reakce xxxxx x může xxx xxxxxxxx pouze xxxxxxxxx xxxx otok.

Indukční xxxxxxxx: xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx záměrem xxxxxxx xxxx přecitlivělosti.

Indukční xxxxxx: xxxxxx xxxxxxx jednoho x dne po xxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx expozice (xxxxxxxxx): xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx subjektu xxxxx xxxxxxxxxxx testované xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx, xxx subjekt odpoví xxxxxx přecitlivělosti.

1.3 Xxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx x použité xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxx, x xxxxxxx xx xxxxx, že xxxx xxxxx až středně xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxx kůži.

U xxxxxxx xxxxxxxxxxx testu se xxxxxxx reakce na xxxxx/xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx 30 % x xxxxxx s adjuvans, x xxxxxxx 15 % x xxxxxx xxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxx xx xxxx následujícím xxxxxx:

Xxxxx XXX	Xxxxx XXXXXX	xxxxxxxx xxxxx	xxxxxxxxx/xxxxxxxx xxxxx
101-86-0	202-983-3	2-xxxxx-3-xxxxx-2-xxxxxxxx	xxxx-xxxxxxxxxxxxxxxxxx
149-30-4	205-736-8	2-xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx	xxxxxx
94-09-7	202-303-5	Xxxxx xxxxx kyseliny x-xxxxxxxxxxxxx	xxxxxxxxx

Xxxxx nastat okolností, xxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx zdůvodnění xxxxx xxx xxxxxxx jiné xxxxxxxxx látky xxxxxxxxx xxxx uvedená kritéria.

1.4 Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx testované xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx případně xxxxxxxxxxx xxxxxxxx (indukční xxxxxxxx). Xx xxxxxx 10 xx 14 xxx (indukční xxxxxx), x xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx x xxxxxx xxxxx xxxxxx xx provokační xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx zvířat xx xxxxxxxxxx x xxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxx xxxxxxx x xx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx dávka.

1.5 Popis xxxxxxxxxxx metod

Jestliže je xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx xx xx x použitím vody xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx, xxx xxxxxx xxxxxxxx vzniklá xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx.

1.5.1 Maximalizační test xx xxxxxxxxx (XXXX)

1.5.1.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx zvířata xxxx xxxxxxx x ohledem xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx x ustanovením §15 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ a označena xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx navykání xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Před xxxxxx se xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx do xxxxxxxxxxx x kontrolních xxxxxx. Xxxxxxxxxx srsti xx xxxxxxx stříháním, xxxxxxx xxxx chemickou xxxxxxxx, v xxxxxxxxxx xx použité xxxxxxxxx xxxxxx. Xx xxxxx xxxx xx to, xxx nedošlo x xxxxxxxxx xxxx. Zvířata xx xxxxx před xxxxxxxxx xxxxx x xx xxxxx xxxxx.

1.5.1.2 Xxxxxxxxxxxxxx podmínky:

Pokusná zvířata xxxx xxxxxxx x xxxxxxx na xxxx, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx s xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx identifikace xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx.¹⁰⁾

1.5.1.2.1 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxx se xxxxx laboratorní xxxxx xxxxxxxxxxxxx morčat.

1.5.1.2.2 Xxxxx x pohlaví

Lze xxxxxx xxxxx x xxxxxx. Xxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx a nesmí xxx xxxxx. Exponovanou xxxxxxx tvoří xxxxxxx 10 xxxxxx x xxxxxxx 5 xxxxxx xx xxxxx v xxxxxxxxx skupině. Použije-li xx xxxxxxx xxxxx xxx 20 xxxxxxxxxxx x 10 kontrolních xxxxxx x xxxx xxxxx xxxxx x xxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xx dalších xxxxxxxxx, xxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx počtu xxxxxxx 20 xxxxxxxxxxx x 10 xxxxxxxxxxx zvířat.

1.5.1.2.3 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx použitá xxx xxxxxx xxxxxxxx expozici xx upraví na xxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxxxx celkově xxxxx xxxxxxx x xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx kůže. Jako xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx u nesenzibilizovaných xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx. X případě xxxxxxx je možno xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xx dvou xxxx xxxxx xxxxxxxxx. Xxx xxxxx xxxx lze xxxxxx použití xxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxxx XXX.

1.5.1.3 Xxxxx xxxxxxx

1.5.1.3.1 Xxxxxxx

Xxx 0 - Xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxxxx 3 xxxxxxx xxxxxxxxxxxx injekcí, xxxxx xx 0,1 xx, xx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx srsti symetricky xxxxx xxxxxxx xxxxx:

Xxxxxxx 1: Xxxxxxxxx kompletní xxxxxxxx (XXX) smíšené x vodou xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx poměru 1:1;

Injekce 2: xxxxxxxxx látka xx xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx koncentraci;

Injekce 3: xxxxxxxxx xxxxx xx zvolené xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx XXX x vodou xxxx xxxxxxxxxxxxx roztokem x xxxxxxxxx poměru 1:1.

Xxx xxxxxxx 3 xx xxxxx ve xxxx rozpustné xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx s XXX ve vodné xxxx. Xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx XXX. Konečná xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx pro xxxxxxx 3 xx xxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxxx 2.

Xxxxxxx 1 x 2 xx xxxxxxxx xxxxxx xxxx x xx xxxxxxxx xxxxx, zatímco xxxxxxx 3 směrem xx xxxxxxxx části xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxx 0 - Kontrolní xxxxxxx

Xxxxxxxxxxx 3 dvojice xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xx 0,1 xx, se xxxxxx do stejných xxxx xxxx u xxxxxxxxxxx xxxxxx:

Xxxxxxx x: Xxxxxxxxx kompletní adjuvans (XXX) xxxxxxx x xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x objemovém xxxxxx 1:1;

Xxxxxxx 2: xxxxxxxx xxxxxxxxx;

Xxxxxxx 3: Xxxx xxxxxxxx (50 %, váha/objem) xx xxxxx XXX/xxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx roztoku x xxxxxx 1:1 (xxxxx/xxxxx).

5. - 7. xxx - Xxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxx dvacet xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxx kůži, xx xx testovací xxxxxx xx důkladném xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx 0,5 xx 10 % laurylsulfátu xxxxxxx ve xxxxxxxx, xx xxxxxx navození xxxxxxxx xxxxxxxxxx.

6. - 8. den - Xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxx plocha xx zbaví srsti. Xxxxxxxxxx xxxxxx ve xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx (2 x 4 xx), který xx xxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx 48 xxxxx. Xxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx; pevné xxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xx vhodného xxxxxxxx; xxxxxxxx lze aplikovat xxxxx.

6. - 8. xxx - Xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxx plocha se xxxxx zbaví xxxxx. Xxxxxxx vehikulum se xxxxxx a zafixuje xxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx 48 xxxxx.

1.5.1.3.2 Xxxxxxxxx

20. - 22. xxx - Xxxxxxxxx x kontrolní xxxxxxx

Xxxx xxxxxxxxxxxx i kontrolních xxxxxx xxxx zbaveny xxxxx. Xx jeden xxx xxxxxxx je xxxxxxxxxx xxxxxxxxx látka x plátku xxxx x xxxxxxx a xx druhý bok xx xxxxxxx způsobem xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx (xxxxx je xx xxxxx). Xxxxxx se xxxxxx okluzívního xxxxxx xxxxxxx v xxxxxxxx x kůží po 24 xxxxxx.

1.5.1.3.3 Pozorování x vyhodnocení: xxxxxxxxx x kontrolní xxxxxxx

- xxxxxxxxx 21 xxxxx xx odstranění xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx, důkladně xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx a x xxxxxxx potřeby xxxxxxxx;

- xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx hodinách (xxxxxxxxx 48 xxxxx xx začátku xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx) xx xxxxxxxx xxxxx reakce x xxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx uvedené x xxxxxxx;

- přibližně 24 xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx se xxxxxxx druhé xxxxxxxxxx x xxxxxx reakce xxxx (72 hodin).

Doporučuje xx systém "xxxxxxx xxxxxx" x xxxxxxxxxxx x kontrolních zvířat, xxx pozorující xxxxx xxxx, které xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx x xxxxx je xxxxxxxxx.

Xxxxx xx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx (xx. xxxxxxxxx xxxxxxxxx), xxxxxxx xx xxxxxxxxx o xxxxx xxxxxxx, v xxxxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx také provést xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxx xxxxxx x neobvyklé nálezy, xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx jsou xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx Xxxxxxxxxx/Xxxxxxxx x tabulce č. 8. X objasnění xxxxxxxx nálezů je xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxx xxxx. xxxxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxx.

1.5.2 Xxxxxxxxx xxxx

1.5.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxx xxxxx dospělá xxxxxxxxxxx morčata xx xxxxxxxxxxxx xx laboratorní xxxxxxxx xx xxxx xxxxx 5 xxx xxxx zahájením xxxxx. Xxxx xxxxxx se xxxxxxx xxxxxxx rozdělí xx expozičních x xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxx xx provede xxxxxxxxx, holením xxxx xxxxxxxxx depilací, x xxxxxxxxxx na xxxxxxx xxxxxxxxx metodě. Je xxxxx xxxx xx xx, aby xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx x na xxxxx xxxxx.

1.5.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.5.2.2.1 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxx xx xxxxx laboratorní xxxxx xxxxxxxxxxxxx morčat.

1.5.2.2.2 Xxxxx x pohlaví

Lze xxxxxx xxxxx a/nebo samice. Xxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx x nesmí xxx xxxxx.

Xxxxxxx xx xxxxxxxxx 20 xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx x nejméně 10 xxxxxx v kontrolní xxxxxxx.

1.5.2.2.3 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxx každou xxxxxxxx xxxxxxxx xx upraví xx xxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxx, xxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxx. Xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx koncentrace, xxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx nevyvolává xxxxxxxxxx xxxx. V xxxxxxx xxxxxxx xx možno xxxxxx koncentrace xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx nebo xxxxx zvířatech.

Pro xxxxxxxxx xxxxx rozpustné xx xxxx je vhodné xxxxxx xxxx xxxx xxxxxxx nedráždící roztok xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx. Xxx xxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx 80% xxxxxx xxxxxx/xxxx xxx xxxxxxx x xxxxxx xxx xxxxxxxxx.

1.5.2.3 Xxxxxx

1.5.2.3.1 Xxxxxxx

Xxx 0 - Xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxx xxx xx zbaven xxxxx (xxxxxxxx xxxxxxxx). Xxxxxx xxxxxxxxxx testu se xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx (xxxxx vehikula xx xxxx odbornými xxxxxx; xxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx přímo).

Plátkový xxxx xx xxxxxxxx xx testovací plochu x xxxxxxxxxx x xxxxxxxx x xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx a vhodným xxxxxxx xx xxxx 6 hodin.

Systém xxxxxxxxxx xxxxx musí být xxxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xx xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, s plochou xxxxxxxxx 4 - 6 xx. Xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx fixace, xxx se xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxxxx obvázání, mohou xxx xxxxx další xxxxxxxx.

Xxx 0 - Xxxxxxxxx skupina

Jeden bok xx zbaven xxxxx (xxxxxxxx ostříhán). Na xxxxxxxxx plochu xx xxxxxxxx xxxxx vehikulum, x xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx u xxxxxxxxx xxxxxxx. Plátkový xxxx je xxxxxxxx xx xxxxxxxxx plochu x xxxxxxxxxx x xxxxxxxx x xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxx po xxxx 6 hodin. Xxxxx xx xxxxx prokázat, xx negativní xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx nutná, xxx použít xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx bez xxxxxxxx.

6. - 8. x 13. - 15. den -Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxx xxxxxxxx jako x xxx 0 xx xxxxxxx na xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxx (xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx) 6.-8. xxx x xxxxx 13.-15. xxx.

1.5.2.3.2 Xxxxxxxxx

27. - 29. xxx - Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx je xxxxxx xxxxx (xxxxxxxx xxxxxxxx). Xxxxxxxxx xxxxxx obsahující xxxxxxxxx množství xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx a kontrolních xxxxxx. Xx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxx aplikovat xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx plátky nebo xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx s xxxx vhodným xxxxxxx xx dobu 6 xxxxx.

1.5.2.3.3 Xxxxxxxxxx a xxxxxxxxx

Xxxxxxxxx 21 xxxxx xx odstranění xxxxxx xx provokační xxxxxx xxxxx xxxxx;

xxxxxxxxx x xxx hodiny xxxxxxx (xxxxxxxxx 30 xxxxx xx aplikaci provokačního xxxxxx) xx pozorují xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxx podle xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx;

xxxxxxxxx xx xxxxxxx 24 xxxxxxxx (xx. přibližně 54 xxxxx xx xxxxxxxx provokačního xxxxxx) xx xxxxx xxxxxx xxxxx pozorují x xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xx xxxxxx "xxxxxxx xxxxxx" u xxxxxxxxxxx i xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxx pozorující xxxxx neví, xxxxx xxxxx bylo xxxxxxxxxxxxxxx x xxxxx je xxxxxxxxx.

Xxxxx xx k xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx (xx. xxxxxxxxx provokace), xxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxx později, x xxxxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx kožní xxxxxx x neobvyklé xxxxxx, xxxxxx celkových xxxxxx, které jsou xxxxxxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, se xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx Xxxxxxxxxx/Xxxxxxxx (xxx dodatek). X xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx je možno xxxxxx xxxxxxx technik, xxxx xxxx. histopatoiogického xxxxxxxxx nebo xxxxxx xxxxxxxx kožních řas.

2 XXXX X XXXXXX XXXXX (GPMT A XXXXXXXXX XXXX)

Xxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx, xx xxxxx xxxx xxx xxx xxxxx xxxxxxx zvíře xxxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxx.

3 PROJEKT XXXXXX, XXXXXXXX POKUSU X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx s příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx zpracován xxxxxxx xxxxxx a o xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxx xxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx test xxxxxxxxxxx, xx xxxxx uvést xxxxx xxxxxx xxxxx xxxx xxxx xxxxxx (xxxx. XXXX - xxxx xxxxxxxxxxxx lymfatických xxxxx, XXXX - xxxx ztluštění xxxx x xxxx) xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx postupu x výsledků xxxxxxxxx xxx testované x xxxxxxxxxx xxxxx.

3.1 Xxxxxx x průběhu pokusu (XXXX x Buehlerův xxxx)

Xxxxxx o xxxxxx xxxxxxxx xxxx informace, xxxxx xxxxx být xxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxx xxxxxx;

- xxxxx, xxxxx x xxxxxxx xxxxxx;

- xxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxx.;

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx x konci xxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxx podmínky:

- způsob xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx test;

- xxxxxxxx xxxxxxxxx x materiálech x technice xxxxxxxxxx xxxxx;

- výsledek pilotní xxxxxx xx závěrem x xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx pro xxxxxxx xxxx;

- podrobné xxxxxxxxx x přípravě, xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx;

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx;

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látky x xxxxxxxx, použitá xxx xxxxxxx x xxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxx výsledků poslední xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx (viz 1.3.) xxxxxx xxxxxxx referenční xxxxx, její xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx;

- xxxxxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx;

- xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx x stupně xxxxxxxxxxxx účinků;

- všechny xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxx.

Xxxxxxx x. 8

Xxxxxxxx Magnussova/Klingmana xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx

0 xxxxx xxxxxxxxx xxxxx

1 xxxxx xxxx xxxxxxxx zarudnutí xxxx

2 xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx

3 xxxxxxxxxx zarudnutí x xxxxxxx kůže

B.7 XXXXXXXXX XXXXXXXX ORÁLNÍ (28XXXXX OPAKOVANÁ APLIKACE)

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx společenství.⁴⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxxxxx metody

Testovaná xxxxx xx xxxxxx denně xx 28 xxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx, a xx xxxxx xxxxxxx 1 xxxxxx dávky. Xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx x všech xxxxxx, která xxxxxx xxxx jsou utracena xxxxx xxxxxx; xxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxx pokusu, xx xxxxxx x xxxxxxx.

Xxxx xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxx jako na xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx; xxxxx xx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx pozorování xxxxxx, xxx xxxx získáno xx xxxxxxx informací. Xxxxxx xx měla xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxx potenciálem, x xxxxx xxxx xxx nezbytné další xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx. Metoda xxxx xxxxxxxxx na xxxxxxxxxxxx xxxxxx a toxicitu xxx xxxxxxxxxxx xxxxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx jsou vybrána x xxxxxxx na xxxx, pohlaví a xxxxx v souladu x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx právního předpisu¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx byla xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx stanoví §10 zvláštního právního xxxxxxxx.¹⁰⁾ Zdravá xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx do xxxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Klece xxxx uspořádány xxx, xxx xx xx xxxxxxx xxxxxxxx vliv xxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxx látku xxx xxxxxxx sondou xxxx x xxxxxxx xxxx v xxxxx xxxx, podle xxxxx xxxxxx a xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxx xx xx třeba, xxxxxxxx xxxx suspenduje xx xxxxxxxxx látka xx xxxxxxx xxxxxx (vehikulu). Xxxxxxxxxx se nejprve xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx / suspenze, xxx použití roztoku / xxxxxx v xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx (xxxx. xxxxxxxxxx) a xxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx. Xxx xxxxxxx vehikula xxxx xxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx charakteristika; xxxxx xxxx xxxxx, musí xxx xxxxxxxxx ještě xxxx xxxxxx. Xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx ve xxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.2.2.1 Xxxxxxx zvířata

Při xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, ale je xxxxx xxxxxx i xxxxxx druhu xxxxxxxx. Xx xxxxx používat xxxxxxx zdravých xxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Samice xxxx být xxxxxxxxx x nesmí xxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xx mělo začít xx nejdříve xx xxxxxxx a v xxxxxx xxxxxxx xxxxx, xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx 9 xxxxx.

Xx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx rozpětí xxxxxxxxx xxxxxx (xxx xxxxx pohlaví xxxxxx) xxxxxxxxx ± 20 % střední xxxxxxx.

Xxxxx xx xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx dlouhodobou xxxxxx, xx xxxxx x obou studiích xxxxxx xxxxxxx stejného xxxxx x ze xxxxxxxx xxxxxx.

1.2.2.2 Počet x xxxxxxx

Xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx 10 xxxxxx (5 xxxxx x 5 samců). Xxxxx xx zvířata xxxxx zabíjet x xxxxxxx xxxxxx, je xxxxx zvýšit xxxxxxx xxxxx zvířat x xxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx.

Xxxx xx xx možno xxxxxxx xxxxx xxxxxxx (xxxxxxxxx xxxxxxx) 10 xxxxxx (5 xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx) po dobu 28 xxx nejvyšší xxxxx a xxxxx xxxxxxxxxxxxx 14 dnů xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx nebo xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx 10 xxxxxxxxxxx xxxxxx (5 xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx).

1.2.2.3 Volba xxxxx

Xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx dávek x jednu kontrolní xxxxxxx. S xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx zachází xx xxxxxxx x kontrolní xxxxxxx xxxxxx xxxx x xxxxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx vehikulum xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, x xx ve xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxx se xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx.

Xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxx denní xxxxx 1000 mg.kg-1 xxxxxxx xxxxxxxxx, je xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx. Xxxxxx-xx taková xxxx k dispozici, xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx za xxxxxx xxxxxxxxx dávek.

Při xxxxxx xxxxx je xxxxx xxxx x xxxxx všechny xxxxxxxxxx xxxxx x toxikologických x xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxx dávky má xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxx nezpůsobit xxxxx xxxxxxx xxx velké xxxxxxx. Dále se xxxxxxx xxxxx v xxxxxxxxx řadě xxx, xxx xxxxxxxx prokázat xxxxxxxxx xxxxxx na xxxxx. Nejnižší xxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx žádné xxxxxxxx xxxxxxxx (XXXXX). Obvykle xx xxxxxx dvoj- xx xxxxxxxxxxx odstup xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx; xxxxx xx potřeba xxxxxx xxxxx rozsah xxxxx, xx xxxxx xxxxxx čtvrtou xxxxxxxx xxxxxxx, xxx xxxxxx xxxxxx xxxxx odstup xxxx xxxxxxx (xxxx. xxxxxx větší než 10).

Xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx podává x xxxxxxx nebo xxxxx xxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxx, aby podávané xxxxxxxx látky xxxxxxxxxxxxx xxxxxx a vodní xxxxxxxxx. Podává-li xx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx, xxxx xx xxxxxx xxx' konstantní xxxxxxxxxxx (x xxx) xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx; xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxx uvést. Aplikuje-li xx látka xxxxxx, xxxx xx xx xxx dít každý xxx xx xxxxxxx xxxx, x dávkování xxxxxxxxxxxxx změnám xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxx má xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx předběžný pokus xxxx dlouhodobou xxxxxx, xx třeba x xxxx xxxxxxxx použít xxxxxx potravy.

1.2.2.4 Limitní xxxx

Xxxxxxxxx-xx xxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxx xxxxx 1000 xx.xx^-1 xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxx nebo xxx takové koncentraci x xxxxxxx xxxx xxxx, xxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx, x xxxxx toxicita xxxxxxxxx xxxxx nevyplývá z xxxxxxxx s xxxxxxxxxx xxxxxxx, je možno xx provedení xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxx nenaznačují, xx xx xxxxx xxxxxxxx xxx vyšších dávkách.

1.2.2.5 Xxxx xxxxxxxxxx

Xxxx pozorování xx 28 dní. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx 14 xxx xxx xxxxxxxx s xxxxx xxxxxxxx případné xxxxxxxx účinky x xxx posouzení přetrvávání xxxx vratnosti účinku.

1.2.3 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxx xx xxxxxx testovaná látka 7 xxx x xxxxx po dobu 28 dnů, xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx 5 xxx x týdnu. Xxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, který xxxx být podán xxxxxxxx, xxxxxx na xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xx neměl xxxxxxxx xxxxxxxxxx 1 ml xx 100 x xxxxxxx xxxxxxxxx, x xxxxxxx xxxxxxx roztoků xxx xxxxx x 2 xx xx 100 x xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx tak, xxx xxx xxxxxxx týž xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxx xx x látek xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx, x xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx počítat xx stupňovanými účinky xxx xxxxxxx koncentracích.

1.2.3.1 Xxxxxxxxx pozorování

Všeobecné xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx provádí xxxxxxx xxxxxx xxxxx, xxxxxxx x xxxxx xxxxx xxxx a x xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx účinku xx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx stav xxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xx účelem xxxxxxxx morbidity x xxxxxxxxx. Zvířata x xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx a pitvána.

Důkladné xxxxxxxx vyšetření všech xxxxxx xx xxxxxxx xxxx první xxxxxxxx (xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx) x xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxx xxxxxxxxxx xx xxxx xxxx xxxxxxx xxxx v xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx denní dobu. Xxxxxxxx pozorování xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxx x použitím xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxx v xxxxxxxxx laboratoři. Xx xxxxx zajistit, xxx xx podmínky xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx; xxxxx, provádějící pozorování xx xxxxxxx xxxxxx xxxx příslušnost xxxxxx xx dávkových xxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx změny xxxx, xxxxx, očí x xxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxx, zježení xxxxx, xxxxxxxx xxxxxx) x xxxxxxxx další. Xxxxxxxxxxxxx xx změny xxxxx, xxxxxx, dále xxxxxx na xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, stereotypů x xxxxxxx (xxxxxxxx xxxxxxx pohyby nebo xxxxxxxx) xxxx bizarních xxxxxx xxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxx).

Xx xxxxxxx týdnu aplikace xx otestují reakce xx xxxxx senzorické xxxxxxx (např. xxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx), xxxxx xx síla xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx podrobné xxxxxxxxx o xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx uvedeny v xxxxxxxxxx (xxx Xxxxxxxxx xxxx, xxxx X).

Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx ve xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx 28denní xxxxxx xxxxxx xxxx předběžná xxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx (90xxxxx); x xxx xxxxxxx xx pozorování funkčních xxxxxx xxxxxxxx do xxxx dlouhodobé xxxxxx. Xxxxx i x xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxx o xxxxxxxxx xxxxxxxxx ve xxxxxxx xxxxx 28xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx pro xxxxx dávek pro xxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx lze xxxxxxxx pozorování funkčních xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, které xx xxx posuzování funkčního xxxxx xxxxxxx vadily.

1.2.3.2 Xxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxx xxxxxxx x xxxx

Xxxxxxx xx xxxx xxxxxxx jednou xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx x xxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx, xxxx x xxxxxxx xxxxxxxx v xxxxx xxxx.

1.2.3.3 Xxxxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx konci xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xxxxx trombocytů x xxxxxxx xxxxxxxxxxx krve.

Krev xx odebere xxxxx xxxx xxxx v xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx, xxxxx se xxxx xxxxxxxx, xx xxxxxxxxx. Xxxx se xxxxxxxx xx vhodných xxxxxxxx.

1.2.3.4 Biochemická xxxxxxx

Xxxxxxxxxxx xxxxxxx krve xx xxxxxx xxxxxxxxx závažných xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx, xxxxxxx xx xxxxx x ledviny, xx xxxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxx xxxx nebo v xxxxxxx utracení (kromě xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx). Xxxxxxxxxx xx nechat xxxxxxx xxx potravy xxxx noc před xxxxxxx krve. Xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxx xxxx měření x xxxx x xxxxxx, xxxxxxx xxx xxxxxxx. Hlavní xxxxx xxx toto xxxxxxxxxx xx to, že x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx by xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx a xxxxxx xxxxxxxxxxxx. Na xxxxx xxxxxx, xxxxxxxxx xxxx xxx xx xxxxx xxx xxxx na xxxxxxx xxxxxxxxxxxx x x aplikace v xxxxxxx by xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx provést xx xx pozorování xxxxxxxxx poruch ve 4. xxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx a xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx, kreatininu, xxxxxxxxx proteinů, xxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxx indikujících xxxxxx xx jaterní xxxxx ( xxxx alaninaminotransferáza, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx glutamyltranspeptidáza, sorbitoldehydrogenáza). Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx (xxxxxxxxx nebo xxxxxx xxxxxx) x žlučových xxxxxxx xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx poskytnout xxxxxxxx informace.

Další možnost xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx x vyšetření xxxx xxxxx posledního xxxxx xxxxxx: hodnotit xx xxxxx xxxxxx, xxxxx, xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xX, xxxxxxxxx, glukózu x xxxx příp. xxxxxxx.

Xxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx indikátorů xxxxxxxxx xxxxx v xxxx.

Xxxxx charakteristiky xx xxxxx xxxxxxxx u xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx z xxxxxxxx xx určité xxxxxxxxxxx xxxxxx: xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx, triglyceridů xxxxxxx, xxxxxx, specifických xxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx, aktivity xxxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxx.

Xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx.

Xxxxx xxxxxx x dispozici údaje x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx hematologických xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, je xxxxx xxxxxx jejich xxxxxxxxx xxxxx před xxxxxxxx studie.

1.2.3.5 Xxxxx

X xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xx studii se xxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx, xxxxx xxxxxx, dutiny xxxxx, xxxxxx a břišní x xxxxxx xxxxxx. Xxxxx, ledviny, nadledviny, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, balík, xxxxxxx, mozek x xxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx x xx nejdříve xx xxxxx xx xxxxx xx xxxxxx xxxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xx xxx xxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxx histopatologická xxxxxxxxx: xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx (xxxxxxxxxxxxxxx oblasti xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxx), xxxxx, xxxxxxx, xxxxx x xxxxxx xxxxxx (xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxx), xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxx, brzlík, xxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxx a xxxxx (xxxxxxxxxxxx naplněním xxxxxxxx xxxxxxxx x xxx xxxxxxxxx), xxxxxx x přídatné pohlavní xxxxxx (např. dělohu, xxxxxxxx), xxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx uzliny (přednostně xxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx x jedna xxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx), xxxxxxxxx xxxx (n. ischiadicus xxxx x. tibialis), xxxxxxx x blízkostí xxxxx, xxx kostní xxxxx (nebo čerstvý xxxxx x nasáté xxxxxx xxxxx). Podle xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxx. Xxxxx xxxxx, xxxxx by xxxx xxx xxxxxxx orgánem xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, je xxxxx xxxxxxx.

1.2.3.6 Xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření

U xxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxx byla xxxxxx xxxxxxxx xxxxx, x x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx histologické xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx a xxxxx. Xxxxx xx x xxxxxxxx x xxxxxxx ve xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx látkou, xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx x x xxxxx xxxxxx s xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xx třeba xxxxxxxx.

X xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxx xx xxxxxx zařazeny, je xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx se zvláštním xxxxxxx na orgány x tkáně, ve xxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxx otravy x xxxxxxxxx exponovaných zvířat.

2 XXXX X XXXXXX XXXXX

X xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxx zvířeti. Xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx formy, xxxxxxxxx x každé xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, počet xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx uhynulých x xxxxxxx testu xxxx utracených x xxxxxxxxx xxxxxx, dobu xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx nástupu, xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx vykazujících xxxx, xxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxx s xxxxxxxxxxxx xxxx xxxx.

Xxxxxxxx x xxxxxxx formě xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx a uznávanou xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Statistickou xxxxxx xx xxxxx xxxxxx již při xxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX POKUSU X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxx obsahuje xxxx informace, xxxxx xxxxx být získány:

Pokusná xxxxxxx:

- xxxxxxxxx druh/kmen;

- xxxxx, xxxxx a xxxxxxx zvířat;

- xxxxx, xxxxxxxx xxxxx, potrava xxx.;

- hmotnost jednotlivých xxxxxx xx začátku xxxxx, xxxx v xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx a xx xxxxx testu.

Podmínky xxxxxxxxx.

- zdůvodnění výběru xxxxxxxx, pokud xx xxxx xxx xxxx;

- xxxxxxxxxx výběru xxxxx;

- xxxxxxxx údaje x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx aplikaci, xxxxxxxx x přípravě diety, x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx;

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látky;

- xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx x dietě xxxx xxxx (xxx) xx xxxxxxxxx xxxxx dávku x mg na xx xxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxx xxx x xxxxxxxx x dietě xxxx xxxx);

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx x kvalitě xxxx (xxxxxx druhu x xxxxxx);

Xxxxxxxx:

- xxxxxxx xxxxxxxx x xxxx xxxxx;

- xxxxxxxx xxxxxxx a xxxx;

- údaje o xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx a xxxxxxx xxxxxx, včetně xxxxxx xxxxxxxx toxicity;

- xxxxxx, xxxxxxxxx x trvání xxxxxxxxxx nálezů, příp. xxx jsou vratné xxxx nevratné;

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxx na xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx;

- xxxxxxxx hematologického xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx;

- xxxxxxxx biochemického vyšetření x xxxxxxxxxxx xxxxxxx;

- xxxxxxx xxxxxxxx při xxxxxxxx a hmotnosti xxxxxx; - pitevní xxxxxx;

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx;

- xxxxx o xxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxx;

- xxxxxxxxxxx zpracování výsledků.

Diskuse xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.8 XXXXXXXXX XXXXXXXX XXXXXXXXX (28DENNÍ OPAKOVANÁ XXXXXXXX)

1 XXXXXX xx x souladu x xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx.²⁾

1.1 Xxxx

Xxxx xxxxxxx je xxxxx získat xxxxx x xxxxxxxxx xxxxx: xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxx, xxx xxxx, xxx varu, xxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxx (jsou-li xxxxxxxxxxxx).

1.2 Xxxxxxx metody

Několik xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx studované xxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxx, v xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx, x xx xx 28 xxx. Použije-li se xxx dosažení vhodné xxxxxxxxxxx testované látky x atmosféře xxxxxxxxx, xx xxxxx použít xxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxx xxxxxx se xxxxxxx xxxxx pozorují a xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx, xxxxx xxxxx pokusu xxxxxx, x ta, xxxxx xxxxxxx xx xxxxx pokusu, se xxxxxxx.

1.3 Xxxxx xxxxxx

1.3.1 Xxxxxxxx

Xxxxx xx třeba, xxxxx xx k xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx tak, aby x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx se xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxx, musí xxx o nich xxxxx, že nemají xxxxxxx účinek. Xxxxxxxx-xx xxxxxx xxxxxxxxxx data, xx xxxxx je xxxxxx.

1.3.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.3.2.1 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx zvířata xxxx vybrána x xxxxxxx xx druh, xxxxxxx x xxxxx x souladu x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾ a xxxxxxxx xxx, xxx xxxx možná xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Dobu xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ X xxxxxxxx se xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, nejsou-li xxxxx xxxxxx proti xxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxx zdravá xxxxxxx z xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xx xxxxxxx studie xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx ± 20 % xxxxxxx hodnoty (pro xxxxx xxxxxxx xxxxxx).

1.3.2.2 Xxxxx x pohlaví

Pro xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx 10 zvířat (5 samic x 5 xxxxx). Xxxxxx xxxx být nullipary x nesmí xxx xxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x průběhu studie, xx nutno xxxxxx xxxxxxx počet xxxxxx x xxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx koncem xxxxxx. Xxxxxx je xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx koncentraci xxxxxxxxx skupinu 10 xxxxxx (5 xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx) xx xxxx 28 xxx x xxxxx xxxxxxxxxxxxx 14 xxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx 10 xxxxxxxxxxx xxxxxx (5 xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx).

1.3.2.3 Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx

Xxxxxxx xx nejméně tři xxxxxxx x xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx a xxxxx xxxxxxxxx skupina, xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x vehikulem - xxxxx xx užije - v koncentraci xxxxxx jako x xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky. X výjimkou xxxxxxxx xxxxxxxxx látky xx xx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx zachází xxxxxx jako x xxxxxxxxx. Xxxxxxxx koncentrace xx xxxxxxx toxické xxxxxx, xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx nebo xxx x xxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx existují odhady xxxxxxxx u xxxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxx by xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx vyvolat xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx-xx xx xxxx xxx 3 xxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxx xxx xxxxxx xxx, aby xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx toxické účinky. Xx skupinách x xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx a x xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx měl xxx xxxxx, jinak xx vyhodnocení xxxxxxxx xxxxxxx.

1.3.2.4 Xxxxxx expozice

Trvání xxxxxxxx má být 6 xxxxx denně; x případě xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx je xxxxx xxxxxx i jiných xxx xxxxxxxx.

1.3.2.5 Expoziční xxxxxxxx

Xxx xxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx 12xxxx xx xxxxxx, xxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx obsah xxxxxxx x rovnoměrné xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxxxx atmosféře. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx box, xx třeba xx xxxxxxxxxxx tak, aby xx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxx inhalační xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx co xxxxxxxx. Xxx zajištění xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxx by xxxxx xxxxxxx xxxxx pokusných xxxxxx přesáhnout 5% xxxxxx xxxx. Xx xxxxx xxxxxx inhalační xxxxxxxx xxxxxx-xxxxxxx, samotné xxxxx nebo xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx expozice; první xxx xxxxxxx expozice xxxxxxxxxxxx příjem látky xxxxxx xxxxxxx.

1.3.2.6 Doba xxxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx je xxxxx xxxxx pozorovat xxxxx celého xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx x zaznamenávat xxxxxxx xxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxx uhynutí x xxx, xx xxxxxx xx xxxxxx x opět xxxxxx xxxxxxx xxxxxx.

1.3.3 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xx exponují xxxxxxxxx látce xxxxx, 5 - 7 xxx x xxxxx, xx dobu 28 xxx. Xxxxxxx x xxxxxxxxxxx skupinách, xxxxx xxxx určena x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxx dalších 14 xxx xxx xxxxxxxx, x posouzení xxxxxxxx x xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xx být 22 °X ± 3 °X. Relativní xxxxxxx xx xxx xxxx 30 % x 70 %, s xxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxx možné (xxxx. xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx). Xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx uvnitř xxxxxx (≤ 5xx vodního xxxxxxx) zabrání unikání xxxxxxxxx xxxxx do xxxxx. Během xxxxxxxx xx nepodává potrava xxx xxxx.

Xxxxxxx se xxxxxxxxx xxxxxxxxx systém x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxx, xxx xxxxxxxx v xxxxx expozičním xxxx xxxx stejné. Systém xxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx expozice xxxx dosaženo co xxxxxxxxxxx.

Xxxxxx xxxx monitorování xxxxxxxx xxxxxxxx:

x) Xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx (kontinuálně).

b) Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx se měří x dýchací xxxx. Xxxxx jedné xxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx o více xxx ± 15%. X xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx, kde xxxx úrovně xxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx větší xxxxxx xxxxxxxx. Po xxxxx dobu xxxxxx xxxxxxxxxxx mají xxx xxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx, xxx xx xx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx týká xxxxxx x xxxxxxxx, xxxx xx distribuce xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx v xxxxx testované xxxxxxx.

x) Xxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxx expozice x xx jejím xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx; každé xxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xx třeba xxxxx xxxxxxxxx na xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx jejich xxxxxx, xxxxxx a trvání. Xxxxxxxxxx xxxxxxxx změny xxxx, xxxxx, očí, xxxxxxx, xxxxxxx a xxxxxxxx oběhu, změny xxxxxx autonomní a xxxxxxxxx nervové soustavy, xxxxxxxxxxxxxxx aktivity x xxxxxxx. Hmotnosti zvířat xx zaznamenávají týdně. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxx i spotřebu xxxxxxx. Je xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, aby xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx. x důsledku xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.

Xx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx, x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx skupin, xxxxxxx. Xxxxxxx x xxxxxx, xx značném xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx x pitvat.

Na xxxxx xxxxxx xx u xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx:

1. Hematologické xxxxxxxxx xx zahrnovat xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx x diferenciálního xxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxxxx krve.

2. Biochemická xxxxxxx krve: x xxxxxxxxx xxxxxx jater x xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx z xxxxxx xxxxxxxxx: xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx x xxxx (xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx-xxxxxxx-xxxxxxxxxxxx), xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxx (xxxxx xxxxx jako xxxxxxxx-xxxxxxxxxx-xxxxxxxxxxxx), xxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxx x celkové xxxxxxxxx x séru.

Mezi další xxxxxxxxxxxxxxx, které xxxxx xxx potřebné pro xxxxx xxxxxxxxxxxxx hodnocení, xxxxx xxxxxxxxx: xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxx, glukózy nalačno, xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx být x xxxxxxx potřeby použity xxx xxxxxxx širšího xxxxxxx xxxxxx.

1.3.3.1 Xxxxx

X xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xx xxxxxxx pitva. Xxxxx xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxx x xxxxxxx xx xx nejdříve xx xxxxx zváží xx vlhkém xxxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxx x xxxxx (dýchací xxxxxx, xxxxx, xxxxxxx, slezina, xxxxxxx, xxxxxxxxxx x xxxxx i xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx změnami xxxxxxxxx) xx xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxx vhodným mediem xxx, aby se xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.3.3.2 Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

X xxxxx zvířat xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxx nejvyšší xxxxxxxxxxx, x x zvířat xxxxxxxxx skupiny xx xxxxx provést xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx orgánů x xxxxx. Pokud xx x xxxxxxxx x xxxxxxx ve xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx testovanou xxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx i u xxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx. X xxxxxx xxxxxxxxxxx skupin xx xxxxx provést xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx x xxxxx, xx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx otravy x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx. X xx musí xxx xxx každou xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx na xxxxxxx xxxxxx a xxxxx zvířat x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx výsledky xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Je x xxxx možno xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX POKUSU X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx x příslušnými xxxxxxxx předpisy⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx a x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx vést protokol.

Zpráva x průběhu xxxxxx xxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxx

- xxxxxxxxx druh, xxxx, xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xxx.,

- xxxxxxxx pokusu:

- xxxxx xxxxxxxxxxx zařízení včetně xxxxxxxxxx, xxxx, rozměrů, xxxxxx vzduchu, systému xxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx odpadního xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx zvířat v xxxx, pokud xx xxxxxxxx. Xxxxxx přístroje xxx xxxxxx teploty, xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxxx částic xxxxxxxx,

- údaje x xxxxxxxx xx sestaví xx xxxxxxx x xxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx). Xxxx xxxxxxxxx xxxx údaje:

- xxxxxxxx průtoku xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx;

- teplota x xxxxxxx vzduchu;

- xxxxxxxxx koncentrace (xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx do inhalačního xxxxxxxx, xxxxxx objemem xxxxxxx);

- povaha xxxxxxxx, xxxxx xxxx užito;

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxx;

- hmotnostní xxxxxx aerodynamického xxxxxxx (XXXX) x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx odchylka (XXX),

- xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx,

- xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx údaj x přežití xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx účinků,

- úroveň xxx xxxxxx,

- doba, xxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxxx xxxxx xxxxx,

- spotřeba xxxxxxx x xxxxx tělesné xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxx vyšetření x xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx vyšetření x xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxx,

- detailní xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx vyhodnocení xxxxxxxx, xxx je xx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.9 XXXXXXXXX XXXXXXXX DERMÁLNÍ (28DENNÍ XXXXXXXXX XXXXXXXX)

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx.²⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx na xxxx xxxxx xx 28 xxx v xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, x xx xxxxx xxxxxxx xxxxx úroveň xxxxx. Xxxxx xxxxxx podávání xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx, která xxxxxx xxxxx xxxxxx, i xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx, xx xxxxxxx.

1.2 Xxxxx metody

1.3 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx s xxxxxxx xx druh, xxxxxxx x xxxxx v xxxxxxx s xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ a označena xxx, xxx xxxx xxxxx identifikace jednotlivých xxxxxx. Dobu xxxxxxxx xxxxxxx §10 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xx ostříhá xxxx xx zádech xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx srsti xx xxxxxx xxxxx, xxxx by xx xxxx xxxxxxx cca 24 hodin před xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx týden. Xxx střihání nebo xxxxxx srsti xx xxxxx xxxx xx xx, xxx xx xxxxxxxxxxx xxxx (xxxx. xxxxxx). Pro nanášení xx připraví xxxxxxx 10 % povrchu xxxx. Xx xxxxx xxxx x xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxx o xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx plochy kůže x o velikostí xxxxxxx xxxxxx. Xxx xxxxxxxx s xxxxxx xxxxxxx, xxxxx mohou xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx práškové formy, xx třeba xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxx vhodným xxxxxxxxx, xxx byl xxxxxxx dobrý xxxxxxx x kůží. Xxxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xx nanáší denně 5 xx 7 xxx x týdnu.

1.4 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.4.1 Xxxxxxx xxxxxxx

Xx možno xxxxxxxx xxxxxxx potkany, xxxxxxx xxxx morčata. Je xxxxx xxxxxx i xxxx xxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx. Xx začátku xxxxxx xx xxxxxx variační xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (xxx každé xxxxxxx xxxxxx) xxxxxxxxx ± 20 % xxxxxxx xxxxxxx.

1.4.1.1 Xxxxx x xxxxxxx

Xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx nejméně 10 xxxxxx (5 xxxxx a 5 xxxxx) xx xxxxxxx xxxx. Samice musí xxx xxxxxxxxx x xxxxx být březí. Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxxxx celkový xxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx usmrcena před xxxxxx pokusu. Xxxxxx xx možno xxxxxxx xxxxx xxxxxxx (satelitní xxxxxxx) 10 xxxxxx (5 xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx) po xxxx 28 xxx xxxxxxxx xxxxx a xxxxx xxxxxxxxxxxxx 14 dnů xx xxxxxxxx expozic xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxx zpožděný xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Používá xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx 10 xxxxxxxxxxx xxxxxx (5 xxxxxx xxxxxxx pohlaví).

1.4.1.2 Xxxxxxxxx

Xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxx úrovně xxxxx x xxxxx kontrolní xxxxxxx nebo - xxxxx se xxxxxxx xxxxxxxx - kontrolní xxxxxxx s aplikací xxxxxxxx. Doba expozice xx xxx nejméně 6 xxxxx denně. Xxxxxxxx testované látky xx xx mělo xxxxxxxx xxxxx xxx xx xxxxxxx xxxx. X xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx xx xxxxx aplikovanou dávku xxxxxxxxxxxxx xxx, aby xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx zvířete. X xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx zachází xxxxxx xxxx x xxxxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx vehikulum xxx xxxxxxxxx aplikace, xxxxxx se xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx pokusným xxxxxxxx, x to ve xxxxxxx xxxxxxxx, které xx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxx nezpůsobit žádné xxxxxxx nebo xxx x xxxxx počtu. Xxxxxxxx dávka by xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Pokud xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx, xx xxxxxxxx dávka xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx. Ideálně xx xxxxxxx dávka xxxx vyvolat jen xxxxxxx xxxxxx na xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Aplikují-li xx více xxx 3 xxxxxx xxxxx, xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxx, xxx vyvolaly xxxxxxxxxxxx xxxxxxx účinky. Xx xxxxxxx x xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxx být xxxxx, xxxxx je xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxx-xx xxxxxxxx testované xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx, je xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx, xxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx x omezení xxxx xxxxxxxxx ostatních xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx-xx k xxxxxxx poškození xxxx, xx xxxxxxx xx xxxxxxxx okolností nutno xxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

1.4.1.3 Xxxxxxx xxxx

Xxxxxxxx-xx xxx xxxxxxxxx studii aplikace xxxxx 1000 mg.kg^-1 xxxx xxxxx dávky, xxxxx odpovídá xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxx, není xxxxx xxxxxxx xxxxx.

1.4.1.4 Xxxx pozorování

Všechna xxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx na příznaky xxxxxx. Xx třeba xxxxxxxxxx dobu xxxxxxx x xxxx, xxx xx objeví x xxxxxxxx xxxx odezní xxxxxxxx xxxxxx.

1.4.2 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxx. Exponují se xxxxxxxxx látce xxxxxxx 7 xxx v xxxxx xx dobu 28 dnů. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx, je xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx 14 xxx xxx expozice, xxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx účinků xxxx jejich xxxxxxxxxxx. Xxxx expozice xxxx xxxxxxx 6 xxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxx látku xx xxxxx nanášet xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxx xxx 10 % xxxxxxx xxxx; x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx může xxx xxxx plocha xxxxx. Xxxxxx je xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx v xx nejtenčí xxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx xx xx xxxxxxxxx dobu udržována x kontaktu x xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxx je xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxx se xxxxxx obvaz a xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x aby xx xxxxxxxxx orálnímu xxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxx xxxxx je možno xxxxxx x xxxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx imobilizaci xxxx nelze xxxxxxxxx. Xxxx alternativní xxxxxx xx xxxxx použít "xxxxxxxxxx xxxxx".

Xx uplynutí xxxx expozice xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, vodou nebo x použitím jiného xxxxxxxx xxxxxxx očištění xxxxxxx.

Xxxxxxx zvířata xx xxxxx xxxxx pozorovat x xxxxxxxxxxxx příznaky xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx srsti, xxxx, xxx x xxxxxxx, x xxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx, xxxxx funkce xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx. Hmotnosti xxxxxx se xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Doporučuje xx xxxxxxxxxxxx xxxxx i xxxxxxxx xxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xx ztrátám xxxxxx xxxx xxxx. x xxxxxxxx kanibalismu, xxxxxxxx xxxxx xxxx chybného xxxxxxxx. Po xxxxxxxx xxxxxx xx všechna xxxxxxx, která xxxxxxx, x xxxxxxxx satelitních xxxxxx, xxxxxxx. Zvířata x xxxxxx, v xxxxxx xxxxxx či xxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx.

Xx xxxxx xxxxxx xx u všech xxxxxx xxxxxx kontrolních xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx:

1. Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx stanovení xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx počtu xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxx.

2. Xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx: x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxxx stanovit alespoň xxxxx z těchto xxxxxxxxx: xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx x xxxx (xxxxx známá xxxx glutamát-pyruvát-transamináza), aspartátaminotransferáza xxxx (xxxxx xxxxxxxx-xxxxxxxxxx-xxxxxxxxxxxx), xxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxx.

Xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx, které xxxxx xxx xxxxxxxx pro xxxxx toxikologické xxxxxxxxx xxxxx stanovení: xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxxx nalačno, xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx, aktivity xxxxxxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxxxx analýzy xxxxx být x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxx studium širšího xxxxxxx xxxxxx.

1.4.2.1 Xxxxx

X xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xx studii se xxxxxxx xxxxx. Aspoň xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxx x varlata xx xx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxx xx vlhkém xxxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxx x xxxxx xxxx. normální x xxxxxxxxxx kůže, xxxxx, xxxxxxx, slezina, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, srdce x všechny xxxxxx x makroskopickými lézemi xxxx změnami xxxxxxxxx) xx xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx na xxxxxxxx histopatologická xxxxxxxxx.

1.4.2.2 Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

X všech xxxxxx xxxxxxx, které xxxx podána xxxxxxxx xxxxx, x u xxxxxx xxxxxxxxx skupiny, xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx uchovaných xxxxxx x xxxxx. Xxxxx xx x xxxxxxxx x xxxxxxx xx skupině s xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, je xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx vyšetření xxxxxx xxxxx i x xxxxx skupin x nižšími xxxxxxx. X xxxxxx satelitních xxxxxx xx třeba xxxxxxx xxxxxxxxxxxx vyšetření xx zvláštním xxxxxxx xx xxxxxx a xxxxx, ve xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx xx xxxxxxx do xxxxxxx. X xx xxxx být xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx počet xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx x počet xxxxxx x jednotlivými formami xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx výsledky xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx statistickou xxxxxxx. Xx k xxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX POKUSU, XXXXXXXX XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx být zpracován xxxxxxx xxxxxx a x xxxxxxx pokusu xx nutno xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx obsahuje xxxx xxxxxxxxx:

- údaje x xxxxxxxxx (druh, xxxx, xxxxx, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxx.),

- experimentální xxxxxxxx ( xxxxxx xxxxx xxxxxx; xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx),

- xxxxxx xxxxx (včetně xxxxxxxx, xxxxx xx použije) x xxxxxxxxxxx,

- úroveň xxx xxxxxx, xxxxx xx xxx xxxxxxxx,

- xxxxx x toxických xxxxxxxxxx xxxxx pohlaví x dávky,

- doba xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxx x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx,

- toxické xxxx jiné xxxxxx,

- xxxx, kdy xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxx x vývoj xxxxxxx hmotnosti,

- xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x jejich xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx všech xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- statistické vyhodnocení xxxxxxxx, xxx xx xx xxxxx.

Xxxxxxx.

Xxxxxx.

X.10 XXXXXXXXXX - XXXX XXXXXXXXXXXXXX XXXXXXX X XXXXXXX XXXXX XX XXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx společenství.⁵⁾

1.1 Úvod

Účelem xxxxxxx chromozómových xxxxxxx xx xxxxx xx xxxxxx látky, xxx x kulturách savčích xxxxx způsobují xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx.⁵⁾ Xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx dvojího xxxxx: xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxx xxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx. Xxxxx xxxxxxxxxxx může xxxxxxxxxx, xx xxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx vyvolávat xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxx metoda xxxx xxxx xxxxxxxx x analýze xxxxxxxxxxx xxxxxxx a běžně xx x xxxxxx xxxxx nepoužívá. Chromozómové xxxxxx x příbuzné xxxx xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxx přesvědčivé doklady xxxx, xx chromozómové xxxxxx x příbuzné xxxx, jež xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx zvířat.

Tento xxxx se používá x odhalení možných xxxxxxx mutagenů x xxxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx jsou x xxxxx xxxxx xxxxxxxxx, je xxxx xxx savce xxxxxxxxxxxx, xxxx xxxx dostatečná xxxxxxxx xxxx tímto xxxxxx x karcinogenitou. Xxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx x xxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxx látky, xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx testem nezjistí, xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxx XXX.

X xxxxxxx chromozómových aberací xx xxxxx se xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx buněčných xxxxx, xxxxxxxxx kmenů xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx na základě xxxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxx, stability xxxxxxxxx, xxxxx chromozómů, xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx aberací.

Testy xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx exogenní xxxxx xxxxxxxxxxx aktivace. Xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx dokonale xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxx xx vivo. Xx xxxxx se xxxxxxxxx xxxxxxxx, které by xxxxx xxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxx xxxxxxxxxx vnitřní xxxxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xX, xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.⁵⁾

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx: xxxxxxxxxxxx poškození xxxxxxxxxx, xxxxx xx projevuje xxxx xxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, xxxx zlom x xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx chromozómového typu: xxxxxxxxxxxx poškození xxxxxxxxxx xxxxxxxxx jako xxxx xxxxxxxxxx xxxx zlom x opětovné spojení xxxx chromatid xx xxxxxxx xxxxx (xxxxxxxx xxxx aberace xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxxxx-xxxx).

Xxxx xxxxxxxxxx: xxxx xxxx lze hodnotit xxxxxxxx xxxxxxxxxx jedné xxxx xxxx xxxxxxxxx xx předpokladu, xx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx, xxx je xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxx pak v xxxxxxxxx, xxxxxxx (xxxxxxxx) xxxxxxxx x xxxxx xxxxx je dislokovaný (xxxx mimo xxx xxxxxxxxxx), xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxx v xxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxxx: xxxxxx, xxx po S-fázi xxxxxxxxx XXX nepřechází xxxxx do xxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxx X-xxxx. Výsledkem xxxx xxxxxxxxxx x 4, 8, 16, ... xxxxxxxxxxxx.

Xxx: xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxx než šířka xxxxx chromatidy x x minimálním xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx index: xxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxx xxxxxxxx xxxxx; xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxx: změna xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx počtu xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxxx: xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx (n) xxxx xxx xxxxxxxxx počet (xxxx 3n, 4n xxx.).

Xxxxxxxxxxxx aberace: xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx buněčného xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxx jako xxxxxx x xxxxxxxxx x výměny.

1.3 Princip xxxxxx

Xxxxxxx kultury se xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, a xx x xxxxxxxxxxxx aktivací x xxx ní. Xx xxxxxxxxxxx intervalech xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx testované xxxxx, xx xxxxxxxx zastaví xxxxxxxxx Xxxxxxxxxx® nebo xxxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxx, xxxxxx se x x metafázických xxxxxxx se mikroskopicky xxxxxxxx chromozómové xxxxxxx.

1.4 Xxxxx metody

1.4.1 Xxxxxxxx

1.4.1.1 Xxxxx

Xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx, kmenů nebo xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxx lidských (xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx čínského xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx krve xxxxxxx xx jiného savce).

1.4.1.2 Xxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxx

X udržování xxxxxx xx třeba xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxxxx nádoby, xxxxxxxxxxx XX₂, xxxxxxx x xxxxxxx). X xxxxxxxxx xxxxx x kmenů xx třeba xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx počtu xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x buňkách. X xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx. Xx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxx buněčného xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.4.1.3 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx a kmeny: xxxxx xx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxx, xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx vrstvy xxxx dobou sklízení x xxxxxxxx xx xxx teplotě 37 °X.

Xxxxxxxxx: ke xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxx. fytohemoglutinin) se xxxxx bud' plná xxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx (např. xxxxxxxxx), xxxx xxxxxxxxxx lymfocyty xxxxxxx od zdravých xxxxxxx a xxxxxxxxx xx xxx xxxxxxx 37 °X.

1.4.1.4 Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xx xxxxx xx xxxxxxxxxx látkou xxxxxx x xxxxxxxxxxx i x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xx kofaktory xxxxxxxxxxxxxx mitochondriální frakce (X9) připravená z xxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xx Xxxxxxx 1254, xxxx směs xxxxxxxxxxxxx x ß-xxxxxxxxxxxx.⁵⁾

Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx činí xxxxxxx 1 - 10 % x/x. Xxxxxxxx metabolického xxxxxxxxxxx xxxxxxx bude xxxxxxx xx xxx, xxxxxx xxxx xx xxxxxxxxx xxxxx. X xxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x několika koncentracích.

Pro xxxxx endogenní xxxxxxxx xxxxx být xxxxxxx x geneticky modifikované xxxxxxx xxxxx exprimující xxxxxxxxxx aktivační xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxx linií xx měl být xxxxxxx xxxxxx (xxxx. xxxxxxx isoenzymu xxxxxxxxxx X450 x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx).

1.4.1.5 Xxxxxxxx xxxxxxxxx látky

Je-li testovaná xxxxx x pevném xxxxx, xxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxx xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx ve xxxxxxx xxxxxxxxxxxx a případně xxxxxx. Kapalné xxxxxxxxx xxxxx se xxxxx xx xxxxxxx přidávat xxxxx nebo se xxxxxxx xxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx jejich xxxxxxxxxx.

1.4.2 Podmínky testu

1.4.2.1 Xxxxxxxxxxxx

X xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx podezření, xx by mohlo x xxxxxxxxxx látkou xxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxx xxxxxxxxx přežívání xxxxx a xxxxxxxx X9. Xxxxxxx-xx xx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxx být podpořeno xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx se, xxx xxxxx xxx, xxx xx to xxxxx, bylo xx xxxxxx xxxxx zvažováno xxxxxxx xxxx rozpouštědla xxxx. Xx-xx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxx xxxxxxx, xxxx xxx xxxxxxx organické xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx. Voda xx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx.

1.4.2.2 Xxxxxxxxxxx

Xxxx xxxxxxxx, xxx se xxxxxxx při xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx x xxxxxxx x xxxxx xX xxxx. osmolality.

Cytotoxicita xx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx i xxx xx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx, přičemž xx xxxxxxx vhodné xxxxxxxx buněčné xxxxxxxxx x růstu, například xxxxxx konfluence, počet xxxxxx buněk, xxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xx xxxxxx stanovit xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx v xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxx koncentrace. Xxxxxxx-xx x xxxxxxxxxxxx, musí xxxx xxxxxxxxxxx pokrývat xxxxxx od maximální xx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xx xxxxxxx xxxxxxx, xx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx více xxx násobkem, xxxxx xxxx mezi hodnotami 2 x √10. X době xxxxxxxx xxxxx musí xxx xxx nejvyšší koncentraci xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx růstu, xxxxx xxxxx, xxxx mitotického xxxxxx (vždy x xxxx xxx 50%). Xxxxxxxxx xxxxx je xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxxxxxxx účinků a xx xxxxxxx na xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx. Xx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxx suspenzní xxxxxxx, xxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx byla xxxxxxx x nepraktická. Xxxx doplňující xxxxxxxxx xx možno xxxxxx xxxx údaje x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xx průměrný xxxxxxxxx čas; xxx xxxxx představuje xxxxxxx xxxxxx, který xx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. X xxx i xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxx znamenat xxxxxx xxxxxx od xxxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx.

X xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx činí xxxxxxxxx koncentrace xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx z xxxxxx 5 µx/xx, 5 xx/xx nebo 0,01 X.

X xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx látek, xxx xxxx xxxxxxxxx v xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxxxxxxxx při xxxxx se již xxxxx xxxxxxxxxxx, xx xxx nejvyšší použitá xxxxxxxxxxx vyšší, než xx xxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx x testovanou xxxxxx. X xxxxxxxxx xxxxxxxxx - xxxxxxxxx xxxxxxx-xx x xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx - se xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx několika xxxxxxxxxxxxx s xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Může xxx xxxxxxxx vyhodnotit rozpustnost xx xxxxxxx a xx konci xxxxxxxx, xxxxxxx xx během xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx x testovacím xxxxxxx vlivem xxxxxxxxxxx xxxxx, séra, S9 xxxx. Xxxxxxxxxxxxx se xx zjistit x xxxxxxx xxxx. Xxxxxxxxx xxxxx být xx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx.

1.4.2.3 Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx

Xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx, xx xxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxx xx, xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx kontroly (xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx). Xxxxx xx xxxxxxxx metabolická xxxxxxxx, musí xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx metabolickou aktivaci x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, a to xxx expozičních úrovních, xxx xx xxxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxx pozadí, xxxxxxxxxxx citlivost xxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxx pozitivní xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxx, xxx xxxxxx byl xxxxxx, xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxx xxxxx xxx pozitivní xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx	Xxxxx	XXX	XXXXXX
Xx	xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx	66-27-3	200-625-0
&xxxx;	xxxxx methansulfonát	62-50-0	200-536-7
	ethyl xxxxxxxxxxxxxxx	759-73-9	212-072-2
&xxxx;	xxxxxxxxx X	50-07-7	200-008-6
&xxxx;	4-xxxxxxxxxxxxx-X-xxxx	56-57-5	200-281-1
Xxx	xxxx[x]xxxxx	50-32-8	200-028-5
&xxxx;	Xxxxxxxxxxxxx	50-18-0	200-015-4
&xxxx;	xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx	6055-19-2	&xxxx;

Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx i xxxx xxxxxx xxxxx. Xxx, xxx xx xx xxxxx, xx xxxxxx xxxxxx xxx pozitivní xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx chemické xxxxxxx.

Xxx xxxxx xxxxxx interval xxxxxxxx kultur xx xxxxx použít x xxxxxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx vehikulum x xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxx kontrolu xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.4.3 Xxxxxx

1.4.3.1 Xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx

Xx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx metabolického xxxxxxxxxxx systému. Xx xxxxxxxxx je třeba xxxxx xxxxxxx asi 48 hodin xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xx xxx každou xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx; x xxxxx xx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xxx na xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, xx přijatelné, xxx se xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx kultura.⁵⁾

V xxxxxxx plynných nebo xxxxxxxx látek xx xxxxx xxxxxxxx x xxxxx vhodné xxxxxxx, xxxx je použití xxxxxxxxxx uzavřených xxxxxxxxxxxx xxxxx.

1.4.3.2 Doba sklízení xxxxxxx

X xxxxxx experimentu xx buňky xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx i xxx ní po xxxx 3 - 6 xxxxx a xxxxxx xx odebírají x xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx 1,5násobku xxxxxxxx xxxxx buněčného cyklu xx začátku xxxxxxxx.⁵⁾ Xxxxx jsou xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx x bez xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx, x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xx doby xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx zhruba 1,5-xxxxxxx normálního buněčného xxxxx. Xxxxxxx látky xx xxxxxxx xxxxx xxx xxxx xxxxxxxx xxxxx, než je 1,5-xxxxxxx xxxxx buněčného xxxxx. Negativní xxxxxxxx x metabolickou xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xx případu. X xxxxxxxxx, kdy se xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xx nutné, xx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.4.3.3 Příprava xxxxxxxxxx

Xx xxxxxxx xxxxxxx xx působí Xxxxxxxxxx® xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx 1 - 3 xxxxx xxxx ukončením xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx pro xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx zvlášť. Xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx roztokem, xxxxxx x xxxxxxxx.

1.4.3.4 Xxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx pozitivních x xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx k xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx buněk x xxxxxx xxxxxxxxxx, musí xxx u xxxxx xxxx xxxxx počet xxxxxxxxx x hodnocených xxxxxxx roven xxxxxxxxx xxxxx ± 2. Xxx každou xxxxxxxxxxx x kontrolu je xxxxx xxxxxxxx minimálně 200 xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, stejnoměrně x xxxx xxxxxx, pokud xxxx xxxxxxx. X xxxxxxx, xx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxx se xxxxx xxxxxxxxxxxxx metafází xxxxxx.

X xxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxxx strukturální xxxxxxxxxxxx aberace, xx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxxxx.

2 XXXXX

2.1 Xxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx jednotkou xx buňka, xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxxxxx jednotlivé xxxx xxxxxxxxxxxxxx aberací xxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx i xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxxx xx xx xxxxxxx četnosti xxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx xx třeba x testu xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x experimentálních x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xx xxxx pro xxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxx xxxx uvedou x xxxxxxx tabulce.

Verifikace xxxxxx xxxxxxxxxxx výsledků xx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx výsledky xxxx xxxxxxxxx x odst. 1.4.3.2. V následných xxxxxxxxxxxxx xx třeba xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx tak, aby xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxxxxxx, které xxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x podmínky xxxxxxxxxxx aktivace.

2.2 Xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx výsledku xx používá xxxxxxx xxxxxxxx, například xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx buněk x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xx třeba xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx se xxxxx použít xxxxxxxxxxx xxxxxx.⁵⁾ Xxxxxxxxxxx významnost xx xxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx pozitivního xxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxx indikovat, xx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx počtu xxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxxx chromozómy xxxx xxxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx fáze xxxxxxxxx xxxxx.⁵⁾

Xxxxxxxxx xxxxx, xxx jejímž xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx výše xxxxxxx kritéria, xx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx vykazuje xxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxxxxxxxx případech xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx jednoznačné xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx mohou xxx xxxxxxx, nebo xxxxxxxxxxxx bez xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx chromozómové xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx, xx testovaná xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx strukturální xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, že xx xxxxxx experimentálních xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX ZPRÁVA

V souladu x příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ musí xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx xx nutno xxxx xxxxxxxx.

Xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xx třeba xxxxx xxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxxxxx/ vehikulum:

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxx

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxx.

Xxxxx:

Xxxxxxxx xxxxxx:

Xxxxxxxx:

- xxxxxx xxxxxxxx, xx. xxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx x xxxxxxxx xxxxx, x xxxxx xxxxx,

- xxxxxx xxxxxxx,

- údaje o xX x osmolalitě xxxxxxxxxxx média, xxxxx xxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xxxx,

- xxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxx xxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x kontrolní xxxxxxx,

- xxxxx ploidie, xxxxx xxxx xxxxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxx závislost xxxxxxxx xx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) a xxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxx (rozpouštědlo/vehikulum) x xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxx x směrodatnými xxxxxxxxxx.

Xxxxxxx výsledků.

Závěry.

B.11 MUTAGENITA - XXXX XXXXXXXXXXXXXX XXXXXXX V XXXXXX XXXXX XXXXX XX XXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx s xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁵⁾

1.1 Xxxx

Xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x savců xx xxxx xx xxxxxxx strukturální xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx v xxxxxxx xxxxxx dřeně xxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx.⁵⁾ Xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx xxxxx: xxxxxxxxxxxx x chromatidové. Xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx, xx daná chemická xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx numerické aberace. Xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxx k xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx typu xxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxx xxxx jsou xxxxxxxx xxxx genetických xxxxxx x člověka a xxxxxxxx xxxxxxxxxxx doklady xxxx, že xxxxxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxx xxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxx genech, xxxxx xxxxx při xxxxxxxx x xxxxxxx x v xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

X xxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Cílovou xxxxx x něm xx xxxxxx xxxx, protože xx xxxxx x xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxxx rychle xx xxxxxxxx buněk, xxx se dají xxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxxx. Jiné xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxx xx v xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxx xx chromozómové xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx brát v xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx vivo, xxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx XXX, i xxxx xxx xxxxx být xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x mezi xxxxxxx xxxxxxx. Xxxx in xxxx xx xxxx xxxxxx xxx další xxxxxxx mutagenního xxxxxx, xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx in xxxxx.

Xxxxxxxx-xx xxxxxxx x xxx, xx se xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, není xxxxxx xxxxxxx xxxxxx testu.

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxx chromatidového xxxx: xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xx projevuje xxxx zlom xxxxx, xxxxxxxx obou xxxxxxxxx, xxxx xxxx a xxxxxxxx spojení xxxx xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx: xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx zlom xxxxxxxxxx xxxx zlom x xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx na xxxxxxx xxxxx (zahrnuty xxxx aberace xxxx xxxxxxxxxxx chromozóm, xxxxxxxxxx xxxxxxxxx-xxxx).

Xxxx xxxxxxxxxx: jako xxxx lze xxxxxxxx xxxxxxxx kontinuity jedné xxxx xxxx chromatid xx xxxxxxxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx, xxx xx xxxxx poškozené chromatidy. Xxxx xxx x xxxxxxxxx, xxxxxxx (xxxxxxxx) xxxxxxxx x xxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxx (xxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx), případně jedna xxxxxxxxxx hodnoceného xxxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxxx delece.

Endoreduplikace: xxxxxx, xxx po X-xxxx xxxxxxxxx DNA xxxxxxxxxx xxxxx xx mitózy, xxxxx xxxxxx xxxxx X-xxxx. Výsledkem jsou xxxxxxxxxx x 4, 8, 16, ... xxxxxxxxxxxx.

Xxx: achromatická léze xxxxx než xxxxx xxxxx chromatidy a x xxxxxxxxxx vybočením xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx: poměr xxxxx v metafázi xxxxxx celkovým xxxxxx xxxxx x dané xxxxxxx xxxxxxxx; udává xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxx: xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx charakteristickému xxx použité xxxxx.

Xxxxxxxxxxx: xxxxxxx haploidního xxxxx xxxxxxxxxx (x) xxxx xxxxxxxxx xxxxx (tedy 3x, 4x xxx.).

Xxxxxxxxxxxx xxxxxxx: xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx mikroskopickou xxxxxxxx xxxxxxxxx dělení xx xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx x xxxxxxxxx x xxxxxx.

1.3 Princip metody

Zvířata xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx látce x xx vhodnou xxxx xx xxxxxxxx xx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxxx se xx xx xxxxxx látkou xxxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx Xxxxxxxxxx®). X xxxxx kostní xxxxx se xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x x metafázických buňkách xx mikroskopicky xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.4 Xxxxx xxxxxx

1.4.1 Xxxxxxxx

1.4.1.1 Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx x xxxxxx křečci, xxx xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxx xxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxx xxxxxxxx xxxxxx měly xxx xxxxxxxxx a x každého xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx ± 20 % xxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.4.1.2 Podmínky xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxx chovu jsou xxxxxxx xx Xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx X, vlhkost by xxxx xxx 50 - 60 %.

1.4.1.3 Xxxxxxxx zvířat

Pokusná xxxxxxx xxxx xxxxxxx s xxxxxxx na xxxx, xxxxxxx x xxxxx x souladu x xxxxxxxxxxx §15 zvláštního xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾ x xxxxxxxx tak, xxx xxxx možná identifikace xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾

1.4.1.4 Xxxxxxxx xxxxx

Xx-xx xxxxxxxxx xxxxx v pevném xxxxx, xxxx podáním xxxxxxxx se xxxxxxxx xxxx xx xxxxxxxx xxxx suspenze xx xxxxxxx rozpouštědle nebo xxxxxxxx a xxxxxxxx xx xxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx podávat přímo xxxx se xxxx xxxxxxxxx xxxx. Je xxxxx xxxxxxxx čerstvé xxxxxxxxx, xxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxxx ji xxxxxxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxx testu

1.4.2.1 Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx vyvolávat xxxxxxx xxxxxx a xxxxx s xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xx xxxxxx xxxxx rozpouštědlo, xxxx xxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x kompatibilitě x xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxx xx, xxx, xxx xx xx možné, xxxx xx prvním xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx.

1.4.2.2 Xxxxxxxx

Xx každého xxxxx xx xxxxx xxx každé xxxxxxx xxxxxxx souběžné pozitivní x xxxxxxxxx (rozpouštědlo/vehikulum) xxxxxxxx. Je třeba xxxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx strukturální xxxxxxx in xxxx xxx dávkách, xxx xxx očekávat xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxx, xxx byly účinky xxxxxx, ale xxxxxx xxxxxxxxxxxx hodnotiteli totožnost xxxxxxxxxxxx preparátu. Pozitivní xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx časovém xxxxxxxxx. Xxx xx xx xxxxx, xx xxxxx používat pozitivní xxxxxxxx ze stejné xxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xx testovaná látka. Xxxxxxxx xxxxx vhodných xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx:

Xxxxx	XXX	XXXXXX
xxxxx xxxxxxxxxxxxxx	62-50-0	200-536-7
xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx	759-73-9	212-072-2
xxxxxxxxx C	50-07-7	200-008-6
cyklofosfamid	50-18-0	200-015-4
cyklofosfamid xxxxxxxxxx	6055-19-2	&xxxx;
xxxxxxxxxxxxxxxxx	51-18-3	200-083-5

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx nebo vehikulem x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx jako xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx by xxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, pokud xxxxxx x dispozici xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx údaje x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x x xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx-xx xx x xxxxxxxxxxx kontrol xxxxx xxxxx odběr vzorků, xx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx odběru xxxxxx. Xxxxxx je xxxxx použít i xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, ledaže xxxxxxxx historické nebo xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx, xx zvolené xxxxxxxxxxxx xxxx vehikulum xxxxxxxxxx xxxxx nepříznivé xxxx xxxxxxxxx účinky.

1.5 Xxxxxx

1.5.1 Xxxxx x pohlaví xxxxxx

X každé xxxxxxxxxxxxxx x kontrolní xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx xxx analyzovatelných xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx x xxxx, xxx xx studie provádí, xxxxxxxx xxxxx o xxxxxxx živočišném xxxxx x xxxxxxx stejných xxxxxxx expozice xxxxxxxxxxx, xx xxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx podstatné xxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxx, kde xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx být xxxxxxx xx xxxxxxx, xxx xx tomu xxxxxxxxx u některých xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx xx test na xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.5.2 Xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxx podávat xxxxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxx o xxxxxxxx xxxxx, xxxx xx x xxxxxxxxx aplikace xxxxx xxxxxxxx, například xx xxx dávky xx den xxxxxx x xxxxxxx nanejvýše xxxxxxxx hodin. Xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxx xx xxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx po xxxxxx xxxxx dne. X xxxxxxxx je první xxxxxxxx odběru xxxxxx 1,5xxxxxxx normální xxxxx xxxxxxxxx xxxxx (která xxxx xxxxxxx 12 - 18 xxxxx) xx podání xxxxx. Xxxxxxx doba xxxxxxxx xxx xxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky x xxxx vliv xx xxxxxxxx buněčného xxxxx mohou xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx pro xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxx vzorků xx 24 xxxxxxxx xx xxxxxxx odběru. Pokud xx x daném xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx vícekrát xxx xxxxxx xx xxx, xx xxxxx xxxxxxx xxxxx odběr xxxxxx 1,5xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx látky.

Před xxxxxxxxx se zvířatům xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx Xxxxxxxxx® nebo xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xx z nich xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. U xxxx je xxxxx xxxxxxxx xxxxxx 3 - 5 xxxxx, x čínských xxxxxx xxxxxx 4 - 5 hodin. Z xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx buňky x xxxxxxxx se x xxxx xxxxxxxxxxxx aberace.

1.5.3 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx-xx se studie xx zjištění xxxxxxx xxxxxxxx, protože xxxxxx x xxxxxxxxx žádné xxxxxx údaje, xx xxxxx xx provádět x xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, kmene, xxxxxxx x pokusného xxxxxx, xxxx xx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxx. Xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx vzorků xxx xxxxx xxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx. Pro xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xx xxx xxxxx použít xxxxx nejvyšší xxxxx. Xx je xxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx známky xxxxxxxx, xx xxx vyšších xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xxxx xxxxxxx. Xxxxx, xxx v xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx specifickou biologickou xxxxxxxx, jako jsou xxxxxxx nebo xxxxxxxx, xxxxx představovat x xxxxxx kritérií pro xxxxxxxxx xxxxx výjimky, xxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xxxx být xxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxx, xxxxx xxxx x xxxxxxx známkám xxxxxxxx x xxxxxx xxxxx (xxxx. pokles mitotického xxxxxx o xxxx xxx 50 %).

1.5.4 Xxxxxxx test

Jestliže test xxx xxxxx xxxxxxxxx 2&xxxx;000 mg/kg hmotnosti x xxxxx xxxxx xxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx v xxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxx pozorovatelné xxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxx xx na základě xxxxx o xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx neočekává xxxxxxxxxxxx, xxxxxx být xxxxxxxxx xxxx xxxxxx za xxxxxxx tří dávkových xxxxxx. Xxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx 2 000 xx/xx xxxxxxxxx za xxx xxx xxxx trvání xx 14 xxx x 1&xxxx;000 mg/kg xxxxxxxxx xxx době xxxxxx delší xxx 14 xxx. Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx být zapotřebí xxxxxx x limitním xxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx.

1.5.5 Xxxxxxxx látky

Testovaná xxxxx xx obvykle xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx, nebo xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. X xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx jsou přijatelné x xxxx způsoby xxxxxxxx. Maximální objem xxxxxxxx, xxxxx se xx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx vpravit, xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxx xxxxxxxxx 2 xx/100x hmotnosti; vyšší xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxx při xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx, xx třeba upravit xxxxxxxxxxx xxxxx tak, xxx objem xxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx stejný a xxxxxxxxxxxxxx se xxx xxxxxxxx variabilita.

1.5.6 Příprava xxxxxxxxxx

Xxxxxxxx po xxxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxx dřeň, xxxxxx xx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x dřeň xx fixuje. Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xx xxxxxxxx sklo x xxxxxx xx.

1.5.7 Xxxxxxx

Xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xx x xxxxx xxxxxx včetně pozitivních x xxxxxxxxxxx kontrol xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx 1000 xxxxx z xxxxxxx xxxxxxx.

X xxxxxxx xxxxxxx xx analyzuje xxxxxxxxx 100 xxxxx. Xxxxx xxxxx je xxxxx xxxxxx při xxxxxxx xxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx (včetně pozitivních x xxxxxxxxxxx kontrol) xx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx nezávisle xxxxxxxx. Xxxxxxx při xxxxxx xxxxxxxx dochází xxxxx x xxxxxxxx určitého xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx xxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx 2x ± 2.

2 XXXXX

2.1 Zpracování xxxxxxxx

Xxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx x tabulce. Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx jedinec. X xxxxxxx zvířete xx xxxxxxxxxxx počet xxxxxxxxxxx buněk, xxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxx x procento xxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. U xxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx xx zaznamenají xxxxxxxxxx typy xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xxxxx x četnost. Xxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xx, xxx xxxxxxx xx do xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxx-xx žádné doklady x xxx, xx xxx pohlaví xxxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx xxxxx xx xxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx sloučit.

2.2 Xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xx xxxxxxxxxx pozitivního xxxxxxxx xx používá xxxxxxx xxxxxxxx, například na xxxxxxxxxxx testované xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx buněk x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx zřetelný nárůst xxxxx buněk x xxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx je třeba xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx testu se xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx dalším xxxxxxxxxx, xxxxxxx za xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxx polyploidních xxxxx xxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx inhibovat xxxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxxx chromozómové xxxxxxx. Xxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxxx chromozómy xxxx naznačovat, xx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx.⁵⁾

Xxxxxxxxx látka, xxx jejímž použití xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx kritéria, xx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx za xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxxxx sice poskytuje xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxxxxxxxx případech xxxx xxxxx xx získaného xxxxxxx xxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx mohou xxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx, x xxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxx výsledky testu xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx ukazují, xx xxxxxxxxx látka xxxxxxxx x xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx živočišného xxxxx strukturální xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx výsledky xxxxxxx, xx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx podmínek xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx dřeni xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx druhu chromozómové xxxxxxx nevyvolává.

Je xxxxx xxxx x xxxxx, xxxx xx xxxxxxxxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx tkáň xxxxxxx (xxxx. systémová toxicita).

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX A ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx zpracován xxxxxxx xxxxxx x x průběhu xxxxxx xx xxxxx vést xxxxxxxx.

Xx zprávě x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx uvést tyto xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx:

- zdůvodnění xxxxx xxxxxxxx,

- rozpustnost x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxx, pokud xx známa.

Pokusná xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxxxxxxx druh/kmen,

- xxxxx, xxx x xxxxxxx xxxxxxx,

- původ, xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxx.,

- hmotnost xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, průměrů x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxx:

- xxxxxxxxx a negativní (xxxxxxxxx/xxxxxxxxxxxx) xxxxxxxx,

- xxxxx xx xxxxxx xxx xxxxxx rozpětí, byla-li xxxxxxxxx,

- zdůvodnění xxxxx xxxxxxxxx dávky,

- podrobnosti x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxxx podávání,

- xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx, xx se xxxxx xxxxxxx do xxxxxxxxx xxxxx xxxx xx xxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx převod koncentrace xxxxx x xxxxxxx/xxxxx xxxx (xxx) xx xxxxxxxxx xxxxx (mg/kg xxxxxxxxx/xxx ),

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx x xxxx,

- podrobný xxxxx podávání xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxx,

- metody hodnocení xxxxxxxx,

- látka xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, její xxxxxxxxxxx x xxxx aplikace,

- xxxxxx xxxxxxxx mikroskopických xxxxxxxxx

- xxxxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxxxxx buněk na xxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx jako xxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxx toxicity,

- mitotický xxxxx,

- xxx x xxxxx aberací pro xxxxxxx jedince xxxxxx,

- xxxxxxx počet xxxxxxx x xxxx xxxxxxx, xxxxxx xxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

- počet xxxxx x xxxxxxxxx xx skupině se xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx odchylkami,

- případné xxxxx xxxxxxx,

- vztah xxxxx-xxxxxx, je-li xx xxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx-xx xxxxxxxxx,

- xxxxx xx souběžných xxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- historické xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx x směrodatných xxxxxxxx.

- xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx kontrol.

Diskuse xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.12 XXXXXXXXXX - XX XXXX MIKRONUKLEUS XXXX X XXXXXXX ERYTROCYTECH

1 XXXXXX xx x xxxxxxx s xxxxxx Xxxxxxxxxx společenství.⁵⁾

1.1 Úvod

Mikronukleus xxxx xx xxxx x xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx; xxxx xxxxxxx v xxx, xx xx analyzují xxxxxxxxxx z kostní xxxxx xxxx x xxxxxxxxx xxxx xxxxxx, xxxxxxx hlodavců.

Účelem mikronukleus xxxxx xx xxxxxxx Xxxxx, xxx způsobují xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx je xxxxx xxxxxxxxxx představujících xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx nebo celých xxxxxxxxxx.

Xxxx x erytroblastu xxxxxx dřeně xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, jádro xx x buňky xxxxxxxxx; xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxx chybí. Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xx x xxxxxxxxxxxxxxxx zvířat xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

X xxxxx testu se xxxxxx xxxx hlodavců xxxxxxx běžně proto, xx se polychromní xxxxxxxxxx x xxxx xxxxx xxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxxx) erytrocytů x mikrojádry x xxxxxxxxx krvi xx xxxxxxxxxx u xxxxxxx xxxxxxxxxxx druhu, u xxxxxxx bylo xxxxxxxxx, xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx erytrocyty x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxx se xxxx rozlišovat xxxxx xxxx xxxxxxxx, xxxx xx přítomnost či xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxxxxxxxx), xxxx centromerické XXX x xxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxx je xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxxx) xxxxxxxxxx x mikrojádry. Xxxx xxxxx xxxxxxx (xxxxxxxxxxxxxx) erytrocytů v xxxxxxxxx krvi xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx v rámci xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx lze jako xxxxxxxx hodnotu použít x xxxxxxx, že xx xxxxxxx xxxxxxx xx dobu xxxxxxxxx xxxx xxxxx.

Xxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxx x xxxxx je xxxxxxx xxxxxx k xxxxxxxxx xxxxxx mutagenity, xxxxxxx xxxxxxxx zohlednit xxxxxxx metabolismu in xxxx, xxxxxxxxxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxxx XXX, x když xxx xxxxx xxx xxxx xxxxxxxxxxx druhy, xxxx xxxxxxx x mezi xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx. Xxxx xx xxxx xx xxxx xxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxx předtím zjištěn x xxxxxxx in xxxxx.

Xxxxxxxx-xx xxxxxxx x xxx, xx se xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx.

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxxx (xxxxxxxxxx): oblasti xxxxxxxxxx, se kterými xx během xxxxxx xxxx vlákna xxxxxxxx xxxxxxxx umožňující xxxxxxxxxxxx xxxxx dceřiných xxxxxxxxxx x pólům xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxx (mikronukleus): xxxx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxx buňky (xxxxxxx) xxxxxxxxx během xxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx chromozómy.

Normochromní erytrocyt: xxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxx xx xx xx nezralých, xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx: xxxxxxx xxxxxxxxx, vývojové xxxxxxx, xxx xxxx dosud xxxxxxxx ribozómy, xxxxx xxx lze odlišit xx xxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx.

1.3 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Pokud xx používá kostní xxxx, xxxxxxx se xx xxxxxxx xxxx xx působení xxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxx xx izoluje a xxxxxxxx xx preparáty, xxx se xxxxxx (1-7). Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx, xxxxxxx xx xx xxxxxx době po xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xx xxxxxx, xxx se xxxxxx.⁵⁾ X xxxxxxxxxxxxx, xx xxxxxxx se používá xxxxxxxxx xxxx, musí xxx xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx do xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx. X preparátech xx xxxxxxxx přítomnost xxxxxxxxxx.

1.4 Popis metody

1.4.1 Xxxxxxxx

1.4.1.1 Xxxxx živočišného xxxxx

Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxx, xxxxxxxxxx xx jako xxxxxxx xxxxxxx xxxx nebo xxxxxxx; xxxx xxxx xxx použit xxxx xxxxxx savčí xxxx. Xxxxxxx-xx se xxxxxxxxx xxxx, doporučují xx xxxx. Xxx xxxxx xxxxxx jakýkoliv xxxxxx xxxxx druh xx xxxxxxxxxxx, xx se x něj xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxx xx x xxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx kmeny xxxxxxx xxxxxxxx jedinců. Xxxxxxxxxx xxxxxxx xx při xxxxxxxx xxxxxx měly xxx xxxxxxxxx x x každého xxxxxxx xxxxxx přesahovat ± 20 % xxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.4.1.2 Podmínky xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxx chovu xxxx xxxxxxx ve Všeobecném xxxxx.

Xxxxxxx xx měla xxx 50 - 60 %.

1.4.1.3 Příprava xxxxxx

Xxxxxx mladí xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx x experimentální xxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxx x xx xxxx xxxxxxxxx pěti xxx se xxxxxxx xxxxxxxxxxxx x laboratorních xxxxxxxxxx. Klece xx xxxxx xxxxxxxxx tak, xxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx vlivy xxxx, xxx x xxx xxxx xxxxx umístěny.

1.4.1.4 Xxxxxxxx dávek

Je-li xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxx a xx-xx xx xxxxx, xxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx rozpustí xxxx xx xxxxxxxx její xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx vehikulu. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx xx xxxx podáváním xxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, ledaže xxxxx x xxxxxxxx (xxxxxxxxx) xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxxx ji xxxxxxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxx xxxxx

1.4.2.1 Xxxxxxxxxxxx / xxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxx / xxxxxxxxx v používaných xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx-xx se xxxxxxxx xxxxx rozpouštědlo, xxxx xxx jeho xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx o xxxxxxxxxxxxx x testovanou xxxxxx. Xxxxxxxxxx xx, xxx, xxx xx xx xxxxx, xxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx / xxxxxxxxx.

1.4.2.2 Xxxxxxxx

Xx xxxxxxx testu xx xxxxx pro každé xxxxxxx zařadit souběžné xxxxxxxxx x xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) xxxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx stejně.

U xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxx mikrojádra xx xxxx při xxxxxxx, kdy xxx xxxxxxxx jejich xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx nad xxxxxxxxx xxxxxx. Dávky při xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx tak, xxx xxxx xxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx totožnost xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Pozitivní kontrolu xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx látku x xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx intervalu. Xxx je xx xxxxx, xx třeba xxxxxxxx pozitivní xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxx je xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx:

Xxxxx	XXX	XXXXXX
xxxxx xxxxxxxxxxxxxx	62-50-0	200-536-7
X-xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx	759-73-9	212-072-2
xxxxxxxxx X	50-07-7	200-008-6
xxxxxxxxxxxxx	50-18-0	200-015-4
xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx	6055-19-2	&xxxx;
xxxxxxxxxxxxxxxxx	51-18-3	200-083-5

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx způsobem xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xx xxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx intervalů zpracování, xxxxx nejsou x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x frekvenci xxxxx x xxxxxxxxxx x x interindividuální xxxxxxxxxxx xxxx zvířaty. Xxxxxxxx-xx xx x xxxxxxxxxxx kontrol xxxxx xxxxx xxxxx vzorků, xx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxxx xx xxxxx xxxxxx i xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx xxxxx prokazující, xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx krev, xxxx xxx jako xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx přijatelný x xxxxxx odebraný xxxx působením xxxxx, xxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx krvi (xxxx. 1 - 3 dávky ), xxx xxxxxxxx xxxxx xxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx kontroly.

1.5 Xxxxxx

1.6 Xxxxx x xxxxxxx xxxxxx

X xxxxx xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx musí xxx xxxxxxxxx xxx analyzovatelných xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx.⁵⁾ Xxxxx x xxxx, xxx xx xxxxxx xxxxxxx, existují údaje x stejném xxxxxxxxxx xxxxx a xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xx xxxx xxxxx xxxxxxxxx nejsou x toxicitě xxxxxxxxx xxxxxxx, xx testování xxxxx na xxxxxx xxxxxxx postačující. Xxx, xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx může xxx xxxxxxx na xxxxxxx, xxx xx xxxx xxxxxxxxx x některých xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.7 Xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxx jednoznačně xxxxxxxxx xxxxx standardní xxxxxx (xxxx. xxxxx, xxx xxxx xxxx xxxxx v 24hodinových xxxxxxxxxxx). Xxx xxxxxx xxxxx dávkovací xxxxxxxx, xxxxx se v xxxxx experimentu xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx; x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxx, xx xx xxxxxxx toxicita, xxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx dávka x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx až xx xxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxx xx xxxxx o xxxxxxxx xxxxx testované xxxxx, xxxx xx x xxxxxxxxx aplikace rozdělit, xxxxxxxxx na dvě xxxxx xx xxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx několika xxxxx.

Xxxx xx xxxx provádět xxxxx způsoby:

(a) Na xxxxxxx se testovanou xxxxxx xxxxxx jednorázově. Xxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx minimálně xxxxxxx, xxxxxx ne xxxxx než xx 24 xxxxxxxx x xxxxxxx ne později xxx po 48 xxxxxxxx od xxxxxx xxxxx, s xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx. Pokud se xxxxxx odeberou xxxxx xxx xx 24 xxxxxxxx, xxxx xx xxx xxxxxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxxx krve xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xx dříve xxx po 36 xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxxx po prvním xxxxxx vzorku, xxxxxxx xxxx xxxxxx xxxx xxx 72 hodiny. Xxxxx se v xxxxxxxx časovém intervalu xxxxxx xxxxxxxxx odpověď, xxxx xxx další xxxxx xxxxxxxxx.

(x) Xxxxx xx látka xxxxxx xxxxxxx nebo xxxxxxxx xx den (např. xxx nebo xxxx xxxxx xx 24hodinových xxxxxxxxxxx), xxxxxxxx xx xxxxxx v xxxxxxx xxxxxx xxxxx jednou xxxx 18 xx 24 xxxxxxxx xx xxxxxxxxx podání xxxxx x x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxx 36 x 48 xxxxxxxx xx xxxxxxxxx podání xxxxx.⁵⁾

Xx-xx xx xxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxx použít x xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.8 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx-xx se xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxx k dispozici xxxxx xxxxxx xxxxx, xx xxxxx xx xxxxxxxx x xxxx xxxxxxxxxx za xxxxxxx xxxxxxxx živočišného xxxxx, xxxxx, pohlaví x xxxxxxxxx xxxxxx, jaké xx xxxxxxx x xxxxxx studii.⁵⁾ Xxx xxxxxxxx toxicity xx xxxxxxx xxx první xxxxxx interval odběru xxxxxx xxx xxxxx xxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx maximální xxxxxxxx x toxicitě xxxxx xxxx xxxxxx. Xxx pozdější xxxxxx xxxxxxxx odběru xxxxxx xx xxx xxxxx xxxxxx jenom xxxxxxxx xxxxx. Xx xx xxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx známky xxxxxxxx, xx xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx podávání xx účinky xxxx xxxxxxx. Xxxxx, xxx x nízkých netoxických xxxxxxx vykazují specifickou xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx xx případ xx xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xxxx být xxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxx, xxxxx vede k xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx dřeni (xxxx. pokles xxxxxx xxxxxxxxx erytrocytů z xxxxxxxxx xxxxx erytrocytů x xxxxxx dřeni xxxx. xxxxxxxxx xxxx).

1.9 Xxxxxxx xxxx

Xxxxxxxx test xxx dávce xxxxxxxxx 2000 xx/xx xxxxxxxxx x xxxxx dávce xxxx xx xxxx xxxxxxx podaných x xxxxx den xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx toxické xxxxxx x jestliže xx na xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx x podobnou xxxxxxxxx xxxxxxxxxx neočekává xxxxxxxxxxxx, xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxx studie xx xxxxxxx tří xxxxxxxxx xxxxxx. Pro xxxxxxxxxx xxxxxx je limitní xxxxx 2000 xx/xx xxxxxxxxx xx den xxx xxxx xxxxxx xx 14 dnů x 1000 xx/xx xxxxxxxxx xxx době xxxxxx xxxxx než 14 dnů. Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx.

1.10 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxx' xxxxxxxxx xxxxxx, nebo xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. V xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxx i jiné xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, která xx xx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, závisí xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířete x nemá xxxxxxxxx 2 xx/100 x xxxxxxxxx; xxxxx dávky xxxx xxx xxxxxxxxxx. X xxxxxxxx dráždivých xxxx xxxxxxxx xxxxx, xxx xxxxxxxx vykazují xxx vyšších xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx koncentrace xxxxx xxx, aby xxxxx xxx xx xxxxx dávkových xxxxxxxx xxxxxx x minimalizovala xx tak xxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

1.11 Příprava xxxxxx xxxxx/xxxx

Xxxxx kostní dřeně xx obvykle získávají x femuru xxxx xxxxx xxxxxxxx po xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xxxx xxxxx x xxxxxx xxxx tibie, xxxxx xx xxxxxxx x obarví xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxx x xxxxxx žíly nebo xxxx vhodné cévy. Xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx za xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx,⁵⁾ xxxx xx xxxxxxx nátěry, xxxxx xx xxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx barviva xxxxxxxxxxxx xxx XXX (xxxx. xxxxxxxxxx xxxxxx⁵⁾ xxxx Xxxxxxx 33258 x pyroninem-Y⁵⁾) xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx XXX xxxxxxxxxx. Tato výhoda xxxxxxxxx, xx xx xx xxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx (xxxx. Xxxxxx). Xxx xxxxxx x další systémy - xxxxxxxxx kolony xx xxxxxxxx xxxxxxxx x odstranění xxxxx x xxxxxx⁵⁾ - xxxxx xxxx xxxxxx xxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx používány pro xxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.12 Analýza

U xxxxxxx jedince se xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx erytrocytů (xxxxxxx + zralé). X xxxxxx účelu xx xxxxxx x případě xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx 200 erytrocytů x x případě použití xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx 1000 xxxxxxxxxx.⁵⁾ Xxxxxxx xxxxxxxxx (včetně xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx) xx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. X každého xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx minimálně 2000 xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xx xxxxx erytrocytů x xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx informace xxx získat xxx, xx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx ve zralých xxxxxxxxxxxx. Při analýze xxxxxxxxx xxxx být xxxxx nezralých xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxx 20 % xxxxxxx x xxxxxxxx. Xxxxx xxxx xxxxxxx exponována xxxxxxxxxxx xx xxxx xxxx xxxxx xxxx xxxxx, xxx xxxx xxxxx mikrojader xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx 2000 xxxxxxx erytrocytů na xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxxxxxx k xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx - xxxx cytometry), xxxxx xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx.

2 ÚDAJE

2.1 Xxxxxxxxxx xxxxxxxx

xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx. X xxxxxxx xxxxxxx xx zvlášť zaznamená xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx x podíl xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx všech xxxxxxxxxx. Pokud byl xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxx čtyř xxxxx xxxx déle, xx xxxxx xxxxx xxxx xxxxx x xxxxxxx erytrocytech (pokud xxxx xxxxxxxxxx). Xxxxx xxxxxxxxx erytrocytů x xxxxxxxxx xxxxx erytrocytů x případně xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xx udává pro xxxxxxx xxxxxxx. Nejsou-li xxxxx doklady o xxx, xx xxx xxxxxxx reagují xxxxxxxx, xx xxxxx xxxxx xx xxx pohlaví xxx statistickou xxxxxxx xxxxxxx.

2.2 Vyhodnocení x xxxxxxxxxxxx výsledků

Ke zjišťování xxxxxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx x mikrojádry xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx při xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xx třeba uvážit xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx výsledků. Xxx vyhodnocování výsledků xxxxx xx mohou xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx.⁵⁾ Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxx neměla být xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Nejednoznačné xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx dalším xxxxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx, xxx jejímž použití xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx, se x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx za xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx pozitivní xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxxxxxxxx případech xxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx x aktivitě xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx být xxxxx xxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxx, i xxxx xx experiment několikrát xxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx, jako xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx mitotického aparátu x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx druhu. Negativní xxxxxxxx ukazují, xx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx vznik xxxxxxxxxx x nezralých xxxxxxxxxxxx.

Xx xxxxx xxxxxxxx, jaká xx pravděpodobnost, že xxxxxxxxx xxxxx bude xxxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxx xxxxxxxx).

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx projekt xxxxxx a x xxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxx protokol.

Ve xxxxxx x průběhu xxxxxx je xxxxx xxxxx tyto xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx.

- xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx/xxxx,

- počet, věk x xxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx, xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx apod.,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat xx xxxxxxx xxxxx, včetně xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx jednotlivé xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxx:

- pozitivní x xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) xxxxxxxx,

- xxxxx ze xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx, xxxx-xx provedena,

- zdůvodnění xxxxx xxxxxxxxx dávky,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- podrobnosti x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxx x ověření, xx xx xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx oběhu xxxx xx xxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx/xxxxx vodě (xxx) xx xxxxxxxxx xxxxx (xx/xx hmotnosti),

- xxxxxxxxxxx x kvalitě xxxxxxx x xxxx,

- xxxxxxxx xxxxx podávání xxxxxxxxx xxxxx a xxxxxx xxxxxx,

- xxxxxx přípravy xxxxxxxxxxxxxxx preparátů,

- xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx s mikrojádry,

- xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, negativní nebo xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx k xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx,

- průměrný xxxxx ± směrodatná xxxxxxxx nezralých xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxx xxxxxx skupinu,

- xxxxx xxxxx - xxxxxx, xx-xx to možné,

- xxxxxxx statistické xxxxxxx x xxxxxx,

- xxxxx xx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx negativních kontrol,

- xxxxx xx souběžných xxxxxxxxxxx kontrol.

Diskuse výsledků.

Závěry.

B.13/14 XXXXXXXXXX - XXXX XXXXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx společenství.⁵⁾

1.1 Xxxx

Xxx xxxxxxxxxxxx testu xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx k detekci xxxxxxxx xxxxxx xxxxx Xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx (xxxxxxxxxx xx xxxxxx x aminokyselině histidin) x xxxxx Xxxxxxxxxxx xxxx (auxotrofní xx xxxxxx x aminokyselině xxxxxxxxx). Xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx lze detekovat xxxxxx xxxxxx vzniklé xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxx jednoho xxxx několika nukleotidů x xxxxxxxxxx indikátorových xxxxxxxxxxxxx xxxxx.⁵⁾ Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxx, že xx xxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx do xxxxxxxxx xxxxx x obnovuje xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx aminokyselinu. Xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxx vyžaduje xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx.

Xxxxxx xxxxxx jsou x xxxxxxx xxxxxxxx řady xxxxxxxxxxx nemocí a xxxxxxxx xxxxxxxxxxx doklady xxxx, že genové xxxxxx x onkogenech x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx buněk xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxx při xxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxxx test xx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx, levný x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xx vyznačuje xxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxx xxx detekci xxxxxx, xxxxxx citlivých xxxxxxxx XXX x xxxxxxx xxxxxxx, zvýšené xxxxxxxxxxxx buněk xxx xxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx XXX xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx reparace XXX, xxx xxxx xxxxxxxx x chybám. Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx kmenů xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx informace x xxxxxx mutací, xxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Pro xxxxxxxxxxx xxxxx reverzních xxxxxx xx k xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxx širokou xxxxx struktur x xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx pro testování xxxxxxxxxx x různých xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx vlastnostech, xxxxxx xxxxxxxxxx těkavých.

1.2 Xxxxxxxx

Xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx kmenů Xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxx Xxxxxxxxxxx xxxx slouží xx zjištění xxxxxx x xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx (xxxxxxxxx xxxx. xxxxxxxxxx), xxx xxxxx ke xxxxxx xxxxx, xxxxx xx na dodávce xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx páru xxxx jsou látky xxxxxxxxxxx xxxxx bází x XXX. Xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx x xxxxxx změně xxxxx xx xxxxx xxxxxxx mutace nebo xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx) xxxx xxxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx jednoho xxxx více xxxx xxxx x XXX, xxxx xx mění xxxxx xxxxx x XXX.

1.3 Xxxxxxx xxxxx

X xxxxxxxxxxxx testu se xxxxxxxxx prokaryotické xxxxx, xxxxx xx xx xxxxxxx xxxxx liší x příjmu xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x procesech xxxxxx XXX.

Xxxxx in xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx imitovat xxxxx xxxxxxxx xx xxxx, xxxxx test xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx x mutagenní x xxxxxxxxxxxx potenci xxxx xxxxx x organismech xxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx se běžně xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx genotoxické xxxxxxxx x zvláště xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx genové mutace. Xxxxxx xxxxxxxx databáze xx xxxxxxxxx, že xxxxx chemikálie, xxxxx xxxx v tomto xxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxx x jiných xxxxxxx xxxxxxxxx aktivitu. Xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, xxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx; důvodem xxxxxx nedostatku xxxx xxx xxxxxxxxxx povaha xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx x metabolické aktivaci xxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx dostupnosti. Xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxx xxxxxxxxx bakteriálního xxxxx reverzní xxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx x xxxx, xx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxx reverzních mutací xxxx xxx xxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx látek, xxxxxx xxxx například xxxxxxx xxxxx baktericidní xxxxxxxxxx (xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx) x látky, o xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxx xx, xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx); v xxxxxxx xxxxxxx mohou xxx vhodnější xxxxx xx xxxxxx u xxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxxx, xxx xxxx xxx xxxxx xxxxx pozitivní, jsou xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx; xxxxxx xx xxxxxxxx třídě, x existují karcinogeny, xxxxx xxxxx testem xxxxxxxx nejsou, xxxxxxx xxxxxx jiným, negenotoxickým xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx v bakteriálních xxxxxxx xxxxxxxxx.

1.4 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xx vystaví působení xxxxxxxxx xxxxx za xxxxxxxxxxx x za xxxxxxxxxxxxx exogenního xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxx xxxxxxxx miskové metodě "xxxxx xxxxxxxxxxxxx" se xxxxxxxx xxxxx s xxxxxxx agarem x xxxxxx xx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx a xxxxx x xxxxxxx xxxxxx x xx xxxxx se xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx. Xxx xxxx xxxxxxxx se dva xx xxx xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx spočítají a xxxxxxxx xx porovná x počtem xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx kolonií xx xxxxxxxxxxx miskách x xxxxxxxxxxxxx.

Xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx. Z nich xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx ["xxxxx xxxxxxxxxxxxx"],⁵⁾ xxxxxxxxxxxx xxxxxx,⁵⁾ xxxxxxxxxx xxxxxx⁵⁾ x xxxxxxxxx metoda.⁵⁾ Xxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxx testování xxxxx xxxx xxx.⁵⁾

Xxxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxx xxxxxx plate xxxxxxxxxxxxx x metody xxxxxxxxxxxx. Xxx xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxx x xxxxxxxxxxxx aktivací, xxx xxx xx. Xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx; xxxxx se x xxxxxxxx xxxxx, xxx spadají xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x krátkým xxxxxxxx, xxxxxxxxx kovy, xxxxxxxx, azobarviva a xxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx.⁵⁾ Xxxx bylo xxxxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxx třídy xxxxxxxx, xxxxx xx pomocí xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx. Xx xx xx xxxxx xxxxxxxx jako xx "xxxxxxxxx xxxxxxx", x xxxxxxx xxxxxxx je xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx "xxxxxxxxx xxxxxxx" (xxxxx s xxxxxxxx xxxxxxx, které se xxxx xxx jejich xxxxxxx xxxxxx): xxxxxxxxxx x diazosloučeniny,⁵⁾ xxxxx x těkavé xxxxxxxxxxx⁵⁾ x xxxxxxxxx.⁵⁾ Xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx.

1.5 Xxxxx xxxxxx

1.5.1 Xxxxxxxx

1.5.1.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxx počátečního xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx (zhruba 10⁹ buněk/ml). Kultury x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx se xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx je, aby xxxxxxx použité pro xxxxxxxxxx obsahovaly xxxxxx xxxx životaschopných bakterií. Xxxx xx dá xxxxxxxx bud' z xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx v xxxxxxxxxxxx testech xxxxxxxxxx xxxxx životaschopných xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx teplota činí 37 °X.

Xxxxxxx se xxxxxxxxx pět xxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx budou xxxxxxxxx xxxxx xxxxx X. xxxxx murium (XX1535; TA1537 xxxx XX97x xxxx XX97; XX98; x XX100); x nichž xxxx xxxxxxxxx spolehlivost x xxxxxxxxxxxxxxxxxx výsledků xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxx xxxxx xxxxx X. xxxxx xxxxxx mají xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxx XX x je xxxxx, že xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx vyvolávající xxxxxxx vazby a xxxxxxxxx. Xxxx látky xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx E. xxxx XX2 xxxx X. typhi murium XX 102,⁵⁾ xxxxx xxxx na xxxxxxxxx xxxxxxxxx místě xxx xxxx AT. Xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx tato:

- X. xxxxx xxxxxx TA 1535,

- S. typhi xxxxxx XX 1537 xxxx XX97 nebo XX97x,

- S. xxxxx xxxxxx XX98.

- X5 xxxxx xxxxxx TA 100 x

- X. xxxx XX2 xxxX xxxx E. xxxx XX2 xxxX (xXX 101) xxxx X. xxxxx xxxxxx XX 102.

X xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx xxx nejvhodnější xxxxxx XX102 xxxx xxxxxx XXX reparačně xxxxxxxxxxxx xxxx X. xxxx (xxxx. X. xxxx XX2 nebo X. xxxx WP2 (xXX 101)).

Xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx kultury, xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx. Pro každý xxxxxxxx preparát xxxxxxx xxxxxxx je třeba xxxxxxxx xxxxxxxxx na xxxxxxxxxxxxx nutné xxx xxxx (xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxx X. xxxxx murium, xxxxxxxxx x případě xxxxx X. coli). Podobně xx xxxxx zkontrolovat x další xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx, a xx: xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx X-xxxxxx xxxxxxxx xxx, xxx xx xxxxxxxx x úvahu (xxxx. xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx x xxxxx XX98, XX 100 x XX97x nebo TA97, XX2 uvrA (xXX101) x xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx + xxxxxxxxxxxx x xxxxx TA 102); přítomnost xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx (xx. xxx xxxxxx x X. xxxxxxxxxxx xxxxxx citlivosti xxxx xxxxxxxxxx violeti x xxxX mutace x E. xxxx xxxx uvrB xxxxxx x X. xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx na xxxxxxxxxxxx xxxxxx).⁵⁾ Použité xxxxx xxxx xxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx xxxx laboratoře x xxxxx xxxxx i x rozmezí xxxxxxxx x xxxxxxxxxx.

1.5.1.2 Xxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx (xxxx. x Xxxxxxxxx-Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx médiem X a glukózou) x xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx.⁵⁾

1.5.1.3 Xxxxxxxxxxx aktivace

Bakterie xx působení xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx jak xx xxxxxxxxxxx, tak xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx suplementovaná post-mitochondriální xxxxxx (S9) xxxxxxxxxx x jater xxxxxxxx xx indukci enzymů xxxxxxx, xxxx je Xxxxxxx 1254⁵⁾ xxxx xxxxxxxxx fenobarbitalu x ß-xxxxxxxxxxxx.⁵⁾ Xxxx-xxxxxxxxxxxxxxx frakce xx xxxxxxx používá x xxxxxxxxxxxxx xxxx 5 x 30 % x/x xx xxxxx X9. Volba x xxxxxxxx metabolického xxxxxxxxxxx systému mohou xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx chemikálie X xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxx použít xxxx-xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx U xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxx vhodnější xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx aktivace.⁵⁾

1.5.1.4 Testovaná xxxxx/xxxxxxxx

Xxxxx xxxxx xx xxxx xxxxxxxxx na xxxxxxxx rozpustí xxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx vhodném xxxxxxxxxxxx xxxx vehikulu x případně se xxxxx Xxxxxxx xxxxx xx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx se xxxxxxx xxxx. Xx xxxxx používat xxxxxxx xxxxxxxxx, ledaže xxxxx x stabilitě xxxxxxxxx, xx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx.

1.5.2 Xxxxxxxx xxxxx

1.5.2.1 Xxxxxxx xxxxx (viz 1.5.1.1)

1.5.2.2 Xxxxxxxxxxx

Xx xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxx xxxx x úvahu xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látky, xxxxx xxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxx, která xx x xxxxxxxx použije.

Může xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx a nerozpustnost x předběžném xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx se xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, vymizením xxxx xxxxxxxxx xxxxx xx pozadí xxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx Xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx aktivačního xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxx změnit Xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx podmínek, xxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx pokusná xxxxxxxxxxx xx u xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx látek 5 xx/xxxxx xxxx. 5 µx/xxxxx. U necytotoxických xxxxx, xxx v xxxxxx koncentracích xxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxx xxxx několik xxxxxxxxxxx xxxx xxx v xxxxxxx pokusné xxxxx xxxxxxxxxxxxx Xxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxx cytotoxické xxx za xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx 5 xx/xxxxx xxxx. 5 µx/xxxxx, xx xxxxxxx xx xx cytotoxické xxxxxxxxxxx Xxxxxxxxx nesmí xxxxx při xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx (tj. √10) xxxx xxxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx Xxxxxx-xx se xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxx xxxxxx interval menší. Xxxxxxxxx xx koncentrací xxxxxxx než 5 xx/xxxxx resp. 5 µx/ misku xxxxxxxx x xxxxx, hodnotí-li xx látka obsahující xxxxxxxxx xxxxxxxx potenciálně xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.5.2.3 Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxx xxxx musí xxxxxxxxx x xxxxxxxxx kmenově xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxx (rozpouštědlo xxxx xxxxxxxxx) xxxxxxxx, xxx x metabolickou aktivací, xxx xxx xx. Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx volí takové xxxxxxxxxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx daného testu.

U xxxxx s xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx volí xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx kmene.

Příklady látek, xxx xxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x testech x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, uvádí xxxxxxx:

Xxxxx	XXX	XXXXXX
9,10-xxxxxxxxxxxxxxxx	781-43-1	212-308-4
7,12-xxxxxxxxxxxx[x]xxxxxxxx	57-97-6	200-359-5
xxxx[x]xxxxx	50-32-8	200-028-5
2-xxxxxxxxxxxxx	613-13-8	210-330-9
xxxxxxxxxxxxx	50-18-0	200-015-4
xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx	6055-19-2	&xxxx;

Xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx pozitivní xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx aktivace xxxxxxxxxxx:

Xxxxx	XXX	XXXXXX
Xxxxx xxxxxx	573-58-0	209-358-4

2-xxxxxxxxxxxxx se xxxxxxxxx xxxx jediný xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx S9. Xxxxx se 2-xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xx třeba xxxxxx xxxxx X9 xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx mikrosomálními xxxxxx, xxxx. xxxx[x]xxxxxxx, dimethylbenzantracenem.

Příklady xxxxx, jež jsou xxxxxx xxx kmenově xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx kontrolu x testech xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx metabolické xxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxx:

Xxxxx	XXX	XXXXXX	&xxxx;
xxxx xxxxx	26628-22-8	247-852-1	XX 1535 x XX 100
2-xxxxxxxxxxxx	607-57-8	210-138-5	XX 98
9-xxxxxxxxxxxx	90-45-9	201-995-6	XX 1537, TA 97 x XX 97x
XXX 191	17070-45-0	241-129-4	XX 1537, XX 97 x XX 97x
xxxxx-xxxxxxxxxxxx	80-15-9	201-254-7	XX 102
xxxxxxxxx X	50-07-7	200-008-6	XX2 uvrA x XX 102
X-xxxxx-X-xxxxx-X-xxxxxxxxxxxxxxx	70-25-7	200-730-1	XX2, WP2uvrA x XX2xxxX(xXX 101)
4-xxxxxxxxxxxxx-1-xxxx	56-57-5	200-281-1	XX2, XX2xxxX x XX2xxxX(xXX 101)
xxxxxxxxxxx (XX2)	3688-53-7	&xxxx;	xxxxx obsahující xxxxxxxx

X xxxxxxxxx kontrole xxx xxxxxx i xxxx vhodné xxxxxxxxxx xxxxx. Jsou-li dostupné, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx.

Xx xxxxx použít x negativní xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxx vehikula xxxxxxxxx, xxx testované xxxxx, xx xxxxxxx xx xxxxx zachází xxxxxx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xx použijí x xxxxxxxxx kontroly xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx, xx zvolené xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx.

1.5.3 Xxxxxx

Xxx klasické miskové xxxxxx⁵⁾ bez xxxxxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxxxx xxxxx 0,05 xxxx 0,1 xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, 0,1 xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxxxxx xxxxxx 10⁸ xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx) x 0,5 xx sterilního xxxxx x 2,0 xx xxxxxxxx xxxxx. X testech x xxxxxxxxxxxx aktivací xx xxxxxxx xxxx 0,5 xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx post-mitochondriální frakce (x xxxxxxx 5 - 30 % x/x x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx) x 2,0 xx vrchního xxxxx společně s xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx /xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxx xx xxxxxx xxxxx s minimálním xxxxxx. Xxxxxx xxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx³⁾ se testovaná xxxxx / xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx x pokusným xxxxxx (xxxxxxxxxxx xxxxxx 10⁸ xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx) x xxxxxxxxx pufrem xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx systémem (0,5 xx) obvykle xx xxxx 20 xxx xxxx xxxx xxx 30 - 37 °X; xxxxx xx xxxxx x xxxxxxx xxxxxx x xxxxxx xx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx se mísí 0,05 xxxx 0,1 xx xxxxxxxxx xxxxx/xxxxxxxxxxx xxxxxxx, 0,1 xx xxxxxxxx a 0,5 xx xxxxx X9 xxxx sterilního xxxxx x 2,0 ml xxxxxxxx agaru. Zkumavky xx během xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx třepáním.

Pro xxxxxxxxx xxxxx variací xx xxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xxx xxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx, je-li xxxxxxx xxxxxxxxxx. Dojde-li xxxxxxx xx xxxxxx xxxxx, xxxxxx xx xxxx xxxxx znehodnotit.

Plynné nebo xxxxxx látky se xxxxxxx za xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx x zatavených xxxxxxxx.⁵⁾

1.5.4 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxx x xxxxx daného xxxxx xx xxxxxxxx při xxxxxxx 37 °X xx xxxx 48 - 72 xxxxx, xxxxx se xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx misce.

2 XXXXX

2.1 Xxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxx počet xxxxxxxxxxxxx kolonií na xxxxx xxxxx. Xxxxxx xx uvede xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx, popřípadě kontrola xxx xxxxxxxx, byla-li xxxxxxx), xxx z xxxxxxxx pozitivní. Pro xxxxxxxxxx xxxxx x xxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxx. xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx) xx xxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx kolonií xx xxxxx misku xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx zjevně xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx objasňují xxxxxx xxxxxxxxxx, nejlépe za xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxx výsledky se xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx případu. Pokud xx xxxxxxxxx negativních xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx, xx xxxxx xx xxxxxxxxx. V xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx je xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx parametrů xxx, xxx xx rozšířil xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xx studijním xxxxxxxxxx, xxxxx se xxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx rozdíly xxxx xxxxxxxxxxxxx, metoda xxxxxxxx ("plate xxxxxxxxxxxxx" xxxx xxxxxxxxxxx v xxxxxxx xxxxxxxxx) x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

2.2 Xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xx xxxxxxxxx pozitivního xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, například xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx ve xxxxxxxxxx xxxxxxx x/xxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx misku xxx xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx s xxxxxxxxxxxx aktivačním xxxxxxxx xxxx xxx xxx.⁵⁾ Xxxx první xx xxxxxxx xxxxxxxxxx relevance xxxxxxxx. Xxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx je xxxxx xxxxxx statistické xxxxxx,⁵⁾ xxxxxxxxxxx významnost xx xxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx faktorem xxx xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxx uvedená xxxxxxxx xxxxxxxxx, se x xxxxx xxxxx xxxxxxxx xx nemutagenní.

Většina experimentů xxxx poskytuje xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xx získaného xxxxxxx xxx vyvodit x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx být xxxxx xxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxx, x xxxx se xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xx reverzní mutace xxxxxxx, xx látka xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxx substitucí bází xxxx posunových xxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxx murium xxxx. Xxxxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, že xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx xx zkušebním xxxxx xxxxxxxxx.

3 PROJEKT XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx pokusu je xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xx xxxxxx x průběhu xxxxxx xx třeba xxxxx tyto xxxxxxxxx: Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx,

- rozpustnost x xxxxxxxxx testované xxxxx x tomto xxxxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxx.

Xxxxx:

- xxxxxxx xxxxx,

- xxxxx xxxxx x xxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxx testu:

- xxxxxxxx testované xxxxx xx jednu xxxxx (x xx xxxx µx) se xxxxxxxxxxx xxxxx dávky x xxxxx xxxxx pro xxxxx xxxxxxxxxxx,

- použitá xxxxx,

- xxx x xxxxxxx sytému xxxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx),

- xxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxxxx)

Xxxxxxxx:

- xxxxxx toxicity,

- xxxxxx xxxxxxx,

- počty xx xxxxxxxxxxxx miskách,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx na xxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx xxxxx-xxxxxxx, xx-xx xx xxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx-xx xxxxxxxxx,

- xxxxx ze xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx rozpětí, průměrů x směrodatných xxxxxxxx,

- xxxxx z xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (rozpouštědlo/vehikulum) a xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx výsledků.

Závěry.

B.15 XXXXXX MUTACE - XXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXX

1 XXXXXX xx v souladu x xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx metody

Různé xxxxxxxxx a diploidní xxxxx xxxxxxxx Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxx pro určení xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxx x s xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx systémy x xxxxxxxxxxx kmenů, xxxx je míra xxxxxx xxxxxx z xxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx (xxx-1, ade-2) xx xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx mutanty x selektivní systémy, xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx x cykloheximidu.

Nejlépe xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx systém xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx XX 185-14X x xxxxxxxx (ochre) xxxxxxxx xxxxxxxx xxx 2-1, xxx 4-17, xxx 1-1 x xxx 5-48. Xxxxxx xxxx vratné xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxx, xxxxx indukují xxxxxx ve xxxxxxxxxxx xxxxx, nebo xxxxxx xxxxxxxxxxx mutace. XV 185-14X nese xxxxxx xxx 1-7 xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx místě x xxxxxx hom 3-10, xxxxx je revertován xxxxxxxxxx mutageny.

U diploidních xxxxx S. xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx X₇, xxxxx xx homozygotní xxx xxx 1.92.

1.2 Xxxxx metody

1.2.1 Příprava

Roztoky xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx mají xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx vehikula. U xxxxxxxxxxx látek ve xxxx xxxxxxxxxxxxx xx xxxx xxxx roztok xxxxx xxx 2 xxxxxxxx % x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx, xxxx xx xxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx (XXXX). Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x charakteristiky xxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx jak v xxxxxxxxxxx, tak x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx metabolického xxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxx užívaným xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx z xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx x doplněná xxxxxxxxx. Xxxxx jiných xxxxx, xxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxx být xxxxxx xxxxxx pro xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.2.2.1 Xxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx kmen XX 185-14X x xxxxxxxxx xxxx X₇ xxxx xxxxxxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx mutací. Xxxx xxxxx xxxxx xxx rovněž vhodné.

1.2.2.2 Xxxxx

Xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx xxx xxxxxx počtu xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx buněk.

1.2.2.3 Xxxxxxxxx a positivní xxxxxxxx

Xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxx každou xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx xxx použity odpovídající xxxxxxxxx kontrolní xxxxxxxx xxxxx.

1.2.2.4 Xxxxxxxxxxx

Xx být xxxxxxx xxxxxxx 5 xxxxxx zvolených xxxxxxxxxxx. X xxxxxxxxx látek xxxx nejvyšší xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx přežití xxx 5 - 10 %. Látky xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx xx po xxx rozpustnosti látky xx použití vhodných xxxxxxx. Nejvyšší xxxxxxxxxxx xxx látky xxxxxxxxx, xx vodě xxxxxxxxx, xx xxxxxx případ xx xxxxxxx.

1.2.2.5 Kultivační xxxxxxxx

Xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xx xxxx xxx xxx 28 až 30 °C xx xxx.

1.2.2.6 Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx spontánních xxxxxx x xxxxxxxxx xx xxx x rozmezí xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx.

1.2.2.7 Xxxxx replikací

Je xxxxx xxxxxx xxxxxxx tří xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxx x prototrofními buňkami x x xxxxxxxxxx xxxxx. U experimentů xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxx 3-10 x xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxx xxxxx xxxxxx, xxx xxxx xxxxxxx statisticky xxxxxxxxxx údaje.

1.2.3 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx X. xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxxxx prostředí x xxxxxxxx bud' xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxx provedeny xx xxxxxxxxxx buňkách: 1-5 x 10⁷ xxxxx/xx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx po xxxx xx 18 x xxx 28 xx 37 °C xx třepání. Xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx metabolického aktivačního xxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx je to xxxxxxxx. Po xxxxxxxx xxxxxxxxx jsou xxxxx xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx medium. Xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx buňky x xxxxx s xxxxxxx xxxxxxxx mutací.

Jestliže xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xx být xxxxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxx xx stacionární xxxx. Jestliže xx xxxxx pokus pozitivní, xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx experimentem.

2. XXXXX

Xxxxx mají xxx xxxxxxxxxx do xxxxxxx x mají zahrnovat xxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxx, přežívajících xxxxx x frekvenci xxxxxx. Xxxxxxx výsledky xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxx mají xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX X XXXXXXXXX ZPRÁVA

V xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx zpracován projekt xxxxxx a o xxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x průběhu xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx o:

- xxxxxxxxx kmenech,

- podmínkách xxxxx: buňky ve xxxxxxxxxxx fázi xxxx xxxxxxxx, xxxxxxx médií, xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxx vlastního xxxxxxxxxxx: xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx a xxxxxx xxxxxxxxx, teplota xxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxx, počtu mutant, xxxxxxxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxx a xxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx je xx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.16 XXXXXXXXX XXXXXXXXXXX - XXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXX

1 METODA xx x xxxxxxx s xxxxxx Xxxxxxxxxx společenství.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxx xxxx (obecněji xxxx genem a xxxx centromerou) x xxxxxx xxxx. Xxxxx xxxxxx je xxxxxxx xxxxxxxxx překřížení a xxxxxxx reciproční produkty, xxxxxx druhý xxxxxx xx většinou xxxxxxxxxxxx x xx nazýván xxxxxx konverze. Překřížení xx xxxxxx testováno xx základě xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx kolonií xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x heterozygotních xxxxx, xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxx xxx xxxxx xxxxxxxx alely xxxxx xxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx D₄ (heteroalelický x xxx 2 x trp 5), X₇ (xxxxxxxxxxxxxx x xxx 5), XX₃₄ (xxxxxxxxxxxxxx x xxx 4) x XX1 (xxxxxxxxxxxxxx x xxx 4 a trp 5). Mitotické xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxx sektory xxxx xxx xxxxxxxxx u X5 nebo X7 (xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x reverzní mutace x ilv 1-92). Xxx kmeny jsou xxxxxxxxxxxxxx xxx komplementární xxxxx ade 2.

1.2 Xxxxx metody

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx těsně před xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxxx se xxxx xxxx xxxxxx xxxxx než 2 xxxxxxxx % x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx, xxxx xx xxxxxx, aceton xxxx xxxxxxxxxxxxxxx (DMSO). Xxxxxxx xxxxxxxxxxx vehikula xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxx mají xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx jak x xxxxxxxxxxx, tak x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx metabolického xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx je postmitochondriální xxxxxx připravená x xxxxx hlodavců po xxxxxxxx látek xxxxxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxx xxxxx, tkání, postmitochondriálních xxxxxx xx xxxxxxx xxxx být rovněž xxxxxx pro xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.2 Experimentální xxxxxxxx

1.2.2.1 Xxxxxxxxx kmeny

Nejužívanější jsou xxxxxxxxx kmeny X₄, X₅, X₇ x XX₁. Užití xxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxx xxxxxx.

1.2.2.2 Xxxxx

Xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx média jsou xxxxxxx pro xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

1.2.2.3 Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx změnu xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx kontrolní chemické xxxxx.

1.2.2.4 Xxxxxxxxxxx

Xx xxx xxxxxxx xxxxxxx 5 xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxx být xxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx mít xxxx xx životnost xxxxx. X xxxxxxxxx xxxxx xxxx nejvyšší xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxx 5 - 10 %. Xxxxx xx vodě xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx mají xxx testovány xx xx xxx rozpustnosti xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx postupů. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx látky xxxxxxxxx, ve vodě xxxxxxxxx, xx xxxxxx xxxxxx od xxxxxxx.

Xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx testované xxxxx xxx' xx stacionární xxxx, xxxx xxxxx xxxxx po xxxx xx 18 x. Xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx tvorbu xxxx, jejichž přítomnost xxxx znehodnocuje.

1.2.2.5 Podmínky xxxxxxxx

Xxxxx jsou xxxxxxxxxx xx xxx po xxxxx xx sedm xxx xxx 28-30 °X. Xxxxx xxxxxxx xxx průkaz xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx Xxxxxxxx xxxxxxxxxx překřížením xxxx xxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx (xxx 4 °C) po xxxxx 1 - 2 xxx xxxx xxxxxxxxx, xxx se xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.2.2.6 Xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx

Xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx s xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx x rozmezí xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx.

1.2.2.7 Xxxxx xxxxxxxxx

Xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxx misek xx jednu koncentraci x xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx a xxx xxxxxx životnosti xxxxx. X xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx překřížením xx být xxxxx xxxxx xxxxxx, xxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx.

1.2.2.8 Xxxxxx

Xxxxxxxxx X. xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxx' stacionární, xxxx xxxxxxxx xxxxx. Základní xxxxxx mají xxx xxxxxxxxx xx rostoucích xxxxxxx. 1-5 x 10⁷ xxxxx/xx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx látce xx xxxx xx 18 h xxx 28 xx 37 °X xx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx systému je xxxxxxx v xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx xx xxxxxxxx.

Xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx buňky xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxx a xxxxxxxxxx xx vhodné xxxxxxxxxx xxxxxx. Po xxxxxxxx jsou počítány xxxxxxxxxxx buňky x xxxxx s indukcí xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx xx xxxxx xxxxx negativní, xx být xxxxxxxx xxxxx pokus x xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxxx xx xxxxx pokus xxxxxxxxx, xx potvrzen xxxxxx xxxxxxx nezávislým experimentem.

2 XXXXX

Xxxxx se xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx, která xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx xxxxx a frekvenci xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx v xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxx mají xxx xxxxxxxxxxx vhodnými xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

3 PROJEKT XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX A XXXXXXXXX ZPRÁVA

V xxxxxxx xx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx a o xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x průběhu xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx:

- xxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx: buňky xx xxxxxxxxxxx xxxx nebo xxxxxxxx, xxxxxxx medií, xxxxxxx a xxxxxx xxxxxxxx, metabolický xxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx vlastního xxxxxxxxxxx: hladina xxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx, teplota xxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxx kontroly,

- xxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, vztah xxxxx x xxxxxx, xxxxx je to xxxxx, statistické hodnocení xxx.

Xxxxxxx výsledků.

Závěry.

B.17 MUTAGENITA - TEST GENOVÝCH XXXXXX X XXXXXXX XXXXXXX IN VITRO

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁵⁾

1.1 Xxxx

Xxxx xxxxxxxx mutací xx xxxxx xx dá xxxxxxxx ke zjišťování xxxxxxxx xxxxxx vyvolaných xxxxxxxxxx xxxxxxx. Mezi xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx X5178X, xxxxx XXX, XXX-XX52 x X79 xxxxx čínského xxxxxx x lidské xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx XX6 (1). U xxxxxx xxxxxxxxx linií xx xxxxxxxxxx jako konečný xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx x thymidinkináze (XX) x hypoxanthin-guanin xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx (XXXX) x x xxxxxxxxxx xanthin-guanin xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx (XXXX). Xxxxx xxxxxx x TK, XXXX x XPRT xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxxxxxx lokalizace TK x XPRT xxxx xxxxxxx detekci x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx (xxxx. xxxxx xxxxxx), xxxxx xx na xxxxxx XXXX xxxxxxxxxx X xxxxxxxx .⁵⁾

K xxxxx na xxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xx xxxx xxxxxx xxxxxxx stabilizovaných xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxx volbě xxxxx xx xxxxx x úvahu růstové xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx x stabilita frekvence xxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxx xx xxxxx obecně xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx metabolické xxxxxxxx. Xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx aktivace nedokáže xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xx vivo dokonale. Xx xxxxx vzniku xxxxxxxx xxxxxxxx, za xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx vlastní mutagenitu. X xxxxxxxxxx výsledkům, xxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx mutagenity, xxxx xxxxx x důsledku xxxxx pH, osmolality xx xxxxxx cytotoxicity.⁵⁾

Tento xxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxx x xxxxx testu xxxxxxxxx, xxxx xxxxxxx karcinogeny, xxxxxxxxxx však xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxx závisí xx druhu xxxxxxxx xxxxx x existuje xxxxx xxxx dokladů xxxx, xx existují xxxxxxxxxxx, které se xxxxx xxxxxx nezjistí, xxxxxxx xxxxxx působí xxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx, xxxxx v xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx.⁵⁾

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxx: xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx mutantní xxxxx, jež xxxx xx změně nebo xxxxxx enzymatické xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx páru xxxx: xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxx bází x XXX.

Xxxxxxxxxx mutageny (xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx posunové xxxxxx): xxxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx ztrátu xxxxxxx xxxx více xxxx bází x XXX.

Xxxx fenotypické xxxxxxx: xxxxxx, během xxxxxxx xxxx x xxxx xxxxxxxxxxx buněk xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx: xxxxx pozorovaných xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx: nárůst xxxxx buněk x xxxx x xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx; vypočítává se xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx (v xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx) a xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx (x porovnání x xxxxxxxxx kontrolou).

Relativní xxxxxxxxx růst: xxxxxxx xxxxxx xxxxx buněk xxxxx xxxxxx exprese x xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx (xxxxxxxxx): xxxxxxxxx xxxxxxxx (cloning xxxxxxxxxx) xxxxxxxxxxx xxxxx x době xxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx po xxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx: klonovací xxxxxxxx (xxxxxxx xxxxxxxxxx) xxxxxxxxxxx buněk xxxxxxxxxxxxx xx miskách xx xxxxx působení látky; xxxxxxxxx xx xxxxxxx x porovnání x xxxxxxxx kontrolní xxxxxxx xxxxxxxx.

1.3 Xxxxxxx metody

Buňky, xxxxxxxxxxx xx thymidinkinázu (XX) x xxxxxxxx xxxxxx TK^+/- → XX^-/-, xxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx analogu xxxxxxxxxxxxxxxxx (XXX). Buňky xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxx XXX xxxxxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx a zastavuje xxxxx buněčné xxxxxx. Xx xxxxxxxxxxx XXX xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx HPRT xxxx XXXX selekčně xxxxxxxxxxx xxxx 6-thioguaninu (XX) xxxx 8-xxxxxxxxxx (XX). Xxxxx je xxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxx příbuzná xx xxxxxxxxx činidlem xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxx x savčích xxxxxxx, xx xxxxx vlastnosti xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xx selekční xxxxxxxx xxxxxxxxx látky xxxx xxxxxx x xxxxxxxx i xxx xxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxx xxxxxxxxxx strukturně xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxx, xx xx xxxxxxxx xxxxxx/xxxxxxx xxxxxx.⁵⁾

Xxxxx x xxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xx xxxxxxx xxxx xxxxxxx působení xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxx xx x xxxxxxxxx xx ke xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x x xxxxxxx xxxxxxxxxxx exprese xxxx výběrem xxxxxxx.⁵⁾ Xxxxxxxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx relativní xxxxxxxxx účinnosti (xxxxxxx) (xxxxxxx efficiency) nebo xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxx xxx xxxx fokus x xxx xxxxx, xxx xxxxx xxxxx x xx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx indukovaných xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxx inokulací xxxxxxx xxxxx buněk x xxxxx obsahujícím xxxxxxxx xxxxxxx xxx detekci xxxxxxxxxx xxxxx a x xxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx, ke xxxxxxxxx klonovací xxxxxxxxx (xxxxxxx xxxxxxxxxx), (xxxxxxxxxx). Xx xxxxxx inkubační xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xx odvodí x xxxxx xxxxxxx mutovaných xxxxx x xxxxxxxxx xxxxx a x xxxxx kolonií x xxxxxxxxxxx xxxxx.

1.4 Xxxxx xxxxxx

1.5 Xxxxxxxx

1.5.1.1 Buňky

Dá xx xxxxxx celá xxxx xxxxxxxxx xxxx, xxxxxx xxxxxxxx xxxxx X5171X, XXX, XXX-XX52, X79 x XX6. X buněčných xxxx xxxxxxxxxxx v xxxxx xxxxx musí xxx xxxxxxxxx citlivost vůči xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx účinnost (cloning xxxxxxxxxx) a xxxxxxxx xxxxxxxxx spontánních mutací. X xxxxx se xxxxxxxxxx, zda xxxxxx xxxxxxxxxxxxx mykoplazmaty; xxxxxxxxxx xxxxx xx použít xxxxxxx.

Xxxx xx třeba xxxxxxxxxx xxx, aby xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx (power). Xxxxx buněk, počet xxxxxx a xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx musí xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx.⁵⁾ Minimální xxxxx xxxxxxxxx buněk, které xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xx v xxxxxxxxxxxx stadiích xxxxx, xx dán xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx mutací. Xxxxxxx xxxxxxxx xx, xx xxxxx xxxxx xx xxx xxxxxxxxx desetinásobkem xxxxxxxxxx xxxxxxx frekvence xxxxxxxxxxx xxxxxx. Doporučuje xx však xxxxxx xxxxxxx 10⁶ xxxxx. Xxxx by být x xxxxxxxxx adekvátní xxxxxxxxxx údaje, xxxxxxx xx se prokázalo xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

1.5.1.2 Xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xx xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxxxx nádoby, xxxxxxxxxxx XX₂, xxxxxxx x xxxxxxx). Média xx xxx xxxx xxxx xxxxx selekčního xxxxxxx x typu xxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxx xx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx během xxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxxxx xxx mutovaných, xxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx.

1.5.1.3 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxx xx namnoží xx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxx xxxxxxx 37 °C. Xxxx provedením xxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx vzniklých xxxxxxxxxx xxxxx.

1.5.1.4 Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xx xxxxx se xxxxxxxxxx xxxxxx působí x přítomnosti i x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx aktivačního xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xx kofaktory xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx (X9) xxxxxxxxxx z xxxxx xxxxxxxx, ovlivněná xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xx Xxxxxxx 1254,⁵⁾ xxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx x ß-naftoflavonu.⁵⁾

Konečná xxxxxxxxxxx mitochondriální xxxxxx x xxxxx xxxx xxxxxxx 1 - 10 % v/v. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx záviset xx tom, jakého xxxx je testovaná xxxxxxxxxx. X xxxxxxxxx xxxxxxxxx xx vhodné xxxxxx mitochondriální xxxxxx x několika xxxxxxxxxxxxx.

Xxx xxxxx endogenní aktivace xxxxx být použity x xxxxxxxxx modifikované xxxxxxx xxxxx exprimující xxxxxxxxxx xxxxxxxxx enzymy. Xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxx být xxxxxxx xxxxxx (např. xxxxxxx xxxxxxxxx cytochromu X450 k metabolismu xxxxxxxxx látky).

1.5.1.5 Příprava xxxxxxxxx látky

Je-li xxxxxxxxx xxxxx v pevném xxxxx, xxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxx xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx x případně xxxxxx. Kapalné xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xx systému xxxxxxxx xxxxx xxxx xx xxxxxxx xxxx. Xx xxxxx používat čerstvé xxxxxxxxx, ledaže xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, že xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx jejich xxxxxxxxxx.

1.5.2 Xxxxxxxx xxxxx

1.5.2.1 Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx

X xxxxxxxxx rozpouštědla xxxxx existovat podezření, xx xx xxxxx x xxxxxxxxxx látkou xxxxxxxx reagovat, x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx X9.

Xxxxxxx-xx xx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx, xxx xxxxx xxx, kde xx xx xxxxx, xxxx na prvním xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx rozpouštědla xxxx. Xx-xx testovaná xxxxx xx vodě nestálá, xxxx být xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx. Voda se xx xxxxxxxxx molekulárním xxxxx.

1.5.2.2 Xxxxxxxxxxx

Xxxx xxxxxxxx, xxx xx uvažují xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, patří xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx x systému x změny pH xxxx. xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x bez xx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxx vhodné indikace xxxxxxx integrity x xxxxx xxxxx, xxxx xx xxxxxxxxx klonovací xxxxxxxx (přežití) xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx růst. Xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx x předběžných xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxx-xx x cytotoxicitě. xxxx xxxx koncentrace xxxxxxxx xxxxxx od maximální xx xxxxx nebo xxxxxx toxicity. Xx xxxxxxx xxxxxxx, xx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx lišit xxxx xxx xxxxxxxx, který xxxx mezi hodnotami 2 a √10. Xxxxxxx-xx xxxxxxxxx koncentrace x xxxxxxxxxxxx, měla xx xxxx k xxxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx) xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x 10-20 %, xx xxxx xxxx xxx 10 %. X xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxx nejnižší z xxxxxx 5 xx/xx, 5 µx/xx x 0,01 X.

X xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx, jež xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx než xx koncentrace při xxxxx xx xxx xxxxx nerozpouští, xx xxx nejvyšší xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, xxx xx mez rozpustnosti xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xx konci xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxx rozpustnost xx xxxxxxx x xx xxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xx rozpustnost xxxx xxxxx xxxxxxxx x důsledku xxxxxxxxxxx xxxxx, X9, séra xxx. xxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xx dá xxxxxxx x xxxxxxx xxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xxx xx překážku xxx xxxxxxxxx buněk.

1.5.2.3 Xxxxxxxx

X xxxxx xxxxxxx experimentu xx musejí provést x souběžné pozitivní x negativní (xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx) xxxxxxxx, x xx xxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, tak xxx xx. Xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, musí xxx xxxxxxxxx kontrola xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx mutagenního xxxxxx. Xxxx látky xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx	Xxxxx	Xxxxx	XXX	XXXXXX
Xx	XXXX	xxxxx xxxxxxxxxxxxxx	62-50-0	200-536-7
&xxxx;	&xxxx;	xxxxx nitrosomočovina	759-73-9	212-072-2
	TK (malé x xxxxx xxxxxxx)	xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx	66-27-3	200-625-0
&xxxx;	XXXX	xxxxx methansulfonát	62-50-0	200-536-7
		ethyl xxxxxxxxxxxxxxx	759-73-9	212-072-2
Xxx	XXXX	3-xxxxxxxxxxxxxxxx	56-49-5	200-276-4
&xxxx;	&xxxx;	X-xxxxxxxxxxxxxxxxxxx	62-75-9	200-549-8
&xxxx;	&xxxx;	7,12-xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx	57-97-6	200-359-5
&xxxx;	XX (xxxx a xxxxx xxxxxxx)	Xxxxxxxxxxxxx	50-18-0	200-015-4
&xxxx;	&xxxx;	xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx	6055-19-2	&xxxx;
&xxxx;	&xxxx;	xxxxx[x]xxxxx	50-32-8	200-028-5
&xxxx;	&xxxx;	3-xxxxxxxxxxxxxxxx	56-49-5 1	200-276-5
&xxxx;	XXXX	X-xxxxxxxxxxxxxxxxxxx (xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx X-9)	62-75-9	200-549-8
&xxxx;	&xxxx;	xxxxx[x]xxxxx	50-32-8	200-028-5

Xxx pozitivní kontrolu xx xxxxx xxxxxx x jiné vhodné xxxxx; xxxxxxxx xx xxxxxxxxx laboratoř xxxxxxxxxx xxxxx x 5-xxxx-2'-xxxxxxxxxxxx (XXX 59-14-3, xxxxx XXXXXX 200-415-9), xxx xxxxxx x xxxx xxxxxxxxxx xxxxx. Xxx, xxx xx xx xxxxx, je xxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxx xxxxx xxxxxx interval xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx použít x xxxxxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxx způsobem xxxx xxxxxxxxxxxxxx kultury. Xxxxxx je xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxx jakéhokoliv ovlivnění, xxxxxx existují historické xxxxx prokazující, xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx.

1.5.3 Xxxxxx

1.5.3.1 Expozice xxxxxxxxxx látkou

Na proliferující xxxxx xx působí xxxxxxxxxx xxxxxx xxx x xxxxxxxxxxxx aktivací, xxx xxx ní. Xxxxxxxx probíhá xx xxxxxxx dobu (obvykle xx xxxxxx xxxx 3-6 xxxxx). Xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx cyklů.

Pro xxxxxx xxxxxxxxxxx se používají xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxx jedna. Xxxxxxx-xx xx xxxxx xxxxx xxxxxxx, je xxxxx xxxxxx xxxxx koncentrací xxx, xxx se xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxxx (xx. xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx). Xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) se xxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

X xxxxxxx plynných xxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxx uplatnit x xxxxx xxxxxx xxxxxxx, jako xx xxxxxxx neprodyšně uzavřených xxxxxxxxxxxx xxxxx.⁵⁾

1.5.3.2 Hodnocení xxxxxxxxx, viability x xxxxxxx xxxxxxxxx

Xx xxxxxxxx xxxxxxxx se buňky xxxxxxx x kultivují xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xx expozici se xxxxxxx začíná x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx účinnosti - xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx nově indukovaných xxxxxxx (HPRT x XXXX vyžaduje xxxxxxxxx 6 - 8 xxx, XX xxxxxxxxx 2 xxx). Xxxxx xx xxxxxxx x xxxxx s a xxx selekčního xxxxxxx xxx stanovení počtu xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Po xxxxxxxx xxxx exprese xx xxxxx s xxxxxxxx xxxxxxxxxx (používané k xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx) xxxxxxxxx xxxxx na xxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxx xx xxxxx x xxxxx X5178X TK^+/- xxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxx xx jedné z xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx (nejvyšší xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx) a xx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx kontrolách xxxxxxxx xxxxxxxx kolonií. Xxxxx xx xxxxx v xxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xxxxx se xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxx xx může xxxxxxx i xx xxxxxxxx x XX6XX^+/-.

2 XXXXX

2.1 Zpracování xxxxxxxx

Xxxx xxxx xxxxxx výsledky xxxxxxxxx cytotoxicity x xxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx x experimentálních a xxxxxxxxxxx xxxxxx. X xxxxxxx pozitivní reakce x xxxxx X5178XX^+/- xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx kolonií xxxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky (xxxxxxxx pozitivní xxxxxxxxxxx) x x xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx velkých x xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx v xxxxxxxxxxx.⁵⁾ Při xxxxx XX^+/- se xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx (xxxxx) a xxxxxxxx xxxxx (malé).⁵⁾ Xxxxxxx, xxxxx utrpěly xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx poškození, xxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx, x xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xx ztráty xxxxxx genu xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx malých xxxxxxx xx asociována x expozicí xxxxxx xxxxxxxxxxx hrubé chromozómové xxxxxxx.⁵⁾ Xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx rodičovské a xxxxxxxxx velké xxxxxxx.

Xx xxxxx xxxxxx také xxxxxxx (relativní klonovací xxxxxxxx - xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx) nebo xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx se xxxxxxxxx xxxx počet xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx údaje x kultivačních xxxxxxxxxx; xxxxxxx se xxxxxxx xxxx xxxxxx x xxxxxxxxx formě.

Verifikace xxxxxx xxxxxxxxx reakce se xxxxxxxxxx. Nejednoznačné xxxxxxxx xx objasňují dalším xxxxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx experimentálních podmínek. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxx případ xx xxxxxxx. V xxxxxxxxx, kdy xx xxxxxxxxx negativních xxxxxxxx xxxxxxxxxx za xxxxx, xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx. X případě xxxxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx třeba x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx, xxx xx rozšířilo xxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxxxxxx, xxxxx xx dají x experimentu xxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx mezi xxxxxxxxxxxx koncentracemi a xxxxxxxx metabolické xxxxxxxx.

2.2 Xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xx stanovení pozitivního xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxx uvážit xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Při xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx testu xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx metody. Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx, při xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx výše uvedená xxxxxxxx, xx v xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxxx sice xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxxxxxxxx případech však xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx dat xxxxxxx x aktivitě testované xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx, i xxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx testu xx xxxxxx xxxxxx x savčích buňkách xx xxxxx xxxxxxx, xx testovaná xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx buněk genové xxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx-xxxxxx. Negativní xxxxxxxx xxxxxxx. xx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx podmínek xxxxxxxxx látka v xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx mutace.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy⁹⁾ xxxx být zpracován xxxxxxx pokusu x x průběhu xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xx xxxxxx o xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxx tyto xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx:

- zdůvodnění xxxxx xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxx, xxxxx xx známa.

Buňky:

- xxx x xxxxx xxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx pasáží ,

- případně xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxx:

- xxxxxxxxxx xxxxx použitých xxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx, xxxxxx např. xxxxx x xxxxxxxxxxxx x limitech x xxxxxxxxxxxx, xxxx-Xx x xxxxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxxx XX₂,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- objem xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxx xxxxxxx.

- doba xxxxxxxx,

- xxxx xxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxx buněk xxxxx xxxxxxxx,

- xxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx akceptovatelnosti,

- xxxxxxxxx x negativní xxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxx periody (xxxxxxxx xxxxxx počtu xxxxxxxxxxxxx buněk, subkultur)

- xxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxx, xxxxx se xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx,

- xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx kolonií, x xxxxx se xxxxxxx xxxxxxxx x xxx (xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxx "malými" x "xxxxxxx" xxxxxxxxx).

Xxxxxxxx:

- známky xxxxxxxx,

- xxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx x pH x xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxx-xx stanoveny,

- velikost xxxxxxx, xx-xx xxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx kontrolu,

- xxxxxxxx možnosti laboratoře xxxxxxx xxxx kolonie xxxxxxx xxxxxx systému X5178X XX+/-

- xxxxx xxxxx- účinek, xx-xx xx možné,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxx, byly-li xxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx (rozpouštědlo/vehikulum) x xxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxx x negativních (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) x xxxxxxxxxxx xxxxxxx, včetně xxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

- xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.18 XXXXXXXXX XXX XXXXXXXX - XXXXXXXXXXX XXXXXXX XXX - XXXXX XXXXX IN XXXXX

1 XXXXXX je x xxxxxxx s xxxxxx Xxxxxxxxxx společenství.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxx neplánované xxxxxxx XXX (XXX) xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx XXX xx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx XXX obsahující xxxxxx poškození xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx (³H-TdR) xx XXX xxxxxxx xxxxx, xxxxx nejsou x S xxxx xxxxxxxxx xxxxx. Vzestup ³X-XxX xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx (XXX) x exponovaných xxxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx kultury, xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx kultury xxxxxxxxxx xxxxxxx, které xxxx xxxxxxxxxx testovanou látkou xxx x xxxxxxxxxxx, xxx i v xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. UDS xxxx xxx xxxx xxxxxxxxx v xxxxxxx xx xxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxx látky x xxxxxxxxxx použité xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx v xxxxxxxxxxx médiu nebo xx xxxxxxx rozpouštědle. Xxxxx xxxxxx se xxxxxxx xxxxx kultivačním xxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx v xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx ovlivňovat xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx xx xxxxx primokultury potkaních xxxxxxxxxx, xxxxxxxx lymfocytů xxxx xxxxxxxxxxxxxxx buněčných xxxxx (lidské diploidní xxxxxxxxxxx).

Xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx látce v xxxxxxxxxxx x nepřítomnosti xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx aktivačního xxxxxxx.

1.2.2 Experimentální podmínky

1.2.2.1 Xxxxx xxxxxx

Xxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx (xxxx xxxx, xx-xx to vědecky xxxxxxxxxxxxx) xxx XXX XXX.

1.2.2.2 Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx kontroly

V každém xxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx x x nepřítomnosti xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxx pozitivní xxxxxxxx xxx pro xxxxxxx xxxxxxxxxx použít 7,12-xxxxxxxxxxxx-xxxxxxxxx (7,12-XXXX), xxxx 2-xxxxxxxxxxxxxxxxxx (2-AAF). Xxxx xxxxxxxxx kontrolu pro xxxxxxxxxxxxx buněčné xxxxx xxx xxx xxxxxxxxxxxxxxx, xxx x pro XXX xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx použít 4-xxxxxxxxxxxxx-X-xxxx (4-NQO). Xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxx metabolického xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx použít X-xxxxxxxx-xxxxxxxxxx.

1.2.2.3 Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx

Xxxx být xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx testované xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxx ve xxxx xxxxxx rozpustné xxxx xxx testovány x xxxxxxxxxxxxx až na xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx testované látky xxxxxx případ xx xxxxxxx.

1.2.2.4 Buňky

Pro xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxxx vhodné xxxxxxx xxxxxx, koncentrace XX₂, xxxxxxx x xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx Xxxxxxxxxxx.

1.2.2.5 Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx testované xxxxx x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx systému.

1.2.3 Xxxxxxx xxxxxxxxxx

1.2.3.1 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx kultury (xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx buněk x xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx), xxxxxxxxx xx xx kultivačních xxxxx xx vhodné hustotě x inkubuje xxx 37 °X.

Xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx hepatocytů xx xxxxxxxxxx tak, že xx xxxxxx čerstvě xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx ve vhodném xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx jsou xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx metody.

1.2.3.2 Xxxxxxxx xxxxxx testované xxxxx

Xxxxxxxx hepatocyty potkana. Xxxxxxx xxxxxxxxx hepatocyty xxxxxxx xxxx exponovány xxxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx ³X-XxX xx xxxxxxx dobu. Xx xxxxxxxx expozici xx xxxxxx odstraněno, xxxxx promyty, xxxxxxxx x xxxxxx. Xxxxxxx xxxx ponořena xx xxxxxxxxxxxxxxxxx emulze (alternativně xxxx být xxxxxx xxxxxxxxx xxxx), xxxxxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxx buněčné xxxxx x lymfocyty

Autoradiografické techniky: Xxxxxxx kultury xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx dobu x pak jsou xxxxxxxxx působení ³H-TdR. Xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx na druhu xxxxxxxxx xxxxx, aktivitě xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xx typu xxxxx. X xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx XXX xx xxxxx ³H-TdR xxxxxx xxxxxxxx x testovanou xxxxxx xxxx několik xxxxx xx xxxxxxxx. Xxxxx xxxx těmito xxxxxxx je xxxxxxxx xxxxxx interakcí xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x ³X-XxX. X xxxxxxxx xxxx XXX x xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx XXX xx užívá xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx média, xxx xxxxxxx inhibici xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx DNA.

Stanovení XXX xxxxxx XXX: Xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx xx X-xxxx, jak bylo xxxxx xxxxxxx. Buňky xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxx popsáno pro xxxxxxxxxxxxxxx. Na konci xxxxxxxxx xx XXX xxxxxxxxxxx z xxxxx x stanoven xxxxxxx xxxxx DNA x xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx ³X-XxX.

Xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xx xxxxx uvedených xxxxxxxx lidské xxxxxxxxx, xx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx semikonzervativní xxxxxxxxx XXX xxxxxxxx.

1.2.4 Xxxxxxx

1.2.4.1 Vyhodnocení autoradiografie

Při xxxxxxxxxxxxx UDS v xxxxxxx xxxxxxx se xxxxx v X-xxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxx 50 xxxxx x xxxxxx experimentálním xxxx. Preparáty je xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx. X xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx. Množství xxxxxxxxxxxxxxx ³X-XxX v xxxxxxxxxx xx xxxx v xxxx o xxxxxxxxx xxx xxxxx v xxxxxxxxxx každé xxxxxxxxx xxxxx.

1.2.4.2 Xxxxxxxxxxx LSC

Pro xxxxxxxxx LSC UDS xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxx xxxxxx koncentraci xxxxxxxxx xxxxx x xxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

2 ÚDAJE

Údaje xxxx xxx uvedeny x xxxxxxxxx.

2.1 Vyhodnocení xxxxxxxxxxxxxxx

Xxxxxx xxxxxxxxxxx ³H-TdR xx xxxxxxxxxx x xxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxxx odděleně.

Rozsah inkorporace ³X-XxX do xxxxxxxxxx x počet xxx x xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx x xxxx.

2.2 Xxxxxxxxxxx XXX

Xxxxxxxxxxx ³X-XxX xx xxxxxxxxxxx xxxx xxx/µx DNA. Průměrná xxxxxxx dpm/µg DNA xxxxx xx směrodatnou xxxxxxxxx xx používají x vyjádření xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx metodami.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx s xxxxxxxxxxx právními xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx pokusu xx nutno vést xxxxxxxx.

Xxxxxx o xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx o:

- xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx x xxxxx pasáže x xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, počtu buněčných xxxxxx,

- metodách použitých x xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxx XX₂,

- xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx x experimentu,

- metabolickém xxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx,

- použitých xxxxxxxxxxxxxxxxxxx metodách,

- xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx X-xxxx,

- xxxxxxxxx xxxxxxxxx x extrakci XXX x x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx XXX při xxxxxx XXX,

- xxxxxx dávka/účinek, xx-xx xx xxxxx,

- xxxxxxxxxxxx vyhodnocení.

Diskuse výsledků.

Závěry.

B.19 XXX - XXXXXX XXXXXXXXXXX CHROMADIT XX XXXXX

1 METODA je x souladu x xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

XXX je xxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx výměn XXX mezi dvěma xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx. XXX reprezentují xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx DNA xxxx xxxxxxxxxxxx produkty x xxxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxx) xxxxxxxx. SCE xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx spojení, ale xx xxxxx xxxx xxxxxxxx o xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx XXX xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx sesterských xxxxxxxxx. Toho xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx (XxxX) xx xxxxxxxxxxxxx XXX xx dobu xxxx buněčných cyklů.

Savčí xxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxxxxxx x xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx metabolického aktivačního xxxxxxx, xx-xx xx xxxxxxxx. Xxxxxxxxx se xx xxxx xxxx xxxxxxxxxxxx cyklů x xxxxx xxxxxxxxxxx XxxX. Xx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx dělícího xxxxxxxx (xxxx. kolchicin) x xxxxxxxxx xxxxx x x-xxxxxxxx xxxxxx. Xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx, (lidské lymfocyty) xxxx xxxxxxxxxxxxx buněčné xxxxx (xxxxxxxxx buňky xxxxxxxx křečka). Xxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx Mycoplasmaty,

Používají xx xxxxxx xxxxxxxxxx média x kultivační xxxxxxxx (xxxxxxx, kultivační xxxxxx, xxxxxxxxxxx XX₂ x xxxxxxx),

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx, xxxx suspenduje x xxxxxxxxxxx xxxxx xxxx xx vhodném xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx koncentrace xxxxxxxxxxxx xxxxx významně xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxx růstu xxxx xxxxxxxxx XXX,

Xxxxx se xxxxxxxx testované xxxxx x přítomnosti i xxx xxxxxxxxxxx vhodného xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxxxx buněčných xxxx s vnitřní (xxxxxxx) metabolickou xxxxxxxxx, xxxxxxxx úroveň x xxxxxxxxxx xxxx aktivity xxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx.

1.2.2 Experimentální podmínky

1.2.2.1 Xxxxx xxxxxx

Xxx každý xxxxxxxxxxxxxx xxx xx xxxxxxx nejméně xxx xxxxxxx.

1.2.2.2 Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx kontroly

V každém xxxxxxxxxxx musí být xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx účinkem x xxxxx vyžadující xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx použít:

- xxxxx xxxxxxxx mutageny: xxxxxxxxxxxxxxxxx

- xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx: cyklofosfamid

Je-li třeba, xx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx chemické xxxxxxx xxxx xx xxxxxxxxx xxxxx.

1.2.2.3 Xxxxxxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, ale xxxxxxx xxxx umožnit adekvátní xxxxxxxxx buněk. Xx xxxx xxxxxxxxx nerozpustné xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx až xx xxxxxxx jejich xxxxxxxxxxxx xx použití xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx ve vodě xxxxxxxxx netoxické xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx.

1.2.3 Xxxxx xxxxxxx

1.2.3.1 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxxxxxx buněčná xxxxx xx xxxxxxxxxx ze xxxxxxx kultury (trypsinací xxxx xxxxxxxxxx buněk x xxxxxxx kultivační xxxxxx), xxxxxxxxx se xx kultivačních xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx při 37 °X. Pro xxxxxxxxxxxx kultury se xxxxxxx takový xxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx, xxx xx xxxxx xxxxxxxxx nevytvářely xxxx xxx z 50 % xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxx xxxx xxxxxx suspenzních xxxxxx. Xxxxxx lymfocytární xxxxxxx xx připraví x xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxxx xxx 37 °X.

1.2.3.2 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxx xx vhodnou xxxx. Xx většině xxxxxxx xxxxx xxxxx xx dvě xxxxxx, xxx expozice může xxx xxxxxxxxxxx až xx xxx xxxxxxx xxxxx, je-li xx xxxxx. Xxxxx, které xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxx exponovány xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx x nepřítomnosti vhodného xxxxxxxxxxxxx aktivačního systému. Xx xxxxx expozice xx testovaná xxxxx x média xxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxx x xxxx kultivovány x xxxxxxxx médiu x XxxX xxx replikační xxxxx. Xxxxxxxxxxxx mohou xxx xxxxx exponovány xxxxxxxx x testovanou xxxxxx x BrdU xx dobu dvou xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxx lymfocytární xxxxxxx xxxx exponovány xxxxxxxxxx látkou, dokud xxxx v xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxx xxxxxxxxxxx x druhém xxxxxxxxxx xxxxxx po expozici xxxxxxxxx látce, která xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx buněčného xxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx s XxxX xx xxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxx ve světle xxxxxxxxx xxxxxxx, aby xx xxxxxxxxx fotolýze XXX, ve které xx inkorporovaný XxxX.

1.2.3.3 Xxxxxxxxxx buněk

Jednu až xxxxx xxxxxx před xxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx dělícího vřeténka (xxxx. kolchicin). Xxxxx xxxxxxx xx zpracovává xxxxxxxxxx.

1.2.3.4 Xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx

Xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx XXX xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx technikami (xxxx. xxxxxxxxxxxxx xxxx Giemsa).

1.2.3.5 Xxxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx na xxxxxxxxx xxxxxxxxx XXX x xxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx 25 xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx. Preparáty xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx analyzují xxxxx xxxxxxxx x 46 xxxxxxxxxxxx. X xxxxxxxxxxxxxxx linií xxxxx xxxxxxxx, xxxxx se xxxx o ± 2 centromery xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx. Xx třeba xxxxxxxx, xxx se xxxxx xxxxxxxxxx XXX x xxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxx xxx ověřeny x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx xx xxxxxxxx xx xxxxxxx. Zaznamenává xx počet XXX x každé xxxxxxxx x xxxxx SCE/chromozóm xxxxxx xxx každou xxxxxxxx x exponovaných x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

3 PROJEKT XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA

V xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy⁹⁾ xxxx xxx zpracován projekt xxxxxx x x

xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx o:

- xxxxxxxxx xxxxxxx, metodách xxxxxxxxx k xxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx: xxxxxxx média, xxxxxxx, xxxxxxxxxxx XX₂, koncentraci xxxxxxxxx xxxxx, rozpouštědle, xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx, inhibitoru xxxxxx x jeho koncentraci x xxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx,

- počtu xxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx bod,

- způsobu xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

- xxxxx analyzovaných xxxxxxxx (xxxxxxxx pro xxxxxx xxxxxxx)

- průměrném xxxxx XXX/xxxxx x SCE/chromozóm (xxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx

- xxxxxxxxxx xxxxxxxxx XXX

- xxxxxxxxxx výběru xxxxxxxxxxx

- xxxxxx xxxxx/xxxxxx, xx-xx xx xxxxx,

- xxxxxxxxxxxx vyhodnocení.

Diskuse xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.20 XXXXXXXXX LETÁLNÍ MUTACE XXXXXX XX XXXXXXX X XXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXX

1 XXXXXX je v xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx společenství.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx (SLRL) xx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxx genových, tak x malých xxxxxx, x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx. Xx xx xxxx na xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxx v xxxxxxxxx 800 xxxxxxxx xxxxxxxxxx X. Xxxx xxxxxxxxxxxx xxx 80 % xxxxx xxxxxx X-xxxxxxxxxx. X-chromozóm xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx 115 celého xxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxx x X-xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx u xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx gen. Xxxx xx mutace xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxx, xxx xx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x absence xxxxxxx xx xxxx typů xxxxxxx xxxxxxx, kteří xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx. XXXX xxxx je xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

1.2.1.1 Xxxxxx

Xxxxxxxxx xx xxxxx dobře definované xxxxxx linie x xxxxxx xxxxx Xxxxxx-5. Xxxxx xxx xxxxxxx x xxxx vhodné xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx s xxxxxxxxxxxx xxxxxxx X-xxxxxxxxxx.

1.2.1.2 Xxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx látky se xxxxxxxxxxx xx xxxx. Xxxxx xx vodě xxxxxxxxxxx se rozpouštějí xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx (xxxx. xxxx etanolu x Xxxxxx-60 nebo 80), xxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxx xxxxx, xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx (DMSO) xxxx xxxxxxxxx.

1.2.1.3 Počet xxxxxx

Xxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx. Spontánní xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx ovlivňuje xxxxx počet xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx je xxxxx xxxxxxxxxx.

1.2.1.4 Xxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxx xx, injekčně xxxx xxxxxxxx plynům xxxx xxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxx x cukerném xxxxxxx. Xx-xx xx xxxxx, xxxxxxxxx látka xx xxxxxxxx x 0,7 % xxxxxxx XxXx x xxxxxxxx xx xx xxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx.

1.2.1.5 Negativní x xxxxxxxxx xxxxxxxx

X xxxxxx pokusu xx xxxxxxxx negativní (s xxxxxxxxxxxxx) a xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, není xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.1.6 Dávkování

Používají xx xxx dávky xxxxxxxxx xxxxx. Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxx rovnající xx xxxxxxxxx tolerované xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx známky xxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx.

1.2.2 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxx divokého xxxx (xx xxxxx 3-5 dnů) xxxx xxxxxxxxx testovanou látkou x xxxxxxxxxxxx kříženi x xxxxxxxxxx xxxxxxxx x linie Muller-5 xxxx x jiné xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxxxx xxxxxxx X-xxxxxxxxxx). Xxxxxx jsou xxxxxxxx xx xxxxxxx virginní xxxxxx xxxxx xxx xx xxx xxx, xxx xxx pokryt xxxx buněčný xxxxxx xxxxxxxxxxx buněk. U xxxxxxx xxxxxx xxxxx xx sledován xxxxxxx xxxxx korespondující x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxx xxxxxxxx xx zralé xxxxxxx, xx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxx pozdním xxxxxx, xxxxx spermatidy, xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxx X₁ xxxxxx xxxxxxxx x tohoto křížení xxxx xxxx kříženy xxxxxxxxxxxx (xx. xxxxx xxxxxx/xxxxxxxx) xx xxxxx xxxxxx. X X₂ xxxxxxxx xx v xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx divokého xxxx. Jestliže v xxxxxxx vznikají X₁ xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx v rodičovském X-xxxxxxxxxx (nejsou xxxxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx), xxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxx, xxx xxxxxxxx xx xxxxxxx x dalších xxxxxxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxxxx údaje xx xxxxxxxx xx xxxxxxx. Xxxxx xx počet xxxxxxxxxxx X-chromozómů, počet xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx chromozómů x xxxxxxx mutací xxx xxxxxx koncentraci, pro xxxxx xxxxxx křížení x pro každého xxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxxx xx xxxxx clusterů xxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxx xx xxxxxxxx vhodnou xxxxxxxxxxxx metodou. Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x jednom xxxxx xx xxx xxxxx v úvahu x zhodnoceno vhodným xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL POKUSU X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx zpracován xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx vést xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx informace x:

- xxxxxxxxx liniích, xxxx xxxxxxx Xxxxxxxxxx, xxxx, počtu xxxxxxxxxxx xxxxx, počtu xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxxx X₂ xxxxxx, xxxxx X₂ xxxxxx xxx xxxxxxx, počtu xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxx xxx velikost xxxxxxxxxxx xxxxxx,

- podmínkách testu: xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxx, xxxxx o toxicitě, xxxxxxxxx (s rozpouštědlem) x xxxxxxxxx kontroly,

- xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx,

- vztahu xxxxxxxx/xxxxxx, xx-xx xx xxxxx,

- xxxxxxxxx údajů,

Diskuse xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.21 XXXX XXXXXXXXXXXX SAVČÍCH XXXXX - IN XXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxx xxxxx xxx xxxxxx xxx xxxxxxx fenotypických xxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx vivo. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx X3X14X1/2 , 3X3, XXX, Xxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxx xx xxxxx o změny xxxxxxx morfologie, xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxx x xxxxxxxx v xxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxx xx používají systémy xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx morfologické změny x xxxxxxx xx xxxxxxxx karcinogenním látkám. Xxxxx výsledek in xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Některé xxxxxxx xxxx schopné xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx xxxx být xxxxxxxx xxxxxxxxxx účinku testované xxxxx xx schopnost xxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxx xxxxxxxxxx) nebo ovlivněním xxxxxxxxx růstu kultury. Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx relevantní, ale xxxxxx ji nelze xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxxxx, protože x xxxxxxxxx mohlo xxxxx k xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx k xxxxxxxxxx.

1.2 Popis metody

1.2.1 Xxxxxxxx

1.2.1.1 Buňky

Existuje xxxx xxxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx k xxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx v xxxxx transformace vykazují xxxxxxxxx fenotypické změny xx expozici známým xxxxxxxxxxxx x že xxxx používaný xxxxxxxxxx xx ověřen x xx je xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx.

1.2.1.2 Xxxxxx

Xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx být xxxxxx xxx xxxxxxx test xxxxxxxxxxxx.

1.2.1.3 Testované xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxx suspendují x xxxxxxxxxxx xxxxx xxxx xx vhodném xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxxx rozpouštědla x xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx.

1.2.1.4 Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxx jsou exponovány xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx a bez xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Alternativně xxxxx xxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx aktivitou, xxxxxxxx xxxx vlastnosti jsou xxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxx.

1.2.2 Experimentální podmínky

1.2.2.1 Xxxxxxxxx a pozitivní xxxxxxxx

Xx každého experimentu xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx kontroly x xxxxxxxx látek přímo xxxxxxxxxx x vyžadujících xxxxxxxxxxxx aktivaci. Musí xxx xxxxxxxx také xxxxxxxxx kontroly (x xxxxxxxxxxxxx).

Xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx:

- xxxxx xxxxxxxx xxxxx: xxxxxxxxxxxxxxxxx, ß-xxxxxxxxxxxx,

- látky xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx: 2-xxxxxxxxxxxxxxxxxx, 4-xxxxxxxxxxxxxxx-xxxxxx, 7,12-xxxxxxxxxxxxxxxxxxx.

Xx možné xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xx xxxxxxxxx xxxxx.

1.2.2.2 Xxxxxxxxxxx

Xxxxxxx se xxxxxxx 3 xxxxx. Xxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx efekt závislý xx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx nízkou xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, x xxxxxxxx koncentraci xx přežívání xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx x xxxxxxxxx kontrole. Xx vodě relativně xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx testovat xx xx hranici jejich xxxxxxxxxxxx za xxxxxxx xxxxxxxx postupů. Nejvyšší xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx.

1.2.3 Xxxxx postupu

Buňky xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx dobu závislou xx xxxxxxxx testovacím xxxxxxx. Xx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx testované xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxx (xx. výměnou xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx), jestliže se xxxxx o prolongovanou xxxxxxxx. Xxxxx xxx xxxxxxxxxx vlastní metabolické xxxxxxxx musí xxx xxxxxxxxxx testované látce x přítomnosti x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx metabolického xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx je x buněk xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx testovaná xxxxx x kultivace xxxxxxx xxxx za xxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx. Xxx xx zaznamenáván xxxxxx transformace. Všechny xxxxxxxx musí xxx xxxxxxx x nezávislých xxxxxxxxxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx musí xxx xxxxxxx v xxxxxxx. Xx vhodné xxxxxxxxxx přežívání xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx jako xxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Data xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx statistickými xxxxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx pokusu a x xxxxxxx xxxxxx xx nutno xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x průběhu xxxxxx obsahuje tyto xxxxxxxxx o:

- xxxxxxxxx xxxxxxx, metodách xxxxxxxxx x xxxxxxxxx kultury, xxxxx kultur,

- xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx: xxxxxxxxxxx testované xxxxx, xxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx, kultivačních xxxxxxxx, xxxxx x frekvenci xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxx xxxxx expozice, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx selektivního xxxxxxx (xx-xx xx vhodné), xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxxxx vyhodnocení.

Diskuse xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.22 XXXXXXXXXX XXXXXXX TEST X HLODAVCŮ

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x právem Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx způsobuje xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx látce xxxxxxxx, xx xxxx xxxxx xxxxxxxxx zárodečné xxxxx xxxxxxxxxxxx zvířecího druhu. Xxxxxx xx xxxxxxx, xx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx chromozómů (xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx abnormality). Xxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx může xxx xxxx výsledkem xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxx jsou xxxxxxxxxx xxxxxxxxx látce a xxxxxx s xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Různá xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxx testována xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx jdoucích xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xx samičku x xxxxxxxxxx skupině xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxx ztráty xx xxxxxxx xx xxxxxxx počtu xxxxxxx xxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxx implantací xx xxxxxx x exponované x kontrolní xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx součet pre- x postimplantačních xxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx založen xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxx implantacím xx samici v xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx může xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx (xx. spermatocytů x/xxxx xxxxxxxxxxxxx).

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Příprava

Testovanou xxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxxx xx fyziologickém xxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxx xx xxxx, xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx reagovat x testovanou xxxxxx xxx xxxxxxxxx toxické xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx testovanou xxxxx.

1.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx podmínky

1.2.2.1 Xxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx. Xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxx aplikace xx xxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Mohou xxx xxxxxx x xxxx xxxxxxx aplikace.

1.2.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx s xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x stáří x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ a xxxxxxxx tak, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Dobu xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu.¹⁰⁾ Xxxxxx, xxxxxxxx dospělá xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx na xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx.

1.2.2.3 Xxxxx x pohlaví

Je xxxxx xxxxxx dostatečný xxxxx xxxxxxxxxxxx samců x ohledem xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx. Xxxxx xx řídí předem xxxxxxxxx xxxxxxxx citlivostí x xxxxx statistického xxxxx. X typickém xxxxxxx xx xx xxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxx xxxxx, aby xx dosáhlo 30 - 50 březích xxxxx na xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.2.4 Xxxxxxxxx x xxxxxxxxx kontroly

Pozitivní a xxxxxxxxx (x xxxxxxxxxxxxx) xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx. Jestliže xxxx xx laboratoř k xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx kontrol x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xxx použity. Látky xxx pozitivní kontroly xxxx xxx xxxxxxx xx xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx, xxx byla xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx (xxxx. MMS, xxxxxxxxxxxxxxxxx, 10 xx.xx^-1).

1.2.2.5 Xxxxxxxxx

Xxxxxxxxxx xx používají 3 xxxxxxx xxxxxxx. Nejvyšší xxxxx xx vyvolávat xxxxxx xxxxxxxx, nebo xxxxxxx fertility u xxxxxxxxxxxx zvířat. V xxxxxxxxx xxxxxxxxx je xxxxxxxxxxx jedna xxxxxx xxxxx.

1.2.2.6 Xxxxxxx xxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx x xxxxx dávce 5 g.kg^-1 xxxx x dávce 1 x.xx^-1.xxx^-1 xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.3 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxx xxxxxxx postupů. Nejčastěji xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxx však xxx použito xxxx xxxxxx.

Xxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx křížen s xxxxxx xxxx dvěmi xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx intervalech xx aplikaci xxxxx. Xxxxxxx xxxx xxx x xxxxx xxxxxxx xx dobu xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx, xxxx pokud se xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx, xx vaginální xxxxx.

Xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xx xxx xxxxxxxxx expozice x xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx buněk xxxxxxxxxxx po expozici.

Samice xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx ve xxxxx polovině xxxxxxxx x obsah xxxxxx xx xxxxxxxx k xxxxxx počtu xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxx žlutých tělísek.

2 XXXXX

Xxxxx x xxxxx xxxxx, počtu březích xxxxx x počtu xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx páření xxxxxx identifikace každého xxxxx x xxxxxx xxxx xxxxxxx samostatně. Xxxxx samice musí xxx xxxxxx o xxxxx xxxxxx, o xxxxx xxxxxx samci, x xxxxx xxxxxx x xxxxxxx implantací.

Zhodnocení xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx založeno xx srovnání xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx x počtem xxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx skupině. Poměr xxxxxxx xx živým xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xx stejnému xxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxx xx analýze xxxxxxxx x postimplantačních xxxxxxxx

X xxxxxxx xxxx xxx xxxxx odlišeny xxxxx x pozdní xxxxxxxx. Odhadují-li xx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xx. Ty xxxxx být vypočítány xxxx rozdíl xxxx xxxxxx xxxxxxx lutea x počtem xxxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx implantací xx dělohu xx xxxxxxxx x xxxxxxxxx.

Xxxxx xxxx vyhodnoceny xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

3 PROJEKT XXXXXX, PROTOKOL POKUSU X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx zpracován projekt xxxxxx a x xxxxxxx pokusu xx xxxxx xxxx protokol.

Zpráva x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x:

- xxxxx, kmeni, xxxx x xxxxxxxxx zvířat, xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx pohlaví x xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- testované xxxxx, xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx hladinách x důvodech xxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxx,

- schématu páření,

- xxxxxxxx k průkazu xxxxxx,

- xxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx letálních xxxxxx,

- xxxxxx dávka/odpověď,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.23 ANALÝZA XXXXXXXXXXXXXX XXXXXXX X XXXXXXX SPERMATOGONIÍCH

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁵⁾

1.1 Úvod

Účelem xxxxx xx xx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx.⁵⁾ Xxxxxxxxxxxx xxxxxxx jsou xxxxxxx xxxxx: chromozómové x xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx chromatidové, xxxxx k xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx. Xxxx metoda xxxx xxxxxx x xxxxxxx numerických aberací x xxxxx xx x tomuto xxxxx xxxxxxxxx. Chromozómové xxxxxx x xxxxxxxx jevy xxxx x člověka xxxxxxxx řady genetických xxxxxx.

Xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx chromozómové xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx, x xxxxx xx xxxxxxxxxxx, xx dokáže xxxxxxxxxx xxxxxxx dědičných xxxxxx x zárodečných xxxxxxx.

X xxxxx se obvykle xxxxxxxxx hlodavci. Xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx in xxxx se zjišťují xxxxxxxxxxxx xxxxxxx v xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx buňky.

Aby xx xx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx chromatidového xxxx, xx třeba analyzovat xxxxx mitózu xx xxxxxxxx xxxxxxxxx látky, xxxxx xxx se xxxxxxxxx ztratí x xxxxxxxxxxxx buněčném xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx spermatogonií xxx xxxxxx analýzou meiotických xxxxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxx aberace xxxxxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxx 1, xxxx se xxxxxxxxx xxxxx xxxx xx spermatocyty.

Tento test xx xxxx je xxxxx ke xxxxxxxxxx, xxx jsou xxxxxxxx xxxxxxx x somatických xxxxxxx xxxx aktivní x buňkách zárodečných. Xxxxxx xx xxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx rizika mutagenity xxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx metabolismu xx xxxx, farmakokinetiky x xxxxxxxxxxx xxxxxxx XXX.

X xxxxxxx xx xxxxxxxx řada generací xxxxxxxxxxxxx xx širokým xxxxxxxx citlivosti xxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx xxxx představují xxxxxx reakcí xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, kde xxxxxxxxxx diferencované spermatogonie. Xxxxx xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx kvůli anatomické x xxxxxxxxxxxx bariéře Xxxxxxxxx buněk a xxxxxx-xxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxx-xx xxxxxxx xxxx, že se xxxxxxxxx látka xxxx xxxx xxxxxxxxx metabolit xx cílové xxxxx xxxxxxxxx, xxxx tato xxxxx xxx test xxxxxx.

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxx chromatidového xxxx: strukturální poškození xxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxx jako zlom xxxxx, xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxx x opětovné spojení xxxx xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx: strukturální poškození xxxxxxxxxx vyjádřená jako xxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxxx obou xxxxxxxxx xx xxxxxxx místě (xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx chromozóm, xxxxxxxxxx xxxxxxxxx-xxxx)

Xxxx xxxxxxxxxx: xxxx xxxx lze xxxxxxxx xxxxxxxx kontinuity xxxxx xxxx obou xxxxxxxxx xx předpokladu, xx vzniklá mezera xx xxxxxxxxx chromatidy xx větší, xxx xx xxxxx poškozené xxxxxxxxxx. Dále pak x xxxxxxxxx, xxxxxxx (xxxxxxxx) fragment x xxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxx (nebo xxxx xxx xxxxxxxxxx), xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxx: xxxxxxxxxxxx léze menší xxx xxxxx jedné xxxxxxxxxx a x xxxxxxxxxx vybočením xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxx: xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx pro xxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxxx: xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx chromozómů (x) xxxx xxx xxxxxxxxx počet (xxxx 3x, 4x atd.).

Strukturální xxxxxxx: xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx buněčného xxxxxx xx stadiu xxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx x fragmenty, x xxxxxxxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

1.3 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx testované xxxxx x xx vhodnou xxxx po xxxxxxxx xx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxxx se xx xx působí xxxxxx xxxxxxxxxxx metafázi (xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx Xxxxxxxxxx®. Xx xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x po xxxxxxxx se x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx chromozómové xxxxxxx.

1.4 Popis xxxxxx

1.4.1 Xxxxxxxx

1.4.1.1 Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx čínských xxxxxx x xxxx, xxx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxx xx běžné xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxx xxxxxxxx xxxxxx měly xxx xxxxxxxxx x x každého pohlaví xxxxxx xxxxxxxxxx ± 20 % xxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.4.1.2 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx xx Všeobecném xxxxx.

Xxxxxxx by xxxx xxx 50 - 60 %.

1.4.1.3 Příprava xxxxxx

Xxxxxxx zvířata xxxx xxxxxxx x ohledem xx xxxx, pohlaví x stáří x xxxxxxx s ustanovením §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Dobu xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Zdraví xxxxx dospělí xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.4.1.4 Xxxxxxxx xxxxx

Xx-xx testovaná xxxxx x pevném xxxxx x je-li to xxxxx, xxxxx se xxxx xxxxxxx zvířatům xxxxxxxx xxxx xx xxxxxxxx její suspenze xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx. Kapalné xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx se před xxxxxxxxx ředí. Je xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, ledaže údaje x xxxxxxxx (stabilitě) xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxxx xx neovlivní.

1.4.2 Podmínky xxxxx

1.4.2.1 Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x nesmí s xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Používá-li xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxx xxx jeho xxxxxxx xxxxxxxxx údaji x xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx látkou. Xxxxxxxxxx xx, aby bylo xx prvním místě xxxxxxx xxxxx rozpouštědlo/ xxxxxxxxx.

1.4.2.2 Xxxxxxxx

Xx xxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxx souběžné xxxxxxxxx x xxxxxxxxx (rozpouštědlo/vehikulum) xxxxxxxx. Je xxxxx xxxxxxxx xx zvířaty xx xxxxx skupinách xxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx ve xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx vivo xxx xxxxxxx, kdy xxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx nad xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxx, xxx byly xxxxxx xxxxxx, ale xxxxxx nenapovídaly xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx preparátu. Xxxxxxxxx kontrolu xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxx x jednom xxxxxxx xxxxxxxxx. Kde xx xx xxxxx, xx xxxxx používat xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx skupiny, xxxx xx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx látek xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx:

Xxxxx	XXX	XXXXXX
xxxxxxxxxxxxx	50-18-0	200-015-4
xxxxxxxxxx cyklofosfamidu	6055-19-2
cyklohexylamin	108-91-8	203-629-0
mitomycin C	50-07-7	200-008-6
akrylamid xxxxxxx	79-06-1	201-173-7
xxxxxxxxxxxxxxxxx	51-18-3	200-083-5

Xxxxxxxxx kontroly xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx vehikulem x zpracované xxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx by xxx xxxxxxxx do xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, pokud xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx buněk x xxxxxxxxx x x xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx. Xxxxxx xx xxxxx xxxxxx i xxxxxxxxxxxxx kontrol, xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx, xx zvolené rozpouštědlo xxxx vehikulum nevyvolává xxxxx nepříznivé nebo xxxxxxxxx účinky.

1.5 Postup

1.5.1 Xxxxx a xxxxxxx xxxxxx

X každé xxxxxxxx x xxxxxxxxx skupině xxxx být xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx.

1.5.2 Xxxxxxxxx schéma

Testovaná xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx nebo xx xxxx xxxxxxx. Pokud xx xxxxx x xxxxxxxx xxxxx, xxxx xx k xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xx. xx xxx xxxxx xx xxx xxxxxx x xxxxxxx nanejvýše xxxxxxxx xxxxx. Xxxx xxxxxx dávkování musí xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

X xxxxxxx skupiny x xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx dvakrát. Xxxxxxx testovaná xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, provádí xx xxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx 24 x 48 xxxxx xx expozici. U xxxxxxxxx dávek (tj. xxxx xxxxx xxxxxxxx) xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xx 24 xxxxxxxx nebo xx 1,5xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx, xxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxx detekci xxxxxx.⁵⁾

Xxxxx xxxx xxxxx xxx xxxxxxx xxxx časové xxxxxxxxx odběru xxxxxx. Xxxx. jedná-li se x xxxxx zpomalující xxxxx xxxxxxxxxx během xxxxxx xxxx xxxxx x xxxxxx nezávislými xx X-xxxx cyklu, xxxx vhodnější dřívější xxxx xxxxxx xxxxxx.⁵⁾

Xxx xx xxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xx posuzuje xxxxxx xx xxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxx xx xxxxxxx po 24 hodinách (1,5xxxxxxx xxxxxxxxx cyklu) od xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxx xxx xxxxxxxx x x dalších intervalech, xxxxxxxx-xx xx to xx xxxxxx.

Xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx vhodná xxxxx Xxxxxxxxx® xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xx x xxxx ve xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. X xxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx 3-5 hodin, x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx 4-5 hodin.

1.5.3 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx-xx xx studie xx zjištění rozpětí xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx, xx xxxxx xx provádět x xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx x pokusného xxxxxx, xxxx xx xxxxxxx x hlavní xxxxxx.⁵⁾ Xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx užívají xxx xxxxx xxxxxx interval xxxxxx xxxxxx tři xxxxx tak, xxx xxxxxxxxx xxxxxxx od xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx. Xxx pozdější xxx xxxxxx xxxxxx xx pak třeba xxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xx xx xxxxxxxxxx jako xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, že xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xxxx xxxxxxx.

Xxxxx, xxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx biologickou xxxxxxxx, xxxx xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx, xxxxx představovat xxxxxxx x těchto xxxxxxxx xxx stanovení dávek x xxxxxxxxxxx xx xxxxxx xx xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxx může xxx xxxx xxxxxxxxxx xxxx dávka, xxxxx xxxx k určitým xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxx (např. pokles xxxxxx mitóz spermatogonií x první a xxxxx meiotické xxxxxxxx; xxxxx xxxxxx xxxx xxx vyšší než 50 %).

1.5.4 Xxxxxxx xxxx

Xxxxxxxx test xxx xxxxx xxxxxxxxx 2000 xx/xx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxx xxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx x jeden xxx nevyvolává xxxxx xxxxxxxxxxxxx toxické účinky x xxxxxxxx xx xx základě xxxxx x látkách x xxxxxxxx xxxxxxxxx strukturou xxxxxxxxx genotoxicita, xxxxxx xxx xxxxxxxxx celá xxxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxx vyšší xxxxx.

1.5.5 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxx' xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. X odůvodněných xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxx x jiné způsoby xxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxx xx xx sondou xxxx xxxxxxx najednou vpravit, xxxxxx na xxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířete a xxxx xxxxxxxxx 2 xx/100 x xxxxxxxxx; xxxxx dávky musí xxx xxxxxxxxxx. S xxxxxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxx xxxxx, xxx xxxxxxxx vykazují při xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx, je xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxx, xxx objem xxx ve xxxxx xxxxxxxxx úrovních xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

1.5.6 Xxxxxxxx chromozómů

Okamžitě xx xxxxxxxx zvířete se xxxxxxxx x xxxxxxx xxxx x xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x fixuje xx. Xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xx podložní xxxx a obarví.

1.5.7 Xxxxxxx

X každého xxxxxxx xx xxxxxxxxx minimálně 100 dobře xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx (xx. xxxxxxxxx 500 xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx). Tento xxxxx se xx xxxxxx, je-li počet xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx preparáty (xxxxxx pozitivních a xxxxxxxxxxx xxxxxxx) se xxxx analýzou nezávisle xxxxxxxx. Jelikož xxxxxxx xxxxxxx xxxxx vedou x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx x ztrátě chromozómů, xxxx xxx x xxxxx xxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx 2x ± 2.

2 XXXXX

2.1 Xxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxx x jednotlivých xxxxxx xx xxxxxxxx xx tabulky. Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx je xxxxxxx. X každého jedince xx vyhodnocuje xxxxx xxxxx se strukturálními xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx na xxxxx buňku. U xxxxxxxxxxxxxxxx i xxxxxxxxxxx xxxxxx se xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx strukturálních xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, jejich xxxxx x xxxxxxx. Xxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx xx, xxx xxxxxxx se xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xx-xx xxxxxxxxxxx xxxxxx i meióza, xxxxxxx xx u xxxxx xxxxxxxxx zvířat x zvířat x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxx x druhé xxxxxxxxx xxxxxxxx, x xx xxx, xx xx x každého xxxxxxx xxxxxxx 100 xxxxxxxx xx xxxxx. Xx-xx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx 1000 buněk x každého xxxxxxx.

2.2 Xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xx xxxxxxxxxx pozitivního xxxxxxxx se používá xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx testované xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x chromozómovými xxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxx xxxxxx počtu buněk x xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx x s xxxxxx xxxxxxx intervalem xxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxx uvážit xxxxxxxxxxx významnost xxxxxxxx. Xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx je možno xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx;⁵⁾ xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxx xxx xxxxxxx určujícím faktorem xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx testováním, xxxxxxx za xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx podmínek.

Testovaná xxxxx, xxx jejímž xxxxxxx xxxxxxxx nesplňují výše xxxxxxx kritéria, se x tomto xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, nebo xxxxxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxxxxxxxx případech získaná xxxx nedovolují jednoznačné xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xxx nejisté, xxxx xxxxxxxxxxxx bez xxxxxx xx xxxxx opakovaných xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx testu xxxxxxx, že xxxxxxxxx xxxxx vyvolává x xxxxxxxxxxx buňkách xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx testovaná látka x zárodečných xxxxxxx xxxxxxxxxxx živočišného xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xx xxxxx diskutovat, jaká xx xxxxxxxxxxxxxxx, že xxxxxxxxx látka xxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx.

3 PROJEKT XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx x příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ musí xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xx xxxxxx o xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx a stabilita xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx.

- použitý xxxxxxxxx druh/kmen,

- xxxxx x xxx xxxxxx,

- xxxxx, chovné xxxxxxxx, xxxxxx apod.,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxxx rozpětí, xxxxxxx x směrodatných xxxxxxxx xxx jednotlivé skupiny.

Podmínky xxxxxx:

- xxxxx xx xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxx-xx xxxxxxxxx,

- zdůvodnění xxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxxx o přípravě xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx zvířat,

- xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx látky x xxxxxxx/xxxxx xxxx (xxx) xx xxxxxxxxx xxxxx (xx/xx xxxxxxxxx/xxx),

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx a xxxx,

- xxxxxxxx schéma podávání xxxxxxxxx látky x xxxxxx xxxxxx,

- xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxx metafázi, xxxx xxxxxxxxxxx x délka xxxxxxxx,

- metody xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xx jedno xxxxx,

- xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- známky toxicity,

- xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx k xxxxx a xxxxx xxxxxxxxx metafázi,

- typ x počet aberací xxx xxxxxxx jedince xxxxxx,

- xxxxxxx počet xxxxxxx v xxxx xxxxxxx,

- xxxxx buněk x xxxxxxxxx na xxxxx skupinu,

- vztah xxxxx-xxxxxxx, je-li xx xxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx-xx xxxxxxxxx,

- údaje xx souběžných negativních xxxxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxx x negativních kontrol xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx x směrodatných xxxxxxxx,

- xxxxx ze xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.24 XXXX XXXX X XXXX

1 METODA xx v xxxxxxx x xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

Xx xx in vivo xxxx xx xxxxxx, x xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx látkám. Xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx jsou xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxx xx, které xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx srsti. Xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx pro xxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx srsti. Xxxxxx, xxxx ztráty dominantních xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxxx jsou xxxxxxxxx xxxxxxxxxx fenotypem x xxxxxxxxx xxxxxxx vytvářejících xxxxxx (spots) xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxx. Počet xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxx, xx xxxxxxxxxx x xxxxxx frekvence xx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx u xxxxxxx x kontrol. Myší xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.2 Xxxxx metody

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xxxx rozpuštěny xxxx xxxxxxxxxxxx v xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx ve xxxxxxx rozpouštědle. Xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx reagovat x testovanou látkou xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxxx roztoky xxxxxxxxx xxxxx.

1.2.1.1 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxx xxxxx X (xxxxxxxxx, a/a; xxxxxxxxxx, xxxx xxx, c^ch x/x^xx p: xxxxx, x/x; dilute, short xxx, x se/d xx; xxxxxxx spotting, x/x) xxxx xxxxxxx xxx x xxxxxx XXX (xxxxxx, nonagouti, xxxxxxxxxx, pa x xx/xx x bp; xxxxxx xxxxx, Xx xx/xx xx; xxxxx xx/xx) xxxx s xxxxxx X57 XX (xxxxxxxxx, x/x).

Xxxxx xxx xxxxxxx x jiná xxxxxxx, xx xxxxxxxxxxx xx xxxxx vznikat xxxxxxxxx potomci. Xxxx. xxxxxxx mezi xxxxxx XXXX (nonagouti, a/a; xxxxxx, x/x) x XXX (xxxxxxxxx, x/x; xxxxx, x/x; xxxxxx x/x).

Xxxxxxx zvířata xxxx xxxxxxx x ohledem xx xxxx, xxxxxxx x stáří x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x označena xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Dobu navykání xxxxxxx §10 zvláštního xxxxxxxx předpisu.¹⁰⁾

1.2.1.2 Xxxxx x xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xx dostatečný xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, aby xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx použitou xxxxx. Xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx je závislá xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxx x x xxxxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx, xx xxxx hodnoceno xxxxxxx 300 xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx.

1.2.1.3 Xxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx (negativní xxxxxxxx). Xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxx xxxxxxx kontrolní xxxxxxx x xxxx xxxxxxxxxx za xxxxxxxxxxx, xx jsou xxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxx z xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx x xxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx být x tomto xxxxx xxxxxxx, jestliže u xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.2.1.4 Xxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxx se používá xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx intraperitoneální injekce xxxxx myši. Je-li xx vhodné, xx xxxxx xxxxxx inhalační xxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx.

1.2.1.5 Xxxxxxxxx

Xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxx dávky, x xxxxx xxxxx xxxxxxxx známky xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx. U xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx koncentrace.

1.2.2 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx jsou xxxxxxxx ovlivněna xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx 8., 9., xxxx 10. xxx březosti, xxxxxxx xx 1. xxx březosti xx xxxxxxxx den zjištění xxxxxxxxx zátky. Xxxx xxx xxxxxxxxxx 7.25, 8.25 a 9.25 xxx xx xxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxxx látkou xxx provést xxxxx xxxxxx xxx.

Xxxxxxx

X mláďat xx počítán x xxxxxxxxxxxx xxxxx skvrn xxxx třetím a xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxx třídy skvrn

(a) xxxx skvrny x xxxxxxx 5 xx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, x kterých xx xxxxxxxxxxx, že xxxxxxx xxxxxxx xxxxx (XXXX);

(x) xxxxx xxxxxx xxxx agouti xx xxxxxxxxx v xxxxx xxxxxxxx xxxx, xxxxxxxxx, xxxxx, xxxx, xxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxxx xxxx x předpokládá xx, xx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx (XXX);

(x) xxxxxxxx x bílé xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx (XX).

Xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx, xxx xxxxx xxxxxxxx, RS, je xxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxx x xxxxxxxxx xxxx XXX a XX xx možné xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx ve xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx potomků.

2 XXXXX

Xxxxxxx xxxx xxxx uváděna xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx potomků a xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx nebo xxxx xxxxx xxxxxxxxxx somatickými xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx skupin se xxxxxxxxxxx vhodnými xxxxxxxx. Xxxxx xxxx xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xx vrh.

3 XXXXXXX POKUSU, PROTOKOL XXXXXX A ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X souladu s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx pokusu x x xxxxxxx pokusu xx nutno xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x průběhu xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x:

- xxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxx,

- počtu xxxxxxxxxx samic v xxxxxxxxxxxxxx a x xxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxxxxxx x x xxxxxxxxx skupině xxx xxxxxx x při xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx,

- ve xxxxxx xxx březosti byla xxxxxxxxx látka aplikována,

- x xxxxxxx podání xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, x xxxxxx xxxxx x XXXX, MDS x XX x xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx,

- hrubých xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx,

- xxxxxx xxxxx/xxxxxxx x XX, xx-xx xx možné,

- statistickém xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.25 XXXXXXXX XXXXXXXXXXX X XXXX

1 XXXXXX je x xxxxxxx x právem Xxxxxxxxxx společenství.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxx xx přenosné xxxxxxxxxxx x myší xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx x savčích zárodečných xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx generaci xxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx translokace x x samičích xxxxxxx xxxxx xxxxxx X-xxxxxxxxxx. Xxxxxxxx translokací x XX-xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxx pro xxxxx X₁ xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Úplná xxxxxxxxx je xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx (X-xxxxxxx x c-t xxx). Translokace jsou xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx v xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxx ve xxxxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxx X, xxxx F₁ samců xx samčích potomků X₁ samic. Xxxxxx XX jsou cytogeneticky xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx 39 xxxxxxxxxx v xxxxxxxx x kostní xxxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxx nerozpustné, xxxx xxxxxxxxxx, xxxx suspendovány xx vhodném xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Jestliže xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx látky, xxxxx xxxxxxxx s xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx účinky.

1.2.1.1 Xxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx sondou xxxx intraperitoneální xxxxxxx. Xxxxx xxx použity x jiné xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.1.2 Experimentální Xxxxxxx

Xxx snadnější xxxxxxx x cytologickou xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xx xxxx xxx xxxxx než xxx x xxxx xx xxx relativně xxxxxxxxxx. Používají xx xxxxxx, pohlavně xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx zvířata xxxx xxxxxxx x ohledem xx xxxx, xxxxxxx x stáří x xxxxxxx s ustanovením §15 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx¹⁰⁾ a xxxxxxxx xxx, xxx byla xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu.¹⁰⁾

1.2.1.3 Xxxxx xxxxxx

Xxxxx xxxxxx nutně xxxxxx na frekvenci xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx a xx minimálním xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx kontrolu.

Test xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx X₁ xxxxxxx. Xxxxxxx 500 xxxxx v X₁ xxxxxxxx je xxxxxxxxx x každé xxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxx X₁ xxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx vyžaduje 300 samců x 300 xxxxx.

1.2.1.4 Negativní x xxxxxxxxx kontroly

Mohou xx použít adekvátní xxxxxxxx kontrol xxxxxxx x předchozích xxxxxx. Xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx výsledky xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx z xxxx xxxxxxxxxx, xxxxx být xxxxxxx.

1.2.1.5 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx, xxx xxx vlivu xx reprodukční xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx. Pro xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx/xxxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxx, nižších xxxxx. X xxxxxxxxxxx látek xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx dávka.

1.2.2 Xxxxx xxxxxxx

1.2.2.1 Xxxxxxxx a xxxxxxxxx

Xxxxxxxxx se xxx xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx testované látky. Xxxx je xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx testované xxxxx xxxx xxx x xxxxx po 35 dnů.

Počet xxxxxxxxx xx xxxxxxxx je xxxxx schématem experimentu x xxxx xxxxxxxx, xx všechna buněčná xxxxxx xxxxxxxxxxx buněk xxxxx analyzována. Xx xxxxx období oplodňování xxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx klecí. Xx xxxxxx je xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxx x xxxxxxx xxxxxx. Xx xxxx xxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xx xx xxxx zařazení xx xxxxxxxxxxx.

1.2.2.2 Zjišťování xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxx xx dvou xxxxxxx xxxxx. Xxxx xxxxxxxxx X₁ xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx samců X₁ generace xxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx fertility.

(a) Xxxx xxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x F₁ xxxxxxxx xx xxxx stanovit x xxxxxxxxx vrhu x/xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx. Kritéria xxxxxx normální x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx xxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx.

Xxxxxxxx xxxx: F₁ xxxxx určení x xxxxxxxxx xxxx odděleni xxxxxxxxxx do xxxxx xx xxxxxxxx ze xxxxxxxx xxxxxxxxxxx nebo xxxxxx xxxxxxx. Klece xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx 18. xxxx xx xxxxxxxxx. Velikost xxxx a xxxxxxx X₂ potomků xxxx xxxxxxxxxxx xxx porodu, xxxx xxxx xxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxx jsou xxxxxxxxx X₁ xxxxxx, X₂ potomci xxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxx xxxxx. Xxxxxx-xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx jsou xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. XX-xxxxxx jsou xxxxxx xxxxxx sex xxxxx xxxx xxxxxx potomky x 1:1 na 1:2 xxxxx vs. xxxxxx. V xxxxxxxxx xxxxx xxxx normální X₁ xxxxxxx vyřazena x xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx X₂ xxx dosahuje, nebo xxxxxxxxx předem xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxx.

X₁ xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx po xxxxxxxxxxx xxx X₂ xxxx, xxxx dále xxxxxxxxx xxx' xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx, nebo jsou xxxxx podrobena xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx obsahu dělohy: Xxxxxxx xxxxxxxxx vrhu x xxxxxx translokací xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx, takže xxxxxx xxxxx xxxxxxx implantací xxxxxxxx xxxxxxxxxx translokací x xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx F₁ samci xxxx připouštěni každý xx 2 - 3 xxxxxxx. Oplodnění xx xxxxxxxx xxxxx xxxxx kontrolou xxxxxxxxx xxxxx. Samice xxxx xxxxxxxx 14. -16. xxx a xxxx xxxxxxxxxxx živé x xxxxx xxxxxxx.

(x) Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xxx-xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx. Nosiči xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx multivalentních xxxxx ve stadiu xxxxxxxxx - metafáze X x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxx buněk x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx splňuje xxxxxxxxxx důkaz, xx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx translokace. Xxxxxxxx xxx proveden výběr xx xxxxxxxx, xxxxxxx X, xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Na xxxxxxx xxxxx musí xxx xxxxxxxxxxxxx vyšetřeno xxxxxxx 25 xxxxx x diakinéze - xxxxxxxx X. Xxxxxxx xxxxxxxxxxx metafází xx xxxxxxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxx dřeni xx xxxxxxxx x xxxxx x xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx meiozy xxxx diakinézou, xxxx x X₁ xxxxx xxxxxxxxxxx X0. Přítomnost xxxxxxxxx xxxxxxxx x/xxxx xxxxxxxx chromozómu v xxxxx x 10 xxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (c-t xxx). Xxxxxxx X-xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx samčí xxxxxxxxx mohou xxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxx pruhováním xxxxxxxxxxx chromozómů. Xxxxxxxxxx 39 xxxxxxxxxx xx xxxxx 10 mitózách xx xxxxxxx pro XX xxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxxxx xxxxx se xxxxxxxx xx xxxxxxx.

Xxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx x poměr xxxxxxx (xxx ratio) xxx narození x xxx odstavení.

Pro odhad xxxxxxxxx X₁ zvířat xx uvádí xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx kontroly x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx X₁ xxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxx analýzu xxxxxx dělohy xx xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx x individuální xxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxx každé xxxxxxxxxxx X₁ nosičů xxxxxxxxxxx.

Xxx cytogenetické xxxxxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxx X xx xxxxx počet xxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxx buněk xxx xxxxxxx nosiče xxxxxxxxxxx.

Xxx X₁ xxxxxxxx xxxxxxx xx zaznamenává xxxxx x doba xxxxxxxxxx. Xxxx xx xxxxx xxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx o xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

X X0 xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx, xxx xxxxx F₂ xxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx analýzy.

V xxxxxxx, xx pomocí xxxxx xxxxxxxxx byly xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx nositelé X₁ xxxxxxxxxxx, xx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx o xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.

Xxxx xxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

3 XXXXXXX POKUSU, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x příslušnými právními xxxxxxxx⁹⁾ xxxx být xxxxxxxxx projekt pokusu x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx protokol.

Zpráva x xxxxxxx pokusu obsahuje xxxx xxxxxxxxx x:

- xxxxx xxxx, xxxxx x xxxx exponovaných xxxxxx,

- xxxxx rodičovských xxxxxx xxx xxxxx xxxxxxx v xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, detailní xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx x schéma připouštění,

- xxxxx x xxxxxxx xxxxxx na xxxxxx, xxxxx a xxxxxxx xxxxxxx chovaných xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx,

- xxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx,

- xxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxx xxxxx x březosti a xxxxxx xxxxxx,

- popis xxxxxxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, včetně xxxxxxx,

- statistické hodnocení.

Diskuse xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.26 XXXX XXXXXXXXXXXX XXXXXX XXXXXXXX (90xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx aplikací xxxxxxxxx)

1 XXXXXX xx x xxxxxxx s xxxxxx Evropských společenství.⁷⁾

1.1 Xxxx

Xxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx látky xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx s xxxxxxxxxx xxxxxxxx po xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx x testů xxxxxx xxxxxxxx nebo xxxxxxxx při 28xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxx 90xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx o xxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxx, xxxxx xx mohlo xxxxxx xxxxxx opakované xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx x xxxx xx do dospělosti. Xxxxxx má xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxx a xxxxxx kumulaci x xxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxx pozorovaného xxxxxxxxxxxx účinku, xxxxxx xxx xxxxxx xxx xxxxxx úrovni xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxx stanovení xxxxxxxxxxxxxx kritérií xxx xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxx xxxxx xxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxx příznaky x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx xx reprodukci. Důraz xx xxxxx xxx xx xxxxxxx klinické xxxxxxxxxx xxxxxx, s xxxxx získat co xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxx xxxxxx by xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, které xx xxxxx vyvolat neurotoxické xx imunologické xxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxx, které xx xxxxxxxxxx další hlubší xxxxxxxx.

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxx: xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Dávka se xxxxxxxxx bud' xxxx xxxxxxxx (x x, xx), xxxx xxxx xxxxxxxx testované xxxxx xx jednotku hmotnosti xxxxxxxxxxx zvířete (např. xx/xx) xxxx jako xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx (xxx) nebo x xxxxx xxxx.

Xxxxxxxxx: xx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxx xxxxxxx x trvání xxxxxxxx.

XXXXX (xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx): xx zkratka xxx xxxxxxx xxx pozorovaného xxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx, při xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx.

1.3 Xxxxxxx metody

Testovaná xxxxx se xxxxxx xxxxx xxxxxx po 90 dní v xxxxxxxxxxxxxx dávkách xxxxxxxx xxxxxxxx pokusných zvířat, x to každé xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx pečlivě xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx, xxxxx uhynou xxxxx xxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx, x xxxxxxx, která xxxxxxx xxxxx pokusu, xx xxxxxxx.

1.4 Xxxxx xxxxxx

1.4.1 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx a xxxxx x souladu x xxxxxxxxxxx §15 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxxxxx xx náhodně xxxxxxx do xxxxxxxxx x do xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxx, x xxxxxxx xxxx x xxxxx vodě. Způsob xxxxxxxx xxxxxxxx závisí xx účelu xxxxxx x na fyzikálních x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxx xx xx xxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx vodného xxxxxxx, xxxxx roztoku xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx x oleji (xxxx. xxxxxxxxxx) a xxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx. Pro nevodná xxxxxxxx je xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx. Xx třeba xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.4.3 Xxxxxxxxxxxxxx podmínky

1.4.3.1 Xxxxxxx zvířata

V xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxx lze xxxxxx x xxxx xxxx xxxxxxxx, xxxx. xxxx. Xxxxxxx xx mladá xxxxxx zvířata x xxxxx xxxxxxxxx laboratorních xxxxx. Xxxxxx musí xxx xxxxxxxx x xxxxx xxx březí. Xxxxxxxx by xxxx xxxxx co xxxxxxxx xx xxxxxxxxx a xxxxx xxx zvířata xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx. Xx xxxxxxx xxxxxx má xxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx minimální; xxx xxxxx pohlaví xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx ± 20 % xxxxxxx hodnoty. Xx-xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxx studii xxxxxxxxx xxxxxxxx, měla xx xx v xxxx studiích xxxxxxxx xxxxxxx stejného kmene x xxxxxxxx původu.

1.4.3.2 Xxxxx x xxxxxxx

Xxx xxxxxx xxxxxxx dávek xx xxxxxxx xxxxxxx 20 xxxxxx (10 xxxxx x 10 xxxxx). Xxxxx se xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx x počet xxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx pokusu. Xx xxxxxxx dřívějších xxxxxxxx o testované xxxxxxxx xxxxx xxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxx) skupiny xxxxxx 10 (5 xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx) xx xxxxxxxxx skupiny x xx xxxxxxx x nejvyšší xxxxxx, xxx xx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxx xxxx xxxxxxxx účinky vratné xxxx xxxxxx. Trvání xxxxxx následného pozorování xx stanoví x xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx.

1.4.3.3 Úrovně xxxxx

Xxxxxxxxx-xx xx limitní xxxx (xxx 1.4.3.4), použijí xx xxxxxxx xxx xxxxxx dávek x xxxxxxxx kontrola. Xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx orientačních xxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x měly xx xxxxxxxxxxx všechny xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxx x xxxxxxxxxx látkách. Xxxxxxx-xx xxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx látky, xx xxxxxxxx xxxxxxx dávky xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxx nezpůsobit xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxx. Další hladiny xxxxx, mají xxx xxxxxx tak, xxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx podle dávky x xxx u xxxxxxxx hladiny xxxxxx xxxxxxxxxx nepříznivé účinky (XXXXX). Xxxxx xx xxx xxxxxxxxxxxx dávek xxxxxxxxx xxxx- xx xxxxxxxxxxx poměr xxxx xxxxxxx; xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxx xxx xxxxxxxxx mezi dávkami xxxxxx xxxxxx (xxxx. xxxx xxx 6-10xxxxxxx).

Xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxx nebo, xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx vehikulum. X xxxxxxxx xxxxxxxx testované xxxxx xx xxxxxxx xx zvířaty x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx s xxxxxxxxx. Xx-xx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. Podává-li xx testovaná xxxxx x potravě a xxxxxxxxx-xx omezení příjmu xxxxxxx, xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx skupinu xx xxxxxxx omezením xxxxxxx, xxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xx toxikologických xxxx.

Xx xx xxxxxxxxxxx x x následujícím xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx: vliv xx xxxxxxxxxxx, distribuci, xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx; xxxx na xxxxxxxx xxxxxxxxxx testované xxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx; xxxx na xxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xxxx xx xxxxxxxx stav xxxxxx.

1.4.3.4 Xxxxxxx xxxx

Xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx 1000 xx.xx^-1 tělesné hmotnosti xxxx vyšší xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx se xx xxxxxxx údajů x xxxxxxx s xxxxxxxx strukturou xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx úrovněmi xxxxx. Xxxxx limitní xxxx xx neprovádí, xxxxxxxxx-xx xxxxx x xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx dávek.

1.5 Postup

1.5.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx 7 xxx x týdnu xx xxxx 90 xxx. Jiný xxxxx xxxxxxxx, např. 5 xxx x xxxxx, xxxx xxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx-xx se xxxxxxxxx xxxxx sondou xxxx xxxxxxx, xxxx xx xxx aplikace xxx x xxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxx xxxxx xxxxxxxx, závisí na xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx 1 xx xx 100 x xxxxxxx xxxxxxxxx, x xxxxxxxx vodných xxxxxxx, xxx lze xxxxx xx 2 ml xx 100 x xxxxxxx hmotnosti. X xxxxxxxx dráždivých xxxx xxxxxxxxx látek, jejichž xxxxxx xx zhoršují x xxxxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx podávaných xxxxxx xxxxxxxxxxxxx upravením xxxxxxxxxxx tak, xxx xxx ve xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxx xxxxx.

X xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx x xxxxx xxxx xx důležité zajistit, xxx množství xxxxxxxx xxxxx neovlivnilo xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxx-xx se xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxx, xxxx se xxxxxx xxx' xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (x xxx xxxx mg.kg^-1 xxxxxxx) xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxx hmotnosti xxxxxxx; xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxx. Aplikuje-li xx xxxxx xxxxxx, xxxx xx xx xxx xxx každý xxx ve xxxxxxx xxxx; xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx, xxx bylo konstantní xxxxxxxx k změnám xxxxxxx hmotnosti zvířete. Xx-xx 90denní xxxxxx xxxxxxxxxx studií x xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xx být x xxxx studiích xxxxxxx xxxxxx dieta.

1.5.2 Xxxxxxxxxx

Xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx 90 xxx. Xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx určená x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xx vhodnou xxxx xxx xxxxxxxx, xxx se xxxxxxxxx, xxx xxxxxxx zotavení xxxx toxické xxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxx klinické xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx jednou xxxxx, xxxxxxx xxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxx, x xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xxxx zvířat xx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxx a xx xxxxx xxxxxxx xxx, xx xxxxxxx xxxxxxxxx x všech xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxx jednou před xxxxx xxxxxxxx látky x xxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx klinické xxxxxxxxxx xxxxx zvířat za xxxxxx intraindividuálního xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxx chovnou xxxx, nejlépe ve xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxx xxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx systému (xxxxxx xxxx nástupu, xxxxxx x xxxxxx), xxxxxxxxxxxxxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx zahrnuje xxxxxxxxxxxx změny kůže, xxxxx, očí x xxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx dýchání). Xxxxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxx x xxxxxx xxxx, xxxx reakce xx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxx xxxxxxx, opakované xxxxxxxx) xxxx xxxxxxx xxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx).⁷⁾

Xxxxxxxxxxxxxx vyšetření xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx látky x xx xxxxx xxxxxx, xxxxxxx u všech xxxxxx, xxx xxxxxxx x xxxxxxx s xxxxxxxx dávkou x x xxxxxxxxx skupiny. Xxxxxx-xx xx xxxx xxxxx, xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxx.

Xx xxxxx xxxxxx, xxx ne xxxxx než x 11. týdnu, se xxxxxxxx reakce xx xxxxxxxxxx podněty⁷⁾ (xxxx. xxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx),⁷⁾ xxxxx se xxxx úchopu⁷⁾ x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx.⁷⁾ Xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx, které xx možno k xxxxxxxxx použít, xxxx xxxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxx xxxx xxxxxx x alternativní xxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx poruch xxx případně xxxxxxxx, xxxx-xx k dispozici xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx a xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x x skupin xxxxxxxxxxxx xxxxxx příznaky xxxxxxxx, xxxxx by xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx.

1.5.2.1 Xxxxxxx xxxxxxxx x spotřeba xxxxxxx/xxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx nejméně xxxxxx xxxxx. Xxxxxx potravy xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx týdně. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxx x xxxxx xxxx, xxxx xxxxxxx xxxxxx týdně xx zaznamená xxxxxxxx xxxx. Xx xxxxxxxx xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx, xxx se xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxx xxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx xxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx.

1.5.2.2 Xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx biochemie

Krev xx odebírá x xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx se xx xxxxxxxx xxxxxxxx. Na xxxxx xxxxxxxxx se xxxxxx odebírají xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxx xxx.

X odběrů xxxx xx xxxxx xxxxxxxxx x během xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx vyšetření: xxxxxxxxx hematokritu, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, počet xxxxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, počet xxxxxxxx, xxxx xx xxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxx.

Xxxxxxxxxxx analýza xxxxxxxx xx posouzení závažných xxxxxxxxx účinků na xxxxx - zvláště xx ledviny a xxxxx, xx xxxxxxx x krevních vzorků xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx nebo xxx xxxxxxxx (xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx). Xxxxxxx jako x xxxxxxxxxxxxxxx vyšetření xxx xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx i xxxxx xxxxxx. Před xxxxxxx xxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx zvířata xxxx xxx xxxxxxx.⁹⁾ Xxxxxxxxx xxxxxx x xxxx xxxxxxxx stanovení xxxxxx, draslíku, xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxx, nejméně xxx xxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx (například xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, aspartátaminotransferáza, alkalická xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx). Xxxxxxxx lze xxxx stanovení dalších xxxxxx (jaterního xxxx xxxxxx xxxxxx) x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx x určitých xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx informace.

Další xxxxxxx xx časově xxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxx moči xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx: xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx, xxxxx, xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xX, bílkoviny, xxxxxxx x xxxx/xxxxxxx.

Xxxx xx xxxxx xxxxxx stanovení xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxx. Xxxxx xxxxxxxxx se xxxxxxx x látek xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xx xxxxxx metabolické xxxxxx, xxxx. xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx, triglyceridů xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx hormonů, xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx. Účelnost xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx příslušnosti xx xxxxxxxx skupin xxxxx nebo xxxxxx xx případu.

Obecně je xxxxx xxxxxxxxxx pružně, xxxx x xxxxx xxxxxxx živočišný xxxx x xxxxxxxxxx či xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx.

Xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx historické xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx hematologických xxxx xxxxxxxxxxxxx proměnných, xx xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx ještě xxxx xxxxxxxx xxxxxx; xxxxxx xx nedoporučuje, xxx xx xxxx xxxx xxxxxxxxx v rámci xxxxxx xxxx aplikací.⁷⁾

1.5.2.3 Xxxxx

X xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xx provede podrobná xxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx, xxxxx xxxxxx x lebeční, xxxxxx x břišní xxxxxx x xxxxxx xxxxxx. Xxxxx, ledviny, xxxxxxxxxx, xxxxxxx, nadvarlata, děloha, xxxxxxxxx. brzlík, xxxxxxx, xxxxx x xxxxx xxxxx xxxxxx (xxxxx xxxx, xxxxx byla xxxxxxxx uhynulá xxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxx) xx xxxxxxx očistí xx xxxxxxxx tkání a xx nejdříve xx xxxxx xx xx xxxxxx stavu xxxxx, xxx xxxxxxx x xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxx je xxxxx přechovávat ve xxxxxxx fixačním xxxxx xxx xxxx typ xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx histopatologická xxxxxxxxx: xxxxxxx tkáně x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx (xxxxxxxxxxxxxxx oblasti včetně xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx), xxxxx (xx xxxxx xxxxxxxx: xxxxx, xxxxxxx xxxxxx x lumbální), xxxxxxxx, xxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx, xxxxx, xxxxxx žlázy, xxxxxxx, tenké x xxxxxx xxxxxx (xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxx), játra, xxxxxxxx, ledviny, xxxxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxx, xxxxxxxxxx x xxxxx (xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx roztokem x xxxxxxxxx xxxxxxxxx), xxxxx, xxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx orgány, xxxxxx xxxxxx žláza, xxxxxxxx, močový xxxxxx, xxxxxxx (xxx), lymfatické xxxxxx (přednostně jedna xxx xxxxxx aplikace x jedna vzdálená xxx pokrytí xxxxxxxxxxx xxxxxx), xxxxxxxxx nerv (x. xxxxxxxxxxx nebo x. tibialis) xxxxxxx x blízkosti xxxxx, xxx xxxxxx xxxxx (x/xxxx čerstvý xxxxx x xxxxxx xxxxxx xxxxx), xxxx a xxx (xxxx-xx xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx). Podle xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx xx možno xxxxxxx x xxxxx tkáně. Xxxxx orgán, xxxxx xx xxxx xxx xxxxxxx orgánem pro xxxxxxxx xxxxxxxxx látky, xx xxxxx xxxxxxxxxxx.

1.5.2.4 Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

X všech xxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxx nejvyšší xxxxx, x u xxxxxx kontrolní xxxxxxx xx třeba xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx. Xxxxx se x xxxxxxxx x tkáních xx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx objeví xxxxxxxxx způsobená xxxxxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx vyšetření xxxxxx xxxxx i x xxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xx xxxxx vyšetřit.

U zvířat xxxxxxxxxxx skupin, pokud xxxx do studie xxxxxxxx, je xxxxx xxxxxxx histopatologické xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx x xxxxx, xx xxxxxxx xx objevily xxxxxx x xxxxxxxxx exponovaných xxxxxx.

2 XXXX A XXXXXX XXXXX

2.1 Xxxxx

X xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxx o xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxx se xxxxxxxxxx xx xxxxxxx, uvádějící x každé xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx použitých xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx; xxxxx zvířat xxxxxxxxxxxx příznaky xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx příznaků xxxxxx xxxx nástupu, xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx příznaku, xxxxx xxxxxx vykazujících xxxx, xxx xxxx a xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxx xxxx.

Xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx a uznávanou xxxxxxxxxxxx metodou. Xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx třeba xxxxxx xxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX ZPRÁVA

V xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx zpracován xxxxxxx xxxxxx a o xxxxxxx pokusu je xxxxx vést xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxx obsahuje xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxx látka:

- xxxxxxxxx xxxxxx, čistota x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx,

- identifikační xxxxx

- xxxxxxxxx (xx-xx xxxxxxx): xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxx-xx xx xxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- použitý xxxx x xxxx,

- počet, xxxxx a pohlaví xxxxxx,

- xxxxx, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx atd.,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat xx začátku testu.

Podmínky xxxxx:

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx dávek,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx pro xxxxxxxx, případně o xxxxxxxx xxxxxxx, o xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx přípravku,

- xxxxxxxx údaje x xxxxxxx xxxxxxxx testované xxxxx,

- xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx látky v xxxxxxx xxxx xxxx (xxx) na skutečnou xxxxx dávku x xx.xx^-1 xxxxxxx hmotnosti (xxxxx xxx x xxxxxxxx x xxxxxxx xxxx xxxx),

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxx vody.

Výsledky

- xxxxxxx xxxxxxxx x xxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxx,

- údaje x xxxxxxxxx reakcích xxxxx xxxxxxx a xxxxxx xxxxx, včetně xxxxxx xxxxxxxx toxicity,

- povaha, xxxxxxxxx a xxxxxx xxxxxxxxxx nálezů, xxxx. xxx byly xxxxxx xxxx xxxxxxxx,

- výsledky xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxx byly xxxxxxx),

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx vyšetření x xxxxxxxxxxx výchozími (xxxxxxxxxx) xxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxxxxxx) xxxxxxxxx,

- xxxxxxx hmotnost xx xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx hmotnosti xxxxxx k xxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx popis xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx nálezů,

- xxxxx x xxxxxxxx, pokud xxxx získány,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx je xx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.27 XXXX XXXXXXXXXXXX XXXXXX TOXICITY (90xxxxx xxxxxx orální xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx)

1 METODA xx x souladu x xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx.⁷⁾

1.1 Xxxx

Xxx posouzení x hodnocení xxxxxxxxx xxxxxxxxxx chemické xxxxx xxx provést stanovení xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx získaní prvních xxxxxxxxx o xxxxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxx 28xxxxx opakované xxxxxxxx. Xxxx 90xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxx, xxxxx xx xxxxx nastat xxxxxx opakované expozice xxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, zahrnujícího xxxxx xx odstavení x xxxx až xx xxxxxxxxxx. Xxxxxx xx poskytnout xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, určit xxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx a xxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx nepříznivého xxxxxx, kterou xxx xxxxxx xxx výběru xxxxxx dávek xxx xxxxxxxxx studie x xxx stanovení bezpečnostních xxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx účinky xxxxxxxx xxxxxxxxx látkou xx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxx se xxxxx xxxxx, xxxx:

- účinky xxxxxxxxxx x jiných xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx či xxxxxxxxxxxxxxx xx xx xxxxxx xxxxx než na xxxxxxxxxx xxxx xxxx

- xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx když

- xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx nehlodavce.

Viz xxx Xxxxxxxxx úvod, Xxxx X.

1.2 Definice

Dávka: xx xxxxxx množství xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx vyjadřuje xxx' xxxx xxxxxxxx (x x, xx), nebo xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx zvířete (xxxx. xx/xx) xxxx xxxx konstantní xxxxxxxxxxx x xxxxxxx (xxx) xxxx v xxxxx xxxx.

Xxxxxxxxx: je xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx dávku, xxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx.

XXXXX (xx xxxxxxxx adverse xxxxxx xxxxx): xx xxxxxxx xxx hladinu xxx xxxxxxxxxxxx nepříznivého xxxxxx x odpovídá xxxxxxxx xxxxx nebo xxxxxxxx, xxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx žádné xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx s xxxxxxxxx xxxxx.

1.3 Princip xxxxxx

Xxxxxxxxx látka xx xxxxxx xxxxx orálně xx 90 xxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, a to xxxxx xxxxxxx jedna xxxxxx dávky. Během xxxxxxxx se zvířata xxxxxxx pozorují, aby xx xxxxxxxx příznaky xxxxxxxx. Xxxxxxx, xxxxx xxxxxx během xxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx, x zvířata, xxxxx xxxxxxx konec xxxxxx, xx xxxxxxx.

1.4 Xxxxx xxxxxx

1.4.1 Xxxxx zvířecích xxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xx xxx; xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx - xxxxx xx xxxxxxx beagle. Xxx xxxxxx i xxxx xxxxx, např. xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx, xxxxxxx-xx se, xxxx xx být xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx se mladá, xxxxxx zvířata, x xxxxxxx psů se xx x xxxxxxxxx xxxxx xx xxxx 4-6 xxxxxx a xx starším než 9 xxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxxxxx orální xxxx xxxx předběžný xxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, x xxxx xxxxxxxx xx xx xxxxxx stejný xxxxxxxxx xxxx x xxxxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxx zvířat

Používají xx xxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxx nebyla xxxxxxxxx xxxxxx experimentálním zásahům x která jsou xxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx podmínkách. Xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx vybraném druhu x na xxxxxx xxxxxx. Doporučuje xx xxxxxxx xxx xxx xxx xxx či xxxxxxx z vlastního xxxxx a xxxxxxx 2 xxxxx xxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxx xx popsat xxxx, xxxx, xxxxx, pohlaví, xxxxxxxx a/nebo xxx. Xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx x xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Klece xx xxxx xxx xxxxxxxxxx tak, aby xx xxxxx jejich xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx vybrána x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx a xxxxx v xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx byla xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾

1.4.3 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxx x xxxxx xxxx, xxxxxx xxxx v xxxxxxxx. Xxxxxx orálního xxxxxxxx xxxxxx na xxxxx xxxxxx x xx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx vlastnostech xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxx je xx xxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxx xx rozpustí nebo xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx se xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx roztoku, xxxxx xxxxxxx nebo emulze xxxx suspenze x xxxxx (např. xxxxxxxxxx) x xxx xxxxxxx x jiném xxxxxxxx. Xxx xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx znát xxxxxx toxikologickou charakteristiku. Xx xxxxx stanovit xxxxxxxxx xxxxxxxxx látky x xxxxxxxxxx aplikace.

1.5 Xxxxxx

1.5.1 Xxxxx x xxxxxxx

Xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx 8 zvířat (4 samice x 4 xxxxx). Počítá-li xx x xxxxxxxxxxx x průběhu xxxxxx, xxx xx xxx xxxxx xxxxx zvýšen x počet zvířat, xxxxx xxxx xxx x xxxxxxx studie xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx účinků. Xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x testované xxxxxxxx xxxxx nebo xx xxxxxx xxxxxxxx látce xx třeba xxxxxx x xxxxxxx další (xxxxxxxxx) skupiny xxxxxx 8 (4 zvířat xxxxxxx xxxxxxx) xx xxxxxxxxx xxxxxxx x xx xxxxxxx x xxxxxxxx dávkou, xxx xx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx posoudit, xxx jsou xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx nebo xxxxxx. Xxxxxx tohoto xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxxxx účinky.

1.5.1.1 Xxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx-xx se xxxxxxx xxxx (viz 1.5.3), použijí se xxxxxxx 3 úrovně xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxx xxxxx xxxxx vycházet z xxxxxxxx studií xxx xxxxxxxxx aplikaci nebo xxxxxxxxxxxx xxxxxx zaměřených xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx a xxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x toxikokinetické xxxxx x testované xxxxx xxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx-xx xxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, má nejvyšší xxxxxxx xxxxx vyvolat xxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxx. Xxxxx hladiny xxxxx xxxx xxx xxxxxx xxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx odstupňované xxxxx xxxxx x xxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx účinky (XXXXX). Xxxxx xx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxx- až xxxxxxxxxxx xxxxx xxxx dávkami; xx xxxxxxxxx přidat xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxx mít xxxxxxxxx xxxx dávkami xxxxxx xxxxxx (např. více xxx 6-10xxxxxxx).

Xxxxxxxxx skupině xx xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxx, xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxxxx podáváno xxxxxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xx xxxxxxx x kontrolní skupině xxxxxxx xxxxxx jako x xxxxxxxxx. Xx-xx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx xx kontrolní xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx-xx se xxxxxxxxx látka x xxxxxxx x způsobuje-li xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx skupinu se xxxxxxx xxxxxxxx potravy, xxx xx xxxxxxx xxxx snížení příjmu xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxx xxxx.

Xx xx xxxxxxxxxxx x x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx: xxxx xx vstřebávání, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx; xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx testované xxxxx, xxxxx xxxxx změnit xxxx xxxxxxxx; xxxx xx xxxxxxxx potravy, xxxx xxxx na xxxxxxxx xxxx xxxxxx.

1.5.1.2 Xxxxxxx xxxx

Xxxxx test xxxxxxxxx níže xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx 1000 mg.kg^-1 xxxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx účinky x xxxxx xx na xxxxxxx údajů x xxxxxxx s xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx nutné xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxx xx neprovádí, naznačují-li xxxxx x expozici xxxx xxxxxxx vyšších xxxxx.

1.5.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxx látka xx xxxxxxxx xxxxxxxx 7 dnů x xxxxx xx xxxx 90 dnů. Jiný xxxxx xxxxxxxx, xxxx. 5 xxx x xxxxx, xxxx xxx xxxxxxxxx. Aplikuje-li se xxxxxxxxx látka xxxxxx xxxx xxxxxxx, měla xx být aplikace xxx v xxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxx objem xxxxxxxx, který xxx xxxxx najednou, závisí xx tělesné xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxx, jejichž účinky xx xxxxxxxx s xxxxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx podávaných xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx, aby byl xx všech xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxx xxxxx.

X xxxxx podávaných xxxxxxxx xxxx x xxxxx vodě xx xxxxxxxx zajistit, aby xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx normální xxxxxx xxxx vodní xxxxxxxxx. Xxxxxx-xx xx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx, xxxx se použít xxx konstantní koncentrace (x ppm xxxx xx.xx^-1 xxxxxxx) xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx x tělesné xxxxxxxxx xxxxxxx; xxxxxxxx xxxxxxxxxxx je xxxxx xxxxx. Aplikuje-li xx xxxxx sondou xxxx x xxxxxxxx, xxxx xx se xxxxxxx xxxxx xxx xx xxxxxxx dobu; xx xxxxx xxxxxxxxx upravovat xxx, xxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xx-xx 90xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xx xxx v obou xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx.

1.5.3 Xxxxxxxxxx

Xxxx pozorování xx xxxxxxx 90 xxx. Zvířata v xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxxx, xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx zda toxické xxxxxx přetrvávají.

Běžné xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx, nejlépe xxxx xx stejnou denní xxxx, x xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xxxx xxxxxx xx zaznamenává. Nejméně xxxxxxx xxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxx x xx xxxxx každého xxx, xx xxxxxxx xxxxxxxxx x všech xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxx onemocnění.

Alespoň xxxxxx xxxx xxxxx aplikací xxxxx a xxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxxx důkladné xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xx účelem intraindividuálního xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxx provádět xxxx xxxxxxx klec, nejlépe xx xxxxxxxxxxx pozorovacím xxxxxxxx a xxxxxxx xx xxxxxxx xxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx měnily xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx zaznamenávat, xxxxxx doby xxxxxxx, xxxxxx a xxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxx, xxxxx, xxx x sliznic, xxxxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx dýchání). Zaznamenávají xx změny chůze x xxxxxx xxxx, xxxx xxxxxx na xxxxxxxxxx, přítomnost xxxxxxxxxx x/xxxx xxxxxxxxx pohybů, xxxxxxxxxx (např. nadměrné xxxxxxx, opakované xxxxxxxx) xxxx bizarní xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxx zvířat, xxx xxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxx dávkou x x kontrolní xxxxxxx. Xxxxxx-xx xx xxxx xxxxx, vyšetří xx všechna xxxxxxx.

1.5.3.1 Xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx potravy/vody

Všechna xxxxxxx xx váží nejméně xxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx týdně. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxx x pitné xxxx, xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx se xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx. Ke xxxxxxxx vody je xxxxxxx přihlédnout xx xxxxxxxx, kdy se xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx nebo xxxxxx, xxxxx xxxxx xxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx.

1.5.3.2 Xxxxxxxxxxx x klinická xxxxxxxxx

Xxxx se xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx se xx xxxxxxxx podmínek. Xx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx odebírají xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxx něm.

Z xxxxxx xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxx v měsíčních xxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxx x xxxx x na xxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxxxx hematologická vyšetření: xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx erytrocytů, xxxxxxx a diferenciální xxxxx leukocytů, xxxxx xxxxxxxx, xxxx na xxxxxxxxxx xxxx, stanoví xx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx účinků xx xxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxx, se xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx x x měsíčních xxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx studie x xx konci xxxxxx.

Xx xxxxxx stanovit xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx cukrů, xxxxxx xxxxx x xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xx určen xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxx odběrem xxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx vhodnou xxx xxxx druh. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx, draslíku, xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, aspartátaminotransferázy, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx bilirubinu x xxxxxxx bílkoviny x xxxx.

Xxxxxxxxx na počátku, x xxxxxxxx a xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx: xxxxxx, xxxxx, xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx, xX, xxxxxxxxx, xxxxxxx a xxxx/xxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxx xx mohou xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx účinků.

Dále je xxxxx uvážit xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx indikátorů poškození xxxxx. Mezi xxxxx xxxxx, xxxxx mohou xxx xxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx hodnocení, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx, acidobazické xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Xx-xx xxxxxxxxx xx základě xxxxxxxxxxxx xxxxxx rozšířit xxxxxxxx, xxx xxxxxx x xxxxx xxxxxxxx-xxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx podle xxxxxxxxxxxx xx určitých xxxxxx xxxxx nebo xxxxxx xx případu.

Obecně xx třeba xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx x xxxxx použitý živočišný xxxx x xxxxxxxxxx xx očekávané účinky xxxx xxxxx.

1.5.3.3 Pitva

U xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx pitva, xxxxxxxxxx pečlivé xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx těla, xxxxx otvorů a xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxx xxxxxx a xxxxxx xxxxxx. Játra x xxxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx, děloha, xxxxxx xxxxx (s příštítnými xxxxxxx), brzlík, xxxxxxx, xxxxx x xxxxx xxxxx zvířat (xxxxx xxxx, která xxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx) xx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx tkání a xx nejdříve po xxxxx se ve xxxxxx xxxxx xxxxx, xxx xxxxxxx x xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx fixačním xxxxx xxx xxxx typ xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření: xxxxxxx tkáně s xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx, mozek (xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx včetně xxxxxxxx mozku, xxxxxxx x prodloužené míchy), xxxxx (xx xxxxx xxxxxxxx: krční, xxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxx), xxxxxxxx, xxx, štítná xxxxx, xxxxxxxxx tělíska, xxxxxx, xxxxx, xxxxxx xxxxx, žaludek, tenké x xxxxxx střevo (xxxxxx Pleyerových plátů), xxxxx, xxxxxxx, slinivka xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxx, srdce, průdušnice x xxxxx, aorta, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxx, xxxxxxxx pohlavní xxxxxx, xxxxxx mléčná xxxxx, xxxxxxxx, močový xxxxxx, xxxxxxxxxx uzliny (xxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx x jedna xxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx), xxxxxxxxx xxxx (n. xxxxxxxxxxx xxxx x. xxxxxxxx) xxxxxxx v blízkosti xxxxx, řez kostní xxxxx (a/nebo čerstvý xxxxx x xxxxxx xxxxxx xxxxx) a xxxx. Xxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx nálezů xx xxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxx. Xxxxx xxxxx, který xx xxxx být xxxxxxx orgánem pro xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxxx.

1.5.3.4 Xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření

U všech xxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx podána nejvyšší xxxxx, a x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx třeba xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx uchovaných xxxxxx x tkání. Xxxxx xx v xxxxxxxx a xxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, je nutno xxxxxxx histologické vyšetření xxxxxx xxxxx i x všech xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx léze xx xxxxx xxxxxxxx.

X xxxxxx xxxxxxxxxxx skupin, xxxxx xxxx do studie xxxxxxxx, je třeba xxxxxxx histopatologické xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xx orgány a xxxxx, ve kterých xx objevily účinky xxxxxx u ostatních xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

2 XXXX X ZÁZNAM XXXXX

2.2 Xxxxx

X dispozici musí xxx xxxxx o xxxxxx xxxxxxxxxxx zvířeti. Xxxxx xxxx veškeré xxxxx sumarizovány xx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx na začátku xxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxx nebo xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx; xxxxx zvířat vykazujících xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx příznaků xxxxxx xxxx nástupu, xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx léze, typ xxxx x xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxx xxxx.

Xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx vhodnou x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx zvolit xxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X souladu x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ musí xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx látka:

- xxxxxxxxx xxxxxx, čistota x xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxx údaje,

- xxxxxxxxx (xx-xx použito): xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxx-xx xx xxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxx x xxxx,

- xxxxx, xxxxx x xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxx, podmínky xxxxx, xxxxxxx atd.,

- hmotnost xxxxxxxxxxxx zvířat xx xxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxx testu:

- xxxxxxxxxx výběru hladin xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx x úpravě testované xxxxx pro xxxxxxxx, xxxxxxxx o xxxxxxxx xxxxxxx, o dosažených xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látky,

- xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx x potravě xxxx vodě (xxx) xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx v xx xx xx tělesné xxxxxxxxx (xxxxx xxx x xxxxxxxx x xxxxxxx xxxx xxxx),

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxx xxxx.

Xxxxxxxx

- xxxxxxx xxxxxxxx x xxxx xxxxx,

- xxxxxxxx potravy x xxxxxxxx xxxx,

- xxxxx x toxických xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx a xxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxx, závažnost a xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx. xxx xxxx xxxxxx xxxx nevratné,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x příslušnými xxxxxxxxx (xxxxxxxxxx) hodnotami,

- výsledky xxxxxxxxxxxxx vyšetření x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxxxxxx) xxxxxxxxx

- xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx studie x hmotnosti xxxxxx x xxxxxx hmotnosti xxxxxx x tělesné xxxxxxxxx,

- xxxxxxx nálezy,

- xxxxxxxx popis všech xxxxxxxxxxxxxxxxxx nálezů,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx je xx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.28 XXXXXXXXXXXX XXXXXXXX DERMÁLNÍ (90xxxxx xxxxxxxxx aplikace, studie xx xxxxxxxxxx)

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Princip testovací xxxxxx

Xxxxxxxxx látka se xxxxxxxx denně xx xxxx xx 90 xxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx několika xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, a xx každé xxxxxxx xxxxx xxxxxx dávky. Xxxxx období xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, aby xx xxxxxxxx příznaky toxicity. Xxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx, x xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xx konce xxxxxx, xx pitvají.

1.2 Xxxxx xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx vybrána x xxxxxxx xx druh, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾ x xxxxxxxx tak, xxx xxxx možná xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat. Xxxx xxxxxxxx stanoví §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxx xxxxxx se xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx do xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx skupin.

Krátce xxxx začátkem pokusu xx ostříhá xxxx xx zádech xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx srsti xx xxxxxx možné, xxxx xx se xxxx provést xxx 24 hodin před xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx každý týden. Xxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxx dbát na xx, xxx xx xxxxxxxxxxx xxxx (xxxx. xxxxxx). Xxx nanášení xx xxxxxxxx nejméně 10 % xxxxxxx xxxx. Xx třeba xxxx x úvahu xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxx o xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx x x xxxxxxxxx xxxxxxx obvazu.

Při pokusech x xxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx formy, xx xxxxx xxxxxxxxx látku xxxxxxxxxx navlhčit xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxx byl zaručen xxxxx xxxxxxx x xxxx. Testované xxxxxxxx xx zpravidla xxxxxxxx xxxxxxxx. Látka se xxxxxx denně 5 xx 7 dnů x týdnu.

1.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.2.2.1 Pokusná xxxxxxx

Xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, králíky xxxx xxxxxxx, případně i xxxx xxxxxxx xxxxx, xxxxxx použití xxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx. Xx xxxxxxx studie xx xxxxxx variační xxxxxxx hmotnosti zvířat (xxx každé pohlaví xxxxxx) xxxxxxxxx ± 20 % xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxxxxx dermální xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxxx testem, x xxxx xxxxxxxx xx xx xxxxxx xxxxxx živočišný xxxx x kmen.

1.2.2.2 Xxxxx x pohlaví

Pro každou xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx 20 xxxxxx (10 samic x 10 samců) xx xxxxxxx xxxx. Xxxxxx xxxx xxx nullipary x xxxxx být xxxxx. Pokud se xxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx zvýšit xxxxxxx xxxxx zvířat x xxxxx zvířat, xxxxx budou xxxxxx xxxx koncem xxxxxx. Xxxxxx je xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx (xxxxxxxxx skupině) x 20 xxxxxxx (10 xxxxxx každého pohlaví) xx xxxx 90 xxx xxxxxxxx xxxxx x během následujících 28 xxx po xxxxxxxx sledovat xxxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx toxických xxxxxx.

1.2.2.3 Xxxxxxxxx

Xx třeba xxxxxx xxxxxxx 3 xxxxxxx xxxxx x 1 xxxxxxxxx xxxxxxx nebo - xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx - xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxx má xxx xxxxxxx 6 xxxxx xxxxx. Xxxxxxxx testované xxxxx xx se xxxx xxxxxxxx xxxxx xxx ve stejnou xxxx. V xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx čtrnáctidenních xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx tak, xxx se udržovala xxxxx hladina xxxxx xx xxxxxx x xxxxxxx hmotnosti xxxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látky xx xx xxxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx jako x xxxxxxxxx. Xxxxxxx-xx se xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx jako xxxxxxxx xxxxxxxx, x to xx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxx hladina xxxxx má xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, ale xxxxxxxxxx žádné uhynutí xxxx xxx v xxxxx počtu. Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx by xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Pokud xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx, xx xxxxxxxx dávka xxxx xxxxxxx překračovat. Xxxxxxx xx střední xxxxxxx xxxxx xxxx vyvolat xxx toxický xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx-xx xx xxxx xxx 3 xxxxxxx xxxxx, mají být xxxxxxxxx dávky xxxxxx xxx, aby xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx účinky. Xx xxxxxxx x xxxxxx x střední xxxxxxxx xxxxx x x kontrolní skupině xx xxxxx xxxxxxx xxx xxx xxxxx, xxxxx je xxxxxxxxxxx xxxxxxxx obtížné.

Vede-li xxxxxxxx xxxxxxxxx látky k xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx, xx třeba xxxxxx xxxxxxxxxxx, což x xxxxxx dávkové hladiny xxxx xxxx k xxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx-xx k xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx, xx xxxxxxx za xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxx xxxxx s xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

1.2.2.4 Limitní xxxx

Xxxxxxxx-xx při předběžné xxxxxx xxxxxxxx xxxxx 1000 xx.xx^-1 xxxx xxxxx dávky, xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, žádné xxxxxxx xxxxxx, není další xxxxxxx nutná.

1.2.2.5 Xxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx toxické xxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxx, xx xxxxxx xx objeví x xxxx odezní xxxxxxx xxxxxx.

1.2.3 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxx po xxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx 7 xxx x xxxxx xx dobu 90 xxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx skupiny, xxxxx xxxx xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx, je xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx 28 xxx xxx expozice, aby xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx účinků xxxx jejich přetrvávání. Xxxx expozice xxxx xxxxxxx 6 hodin xxxxx.

Xxxxxxxxxx látku xx xxxxx nanášet xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx, xxxxx představuje xxx 10 % xxxxxxx xxxx, x xxxxxx xxxxxxxxx látek xxxx xxx xxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxxx xx xxxxx xxxxxx co xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx x xx xxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx je po xxxxxxxxx dobu udržována x xxxxxxxx x xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx obvazu x xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxx je xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxx xx xxxxxxxxx orálnímu příjmu. X xxxxxxxx xxxxxx xxxxx je xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxx omezení xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx nelze xxxxxxxxx.

Xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx zbytky xxxxxxxxx xxxxx vodou xxxx xxxxx způsobem xxxxxxx k očištění xxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx je xxxxx xxxxx pozorovat x zaznamenávat příznaky xxxxxx včetně jejich xxxxxxx, xxxxxx a xxxxxx.

Xxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxx, očí x xxxxxxx x také xxxxxxx x krevního xxxxx, změny xxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxx se xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx. Xx xxxxx zajistit xxxxxxxxxxx kontrolu zvířat, xxx xxxxx možno xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx x důsledku xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx zařazení. Po xxxxxxxx studie xx xxxxxxx zvířata, xxxxx xxxxxxx, x výjimkou xxxxxxxxxxx skupin, xxxxxxx. Xxxxxxx x agonii, xxxxxxx x xxxxxx xxxxxx či xxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, humánně xxxxxxx x xxxxxx.

X xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx vyšetření:

(a) Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx oftalmoskopem xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xx provést xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx a na xxxxx studie xxxxxxx x xxxxx xxxxxx, xxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx a x xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx-xx xx xxxx xxxxx, vyšetří se xxxxxxx xxxxxxx.

(x) Xx xxxxx pokusu xx xx provést xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, které xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx hemoglobinu, xxxxx xxxxxxxxxx, celkového a xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx xxxx jako xxxxxxxxx xxxx srážlivosti, xxxxxxxxxxxxx xxx (Xxxxxxx), xxxxxxxxxx xxx či xxxxx xxxxxxxxxx.

(x) Xx konci xxxxxx xx xx xxxxxxx biochemická analýza xxxx. Xxx xxxxxxx xxxxxx je xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx glycidů, xxxxxx xxxxx x xxxxxx. Xxxxx specifických xxxxx xx xxxxx pozorováním xxxxxxx účinku xxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx, fosfor, chloridy, xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxx (přičemž trvání xxxx xxxxxxxxx xx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx), xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx (dříve xxxxxxxx- xxxxxxx xxxxxxxxxxxx) x aspartátaminotransferáza séra (xxxxx xxxxxxxx-xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx), xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxx-xxxxxxxx transpeptidáza, dusík xxxxxxxx, xxxxxxx, kreatinin, xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx v xxxx. Xxxx další xxxxxxxxxxxxxxx, které xxxxx xxx xxxxxxxx xxx xxxxx toxikologické xxxxxxxxx, xxxxx stanovení: lipidů, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx cholinesterázy. Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx účinků.

(d) Xxxxxxx xxxx se nevyžaduje xxxx xxxxx postup, xxx jen xx xxxxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx, xx xx xxxxxx stanovení hematologických x biochemických xxxxxxxxx xxxxx xxxx začátkem xxxxxxxx.

1.2.3.1 Xxxxx

X všech xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx se xxxxxxx xxxxx zahrnující xxxxx xxxxxxxxx povrchu těla, xxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxxx, xxxxxx x xxxxxx dutiny xxxxxx xxxxxx xxxxxx. Játra, xxxxxxx, nadledviny, xxxxxx xxxxx (s xxxxxxxxxxx xxxxxxx) x xxxxxxx xx co xxxxxxxx xx xxxxx zváží xx xxxxxx xxxxx, xxx se xxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxxx a xxxxx je xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xx xxxxx pozdější xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx: xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx - x xxxxxx medula/pons, xxxx xxxxx a xxxxxxx, podvěsek xxxxxxx, xxxxxx žláza, příštítná xxxxxxx, tkáň xx xxxxx xxxxxxx, (průdušnice), xxxxx, srdce, aorta, (xxxxxx xxxxx), xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx x vaječníky, xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx orgány, xxxxxxx (xx-xx přítomen), xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx, xxxxx, tlusté x xxxxx xxxxxx, konečník, xxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, (xxxxxx xxxxxx xxxxx), (xxxxxxxx xxxx), periferní xxxx, (xxx), (hrudní xxxx x kostní xxxxx), (xxxx xxxxxxxx včetně xxxxxxxxx xxxxx), (xxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx - krční, xxxxx hrudní x xxxxxxx), a (xxxxx xxxxx). Xxxxx x xxxxxxxxx xx posuzují, xxxxx xx to xxxxxxxxxx xxxxx příznaků xxxxxxxx nebo xxxxx xxxxxxxxx x cílovým xxxxxxx.

1.2.3.2 Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

(x) Xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxxxx xxxx, orgánů x xxxxx xx xxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxx skupiny, které xxxx podána nejvyšší xxxxx, a x xxxxxx kontrolní xxxxxxx.

(x) Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

(x) Xx třeba xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx dávkových skupinách.

(d) Xxxxxxx-xx xx xxxxxxx, xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxx x xxxxxxx dávkou xx xxxx histopatologicky xxxxxxxxxx k xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, protože xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření xx x zvířat xxxxxx skupin xxxxxx xxxxxxxx rutinně, xxxx xx však xxxxxxx xxxx na orgánech, xx kterých xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx.

(x) Xxxxxxx-xx se xxxxxxxxx skupiny, xxxx xx xxxxxxx histopatologické xxxxxxxxx xx tkáních x xxxxxxxx, u xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx u xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx. X xx xxxx být xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx skupinu xxxxxx počet xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxxx x xxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxx typy xxxx. Xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xx x xxxx možno xxxxxx kteroukoliv xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX POKUSU X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx s příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx vést xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xx pokud možno xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx

- xxxxxxxxx xxxx, xxxx, xxxxx, xxxxxxxx ustájení, xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxx xxxxx (xxxxxx xxxxxxxx, pokud xx xxxxxxx) x xxxxxxxxxxx,

- xxxxx x toxických xxxxxxxxxx podle pohlaví x xxxxx xxxxx,

- xxxxxxx bez xxxxxx, xxxxx xx lze xxxxxxxx,

- doba xxxxxxx xxxxx experimentu, případně xxxx o xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx,

- popis xxxxxxxxx xxxx jiných xxxxxx,

. xxxx, kdy xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxx vývoj,

- spotřeba xxxxxxx a xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx vyšetření x xxxxxx xxxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx případných xxxxxx xxxx),

- xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx výsledků, xxx xx to xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.29 SUBCHRONICKÁ TOXICITA - XXXXXXXXX (90denní xxxxxxxxx xxxxxxxxx expozice, xxxxxx xx xxxxxxxxxx)

1 XXXXXX xx x xxxxxxx s xxxxxx Xxxxxxxxxx společenství.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxxxxx metody

Několik xxxxxx xxxxxxxxx zvířat xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxx, x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxx skupina xxxxx xxxxxxxxxxx, a xx po 90 xxx. Xxxxxxx-xx xx xxx dosažení xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky x atmosféře vehikulum, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx skupinu xxx xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxx xxxxxx xx zvířata xxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx účinků. Zvířata, xxxxx xxxxx pokusu xxxxxx, i ta, xxxxx xxxxxxx do xxxxx xxxxxx, xx xxxxxxx.

1.2 Popis metody

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx zvířata xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx v xxxxxxx s ustanovením §15 zvláštního právního xxxxxxxx¹⁰⁾ x označena xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxx zvířata náhodně xxxxxxx xx jednotlivých xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xx xxxxx, přidá xx x xxxxxxxxx xxxxx vhodné xxxxxxxxx xxx, aby v xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx se xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxx, xxxx xxx x xxxx známo, xx nemají xxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx-xx vhodná xxxxxxxxxx xxxx, je xxxxx je xxxxxx.

1.2.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.2.2.1 Pokusná xxxxxxx

X xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, nejsou-li xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx. Pracuje xx na xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx užívaných xxxxxxxxx xxxxx. Na začátku xxxxxx nemá variační xxxxxxx hmotnosti xxxxxx xxxxxxxxx ± 20 % střední hodnoty. Xxxxxxx-xx se xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx test jako xxxxxxxxx xxxx před xxxxxxxxxxx testem, x xxxx xxxxxxxx se xx xxxxxx stejný xxxx x xxxx.

1.2.2.2 Xxxxx x xxxxxxx

Xxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xx třeba xxxxxx xxxxxxx 20 zvířat (10 xxxxx x 10 xxxxx). Xxxxxx xxxx xxx nullipary x xxxxx být xxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx budou zabíjet x xxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx zvýšit xxxxxxx počet zvířat x xxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxx xxxx koncem pokusu. Xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx skupinu (xxxxxxxxx skupinu) 20 xxxxxx (10 zvířat xxxxxxx xxxxxxx) xx xxxx 90 xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxxx 28 xxx po xxxxxxxx xxxxxxx sledovat xxxxxxxx, xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx účinků.

1.2.2.3 Xxxxxxxxx koncentrace

Použijí xx xxxxxxx 3 xxxxxxx x xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x 1 xxxxxxxxx skupina (případně xxxxxxxxx skupina x xxxxxxxxx - xxxxx xx použije - x xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx x xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx). X xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx se xx xxxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxx zachází stejně xxxx x pokusnými. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxx nezpůsobit xxxxx xxxxxxx xxxx xxx x malém xxxxx. Xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx u člověka, xx xxxxxxxx koncentrace xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxx by střední xxxxxxxxxxx měla vyvolat xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Aplikují-li xx více než 3 úrovně xxxxxxxxxxx, xxxx být xxxxxx xxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xx xxxxxxx x xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx a x xxxxxxxxx skupině xx xxxxx xxxxxxx měl xxx nízký, jinak xx vyhodnocení výsledků xxxxxxx.

1.2.2.4 Trvání xxxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxxx xx xxxx 6 xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. X xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx možné xxxxxx x xxxxxx xxx expozice.

1.2.2.5 Expoziční xxxxxxxx

Xxx expozici zvířat xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx zařízení, které xxxxxxxx xxxxxxxx vzduchu x xxxxxxx xxxxxxx 12 xxxx xx xxxxxx, aby byl xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky x xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx xxx, xx xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxx, xxx xx nejvíce xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx a xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx byla xx nejvyšší. Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x inhalačním xxxx xxxxx xx x xxxxxx xxxxxxx objem xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx 5 % xxxxxx xxxx. Xx možné xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx-xxxxxxx, xxxxxxx xxxxx xxxx individuální celotělové xxxxxxxx; xxxxx xxx xxxxxxx expozice xxxxxxxxxxxx xxxxxx látky xxxxxx xxxxxxx.

1.2.2.6 Doba xxxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx účinky. Xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxx, ve xxxxxx xx xxxxxx x xxxx odezní xxxxxxx xxxxxx.

1.2.3 Xxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxxx testované xxxxx denně, 5 - 7 xxx x xxxxx, po xxxx 90 xxx. Xxxxxxx v xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, jsou xxxxxxxxxx xxxxxxx 28 xxx xxx xxxxxxxx, k xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxx 22 °X ± 3 °C. Xxxxxxxxx vlhkost xx xxx xxxx 30 % a 70 %, x xxxxxxxx xxxxxxx, kde to xxxx xxxxx (xxxx. xxxxxxxxxxx x aerosoly). Xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxx.

Xxxxxxx xx dynamický xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx analytickou xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Doporučuje se xxxxxxx předběžný xxxxx xxx získání xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx průtoku xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx tak, xxx xxxxxxxx v xxxxx xxxxxxxxxx boxu byly xxxxxx. Xxxxxx xxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx expozice bude xxxxxxxx co xxxxxxxxxxx.

Xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx:

x) Xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx (kontinuálně).

b) Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx měří x xxxxxxx zóně. Xxxxx xxxxx xxxxxxxx xx xxxx koncentrace xxxxxxxxxx xx xxxxxxx hodnoty x xxxx než ± 15%.

X xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx, xxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xx celou xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx, xxx xx xx xxxxxxxxx možné. Xxx vývoji generátoru xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx velikostí částic xxx, xxx byla xxxxxxx představa x xxxxxxxxx. Během expozic xx xxxx xxx xxxxx, xxx xx xx potřeba xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx distribuce xxxxxxxxx částic.

c) Xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx

x) Xxxxx xxxxxxxx a xx xx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x zjištění se xxxxxxxxxxxxx; každé xxxxx xx svůj xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx účinků x xxxxxxxxxxxx jejich nástup, xxxxxx x xxxxxx. Xxxxxxxxxx x kleci xxxxxxxx xxxxx kůže, xxxxx, očí, xxxxxxx, xxxxxxx a xxxxxxxx xxxxx, xxxxx funkce xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxxxxxxxx týdně. Xx xxxxx zajistit xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx zvířat xxxx xxxx. x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, autolýzy xxxxx nebo xxxxxxxx xxxxxxxx. Xx xxxxxxxx xxxxxx xx všechna xxxxxxx, xxxxx přežila, xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx vyřadit x pitvat.

U xxxxx xxxxxx xxxxxx kontrolních xx xxxxx provádějí xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx:

(x) Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx oftalmoskopem xxxx xxxxxxxxxxx přístrojem xx xx provést xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xx konci xxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxx, ale xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx x u xxxxxxxxxxx skupin. Najdou-li xx xxxx xxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx.

(x) Na xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx zahrnovat xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx hemoglobinu, xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx x diferenciálního xxxxx xxxxxxxxx a xxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx srážlivosti, xxxxxxxxxxxxx xxx (Xxxxxxx), xxxxxxxxxx xxx či xxxxx xxxxxxxxxx.

(x) Na xxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx analýza xxxx. Pro xxxxxxx xxxxxx je xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xxxxx x xxxxxx. Xxxxx specifických xxxxx xx určen xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxx, xxxxx, xxxxxxx, glukózu xxxxxxx (xxxxxx doby xxxxxxxxx xx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx), xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxxx xxxxxxxx- xxxxxxx xxxxxxxxxxxx) x xxxxxxxxxxxxx transferáza xxxx (xxxxx xxxxxxxx-xxxxxxxxxx transamináza), xxxxxxxx dekarboxyláza, xxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxx x celkové xxxxxxxxx x xxxx. Xxxx další xxxxxxxxxxxxxxx, xxxxx mohou xxx xxxxxxxx xxx úplné xxxxxxxxxxxxx hodnocení, patří xxxxxxxxx: lipidů, hormonů, xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Další xxxxxxxxxxx analýzy xxxxx xxx v xxxxxxx xxxxxxx použity pro xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

(x) Xxxxxxx xxxx xx xxxxxxxxxx xxxx xxxxx postup, xxx xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxx přiměřená xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx, xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx expozic.

1.2.3.1 Xxxxx

X xxxxx xxxxxx použitých xx studii se xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxxxx, xxxxxx x xxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxx. Xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxx xxxxx (s xxxxxxxxxxx xxxxxxx) x xxxxxxx xx xx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxx ve vlhkém xxxxx, xxx se xxxxxxxx vysychání.

Následující xxxxxx x xxxxx xx xxxxx přechovávat xx xxxxxxx médiu x xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx histopatologická xxxxxxxxx: xxxxxxx tkáně x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx (xxxx se xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxx vhodným xxxxxx, xxx xxx se xxxxxxxxx xxxxxxxxx plic - xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx za xxxxxxx), xxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx - x xxxxxx xxxxxx/xxxx, xxxx xxxxx x mozečku, xxxxxxxx, xxxxxx xxxxx/xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xx xxxxx brzlíku, průdušnice, xxxxx, aorta, slinné xxxxx, xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxx, xxxxxx, (xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx), (xxxx), xxxxxxx (xx-xx xxxxxxxx), xxxxx, xxxxxxx, dvanácterník, xxxxx, xxxxxx a xxxxx xxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, (samičí xxxxxx žláza), (xxxxxxxx xxxx), periferní xxxx, (xxx), hrudní kost x kostní xxxxx, (xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx), (xxxxxxx xxxxx ve xxxxx xxxxxxxx - krční, xxxxx xxxxxx x xxxxxxx). Xxxxx v xxxxxxxxx xx posuzují, xxxxx je xx xxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx s xxxxxxx xxxxxxx.

1.2.3.2 Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

(x) Xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx je xxxxx xxxxxxx x všech xxxxxx skupiny, xxxxx xxxx exponována nejvyšší xxxxxxxxxxx, a x xxxxxx kontrolní skupiny.

(b) Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx.

(x) Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx orgány x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

(x) Xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx x nízkou x xxxxxxx koncentrací xx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxx obraz zdravotního xxxxx zvířat. Xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx x zvířat xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxx se xxxx xxxxxxx vždy xx xxxxxxxx, xx xxxxxxx xxxx zjištěno xxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxx koncentrací.

(e) Xxxxxxxxx-xx xx satelitní xxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx na xxxxxxx x xxxxxxxx, x kterých byly xxxxxxxx xxxxxx u xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx. Z xx xxxx xxx xxx každou xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx patrný počet xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx a xxxxx xxxxxx x xxxxxx, xxx xxxx x xxxxxxxxxxxx počet xxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxx xxxx. Xxxxxxxx je xxxxx vyhodnotit xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Je x tomu xxxxx xxxxxx kteroukoliv xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX ZPRÁVA

V xxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ musí xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx a x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx vést xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxxxx pokusu xxxxxxxx tyto xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxx xxxx, kmen, xxxxx, podmínky xxxxxxxx, xxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxx:

- xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx konstrukce, typu, xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx přípravy xxxxxx x xxxxxxxx, klimatizačního xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx vzduchu x xxxxxxx umístění xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxx, xxxxx xx xxxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxxxx pro xxxxxx xxxxxxx, vlhkosti xxxxxxx, popřípadě xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x distribuce xxxxxxxxx částic xxxxxxxx,

- xxxxx x xxxxxxxx xx sestaví do xxxxxxx x uvedou xxxxx s průměrnými xxxxxxxxx x charakteristikou xxxxxxxxxxx (např. xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx).

Xxxx obsahovat xxxx xxxxx:

x) rychlost xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx zařízením,

b) xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx,

x) nominální xxxxxxxxxxx (xxxxxxx xxxxxxxx testované xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx),

x) povaha xxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxx,

x) skutečné xxxxxxxxxxx x dýchací xxxx,

x) xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (xxxxx možnosti),

- údaje x toxických odpovědích xxxxx pohlaví x xxxxx koncentrací,

- úroveň xxx xxxxxx, pokud xx xxxxx ji xxxxxxxx,

- xxxx xxxxxxx xxxxx experimentu, xxxxxxxx xxxx o xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx,

- xxxx, xxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxx vývoj,

- spotřeba xxxxxxx a xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- hematologická xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx, (včetně xxxxxxxx xxxxxxxxxx analýz xxxx)

- pitevní xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx všech xxxxxxxxxxxxxxxxxx nálezů,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx to xxxxx:

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.30 XXXXXXXXX XXXXXXXXX XXXXXXXX

1 METODA xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx 7 xxx x xxxxx, vhodnou xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat, xxxxx xxxxx xx xxxxxxx, xx větší xxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxx x xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx denně xxxxxxxxxx xx účelem xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxxxxx metody

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxx a xxxxxx, x jakých xxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxx 5 xxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxx xxxxxx xxxx xxxxxx, mladá xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xx exponovaných x xxxxxxxxxxx xxxxxx.

1.2.2 Testovací xxxxxxxx

1.2.2.1 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx vybrána x ohledem na xxxx, xxxxxxx x xxxxx v xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x označena xxx, xxx byla xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx navykání xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx. Xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xx možno xxxxxx x xxxxx druhy (xxxxxxxx xxxx jiné). Xx xxxxx xxxxxx xxxxxx a mladé xxxxxxx běžně chovaných xxxxx xxxxxxxxxxxxx zvířat. Xxxxxxxx xx měla xxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx po xxxxxxxxx xxxxxx. Xx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx xx xxxx xxxxxx činit více xxx ± 20% xx průměru. V xxxxxxx, že xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx orální xxxxxxxx, xx xxxxx použít xxxxxx xxxx x xxxx x xxxx xxxxxxxx.

1.2.2.2 Počet x xxxxxxx

Xxx xxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxx nejméně 40 xxxxxx (20 xxxxx x 20 samců), xxxxxx x pro xxxxxxxxx skupinu. Xxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxx a neměly xx být březí. Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xx třeba použít xxxxxxxxx vyšší xxxxx xxxxxx.

X xxxxxxx jiných xxxxx xxxxxx (xxxxxxxxxx) xx možné xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx, xxx xx xxxx xxx 4 od xxxxxxx pohlaví xx xxxxxxx.

1.2.2.3 Xxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxx

Xx xxxxx xxxxxx xxxxx 3 xxxxx a 1 xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxx by xxxx xxxxxxx jasné xxxxxxx xxxxxxxx bez xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx dávka xx xxxxxx vyvolat xxxxxxxxxxxx xxxxxxx toxicity. Xxxxxxx xxxxx xx xxxx xxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xxxx vysokými x xxxxxxx dávkami. Xxxxx xxxxx xx xxx xxxx x úvahu xxxxxxxx předchozích xxxxxx.

Xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx. X xxxxxxx, xx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx x xxxxx xxxx nebo x xxxxxxx, je xxxxx zajistit, xxx x xx xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx.

1.2.2.4 Xxxxxxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx identická x xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx nebo xxxxxxx-xx xx pro xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx aktivita xxxx xxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxx negativní xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx exponována ani xxxxxxxx.

1.2.2.5 Xxxxxx aplikace

Dva xxxxxx způsoby xxxxxxxx xxxx orální a xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx x chemických xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky x pravděpodobném způsobu xxxxxxxx člověka.

Použití xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx značné xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxxx toxicita v xxxxxxxx xxxxxxx vstřebání xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx kožní xxxxxxxx.

Xxxxxx studie

Tam, kde xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xx-xx xxxxxx xxxxxx z xxxx, xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx člověk, xxxx xx přednost xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xxxxx xxxxxx testovanou xxxxx x xxxxxxx, xxxxxxxxxx v pitné xxxx xxxx podanou x xxxxxxx.

Xxxxxxx by xx měla xxxxx xxxxxxx xxxx dní x týdnu, xxxxxxx xxxxxxxxx 5 dnů x týdnu xxxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx nebo xxxxxx xxxxxxx "xxxxxxxxxxx" xxxxxxxx x xxxxxx xxx xxxxxxxx, a tudíž xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx. Nicméně, xxxxxxxxx s xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx 5 xxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx komplikovanější xxx xxxx xxxxxxx aplikace, xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx informace x xxxx cestě xxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx specifických xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx obvykle napodobují xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx koncentrace 6 xxxxx denně xx 5 dnů x xxxxx (přerušovaná xxxxxxxx), xxxx v xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx x prostředí, 22-24 xxxxx denně po xxxx xxx x xxxxx (kontinuální xxxxxxxx), x xxxxxxxxx 1 xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxx xxxxx ve xxxxxxx xxxx xxx, xxxxxxxx x xxx xxxxxxx expozičního xxxx. X xxxx xxxxxxxxx xxxx zvířata xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky. Xxxxxx xxxxxx mezi xxxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xx x tom, xx x xxxxxx xxxxxxx xx zvíře 17-18 xxxxx na xxxxx účinků xxxxx xxxxxxxx x ještě xxxxxx obdobím xxxxx xxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx cílech studie x xx xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xx xxx simulována. Nicméně, xx xxxxx xxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx obtíže. Xxxxxxxxx, xxxxxx kontinuální xxxxxxxx xxx xxxxxxxx podmínek xxxxxxx prostředí xxxxx xxx narušeny xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxx expozice a xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx (a xxxxxxxxxx) xxxxxxxx aerosolu xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxxx v inhalačních xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx dynamický xxxxx xxx xxxxxxx 12 xxxxx xxxxxxx za xxxxxx, xxx xxx xxxxxxxx dostatečný xxxxxx xxxxxxx a rovnoměrná xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxx a expoziční xxxxxx xx měly xxx identickou xxxxxxxxxx, xxx aby xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxx aspektech xxxxx xxxxxxxx testované xxxxx. Xxxxxx komory xx obvykle xxxxxxx xxxxx podtlak a xxx xx brání xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx prostředí. Xxxxxx by měly xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx xx x xxxxx udržení xxxxxxxx atmosféry v xxxxxx objem xxxxxx xxxxx přesáhnout 5 % objemu xxxxxx.

Xxxxxx xxxx monitorování zahrnuje:

(a) xxxxxx xxxxxxx: xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx měla xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx kontinuálně;

(b) xxxxxxxxxxx: během xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx neměla xxxxxxx více xxx ±15 % xxxxxxx xxxxxxx;

(x) teplota x xxxxxxx: xxx xxxxxxxx, xxxxxxx by xxxx xxx udržována v xxxxxxx 22 ± 2°X a xxxxxxx x xxxxxxxx 30 - 70 % xxxxx případů, kdy xx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx v xxxxxxxxx xxxxxx. Oba xxxxxxxxx xx měly xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx;

(x) xxxxxx xxxxxxxxx částic: xxxx xx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx velikosti xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx. Aerosolové xxxxxxx xx měly xxx v xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx pro xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Vzorky xxxxxxxxx komor xx xxxxxxxxx z dýchací xxxx xxxxxx. Xxxxxx xxxxxxx by měl xxx xxxxxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx, x xxx by xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx celému xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, i xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx velikostí xxxxxx xx měla xxx xxxxxxxxx xxxxx během xxxxxx generujícího systému, xxx zajistila stabilitu xxxxxxxx, a xxxx xxxxx expozic xxx xxxxx, xxx xxxx xxxxx posoudit xxxxxxxxx xxxxxxxxxx částic, kterým xxxx xxxxxxx exponována.

1.2.2.6 Xxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxx xxxxx xx xxxx trvat xxxxxxx 12 měsíců.

1.2.3 Xxxxx xxxxxxx

1.2.3.1 Pozorování

Pečlivé xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxx xx xxx xxxxxxxxx x dodatečná xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x minimalizaci xxxxx. Xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx toxických xxxxxx, a xxxx xx xxxxxx minimalizace xxxxx v xxxxxxxx xxxxxx, autolýzy xxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx se klinické xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxx změn x xxxxx xxxxxx, x xxxx xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxx x xxxxxx toxických xxxxxxxx xxxxxx podezření xx xxxxx.

Xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxx 13 xxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxx jednou xx 4 týdny xx xxxxx xxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx spotřeby xxxxxxx (x vody xxx, xxx xx testovaná xxxxx xxxxxxxx v xxxxx xxxx) týdně xxxxx xxxxxxx 13 xxxxx x pak xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxx tělesné xxxxxxxxx xxxxxxx nutnost xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.2.3.2 Hematologická xxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxxx vyšetření (např. xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxx bílých xxxxxxx, krevních xxxxxxxx, xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx) xx měla xxx prováděna xx 3 xxxxxx, 6 xxxxxx a xxxx x xxxxxxxxx šestiměsíčních xxxxxxxxxxx, x xx xxxxx xx vzorcích xxxx xxxxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx, respektive xx 10 xxxxxxx, xx xxxxxxx z xxxxx skupiny. Tam, xxx je xx xxxxx, xx xxxx xxx vzorky ve xxxxx intervalech xx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xx potřeba xxxxxxx xxxxxx před xxxxxx xx xxxxx nehlodavců.

Pokud xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx během xxxxxx, xxx xx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx krvinek.

Diferenciální xxxxx xxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxxx od xxxxxx xx skupině x xxxxxxxx dávkou a x xxxxxxx. Pokud xxxx xxxx xxxx xxxxx x vyšetření xxxxxxxxxxxxx xxxx naznačí xxxxxxx, xxxxxxx xx x x xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxxx.

1.2.3.3 Xxxxxxx xxxx

Xxxxxx xxxx 10 xxxxxxx xxxxxxx pohlaví xx xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxx xxxxx xx xxxxxxxx zvířat a xx xxxxxxxx intervalech xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxx stanovení xxxx xxxxxxxxx bud' xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx na xxxxxxx xxxxxx pro xxxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxx:

- xxxxxx xxxx, xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx zvířat,

- xxxxxxxx, xxxxxxx, ketolátky, xxxxxxx krvácení (semikvantitativně),

- xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx sedimentu (xxxxxxxxxxxxxxxxx).

1.2.3.4 Biochemické xxxxxxxxx

X xxxxxxxxx šestiměsíčních intervalech x na závěr xxxx odebrány xxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xx všech xxxxxxxxxx x 10 xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxxx, xxxxx možno od xxxxx xxxxxxx xx xxxxx intervalech. Xx xxxxxxxxxx se vedle xxxx xxxxxxxx vzorky xxxx testem. Z xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx a xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx:

- celková xxxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx na xxxxxx xxxxx (xxxx. xxxxxxxx xxxxxxx fosfatázy, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx transaminázy (xxxx xxxxx jako xxxxxx alanin xxxxxxxxxxxxxxxx), xxxxxxxx xxxxxx transaminázy (xxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx), xxxx xxxxxxxx transpeptidázy, xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx. xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx,

- testy xx xxxxxx ledvin, xxxx. xxxxx xxxxxxxx x xxxx.

1.2.3.5 Xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxx x xxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxx, xxxxx xxxxxxx během xxxxxx xxxx byla xxxxxxxx x xxxxxx stavu. Xxxx utracením xx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx xxxxxx pro xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx Xxxx, xxxxx xx mohly xxx tumory, xx xxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxx x mikroskopickými xxxxxx.

Xxxxxx x tkáně xx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xx jedná o xxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx: mozek (xxxxxxxxxxx xxxxx/xxxxx, xxxxxxxxx xxxx, xxxx mozkové), xxxxxxxx xxxxxxx, štítnou žlázu x xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx. trachea x xxxxx, xxxxx, xxxxx, xxxxxxx xxxxx, xxxxx, xxxxxxx, ledviny, xxxxxxxxxx, xxxxx, žaludek, xxxxxxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxx, slepé xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxxx xxxxx, xxxx, xxxxxxxxx, periferní xxxxx, xxxxx (krční, xxxxxx x bederní), xxxxxxx x kostní xxxxx, xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx, x xxx. Xxxxxxxx plic x močového xxxxxxx xxxxxxxxx xx optimální xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx; naplnění xxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx je xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx histopatologické xxxxxxxx. Xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, jako xxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xx xxx studován xxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxx, hltanu x xxxxxx.

Xxxxxxxx: xxxxxx xxxxx x příštítnými xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxx být zvážena xxxxxx xxxx mozek, xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx x gonády x 10 xxxxxx na xxxxxxx a xx xxxxxxx u xxxxxxxx x xx xxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxx-xx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx vyšetření, informace xxxxxxx z xxxxxx xxxxxxxx by měly xxx k xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx mohou xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx.

1.2.3.6 Xxxxxxxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx xxxxxx x xxxx xxxx vyskytující xx v kterémkoli xxxxxx, xx zkoumají xxxxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx:

(x) xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx orgánů a xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx:

1. x všech xxxxxx, která xxxxxxx xxxx byla xxxxxxxx xxxxx xxxxxx,

2. x xxxxx xxxxxx ze xxxxxxx x vysokou xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx

(x) xxxxxx xx xxxxx ukazující xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx pravděpodobně xxxxxxxxx testovanou xxxxxx xxxx zkoumány xxxx xx skupinách s xxxxxxx dávkami,

(c) xxx, xxx xxxxxxxx svědčí xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx života xxxxxx nebo xxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xx vyšetří xxxxxxxx xxxxxxxx,

(x) informace x xxxxxxxxx xxxx, které xx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx podmínkách, xx. xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxx nezbytné pro xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx pozorovaných x xxxxxx x aplikovanou xxxxxx.

2 ÚDAJE

Údaje xx xxxxxxxxxx xx formě xxxxxxx, xxxxxxxxxxx pro xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx zvířat xx xxxxxxx testu, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxx. Výsledky xx xxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxx použity xxxxxxxxx uznávané statistické xxxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x příslušnými xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ musí xxx xxxxxxxxx projekt xxxxxx x o průběhu xxxxxx xx xxxxx xxxx protokol.

Zpráva x xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx informace:

- xxxxxxxxx xxxx, xxxx, zdroj, xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx,

- popis xxxxxxxxxxx zařízení včetně xxxxxxxxxx, typu, rozměrů, xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxx vytváření xxxxxx x xxxxxxxx, metody xxxxxxxxxxx, zneškodňování vzduchu xxxxxxxxxxxxx z aparatury x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x expozičním xxxx, xxxxx se xxxxxxx. Xxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxx teploty, xxxxxxxx, a tam, xxx xx xx xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx velikostí částic xxxxxxxx,

- xxxxx x xxxxxxxx: ve xxxxx xxxxxxx xxxxxx průměrných xxxxxx a xxxxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxxx odchylka) x xxxx by xxxxxxxxx:

(x) xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx

(x) xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx

(x) nominální xxxxxxxxxxx (xxxxxxx xxxxxxxx testované xxxxx xxxxxxxxxx do xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx)

(x) xxxxxx xxxxxxxx, xx-xx xxxxxxx

(x) xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx zóně

(f) mediány xxxxxxxxx xxxxxx (je-li xx relevantní)

- xxxxxxx xxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx, xx-xx xxxxx) x xxxxxxxxxxx,

- údaje x xxxxxxx odpovědi podle xxxxxxx a dávky,

- xxxxxxxx (dávková) xxxxxx,

- xxxx úmrtí xxxxx xxxxxx nebo xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xx konce,

- xxxxx xxxxxxxxx x jiných xxxxxx,

- doba, kdy xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxx xxxxx xxxxx,

- xxxx o xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxxx nálezy,

- xxxxxxx hematologické xxxxx x výsledky,

- testy xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx výsledky (včetně xxxxxxxx xxxxxxx xxxx),

- xxxxxxx xxxxxx,

- detailní xxxxx všech histopatologických xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx zpracování xxxxxxxx s popisem xxxxxxxxx metod.

Diskuse xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.31 XXXXXX PRENATÁLNÍ XXXXXXXX XXXXXXXX

1 XXXXXX xx x souladu x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx^7a).

1.1 XXXX

Xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx účinku xxxxxxxxxx xxxxxxxx na xxxxx xxxxxxx xxxxx x xx xxxxxxxxxx vyvíjející xx x xxxxxx; xxxx informace mohou xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx, xxx i xxxx xx xxxxxxx, strukturální xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxx xxxxx. X xxxx xxxxxxx poruchy xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx, nejsou součástí xxxx xxxxxx. Xxxxxxx xx xxxx poruchy xxxxx xxx xxxxxxxxx x samostatné studii xxxx xxxx xxxxxxx xxxx studie xxxxxx xxxxxxxx metody xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxx x xxxxxxx xxxxxxx získat z xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxx reprodukci a xxxxxxx vývojové neurotoxicity.

Tato xxxxxxxx metoda může xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx úpravu xx základě specifických xxxxxxxx např. xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx vlastností xxxxxxxx látky. Tato xxxxxx xx xxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx svědčí x xxx, xxxx této xxxxxx xxxx xxx xxxxxxx vyšší xxxxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxx je xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxx.

1.2 XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx: xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx xx organismus, xxxxx mohou vyplývat x expozice před xxxxxxx, xxxxx prenatálního xxxxxx xxxx v xxxxxxxxxxxx období xx xx doby pohlavní xxxxxxxx. Xxxxxx projevy xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx 1) xxxx organismu, 2) xxxxxxxxxxxx odchylky, 3) změněný růst x 4) xxxxxxx xxxxxxx. Vývojová toxikologie xx xxxxxxx nazývala xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxx: jakákoliv xxxxxxxx od xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx organismu přežít, xxxxxxxxxxx xx xxxx xx přizpůsobit xxxxxxxxx. Xxxxx xxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx v xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx, xxxxxxxx tento xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx vývoji xxxxx, x xx xxx xxxx xxxxxxxxx, xxx i xx xxx.

Xxxxxxx xxxx: xxxxx xxxxxxxxx xxxx velikosti xxxxxx xxxx těla x xxxxxxxxx.

Xxxxxxxx (xxxxxxxx): xxxxxxxxxxxx xxxxx ve xxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx, xxx x xxxxxxxx^7a).

Xxxxxxxxxx/xxxxx odchylka: xxxxxxxxxxxx změna xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxx (xxxx xxx x xxxxxxx); xxxxxxx xx xxxxxx.

Xxxxxxxx/xxxx xxxxxxxx: xxxxxxxxxxxx změna, xxxxx nemá xxxxx xxxx má xxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx zvíře; xxxx xxx přechodná x x xxxxxxxxx xxxxxxxx xx může xxxxxxxxxx poměrně často.

Zárodek: xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx v xxxxxxxxx xxxx vývoje xx xxxxxxxxx až xx narození, včetně xxxxxxx zárodečných xxxxxxx, xxxxxx nebo plodu.

Implantace (xxxxxx): xxxxxxxxxx blastocysty x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx její xxxxxxxxx do děložního xxxxxxx a xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx: xxxx xxxx vývojová xxxx organismu, x xx zvláště xxxx xxxxxxxxxx xx xx xxxxxxxxx vajíčka xxxx, xx xx objeví xxxxxx xxx, x xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxx: xxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxx strukturu, vývoj, xxxx nebo xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxx: nenarozený xxxxxxx x xxxx-xxxxxxxxxxxx období.

Fetotoxicita: xxxxxxxx škodlivá xxx xxxxxxxx strukturu, xxxxx, xxxx nebo xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxx: xxxxxxxxx vyloučení xxxxxxxx xxxxxxxxx - xxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx - x xxxxxx.

Xxxxxxxx: xxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xx xxxx se xxx xxxxxxxx.

Xxxx xxxxxxxx: xxxxx x xxxxxxxxxx (xxxxxxxxxx) xxx rozeznatelného xxxxxx/xxxxx.

Xxxxxx xxxxxxxx: xxxxx xxxxxx xxxx xxxx xx xxxxxxx degenerativními xxxxxxx.

1.3 XXXXXXXXXX XXXXX

Xxxxx.

1.4 XXXXXXX ZKUŠEBNÍ XXXXXX

Xxxxxxx xx zkušební látka xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xx xx xxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx by se xxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx dni xxxx, xxxx xx xxxxxxx ztráta xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxxx metoda xxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx období xxxxxxxxxxxx (xxxx. 5. - 15. den x hlodavce x 6. - 18. xxx x xxxxxxx), xxx popřípadě xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxx implantací, pro xxxx xxxxxx xxxxxxx x xx xx xxx xxxx císařským xxxxx. Xxxxxx před xxxxxxxxx řezem se xxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx x u xxxxx xx vyhodnotí xxxxx xxxxxxxxx anomálie, xxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx.

1.5 XXXXX XXXXXXXX XXXXXX

1.5.1 Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxxx se provádět xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx, které xx xxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxx prenatální xxxxxxxx xxxxxxxx. Upřednostňovaným druhem xxxxxxxx je xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxx. Xxxxxxx xxxxxx druhu xx xxxxx xxxxxxxxx.

1.5.2 Xxxxxxxx xxxxx a xxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xx měla xxx (22 ± 3) °C xxx xxxxxxxx a (18 ± 3) °X xxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxx xx měla xxx xxxxxxx 30 %, neměla xx xxxx překročit 70 % xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxx xx xxxxxxx 50 - 60 %. Xxxxxxxxx xx xxxx xxx xxxxx, xxxx xx se xxxxxxx 12 h xxxxxx x 12 x xxx, xxxx-xx v xxxxxx místnosti xxxxx xxxxxx. Ke xxxxxx xxx xxxxxx obvyklé xxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx zvířata od xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx s xxxxxxxxxx dodávkou pitné xxxx.

Xxxxxx xx xxxx xxxxxxxx x klecích xxxxxxxx x xxxxxx xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx¹⁰⁾, xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx pokusů xxxxx. I když xx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, přípustný xx xxxxxx xxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx.

1.5.3 Xxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat

Pokusná xxxxxxx xxxx vybrána x ohledem xx xxxx, pohlaví x xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx tak, xxx byla xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx navykání xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾. Pokusná xxxxxxx xx měla xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxxx, xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxx xxxxx. Je-li to xxxxx, xxxx by xxx pokusná zvířata xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx hmotnost x věk. Pro xxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx samice, xxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxx. Samice xx xxxxx xx samci xxxxxxxx xxxxx x xxxxx a xxxxxx xx docházet x xxxxxx xxxxxxxxxx. X xxxxxxxx xx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxx, xxx xx pozoruje xxxxxxxxx zátka xxxx xxxxxx; u králíků xx dnem 0 xxxxxxx xxx páření xxxx umělé xxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxx xxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx x experimentálních xxxxxx. Xxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxx, xxx xxx xxxx umístění xxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx výběrem se xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx, a xxxx-xx xxxxxx xxxxxx x xxxxxx, rozdělí xx pokusná zvířata x xxxxxxxxxxxx sad xxxxxxxxxx do xxxxx xxxxxx. Stejně xxx xx xx všech xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx.

1.6 XXXXXX

1.6.1 Počet x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxxxxxx x kontrolní xxxxxxx by měla xxxxxxxxx xxxxxxxxxx počet xxxxx, xxxxxxx při xxxxx xxxxxxx přibližně 20 xxxxx s xxxxxxxxxx xxxxx. Skupiny x méně xxx 16 xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx plodu xxxxxx vhodné. Mortalita xxxxx xxxxxx nutně xxxxxxxx znehodnocení studie xx xxxxxxxxxxx, že xxxxxxxxxx přibližně 10 %.

1.6.2 Příprava xxxxx

Xxxxx xx xxx usnadnění xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxx, xx xxxxx xxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx znaky: vliv xx xxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx x retenci xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx; xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx může xxxxxxxx svoje xxxxxxx xxxxx, x xxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Vehikulum xx xxxxxx být xxx xxxxxxxx toxické, xxx xx xxxxxx xxx xxxx na xxxxxxxxxxxx.

1.6.3 Xxxxxxxxx

Xxxxxxxx xxxxx se xxxxxxx xxxxxx xxxxx xx implantace (xxxx. xxxx den po xxxxxxx) xx xx xxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxx, aby zahrnovala xxxx období gestace, xx xxxxxxx xx xx dne xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xx xxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx stres xxxxx březosti může xxxx k xxxxxxxxxx xxxxxx. X cílem xxxxxxxx xxxxxxxxxxx ztrátám x důvodů, xxxxx xxxxxx spojeny x xxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx jak nadbytečné xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx, xxx x xxxxxx způsobenému zevními xxxxxxx, jako je xxxx. xxxx.

Xxxxxxx se xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx x experimentálních xxxxxx. Xxxxxx xxxxx xx xxxxxxx tak, xxx xxxx toxické xxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxx podstatou nebo xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx zkoušené xxxxx, zvolí xx xxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxx určitou xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx pro xxxxx (xxxxxxxx xxxxx nebo xxxxxxx tělesné hmotnosti), xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx jedna střední xxxxxx dávky xx xxxx xxxxxxx minimální xxxxxxxxxxx toxické xxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx toxicitu xxx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. S xxxxxxx xx prokázání xxxxxxxx reakce související x xxxxxxxxxx a x úrovní xxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx (NOAEL) xx xx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx úrovní xxxxx. Xxx nastavení xxxxxxxxxx xxxxxx dávek xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx- xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx exponované xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx (xxxx. lišících xx xxxxxxxx 10). Xxxxxxx xx cíleni xxxxxxxx xxxxxxx XXXXX xxx xxxxxx, xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx, které xxxx hodnotu xxxxxxxxx^7a).

Xxx xxxxxx úrovní xxxxx xx xxxxx xxxx x úvahu jakékoliv xxxxxxxxxx údaje x xxxxxxxx x také xxxx xxxxx informace x metabolismu a xxxxxxxxxxxxxx zkoušené látky xxxx xxxxx xxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxx pomohou xxxxxx xxx prokazování xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx režimu.

Použije xx souběžná kontrolní xxxxxxx. Xxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx s xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxx zkoušené xxxxx xxxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx. X xxxxxxxxx xxxxxxx x kontrolní xxxxxxx (xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx) xx xxxxxxx xxxxxx jako x pokusnými xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx skupině. Xxxxxxxxx xxxxxxx s xxxxxxxxx xx xxxx xxxxxx vehikulum x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx množství (xxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx).

1.6.4 Limitní xxxxxxx

Xxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx 1&xxxx;000 xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxx xxx xxxxxxx podávání xxxxxxxx xxx použití xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx tuto xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx u xxxxxx xxxxx, x pokud xx xxxxxxxxx účinek xxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx údajů (xxxx. x sloučeninách s xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx), není xxxxxxxx xxxxxxxx x kompletní xxxxxx využívající xxx xxxxxx xxxxx. Xx xxxxx, xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x člověka xx xxxxxx xxxxxxx xxxxx orální dávky x limitní xxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, jako xx inhalační nebo xxxxx xxxxxxxx, může xxx maximální xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx (např. kožní xxxxxxxx by xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx).

1.6.5 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxx aplikace látky, xxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxx zdůvodnit x xxxxxxxx, přičemž může xxx nezbytné xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx^7a). Zkoušená xxxxx xx xxxxxx xxxxx xxx přibližně xx xxxxxxx xxxx.

Xxxxxxx xx xxxxx xxx xxxxxxxxxx pokusná xxxxxxx xxxx vycházet x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx. Je však xxxxx xxxxxxx velkou xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx posledního xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx by xx xxxx zvolit xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx, xxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxx.

Xxxxx je xxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx pokusná xxxxxxx xx humánním xxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xx se zvážit xxxxxxxx této skupiny. Xx-xx látka xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx žaludeční sondy, xxxx by xx xxxxxxxx zvířatům podávat xx formě xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx žaludku xxxx xxxxxx intubační xxxxxx. Xxxxxxxxx množství xxxxxxxx, které lze xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xx velikosti xxxxxxxxx xxxxxxx. Toto xxxxxxxx xx nemělo xxxxxxxxx 1 xx/100 g xxxxxxx xxxxxxxxx, x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxx xxx použít 2 xx/100 x xxxxxxx hmotnosti. Xxxxx xx jako xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx, xxxxxx xx množství xxxxxxxxx 0,4 xx/100 x tělesné hmotnosti. Xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx, xxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxx.

1.6.6 Xxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx minimálně xxxxxx xxxxx, x xx xxxxx xxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxx, x přihlédne xx x xxxx vrcholícího xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx mortality, xxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx x všech xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx.

1.6.7 Xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx zvířata xx xxxxx xxxxx nultého xxx gestace xxxxx xxxxxxxxxx 3.xxx xxxxxxx, xxxxx externí xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx stejnou xxxx x xxxx xxxxx xxxxxxx dne xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx xxxxx 3.xxx x xxxxxx podávání xxxxx x x den xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxx krmiva xx xxxxxxxxx v xxxxxxxxx intervalu a xxxx xx xx xxxxxxxx xx dny xxxxxxxxxx xxxxxxx hmotnosti.

1.6.8 Xxxxx

Xxxxxx se xxxxxx xxxxx xxx xxxx xxxxxxxxxx dnem xxxx. Xxxxxx xxxxxxxxxx známky xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx plánovanému xxxxxxxx xx xxxxxx x podrobí xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxx xx x okamžiku xxxxxxxx xxxx úhynu xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx vyšetří xx strukturní xxxxxxxx xxxx patologické xxxxx. X cílem xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx se xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxxx analýza xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.6.9 Xxxxxxxxx xxxxxxxxx obsahu

Okamžitě xx xxxxxxxx xxxx xx xxxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxx a xxxxxx se xxxx xxxxxxxx. Xxxxxx, které xxxxxxxx x xxxxxxxxx, xx xxxx xxxxxxx (xxxx. xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx u xxxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx alternativní xxxxxxx x králíků) a xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxx^7a).

Xxxxxxxx xxxxxx včetně xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxx uhynula.

U xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx zjistí xxxxx xxxxxxx xxxxxxx.

X xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx úhynů embrya xxxx plodu a xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx plodů. Xxxxxx se xxxxxx xxxxxxxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx relativní xxxx xxxxxxx zárodku (xxx xxxx 1.2).

1.6.10 Xxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxx se xxxxxxx a tělesná xxxxxxxx xxxxxxx plodu.

U xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx^7a).

X xxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxx (např. xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx)^7a). Xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx změn je xxxxxx, ale xxxxxx xxxxxxxx. Pokud xx xxxxxxxxxxxx provede, měla xx xx xxxxx xxxxxxxx kritéria xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx kategorií. Xxxxxxxx xxxxxxxxx xx třeba xxxxxxx xxxxxxxxxxxx soustavě, xxxxx se xxxxxxx xx přítomnost známek xxxxxxxxx vývoje.

U hlodavců xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx, x xxxxx se xxxxxxx xxxxx skeletu. Xxxxxx se xxxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxxxx změn xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx vhodných xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx histologických xxxx nebo xxxxxxxx xxxxx.

X nehlodavců, např. xxxxxxx, se prozkoumají xxx změny xxxxxxx xxxxx, xxx xxxxx xxxxxxx xxxxx plodů. Xxxxxxxx oddělením xxxxx xx x xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx tkání, xxxxxxx xxxxx může zahrnovat x xxxxxxx pro xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx^7a). Xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxx xx x xxxxxxxxxxx xxxx měkkých xxxxx (xxxxxx xxx, xxxxx, xxxxxxx xxxxx a xxxxxx), x xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx metod xxxxxxxxxx segmentování) nebo xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxx xxxxxx i xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xx připraví x xxxxxxx na xxxxxxxxxx xxxx skeletu xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxx hlodavce.

2 XXXX

2.1 ZPRACOVÁNÍ XXXXXXXX

Xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxx x xxx xxxxxx xxxxxxx a x xxxxx pokusné xxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxx pokusných zvířat xx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx během xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx z xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxxxx, počet xxxxxxx xxxxx, počet xxxxxxxxx xxxxxx vykazujících xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx toxických xxxxxx, typy xxxxxxxxxx xxxxxx/xxxxx a všechny xxxxxxxx xxxxx x xxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx vhodnou xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, přičemž jako xxxxxxxx analýzy xxx xx xxxxxxx vrh. Xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx; xxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxx studie x xxxx být xxxxxxxxxx. Xxxxxx se xxxxxx údaje xxxxxxx x pokusných xxxxxx, xxxxx nepřežila xx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxx xxxxx lze x xxxxxxx potřeby xxxxxxxx do xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Význam údajů xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx do průměru xxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx posouzeny.

2.2 XXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxxxxx prenatální xxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxxxxxx na xxxxxxx xxxxxxxxxx účinků. Vyhodnocení xxxx zahrnovat následující xxxxxxxxx:

- výsledky xxxxxxx x xxxxx x xxxxxx/xxxxx, včetně xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx zkoušené xxxxx x xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxx xxx kategorizaci zevních xxxx, xxxx měkkých xxxxx a xxxxxxx x plodu, pokud xxxx tato xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxx předchozí xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx,

- číselné xxxxxxx xxxxxxxxx při xxxxxxx xxxxx procentuálních xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, která xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx mohl xxxx xxxxxxx přehodnotit x xxxxxxxxxxxxxx.

X jakékoliv xxxxxx, xxxxx prokazuje xxxxxxxxxxxx toxických xxxxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx pro xxxxxxxx absorpce x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx.

2.3 XXXXXXXXXXXX VÝSLEDKŮ

Studie xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx opakované xxxxxxxx xxxxx na xxxxx xxxxxx a xx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx. Výsledky studie xx xxxx být xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx x výsledky ze xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx, toxikokinetických x xxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx x xxxx, xx se klade xxxxx xxx na xxxxxxxxx všeobecnou toxicitu x xxxxxxxx matky, xxx x na xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxxx míry xxxxxxxx mezi xxxxxxxxxx xxxxxx vyskytujícími xx x nepřítomnosti xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxx xxxxxx vyvolanými xxxxx xx úrovních, které xxxx toxické x xxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx^7a).

3 XXXXXXX POKUSU, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx právními xxxxxxxx^9),10) musí xxx xxxxxxxxx xxxxxxx pokusu x x xxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxx protokol.

3.1 Xxxxxx x xxxxxxx pokusu xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxx:

- fyzikální povaha, x je-li to xxxxxxxx, fyzikálně-chemické xxxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx XXX, je-li xxxxx xxxx přiděleno, xxxxxxx.

Xxxxxxxxx (xxxxx xxxx použito):

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxx xxxx.

Xxxxxxx zvířata:

- xxxxxxx druhy x xxxxx,

- počet x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxx, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxx.,

- xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat xx xxxxxxx zkoušky.

Zkušební xxxxxxxx:

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx dávky,

- podrobnosti x přípravě xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx/xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx o xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx,

- v xxxxxxx xxxxxxx přepočet xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx (xxx) v krmivu/pitné xxxx na xxxxxxxxx xxxxx (mg/kg xxxxxxx xxxxxxxxx na xxx), xx-xx xx možné,

- xxxxxxxx prostředí,

- xxxxxxxx xxxxx x kvalitě xxxxxx x xxxx.

Xxxxxxxx:

Xxxxx x příznacích xxxxxxxx x xxxxx xxxxx xxxxx, xxxx.:

- počet xxxxxxxxx zvířat na xxxxxxx zkoušky, počet xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxx, počet xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx zvířat, která xxxxxxxxx, x xxxxx xxxxxxxxx zvířat, xxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- den xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx přežila až xx dne xxxxxxxx,

- xxxxxx xx xxxxx x xxxxxxxxx zvířatech, xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxx xx xxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxx xxxxxxx,

- xxx xxxxxxxx xxxxxxx abnormálního xxxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxx xxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxx, změna xxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxx gravidní xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxx údajů x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxx gravidní xxxxxx,

- xxxxxxxx krmiva, xxxx-xx xx, spotřeba xxxx,

- xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx hmotnosti,

- xxxxxxxxxxx xx hodnoty NOAEL xxx účinky na xxxxx x vývojové xxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx pro xxxx x implantáty, xxxxxx

- xxxxx xxxxxxx xxxxxxx,

- počtu xxxxxxxxxx, xxxxx x xxxxxxxx xxxxxx a mrtvých xxxxx x xxxxxxxx,

- xxxxx procentuálního xxxxxx xxx- x xxxx-xxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxx xxxx s xxxxxx xxxxx, včetně

- počtu x xxxxxxxxxxxxxx podílu xxxxxx xxxxxxx,

- poměru xxxxxxx,

- fetální tělesné xxxxxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxx a xxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx měkkých tkání x xxxxxxx x xxxxxx významných xxxxxxxx,

- xxxxxxxx kritérií kategorizace,

- xxxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx plodů x vrhů x xxxxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxxxxx odchylkami, xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxx typu x xxxxxxx individuálních anomálií x xxxxxx významných xxxxxxxx.

Xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.32 XXXX XXXXXXXXXXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x právem Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx látka xx xxxxxxxx xxxxxxx 7 xxx v xxxxx, xxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat, 1 xxxxx xx xxxxxxx, xx větší xxxx života xxxxxx. Xxxxx x xx xxxxxxxx testované xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx za xxxxxx xxxxxxxxx projevů xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxx tumorů.

1.2 Xxxxx metody

Pokusná xxxxxxx xxxx vybrána x xxxxxxx xx druh, xxxxxxx a xxxxx x xxxxxxx s xxxxxxxxxxx §15 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, aby xxxx možná xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Dobu xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxx xxxxxx xx xxxxx zdravá xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

1.3 Xxxxxxxxxxxxxx zvířata

Preferovaným xxxxxx xx potkan. Xx xxxxxxx předchozích xxxxxx xx xxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxx (xxxxxxxx x xxxxxxxxxx). Používají se xxxxxx mladá xxxxxxx x běžně xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx po odstavení xxxxxx. Xx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx x hmotnosti xxxxxx xxxxx xxxx xxx ± 20% xx průměru. X xxxxxxx, že xxxxxxx xxxxxx předchází test xxxxxxxxxxxx xxxxxx toxicity, xx xxxxx použít xxxxxx druh a xxxx x xxxx xxxxxxxx.

1.4 Xxxxx x xxxxxxx

Xxx hlodavce xx xxxxx nejméně 100 xxxxxx (50 xxxxx x 50 xxxxx) xxx xxxxxx xxxxxx xxxxx x souběžná xxxxxxxxx skupina. Samice xx měly být xxxxxxxxx a xxxxxxxxxx. Xx-xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xx xxxxx zvýšit x xxxxx zvířat, xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx.

1.4.1 Dávkové xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxx xx xxx nejmenším xxx dávkové úrovně xxxxx souběžné xxxxxxxxx xxxxxxx. Nejvyšší dávková xxxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx minimální xxxxxxxx, xxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxx xxx 10 %), xxx xxxxxxxxxxxxxx změn xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx účinky xxx xxxxxx.

Xxxxxxxx dávková xxxxxx xx neměla xxxxxxxxxxxx x normálním růstem, xxxxxxx x xxxxxx xxxxxx zvířete xxxx xxxxxxx jakékoli známky xxxxxxxx. Xxxxxx by xxxxxx xxx nižší xxx 10% xxxxxx xxxxx. Xxxxxxx xxxxx/xxxxx xx xxxxx stanovit xx středním pásmu xxxx vysokou x xxxxxx xxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxxx v úvahu xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxx denně. Xx-xx látka xxxxxxxx x xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx, xxxx xx xxx xxxxx x xxxxxxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxxx kontrolní xxxxxxx je identická x xxxxxx ohledu x xxxxxxxxxxx skupinou, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

Xx xxxxxxxxxx případech, xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx x aerosoly xxxx xxxxxxx-xx xx xxx xxxxxx aplikaci xxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxx se další xxxxxxxxx kontrolní skupina, xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxx vehikulu.

1.4.3 Xxxxxx xxxxxxxx

3 xxxxxx cesty xxxxxxxx xxxx orální, xxxxxxxx a inhalační. Xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xx fyzikálních x xxxxxxxxxx charakteristikách xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x člověka.

1.4.3.1 Orální xxxxxx

Xxx, xxx xx xxxxxxxxx xxxxx vstřebává x xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x je-li xxxxxx xxxxx x xxxx, xxxxx může xxx xxxxxxxxx člověk, xxxx xx xxxxxxxx orální xxxxxxxx, xxxxx nejsou xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx. Zvířata xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x potravě, xxxxxxxxxx x xxxxx vodě xxxx xxxxxxx x xxxxxxx.

Xxxxxxx xx se xxxx xxxxx xxxxxxx 7 xxx v xxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxx 5 xxx x xxxxx může xxxx x xxxxxxxx toxicity xxxx xxxxxx vyvolat "xxxxxxxxxxx" xxxxxxxx x xxxxxx bez aplikace, x xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx, především x xxxxxxx na xxxxxxxxx aspekty, xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx za xxxxxxxxxx.

1.4.3.2 Xxxxxxxx studie

Aplikace přímo xx xxxx xxxx xxx xxxxxxx jako xxxxxxxx xxxxxx cesty xxxxxx x člověka x xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx.

1.4.3.3 Inhalační xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx komplikovanější než xxxx xxxxxxx aplikace, xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx informace x xxxx xxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx může xxx xxxxxxx alternativou xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx expozice, xxxxx xxxxx xx xxxxxxx exponováno po xxxxxxxx koncentrace 6 xxxxx xxxxx xx 5 dnů x xxxxx (xxxxxxxxxxx xxxxxxxx), xxxx x xxxxxxxxxx xx možnou expozici x xxxxxxxxx, 22-24 xxxxx xxxxx po 7 dní x xxxxx (kontinuální xxxxxxxx), x xxxxxxxxx 1 xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxx denně xx xxxxxxx xxxx dne, xxxxxxxx x pro xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx. X xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx obvykle xxxxxxxxxx fixním xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky. Xxxxxx xxxxxx mezi přerušovanou x xxxxxx xxxxxxxx xx x xxx, xx x první xx zvíře 17-18 xxxxx xx xxxxx xxxxxx denní expozice x xxxxx delším xxxxxxx xxxxx xxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxx x xx lidské xxxxxxxx, xxxxx xx xxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxx, xx xxxxx xxxx v xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx, výhody xxxxxxxxxxx expozice pro xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx být xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx x krmení během xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx (x xxxxxxxxxx) xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxxx zaručuje xxxxxxxxx proud xxx xxxxxxx 12 xxxxx xxxxxxx xx hodinu, xxx xxx zajištěn xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx distribuce xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Kontrolní x xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx mít xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, tak xxx byly expoziční xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx testované xxxxx. Xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx x tím xx brání xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx xx x xxxxx udržení xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxx xxxxxx neměl xxxxxxxxxx 5 % xxxxxx xxxxxx.

Xxxxxx nebo xxxxxxxxxxxx zahrnuje:

(a) Xxxxxx xxxxxxx: xxxxxxxx průtoku xxxxxxx komorou by xxxx xxx nejlépe xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

(x) Xxxxxxxxxxx: xxxxx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxx ±15% xxxxxxx hodnoty.

(c) Xxxxxxx x vlhkost: xxx xxxxxxxx, teplota xx xxxx být xxxxxxxxx x xxxxxxx 22 ± 2 °C x xxxxxxx x xxxxxxxx 30 - 70 % xxxxx xxxxxxx, xxx je xxxx xxxxxxxxx k xxxxxxxxxx testované xxxxx x atmosféře xxxxxx. Xxx parametry xx xxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

(x) Xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx: xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx částic x atmosféře komor x xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxx mají xxx x respirabilní xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx odebírají x xxxxxxx zóny xxxxxx. Vzorek xxxxxxx xx být reprezentativní xxx distribuci xxxxxx, xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx, x xxxxxxxxxxxxx xx odpovídat xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, i xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxx respirabilní. Xxxxxxx velikostí xxxxxx xx provádí často xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx aerosolu, x poté během xxxxxxx tak často, xxx xxxx možno xxxxxxxx stabilitu xxxxxxxxxx xxxxxx, kterým xxxx xxxxxxx exponována.

1.4.4 Xxxxxx xxxxxx

Xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx část xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxx. Test xx xxx xxx xxxxxxx x 18 xxxxxxxx x xxxx x xxxxxx a 24 xxxxxxxx x potkanů. Xxxxxxx, pro xxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxx života, xxxxxxxxxx s nízkým xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xx doba ukončení xxxxxx měla být xx 24 měsíců xxx myši x xxxxxx a za 30 xxxxxx pro xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx, xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx u xxxxxxxx xxxxx xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx na 25 %. Při xxxxxxxx xxxxx, xx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx pohlaví xxxxxxxx xxxxxx. Xxx, xxx xxxxx předčasně jen xxxxxxx s xxxxxxx xxxxxx ze zjevných xxxxxxxxx xxxxxx, nemusí xx xxxxx xxxx x xxxxxxxx celého xxxxx, xxxxx ostatní xxxxxxx xxxxxxxxxx toxické xxxxxxx, xxxxx by xxxxxx xxxxxxxx. Xxx xxxx možno xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx být ztráty xxxxxxxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxx v xxxxxxxx xxxx xxxxxxx) x xxxxx skupině xxxxx xxx 10% x xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx nižší xxx 50% x 18 xxxxxxxx x xxxx x xxxxxx x x 24 xxxxxxxx x xxxxxxx.

1.5 Popis xxxxxxx

1.5.1 Pozorování

Denní xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx změny xxxx x xxxxx, xxx x xxxxxxx, xxxxx x xxxxxxxxx, oběhového, xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x chování.

Pravidelná xxxxxxxx zvířat xx xxxxx, aby se xxxxxxxxx ztrátám xxxxxx xx xxxxxx v xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxx x xxxxxxx. Xxxxxxx x xxxxxx xxxx xxxxxxxx a pitvána.

Klinické xxxxxxxx x xxxxxxxxx xx xxxx být xxxxxxxxxxx u všech xxxxxx. Xxxxxxxx pozornost xx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx: doba xxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx či xxxxxxxx tumoru xx xxxxxxxxxxx.

Xx třeba xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx potravy (x vody xxx, xxx xx testovaná xxxxx xxxxxxxx x xxxxx vodě) xxxxx xxxxx xxxxxxx 13 xxxxx x xxx xxxxxxxxx ve xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxx nebo xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx nutnost jiné xxxxxxxxx sledování.

Tělesné hmotnosti xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x všech xxxxxx xxxxxx týdně během xxxxxxx 13 týdnů xxxxxx testu a xxxxx xxxxxx xx xxxxx týdny xx xxxxx xxxxxx.

1.5.2 Xxxxxxxx xxxxxxxxx

1.5.2.1 Xxxxxxxxxxx

Xxxxx pozorování xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx zvířat xxxxx xxxxxx, je xxxxx vyšetřit diferenciální xxxxx xxxxxx xxxxxxx.

Xx 12 xxxxxx, za 18 xxxxxx a xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xx všech xxxxxx. Diferenciál xxxxxx xxxxxxx se xxxxxxx xx xxxxxxxx xx xxxxxx ve skupině x nejvyšší xxxxxx x u xxxxxxx. Xxxxx tato data, xxxxxxx xxxxx získané xxxx xxxxxxxxx, xxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx naznačí xxxxxxx, xxxxxxxxxxx se xxxxxxx i x xxxxxxx x dávkou xxxxxxxx xxxxx, než xx vysoká dávka.

1.5.2.2 Xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxx byla xxxxxxxx, xxxxxxx xxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx léze, xxxx xxxx, xxxxx xx xxxxx být xxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx xx xxxx být xxxxxxxx ve vhodných xxxxxxx pro možné xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření: xxxxx (xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx/xxxxx, xxxxxxxxx xxxx, kory xxxxxxx), xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xxxxx, xxxxxxx x plíce, xxxxx, xxxxx, xxxxxx xxxxx, xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, pankreas, xxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxx, xxxxx, žaludek, dvanácterník, xxxxxxx, xxxxx, xxxxx xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx měchýř, reprezentativní xxxxxxxxxx uzlina, xxxxxx xxxxxx xxxxx, svalovina xxxxxx, xxxxxxxxx xxxx, xxxxxxx x xxxxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx, xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx (xxxxx, střední xxxxxx x xxxxxxx) a xxx.

Xxxxxxxx xxxx a xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx způsob xxxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxx v xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx pro xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření. V xxxxxxxxxxx studiích xx xxx být uchován xxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx, xxxxxx x hrtanu.

1.5.2.3 Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

(x) Úplná xxxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxx x xxxxxxx všech xxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx x u xxxxx zvířat xxxxxxx xxxxxxxxx x s xxxxxxxx xxxxxx.

(x) Xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx x Xxxx, které xxxx podezřelé xxxx xxxxxx, xx vyšetří xxxxxxxxxxxxx u xxxxx xxxxxx.

(x) Je-li xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx x vysokou xxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx v xxxxx orgánu xx xxxxx x v xxxxxxx xxxxxxxxx.

(x) Je-li xxxxxxx ve xxxxxxx x vysokou dávkou xxxxxxxxx nižší xxx x kontrol, xxxx xx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx x nejbližší nižší xxxxxx.

(x) Xx-xx xx xxxxxxx s vysokou xxxxxx xxxxxx o xxxxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxx účinků, xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx.

2 XXXXX

Xxxxx xx xxxxxxxxxx ve formě xxxxxxx, xxxxxxxxxxx pro xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx zvířat xx xxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx tumory xxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxx xxxxxx stanovení x počet zvířat x xxxxxx při xxxxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Mohou být xxxxxxx jakékoliv xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx.

3 PROJEKT XXXXXX, PROTOKOL POKUSU X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxx xxxx xxxxxxxxx následující informace:

- xxxxxxxxx xxxx, kmen, xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx,

- podmínky testu:

Popis xxxxxxxxxxx zařízení:

včetně xxxxxxxxxx, xxxx, rozměrů, zdroje xxxxxxx, systému xxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx, xxxxxx klimatizace, xxxxxxxxxxxxx vzduchu xxxxxxxxxxxxx x aparatury x xxxxxxx umístění xxxxxx x expozičním boxu, xxxxx se xxxxxxx. Xxxx xx xxxxx xxxxxx zařízení xxx xxxxxx xxxxxxx, vlhkostí, x xxx, xxx xx to xxxxxxx, xxxxxxxxx koncentrace xxxx xxxxxxxxx xxxxxx aerosolu. Xxxxx x expozici: xx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxxx xxxxxxxx) a xxxx xx xxxxxxxxx:

(x) xxxxxxxx xxxxxxx vzduchu x xxxxxxxxxx zařízení,

(b) xxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxx,

(x) nominální koncentraci (xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx aparatury xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx),

(x) povahu xxxxxxxx, xx-xx xxxxxxx,

(x) xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxx,

(x) xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (xxx xxx xx xxxxxxxxxx),

- xxxxxxx xxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx, xx-xx xxxxx) x xxxxxxxxxxx,

- xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx pohlaví, xxxxx x typu xxxxxx,

- doba xxxxx xxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxxx přežila xx xx xxxxx,

- xxxxxx toxických xxxxxx xxxxx xxxxxxx a xxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx,

- xxxx, xxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x jeho xxxxx vývoj,

- xxxx x xxxxxxxx potravy x xxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx testy x xxxxxxxx,

- xxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx výsledků x popisem xxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.33 XXXXXXXXXXX XXXX XXXXXXXXX TOXICITY/KARCINOGENITY

1 XXXXXX je v xxxxxxx s xxxxxx Xxxxxxxxxx společenství.¹⁾

1.1 Princip xxxxx

Xxxxx kombinovaného xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx/xxxxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx x některého xxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxx tento xxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx jednou xxxxxxxxxxx satelitní skupinou x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx použitá xxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxx xxxxx xxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx při xxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx zkoumána xxx xx xxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx karcinogenní xxxxxxx. Zvířata v xxxxxxxxxx satelitní skupině xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx toxicitu.

Testovaná xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx 7 dnů v xxxxx, vhodnou cestou, xxxxxxxx skupinám pokusných xxxxxx, 1 xxxxx xx skupinu, xx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx. Během x xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx a vývoje xxxxxx.

1.2 Xxxxx metody

Pokusná xxxxxxx jsou vybrána x xxxxxxx na xxxx, pohlaví x xxxxx x souladu x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisu¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx byla možná xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx navykání xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx.¹⁰⁾ Před xxxxxx xx mladá zdravá xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

1.2.1 Experimentální xxxxxxx

Xxxxxxxxxxxx xxxxxx je xxxxxx. Xx základě xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx x xxxx xxxxx (xxxxxxxx x xxxxxxxxxx). Používají xx xxxxxx mladá xxxxxxx z xxxxx xxxxxxxxx kmenů xxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Expozice xx xxxx být xxxxxxxx xx xxxxxxxx po xxxxxxxxx xxxxxx. Xx xxxxxxx studie by xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx xxx ± 20% xx xxxxxxx. X xxxxxxx, xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxxx druh x xxxx x xxxx xxxxxxxx.

1.2.2 Xxxxx x pohlaví

Pro xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx 100 xxxxxx (50 xxxxx x 50 xxxxx) na xxxxxx xxxxxx xxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xx měly xxx nullipary x xxxxxxxxxx. Je-li xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxxx se xxxxx x xxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxx takto xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx skupina (xxxxxxx) xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx, xxx xxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxx xxxxxxxxx 20 xxxxxx xxx xxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx měla xxxxxxxxx 10 xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx.

1.2.3 Xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx expozic

Pro xxxx xxxxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxxx 3 xxxxxxx xxxxxx kromě xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx dávková úroveň xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx je xxxxx xxxxxx xxxxxxxx přírůstků (xxxx xxx 10%), xxx xxxxxxxxxxxxxx změn xxxxxxxx xxxx dožití xxxxxx jinými xxxxxx xxx tumory. Nejnižší xxxxxxx úroveň by xxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx růstem, xxxxxxx x délkou xxxxxx xxxxxxx nebo vyvolat xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxxxx xxx xxxxx xxx 10% vysoké xxxxx. Xxxxxxx dávku/dávky xx xxxxx stanovit xx xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxx.

Xxx volbě xxxxxxxxx xxxxxx xx se xxxx xxxx x xxxxx xxxxxxxxx testy x studie xxxxxxxx.

Xxx xxxxx xxxxxxxxx chronické xxxxxxxx jsou x xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx skupiny x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx dávka xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx by xxxx xxxxxxx zřetelné příznaky xxxxxxxx.

Xxxxxxxx xx provádí xxxxxxx denně. Je-li xxxxx xxxxxxxx v xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx xx potravy, xxxx xx xxx xxxxx x xxxxxxxxx.

1.2.4 Xxxxxxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxxx skupina xx identická x xxxxxx ohledu x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látce.

Ve xxxxxxxxxx případech, xxxx xxxx xxxxxxxxx studie x xxxxxxxx xxxx xxxxxxx-xx se xxx xxxxxx xxxxxxxx emulgátoru, xxxxx xxxxxxxxxx aktivita xxxx charakterizována, zařadí xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx.

1.2.5 Xxxxxx xxxxxxxx

Xxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx, xxxxxxxx x xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x pravděpodobnému xxxxxxx xxxxxxxx u xxxxxxx.

1.2.5.1 Orální xxxxxx

Xxx, xxx xx xxxxxxxxx xxxxx vstřebává z xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xx-xx požití xxxxx x xxxx, xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xx xxxxxxxx orální xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx látku v xxxxxxx, rozpuštěnu x xxxxx xxxx nebo xxxxxxx v tobolce.

Ideálně xx xx měla xxxxx podávat 7 xxx x týdnu, xxxxxxx xxxxxxxxx 5 xxx v xxxxx xxxx xxxx k xxxxxxxx toxicity nebo xxxxxx xxxxxxx "xxxxxxxxxxx" xxxxxxxx v xxxxxx xxx xxxxxxxx, a xxxxx xxxxxxxx výsledky x xxxxxxxx hodnocení. Xxxxxxx, především x xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx je xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx.

1.2.5.2 Dermální xxxxxx

Xxxxxxxx xxxxx na xxxx xxxx být xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx cesty vstupu x xxxxxxx a xxxx xxxxxxxx způsob xxxxxxxx xxxxxxx poškození.

1.2.5.3 Xxxxxxxxx studie

Protože xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx než xxxx xxxxxxx xxxxxxxx, jsou xxx uvedeny podrobněji xxxxxxxxx o xxxx xxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx v xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx expozice xxxxxxx napodobují předpokládané xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx po xxxxxxxx xxxxxxxxxxx 6 xxxxx xxxxx po 5 xxx x xxxxx (xxxxxxxxxxx expozice), xxxx x xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx, 22-24 xxxxx xxxxx po 7 xxx v xxxxx (xxxxxxxxxxx expozice), x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxx xxx, xxxxxxxx x xxx čištění xxxxxxxxxxx xxxx. X xxxx xxxxxxxxx jsou xxxxxxx obvykle xxxxxxxxxx xxxxxx koncentracím xxxxxxxxx xxxxx. Hlavní xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxx expozicí xx x xxx, xx x první xx xxxxx 17-18 xxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx víkendu.

Volba přerušované xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx cílech xxxxxx x na xxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xx být xxxxxxxxxx. Xxxxxxx, je xxxxx xxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx obtíže. Xxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx pro xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx x xxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx (x spolehlivé) xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx určité xxxxxxxxxxx xxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxxx v xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxxx zaručuje xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx 12 výměn xxxxxxx xx xxxxxx, aby xxx xxxxxxxx dostatečný xxxxxx kyslíku a xxxxxxxxxx distribuce xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Kontrolní a xxxxxxxxx komory by xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxx xxx xxxx expoziční xxxxxxxx xxxxxxxxxxx ve xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxxxx se xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxxx shlukování xxxxxxxxxxx zvířat. Obecně xx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx atmosféry x xxxxxx objem xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx 5 % xxxxxx xxxxxx.

Xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx:

(x) xxxxxx vzduchu: xxxxxxxx průtoku vzduchu xxxxxxx by xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx,

(x) koncentrace: během xxxxx expozice xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxx ±15% střední xxxxxxx,

(x) xxxxxxx x xxxxxxx: xxx hlodavce, xxxxxxx xx měla xxx udržována x xxxxxxx 22 ± 2 °X x xxxxxxx x xxxxxxxx 30 - 70 % xxxxx xxxxxxx, xxx je xxxx xxxxxxxxx x rozptýlení xxxxxxxxx látky x xxxxxxxxx komory. Oba xxxxxxxxx by xxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx,

(x) xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx: xxxx by xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx velikostí xxxxxx v xxxxxxxxx xxxxx x tekutých xxxx xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxx by xxxx xxx x xxxxxxxxxxxx velikostí xxx xxxxxxx testovací xxxxx. Xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx odebírají x xxxxxxx xxxx xxxxxx. Xxxxxx xxxxxxx by xxx xxx reprezentativní xxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx, x měl xx gravimetricky odpovídat xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, x když xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx měla xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx vývoje xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxx během xxxxxxx xxx xxxxx, xxx xxxx možno xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx částic, xxxxxx jsou xxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.2.6 Trvání studie

Trvání xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx část xxxxxxxx xxxx života zvířete xxxxxxxxx pro test. Xxxx by měl xxx ukončen x 18 xxxxxxxx u xxxx x xxxxxx x 24 xxxxxxxx x xxxxxxx. Nicméně, xxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxx xxxxxx, respektive x xxxxxx spontánním xxxxxxxx tumorů, xx xxxx ukončení xxxxxxxxxxx xxxx být za 24 měsíců xxx xxxx x křečky x za 30 xxxxxx xxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx takové xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx, xxxx počet xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx nebo x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xx 25 %. Xxx xxxxxxxx xxxxx, xx xxxxxx je xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, každé xxxxxxx xx xxxxxxxx zvlášť. Xxx, kde uhyne xxxxxxxxx jen xxxxxxx x xxxxxxx dávkou xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xx xxxxx xxxx k xxxxxxxx xxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx by činily xxxxxxxx. Aby xxxx xxxxx uznat xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, nesmí xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxx v xxxxxxxx xxxx xxxxxxx) x xxxxx xxxxxxx větší xxx 10% a xxxxxxx ve xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxx xxx 50% x 18 xxxxxxxx x xxxx a xxxxxx a x 24 měsících u xxxxxxx.

Xxxxxxxxx skupiny 20 xxxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxx pohlaví x 10 připojených xxxxxxxxxxx xxxxxx každého pohlaví xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxx x xxxxxx xxxxx 12 xxxxxx. U těchto xxxxxx xx mělo xxx plánováno utracení xxx, xxx umožnilo xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxx x xxxxxxxxx látce, od xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx.

1.3 Xxxxx xxxxxxx

1.3.1 Pozorování

Denní xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx a xxxxx, xxx x sliznic, xxxxx x dýchacího, xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx.

X zvířat xxxxxxxxxx xxxxxxxxx skupiny (skupin) xx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx klinické xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxx kontrola xxxxxx xx xxxxx, xxx xx zabránilo xxxxxxx xxxxxx xx studie xxxx. v xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, autolýzy xxxxx xxxx xxxx x xxxxxxx. Xxxxxxx x xxxxxx by xxxx xxx xxxxxxxx x xxxxxxx.

Xxxxxxxx příznaky xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx x očních xxxxxx x mortalita xx zaznamenávají u xxxxx xxxxxx. Zvláštní xxxxxxxxx je třeba xxxxxxx xxxxxx tumorů: xxxx objevení, xxxxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx hmatného tumoru xx xxxxxxxxxxx.

Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx (a xxxx xxx, xxx je xxxxxxxxx látka podávána x xxxxx vodě) xxxxx xxxxx prvních 13 týdnů x xxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx ukázaly xxxxxxx xxxx frekvence xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxx se xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx jednou xxxxx xxxxx xxxxxxx 13 xxxxx xxxxxx xxxxx x aspoň xxxxxx xx xxxxx xxxxx xx tomto období.

1.3.2 Xxxxxxxx vyšetření

1.3.2.1 Xxxxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxx.xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx, celkový xxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx další xxxxxx xxxxxxxxxxx) by xxxx xxx xxxxxxxxx xx 3 měsíce, 6 xxxxxx x xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx intervalech, a xx xxxxx xx xxxxxxxx krve xx 10 potkanů xx xxxxxxx x každé xxxxxxx. Tam kde xx to xxxxx, xxxxxx ve všech xxxxxxxxxxx xx xxxx xxx xx xxxxx xxxxxxx.

Xxxxx pozorování xxxxxx x klecích svědčí x zhoršeném zdravotním xxxxx xxxxxx během xxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxx diferenciální obraz xxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xx vzorcích xx zvířat xx xxxxxxx s xxxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx. Xxxxx tato xxxx xxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx naznačí nutnost, xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx x u skupiny x xxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxx je xxxxxx dávka.

1.3.2.2 Analýza xxxx

Xxxxxx xxxx xx 10 xxxxxxx od xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx x xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx provedena buď xx vzorcích xxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xx xxxxxxx xxxxxx pro xxxxxxx podle dávek x xxxxxxx:

- xxxxxx xxxx, xxxxx a xxxxxxx u xxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx (xxxx-xxxxxxxxxxxxx),

- xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx (semi-kvantitativně).

1.3.2.3 Biochemické xxxxxxxxx

X xxxxxxxxx šestiměsíčních xxxxxxxxxxx a xx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx pro xxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx a 10 xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxx xxx xxxxx potkany xx všech intervalech. Xx xxxxxxxxxx xx xxxxx toho xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx. X xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx x jsou provedeny xxxxxxxxxxx xxxxxxx

- xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx xx xxxxxx jater (xxxx. xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx (xxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx), xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx (nyní xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx), gama glutamyl xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx dekarboxylázy,

- xxxxxxxxxxxx xxxxx, např. xxxxxx xxxxxxx nalačno,

- xxxx xx funkci xxxxxx, např. xxxxx xxxxxxxx x xxxx.

1.3.2.4 Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxx x všech xxxxxx, xxxxxx xxxx, která xxxxxxx během xxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx x agónii. Xxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx xxxxxx pro xxxxxxxxxxxxx xxxxx bílých xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx léze, xxxxxx nebo xxxx, xxxx xxxx, které xx xxxxx být xxxxxx, je třeba xxxxxxx. Xxxx by xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx-xxxxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxx x xxxxx xx xxxxxxxxxx xxx histopatologické xxxxxxxxx. Xxxxxxx xx jedná x xxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx: xxxxx (xxxxxxxxxxx xxxxx/xxxxx, xxxxxxxxx xxxx, kory mozkové), xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx, trachea x xxxxx, xxxxx, xxxxx, xxxxxxx xxxxx, xxxxx, xxxxxxx, ledviny, xxxxxxxxxx, xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx, jejunum, xxxxx, xxxxx xxxxxx, tračník, xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx mléčné xxxxx, xxxx, svalovinu, xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx (xxxxx, xxxxxx x xxxxxxx), xxxxxxx x xxxxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxx xxxxxx kloubů, x xxx. Xxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx xxxxxxx fixativem je xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx tkání; xxxxxxxx xxxx v xxxxxxxxxxx studiích xx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx zkoumání. Xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, jako xxxx inhalační studie, xx být xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxx, xxxxxx x xxxxxx.

Xxxxxxxx: Xxxxxx xxxxx x příštitnými xxxxxxx xx všech xxxxxxxxxx xxxx být xxxxxxx stejně jako xxxxx, xxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx a xxxxxx x 10 zvířat xx xxxxxxx x xx xxxxxxx x xxxxxxxx x ze xxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxx-xx xxxxxxxxx xxxx klinická xxxxxxxxx, xxxxxxxxx získané z xxxxxx procedur xx xxxx xxx x xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx mohou xxx patologovi xxxxxxxx xxxxxxx.

1.3.2.5 Xxxxxxxxxxxxxx

Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx:

Xxxxxxxx vyšetření xx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx zvířat xxxxxxxxx xxxxxxx s xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Pokud xx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx nejvyšší xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx způsobené látkou, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxx orgány všech xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx x ze xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx při jejím xxxxxxxx.

Xxx testování xxxxxxxxxxxxx:

(x) xxxxx histopatologie xx xxxxxxx x xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx x x xxxxx zvířat xxxxxxx xxxxxxxxx x x nejvyšší xxxxxx;

(x) xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx x léze, xxxxx jsou xxxxxxxxx xxxx tumory, xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx u xxxxx xxxxxx;

(x) je-li xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxxx skupinou, xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxx xxxxxx xx xxxxx x x dalších skupinách;

(d) xx-xx xxxxxxx xx xxxxxxx s vysokou xxxxxx podstatně xxxxx xxx x xxxxxxx, xxxx by xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx i xxxxxxx s nejbližší xxxxx dávkou;

(e) xx-xx xx skupině s xxxxxxx xxxxxx xxxxxx x vyvolání xxxxxxxxx xxxx jiných xxxxxx, xxxxx by xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxx kompletně xxxxxxxx nejblíže xxxxx xxxxxxxx úroveň.

2 XXXXX

Xxxxx xx sumarizují xx xxxxx tabulek, xxxxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx počet xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxx ukazujících xxxxxx zjištěné xxxxx xxxxx, xxxx xxxxxx xxxxxxxxx x počet xxxxxx x tumory xxx xxxxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxx xxxxxxx jakékoliv xxxxxxxx statistické xxxxxx.

3 XXXXXXX POKUSU, PROTOKOL XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx zpracován xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx pokusu xx nutno xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x xxxxx xxxx obsahovat xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx:

- xxxxxxxxx xxxx, xxxx, xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx,

- podmínky xxxxx:

xxxxx xxxxxxxxxxx zařízení:

včetně xxxxxxxxxx, xxxx, xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xxx vytváření částic x aerosolů, metody xxxxxxxxxxx, zneškodňování xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx z aparatury x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx v xxxxxxxxxx xxxx, pokud se xxxxxxx. Xxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx a xxx, xxx je xx xxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxx x xxxxxxxx: xx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxxx xxxxxxxx) by xxxx zahrnovat:

(a) xxxxxxxx xxxxxx vzduchu x xxxxxxxxxx xxxxxxxx,

(x) teplotu x xxxxxxx vzduchu,

(x) xxxxxx xxxxxxxx, xx-xx xxxxxxx,

(x) xxxxxxxx xxxxxxxxxxx v xxxxxxx xxxx,

(x) xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (tam xxx xxxxxxxxxx),

- xxxxxxx xxxxxx (xxxxxx vehikula, xx-xx xxxxx) a koncentrace,

- xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx, dávky x xxxx xxxxxx,

- xxxx úmrtí xxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxxx přežila xx xx xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxx xxxxxxxxx účinků xxxxx xxxxxxx x xxxxx

- xxxxx toxických x xxxxxx xxxxxx,

- doba, xxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx abnormální příznak x xxxx xxxxx xxxxx,

- data o xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- použité xxxxxxxxxxxxx xxxxx a xxxxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx analýzy xxxx),

- xxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxxxxxx,

- xxxxxxxx popis všech xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx metod.

Diskuse xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.34 REPRODUKČNÍ TOXICITA - XXXXXXXXXXXXXX XXXX

1 XXXXXX je v xxxxxxx s xxxxxx Xxxxxxxxxx společenství.¹⁾

1.1 Princip xxxxxxxxx metody

Testovaná xxxxx xx podává xxxxxxxx xxxxxxxx samic x xxxxx v odstupňovaných xxxxxxx.

Xxxxx dostávají testovanou xxxxx x době xxxxx x xxxxxxx x průběhu xxxxxxx xxxxxxx spermatogenního xxxxx (xxxxxxxxx 56 dnů x xxxx x 70 xxx x xxxxxxx), xxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx látky xx xxxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (X) dostávají xxxxx po dobu xxxxxxx 2 xxxxxxxxxx xxxxx, aby xxx xxxxxxxx jakýkoliv xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx estrus. Xxxxxxx xxxx poté xxxxxxxxxx. X době připouštění xx xxxxxxxxx látka xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxx, x xxxx xxxxxxxxx x kojení xxxxx xxxxxxx.

Xxx inhalační xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx.

1.2 Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

1.2.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx vybrána x ohledem na xxxx, xxxxxxx x xxxxx v xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx tak, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxx dospělá zvířata xxxxxxx rozdělí do xxxxxxxxx x exponovaných xxxxxx.

Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxx x xxxxx vodě. Xxxx xxxxxxx podání xxxx xxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxx se xxxxxxx x xxxxxxxxx aplikace xxxxxxxxx xxxx jiné xxxxxxxx, xxxx xxx x xxxx známo, xx xxxxxx toxické xxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxxx 7 xxx x týdnu.

1.2.2 Xxxxxxx xxxxxxx

1.2.2.1 Xxxxx xxxxx

Xxxx xx xxxxxxxx potkanům xxxx xxxxx. Používají xx zdravá xxxxxxx, xx xx xxxx xxxxxxxxx pro jiné xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxx x nízkou xxxxxxxxx. Musí xxx xxxx charakterizována xx xx druhu, kmene, xxxxxxx a xxxxxxxxx x/xxxx xxxx. Plodnost xxxx být xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxx xxxxxxx. Xxxxxxx x obou xxxxxxxxx, xxxxxxxxxx x kontrolní, xxxx xxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.2.2.2 Xxxxx x xxxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxx i xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx mít xxxxxxxxxx xxxxx zvířat, xxx xxxx xxxxxxxx xxx 20 březích xxxxx x přibližně xxxxxxx xxxxxxxx porodu. Xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx počet xxxxxxxxxxx x potomstva, x xxx zajistit xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xx xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx v P xxxxxxxx, xxxxxx, xxxx x vývoj xxxxxxxxx xxxxxxxx F, od xxxxxx xx xxxxxxx.

1.2.3 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxx x xxxxxxx dostávají xxxxxxx xx xxxxxxx. Xxxx xxxxxxx xx těhotné xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxx x xx jim xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx vytvoření xxxxxx.

1.2.4 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxx 3 exponované xxxxxxx x 1 xxxxxxxxx. Pokud xx xxxxxxx pro aplikaci xxxxxxxxx látky xxxxxxxxx, xxx zvířata xxxxxxxxx xxxxxxx dostávají vehikulum x xxxxxxxxx použitém xxxxxx. Xxxxx testovaná xxxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx potravy, xx xxxxx uvážit xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx xx xx xxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx x nejvyšší koncentraci xx x xxxxxxxx xxxxxxx - pokud xx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx - xxxxxxxxx xxxxxxxx, ale xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxx(x) xx xxxx(x) xxxxxxx xxxxxxxxx toxické účinky, xxxxx xx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, x xxxxxxxx xxxxx by xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxx x xxxxxx ani x xxxxxxxxx.

Xxx podání xxxxxx nebo x xxxxxxxxx xx dávka xxxxxxx individuálně xx xxxxxxx xxxxxxxxx zvířete x xxxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxx. X xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx určeny na xxxxxxx tělesné hmotnosti x xxxxxx nebo xxxxxx xxx od xxxxxxx xxxxxxxxxxx.

1.2.5 Xxxxxxx xxxx

X xxxxxxx xxxxx x nízkou xxxxxxxxx, xxxxx xx xxx xxxxx 1000 xx.xx^-1 xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx, xxxxxx xx provádět xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Pokud xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx, xx vysoká xxxxx, xxxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxx xxxxxxxx toxicity, xxxx nepříznivé xxxxxx xx plodnost, není xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx dávkových xxxxxxxx.

1.3 Popis xxxxxxx

1.3.1 Xxxx pokusu

Denní xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx generace (X) xxxxx xx xxxx 5 až 9 týdnů, po xxxxxxx xxxxxxxxx aklimatizaci xx odstavení. X xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx 10 xxxxx před xxxxxxx připouštění (8 xxxxx xxx xxxx). Xxxxx xx xxx' xxxxxx x vyšetří xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxx se xxxxxxxxx x xxxxxxxx x xxxxx xxx xxxxxxx xxx produkci xxxxxxx xxxx x xxxx xxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx někdy xxxx xxxxxx pokusu.

Denní xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (X) začne xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx aspoň 2 týdny xxxx xxxxxxx připouštění. Denní xxxxxxxx pokračuje xxx xx xxxx 3 xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx, x době xxxxxxxxx xx do odstavení X₁ generace. Xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx znalostí x xxxxxxxxxxxx studované xxxxx, xxxx. x xxxxxxx xxxxxxxxxxx x/xxxx xxxxxxxxxxxx.

1.3.2 Postup při xxxxxxxxxxx

Xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx 1:1 (xxxxx xxxxxx a xxxxx xxxxx) xxxxx 1:2 (xxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxx).

X xxxxxxx 1:1 xxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxx s xxxx samcem xx xxxxxxxx kleci xx xxxxxxxxxx anebo po xxxx 3 xxxxx. Xxxxx ráno xxxx xxxxxx vyšetřeny xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx nebo xxxxxxxxx zátky. Xxx 0 xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx, x xxxxxxx nedojde k xxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxx neplodnosti xxxx. To xx xxxxx xxx' xxxxxxxxxxx xxxxx příležitosti k xxxxxxxxx x osvědčenými xxxxxxx xxxx pohlaví, xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxxx.

1.3.3 Velikost xxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxxxx je xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx a pečovat x své xxxxxxxxx xx xxxxxxxx odstavení xxx xxxxxxxxxxxxx velikosti xxxx. Pokud xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx: mezi 1. x 4. xxxx xx porodu xx xxxxxxxx všech xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx jedinců xxx, xxx xx dosáhlo xxxxx 4 samců x 4 samic xx vrh; xxxxx xx xxxx proveditelné, xx xxxxx standardizovat xx jiné xxxxx, xxxxxxxxx 5 xxxxx x 3 xxxxxx. Xxxx xxxxx xxx 8 xxxxx standardizovat.

1.3.4 Xxxxxxxxxx

Xxxxx zvíře xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xx den. Xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx porodu x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxxxxxxx. Příjem potravy xx xxxx denně xxx xxxx xxx xxxxx doby xxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx. Po xxxxxx a v xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxxxxx xxxxxxx (x vody, xxxxx xx xxxxx xxxxxx x xxxxx vodě) xx stejný xxx, xxx je potomstvo xxxxxx. Xxxxxxxxxx X xxxxxxx se xxxx xxxxx xxx aplikace x pak xxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxx se xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx pro xxxxx xxxxxxx xxxxx.

Xxxx xxxxxxx xx xxxxxx xx dne 0 xxxxxxxxxxx. Xxxxx xxx xx co nejdříve xx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx se xxxxx a pohlaví xxxxxx, počet xxxxxxx x xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxx mláďata x xxxxxxx xxxxxxxx ve xxxxxxx dnu se xxxxxxxx xxx vyšetření xx xxxxx xxxxxxx. Xxxx mláďata se xxxxxxxxx a xxxx xxxx xx xxxxx xxxx po porodu, xx xxxxxxx x xxxxxx dnu x xxxxx xxxxx xxxxx xx ukončení xxxxxx, xxx jsou zvířata xxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx v xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxxxx.

1.3.5 Xxxxxxxxx

1.3.5.1 Xxxxx

Xx xxxxxxxx xxxx úmrtí xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx P makroskopicky xxxxxxx na strukturní xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, xx zvláštní xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxx umírající xx vyšetří xx xxxxxxx.

1.3.5.2 Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxxxxxx, xxxxxx, xxxxxxx hrdlo, xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxx váčky, xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxx, xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx X xx xxxxxxxx xxx mikroskopické vyšetření. X xxxxxxx, xx xxxx xxxxxx nebyly xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx mnohadávkových xxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx kontrolní xxxxxxx x skupiny xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxx x xxxxxx, xxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxx, které xxxxxx abnormality x xxxxxx skupin xxxxxx, xx xxxxxxx i x X xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx skupin. X těchto případech xx mikroskopicky xxxxxxxxx xxxxxxx tkáně makroskopicky xxxxxxxxx. Xxx xxx xxxx xxxxxxx, reprodukční xxxxxx zvířat podezřelých x neplodností se xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

2 XXXXX

Xxxx xx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx, kde xx xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx počet xxxxxx na xxxxxxx xxxxxx, počet xxxxxxxx xxxxx, počet xxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxx x procento xxxxxx xxxxxxxxx tyto změny.

Numerické xxxxxxxx se statisticky xxxxxxxxxxxx příslušnou statistickou xxxxxxx. Xxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx metoda.

3 XXXXXXX POKUSU, PROTOKOL XXXXXX A XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx být zpracován xxxxxxx pokusu a x xxxxxxx pokusu xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx x experimentu xx xxxx pokud xxxxx xxxxxxxxx následující xxxxx:

- xxxx /xxxx xxxxxxxxx xxxxxx,

- údaje x xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx xx xxxxx x pohlaví xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx,

- xxxx uhynutí v xxxxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx, průměrnou xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx individuální xxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxx x další xxxxxx xx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxx,

- xxx, kdy byly xxxxxxxxxx jednotlivé abnormální xxxxxxxx x xxxxxx xxxxx xxxxx,

- tělesná xxxxxxxx xxxxxx X xxxxxxxx,

- xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx všech údajů, xxxxx xx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.35 XXXXXXXXXXXXX STUDIE XXXXXXXXXXX TOXICITY

1 METODA xx x xxxxxxx x právem Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx^7a).

1.1 XXXX

Xxxx metoda xxxxxxxx dvougenerační xxxxxxxxxx xx určena x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx na xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx x samičí xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, včetně xxxxxx xxxxxxxxxx žláz, xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx xxxxxxx při xxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxx, xxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxx, xxxxx x vývoje xxxxxxxxx. Xxxxxx xxxx rovněž xxxxxxxxxx informace x xxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxx úmrtnost, xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx x postnatální xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxx xxxxxxx xxxx návod xxx další zkoušky. Xxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx generace X1 xx tato xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx x výkonnosti xxxxx x samičí xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxx X2. X cílem získat xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx toxicitě x xxxxxxxxx poruchách xxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx, xxxxxxx jako xxxxxx xx jeví xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx vývojové xxxxxxxxxxxxx, xxxxx lze tyto xxxxxxx xxxxxxxx zkoumat x xxxxxxxxxxxx studiích xxxxxx xxxxxxxx metod xxxxxxxx.

1.2 PRINCIP XXXXXXXX XXXXXX

Xxxxxxxx látka se xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx a xxxxx. Xxxxxx z xxxxxxxx X xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx dokončeného xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxx 56 xxx x xxxx x 70 xxx x xxxxxxx), xxx xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx účinky xx xxxxxxxxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxxxxx se xxxxxxx xxxxxx parametrů xxx xxxxxxx (např. xxxxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxx) x x xxxxxxxx tkání x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Jsou-li x xxxxxxxxx informace x xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx dávkování, xxxx. 90xxxxx xxxxxx, xxxx do xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx P. Xxxx xxxxxx nebo xxxxxxxxx záznamy x xxxxxxxxx x xxxxxxxx X xx xxxx xxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx vyhodnocení. Xxxxxxx z xxxxxxxx X xx xxxxx xxxx během xxxxx x během xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx cyklů, xxx bylo xxxxx xxxxxxx jakékoliv nepříznivé xxxxxx xxxxxxxx látky xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx se xxxxxx xxxxxxxxxx (X) generaci xxxxxxxxx zvířat xxxxx xxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx x xx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx F1. Xx xxxxxxxxx xx x xxxxxxxx X1 x xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx xx xx dospělosti, x průběhu xxxxxx x xxxxxxxx generace X2 a xx xx xxxx, kdy xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx X2.

X xxxxx xxxxxxxxx zvířat xx xxxxxxxxx xxxxxxxx sledování x patologická xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, a xx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xx její xxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx samčí x xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx a xx xxxx a vývoj xxxxxx xxxxxxxxx.

1. POPIS XXXXXXXX XXXXXX

1.3.1 Výběr xxxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxxxxxx druhem xxx xxxxxxxxx xx xxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx jiné xxxxx, xx xxxxx podat xxxxxxxxxx x provést xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Není xxxxxx používat xxxxx x xxxxx plodností xxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxx. Xx xxxxxxx xxxxxx xx měly xxx x používaných xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx odchylky xxxxxxxxx, xxxxx by neměly xxxxxxxxx 20 % xxxxxxxx xxxxxxxxx u xxxxxxx xxxxxxx.

1.3.2 Xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxxx místnosti xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxx (22 ± 3) °X. Xxxxxxxxx vlhkost xx xxxx být xxxxxxx 30 %, xxxxxx by xxxx xxxxxxxxx 70 % xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xx xxxxxxx 50 - 60 %. Xxxxxxxxx xx xxxx xxx xxxxx, xxxx by xx střídat 12 x světla x 12 x xxx, xxxx-xx v xxxxxx xxxxxxxxx denní světlo. Xx xxxxxx by xx mělo xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxx pokusná xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx přísunem xxxxx xxxx. Xxxxx xxxxxx xxxx být xxxxxxxx xxxxxxxx zajistit xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xx-xx látka xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx xxx chovat xxxxxxxxxx, xxxxx je xxxxxxx x klecích x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat xxxxxxxx xxxxxxx. Páření xx xxxx probíhat v xxxxxxx, xxxxx xxxx x tomuto xxxxx xxxxxx v xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx¹⁰⁾, xxxxx není xxxxxxxxx projektem xxxxxx xxxxx. Xx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxx určených x xxxx xxxx xxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx x oddělit xxxxx xx dva xxx xxxx xxxxx. Xxxx xx xxxxx xxxx xxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxx materiál xxx xxxxxx xxxxxx.

1.3.3 Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx jsou xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx x ustanoveními §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x označena xxx, xxx byla možná xxxxxxxxxxxx jednotlivých xxxxxxxxx xxxxxx. Dobu xxxxxxxx xxxxxxx §10 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾. Xxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxxx, xxxxxx, pohlaví, xxxxxxxxx xxxx stáří. X xxxxxxxxx by xxxx xxx veškeré informace x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx se xxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx do xxxxxxxxxxx x experimentálních skupin (xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx tělesné xxxxxxxxx). Xxxxx xx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxx, xxx xxx xxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx přiřadí jednoznačné xxxxxxxxxxxxx číslo. X xxxxxxxx P xx xxxx čísla přiřadí xxxx zahájením podávání xxxxx. X xxxxxxxx X1 je xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx xx xxxxxxxxx pokusných xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx. U všech xxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat xxxxxxxx X1 xx xxxxx záznamy xxxxxxxxxx xxxxx xxxx. Xxxxx xxxx se xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xx xxxxxxxx, kdy se xxxxxxx xxxxxxxxxxxx vážení xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx.

Xx začátku xxxxxxxx dávek xxxx xxx rodičovská (X) xxxxxxxx pokusných zvířat xxxxx přibližně 5 xx 9 xxxxx. Xx-xx xx xxxxx, xxxx by xxx xxxxxxx zvířata xx xxxxx zkušebních xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxx.

1.4 XXXXXX

1.4.1 Xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx skupina by xxxx obsahovat xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx 20 xxxxxxx xxxxx s xxxxxxxxx stejným xxxxxxxx xxxx. Xx pravděpodobně xxxxxx možné x xxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx účinky xxxxxxx x aplikací (xxxx. xxxxxxxxx, xxxxxxxxx toxicitu xxx vysoké xxxxx). Xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx počet xxxxxxx xxxxx, x tím xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx látky xxxxxxxx plodnost, xxxxxxx, xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx mlád'at, růst x vývoj potomstva xxxxxxxx X1 od xxxx xxxxxx xx xx xxxx dospělosti x xxxxx jejich xxxxxxxxx (X2) xx xx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx-xx xx však xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx březích xxxxxxxxx xxxxxx (tj. 20), xxxxxx to xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, x xxxxx xx hodnocení xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx od případu.

1.4.2 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxx-xx xxxx xxxxxxxxx způsob aplikace (xxxx. xxxxx xxxx xxxxxxxxx), doporučuje xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx (x xxxxxx, xxxxx xxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx).

Xxxxxxxx xxxxx xx v xxxxxxx xxxxxxx rozpustí xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx. Xx-xx xx možné, xxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx roztoku/suspenze, xxxx xxxxxxx roztoku/emulze v xxxxx (xxxx. x xxxxxxxxxx xxxxx) x xxxxxxx xxxxxxx v xxxxx xxxxxxxx. U xxxxxx xxxx vehikula, xxx xx xxxx, xx xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxx vehikulu.

1.4.3 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxx tři xxxxxx dávek x xxxxxxxx kontrola. Xxxx-xx xxxxx limitována xxxxxxxxx-xxxxxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxx xxxxxx zkoušené xxxxx, xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxx nezpůsobila xxxx xxxx xxxxx bolesti. X případě neočekávané xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx (X) xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx než přibližně 10 %. Xx xxxxx prokázat xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx x x xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx (XXXXX) xx zvolí xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx dávek xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx lišící xx xxxxxxxx 2 xx 4 x často xx xxxxxxxxx přidání xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxx používání xxxxxxx xxxxxxxxx mezi xxxxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxx. xxxxxxxx xx faktorem 10). X xxxxxx by xxxxx xxxxxx xxxxxx xxx xxxx xxx xxxxxxxxxxx. Při xxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxx v xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx, x xx xxxxxxx x případě xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx. Rovněž xx xxxxx xxxx x xxxxx jakékoliv xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxx. Xxxx informace xxxxx xxxxxxxxx rovněž xxx prokazování přiměřenosti xxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxx zkoušené xxxxx xxxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx v xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx stejným způsobem xxxx s xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx-xx se xxxxxxxxx, xxxx se xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx používaném objemu. Xxxxxx-xx xx zkoušená xxxxx x xxxxxx x xxxxxxxxx-xx xxxxxxx xxxxxx nebo xxxxxxx xxxxxx, pak xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx párově krmené xxxxxxxxx skupiny. Jinak xxx místo xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx x kontrolovaných xxxxxx určených x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx na xxxxxxxxxxx parametry.

Pozornost je xxxxx věnovat následujícím xxxxxxxx xxxxxx vehikula x xxxxxx přísad: xxxxxx na absorpci, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx, xxxx xxxxxxx zkoušené xxxxx, xxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx mohou xxxxxx její xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, x xxxxx xx xxxxxxxx krmiva, xxxx nebo nutriční xxxx xxxxxxxxx zvířat.

1.4.4 Xxxxxxx zkouška

Pokud xxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx 1 000 xx /xx xxxxxxx xxxxxxxxx na xxx, xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx v xxxxxx xxxx pitné vodě xxx aplikaci xxxxx x xxxxxx xxxx xxxxx xxxx pomocí xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx xxxx studii xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat, ani x jejich potomstva x pokud xx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxx xx xxxxxxx existujících xxxxx o xxxxxxxxxx/xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx sloučeninách, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx několika xxxxxx xxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx u xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx vyšší xxxxxx orální xxxxx. X dalších způsobů xxxxxxxx látky, xxxx xx inhalační xxxx xxxxx xxxxxxxx, může xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx expozice dána xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx.

1.4.5 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx 7 xxx x xxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xx orální xxxxxx xxxxxxxx (x xxxxxx, pitné xxxx xxxx xxxxxxxxx sondou). Xxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxx podávání, xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxx zvířatům xx xxxx xxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx experimentálního xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx jednorázově xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx překročit 1 xx/100 x xxxxxxx xxxxxxxxx (0,4 xx/100 x tělesné hmotnosti xx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxx), xxxxxxxx xxxx xxxxx roztoky, xxx xxx xxxxxx 2 ml/100 x xxxxxxx xxxxxxxxx.

X xxxxxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxx xxxxx, x kterých xxxxx koncentrace xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx, xx xxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx dávky xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxx xxxxxxx dávky.

Ve studiích xxxxxxxxxx xx podávání xxxxx žaludeční sondou xxxxx mláďata xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx obvykle xxxxxxx prostřednictvím mléka, xxxxx nezačne xxxxx xxxxxxxxx po xxxxxx xxxxxxxxx. Xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx na xxxxxxxx xxxxx x krmivu xxxx xxxxx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxxxxx začnou xxxxx posledního xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx.

X xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx nebo pitnou xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, aby xxxxxxxx použité xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx normální xxxxxxxxx xxxxx nebo xxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx krmiva xxxx xxxx. Xx-xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (ppm) v xxxxxx, xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxx x tělesné xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xx xxxxx zdůvodnit. Xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxx xx přizpůsobí xxx, xxx xx xxxxxxx konstantní xxxxxx xxxxx xxxxxxxx k xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxx podle xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xx třeba xxxx x úvahu xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.4.6 Uspořádání xxxxxx

X xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx látky se x xxxxxxxxxx xxxxxxxx (X) xxxxx a xxxxx xxxxxx xx 5. do 9. xxxxx xxxx. Xxxxx xxxxxxxx xxxxx u xxxxx a samic xxxxxxxx X1 xx xxxxx xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx; xxxxx xx xxxxx xxx xx xxxxxx, že x xxxxxxx, xxx xx xxxxxxxx látka xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx pitné vody, xxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx mláďat X1 zkoušené xxxxx xxx xxxxx laktačního xxxxxx. X obou xxxxxxx (P x X1) xx xx xxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx 10 xxxxx xxxx xxxxxxx páření. X xxxxxxxxxx se x xxxx xxxxxxx pokračuje x xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx. Nejsou-li xxxxx xxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx, měli xx xxx xxxxxxxx způsobem xxxxxxxx a xxxxxxxxx. X xxxxxxxxxx xxxxxxxx (X) xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx i xxxxx xxxxxxxx x až xx odstavení potomstva xxxxxxxx F X. Xxxxxxxxx xx nutno xxxxxxx modifikacím dávkovacího xxxxxxxx xx základě xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx, včetně xxxxxxxxxxxx xxxxx o xxxxxxxx, xxxxxxx metabolismu xxxx bioakumulaci. Obvykle xx xxxxx pro xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx vycházet x xxxxxxxx xxxxxxxx tělesné xxxxxxxxx. Velkou pozornost xx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxx látky xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx X x X1 xxxxxxxxx xx xx xxxx xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx dospělí samci x samice xxxxxxxx X a F1 xx xxxxxxxx způsobem xxxxxx, pokud xxx xxxxxx nezbytní k xxxxxxxxx reprodukčních účinků. Xxxxxxxxx xxxxxxxx X1, xxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxx, x xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx X2 xx po xxxxxxxxx xxxxxxxx způsobem xxxxxx.

1.4.7 Páření

1.4.7.1 Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (P)

U xxxxxxx xxxxxx se xxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxx samcem xx stejnou xxxxxx xxxxx (xxxxxxxx 1:1), xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx, nebo po xxxx xxxxxxx 2 xxxxx. Každý den xx xxxxxx vyšetří xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx vaginální xxxxx. Xxxxxx xxxx xxxxxxxx xx den, kdy xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx spermie. X xxxxxxx, xx xx xxxxxxx xxxxxxxxx, xx zváží spáření xx samci x xxxxxxxxxx plodností ze xxxxxx skupiny. Xxxxxxx xxxx xx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx. Xx třeba xx xxxxxxxxx xxxxxx sourozenců.

1.4.7.2 Xxxxxx xxxxxxxx X1

X xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx X1 xx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx F2 xx xxxxxxxxx xxxxxx z xxxxxxx xxxx alespoň xxxxx xxxxx x xxxxxx pro spáření x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx stejné xxxxxxx xxxxxxx, xxx x xxxxxxxxx vrhu. Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx vrhu xx provede náhodně, xxxxx nejsou xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxx pozorovány xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx x tělesné xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx. X xxxxxxx zjištěných odlišností xx x xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Logicky xx xxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx na xxxxxxx tělesné xxxxxxxxx, xxx xxxxxxxxx xx xxxx xxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx X1 xx xx nemělo xxxxxxxxxx před xxxxxxxxx xxxx pohlavní xxxxxxxx.

Xxxx, x kterých nedojde x xxxxxxxxx, je xxxxx vyšetřit xx xxxxxx xxxxxxxx příčiny xxxxxxxxxxx. Xxxxx postup xxxx xxxxxxxxx umožnění xxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx x pokusným xxxxxxxx x osvědčenou xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx vyšetření xxxxxxxxxxxxx orgánů xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx cyklu x xxxxxxxxxxxxxx.

1.4.7.3 Xxxxx xxxxxx

X xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx např. x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx x aplikací xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx po xxxxxx páření, xx xxxxxxxxxx opětovné připuštění xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x generace X x X1 xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx. Rovněž se xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx samce, x xxxxxxx nedošlo x xxxxxxxx mláďat x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx je x xxxxxxxxx generace xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx. měla by xxx pokusná zvířata xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx po xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx.

1.4.7.4 Xxxxxxxx xxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xx do xxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx popsat.

1.5 XXXXXXXXXX

1.5.1 Xxxxxxxx pozorování

Všeobecné xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx x x xxxxxxx xxxxxxxx látky xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx účinků xx xxxxxx látky. Xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx nebo prodlužovaného xxxx x xxxxxxx xxxxxxxx toxicity. Xxxxxxx xxxxxx xxxxx xx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx vyšetření, které xx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xx-xx xx možné, xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx denně, u xxxxx pokusných xxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx.

1.5.2 Xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx/xxxx u xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxxx xxxxxxx zvířata (xxxxxxxx X x X1) xx xxxxx x xxxxx xxx xxxxxxxx xxxxx a poté xxxxxxx jednou xxxxx. Xxxxxx rodičovské xxxxxxxx (X a X1) xx xxxxx 0., 7., 14. a 20. xxxx 21. xxx gestace, xxxxx xxxxxxxx xxx x xxxxxxx laktace xxx xxxxxx xxxx x xxxx x xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx individuálně x xxxxxxx xxxxxxxxx pokusného xxxxxxx. X xxxxxx xxxx xxxxxxx a xxxxx gestačního xxxxxx xx spotřeba krmiva xxxx xxxxxxxxx každý xxxxx. Xxxxx xx xxxxx xxxxxx xx xxxx, xxxx se xxxxxxxx xxxx alespoň xxxxxx xxxxx.

1.5.3 Estrální xxxxxx

Xxxx pářením x xxxxxxxxx x během xxxxxx xx x xxxxx generace X x X1 xxxxxxx xxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx stěrů, xxxxx xx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx. Při xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx/xxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x následně xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx březosti^7a).

1.5.4 Xxxxxxxxx xxxxxxxx

X xxxxx samců xxxxxxxx X x X 1 xx xx utracení zaznamená xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx a xxxxx x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxx xxxx 1.5.7, 1.5.8.1). Xxxxx varlata a xxxxxxxxxx x podskupiny xxxxxxx xxxxxx samců x xxxxx generace X x X1 xx xxxxxxx pro xxxxxxx homogenizačně xxxxxxxx xxxxxxxxx x kaudálních xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx. Xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxx x xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxxxx. Xxxxx se xxxxxx účinky xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxx x xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx o xxxxxx účinku xx xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxxxx spermatu u xxxxx xxxxx z xxxxx skupiny xxxxx xxxxx, xxxxx se xxxxxxx xxxxx pouze xx xxxxx x xxxxxxxxx skupiny x xx skupiny xxxxxxxx X x X1 x xxxxxxx dávkou.

Vypočítá xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx odolných testikulárních xxxxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx^7a). Kaudální xxxxxxx xxxxxxx xxx odvodit x xxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx kvalitativních xxxxxxxxx x xxxxx spermií xxxxxxxxx pomocí následného xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx tkáně. Xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx záznamy xxxx xxxxxxxxxxxx anebo xxxxxx-xx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx později, xx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxx podskupiny xxxxx xx všech xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat. X xxxxxx xxxxxxxxx se xxxxxxx provádí analýza x kontrolní skupiny x u xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx x aplikací (např. xxxx na xxxxx, xxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx xxxxxxx), xxxx xxxxx xxxxxxxx analýzu x xxxxxxxxx dávkových xxxxxx. Xxxxx se xxxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx u xxxxxxx x vysokou dávkou, xx nutné xxxxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx) xx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xx video xxxxxxxx xx xxxxxxxx. Xxxxxxx xx odeberou xxx, xxx došlo x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, x xxxxxx vhodných xxxxx xx zředí pro xxxxxxx motility^7a). Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx pohyblivých xxxxxxx xx stanoví subjektivně, xxxx xxxxxxxxxx. Pokud xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx pohyblivosti^7a), spočívá xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx průměrné xxxxxxxxx dráhy a xxxxxxxx xxxx lineárního xxxxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxx videozáznam xxxxxx^7a) xxxxx xxxx zobrazení xxxxx xxxxx zaznamenána xxxxx způsobem, stačí xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx x kontrolní xxxxxxx a x xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx x xxxxx x xxxxxxxx P x X1, pokud xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx spojených s xxxxxxxx. V takovém xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx rovněž skupiny x xxxxx xxxxxx xxxxx. Pokud xxxxxx x dispozici xxxxx xxxxxxxxx záznamy xxx xxxxxxxxxxx, analyzují xx xxxxxx všechny xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx se xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx epididymálních xxxxxxx (xxxx spermií x xxxxxxxxx). Xxxxxxx (xxxxxxxxx 200 na xxxxxx) xx vyšetří xxxx stabilní, xxxxx xxxxxxxxx^7a) x xxxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xx měly zahrnovat xxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx. Hodnocení xx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx skupin xxxxx xxxxxx xxxxx bezprostředně xx xxxxxxxx pokusných xxxxxx, xxxx xxxxxxx xx základě xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxx-xx stěry zakonzervované, xxx xx rovněž xxxxxxxxxx xxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx. Xxxxx se xxxxxxxx xxxxx účinky spojené x xxxxxxxx (xxxx. xxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx), není nutné xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx. Pokud xx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx x aplikací x xxxxxxx s vysokou xxxxxx, xxx xx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx s nižšími xxxxxxx.

Xxxxx již xxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx v rámci xxxxxxx 90 xxx xxxxxxxx studie xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxxx xxxxx xx x xxxxx dvougenerační xxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxx vzorky xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx x generace X xxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.5.5 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxx xx xxxxxxx xx nejdříve po xxxx (v nultý xxx xxxxxxx), aby xxxx možné xxxxxxxx xxxxx a xxxxxxx xxxxxx, xxxxx mrtvě x xxxx narozených xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx, xxxxx xxxx nalezena xxxxx x xxx 0, xx xxxxxxx xx možné defekty x xxxxxxx smrti (xxxxxx-xx rozložená) x xxxxxxx xx xxxxxxxx. Xxxx xxxxxxx se xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xx xxxxxxxx (v xxxxx xxx xxxxxxx) xxxx xxxxx 1. dne x xxxx se xxxx v xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxx. v 4., 7., 14., x 21. xxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxxx se xxxxxxx xxxx behaviorální xxxxxxxxxxx xxxxxxxx u xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx vývoj x xxxxxxxxx xx zaznamenává xxxxxx podle přírůstku xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx parametry (xxxx. xxxxxxxx xxx a xxx, xxxxxxxxxxx xxxx, xxxx xxxxx) xxxxx xxxxxxxxxx doplňkové xxxxxxxxx, xxx u těchto xxxxx xx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx v xxxxx kontextu údajů x xxxxxxxx xxxxxxxx (xxxx. xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx)^7a). Xxxxxxxxxx xx provést xxxxxxx xxxxxxxxx (xxxx. pohybová xxxxxxxx, smyslové xxxxxx, xxxxxxxx ontogeneze) xxxxxxxxx xxxxxxxx X1 xxxx xxxx xx xxxxxxxxx, x xx xxxxxxx xxxxxxxxx týkající xx xxxxxxxx xxxxxxxx, nejsou-li xxxxxx vyšetření xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. X xxxxxxxxxxx potomků xxxxxxxx X1 xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xx třeba xxxxxxxx xxxxx, xx xxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxxx předkožky. X xxxxxx xxxxxxxx F2 xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx vzdálenost během xxxxxxxxxxxxx dne 0, xx-xx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx x generace F1 xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxx lze xxxxxxxx x skupin, xxxxx jinak xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx (např. xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx hmotnosti xxx.). Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx vyšetření, xxxxxx xx xx xxxxxxxx x mláďat xxxxxxxxx x xxxxxx.

1.5.6 Xxxxxxx pitva

Po xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx se xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (X x X1), všechna xxxxxxx xx zevními xxxxxxxxxx xxxx klinickými známkami x rovněž xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxx x xxxx z xxxx xxxxxxxx F1 x F2 makroskopicky xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx anebo xxxxxxxxxxx xxxxx. Speciální xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. X mláďat, xxxxx jsou xxxxxxxx xxxxxxxx utracena ve xxxxx xxxxxx, x x xxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxx rozložena, xx xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx se xxxxxxx na přítomnost x počet xxxxxxxxxxx xxxxxxx v xxxxxx.

1.5.7 Xxxxxxxx xxxxxx

X okamžiku xxxxxxxx xx x xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx X x F1 stanoví xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx orgánů (xxxxxx xxxxxx xx xxxxx vážit xxxxxxxxxx):

- xxxxxx, xxxxxxxxx,

- xxxxxxx, xxxxxxxxxx (celkem x xxxxxxxx),

- xxxxxxxx,

- semenné xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx a x xxxxxxxxx (xxxx jedna xxxxxxxx),

- mozek, játra, xxxxxxx, xxxxxxx, hypofýza, xxxxxx xxxxx a xxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx orgány.

U mláďat xxxxxxxx F1 a X2 xxxxxxxxx x xxxxx se xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx v xxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxx vybraného xxxxxxx x každého xxxxxxx x xxxx (xxx xxxx 1.5.6) xx xxxxx tyto xxxxxx: xxxxx, xxxxxxx x brzlík.

Je-li xx xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx xx xxxxxxxx celkové xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx x souvislosti x xxxxxxxx xxxxxxxxxx v xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.5.8 Xxxxxxxxxxxxxx

1.5.8.1 Xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx

Xxx histopatologické xxxxxxxxx xx xxxxxxxx x xx vhodném xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat (X x F1) xxxx xxxxxx reprezentativní xxxxxx:

- pochva, děloha x děložním xxxxxx x vaječníky (uložené xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx),

- jedno varle (xxxxxxx v Xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx prostředku), jedno xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxx, xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxx,

- xxx xxxxx xxxxxx cílový xxxxx xxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx zvířat xxxxxxxx P a X1 xxxxxxxxx x xxxxxx.

X všech xxxxxxxxx xxxxxx generace X x X1 xx xxxxxxx x vysokou xxxxxx x x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxxx u pokusných xxxxxx xxxxxxxx X xxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx s aplikací xxxxx u xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxx x xxxxxxx dávkou, které xxxxx xxxxxxxx stanovit xxxxx NOAEL. Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx navíc xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx skupiny x xxxxxx a xxxxxxx xxxxxx, x kterých xx podezření na xxxxxxxx xxxxxxxx, např. x xxxx, x xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx, zabřeznutí, xxxxxxxxx xxxx x xxxx xxxxxxxx potomstva nebo x xxxxxxx byl xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx, xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx léze, xxxx xxxx. atrofie nebo xxxxxx.

Xx xxxxxx zjištění xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx, xxxx xxxx xxxx. xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxx zárodečných xxxxx, xxxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxx rozrušení xxxxxxxxxxxxx xxxxx x dutině, xx xxxxxxx podrobné xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (xxxx. pomocí Xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx do xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx 4 - 5 µx)^7a). Xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxx x kaudální xxxxx, xxxxx xxx xxxxxxxxx vyhodnocením podélného xxxx. U nadvarlete xx vyšetří xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx x xxxxxxxxxx xxxx xxxxx, xxxxxxxxx xxxx xxxxx x xxxxxxxxxx spermií. X xxxxxxxxx samčí xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxx PAS x xxxxxxxxx hematoxylinem.

Postlaktační xxxxxxxx xx xxx obsahovat xxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxx a rovněž xxxxxxxx žlutá xxxxxxx x období laktace. Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxx kvalitativní xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxx xxxxxxxx F1 xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx původních xxxxxxxx. X vyhodnocení xxxxxxxxx xxxxxxx xx nutné xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx řezů vaječníků x xxxxxxxx vzorků xxxx. S xxxxx xxxxxxx srovnání xxxxxxxxx x testované x xxxxxxxxx skupiny by xxxx xxxxxxxxx zahrnovat xxxxxxx počtu xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxx xxxxxxxxxxx s xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx^7a).

1.5.8.2 Xxxxxxxxx xxxxxxx

Xxx xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření xx ve xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx makroskopicky xxxxxxxxxx xxxx x xxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxx xx zevními xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xx jednoho xxxxxxx xxxxxxxxx mláděte x xxxxxxx pohlaví x xxxx x xxxx xxxxxxxx F1 x X2, xxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx charakterizace xxxxxxxxxx tkání xx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

2 XXXX

2.1 XXXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx individuálně a xxxxxx xx xx xxxxxxx tak, xxx xxx u každé xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx uveden xxxxx pokusných xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx z xxxxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, počet xxxxxxxx xxxxx, xxxxx březích xxxxx, počet xxxxxxxxx xxxxxx vykazujících xxxxxxxx xxxxxxxx, popis xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx účinků, typy xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx; xxxxxx se xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx x xx třeba xx xxxxxxxxx. Xxx analýzu xxx xx vhodné xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx-xxxxxx. Xxxxxxxx xx xxx xxxxxxxxx dostatečné xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, aby xxxx xxxx xxxxxxx xxxxx vyhodnotit a xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxx.

2.2 XXXXXXXXX VÝSLEDKŮ

Výsledky xxxx xxxxxxxxxxxxx studie xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx včetně xxxxx a mikroskopických xxxxxx. X hodnocení xxxx být xxxxxxx, xxx existuje xxxx xxxxxxxxxx souvislost xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxxxx výkonnost x xxxxxxxxx xxxx, změny xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xx mortalitu x xxxxx xxxxxxx účinky. Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx se přihlédne x fyzikálně-chemickým xxxxxxxxxxx xxxxxxxx látky x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx, jsou-li x xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx toxicity xx xxxx zajistit xxxxxxxxxxx xxxxx úrovně xxxxx xxx účinku x vysvětlení xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx reprodukci, xxx, laktaci, postnatální xxxxx xxxxxx růstu x pohlavního vývoje.

2.3 XXXXXXXXXXXX VÝSLEDKŮ

Dvougenerační xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx všech xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx informace x reprodukčních xxxxxxxxxxx x x xxxxxx, xxxxx, dozrávání x xxxxxxxxx potomstva. Výsledky xxxxxx xx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx s xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx xxxx studie lze xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx zkoušení xxxxxxxx xxxxx. Extrapolace xxxxxxxx xxxx xxxxxx xx člověka xxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxx. Xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx výsledků xxxxxxx x xxx, xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxx xxx xxxxxx x x xxxxxxxxx expozici xxxxxxx^7a).

3 XXXXXXX POKUSU, XXXXXXXX XXXXXX A XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx s xxxxxxxxxxx právními xxxxxxxx ^9),10) xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

3.1 Xxxxxx x průběhu xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxx xxxxx:

- fyzikální xxxxxxxxxx x popřípadě xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx,

- xxxxx x xxxxxxxx,

- xxxxxxx.

Xxxxxxxxx (x xxxxxxx potřeby):

- zdůvodnění xxxxxx xxxxxx vehikula, xxxxx xxxx xxxxxxx xxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxx a xxxx,

- xxxxx, xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxx, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxx, xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxx xxx.,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx pokusných xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx:

- xxxxxxxxxx xxxxxx úrovně látky,

- xxxxxxxx xxxxx o xxxxxxx zkoušené xxxxx/xxxxxx, x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx,

- xxxxxxx a homogenita xxxxxxxxxx,

- xxxxxxxx údaje x podávání xxxxxxxx xxxxx,

- x xxxxxxx xxxxxxx přepočet koncentrace xxxxxxxx látky (xxx) x xxxxxx/xxxxx xxxx xx xxxxxxxxx dávku (xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx xx den), xx-xx xx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxx x xxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxxxx xxxxxx x xxxx, xxxx-xx x xxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxx (xxxxxxxxx tělesné xxxxxxxxx xx xxxx spotřebovaného xxxxxx) x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx X x F1 x výjimkou xxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx třetiny xxxxxxx,

- xxxxx x xxxxxxxx (xxxx-xx k xxxxxxxxx),

- xxxxx x tělesné xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx X x F1 vybraných x páření,

- xxxxx x hmotnosti xxxx x mláďat,

- tělesná xxxxxxxx xxx utracení x xxxxx o xxxxxxxxx a relativní xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxx, xxxxxxxxx x trvání (xxxx xxxxxxx x xxxxxxxx průběh) xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxxxxxx x nevratných změn),

- xxx úhynu xxxxx xxxxxx nebo údaj, xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx až do xxx utracení,

- xxxxx x xxxxxxx reakci xxxxx xxxxxxx x xxxxx, včetně xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxx; xxxxxx by xxxx xxxxxx údaje xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxx koeficientů,

- toxické xxxx xxxx xxxxxx xx reprodukci, potomstvo, xxxxxxxxxxx xxxx atd.,

- xxxxxxx nálezy,

- podrobný xxxxx xxxxx histopatologických xxxxxx,

- xxxxx xxxxx x normálním cyklem x xxxxxxxx X x X1 x xxxxx xxxxx,

- xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx epididymálních xxxxxxx, xxxxxxxx progresivně xxxxxxxxxxx spermií, procento xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx spermií x xxxxxxxx spermií xx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx,

- xxxx xx xxxxxx xxxxxx počtu xxx xxxx pářením,

- xxxxx xxxxxxx,

- počet xxxxxxxxxx, žlutých xxxxxxx, xxxxxxxx xxxx,

- počet xxxx xxxxxxxxxx mláďat x xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx abnormalitami x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxx xxxxxxxxx,

- xxxxx o xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx a xxxxx údaje x xxxxxxxxxxxx xxxxxx; xxxxxxxxx xxxxxxx vývojové znaky xx xxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx vyhodnocení xxxxxxxx, je-li to xxxxx.

Xxxxxxx x interpretace xxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxxx hodnot XXXXX xxx xxxxxx xx samice x xxxxxxxxx.

X.36 XXXXXXXXXXXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx.¹⁾

1.1 Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx vhodnou cestou. X xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxx podávána xxxxxxxxxxx xxxx opakovaně x průběhu xxxxxxxxx xxxx jedné nebo xxxxxxxx skupinám experimentálních xxxxxx. Látka, respektive xxxx xxxxxxxxxx, xxxx xxx xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx v xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxx v xxxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxx být xxxxxxxxx x "neznačenou" xx "xxxxxxxx" formou xxxxxxxxx xxxxx. Jestliže je xxxxxxx xxxxxxx, umístí xx tak, xxx xxxxxxxx co xxxxxxx xxxxxxxxx x osudu xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx.

1.2 Popis xxxxxxxxx xxxxxx

1.3 Xxxxxxxx

Xxxxxxx zvířata xxxx xxxxxxx s xxxxxxx na druh, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx s xxxxxxxxxxx §15 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, aby xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx stanoví §10 xxxxxxxxxx právního předpisu.¹⁰⁾ Xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx náhodně xxxxxxxxx xx xxxxxx. Xxx xxxxxx speciálních xxxxxx xx xxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xx premedikovaných xxxxxx.

1.3.1 Experimentální xxxxxxxx

1.3.1.1 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxxxxxxxx studie xx xxxxxxxxx na xxxxxx či xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx nebo uvažovaných xxx užití v xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx testovanou xxxxxx. Xxxxxxxx xxxx xxx testování xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx by xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx ± 20 % xxxxxxxx xxxxxxx.

1.3.1.2 Počet x xxxxxxx

Xxx xxxxxx absorpce x xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx 4 xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. Xxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx studie xx obou xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxx nalezeny xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx pohlaví, xxxxx xx xxxxx testovat 4 xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx. V xxxxxxx xxxxxxxxx druhů xxxxxx (xxxxxx než hlodavců) xx možné použít xxxxx počet zvířat.

Je-li xxxxxxxxx tkáňová xxxxxxxxxx, xxx je xxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx x xxxxx xxx xxxxx xxxxxx, xxxxx budou xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx xxxx, xxx počet xxxxxxxx xxxx, x xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xx-xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxx xxxxxxx zvířat xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxx-xx xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxx x sledovaných xxxxxxxx xxxxxxxxx, pak xx xxxxxxx, xxx xxxx xx skupině tolik xxxxxx, xxx x xxxxxx xxxxxxx intervalu xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx byla xx xxxxxxx minimálně 2 xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx, xxx xxx látku xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx charakteristiky xx fázi xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx.

1.3.1.3 Dávky

V xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx podání xx xxxxxxx xxxxxxx 2 xxxxx dávky xxxxxxxxx xxxxx, x to xxxxx dávka, xx xxxxx nemá xxxxx xxxxxxx účinky x xxxxxx xxxxx, po xxxxx mohou být xxxxxxxx xxxxx v xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx toxické xxxxxx.

X případě opakovaného xxxxxxxx xx většinou xxxxxxxxxx podání nízkých xxxxx xxxxx. Xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxxxx.

1.3.1.4 Xxxxxx aplikace

Toxikokinetické xxxxxx xx provádí xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x, xx-xx xx xxxxxx, x xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxx, jak xxxx používány x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx studiích. Xxxxxxxxx xxxxx xx xxx' xxxxxxxx orálně xxxxxx nebo v xxxxxxx, xxxx se xxxxxxxx xx kůži, xxxx xxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxxx experimentálních zvířat. Xxxxxxxxxxxx podání xxxxxxxxx xxxxx xxxx být xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxx aplikace. Xxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx o xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx.

Xxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx vehikula x xxxxxxxxxx xxxxxx. Pozornost xx potřeba xxxxxxx x xxxxxxxx ve xxxxxxxxxxx x xxxxxxx, xx-xx xxxxxxxxx látka xxxxxx xxxxxx xxxx x xxxxxxx, a xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx xx-xx testovaná xxxxx podávána x xxxxxxx.

1.3.1.5 Doba sledování

Všechna xxxxxxx se sledují xxxxx a zaznamenávají xx xxxxxxxx xxxxxxxx x další xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxx o xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxx.

1.3.1.6 Xxxxx xxxxxxx

Xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx je xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx účelu. Ve xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx je xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx podáním testované xxxxx vyhladovět.

1.3.1.7 Xxxxxxxx

Xx xxxxxxxxx rychlosti x xxxxxxx absorpce xxxxxxxx xxxxx mohou být xxxxxxx xxxxx xxxxxx x nebo xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxxxxxx xxxxxxxx se xxxxxx xx xxxxxxx, xx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx podávána xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx zajišťuje xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx), a xx xxxx.:

- stanovení množství xxxxxxxxx xxxxx a xx. xxxxxx metabolitů x exkretech, např. x moči, žluči, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxx x také xxxxxx xxxxxx x xxxxxxx,

- xxxxxxxxx biologické xxxxxxxx (xxxx. xxxxxx akutní xxxxxxxx) xxxx testovanou x xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx skupinou,

- xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx. jejích xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx mezi xxxxxxxxxx a kontrolní x xxxxxxxx referenční xxxxxxxx,

- xxxxxxxxx plochy xxx xxxxxxx závislosti xxxxxxxxxxx testované látky x xx. xxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxx xx čase x xxxxxxxxx x xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.3.2 Xxxxxxxxxx

X současné xxxx jsou xxxxxxxx 2 xxxxxxxx, z xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxx použity xxxxx xx xxx:

- xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx autoradiografie xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx;

- kvantitativní xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx a množství xxxxxxxxx látky x xxxxxx případných metabolitů x xxxxxxx x xxxxxxxx, xxxxxxxxx ze xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx intervalech po xxxxxxxx xxxxxxxx.

1.3.3 Xxxxxxxxxx

Xxx xxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxx xxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxx a x xxxxxxxx případech xxxx. Xxxxxxxx testované xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx metabolitů xx x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx několikrát xx xxxxxx látky, x xx xxx do xxxxxxxxx 95 % x xxxxxxxx množství xxxx xxxxxxx 7 xxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xx speciálních xxxxxxxxx xx sleduje xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxx v xxxx xxxxxxx testovaných xxxxxx.

1.3.4 Xxxxxxxxxxxx

X určení xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx. Měla by xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx schéma xxx, xxx je xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx studií. Xxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx může být xxxxxxxxx xxxxxxxxx in xxxxx xxxxxx.

Xxxxx informace x xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx x toxicitou xxxxx xxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx. xxxxxxx účinků xxxxx na enzymy xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx obsahujících - XX xxxxxxx a xxxx xxxxx xxxxx xx makromolekuly.

2 ÚDAJE

Získané xxxxx se podle xxxx prováděné xxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx, xxxxx možno xxxxxxxxxx xxxxxxxxx znázorněním.

Pro xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx se xxxxxx průměry x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx ve xxxxxx x času, xxxxx, xxxxx x xxxxxxx (pokud xx xx xxxxxxxx). Xxxx xxxxxxxxx x množství x rychlost xxxxxxxxxx xx stanoví xxxxxxxx xxxxxxxx. X případě xxxxxxxxxxxxx studií by xxxx být xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx cesty xxxxxxxxx xxxxx.

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx a o xxxxxxx xxxxxx je xxxxx vést protokol.

Podle xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx zpráva x xxxxx xxxxxxxxxxx údaje:

- xxxxxxxxx xxxx, kmen, xxxxx, xxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxxxx značeného xxxxxxxxx, xxxxxxxx xxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxx(x) podání x xxxxxxx použitá xxxxxxxx,

- xxxxxxx x x xxxxxxx pozorované účinky,

- xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xx. xxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx vzduchu,

- tabulky xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx, xxxxx, xxxxxx, xxxx, xxxxx a xxxxxx,

- uvedení xxxxxxx xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xx xxxx,

- metody xxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- metody xxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx týkající se xxxxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.37 XXXXXX XXXXXXXXXXXXX ORGANICKÝCH XXXXXXXXX XXXXXXX - XXXXXX XXXXXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁴⁾

1.1 Xxxx

Xxx xxxxxxxxx x vyhodnocení toxických xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx látek xxxxxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxx nemůže xxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxxxx organických xxxxxxxxx xxxxxxx byly pozorovány xxxxxxxx xxxxxxx neurotoxicity x xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx metodou.

Vyšetřovací xxxxx in xxxxx xxxxx xxx použity xxx xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx mohou xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx x xx xxxxx studií xxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx, xx xxxxx xxxx schopnost xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

1.2 Xxxxxxxx

Xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx x názvu xxxx xxxxxx xxxx "xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx" xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx xxxx anhydridy kyseliny xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx thiofosforečných, xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, nebo xxxx látky, xxxxx xxxxx xxxxxxxx pozdní xxxxxxxxxxxxx, pozorovanou u xxxxxxxxx xxxxx této xxxxxxx.

Xxxxxx neurotoxicita je xxxxxxx xxxxxxxxxxx se xxxxxx, distální xxxxxxxxxx, xxxxxxx x xxxx x periferním xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx příznaků, x xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx esterázy - XXX (xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx) v xxxxxxx tkáni.

1.3 Xxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxxx látka xxxx xxx testována xx xxxxxxxxx kontrolní skupině x průkazu, xx x xxxxxxxxxxxxx podmínkách xx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx používané xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx účinkem xx xxx-x-xxxxxxxxxxx (CAS 78-30-8, XXXXXX 201-103-5, xxxxxxxx xxxxx: xxxx(2-xxxxxxxxxx) xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxx: xxx-x-xxxxxxxxxxxx (XXXX).

1.4 Princip xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx orálně x jediné dávce xxxxxxxx, chráněným xxxx xxxxxxx akutními cholinergními xxxxxx. Zvířata se xxxxxxxx po xxxx 21 dnů, xxxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx a xxxxxx. Xxxxxxxxxxx vyšetření, xxxxxxx xxxxxxxx XXX, xx xxxxxxx u xxxxxx xxxxxxx vybraných x každé xxxxxxx, xxxxxxx 24 x 48 hodin xx xxxxxx xxxxx. 21 xxx xx podání xxxxx jsou xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

1.5 Xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx

1.5.1 Příprava

Mladé xxxxxx xxxxxxx slepice xxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx onemocnění x xxxxxxxxxxxxxx xxxxx x x normální xxxxx xx náhodně xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx jsou xxxxxxx s ohledem xx xxxx, xxxxxxx x stáří x xxxxxxx x ustanovením §15 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx jednotlivých xxxxxx. Dobu navykání xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxxxxxxx xx dostatečně xxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxx volný xxxxx xxxxxx x snadné xxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx látka xx xxxxxx orálně xxxxxx, želatinovými xxxxxxxxx xxxx xxxxx srovnatelnou xxxxxxx. Xxxxxxxx se xxxxxxxx neředěné xxxx xxxxxxxxxx ve vhodném xxxxxxxx, jako xx xxxxxxxxx kukuřičný xxxx. Xxxxx látky je xxxxxx rozpustit, xxxxx xxxxx dávky pevných xxxxx v xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx by se xxxxxxxx dostatečně xxxxxxxx. X nevodných nosičů xxxx xxx známy xxxx určeny xxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.5.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.5.2.1 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxxxxx xx xxxxx nosnice kura xxxxxxxx (Gallus xxxxxx xxxxxxxxxx) ve xxxx 8 xx 12 xxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxxxx x standardní xxxxxxxxx x xxxxxxx xx xx xxxxxxxx, xxxxx dovolují xxxxx xxxxx.

1.5.2.2 Počet x xxxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx s xxxxxxxxx, tak xxxxxxxxx xxxxxxxxx skupina. S xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx se xx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx x xxxxxxxxx.

X xxxxx xxxxxxx xx xxx dostatečný počet xxxxxx, aby xxxxxxx 6 x xxxx xxxxx xxx utraceno xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (3 první a 3 xxxxx xxx xx podání) a xxx 6 z xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx 21 xxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxxx skupina xx xxxx testovat xxxxxxxx xxxx xx může xxxxxx kontrolní skupina x xxxxxxx xxxxxxxx. Xx xxx alespoň 6 xxxxxx, xxxxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx, 3 xxxxxxx xxxx xxxxxx pro xxxxxxxxx x 3 xxxxxxx xxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, když xx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx změní xxxxxxx xx xxxxxxxxxx prvků xxxxx (xxxx. xxxxxxx, xxxxxxx, podmínky xxxxx).

1.5.2.3 Xxxxx dávek

Má xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx studie x využitím xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx a xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxx xx dala xxxxxxxx xxxxxx, která xxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxx. Určitá xxxxxxxx xx x xxxx xxxxxxxxx studii xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxx. Xxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx, x xxxxxx xx známo, že xxxxxxxxxxxxx x pozdními xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. X xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx (viz metoda X.1 xxx). Historické xxxxx pro xxxxxxx xxxx xxxx toxikologické xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxx xxxxxxxxx při xxxxxx xxxxx.

Xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx látky x xxxxxx xxxxxx xx xxxx xxx xx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx x výsledkům předběžné xxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxxxx limitu xxxxx 2000 mg.kg^-1 xxxxxxx xxxxxxxxx. Případné xxxxx by xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx, xx xx xxxxx xxx xxxxxxxxx a xx 21 xxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxx jiný xxxxxxxx xxxxxxxxx, o xxxxxx xx xxxxx, xx xxxxxxxxxxxxx s xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx, xx xx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx účinky.

Jestliže xxxx x dávkou xxxxxxx 2000 mg.kg^-1 tělesné xxxxxxxxx, xx použití xxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxx studii, nevyvolá xxxxx xxxxxxxxxx toxické xxxxxx a jestliže xxxxx xxxxx x xxxxx x příbuznou xxxxxxxxxx xxxx důvod xxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxx x xxxxxxx xxxxx xxxxx. Xxxxxxx xxxx xx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxx se u xxxx, xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx.

Xxxx xxxxxxxxxx xx 21 xxx.

1.5.3 Xxxxx xxxxxxx

Xx aplikaci xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx před xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx cholinergního účinku, xx xxxxxxxxx látka xxxxxx x xxxxxx xxxxx.

1.5.3.1 Xxxxxxxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxxxxx xx začít okamžitě xx xxxxxx látky. Xxxxxxx xxxxxxx se xxxxxxx pozorují několikrát x xxxxxxx xxxxxxx 2 dnů x xxx xxxxx xxxxxx xxxxx xx dobu 21 xxx xxxx xxxxx nebudou xxxxxxxx xxxxx xxxxx. Veškeré xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx, včetně xxxxxxx, xxxx, stupně a xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx čtyřstupňové xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xx paréza. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxx se xxxxxxx vykazující xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx např. vystupování xx xxxxxxx, xxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx třeba xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx.

1.5.3.2 Tělesná xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx testované xxxxx x xxx xxxxx xxxxxx týdně.

1.5.3.3 Xxxxxxxxx

6 xxxxxx xxxxxxx vybraných x každé testované x xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx x 3 xxxxxxx x xxxxxxxxx kontrolní xxxxxxx (xx-xx xxxxxxx xxxxxxx) xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxx. Xxx xxxxxxx inhibice NTE xx vyjmou mozek x lumbální mícha. Xx vhodné xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxx xxxx xx xxxxxxxx XXX. Xxxxx se xxxxxxxx 3 xxxxxxx x xxxxxxxxx a xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx 24 xxxxxxxx x xxxxx xxx xx 48 hodinách, 3 xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx skupiny xx xxxxxxxx xxxxx xx 24 xxxxxxxx. Xxxxxxxx pozorování klinických xxxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxx xxxxx xx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx (xxxxxxx xx xxxxxx cholinergních xxxxxxxx), xxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx xx 3 xxxxxx, x xx mezi 24 xx 72 xxxxxxxx xx podání xxxxx.

X xxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx provede xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx (XXxX). Xx vivo xxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx AChE, xxx xxxx xxxx x xxxxxxxxx Xxxxx xxxx xxxxxxxxxx AChE.

1.5.3.4 Xxxxx

Xxxxx xxxxx zvířat (xxxxxxxxx xxxxxxxxxx i xxxxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx stav) zahrnuje xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx stavu xxxxx x xxxxx.

1.5.3.5 Xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření

Nervová tkáň x xxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxxxxxxx xxx biochemické xxxxxx) xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Tkáně xx xxxxxx in xxxx xx použití perfuzních xxxxxxx. Xxxxxxx xx: xxxxxxx (xxxxxxx podélný xxx), xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx - řezy xxxxx se provádějí x xxxxx krční xxxxx, xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxx, x xxxxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxx xxxxxxxx část x x. tibialis (x xxxx xxxxx x m.gastrocnemius) a x n. xxxxxxxxxxx. Xxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx x axony.

2 XXXX X XXXXXX XXXXX

Xxxxxxxxx xxxxxxxx o xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx (biochemie, xxxxxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx) xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xx pozdní xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxx sledování.

Uvádějí xx xxxxx xxx xxxxxxxxxx zvířata. Xxxxx xx xxxx sestaví xx xxxxxxx. X xx musí xxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx počet xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx x počet xxxxxx jevících xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx účinky, typy x xxxxxx těchto xxxxxxxxx xxxx účinků x xxxxxxxx zvířat xxxxxxxxxxxx každý xxx x xxxxxx xxxxxxxxx xxxx účinku.

Výsledky xxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxx xxxxxxx chování, xxxxxxxxxxxxx x histopatologickými nálezy x dalšími xxxxxxxxxxxx xxxx u xxxxxxxxxxx x kontrolních xxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx xx třeba xxxxxxxxxx vhodnou x xxxxxx uznávanou statistickou xxxxxxx. Statistické xxxxxx xx zvolí již x xxxx plánování xxxxxx.

3 XXXXXXX POKUSU, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx protokol.

Testovaná xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxxxxx;

- xxxxx x stáří xxxxxx;

- xxxxx, xxxxxxxx ustájení xxx.;

- xxxxxxxxx jednotlivých xxxxxx na xxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxxx:

- xxxxxxxx xxxxx o přípravě, xxxxxxxxx a homogenitě xxxxxxxxx látky;

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx;

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx;

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx a xxxxxxx xxxx;

- xxxxxxxxxx vybrané xxxxxx xxxxx;

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx, objemu x xxxxxxxxx formě xxxxxxxxxx xxxxx;

- podrobné údaje x podání xxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxx x xxxxxxx hmotnosti;

- údaje x toxických xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx skupin, xxxxxx úmrtnosti;

- charakter, xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx (xx xxxxxxxx xxxx nevratných);

- xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx;

- pitevní nálezy;

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx;

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxxxx xx xx xxxxx.

Xxxxxxx.

Xxxxxx.

X.38 POZDNÍ XXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXX XXXXXXXXX XXXXXXX

28XXXXX XXXXXXXXX XXXXXXXX

1 METODA xx x xxxxxxx x xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁴⁾

1.1 Úvod

Při xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx látek je xxxxxxxx xxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxx být xxxxxxx v xxxxxx xxxxxxxx toxicity. U xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx pozorovány xxxxxxxx projevy neurotoxicity x mají xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxx xxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx látek, xxxxx xxxxx vyvolat xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx. Negativní xxxxx z in xxxxx studií xxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx, xx xxxxx nemá xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx neurotoxicitu.

Tento 28xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx informace x xxxxxx zdravotním xxxxxx vznikajícím z xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx krátkého xxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxx informace x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx dávce x xxxx xxxxxxxxxx odhad xxxxxxx xxxxxxxxx úrovní, xx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx žádné xxxxxxxxxx xxxxxx. Tato xxxxxx xx xxxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxxx bezpečné xxxxxxxx.

1.2 Xxxxxxxx

Xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxx xxxx xxxxxx xxxx "xxxxxxxxx sloučeniny xxxxxxx" xxxxx elektricky xxxxxxxxx organické estery, xxxxxxxxxx xxxx anhydridy xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxx amidofosforečné xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxx jiné látky, xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx x některých látek xxxx skupiny.

Pozdní neurotoxicita xx xxxxxxx projevující xx xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxx x xxxx a xxxxxxxxxx xxxxx s xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x dále xxxxxxxx x stárnutím specifické xxxxxxxx - NTE (xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx) x xxxxxxx xxxxx.

1.3 Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxx orálně xxxxxxxx xx dobu 28 xxx. Xxxxxxx jsou xxxxxxxxx nejméně jednou xxxxx, xxxxxxxxxxx se xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxx ještě 14 xxx xx xxxxxxxx xxxxx. Biochemické xxxxxxxxx, xxxxxxx inhibice XXX, xx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx z xxxxx xxxxxxx 24 x 48 xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx. 2 xxxxx po xxxxxxxx dávce jsou xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x je provedeno xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření vybraných xxxxxxxxx tkání.

1.4 Popis xxxxxxxxx xxxxxx

1.4.1 Xxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x ohledem xx xxxx, xxxxxxx, x xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ x označena tak, xxx xxxx možná xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx stanoví §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾

Xxxxx xxxxxx dospělé xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx léčby x x xxxxxxxx chůzí xx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx 5 xxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx chována v xxxxxxxxxx chovu x xxxxxx, x xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxx volný xxxxx xxxxxx x snadné xxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx orálně, xxxxx 7 xxx x xxxxx, xxx' xxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx jinou xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx nebo xxxxxxxxxx ve xxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xx xxxxxxxxx kukuřičný xxxx. Xxxxx xxxxx je xxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx by xx xxxxxxxx dostatečně xxxxxxxx. X xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxx xxxx určeny před xxxxxx jejich xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

1.4.2.1 Xxxxxxx zvířata

Doporučují xx xxxxx nosnice kura xxxxxxxx (Xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx) ve xxxx 8 až 12 xxxxxx. Používají xx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xx xx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxx volný xxxxx.

1.4.2.2 Xxxxx a xxxxxxx

Xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx 3 úrovně xxxxx x 1 xxxxxxxxx skupinu x xxxxxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xx zvířaty x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx x xxxxxxxxx.

X xxxxx xxxxxxx má xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx, xxx alespoň 6 x xxxx xxxxx xxx xxxxxxxx pro xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (3 x každém xx 2 xxxxxxxx bodů) x xxx 6 x nich xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx.

1.4.2.3 Xxxxx xxxxx

Xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx s přihlédnutím xx 3 výsledkům x akutního xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx x x dalším xxxxxx x toxicitě xxxx xxxxxxxx testované xxxxx. Nejvyšší xxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx účinky, nejlépe xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx žádné uhynutí xxx xxxxxx utrpení. Xxxx xx zvolí xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx. Nejnižší xxxxx by xxxxxx xxxxxxx xxxxx příznaky xxxxxxxx.

1.4.2.4 Limitní test

Jestliže xxxx s dávkou xxxxxxx 1000 mg.kg^-1 xxxxxxx xxxxxxxxx a xxx, za xxxxxxx xxxxxxx popsaných xxx xxxx xxxxxx, xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx toxické xxxxxx a xxxxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxx s příbuznou xxxxxxxxxx není důvod xxxxxxxx xxxxxxxx, pak xxxx xxxxx xxxxxxxx x studii x xxxxxxx xxxxx dávky. Xxxxxxx test xx xxxxxxxxx, pokud xxxxxxxx xxxxxxxxxxx se x xxxx naznačuje xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx.

1.4.2.5 Doba xxxxxxxxxx

Xxxxxxx zvířata xx xxxxxxxx xxxxxxx jednou xxxxx xx xxxx xxxxxxxx x 14 xxx po xx, xxxx xx xxxxxxxx x do xxxxx xxxxx xxxxx.

1.4.3 Popis xxxxxxx

Xxxxxxxxx látka xx xxxxxx 7 xxx x xxxxx xx 28 dnů.

1.4.3.1 Xxxxxxxxx xxxxxxxxxx

Xxxxxxxxxx xx začít xxxxxxxx xx podání xxxxx. Xxxxxxx slepice xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx jednou denně xx 28 xxx x dalších 14 xxx xx ukončení xxxxxxxx, do xxxxxxxx xxxxx xxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx, xxxx, stupně x xxxxxx. Xxxxxxxxxx má xxxxxxxxx abnormality xxxxxxx, xxx nemá xx xx xx omezovat. Xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx čtyřstupňové xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxxx xx xxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx týdně se xxxxxxx xxxxxx z xxxxx x vystaví xxxxxx xxxxxxxxx aktivitě, xxxx např. xxxxxxxxxxx xx xxxxxxx, xxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxx.

1.4.3.2 Xxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxx slepice xx zváží xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx a xxx alespoň jednou xxxxx.

1.4.3.3 Xxxxxxxxx

Xxxx slepic xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx skupiny s xxxxxxxxx xx usmrtí x xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxx xxxxxxx xxxxxxxx XXX se xxxxxx xxxxx a xxxxxxxx xxxxx. Je xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxx xxxx xx xxxxxxxx XXX. Xxxxxxx se usmrcují xxx xxxxxxx x xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx po 24 xxxxxxxx x xxxxx tři xx 48 xxxxxxxx po xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx údaje x xxxxxx xxxxxx nebo xxxxxx xxxxxx (xxxx. xxxxxxxxxxxxxxxxx) naznačují, xx xx xxxxxxxxxx jiná xxxx usmrcení xx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxxxxx použít xxxx dobu x xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx.

X xxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx analýza xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx (XXxX). In xxxx xxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx XXxX, xxx xxxx xxxx k podcenění xxxxx xxxx xxxxxxxxxx XXxX.

1.4.3.4 Pitva

Pitva xxxxx xxxxxx (xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx pro xxxxxx xxxxxxx xxxx) xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx mozku x xxxxx.

1.4.3.5 Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx (nepoužitých xxx xxxxxxxxxxx xxxxxx) se xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Tkáně xx xxxxxx in xxxx xx použití xxxxxxxxxx technik. Xxxxxxx xx: xxxxxxx (xxxxxxx xxxxxxx řez), xxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx (xxxx xxxxx xx provádí x xxxxx xxxxx xxxxx, xxxxxxx xxxxxx x lumbosakrální), x xxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx část x xxxxxx tibialis (x xxxx větve x nervus gastrocnemius) x z nervus xxxxxxxxxxx. Xxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxxx barvivy xx xxxxxx a xxxxx.

Xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx všech xxxxxx kontrolní xxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xx najdou x xxxxxx xxxxxxx s xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx, xxxxxxx se xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xx xxxxxxxxx xx xxxxxx, které dostaly xxxxx střední a xxxxxx.

2 SBĚR X XXXXXX XXXXX

Xxxxx xxxx xxxxxxxx získané xxxxx xxxxxxx (xxxxxxxxx, histopatologie x xxxxx xxxxxxx) xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxx další xxxxxxxxx xx pozdní xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx nebo neurčité xxxxxxxx xxxxx vyžadovat xxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxx xx xxxxx pro xxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx se xxxx xxxxxxx xx xxxxxxx. Z xx xxxx xxx pro xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx skupinu xxxxxx počet zvířat xx xxxxxxx xxxxxx x xxxxx zvířat xxxxxxxx poškození, změny xxxxxxx nebo biochemické xxxxxx, typy a xxxxxx těchto xxxxxxxxx xxxx účinků x xxxxxxxx zvířat xxxxxxxxxxxx xxxxx xxx a xxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxx.

Xxxxxxxx studie xx xxxxxxxxx z xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxxxxxxx nálezy a xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx x testovaných x xxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxx výsledky xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx statistickou metodou. Xxxxxxxxxxx metody xx xxxxx xxx x xxxx plánování studie.

3 XXXXXXX POKUSU, PROTOKOL XXXXXX A ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ xxxx být xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx pokusu xx xxxxx vést xxxxxxxx.

Xxxxxx x pokusu xxxxxxxx xxxx informace, xxxxx mohly xxx xxxxxxx

Xxxxxxxxx zvířata:

- xxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx a xxxxx xxxxxx,

- xxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx atd.,

- xxxxxxxxx jednotlivých zvířat xx xxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxxx.

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx aplikace xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx x potravě x xxxxxxx xxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx,

- specifikace xxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx o vehikulu, xxxxxx x fyzikální xxxxx aplikované xxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, je-li xxxx xxx 24 x 48 xxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxx o toxických xxxxxxxxxx podle dávkových xxxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxx xxx xxxxxx (XXXXX),

- charakter, xxxxxx x xxxxxx klinických xxxxxxxx (xx vratných xxxx xxxxxxxxxx),

- xxxxxxxx xxxxx biochemických xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxx nálezy,

- xxxxxxxx xxxxx všech xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxxxxx vyhodnocení xxxxxxxx, x xxxxxxx xx xx možné.

Diskuse xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.39 XXXX NEPLÁNOVANÉ XXXXXXX XXX X XXXXXXX XXXXXXXXX XXXXXXX XX VIVO

1 XXXXXX xx x souladu x xxxxxx Evropských xxxxxxxxxxxx.⁵⁾

1.1 Xxxx

Xxxxxx testu xxxxxxxxxxx xxxxxxx XXX (xxxxxxxxxxx DNA synthesis, XXX) v savčích xxxxxxxxx buňkách xx xxxx je xxxxx xxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx XXX x jaterních xxxxxxx pokusných xxxxxx.⁵⁾

Xxxxx xxxx xx vivo xxxxxxxxxxx metodu xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx látek x xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx XXX x xxxxxxxxx buňkách x xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx místem xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx; xxxx proto xxxxxxx xxxxxxxx xxx detekci xxxxxxxxx DNA in xxxx.

Xxxxxxxx-xx xxxxxxx o xxx, xx xx xxxxxxxxx xxxxx do xxxxxx tkáně xxxxxxxxx, xxxx xxxxx test xxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx XXX (UDS) xx xxxxxxx xxx, že xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx v xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx (S-fáze) syntézou XXX. Xxxxxxxxxxx xx xxxxxx, xxx které xx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx značený xxxxxxx (³X-XxX). Pro xxxxx XXX xx xxxx xx xxxxxxxxxx používají xxxxxxx xxxxx. Xxxx xxxxx xxx xxxxx xx sice xxxx xxxxx použít, xxxxxx xxxx předmětem xxxx xxxxxx.

Xxxxxxx odpovědi závisí xx počtu bází XXX, jež jsou x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x nahrazeny. Xxxxx xx xxxxxx XXX xxxxxxx vhodná x xxxxxxx látek xxxxxxxxxxxx "xxxxxxxxx xxxxxx" (20 - 30 xxxx), xxxxxxx xxx xxxxx indukující "xxxxxxxxxx xxxxxx" (1 - 3 báze) je xxxx citlivá. Xxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxx v xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxx opravení xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx DNA. Rozsah xxxxxxxx XXX xxxxxx xxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxx xx xxxxx, xx xxxxxxx bude xxxx x DNA reagovat, xxx poškození XXX xxxx xxxxxxxx excizním xxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xx, xx XXX xxxx xxxxxxxxxxx o xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx informace, xx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, protože xxxxxxxxx xxxxxxxx v xxxxx genomu.

1.2 Definice

Buňky x xxxxxxxx: xxx xxxxxxx grain (NNG) xxxxx xxx určitá, xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx zdůvodní laboratoř xxxxxxxxxxx test.

Net xxxxxxx xxxxxx (NNG): kvantitativní xxxx UDS xxxxxxxx xxxxx při xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx XXX, xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxx xxxxxx xxx x xxxxx (XX) a xxxxxxxxx xxxxxx xxx x xxxxxxxxxx (CG): XXX = NG - XX. Počty XXX xx xxxxxxxxxxxx xxx jednotlivé xxxxx x následně xxxxxxxxxxx xx xxxxx x xxxxxxx, x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx.

Xxxxxxxxxxx xxxxxxx XXX (unscheduled DNA xxxxxxxxx, UDS): opravná xxxxxxx XXX xx xxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxx XXX obsahujícího xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx látkou xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.3 Xxxxxxx xxxxxx

Xxxx UDS v xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx vivo xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx XXX xx excizi x xxxxxxxxxx xxxxxxxx XXX xxxxxxxxxxxx xxxxxx poškození xxxxxxxxxx chemickou xxxxxx xxxx fyzikálním xxxxxxxxx. Xxxx vychází obvykle x inkorporace ³X-XxX xx XXX jaterních xxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx v X-xxxx buněčného cyklu. Xxxxxxxxxxx ³H-TdR se xxxxxxx stanoví xxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxx technika xxxx xxx náchylná x xxxxxxxxxxxx x xxxxxxx x X-xxxx, xxxx xx xxxx. xxxxxxxxxxx xxxxxx.

1.3.1 Xxxxx xxxxxx

1.3.2 Xxxxxxxx

1.3.2.1 výběr xxxxxxxxxxx druhu

Běžně xx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxx xxxxx použít xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx. Xxxxxxxxx se xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx x x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx ± 20 % xxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.3.3 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx v xxxxxxxx Všeobecný xxxx. Xxxxxxx by xxxx xxx 50 - 60 %.

1.3.3.1 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx s xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx x xxxxxxx s xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx¹⁰⁾ a označena xxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx jednotlivých xxxxxx. Xxxx navykání xxxxxxx §10 zvláštního xxxxxxxx xxxxxxxx.¹⁰⁾ Xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xx kontrolní x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xx jednoznačně xxxxxx x xxxxx je xxxxx xxxxxxxxx xxx, xxx xx minimalizovaly xxxxxxxx xxxxx xxxx, xxx a kde xxxx klece xxxxxxxx.

1.3.3.2 Xxxxxxxxx xxxxx/xxxxxxxx

Xx-xx xxxxxxxxx xxxxx v pevném xxxxx x xx-xx xx xxxxx, xxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx rozpustí xxxx xx připraví xxxx xxxxxxxx ve vhodném xxxxxxxxxxxx nebo vehikulu. Xxxxxxx testované xxxxx xx xxxxx podávat xxxxx xxxx se xxxx xxxxxxxxx ředí. Xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx preparáty, xxxxxx xxxxx x xxxxxxxx (xxxxxxxxx) prokazují, xx xxxxxxxxxx ji xxxxxxxxx.

1.3.4 Xxxxxxxx xxxxx

1.3.4.1 Rozpouštědlo/vehikulum

Rozpouštědlo/vehikulum x xxxxxxxxxxx dávkách xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxx xxx xxxx použití xxxxxxxxx údaji x xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx. Doporučuje xx, xxx kde xx xx xxxxx, xxxx xx xxxxxx místě xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx.

1.3.4.2 Xxxxxxxx

Xx xxxxxxx testu xx třeba pro xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) xxxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx ve xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx by xxxx xxxxxxxxx UDS při xxxxxxx, xxx xxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx spontánní xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx aktivaci xx xxxxxxxxx x xxxxxxx vedoucích xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx. Xxxxx při xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxx, xxx xxxx xxxxxx patrné, xxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx zakódovaného preparátu. Xxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx kontrolu patří xxxxxxxxx:

Xxxx odběru vzorku	Látka	CAS	EINECS
odběr x xxxxxxxxx (2 - 4 hodiny)	N-nitrosodimethylamin	62-75-9	200-249-8
odběr x xxxxxxxxx (12 - 16 hodin)	N-2-fluorenylacetamid (2-XXX)	53-96-3	200-188-6

Xx xxxxx použít x xxxx xxxxxx xxxxx. Xx možná xxxxxxxx pozitivní kontroly xxxxx xxxxxx, než xx xxxxxxxx testovaná xxxxx.

1.4 Xxxxxx

1.4.1 Xxxxx x pohlaví xxxxxx

X xxxxx skupině xxxx xxx xxxxxxxxx 3 xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxx historická databáze, xxx xxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxx postačují 1 xxxx 2 xxxxxxx.

Xxxxx v době, xxx xx studie xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx x xxxx živočišným xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx xxxx, xxxxxxxxxxx, xx xxxx oběma xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx rozdíly, xx xxxxx provést xxxxxxxxx xxxxx xx jednom xxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxx. Tam, kde xxxxxxx expozice xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxxxx specifická, xxx xx xxxx například x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx se xxxx na zvířatech xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxx podává xxxxxxxxxxx.

1.4.3 Xxxxxxxxx

Xxxxxxx xx xxxxxxxxx 2 xxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx je xxxxxxxxxx xxxx dávka xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, že xxx xxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxx by xx xxxxxxxx letální xxxxxx. Xxxxx dávka xxxxxxxxxxx xxxxxx 50-25 % x dávky xxxxx.

Xxxxx, xxx x xxxxxxx netoxických xxxxxxx xxxxxxxx specifickou biologickou xxxxxxxx, xxxx xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxxx výjimky x xxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx xx xxxxxx od xxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxxx xx xxxxxxxx rozpětí xxxxxxxx, xxxxxxx potřebné xxxxx xxxxxx k xxxxxxxxx, je xxxxx xx xxxxxxxxxx x xxxx xxxxxxxxxx x xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, kmene, xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, jaké xx xxx použijí v xxxxxx xxxxxx.

Xxxx xxxxxxxx xxxxx lze xxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx známky xxxxxxxx x xxxxxxx (např. xxxxxxxxxx xxxxx).

1.4.4 Limitní xxxx

Xxxxxxxx xxxx xxx xxxxx xxxxxxxxx 2000 xx/xx xxxxxxxxx xxxxxx x 1 xxxx 2 xxxxxxx týž xxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx toxické účinky x xxxxxxxx se xx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx neočekává xxxxxxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxx humánní xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx x xxxxxxxx testu xxxxx dávka.

1.4.5 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx se xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. X xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxx i jiné xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxxx xx xx tím xxxxx xxxxx xxxxxxxx působení xxxxxxxxx xxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx kapaliny, xxxxx se xx xxxxxx xxxx injekcí xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx xx velikostí xxxxxxxxx xxxxxxx x nemá xxxxxxxxx 2 xx/100 x hmotnosti xxxxxxxxx; xxxxx xxxxx xxxx xxx zdůvodněné. S xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx, xxx xxxxxxxx vykazují při xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxxxxx koncentrace xxxxx xxx, xxx xxxxx xxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx se xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

1.4.6 Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxx xxxxx xx x xxxxxxxxx zvířat zpracovávají xxxxxxx 12 - 16 xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx látky. Xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx odběr (xxxxxxx 2 - 4 hodiny po xxxxxx xxxxx), xxxxxx xx xx 12 - 16 hodinách xxxxxxxxx reakce xxxxxx. Xx xxxxx možno xxxxxx x xxxx xxxx odběru vzorků, xx-xx to xxxxxxxxxx xx xxxxxxx toxikokinetických xxxxx.

Xxxxxxxxxx xxxxxxx savčích xxxxxxxxx buněk xx xxxxxxx xxxxxxxxx perfuzí xxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx, xxx se xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxx povrchu. Xxxxxxx xxxxx ze xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx 50% xxxxxxxxxxxxxxx.

1.4.7 Xxxxxxxxx UDS

Čerstvě xxxxxxxxx xxxxx jaterní buňky xx xx xxxxxxx xxxx (např. 3 - 8 hodin) xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx ³X-XxX. Xx inkubaci se xxxxxx xxxxxxxx; buňky xx potom mohou xxxxxxxxx v médiu xxxxxxxxxxx xxxxxxxx neznačeného xxxxxxxxx, xxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx (xxx. "xxxx xxxxx"). Xxxxx se xxx xxxxxxx, fixují x xxxxxx. Xxx delších xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xx "cold xxxxx" xxxxxxxx. Xxxxxxx x xxxxxxxxx se ponoří xx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xx xx tmě (xxxx. xx xxxx xxxxxxx xxxx xxxx xxxxx x xxxxxxxxxx), vyvolají, xxxxxx x počítají xx xxxxxxxxxx stříbrná xxxx. X xxxxxxx xxxxxxx se připraví 2 xxxx 3 xxxxxxxxx.

1.4.8 Xxxxxxx

Xxxxxxxxxxxxx preparáty xxxx xxxxxxxxx dostatečný xxxxx buněk x xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxx xxxx xxxxx XXX xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxxxx se xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx (xxxx. xxxxxxx, xxxxxxx úroveň xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx).

Xxxxxxxxx se xxxx xxxxxxxxx xxx zakódují. Xxxx na xxxxxxxxx 2 xxxxxxxxxxx x xxxxxxx jedince xx xxxxxxx hodnotí 100 xxxxx; xxxxx xx xxxxx xxxx než 100 na xxxxxxx, xxxx xx xxx xxxxxxxxxx. Xxx xxxxxxxx xxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxx v X-xxxx. xxx xxxxx xxxxx x X-xxxx xx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx ³X-XxX do jader x xxxxxxxxxx v xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx buňkách, xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxx xxxxx xx xxxxxxx x xxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx jádrům (NG) x x průměrného xxxxx xxx x xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (CG) xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxx XX xx xxxxxxx xxx' počet xxxxx xxx nejsilněji xxxxxxxxx oblast xxxxxxxxxx, xxxx průměrná xxxxxxx xxxx až xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xx xxxxxxxxxxxxx zdůvodnění mohou xxx použity, x xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx buněk (xxxx. xxxxxxxx celých xxxxx).

2 XXXXX

2.1 Xxxxxxxxxx výsledků

Výsledky xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx preparátů x xxxxxx. Xxxxxx xx xxxxxxx data xxxxxx x tabelární xxxxx. Xxx xxxxxx xxxxx, xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx xxxxx x xxx xx stanoví xxxxx počet ,nuclear xxxxx" (NNG) xxxxxxxxx xxxxx CG xx xxxxx XX. Počítají-li xx "xxxxx x xxxxxx", xxxx xxx xxxxxxxx, kterými xx xxxx buňky xxxxxx, xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx; pokud xx statistické xxxxx xxxxxxx, je xxxxx xx vybrat x xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxx studie.

2.2 Xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx Xxxxxxxx pro xxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx:

Xxxxxxxxx

(X) xxxxxxx XXX xxx předem xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxxx xx základě xxxxxxxxxxxx xxx xxxx laboratoře, xxxx

(XX) xxxxxxx NNG xxxxxxxx vyšší než x xxxxxxxx kontroly.

Negativní

(I) xxxxxxx NNG xx xxxxxx/xxx xxxxxx historického xxxxx u xxxxxxx, xxxx

(XX) hodnoty XXX xxxxxx signifikantně xxxxx xxx souběžná kontrola.

Je xxxxx uvážit xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx, xxx xxxxxxx, xx xx třeba xxxx x úvahu xxxxxxxxx, xxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxx-xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx. Xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx metody; xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx však xxxxxx být xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, x xxxxxxxxxxx případech xxxx xxxxx ze získaného xxxxxxx dat xxxxxxx x aktivitě testované xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx, i xxxx xx xxxxxxxxxx několikrát xxxxxxx.

Xxxxxxxxx výsledek xxxxx XXX se xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx in xxxx xxxxxxx, že xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx in xxxx xxxxxxxxx XXX, které xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx XXX xx xxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xx za xxxxxx experimentálních podmínek xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx DNA, xxx je xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xx xxxxx xxxx v xxxxx, xxxx je pravděpodobnost, xx xxxxxxxxx látka xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxx je specifická xxx xxxxxxx cílovou xxxx (xxxx. xxxxxxxxx xxxxxxxx).

3 XXXXXXX POKUSU, XXXXXXXX XXXXXX X XXXXXXXXX ZPRÁVA

V souladu x příslušnými právními xxxxxxxx⁹⁾ xxxx být xxxxxxxxx projekt pokusu x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx protokol.

Ve zprávě x průběhu xxxxxx xx třeba xxxxx xxxx xxxxxxxxx: Rozpouštědlo / xxxxxxxxx

- xxxxxxxxxx xxxxx vehikula,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx testované xxxxx v rozpouštědle/vehikulu, xxxxx xx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- použitý xxxxxxxxx xxxx/xxxx,

- xxxxx, xxx x xxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx, chovné xxxxxxxx, xxxxxx apod.,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx na xxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, průměrů x xxxxxxxxxxxx odchylek xxx xxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxx:

- pozitivní a xxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) xxxxxxxx,

- xxxxx ze studie xxx xxxxxx rozpětí, xxxx-xx xxxxxxxxx,

- zdůvodnění xxxxxxxxx úrovní xxxxx,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx látky,

- podrobnosti x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxx způsobu xxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx, že xx xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx oběhu xxxx do cílové xxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx/xxxxx xxxx (xxx) xx faktickou xxxxx (xx/xx xxxxxxxxx /xxx),

- xxxxxxxxxxx x kvalitě xxxxxxx x vody,

- xxxxxxxx schéma xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx vzorků,

- xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- použitá xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxx xxxxxxxxxxxx preparátů x xxxxx xxxxxxxxxxx buněk,

- xxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx jako pozitivní, xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxxxx xxxxxxx počtů xxxxxxxxxx xxx v xxxxxxx, xxxxxxxxxx a "xxx xxxxxxx xxxxxx" xxx jednotlivé preparáty, xxxxxxx x xxxxxxx,

- xxxxx xxxxx-xxxxxxx, xxxxx xx x dispozici,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, bylo-li xxxxxxxxx,

- xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) a xxxxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx) x xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxx "buněk x opravě", xxx-xx xxxxxxxx,

- xxxxx xxxxx x X-xxxx, xxx-xx xxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.40 XXXXXXX ÚČINKY XX KŮŽI

1 XXXXXX xx x xxxxxxx x právem Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁶⁾

1.1 Úvod

Evropské xxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxx (Xxxxxxxx Centre xxx the Xxxxxxxxxx xx Xxxxxxxxxxx Xxxxxxx, XXXXX, Joint Research Xxxxxx, Xxxxxxxx Xxxxxxxxxx) xxxxxxxxx xxxxxxx vědecky xxxxxxx xxx xxxxx xx xxxxx xx xxxxxxx účinky na xxxx: test xx xxxxxxxx xxxxxx transkutánního xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx (xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, XXX) a xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx kůže.⁶⁾ Validační xxxxxx ECVAM xxxxxxxxx, xx oba xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx rozlišovat xxxx xxxxxxx látkami xxxxxxxxxxx a neleptajícími xxxx. Xxxxxx test xxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx kůže xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx jednotlivé xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (xxxxx látky xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxx X35, x xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx poleptání xxxx, X34).⁶⁾ Je xxxxxx popis x xxxxxxx xxxx testů; xxxxx xxxx xxxxx xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx požadavcích x xx xxxxxxxxxxxx uživatele.

1.2 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxx: způsobení xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx po xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

1.3 Xxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxx referenční látka xxxx xxxxxxxxxxxxx, xxx xxxx odst. 1.5.3.4 x 1.7.2.3.

1.4 Xxxxxxx xxxxxx - xxxx XXX xx kůži xxxxxxx

Xxxxxxxxx materiál se xxxxxx xx dobu xx 24 hodin xx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx x mladých xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx, jsou xxxxxxxxxxxxxx xxxxx své xxxxxxxxxx xxxxxxx normální xxxxxxxxx x bariérové xxxxxx stratum xxxxxxx. Xxxx schopnost se xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx (XXX) xxx xxxxxxx prahovou xxxxxxx (5 xΩ).⁶⁾ Dráždivé x nedráždivé xxxxx XXX xxx prahovou xxxxxxx nesnižují. X xxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx (xxxxxxx definici xxx x xxx.⁶⁾ je xxxxx do xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx test xxxxxx xxxxxxx, xxx xx xxxxxx počet xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx x xxxxxx typů xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx.⁶⁾

1.5 Xxxxx xxxxxx - test XXX xx kůži xxxxxxx

1.5.1 Pokusná xxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx vybrána x ohledem xx xxxx, xxxxxxx a xxxxx x souladu x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx¹⁰⁾ x xxxxxxxx xxx, xxx byla xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx zvířat. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx právního xxxxxxxx.¹⁰⁾

Xxx xxxxxxxx kožních xxxxxxx jsou xxxxxxxxx xxxxx (20 xx 23xxxxx) xxxxxxx, Xxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxx. Xxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxx x xxxxxxxx x xxxxx xxxxxx. Xxxxxxx xx xxx omyjí xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xx ponoří xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxx, chloramfenikolu xxxx xxxxxxxxxxxx, x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx. Třetí xxxx xxxxxx xxx xx xxxxxx omytí xx xxxxxxx omyjí xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxx 3 dní xx xxxxxxx. Xxx přípravu xxxxxxx vzorků nesmějí xxx zvířata xxxxxx xxx 31 xxx.

1.5.2 Xxxxxxxx xxxxxxx xxxx

Xxxxxxx xx humánním způsobem xxxxxx, xxxxx xx xxxx z xxxxxxxx xxxxxx x z xx xx opatrně xxxxxxx přebytečný tuk. Xxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx (XXXX) trubice, a xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx x trubici. Přes xxxxx trubice xx xxxxxxxx xxxxxx X-xxxxxxx, xxxxxx xx kůže xxxxxx, x přebytečná xxxx xx odřízne. Xxxxxxx xxxxxxx x X-xxxxxxx xxxxxxx obr. 1. Xxxxxx O-kroužek xx xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx XXXX xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx (154 mM), xxx xx přidržována xxxxxxxxxx xxxxxx (xxx. 2).

1.5.3 Xxxxx xxxxxxx

1.5.3.1 Xxxxxxxx testované látky

Je-li xxxxxxxxx látka x xxxxxxx xxxxx, xxxxxx xx na xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx (xxx. 2). Xx-xx xx xxxxx xxxxxx, xxxxxx xx xx xxxxxx x takovém xxxxxxxx, xxx se xxxxxx celý povrch xxxxxxxxx, xx xxxxxx xxxxx xx xxxxx 150 µl deionizované xxxx a xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx musí xxx s kůží xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx. X xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx zahřátím xxxxx xx 30 °C, xxx se xxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xx jemný xxxxxx. Xxxxxxx se xxxx 3 xxxxxxx xxx každou látku. Xxxxx xx nanáší xx dobu 24 xxxxx (xxx též 1.5.3.4) a xxxxxxxx xx promýváním xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx teplé xxxxxxxxx 30 °C xxx xxxxxx, xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx v xxxxxxx xxxxxx, se xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxx 30 °X.

1.5.3.2 Xxxxxx TER

Transkutánní xxxxxxxxxx xxxxx (XXX) xx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx můstku xxx xxxxxxxx xxxxx (xxxx. XXX 401 xxxx 6401 xx xxxxxxxxxxxxxx). Xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx se xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx objemu 70% ethanolu, kterým xx xxxxxxx epidermis. Xx několika sekundách xx xxxxxxx xxxxxxxx xxx, xx xx xxxxxxx xxxxx, x xxxx se xxxxxxxxx xxxxxxxxx 3 xxxxxxxxx 154 xX roztoku xxxxxx hořečnatého. Xxxxxxxxx xxxxxx se přiloží xx obě strany xxxx x změří xx xxxxx v xΩ/xxxxxx (xxx. 2). Xxxxxxx xxxxxxxx a xxxxx holé elektrody xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx. 1. Svorka xxxxxxx (silné) elektrody xx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxx XXXX xxxxxxx xxx, aby xxxx xx roztoku xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx délka xxxxxxxxx. Xxxxxx (tenká) xxxxxxxxx xx uloží xx receptorové xxxxxxx xxx, xxx xxxxxx xx xxx. Xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx svorky x spodkem XXXX xxxxxxx (obr. 1), xxxx vzdálenost xx xxxx na získanou xxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxxxx, že xx-xx xxxxxxxx odpor xxxxx xxx 20 xΩ, může to xxx xxxxxxxx xxxx, xx xxxxxxxxx látka xxxxxxxx xxxxxxxxxxx povrch xxxxxxx xxxx. Xx xxxxx xx xxxxxxx xxxxx povlak xxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxx, že xx PTFE xxxxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx a xxxxxx 10 sekund se xxxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx se xxxxxx x měření xxxxxx xx opakuje x xxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx XXX xx xxxxxxxxxxx, xxxxx hodnoty xx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxx tuto xxxxxx. Navrhované kontrolní xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxx popisovanou xxxxxx x aparaturu xxxx xxxx:

Xxxxxxxx	Xxxxx	Xxxxxxx xxxxxx (kΩ)
Pozitivní	10 X xxxxxxxx chlorovodíková (36%)	0,5 - 1,0
Xxxxxxxxx	xxxxxxxxxxx xxxx	10 - 25

1.5.3.3 Xxxxxxxxxxxx postup xxx xxxxxxxxx xxxxxxx látky x neutrální xxxxxxxxx xxxxx

Xxxxx je xxx xxxxxxxxx povrchově xxxxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxxx) nebo xxxxxxxxxxx organických xxxxx xxxxxxx XXX xxxxx xxxx xxxxx 5 xΩ, xxx na xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx průniku (penetrace) xxxxxxx. Xxxxx postupem xx xxxxxx, xxx xx nejedná x xxxxxxxx xxxxxxx pozitivní.⁶⁾

1.5.3.3.1 Xxxxxxxx x odstranění xxxxxxx sulforhodaminu X

Xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xx xxxxxxxxxxx povrch xxxxx xxxxxxx nanese na 2 xxxxxx xx 150 µx 10% (x/x) xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx X v xxxxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxx kůže xx pak xxxxxx xx dobu 10 xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx, xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxx xx má xxxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxxxxxxxx) barvivo. Xxxxx xxxxxx xxxx xx pak opatrně xxxxx x PTFE xxxxxxx x xxxxx xx nádobky (např. xx 20 xx xxxxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxxxx) xxxxxxxxxx 8 xx xxxxxxxxxxxx xxxx. Xxxxxxx xx xx xxxx 5 xxxxx xxxxx xxxxxx, xxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx) xxxxxxx. Xxxxx oplach xx xxxxxxx. Xxx xx xxxxxxx xxxxxx x vloží xx xxxxxxx x 5 xx 30 % (x/x) xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx (XXX) v xxxxxxxxxxx vodě, xxx xx přes noc xxxxxxxx xxx xxxxxxx 60 °C. Po xxxxxxxx se xxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxx po xxxx 8 minut xxx xxxxxxx 21 °X (xxxxxxxxx odstředivá xxxx -175). Vzorek 1 xx xxxxxxxxxxxx xx xxx xxxxx 30 % (x/x) xxxxxxxx SDS x xxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxx poměru 1 x 5 (x/x) (xx. 1 xx xxxxxxxxxxxx + 4 xx xxxxxxx XXX). Xxxxxxx xxxxxxx (XX) xxxxxxx xx měří xxx xxx 565 xx.

1.5.3.3.2 Xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxxxxxx X x xxxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxxxx XX (molární xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx X xxx 565 xx xxxx 8,7 . 10⁴; xxxxxxxxxx xxxxxxxx = 580). Xxxxx xxxxxxxxxxxxxx B xx xxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxx xxxx zvlášť x xxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx barviva xx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx, že xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx akceptovatelného xxxxxxx xxxx metody. Xx xxxxxxxxxxxxxx rozmezí xxxxxx xxxxxxx xx x xxxxxxxxxxx látek pří xxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx uspořádání xxxxxxxx:

Xxxxxxxx	Xxxxx	Xxxxxxx xxxxxx barviva (μx/xxxxxx)
Xxxxxxxxx	10 X xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx	40 - 100
Xxxxxxxxx	xxxxxxxxxxx xxxx	15 - 35

1.5.3.4 Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx

Xx xxxxx zvolit xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx na xxxxxx kůže (např. 2 xxxxxx) xx xxxxxx xxxxxxxxx silně xxxxxxxxxxx xxxxx. Ve xxxxxxxxxxx studii však xxxx xxxxxxxx, xx xxxx XXX přeceňuje xxxxxxx schopnosti xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxx xx 2 xxxxxx,⁶⁾ xxxxxxxx xxxxxxxx správnou xxxxxxxxxxxx leptajících x xxxxxxxxxxxxx látek po 24xxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx XXX xxxxx xxx xxxxxxxxx vlastnostmi a xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx postupem. Xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxx 5 xΩ byla xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx na konkrétní xxxxxxxxx a xxx xxxxxxxx xxxxxxx uvedeného xxx. Pokud by xx xxxxxxxx podmínky xxxxxxx změnily, xxxxx xx být xxxxx xxxxxxx xxxxxx prahových x xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx se doporučuje xxxxxxxxxxx xxxxxxxx i xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx standardů xxxxxxxxx x xxxxx, xxx xxxx použity xxx xxxxxxxxx studii.⁶⁾

1.6 Xxxxxxx metody - xxxx s modelem xxxxxx kůže

Testovaný xxxxxxxx xx xxxxxx topicky xx dobu xx 4 xxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxx lidské xxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx s xxxxxxx xxxxxxx corneum. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx vyvolat xxxxxx životnosti buněk xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx "XXX xxxxxxxxx xxxxx" (XXX = 3-[4,5-xxxxxxxxxxxxxx-2-xx]-2,5 xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx) xxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxx danou xxxxxxxxx xxxx. Princip xxxxx vychází z xxxxxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx kůže xxxx ty, xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx skrze xxxxxxx corneum (xxxxxx xxxx xxxxx) a xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxx přivodily xxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.7 Xxxxx xxxxxx - test x modelem xxxxxx xxxx

1.7.1 Xxxxxx lidské xxxx

Xxxxxx xxxxxx kůže xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx, xxxx xxxx xxxxxxxx určitá xxxxxxxx. Xxxxx musí xxx funkční xxxxxxx xxxxxxx x podkladovou xxxxxxx živých xxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx být xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xx xxx xxxxxxxx xxx, xx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxx vůči xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx, x xxxxx xx xxxxx, xx xxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx však xxxxxxxx xxxxx stratum corneum xxxxxxxxxxxx. Xxxxx xxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx reprodukovatelné xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxx buněk x modelu xxxx xxx dostačující k xxxx, xxx se xxxx xxxxx rozlišit xxxx látkami pozitivní x negativní xxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxx (měřená xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx XXX, tj. XX xxxxxxxx) xx xxxxxxxx xxxxx použité xxxx xxxxxxxxx kontrola musí xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxx xxxxx. Podobně x xxxxxxx látky pro xxxxxxxxx xxxxxxxx (xx xxxxxxxx x xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx) xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxx. Xx xxxxx xxxxxxxx, aby xxxx xxxxxxxxx, xx použitý xxxxxxxxx model odpovídá xxxxxxxxxxxxx validačnímu xxxxxxxxx.⁶⁾

1.7.2 Xxxxx xxxxxxx

1.7.2.1 Nanesení xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

Xx-xx testovaná xxxxx xxxxxx, nanese xx tak, xxx xxxxxxxxx povrch xxxx (xxxxxxxxx xxxxxxxx 25 µx/xx²).

Xx-xx pevná, xxxxxx xx tak, aby xxxxxxxxx xxxx, x xxxxxxxx xx xxxxxx, xxx xx s xxxx zajistil xxxxx xxxx. Xxxxx xx xx třeba, xxxxx xxxxx se xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx. U xxxxxx xxxxxxxx musí xxx xxxxxxxxx, že xx xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxx xxxxx⁶⁾ Po xxxxxxxx xxxx expozice xx materiál x xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.7.2.2 Xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx

X xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xx xx použít xxxxxxxxx xxxxxxxxxx kvantitativní xxxxxx. Xxxxxxxxxx xx xxxxxxx redukce MTT, x které xxxx xxxxxxxxx xx x xxxxxxx laboratořích xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.⁶⁾ Terčík xxxx xx na dobu 3 xxxxx ponoří xx roztoku XXX x xxxxxxxxxxx 0,3 xx/xx při teplotě 20 - 28°X. Xxxxxxxxx modrý formazanový xxxxxxx xx xxx xxxxxxxxx (xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx) x xxxxxxxxxxx formazanu xx stanoví xxxxxxx XX xxx vlnové xxxxx 545 až 595 xx.

1.7.2.3 Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxxxx model kůže x xxxxxx dodržení xxxx xxxxxxxx, promývacího xxxxxxx atd. mají xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx vliv. Xxxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx okalibrovat xx xxxxxxx řady xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxx XXXXX.⁶⁾ Je nezbytně xxxxx, xxx xxxx xxxxxxxxx, že je xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx široké xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx x rámci dané xxxxxxxxxx, tak xxxx xxxxxxx laboratořemi. Minimálně xxxx xxxxxx splňovat xxxxxxxx xxxxxxx validity xxxxxxxxxx xxxxx⁶⁾ a xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx časopise, xx xxxxxx články xxxx xxxxxxxxxxx procházejí xxxxxxxx xxxxxx.

2 XXXXX

2.1 Zpracování xxxxxxxx

2.1.1 Xxxx XXX xx xxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxx (x xΩ) xxx xxxxxxxxx materiál, xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xx uvádějí x xxxxxxxxx formě, x xx data xxx xxxxxxx replikace x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxx hodnoty a x nich xxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

2.1.2 Xxxx x xxxxxxx xxxxxx kůže

Hodnoty XX x vypočtené xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx buněk xx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, pozitivní x xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx standardní xxxxxxxxxx xxxxx uvádějí x xxxxxxxxx formě, x xx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, průměrné xxxxxxx a x xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

2.2 Xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

2.2.1 Xxxx TER xx xxxx potkana

Pokud xx průměrná xxxxxxx XXX xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx vyšší xxx 5 xΩ, je xxxxx neleptající. Xx-xx xxxxxxx TER xxxxx xxxx xxxxx 5 xΩ x nejedná xx xxxxxx x xxxxxxxxx aktivní látku (xxxxxxxxx) xx neutrální xxxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxxxxxxx látka xxxxxxx xxxxxx xx.

X xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxxx) x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, jež poskytují xxxxxxx XXX nepřesahující 5 xΩ, xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Je-li xxxxx xxxxxxx v terčíku xxxxx nebo rovný xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx při xxxxxxxx provedené xxxxxxxxx xxxxxxxx x 36 % XXx, xx xxxxxxxxx látka xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxx xx xxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xx-xx xxxxx xxxxxxx v xxxxxxx xxxxx, je xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx pozitivní x tedy xxxxxxx xxxxxx xxxx.

2.2.2 Xxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxx

Xxxxxxx XX xxx xxxxxxxxx kontrolu xxxxxxxxxxx 100% životaschopnost buněk. X xxxxxx XX xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xx vypočte xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx vůči xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxx, které xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx, xx xxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxx odlišuje xxxxxxxxxx třídy xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx být x xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx předtím, xxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx, x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxxxxxxx, xx xx tato hraniční xxxxxxx odpovídající.⁶⁾

3 XXXXXXX XXXXXX, XXXXXXXX POKUSU X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx⁹⁾ musí xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x o xxxxxxx pokusu xx xxxxx xxxx protokol.

Ve xxxxxx o xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxx xxxx informace:

Testovaná xxxxx:

- identifikační xxxxx, xxxxxxxxx xxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxx vlastnosti; pokud xx xxxxxxxxx referenční xxxxx, xxxxxx xx xxxx xxxxx i xxx xx.

Xxxxxxxx pokusu:

- xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx,

- xxxxx a xxxxxxxxxx všech xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- tabulka hodnot xxxxxx (xxxx TER) xxxx xxxxxxxxxxxx podíl xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx (xxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxx) xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, pozitivní x xxxxxxxxx kontroly x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, a xx xxxxx xxx všechny xxxxxxxxx respektive xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x průměrné xxxxxxx;

- xxxxx xxxxx xxxxxx pozorovaných efektů.

Diskuse xxxxxxxx.

Xxxxxx.

X.41 XXXXXXXXXXXX - XXXX XXXXXXXXXXXX 3T3 XXX XX XXXXX

1 XXXXXX xx x xxxxxxx s xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.⁶⁾

1.2 Xxxx

Xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx odezva (xxxxxx), x xxx dochází. xx-xx kůže poprvé xxxxxxxxx xxxxxxx chemickým xxxxxx x xxxxxxxx xxx světlu, xxxx xx-xx podobně kůže xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx určité látky.

Informace xxxxxxx x xxxxx xxxxx fototoxicity 3T3 XXX in xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx dané xxxxxxxxx xxxxx, tedy xx zjištění, zda xxxx xxxxx xx xxxxxxx s expozicí xxxxxxxxxxxxxx x viditelnému xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx in xxxxx xx stanovení xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx kombinovaným xxxxxxxxx látky x xxxxxx, tímto testem xx možné xxxxxxx xxxxxxxxxx, které jsou xxxxxxxxxxx xx xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx x xxxx, a xxxxxxxxxx, xxx xxxxxx jako xxxxxxxxxxxx po topickém xxxxxxxx na xxxxxxx.

Xxxx xxxxxxxxxxxx 3X3 XXX xx vitro xxx xxxxxxxxxx x validován x rámci společného xxxxxxxx EU/COLIPA x xxx 1992 - 1997⁶⁾ xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx in vitro xxxx xxxxxx používaným xxxxxx xx xxxx. X xxxx 1996 xxxxxxxxxx pracovní schůze XXXX přístup následných xx vitro testů xxx hodnocení fototoxicity.⁶⁾

Výsledky xxxxx fototoxicity 3T3 XXX xx xxxxx xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxxxx xx vivo x xxxxxx x xxxx x xxxx zjištěno, xx xxxxx xxxx xx pro xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx predikční xxxxxxxxxx. Test není xxxxxxx x xxxx, xxx xxxxxxxxxxx jiné xxxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxx x kombinovaného xxxxxxxx látky a xxxxxx xxxxxxxxx, xxxx xx fotogenotoxicita, fotoalergie xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx, x xxxx xxxx látek xxxx xxxxxxxxxx vlastnosti xxxxxxxx, xxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxxxx 3T3 XXX in vitro xxxxxxxxx. Xxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx tak, xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx fototoxicity.

Sekvenční přístup xxxxxxxxx fototoxicity x xxxxxxxxxx xxxxx je xxxxxxxx viz xxxxxxx.

1.3 Xxxxxxxx

Xxxxxxxxx: intenzita ultrafialového (XX) xx xxxxxxxxxxx xxxxxx dopadajícího xx xxxxxx; xxxxxx xx X/x² xxxx v xX/xx².

Xxxxx světla: množství (= xxxxxxxxx x xxx) xxxxxxxxxxxxxx (XX) xxxx xxxxxxxxxxx (XXX) xxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxx (= X x x) xx xxxxxxxx povrchu, xxxx. X/x² xxxx J/cm².

Pásma xxxxxxxx délek ultrafialového xxxxxx: xxxxx xxxxxxxxxx XXX (Xxxxxxxxxx Xxxxxxxxxxxxx xx L'Eclairage) se xxxxxxx xxxxxxxx XXX (315 - 400 xx), XXX (280 - 315 xx) x UVC (100 - 280 xxx). Xxxxxxxxx se x xxxx xxxxxxxx: za xxxxxxx xxxx pásmy XXX x XXX xx často xxxxxxxx 320 nm x XXX xx xxxxx xxxx na XX-X1 x XX-X2 x xxxxxxx zhruba x 340 xxx.

Xxxxxxxxxxxxxxx (viabilita) xxxxx: parametr, xxxxxx xx měří xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx (xxxx. xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx živou xxxxx, xxxxxxxxx červeně, xx xxxxxxxxx lysozomů), xxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx x xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxxx. xxxxxxxxxx (xxxxxxxxx) xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx (xxxxxxxxx) xxxxx: životaschopnost xxxxx xxxxxxxxx v xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx), které prošly xxxxx xxxxxxxxxx testu (xxx +XX xxxx -XX), xxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx látky.

Predikční xxxxx: algoritmus, xxxxxx xx xxxxxxxx testu xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx do xxxxxxxx xxxxxxxxx potenciálu. X xxxxx metodickém xxxxxx xxx xxxx xx xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx testu xx fototoxicitu 3X3 XXX xx vitro x xxxxxxxx fototoxického xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx XXX x XXX.

XXX (xxxxx irritation xxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxx): xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx 2 xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (EC₅₀) xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx (-XX) x x xxxxxxxxxxx (+XX) xxxxxxxxxxxxxxx UVA/VIS xxxxxxx.

XXX (xxxx xxxxx effect, xxxxxxx xxxxxxxxx): xxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx kompletního xxxxxxx 2 křivek xxxxxxxxxxx-xxxxxx získaných x xxxxxxxxxxxxx (-UV) a x xxxxxxxxxxx (+XX) xxxxxxxxxxxxxxx XXX/XX ozáření.

Fototoxicita: xxxxxx xxxxxxx xxxxxx (xxxxxx), xxxxx vzniká xx první xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxx x následné expozici xxxx xxxxxx, xxxx xxxxxx, xxxxx je xxxxxxx navozena ozářením xxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxxx: xxxxx úroveň xxxxx "xxxxxxxxxxxx", týkající se xxxxx xxxx fototoxických xxxxxx, x xxxx xxxxxxx v kůži xxxx, xx na xx působí (xxxxxxx xxxx orálně xxxxxxx) xxxxxx látka. Xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx buněk (reakce xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx).

Xxxxxxxxxxx: xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xx xxx prvním xxxxxxxx látky x xxxxxx neprojevuje, x xxx je xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx periody x xxxx, xxx se xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxxxx: xxxxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxx) x xxxxxxxxxxx projevy, xx které xxxxxxx xxxx, xx xxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx XXX/XX záření x xxxxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxxxxx: xxxxxxxxxxxxx vyvolaná xxxxxxxxxx xxxxxxxx světla a xxxxx. Pokud je xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx XX xxxxxxx xxxxxxxx látkou, xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxxx.

1.4 Xxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx kontrolu, xxxxx xx xxxxxxxx testována xxx xxxxx studii, xx xxx zavedení xxxxx na xxxxxxxxxxxx 3X3 XXX doporučuje xxxxxx jako xxxxxxxxxx xxxxx podsoubor x xxxxx, xxxxx byly xxxxxxx při xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx testu.⁶⁾

1.5 Xxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx x xxxx xxxxx,⁶⁾ jejichž xxxxxxx společným rysem xx xx, xx xxxxxx absorbovat xxxxxxxxx xxxxxxx x oblasti xxxxxxxxxx xxxxxx. Podle xxxxxxx zákona xxxxxxxxxx (Xxxxxxxxxxx-Xxxxxxxx zákon) xxxxxxxx xxxxx fotoreakce xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx xx xxxxxxx, než se xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx vždy stanovit xxxxxxxxx spektrum testované xxxxx x XXX/XXX xxxxxxx (xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx XXXX x. 101). Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx než 10 xxxxx x xxx^-1 x xx^-1, xxxx látka xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx a xxxx xxxxx xx na xxxxxxxx fotochemické xxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxxx 3X3 XXX xx xxxxx, xxx žádným xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx (tabulka x. 9).

1.6 Princip xxxxxx

Xxxx zjištěny čtyři xxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx (xxxxxxxxx) xxxxxxxxxxx vyústit ve xxxxxxxxxxxx reakci,⁶⁾ xxxxxxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxx. Proto xx test fototoxicity 3X3 XXX xx xxxxx založen xx xxxxxxxxx cytotoxicity xxxxx xxxxxxxxx x přítomnosti x xxxxxxxxxxxxx necytotoxické xxxxx UVA/VIS xxxxxx. Xxxxxxxxxxxx xx xxx xxxxx testu vyjadřuje xxxx koncentračně xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx červeně (xxxxxxx xxx, XX),⁶⁾ 24 xxxxx xx xxxxxxxx testované xxxxx x xxxxxxxxx.

Xxxxx Balb/c 3X3 xx xxxxxxxxx xx xxxx 24 xxxxx tak, xxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx v jedné xxxxxx (xxxxxxxxx). Xxx xxxxxx testovanou xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxx xx 96 xxxxxxx x látkou x osmi xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xx dobu 1 xxxxxx. Jedna x xxxx xxxxxxxx xx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx XXX/XXX xxxxxx x xxxxx 5 X/xx² XXX (+UV xxxxxxxxxx), druhá destička xx xxxxxxxx x xxxxx (-XX xxxxxxxxxx). X obou destičkách xx xxx médium xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x po xxxxxxx 24 xxxxxxxx xxxxxxxxx xx pomocí xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx červeně (xxxxxxx xxx xxxxxx, XXX) xx xxxx 3 xxxxx xxxxxxx životaschopnost xxxxx. Pro xxxxxx x xxxx koncentrací xx stanoví xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx x negativních xxxxxxx. X xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx reakce xxxxxxx v přítomnosti (+XX) x v xxxxxxxxxxxxx (-XX) xxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxx XX₅₀, xx. při xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx x 50 % x xxxxxxxxx x kontrolami xxx xxxxxxxxx.

1.7 Kritéria xxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxx XXX, xxxxxxxxxx údaje: x xxxxx je xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx vůči xxxxxx XXX. Xxxxx xx xxxxxx v xxxxxxx, která xx xxxxxxx při xxxxx xxxxxxxxxxxx 3X3 NRU xx xxxxx, xxxxxx xxx xx xxxxxxx xxxxxx UVA v xxxxx 1 - 9 X/xx² x xxxxx xxx xx xxxxxx XXX stanoví xxxxxxxxxxxxxxx buněk. Xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx XXX záření 5 X/xx² není nižší xxx 80 % xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxx. Xxx nejvyšší xxxxx XXX xxxxxx 9 X/xx² xxxx být xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx xxx 50 % xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxx. Xxxx xxxxxxxx xx provádí zhruba xx každé xxxxxx xxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx XXX, xxxxx xxxx: xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxx kontroly (xxxxx x Xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx [Earl's xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx, XXXX] s 1 % xxxxxxxx dimethylsulfoxidu (XXXX) nebo xxxxxxxx (XxXX) xxxx xxx xxxx xxxxxxxx v xxxxxxxxxxx (+XXX) xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx 80% x xxxxxxxxx x neozářenými xxxxxxx x xxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxx (-XXX).

Xxxxxxxxxxxxxxx negativních xxxxxxx: xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx (XX_{540 NRU}) xxxxxx v XX xxxxxxxx xxxxxxxxxxx kontrol xxxxxxx, zda xxxxx 1 x 10⁴ xxxxx xxxxxxxxxx v xxxxx jamce xxxxxx xxxxx dvou xxx xxxxx x normální xxxxx xxxxxxxxxxxxx. Test xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx, xx-xx průměrná hodnota XX_{540 XXX} x xxxxxxx bez ovlivnění xxxxx xxxx rovna 0,2.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx: xxx xxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxx 3T3 XXX xx xxxxx xx xxxxx xxxxxxx souběžný xxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxx xxxxxxxxx xxxxxx XX/XXXXXX xxx xxxx xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx (XXX); xxxxx xx tato xxxxx xxxxxxxxxx. Xxx XXX xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxx 3T3 XXX xx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx: XXX xxxxxxx (+UVA): XX₅₀ = 0,1 - 2,0 µg/ml, XXX xxxxxxxxx (-XXX): XX₅₀ = 7,0 - 90,0 µx/xx. Xxxxxxxxxxxx xxxxxx (XXX), xxx. xxxxx xxxxxxx XX₅₀, xx xxx xxxxxxxxx 6.

Xxxxx XXX se xxx xxxxxxxxx pozitivní xxxxxxxx xxxx xxxxxx x jiné xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx, pokud xxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx skupiny xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxxxxx) látky. X xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxx xx základě xxxxxxxxxxxx xxx adekvátně xxxxxxxxx jako kritéria xxxxxxxxxxxxxxxxx rozsahy xxxxxx XX₅₀ x PIF xxxx XXX (střední xxxxxxxxx).

1.8 Popis metody

1.8.2 Xxxxxxxx

1.8.2.1 Buňky

Při xxxxxxxxx xxxxxx byla xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx Balb/c 3X3 klop 31, x xx buď x XXXX xxxx x XXXXX; ta xx xxxxx xxxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxx protokolu xx dají s xxxxxxxx použít x xxxx xxxxx xxxx xxxxxxx linie, pokud xx xxxxxxxxxx podmínky xxxxxx podle xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx; xx xxxx xxxxx prokázat, xx xxxx xxxxxx xxxxxx.

X buněk xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xx xxxxxx kontaminovány xxxxxxxxxxxx, x smí xx použít jen x xxxxxxx, xx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxx citlivost buněk xxxx XXX xxxxxx xxxx s xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxxxx xxxxx Xxxx/x 3X3 z xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx možno xxxxxx xxx 100. Xxxxxxxxx xxxxx Balb/c 3X3 vůči XXX xxxxxx xx třeba xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, x xx xxxxxxxx kontroly xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxx metodickém xxxxxx.

1.8.2. Xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxx xxxxxxx pasážování xxxxx x xxxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx vhodná kultivační xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx. X xxxxxxx xxxxx Xxxx/x 3X3 xx xxxxx x XXXX (Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx Xxxxxxxx xxxxx) xxxxxxxxx 10 % xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx, 4 xX xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx x x xxxxxxxx ve xxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx 37 °X/7,5 % CO₂. Xx xxxxxxxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx buněčný xxxxxx v normálním xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxx xxxxx xxxx. xxxxxxxx linii.

1.8.2.3 Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxx ze xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx se xxxxxx x příslušné xxxxxxx x kultivačním xxxxx a xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxxxxxxx x xxxxx xx xxxxxxxxxxxx 3X3 XXX xx vitro xxxxxxxx.

Xxx test xxxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx x kultivačním médiu x xxxxxx hustotě, xxx na xxxxx xxxxx (xx. kdy xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx 48 xxxxx xx xxxxxxxx) xxxxxxx xx konfluenci (xx xxxxxxxx x xxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx). X případě xxxxx Xxxx/x 3X3 kultivovaných x xxxxxxxxxx s 96 xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx 1 x 10⁴ xxxxx x xxxxx xxxxx.

Xxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx na dvě xxxxxxxx x 96 xxxxxxx, xxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxx postupem xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, x výjimkou xxxx, kdy xx xxxxx x destiček xxxxxxxxx (+XXX/XXX) a xxxxx xx xxxxxxxxxx x temnu (-XXX/XXX).

1.8.2.4 Xxxxxxxxxxx aktivace

Zatímco xxx xxxxx testech in xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx karcinogenního xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx metabolizujícího xxxxxxx, není x xxxxxxx fototoxikologie známa xxxxx látka, xxx xx x xxxx, xxx působila jako xxxxxxxxx xx vivo xxxx xx xxxxx, xxxx metabolické xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxxx se xxxxx ani xx xxxxx, xxx za xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxx xx tento xxxx xxxxxxxx x nějakým xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

1.8.2.5 Xxxxxxxxx xxxxx/xxxxxxxx

Xxxxxxxxx látka xxxx xxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxx xxxxx x xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xx xx dá xxxxxxxxx. Xxxxx je xxxxxxxxxxxxx, xx xx xxxxx x xxxxxxxxxxxxx, xxxx se příprava xxxxxxxx pod xxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxx xx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx x Xxxxxxx vyváženém xxxxxx xxxxxxx (XXXX) xxxx xx xxxxxxxxxxxxx roztoku xxxxxxxxxx fosfátem (xxxxxxxxx xxxxxxxx saline, XXX), xxxxx - xxx xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx - nesmí obsahovat xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxx barevné xxxxxxxxxx xX, xxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxx se xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxx je xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx, x xxxxxxxx se xxxxx x xxxxxx 1 - 100 xxxxxxxxxx solným xxxxxxxx. Xxxxx se používá xxxxxxxxxxxx, xxxx xxx xxxxxxxx x konstantním xxxxxx 1 % (x/x) xx všech xxxxxxxxx, tj. xx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx dimethylsulfoxid (XXXX) xxxx xxxxxxx (XxXX). Vhodná mohou xxx x xxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxx, xx xxxx xxxxx xxxx xxxxxxx zvážit xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx xx případná xxxxxx x testovanou xxxxxx, potlačení fototoxického xxxxxx xxxx vychytávání xxxxxxxx.

Xxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xx xx xxxxxx xxxxxxx xxxx. xxxxxxxxxx, popřípadě xxxxx xx 37°X.

1.8.2.6 0zařování XX xxxxxxx/xxxxxxxx

Xxxxxxxx zdroj: xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx a správná xxxxxxxx je při xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx klíčovým xxxxxxxx. Xxxxxx x XXX x xx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx s xxxxxxxxxxxxxxxxx,⁶⁾ xxxxxx záření XXX xx x xxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx, xx přímo xxxxxx cytotoxické, xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx se xxx přechodu od 313 nm x 280 nm xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx.⁶⁾ Mezi xxxxxxxx xxx volbu xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, aby emitoval xxxxxx xxxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx, x aby xxxx xxxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxx) xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxx nesmějí být xxxxxxx vlnové xxxxx x xxxxx nepatřičně xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx - patří sem x xxxxxxxxxx tepla (xxxxxxxxxxxx xxxxxx).

Xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx solární simulátory, xxxxx se xxxxxxxx xxxxxxxx záření. Xxxx xxxx xxxxxxxxxx se xxxxxxxxx xenonové xxxxxxx x dále (xxxxxxxxxxx) xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx - xx xxxx xx výhodu, xx xxxxxxxx xxxx tepla x jsou xxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx simulátory xxxxxxx významné množství xxxxxx UVB, je xxxxx xxxxxx filtrovat xxx, xxx xx xxxx xxxxxx cytotoxické xxxxxx dostatečně xxxxxxxxx.

Xxx xxxx na xxxxxxxxxxxx 3X3 XXX in xxxxx je xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxx se xxxxxx XXX xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx (XXX:XXX ~ 20: 1). Xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx filtrovaného záření xxxxxxxxx xxxxxxxxxx použitého xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx fototoxicitu 3X3 XXX xx xxxxx xxx publikován.⁶⁾

Dozimetrie: xxxxxxxxx xxxxxx (xxxxxxxxx) xx xxxx pravidelně xxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx kontrolovat pomocí xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx XX-xxxxx, xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxx xxxx xxxxx. Xxxxxxxxx XX-xxxxx xx třeba xxxxxxxxxxx, x xxxxx se xxxxxxxxxx xxxxxx druhý, xxxxxxxxxx UV-metr xxxxx xxxx x kalibrace. Xxxxxxx xx, když xx v delších xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx XX-xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx; xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx, xx xxxxx UVA xxxxxx 5 X/x² xx xxx xxxxx Xxxx/x 3X3 xxxxxxxxxxxxx x přitom dostatečně xxxxx, aby xxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. Xxx xx xxxx dávky xxxxxxx xxxxx 50 xxxxx, xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx na 1,666 xX/xx². Xxxxxxx-xx xx xxxx xxxxxxx xxxxx xxxx jiný xxxxx xxxxxx, xxxx se xxxxx xxxxxx XXX xxxxxxx xxx, xxx xxxxx nepoškozovala x xxxx dostatečná k xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx:

xxxxx světelného záření (X/xx² x 1000) (1 J = 1 W.s)

t (xxx) = ___________________________________

xxxxxxxxx xxxxxxx (xX/xx² x 60)

1.8.3 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxx koncentrace xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx 100 µx/xx, neboť xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, při xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xx zvyšuje xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.⁶⁾ Xxxxxxx xX xxx xxxxxxxx koncentraci xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx (xxxxxx xX 6,5 - 7,8).

Xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxx použití xxxxxx (+UVA) x xxx xxx (-XXX) xx xxxxx stanovit x xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx. Xxxxxx a xxxxxx xxxxxxxxxxxx řady xx xxxxx xxx, xxx křivky závislosti xxxxxxxxxxx-xxxxxx xxxx dostatečně xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx (x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx).

1.8.4 Xxxxx postupu

1.8.4.1 Xxxxx xxx

Xxxxxxxx xx xxxxxxxx 1 x 10⁵ xxxxx/xx x xxxxxxxxxxx xxxxx. Do periferních xxxxx 96 xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx pro xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xx 100 µx samotného xxxxx (= xxxxx xxxxx), xx xxxxxxxxx jamek xx dávkuje xx 100 µx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx 1 x 10⁵ xxxxx/xx (=1 x 10⁴ xxxxx xx xxxxx). Pro xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx dvě xxxxxxxx - xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx (-XXX), xxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx (+XXX).

Xxxxx se xxxxxxxx po xxxx 24 hodin (7,5 % XX₂, 37 °X), aby se xxxxxxxx semikonfluentní xxxxxxxxx. Xxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxxxx růst.

1.8.4.2 Xxxxx xxx

Xx xxxxxxxx xx kultivační médium x xxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx dvakrát xxxxxxx 150 µx XXXX/XXX xx xxxxxx xxxxx. Přidá se 100 µx XXXX/XXX xxxxxxxxxxxx testovanou látku x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx jenom rozpouštědlo (xxxxxxxxx kontrola). Testovaná xxxxx xx xxxxxxx x 8 xxxxxxxxxxxxx. Xxxxx x testovanou xxxxxx xx xxxxxxxx x xxxxx po xxxx 60 xxxxx (7,5 % CO₂, 37 °X).

Xxxx xxxxx x UVA (+XXX) xx provádí xxx, xx xx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx 50 xxxxx skrz xxxxx xxxxxxxx s 96 xxxxxxx zářením XXX x intenzitě 1,7 mW/cm² (= xxxxx 5 J/cm²). Xxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxx pod xxxxxx, je xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx. Duplicitní xxxxxxxx (-XXX) se xx dobu 50 xxxxx (= expoziční xxxx UVA) xxxxxxxxxx xx pokojové teploty x xxxxxx xxxx.

Xxxxxx xx odstraní x xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx 150 µl XXXX/XXX. Xxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx x přes xxx (18 - 22 xxxxx) xx xxxxxxxx (7,5 % XX₂, 37 °X).

1.8.4.3 Xxxxx xxx

Xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxx xx xxxxxxxxxx xxx mikroskopem x fázovým xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxx se xxxxx xxxxxxxxxx buněk xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxx xxxxxxxx xx doporučuje, xxx xx eliminovaly xxxxxxxxxxxxxx xxxxx, ale xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxx xx tyto xxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxx xxxxxx xxxxxxxxx červeně (XX)

Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx 150 µx předehřátého XXXX/XXX.. Xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx. Přidá se 100 µx xxxxx x XX a xxxxxxxx se xxx 37 °X xx xxxxxxxx atmosféře x 7,5 % XX₂ xx dobu 3 xxxxx.

Xx xxxxxxxx xx xxxxxx s XX xxxxxxxx a xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx 150 µx EBSS/PBS, xxxx xx pak xxxxx x důkladně xxxxxxxx (xx také xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx x obrácené xxxxxx).

Xxxxx xx xxxxxx 150 µx roztoku xx xxxxxxxx XX (xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx ethanol/ xxxxxxxx xxxxxx).

Xxxxxxxxxxxxx destičky xx xx xxxx 10 xxxxx rychle xxxxxx na třepačce, xxxxx xx XX x xxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx.

Xx xxxxxxxxxxxxxxxx xx xxxxx optická xxxxxxx extraktu XX xxx 540 xx xx použití xxxxxxx xxxxxx jako xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Údaje xx xxxxxxxx ve xxxxxxx xxxxxxx (např. ASCII) xxx xxxxx analýzu.

2 XXXXX

2.2 Kvalita x xxxxxxxx xxxxx

Xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx koncentrace-odezva xxx xxxxxxxx XXX/XXX xxxxxx x xxx xx. Xx-xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx rozsah a xxxxxx jednotlivých koncentrací xx nastaví xxx, xxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxx daly xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx testovaná xxxxx může být xx do xxxxxxxxxx xxxxxxx koncentrace 100 µx/xx x experimentu xx xxx (-XXX) xxxxxxxxxxxxx, xxx xxx xxxxxxxxx (+XXX) vysoce xxxxxxxxxxx, xxxx xxxxx x xxxx, xx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx x obou xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx muset xxxxxx lišit, aby xxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxx. Xxxxx není xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x žádné x obou částí xxxxxxxxxxx (ani při -XXX, xxx xxx +XXX), xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xx nejvyšší xxxxxxxxxxx.

Xxxx-xx výsledky hraniční - xxxxxx dělicí xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx - xx třeba xxxx pro ověření xxxxxxxx.

Xxxxxxxx-xx xx xxxxxxxxx xxxxx za xxxxxxxx, xxxx být důležité xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxx xx příprava xxxxxxx testované látky, xxxxxxxxxxxx xxx jeho xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx (spolurozpouštědlo, xxxxxxxxx, xxxxxxxxxx). Xxx xxxx uvažovat x xxxxxxx inkubační xxxx xxxx xxxxxxxxxx. X xxxxx, jež xxxx xx xxxx xxxxxxx, xxxx xxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx doby.

2.3 Xxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxx je xx možné, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx vedoucí x 50 % xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx XX (XX₅₀). To xxx xxxxxx tak, xx xx na xxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx nelineární xxxxxxx (xxxxxxx Hillova xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx) xxxx se xxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx proložení.⁶⁾ Než xx hodnota XX₅₀ xxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxx, je xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx proložení. X xxxxxxx xxxxxxx XX₅₀ je xxxx xxxxx xxxxxx grafické xxxxxx. V xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx (xxx x: xxx, xxx x: xxxxxx), xxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxx.

2.4 Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxxx xxxxxx)

2.4.2 Xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx 1: xxxxxxxxxxxx faktor (XXX)

Xxxxx xx xxxxxxx úplné xxxxxx koncentrace-odezva jak xx přítomnosti (+XXX), xxx xx xxxxxxxxxxxxx (-XXX) světla, xx xxxxxxxxxxxx faktor (PIF) xxxxxxxx xxxxx vzorce

XX₅₀(-XX)

XXX = _____________

&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx; EC₅₀(+XX)

XXX &xx; 5, xxxxxxxxxxxx xxxxx fototoxický potenciál, xxxxxx XXX ≥ 5 xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx.

Xx-xx xxxxx cytotoxická xxxxx při +XXX, xxxxxx při -XXX xx necytotoxická, nedá xx XXX vypočítat, x xxxx xx xxxxx o xxxxxxxx, xxxxx indikuje, xx xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. X takovém xxxxxxx xx xx xxxxxxxxx xx. "&xx; XXX", když se xxxx xxxxxxxxxxxx (-UV) xxxxxxx xx po xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx (X_xxx) x xxxx xxxxxxx xx dosadí xx vzorce:

X_xxx (-XX)

&xx; PIF = ___________

&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx; XX₅₀ (+XX)

Xxxxx xx dá xxxxxxxxx xxxxx ">PIF", xxx xxxxx xxxxxxx > 1 xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx ani EC₅₀ (-XX), xxx XX₅₀ (+XX), xxxxxxx látka xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xx xxxxxxxx zkušební xxxxxxxxxxx, je to xxxxxxxx xxxx, xx xxxxx xxxx žádný xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx "XXX = * 1", xxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx; X_xxx (-XX)

XXX = *1 = _________________

&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx;&xxxx; C_max (+XX)

Xxxxx xx dá xxxxxx xxxxx xxxxxxx "XXX = * 1", xxxxxxxxxx to, že xxxx přítomen xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

X xxxxxxxxx (x) a (x) xx třeba xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx bedlivě x xxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xx při testu xxxxxxx.

2.4.3 Xxxxxxxxx xxxxx, xxxxx 2: xxxxxxx xxxxxxxxx (XXX)

Xx xxxxx xxxx xxxxxx novější xxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxx fototoxického xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxx z xxxxxxxxx xxxxxx XX/XXXXXX⁶⁾ x xxxxxxxxxxxx za xxxxxxxx xxxxx xxxxxx stanovení xxxxxxxxxxxx xx xxxxx x xxxxx XX xxxxxx.⁶⁾ X xxxxx xxxxxx jsou xxxxxxxxx xxxxxxx modelu PIF x xxxx případech, xxx xxxxx získat xxxxxxx XX₅₀. X xxxxx xxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxx "xxxxxxx xxxxxxxxx" (XXX) xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx křivek xxxxxxxxxxx-xxxxxx. Xxx xxxxxxxx xxxxxx XXX xxx xx Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx, který xxx xxxxxxx xxxxxx.

2.5 Xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx (XXX ≥ 5 xxxx XXX ≥ 0,1) xxxxxxx, xx xxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx se x xxxxxx výsledku dojde xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx 10 µx/xx, xx xxxxxxxxxxxxx, xx xxxxx xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx vivo. Xxxxx-xx xx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx koncentraci (100 µx/xx), xxxx xxx posouzení xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx látky nejspíše xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx. Xxx mohou xxxxxx xxxxxxxxx o penetraci, xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxx v xxxx, xxxx údaje x testování xxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx xx použití xxxxxx xxxxxx xxxx xx xxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx 3X3 XXX xx xxxxx (XXX < 5 xxxx XXX &xx; 0,1) ukazuje, že xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxx pro xxxxxxx xxxxx buňky v xxxxxx podmínkách. X xxxxxxxxx, xxx xx xx xxxxx dala xxxxxxxx x xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx 100 µx/xx, negativní výsledek xxxxxxx, že xxxxx xxxx xxxxx fototoxický xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xx vivo xx xx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxxxx. V případech, xxx byly při xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx reakce (XX₅₀ +XX a EC₅₀ -XX), xx xxxxxxxxxxxx xxx xxxxxx. Xxxxxxx xxxx pokud xxxxxx xxxxxxxxx žádná xxxxxxxx (+XX xxx -UV) x xxx omezenou xxxxxxxxxxx látky xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx 100 µx/xx, xx xxxxx považovat tento xxxx pro xxxxx xxxxx xx xx xxxxx vhodný a xxxx xx se xxxxxxxx x jiném, xxxxxxxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxxx xx xxxxx xxxx xxxxxx kůže xx vivo xxxx xxxx xx xxxx).

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX A ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx předpisy⁹⁾ xxxx být xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx x x xxxxxxx pokusu xx nutno xxxx xxxxxxxx.

Xx xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxx tyto xxxxxxxxx:

Xxxxxxxxx xxxxx:

- xxxxxxxxxxxxx xxxxx x číslo XXX, je-li xxxxx,

- xxxxxxxxx povaha x xxxxxxx,

- xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxx xxxx k xxxxxxxxx testu důležité,

- xxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxx, xxxx-xx xxxxx.

Xxxxxxxxxxxx:

- zdůvodnění xxxxx daného xxxxxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx testované xxxxx x xxxxx rozpouštědle,

- xxxxxxxxxxx xxxxx rozpouštědla x xxxxxxxxx xxxxx (XXXX xxxx XXX).

Xxxxx:

- xxx x xxxxx xxxxx,

- nepřítomnost xxxxxxxxxxx,

- xxxxx buněčné xxxxxx, xx-xx známo,

- citlivost xxxxx xxxx xxxxxx XXX xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, jež xx x xxxxx xx xxxxxxxxxxxx 3T XXX in xxxxx xxxxxxx.

Xxxxxxxx pokusu (a) - xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx a xx xxx:

- xxx x xxxxxxx kultivačního média,

- xxxxxxxx inkubace (xxxxxxxxxxx XX₂, teplota, xxxxxxx),

- xxxx xxxxxxxx (zpracování xxxx ní x xx xx),

- xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx

Xxxxxxxx xxxxxx (b) - xxxxxxxxx xxxxxx.

- xxxxxxxxxx volby xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, které xx použijí x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx XX/XXX xxxxxxx x xxx xxx,

- x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx testované xxxxx a absence xxxxxxxxxxxx zdůvodnění xxxxxxxx xxxxxxxxx koncentrace,

- xxx x složení xxxxxxxxxx xxxxx (xxxxxxxxx solný xxxxxx),

- xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxx (c) -xxxxxxxxx:

- zdůvodnění xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx zdroje,

- xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx,

- charakteristiky xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxx xxxxxxxxx filtru (xxxxxx),

- xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx x xxxx kalibraci,

- xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxx systému,

- iradiace XXX (v xX/xx²) xxx xxxx xxxxxxxxxxx,

- xxxx xxxxxxxx XX/XXX xxxxxx,

- xxxxx záření XXX (xxxxxxxx x xxx) v X/xx²,

- xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxx (x) - xxxx XXX:

- xxxxxxx média x NR,

- xxxx xxxxxxxx x XX,

- xxxxxxxxx podmínky (koncentrace XX₂, xxxxxxx, vlhkost),

- xxxxxxxx xxxxxxxx NR (xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xxxxxxxx),

- vlnová xxxxx, xxx xxxxx se xxxxxxxxxxxxxxxxxxx odečítala xxxxxxx xxxxxxx XX,

- druhá xxxxxx xxxxx (xxxxxxxxxx), xxxx-xx použita,

- složení xxxxxxxxxxxx roztoku pro xxxxxxxxxxxxxxxxx (blanku), xxxxx xxx xxxxxx.

Xxxxxxxx:

- životaschopnost xxxxx při jednotlivých xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx látky, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxx průměrné životaschopnosti xxxxxxx,

- křivky xxxxxxxxxxx-xxxxxx (xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx) získané souběžnými xxxxxxxxxxx +UVA a -XXX,

- analýza xxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxx: podle možnosti xxxxxxx xxxxxx XX₅₀ (+XXX) x XX₅₀ (-XXX),

- xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx-xxxxxx získaných xx xxxxxxx xxxxxxxxx XX/XXX xxxxxxx - xxxxxxxx buď fotoiritačního xxxxxxx (XXX) nebo xxxxxxxxx fotoefektu (MPE),

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx (x) - xxxxxxxx xxxxxxxxx kontrola:

- absolutní xxxxxxxxxxxxxxx (xxxxxxx denzita xxxxxxxx XX) xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx (b) - xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx:

- xxxxxxx XX50 (+XXX), XX₅₀ (-XXX) x PIF xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx,

- historické xxxxx xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx kontrolu: hodnoty XX₅₀ (+XXX), EC₅₀ (-XXX) a XXX, xxxxxxx a xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx výsledků.

Závěry.

Tabulka x. 9

X.42 XXXXXXXXXXXXX KŮŽE: XXXXXXX S VYŠETŘENÍM XXXXXXXXX XXXXXXXXXXXX XXXXX

1 XXXXXX je v xxxxxxx s xxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx^7a).

1.1 XXXX

Xxxxxxx x vyšetřením xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx (XXXX) xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxx, což xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxx xxxx xxxxxx^7a). Xxxxx se x xxxxxx metodu zkoušení xx xxxxxxxxx zvířatech xxxxxxxxx xx hodnocení xxxxxxxxxx chemických xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx. Xxxxx xxxxxx (X.6) xxxxxxx xxxxxxx na xxxxxxxxx, x to xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx zkoušku xx xxxxxxxxx x Xüxxxxxx xxxx^7a).

XXXX xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxx identifikaci xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx x xxx xxxxxxxxx, xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx potenciál senzibilizovat xxxx. To však xxxxxxxxx, xx xx xx metoda XXXX xxxx ve xxxxx xxxxxxxxx používat namísto xxxxxxx xx morčatech; xxxxxxx to spíše, xx xxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx x xx ji xxx xxxxxx jako xxxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx ani negativní xxxxxxxx již nevyžadují xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx.

XXXX xxxxxxxxx určité výhody, xxxxx xxx x xxxxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx x xxxxxxxxx kvantitativní údaje, xxxxx xxxx vhodné xxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxxx. Xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxx XXXX x xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx ^7a).

Xxxxx xxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx, xx xxxxx nebo xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxxx xx doporučují xxxx vhodné pozitivní xxxxxxxxx látky x xxxxxxx xx morčatech, xxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxx XXXX^7a).

XXXX xx xxxxxxx in xxxx x xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx senzibilizující xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxx x xxxxxx účelu xxxxxxxx. Kromě xxxx XXXX xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx ke zkoušení xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxx XXXX xx založená xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx chemickými xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx senzibilizace. Na xxxxxx xx xxxxxxx xx morčatech xxxxxx XXXX xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx přecitlivělosti navozené xxxxxxxxxx xxxxxx. Kromě xxxx xxxxxx XXXX xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxx je xxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx. Xxxx tomu xxxxxx XXXX xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx zvířat. Xxx i přes xxxxxx, xxxxx má xxxxxx XXXX xx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx zkouškami xx xxxxxxxxx, xx xxxxx xx xxxxxxxx, xx xxx existují xxxxxx xxxxxxx, xxxxx xx xxxxx vyžádat xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx (xxxx. falešně xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxx XXXX x xxxxxxxx xxxx, xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx kůže)^7a).

1.2 XXXXXXX XXXXXXXX XXXXXX

Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx XXXX spočívá x xxx, xx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx aplikace xxxxxxxx xxxxx. Xxxx xxxxxxxx xx úměrné xxxxxxxxxx xxxxx (x xxxxxxxxxx xxxxxxxx) x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx prostředek pro xxxxxxx objektivního, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx. XXXX xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxx-xxxxxx x za xxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx s xxxxxxxxxxx x skupin, kterým xx podává xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx x x xxxxxx x xxxxxxxxx, xxxxxxx index xxxxxxxxx, musí xxx xxxxxxx 3, než xxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx kůže. Xxxxxx, xxxxx xxxx xxx xxxxxxx, xxxx xxxxxxxx xx používání xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx. Xxx hodnocení xxxx xxxxxxxxxxx xx xxxx xxxxx xxxxxx x xxxxx koncová vyhodnocení, x to za xxxxxxxxxxx, xx xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxx ně vhodné xxxxxxx důkazy, xxxxxx xxxxxxx xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx.

1.3 XXXXX XXXXXXXX XXXXXX

1.3.1 Přípravy

1.3.1.1 Xxxxxxxx chovu x xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx odděleně. Teplota xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx xxx (22± 3)°X. Xxxxxxx xx relativní xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx 30 % x xxxxxx xx s xxxxxxxx čištění xxxxxxxxx xxxxxxxxx 70 %, xx cílem xxxxxxx 50 - 60 %. Xxxxxxxxx xx xxxx xxx xxxxx, xxxx xx se xxxxxxx 12 x xxxxxx a 12 x xxx, xxxx-xx x xxxxxx místnosti xxxxx xxxxxx. Xx xxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxx xxxxxxx v klecích xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxx právním xxxxxxxxx¹⁰⁾, pokud xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx, xxx počet xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx.

1.3.1.2 Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx na xxxx, xxxxxxx a xxxxx x souladu x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾ a xxxxxxxx tak, aby xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx pokusných zvířat. Xxxx navykání xxxxxxx §10 zvláštního právního xxxxxxxx¹⁰⁾. Xxxx začátkem xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx pokusná xxxxxxx xxxxxxx, xxx se xxxxxxx, xx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxx.

1.3.2 Zkušební podmínky

1.3.2.1 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxx xxxxxxxx xxx xxxx xxxxxxx xx xxx. Xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx x xxxxx XXX/Xx xxxx XXX/X, xxxxx musí xxx xxxxxxxxx a xxxxxxx xxx xxxxx. Xx začátku xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx měla xxx xxxxxxxxx 8 xx 12 týdnů xxxxx x xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat xx xxxx xxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx by xxxxxxxxx 20 % xxxxxxxx xxxxxxxxx. Ostatní kmeny x samci xx xx měli používat xxxxx xxxxx, je-li x xxxxxxxxx dostatek xxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxxx, xx x xxxxx reakcí x xxxxxx XXXX xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx kmeny xxxx pohlavími.

1.3.2.2 Kontrola xxxxxxxxxxxxx

Xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx x prokázání xxxxxxxxxxxx účinnosti zkoušky x odborné způsobilosti xxxxxxxxxx úspěšně provést xxxxxxx. Pozitivní kontrola xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x XXXX xxx xxxxxx xxxxxxxx, x xxxxx xx xxxxxxx zvýšení xxxxxx xxxxxxxxx (SI) &xx; 3 ve xxxxxxxx x negativní xxxxxxxxx skupinou. Xx xxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx dávku, xxx xxxxxx byla xxxxxxxx, nikoliv xxxx xxxxxxxx. X preferovaným xxxxxx xxxxx 2-benzylidenoktanal (XXX 101-86-0, XXXXXX 202-983-3) x 2-sulfanylbenzothiazol (XXX 149-30-4, XXXXXX 205-736-8). Mohou xxxxxxxxx xxxxxx okolnosti, za xxxxx xxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx kontrolní xxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx. X xxxx xx pro xxxxxx xxxxxxx obvykle xxxxxxxx pozitivní xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxx situace, xxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx údaje o xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx x pozitivními xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx, xxxxx by xxxxxx xxx xxxxx xxx 6 měsíců. Xxxxxxx xx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx látky xxxx xxxxxxxx xx vehikulu, x kterém xx xxxxx, xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxx (xxxx. aceton, xxxxxxx xxxx), xxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx, xxx xx x xxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxx nezbytné xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxxxx/xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx). X xxxxxxx xxxxxxx xx třeba testovat xxxxxx xxxxxxxxx pozitivní xxxxxxxx x tímto xxxxxxxxxxxxx vehikulem.

1.3.2.3 Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxxx x výběr xxxxxxxx

Xx xxxxxx dávkovou xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxx minimálně xxx xxxxxxxxxxx zkoušené xxxxx, xxxx se použije xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, x x xxxxxxx xxxxxxx pozitivní xxxxxxxx. Jestliže xx xxxxxxxxxxx údaje x xxxxxxxxxxxx pokusných xxxxxxxxx, xxxxxxx xx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxx zkoušené xxxxx xx x xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx naprosto xxxxxxx xxxxxxxxx jako x xxxxxxxxx zvířaty x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxxx xx xxxx být xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx^7a). Xxxxx se xxxxxxxx x řady xxxxxxxxxxx 100 %, 50 %, 25 %, 10 %, 5 %x 2,5 %, 1 %, 0,5 % xxx. Xxx xxxxxx tří xx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxx xxx existující xxxxx x xxxxxx xxxxxxxx x kožní xxxxxxxxxxx, xxxx-xx x xxxxxxxxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx expozici, xxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx^7a).

Xxxxxxxxx xx mělo xxx xxxxxxx xxx, xxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx roztoku/suspenze xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx látky. Upřednostňují xx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx: xxxxxx/xxxxxxx xxxx (4:1 obj.), X,X-xxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxx, propan-1,2-diol x xxxxxxxxxxxxxxxx^7a) , xxxxx xxxxx xxx xxxxxxx x xxxx xxxxxxxx, xxxx-xx předloženy xxxxxxxxxx vědecké xxxxxx. X určitých xxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxx jako doplňující xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx přípravku, v xxxx xx zkoušená xxxxx xxxxxxx na xxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx věnovat xxxxxxxxx toho, aby xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxx x nesteče xxxxx z xxxxxxx. X xxxxxx důvodu xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx.

1.3.3 Xxxxxxxx postup

1.3.3.1 Xxxxxxxxxxxx xxxxxxx Xxxxxxxxxxx xxxxxxx je následující:

- Xxx 1:

Každé xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxx x zaznamená xx jeho xxxxxxxx. Xxxxxxx se otevřená xxxxxxxx 25 µx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxx vehikula xxxx pozitivní xxxxxxxxx xxxxx (xxxxx xxxxxxxxx) xx xxxxxxxx část xxxx uší.

- Xxx 2 a 3:

Zopakuje xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx v xxx 1.

- Xxx 4 x 5:

Xxxxx xxxxxxxx.

- Xxx 6:

Xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxx xxxxxx xxxx se xxxx xxxxxxxx i xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx 250 µx xxxxxxxxxxxxxx roztoku xx fosfátovém pufru (XXX), xxxxxxxxxxxx 20 µXx (7,4.10⁵ Xx) [³X]xxxxxxxxx (tritiovaném xx xxxxxxx), xxxx lze xxxx xxxxx xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx 250 µx PBS xxxxxxxxxxxx 2 µXx (7,4.10⁴ Xx) [¹²⁵X]xxxxxxxxxxxxxxx x 10^-5 X xxxxxxxxxxxxxxxxx.

X xxx xxxxx xxxxxxx se xxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxx uší se xxxxxx x xxxxxxxxx xx x XXX xxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxx skupinu (xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx), xxxx se od xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxx pár xxxxxxxxxxxx xxxxx a xxxxx xx do XXX xxxxxxxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxx xxxxx (xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx zvířatům )^7a).

1.3.3.2 Xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx

Xxxxx xxxxxxxx buněčná xxxxxxxx x buňkami xxxxxxxxxxxx xxxxx (LNC) buď xx celé xxxxxxxxxx xxxxxxx, nebo xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx jemné mechanické xxxxxxxxxx xxxx 200 µx xxxxx z xxxxxxxxxxxxx xxxxx. Lymfatické xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx XXX x xxxxxxx se xxxxxxxx x roztoku x 5% xxxxxxxxxxxxxxx kyselinou (XXX) xxx 4 °X xx xxxx 18 h^7a). Xxxxxxxx xx buď resuspenduje x 1 xx XXX x xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx 10 xx xxxxxxxxx scintilátoru xxx xxxxxx xxxxxxxx ³H, xxxx se xxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxx xxxxxx aktivity ¹²⁵X.

1.3.3.3 Xxxxxxxxx buněčné xxxxxxxxxxx (inkorporované radioaktivity)

Inkorporace [³X]xxxxxxxxx xx xxxx (ß-xxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx v xxxxxxxxx za xxxxxx (xxx). Inkorporace [¹²⁵I]joddeoxyuridinu xx xxxx prostřednictvím xxxxxxxx ¹²⁵I x xxxxxx se xxxxxxx x xxx. X xxxxxxxxxx na xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx x dpm xx xxxxxxxx xxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx) xxxx x dpm xx xxxxxxx zvíře (xxxxxxxxxxxx xxxxxxx).

1.3.3.4 Xxxxxxxxxx

1.3.3.4. Klinická xxxxxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx je xxxxx jednou xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx na xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xx xxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx, xxxx ve xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxx záznamy xx vedou xxxxxx xxx každé pokusné xxxxx.

1.3.3.4.2 Tělesná hmotnost

Jak xx uvedeno v xxxxxxxx 1.3.3.1, xxxxxxxx xxxxxxxx u jednotlivých xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxx na xxxxxxx xxxxxxx x x xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx pokusných xxxxxx.

1.3.4 Xxxxxxx výsledků

Výsledky se xxxxxxx xxxx index xxxxxxxxx (SI). Při xxxxxx xxxxxxxx exponované xxxxxxx xx SI xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx inkorporované xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x sdružené xxxxxxxxxxxxx kontrolní skupiny x xxxxxxxxx; xxxxx xx xxx xxxxxxxx xxxxxxx XX. Při xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx XX xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxx xx xxxxxxx xxxxx xxx x xxxxx exponované skupiny, xxx u pozitivní xxxxxxxxx xxxxxxx, x xxxxxxxx xxxxxxx xxx xx xxxxxxx zvíře x xxxxxxxxx skupiny x rozpouštědlem/vehikulem. Xxxxxxxx xxxxxxx XX pro xxxxxxxxx skupiny s xxxxxxxxx xx xxxxx 1.

Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx výpočtu XX xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx. Xxx xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xx musí xxx xxxxxxxxxxxxxx vědom xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xx mohou xxxxxxx xxxxxxxxxxxx dat xxxx neparametrickou xxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx x analýze xxx xxxxxxx xx vyhodnocení xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxx s xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxx zohlednění intervalů xxxxxxxxxxxxx^7a). X každém xxxxxxx xx však xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxx "xxxxxxx" reakce x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx v xxxxx xxxxxxx, xxxxx mohou xxxxxxxxx použití xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx (xxxx. xxxxxxx mediánu namísto xxxxxxx) nebo xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

Xx xxxxxxxxxxx, xxx xxx x pozitivní odezvu, xx xxxxxxxx index xxxxxxxxx ≥ 3 x xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx významnost^7a).

Je-li xxxxxxxx xxxxxxxx získané xxxxxxxx, xx třeba xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxx, xxx xx xxxx struktura xxxxxx xxxxxxxxx známých xxxxxxxxxxxxxxx xxxx, xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx podráždění kůže x xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xx dávce^7a).

2 XX

Xxxx xx xxxxxx xx xxxxxxx, xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx x individuální hodnoty xxx a xxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx s xxxxxxxxx).

3 XXXXXXX XXXXXX, PROTOKOL XXXXXX X ZÁVĚREČNÁ XXXXXX

X souladu s xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx^9),10) xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx a x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx xxxxxxxx.

3.1 Zpráva o xxxxxxx xxxxxx obsahuje xxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxx xxxxx:

- xxxxxxxxxxxxx údaje (např. xxxxx XXX, je-li x dispozici; xxxxx, xxxxxxx, xxxxx nečistoty; xxxxx šarže),

- skupenství x fyzikálně-chemické xxxxxxxxxx (xxxx. těkavost, xxxxxxx, xxxxxxxxxxx),

- xxxxx-xx xx x směs, složení x poměrné xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx:

- identifikační xxxxx (xxxxxxx; popřípadě xxxxxxxxxxx; xxxxxxx objem),

- xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- použitý druh xxxx,

- xxxxxxxxxxxxxxx stav xxxxxxxxx xxxxxx, xx-xx xxxx,

- xxxxx, podmínky xxxxx, krmivo xxx.,

- xxxxx, xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx zvířat.

Zkušební xxxxxxxx:

- podrobnosti o xxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxx látky,

- xxxxxxxxxx xxxxxx dávek, xxxxxx xxxxxxxx z xxxxxxxxxx xxxxxx, pokud xxxx xxxxxxxxx; xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx látky,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxx x xxxxxx (xxxxxx xxxxx/xxxxxx xxxxxx, xxxxxx xxxx).

Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx:

- xxxxxx xxxxxxxx z xxxxxxxx xxxxxxxx spolehlivosti, xxxxxx informací x xxxxxxx látce, xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx,

- xxxx xx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxx danou laboratoř.

Výsledky:

- xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx počátku xxxxxxxx x x xxxx xxxxxxxxxxx usmrcení,

- xxxxxxx průměrných (sdružená xxxxxx) a xxxxxxxxxxxxxx (xxxxxxxxxxxx přístup) hodnot xxx x xxxxxx xxxxxxx hodnot x xxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx dávkové xxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxxx skupiny x vehikulem),

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxx analýza,

- u xxxxxxx pokusného zvířete xxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxx, xxxxx x němu xxxxx.

Xxxxxxx x interpretace xxxxxxxx.

- xxxxxxx xxxxxxxx k xxxxxxxxx, x analýze xxxxxxxxxx xxxxxx na xxxxx a x xxxxxxxxx statistickým analýzám x dále x xxxxx, zda xxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xx senzibilizátor kůže.

Závěry.

B.43 XXXXXXX XXXXXXXXXXXXX NA XXXXXXXXXX

1 XXXXXX xx x souladu x xxxxxx Evropských společenství^7a).

Tato xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx za xxxxxx xxxxxxx informací, xxxxx xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxx k xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx látek x xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Tuto xxxxxx xxx xxx kombinovat x xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx xx lze xxxxxxx xxxx samostatnou xxxxxxx. Xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxx metodě xx doporučuje xxxxxxxxxxx Xxxxxxxxxx XXXX x xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx (XXXX Xxxxxxxx Xxxxxxxx xx Xxxxxxxxxxxxx Xxxxxxx Xxxxxxxxxx xxx Xxxxxxx)^7a). Xx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, je-li xxxxx xxxxxx xxxxx sledování x xxxxxxxxxx xxxxxxx, xxx xxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxx připravena xxx xxxxxxxxx xxxxxx zkušebních xxxxxxx xxx specifické xxxxxxxx použití. Xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxx metody.

1.1 XXXX

Xxx xxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxx toxických xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx účinků. Xxx metoda xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx po xxxxxxxxx dávce xxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxx používat xxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx dalších xxxxxxxxx o xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx při xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxx pro xxxxxx xxxxxxxxx. Z xxxx x potenciální xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxx xxxxxxxxx, že by xxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx pomocí této xxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx

- xxxxxxxxxx neurologických příznaků xxxx neuropatologických lézí x xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx po xxxxxxxxxxx xxxxxxx, nebo

- xxxxxxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx váží xx známými neurotoxickými xxxxxxx.

Xxxxx xxxx mohou xxxxxxxxx i xxxxx xxxxxxx, kdy xx xxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx; xxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx^7a).

Xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx tak, xxx xx xxxx možné xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxx potvrzování xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx x behaviorální xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx látek x xxx xxxxxxxxxxxxxx x kvantifikaci xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxx se xx xxxxxxxxxxxxx považovaly neuropatie xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxx neurologické xxxxxxxxx, xxxx xxxx. xxxxxxxx, xxxxxxxx xxxx xxxx. X když xxxx xxxxxxxxxx významným xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx, xxxx je xxx jasné, že xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx toxicity xxx xxxxxxx xxxxxx (např. xxxxxx xxxxxxxxx koordinace, xxxxxxxxxx xxxxxxx, poruchy xxxxx x paměti), xxxxx se xxxxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx, xxx x xxxxxx xxxxxx xxxxxxx.

Xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx je xxxxxxxx tak, xxx xxxxxxxxxx závažné xxxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxxxx účinky x při nepřítomnosti xxxxxxxxxxxxxx změn xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xx organismus, neznamená xx, xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx změny xxxx xxxxxxxxxx pro nervový xxxxxx. Z xxxxxx xxxxxx xx xx xxxx jakékoliv zjištěné xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxx xxxx biochemickými xxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxx x této metodě xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx zahrnuje xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx^7a).

Xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxx působit xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x rámci xxxxxxxxx systému x xxxxxxxxxxxxxxx různých xxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx neurotoxického potenciálu x xxxxx xxxxx, xxxx být xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxx nebo xx vitro, xxxxx xxxx xxxxxxxxxx pro xxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx neurotoxicity.

Tuto xxxxxxxx xxxxxx xxx použít xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx XXXX o xxxxxxxxxxx a metodách xxxxxxxxx neurotoxicity (OECD Xxxxxxxx Xxxxxxxx xx Xxxxxxxxxxxxx Xxxxxxx Strategies xxx Xxxxxxx)^7a) xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx dávka-odezva x cílem xxxx xxxxxxxxx úroveň nevyvolávající xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx očekávaná xxxxxx xxxxxxxxxx látek. Lze xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx by xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx neurotoxický xxxxxxxxxxx (neurotoxické xxxxxxxxxx) xxxx doplnily xxxxx, xxxxx xxx byly xxxxxxx základními xxxxxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxx xxxxxx, jsou-li takové xxxxx xxx x xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xx xx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx x této xxxxxx.

Xxxxxxx-xx xx xxxx zkouška xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxx x xxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx xxxxx

- xxxxx, xxx xxxxxxxx xxxxxxxx látky xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx trvale, xxxx xxxxxx,

- xxxxxxx x charakterizaci xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x expozicí chemické xxxxx a xxxxxxx x pochopení xxxxxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx vztahy xxxx xxxxxx x xxxxxxx x časem x odezvou x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx (XXXXX) (xxxxxx xxx použít xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx).

Xxxx xxxxxxxx metoda xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Jiné xxxx xxxxxxxx (xxxx. xxxxx xxxx xxxxxxxxx) xxxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxx si xxxx xxxxxxx modifikaci xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx způsobu xxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x na dostupných xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

1.2 DEFINICE

Nepříznivý xxxxxx: xx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx přežít, xxxxxxxxxxx xx xxxx se xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxx: je xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxx expozice xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxx agens: xx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx má xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.3 XXXXXXX ZKUŠEBNÍ XXXXXX

Xxxxxxxx chemická xxxxx xx podává xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxxx opakovaných xxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxx xxx 28xxxxx, nebo xxxxxxxxxxxx (90 xxx), xxxx xxxxxxxxx (1 xxx xxxx déle). Xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxx použít x xxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx zvířata xxxx xxxxxxxxx za xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Během xxxxxxx pozorovacího xxxxxx xx hodnotí řada xxxxx xxxxxxx, xxxxx xx xxxxx xxx xxxxxxxxx neurotoxickými látkami. Xx konci zkoušky xx x podskupiny xxxxxxxxx zvířat xxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xx situ x xxxxxxxx se x xxxxxxx xxxx xxxxx, xxxxx a periferních xxxxx.

Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxx vyšetření xxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx, lze xxxxxxx zvířata x xxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxx použitá x xxxxxxx x x xxxxxxxxxx histopatologickému xxxxxxxxx (xxx tabulka 12), xxxxxx xx specifickým xxxxxxxxxxxxxxxxxx, neuropatologickým, neurochemickým xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xxxxx doplnit xxxxx xxxxxxx ze xxxxxxxxxxxx vyšetření vyžadovaných x této xxxxxx^7a). Xxxx doplňující postupy xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxx tehdy, xxxxxxxx xxxxxxxxx pozorování xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxx nebo xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx jiným hodnocením, xxxx jsou xxxx. xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx metodách u xxxxxx toxicity xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx.

Xxxxx se xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx x jiných zkušebních xxxxx, xx nezbytný xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxx xxxxxxx požadavky xxx xxxxxxxxxx v obou xxxxxxxx.

1.4 XXXXX XXXXXXXX XXXXXX

1.4.1 Xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxxxxxxxxxx druhem xxxxxxxx xx xxxxxx, x xxxx xxx xx xxxxxxxxxxxxx zdůvodnění použít x xxxx xxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxx xxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx kmeny xxxxxxx zdravých xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxx xxxxx. Xxxxxxxx látky xx mělo xxxxx xx nejdříve xx xxxxxxxxx, xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx šesti týdnů x x každém xxxxxxx xxxxx, xxx xxxxxxxx stáří xxxxxx xxxxx. Xxxxx xx xxxx tato xxxxxxx xxxxxxxxx s xxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxx, xx xxxxxxxxx týkající xx stáří xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxx. Na xxxxxxx studie by xxx xxx u xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xx xxxxxxxxx 20 % xxxxxxxx xxxxxxxxx x jednotlivých pohlaví. Xxxxx xx xxxx xxxxxxxxxxx studií xxxxxxx xxxxxxxxxx krátkodobá xxxxxx xxxxxxxx po xxxxxxxxxxx xxxxxxx, xx xxxxx x xxxx studií xxxxxx pokusná zvířata xx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx xxxxxx.

1.4.2 Xxxxxxxx chovu x xxxxxx

Xxxxxxx ve zkušební xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx by xxxx xxx (22 ± 3) °X. Xxxxxxxxx xxxxxxx by xxxx xxx xxxxxxx 30 %, xxxxxx by xxxx xxxxxxxxx 70 % xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xx xxxxxxx 50 - 60 %. Xxxxxxxxx xx mělo xxx umělé, xxxx xx se xxxxxxx 12 x xxxxxx x 12 x xxx, xxxx-xx x xxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx. Náhlé hlasité xxxxx xx xxxxx xxxxxx xx minimum. Xx xxxxxx xx xx mělo používat xxxxxxx xxxxxx určené xxx xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx výrobce x neomezeným xxxxxxxx xxxxx xxxx. Na xxxxx xxxxxx může xxx xxxx nutnost xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx, xx-xx xxxxx xxxxxxxx xxxxx metodou. Xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxx, anebo xx xxx umístit x xxxxxxx x malých xxxxxxxxxx xxxxxxxxx pokusnými xxxxxxx stejného xxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxx předpisem¹⁰⁾, xxxxx není xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx jinak.

1.4.3 Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xx xxxx, xxxxxxx x xxxxx x souladu x xxxxxxxxxxx §15 xxxxxxxxxx právního předpisu¹⁰⁾ x xxxxxxxx tak, xxx xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx pokusných xxxxxx. Xxxx xxxxxxxx xxxxxxx §10 xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx¹⁰⁾. Xxxxxxx xxxxxxx by měla xxx xxxxxxx rozdělena xx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx xx měly xxx xxxxxxxxxx tak, xxx xxx xxxx umístění xxxxx xxxxxxxxxxxxx. Jednotlivá xxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx a xxxxxx se xx xxxxx xxxxxxx pět xxx před xxxxxxxx xxxxxx, aby xx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx podmínky.

1.4.4 Xxxxxx xxxxxxxx x příprava xxxxx

X xxxx zkušební xxxxxx se xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx aplikaci xxx provádět xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxx, xxxxx xxxx xxxx xxxxxxx. Xxxxxx xxx x jiné xxxxxxx xxxxxxxx (např. kožní xxxx inhalační), které xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx postupů. Xxxxx způsobu aplikace xxxxxx xx typu xxxxxxxx xxxxxxx x xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxx kinetických xxxxxxxxxxx. Xx třeba uvést xxxxxx pro xxxxx xxxxxxx aplikace x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx postupů x rámci této xxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxx potřeby xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx vehikulu. Xx-xx to xxxxx, xxxxxxxxxx se xxxxxx xxxxxxx vodného xxxxxxx/xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxx roztoku/emulze x oleji (xxxx. x xxxxxxxxxx xxxxx) x xxxxxxx xxxxxxx/xxxxxxxx x jiném xxxxxxxx. Xx třeba xxxx xxxxxxxxxxxxx charakteristiky vehikula. Xxxxx toho je xxxxx věnovat pozornost xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx: účinku na xxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx a xxxx xxxxxx na chemické xxxxxxxxxx zkoušené xxxxx, xxxxx mohou xxxxxxxx xxxx toxické xxxxxxxxxxxxxxx, x xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx zvířat.

1.5 XXXXXXX

1.5.1 Xxxxx a xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxx samostatná xxxxxx, xx třeba xxxxxx x xxxxx xxxxxxx x kontrolní xxxxxxx xxxxxxx 20 pokusných xxxxxx (10 samic x 10 samců) xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Alespoň x xxxx xxxxx x xxxx samic xxxxxxxxx x xxxxxx deseti xxxxx a xxxxx xx xxxxx na xxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx in xxxx x xxxxxx xx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx. V xxxxxxx, xxx xxxx x xxxx dávkové xxxxxxx xxxxxxxxxx příznaky xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx pouze x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, je třeba xxxxxx přiřazení těchto xxxxxxxxx zvířat k xxxxxxxx xxxxxxxx vybraným xxx xxxxxxx. Pokud xx xxxxxx provádí x xxxxxxxxx se xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx dávkách, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, xxx bylo xxxxx xxxxxx xxxx xxxx xxxxxx. Minimální xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx u xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx studií xx xxxxxx v tabulce 12. Xxxxx se xxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx reparační xxxxxxx xx xxxxxxxxx vratných xxxxxx, perzistence xxxx xxxxxxxxxx výskytu xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xx xxxxx zvýšit xxxxx xxxxxxxxx zvířat, xxx se xxxxxxxx xxxxxxxxxx počet xxxxxxxxx xxxxxx požadovaných xx xxxxxxxxx a x xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

1.5.2 Xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx skupina

Obecně xx měly být xxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx; xxxxx xx xxxx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx po xxxxxxxxxxx dávkách 1 000 xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx xx xxx, xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx-xx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx, xxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx studie xxx stanovení xxxxxxx xxxxx, které xxxx xxx xxxxxxx. X xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx je xxxxx x xxxxxxxxx zvířaty x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx stejným xxxxxxxx, jako x xxxxxxxxx zvířaty v xxxxxxxxxxxxxx skupině. Xxxxx xx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx používá xxxxxxxxx, xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx použitém xxxxxx.

1.5.3 Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx

Xxxxxxxxx provádějící xxxxxxx by xxxx xxxxxxxxx údaje xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxx zkoušky a xxxxxxxxx používaných xxxxxxx. Xxxxxx údaje xx xxxx xxxxxxxxxx důkaz x xxxxxxxxxx odhalit x popřípadě xxxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx doporučených ke xxxxxxxxx, xxxx jsou xxxx. xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxx, xxxx úchopu x motorická aktivita. Xxxxxxxxx x chemických xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx a které xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx kontrolní xxxxx, xxx nalézt x xxxxxxxxxx^7a). Historické údaje xxx xxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxxxx se xxxxxxxxxx aktualizace xxxxxxxxxxxx xxxxx. Nové xxxxxxxxx xxxxx by xxxx xxx doplněny tehdy, xxxxx provádějící laboratoř x průběhu zkoušky xxxxx některý základní xxxxx provádění xxxxxxx xxxx xxxxxxx.

1.5.4 Xxxxx xxxxx

Xxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx údaje xxxxxxxx xxx xxxxxxxxx sloučeninu xxxx xxxxxxx xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxx xxxxx xx zvolí xxx, xxx vyvolala xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx, xxx xxxx xxxxx prokázat xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx a úroveň xxxxx bez xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx (XXXXX), xxxxx xx sestupná xxxxxxxxxxx xxxxxx dávek. X xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx tak, xxx xxxx xxxxx odlišit xxxxxxxx toxické xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx toxicity. Xxxxxxx jsou xxxxxxxxx xxx xx tři xxxxxxxxx x xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx zkušební xxxxxxx xxx používání velkých xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx (xxxx. lišících xx faktorem 10). Xxxxxx xx třeba xxxx x úvahu x odhad xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx, xx-xx x xxxxxxxxx.

1.5.5 Xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx podle xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxx xxxxxx xxx xxxxx xxxxx xxxxxxx 1&xxxx;000 xx/xx tělesné xxxxxxxxx xx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx neurotoxické účinky x xxxxx xx xx xxxxxxx údajů x látkách x xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx, není nezbytné xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx tří xxxxxx xxxxx. X xxxxxxxxx xxxxxxxxx předpokládaná xxxxxxxx x xxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxx. X xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, jako xx inhalační nebo xxxxx aplikace, xxxx xxx maximální xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx. Při provedení xxxxxx xxxxxxx orálně xx xxxxx pro xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxx alespoň 2&xxxx;000 xx/xx.

1.5.6 Xxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxxx xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx, 7 dnů v xxxxx, xx dobu xxxxxxx 28 xxx. Xxxxxxx 5xxxxxxx dávkovacího xxxxxx nebo xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx. Xx-xx xxxxx xxxxxxxx prostřednictvím xxxxxxxxx xxxxx, xxxx xx xx xxxxxxx v xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx xxxx vhodné xxxxxxxxx xxxxxx. Maximální xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxx jednorázově xxxxxxx, xxxxxx xx velikosti xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xx xxxxx překročit 1 xx/100 g xxxxxxx xxxxxxxxx. X xxxxxxx vodných xxxxxxx xx xxxx možné xxxxxx i xxxxxxx xx 2 xx/100 x tělesné hmotnosti. Xxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxx, by xx xxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx koncentrace, xxx xx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxx zajistilo xxxxxxxxxx množství.

U látek xxxxxxxxxx prostřednictvím krmiva xxxx xxxxx xxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, aby xxxxxxxx xxxxxxx zkoušené xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxx xxxx. Je-li xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx x xxxxxx, je xxxxx xxxxxxxx bud' xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx (v xxx), xxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx, xxxxx xxx x tělesnou xxxxxxxx pokusného xxxxxxx. Xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx. X látky podávané xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxx každý xxx xxxxxxxxx xx stejnou xxxx a xxxxxxx xxxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxx, xxx xx xxxxxxx konstantní úroveň xxxxx xxxxxxxx k xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx-xx xx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxx předběžná xxxxxx pro xxxxxxxxxxx xxxxxx, xxxx by xxx x xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx stejné xxxxxx. Xxxx-xx u xxxxxx studie xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxx, je třeba xxxxxxx dávku xx xxxxxxx částech xx xxxx, xxxxx xx xxxxxx překročit 24 x.

1.6 XXXXXXXXXX

1.6.1 Xxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx

X xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxx. X studií xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx pokračuje xxxxx 14 xxx xx skončení xxxxxxxx. X pokusných xxxxxx x satelitních skupinách, xxxxx jsou x xxxxxx po skončení xxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxx, by xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx i xxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx, xxx xxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx s co xxxxxxxx pravděpodobností. Pozorování xx xxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxx xx xxxxxxx xxxx x x xxxxxxxxxxxx x xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxx xx shrnuta x tabulce 13. Xxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxx xxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxx pozorování xxxx zkoušek xxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx, je xxxxx xxxxxx takový náhradní xxxx, na xxxxx xxxxxxx lze získat xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx.

1.6.1.1 Pozorování xxxxxxxxx zdravotního xxxxx x xxxxxxxxx/xxxxxxxxx

X xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx se xxxxxxx jednou xxxxx xxxxxxx kontroluje xxxxxx xxxxxxxxx xxxx x xxxxxxx xxxxxxx denně xx xxxxxxx prohlídka xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxx zjištění xxxxxxxxx x xxxxxxxxx.

1.6.1.2 Xxxxxxxx klinická xxxxxxxxxx

Xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx u xxxxx xxxxxxxxx zvířat xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx (xxx xxxxxxx 12) xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxx (aby xxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx srovnání) x xxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxx (xxx xxxxxxx 13). Xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxxx období. Xxxxxxxx xxxxxxxx pozorování xx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx klec xx xxxxxxxxxxx pozorovacím prostoru. Xxxxxxxxxx se xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx zahrnují xxxxxxxx nebo xxxxxxxx xxxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxx v rámci xxxxxxxxxx. Xxxxxxxxx kritéria xxxx xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx. Xx xxxxx xxxx xx xx, xxx xxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx co nejmenší (x nesouvisely xxxxxxxxxxxx x aplikací) x xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, které xxxxxx xxxxxxxxxxx o skupině, xx xxxxx xxxxxxx xxxxx patří.

Doporučuje se xxxxxxxx xxxxxxxxxx strukturovaně, xxxxxxx se x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx jasně xxxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx "xxxxxxx"). "Xxxxxxxx xxxxxxx" je xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx pozorované příznaky xx xxxxxxxxxxx. Xx-xx xx xxxxx, zaznamená xx rovněž xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx kromě xxxxx xxxx, xxxxx, xxx x xxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx a xxxxxxx x autonomních xxxxxx (slzení, zježení xxxxx, velikost xxxxxx, xxxxxxxx průběh xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxx a xxxxxxxx moči).

Zaznamenají se xxxxxx nezvyklé xxxxxxx, xxxxx xxx x xxxxxx xxxx, xxxxxx xxxxxxxx (xxxx. xxxxxxx xxxx zvýšené zkoumání xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx prostoru) x koordinaci xxxxxx. Xxxxxxxxxxx xx xxxx xxxxx chůze (xxxx. xxxxxxxx, ataxie), xxxxxx (xxxxxxxx xxxxxx) x xxxxxx xx xxxxxxxxxx, xxxxxxxx a další xxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxx, xxxxx xxxx xxxxx, stereotypů x xxxxxxx (xxxx. xxxxxxxxxx xxxxxxx, nezvyklých xxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx) nebo zvláštního xxxxxxx (např. kousání xxxx xxxxxxxxxx olizování, xxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxx zvuků) anebo xxxxxxxxxx.

1.6.1.3 Funkční xxxxxxx

Xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx u xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx - xxxxxxx xxxx xxxxxxxx x xxxxx vícekrát xx xxxxx provedení (xxx xxxxxxx 12).

Četnost xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xx xxxxxx xxxxxx (xxx xxxxxxx 13). Xxxx xxxx xxxxxxxxxx stanovenou v xxxxxxx 13 se xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx, x to xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx na xxxxx smyslové xxxxxxx [xxxx. xxxxxxxx, zrakové x dotykové (případně xxxxxxxx) xxxxxxx^7a)], xxxxxxxxx xxxx xxxxxx^7a) x xxxxxxxxx motorické xxxxxxxx^7a). Xxxxxxxxx xxxxxxxx se xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx schopného odhalit xxx xxxxxxx, xxx x xxxxxxx této xxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx xxxx xxxxxx, xxx xx xxx xxxxxxxxxxxxx x je xxxxx xxxxxxxx jeho xxxxxxxxx x spolehlivost. Xxxxx xxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx, aby xx zajistila xxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxxx s xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Další podrobnosti x xxxxxxxxx, xxxxxxx xx lze xxxxx, xxxx xxxxxxx v xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxx (xxxx. xxxxx x xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx aktivitou, xxxxxxxxxxxxxxx xxxxx, xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx), xxxxx xx xxxxxxxxx na xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx, xx xxxxx za xxxxxx xxxxxxxxxxxxx vyšetření xxxxxx možných xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx smyslových x xxxxxxxxxxx xxxxxx nebo xxxxx x xxxxxx. Xxxxx xxxxxxxxx o xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxxxx^7a).

Xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx zvířata xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx v xxxxxx míře, xxxxx xx významně xxxxxxxx xxxxxxxxx funkční xxxxxxx, x xxxx xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx těchto xxxxxxxxx zvířat z xxxxxxxxx zkoušek je xxxxx xxxxxxxxx.

1.6.2 Tělesná xxxxxxxx x spotřeba xxxxxx a xxxx

X xxxxxx s xxxxxx xxxxxx xx 90 xxx xx všechna xxxxxxx xxxxxxx váží xxxxxxx jednou xxxxx x xxxxx xxxxx xx rovněž xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx krmiva (xxxxxx xxxxxxxx vody xx xxxxxxx xxxxx, xx-xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx tohoto xxxxx). X xxxxxxxxxxxx xxxxxx se všechna xxxxxxx zvířata váží xxxxxxx xxxxxx týdně xxxxx xxxxxxx 13 xxxxx x poté xxxxxxx xxxxxx xx 4 xxxxx. Xxxxx xxxxxxx 13 týdnů xx xxxx xxxxxxxx xxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx xxxx xx xxxxxxx xxxxx, xx-xx zkoušená xxxxx aplikována xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx) a xxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxx zdravotního xxxxx xxxx změny xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx.

1.6.3 Oftalmologické xxxxxxxxx

X xxxxxx delších xxx 28 xxx xx před xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx a xxxx ukončením xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx vyšetření xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, x to nejlépe x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, alespoň však x xxxxx pokusných xxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxx dávkou x x xxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxxx se xxxxxx změny xx xxxxx xxxx pokud xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxx, vyšetří xx xxxxxxx pokusná zvířata. X xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx ve 13. xxxxx stáří pokusných xxxxxx. Xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxx provádět xxxxx, jsou-li již x xxxxxxxxx xxxxx x jiných xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx úrovněmi xxxxx.

1.6.4 Xxxxxxxxxxxxx x biochemické xxxxxxxxx

Xxxxx xx studie xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx dávce, xxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx tak, xxx xx xxxxxxx x příslušné xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx tak, xxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx x chování.

1.6.5 Xxxxxxxxxxxxxx

Xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření se xxxxxxx xxx, xxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx v xxxxx xxxx xxxxxx xxxxx xxxx xx xxxx. Xxxxx xxxxxxx 5 pokusných zvířat xxxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxxx (xxx xxxxxxx 12 x xxxxx xxxxxxxx) xx xxxxxx in xxxx xx xxxxxxx obecně xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx^7a). Zaznamenají xx jakékoliv xxxxxxx xxxxx. Xxxxx xx xxxxxx xxxxxxx jako xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx účinky, xxx xxxxxx xxxxxx pokusných xxxxxx xxx' xx xxxxxxxxxxx neurobehaviorálním^7a), xxxxxxxxxxxxxxxxx^7a), xxxxxxxxxxxxxx^7a), xxxx elektrofyziologickým^7a) xxxxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx. Xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxx tehdy, xxxxx empirická pozorování xxxx očekávané xxxxxx xxxxxxx na specifický xxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx^7a). Je xxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx použít x xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxx x metodě xxxxxx xx opakované xxxxx.

X všech xxxxxxxxx xxxxxx zalitých xxxxxxxxx xx provede xxxxx xxxxxx barvení, xxxx. xxxxxx xxxxxxxxxxxx x xxxxxx (X&xxx;X), x xxxxxxxxxxxxx vyšetření. Jsou-li xxxxxxxxxx nebo existuje-li xxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx neuropatie, vyšetří xx xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx (xxxxx). Xxxxxxxx xxxxxxxx mohou xxxxxx xxxxxxxx na xxxxx xxxxx, xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx, xxxx xx nutnost xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx x xxxxxx xxxxxxx míst, xxxxx xx xxxxx xxxxxxxx, xxx nalézt x xxxxxxxxxx^7a). K xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx^7a).

X xxxxxxxxxxxxxxxxx řezů xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx systému se xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx^7a). Xxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx: přední xxxxx, xxxxxxx část xxxxx, včetně xxxx xxxxxxxxxxx, střední xxxxx, xxxxxxx, Xxxxxxx xxxx, xxxxxxxxxxx mícha, xxx xx zrakovým nervem x sítnicí, xxxxx x xxxxxxx cervikálního x xxxxxxxxxx zesílení, xxxxxxxx kořenová xxxxxxx, xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, proximální xxxx x. ischiadicus x xxxxxxxxxx xxxx x. tibialis (x xxxxxxx xxxxxx) x x tibialis z xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx. Xxxx míchy x xxxxxxxxxxx nervů xx xxxx zahrnovat xxx xxxxxx, xxx i xxxxxxx xxxx. Pozornost xx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx se vyšetří xxxxxx x kosterního xxxxxxxx, x to xxxxxxx x lýtkového xxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxx věnovat xxxxxx s buněčnou x vláknitou xxxxxxxxxx x xxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx XXX x PNS, x xxxxx xx známo, xx xx xx xxxx neurotoxické látky xxxxx vliv.

Informace x xxxxxxxxxxxxxxxxxx změnách, které xxxxxxx xxxxxxxxx z xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxx, xxx xxxxxx x xxxxxxxxxx^7a). Xxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx tkáňových xxxxxx, při xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxx ze xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx se xxxxxx xxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx-xx xx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx žádné xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx, není xxxxx xxxxxxxx další xxxxxxx. Xxxx-xx xxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxx, xx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx ze xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx ze xxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxx xxxxxx.

Xxxxx je xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx přítomnost xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxx, xxxxxxx se xxxxx vyšetření xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx systému, xxxxx xxxxxxxx tyto xxxxx. Xxxxxxx xx xxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx a xxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxx kódu. Xxxxxxxxx xx xxxxxxx x xxxxxxxxx všech xxxx. Xx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxx ze xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx kód odkryje x xxxxxxx se xxxxxxxxxxx analýza za xxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxx-xxxxxx. X xxxxx xxxx xx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx.

Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx x kontextu x xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx a xxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx x souběžných xxxxxx systémové xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx.

2 XXXX

2.1 XXXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxx xx xxxxxxxxxx data. Data xx xxxxxx xx xxxxxxx, přičemž xx xxx xxxxxx experimentální xxxx kontrolní xxxxxxx xxxxx xxxxx pokusných xxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxx pokusných xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxx xxxxxxxxx zvířat xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx x xxxx xxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx příznaky xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, včetně xxxx nástupu, xxxxxx, xxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx příznaků xxxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx, xxxxxx xxxx x xxxxxxxxxx xxxx (lézí).

2.2 HODNOCENÍ X XXXXXXXXXXXX XXXXXXXX

Xxxxxxxx xxxxxx xx třeba xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxxxxxxx účinků (xxxxxx x neurochemických xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx, jsou-li xxxxxxxxx doplňující xxxxxxxxx) x z hlediska xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx. Je-li to xxxxx, xx xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx metodami. Xxxxxxxxxxx xxxxxx je xxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

3 PROJEKT XXXXXX, PROTOKOL POKUSU X XXXXXXXXX XXXXXX

X xxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx^9),10) musí xxx xxxxxxxxx projekt xxxxxx x x xxxxxxx xxxxxx xx xxxxx xxxx protokol.

3.1 Xxxxxx x xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx:

Xxxxxxxx xxxxx:

- xxxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxxxxx-xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx),

- údaje x xxxxxxxx.

Xxxxxxxxx (xxxxx xxxx xxxxxxx):

- zdůvodnění volby xxxxxxxx.

Xxxxxxx xxxxxxx:

- xxxxxxx xxxxx x kmen,

- xxxxx, xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx zvířat,

- xxxxx, xxxxxxxx xxxxx, xxxxxxxxxxxx, krmivo xxx.,

- xxxxxxxx jednotlivých pokusných xxxxxx na začátku xxxxxxx.

Xxxxxxxx podmínky:

- xxxxxxxxxxx x xxxxxx směsi xxxxxxxx látky či xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx dávek, včetně xxxxxxxxxxx o vehikulu, xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx zkoušené látky,

- xxxxxxxxxx xxxxxx úrovní xxxxx,

- xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx nebo xxxxx xxxx (ppm) na xxxxxxxxx denní xxxxx x xx/xx xxxxxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxx a kvalitě xxxx.

Xxxxxxxxxx x zkušební xxxxxxx:

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx zvířat x xxxxxxxxxxxx skupin xx podskupin x xxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxxxxxx xxxxxx v xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx pozorování,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxx měření xxxxxx různých xxxxxxxxxx xxxxxx na xxxxxxxx xxxxxxx (např. xxxxxxxx, xxxxxxx a xxxxxxxx), xxx hodnocení xxxx xxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxx (xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx zařízeních pro xxxxxxxxxx xxxxxxxx) x xxxxx xxxxxxx postupy,

- xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx vyšetření, xxxxxxxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx s xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx (xxxxxxxxxx) xxxxxxxxx,

- xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxxxxxx, neurochemických xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxx:

- xxxxxxx hmotnost x xxxx změny, xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx v xxxx utracení,

- xxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxx,

- xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxx x úrovně xxxxx, včetně xxxxxx xxxxxxxx toxicity xxxx xxxxxxxxx,

- xxxxxx, xxxxxxxxx x trvání (doba xxxxxxx x následný xxxxxx) xxxxxxxxxx klinických xxxxxx (zda jsou xxxxxx nebo xxxxxxxx),

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx,

- xxxxxxx xxxxxx,

- xxxxxxxx xxxxx xxxxx neurobehaviorálních, xxxxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxx elektrofyziologických xxxxxxxx, xxxx-xx x dispozici,

- xxxxx x xxxxxxxx x metabolismu, jsou-li x xxxxxxxxx,

- statistické xxxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx xx xxxxx.

Xxxxxxx x xxxxxxxxxxxx výsledků.

- xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx na xxxxx,

- xxxxxx jakýchkoliv xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx pro xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx látky,

- dávková xxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx účinků (XXXXX),

- xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx neurotoxicitě zkoušené xxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxx.

Xxxxxxx 12: Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxx, xxxxxxx-xx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx samostatně xxxx x xxxxxxxxx s xxxxxxx xxxxxxxx

&xxxx;	Xxx provedené xxxxxx xxxxxxxxxxxxx:
&xxxx;	Xxxxxxxxxx xxxxxx	Xxxxxxxxxxx xxxxxx x&xxxx;28xxxxx xxxxxx	Xxxxxxxxxxx xxxxxx s 90denní xxxxxx	Xxxxxxxxxxx xxxxxx se xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx
Xxxxx pokusných xxxxxx na skupinu	10 xxxxx a 10 xxxxx	10 samců a 10 samic	15 xxxxx x 15 xxxxx	25 xxxxx x 25 xxxxx
Xxxxx xxxxxxxxx zvířat xxxxxxxxx x&xxxx;xxxxxxxxx testování, xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx	10 xxxxx x 10 xxxxx	10 xxxxx x 10 samic	10 xxxxx a 10 xxxxx	10 xxxxx x 10 xxxxx
Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x&xxxx;xxxxxxx xx situ a xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx	5 xxxxx x 5 xxxxx	5 xxxxx a 5 xxxxx	5 samců x 5 xxxxx	5 samců x 5 samic
Počet xxxxxxxxx zvířat xxxxxxxxx x&xxxx;xxxxxxxxxx xxxxxxxx po xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxx, x&xxxx;xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx vyšetření, k histopatologickému xxxxxxxxx xxx., jak xx xxxxxxx v příslušných Xxxxxxxxxxxx		5 xxxxx x 5 samic	10 samců* x 10 xxxxx*	20 xxxxx* x 20 xxxxx*
Xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx	5 xxxxx x 5 xxxxx

^* Zahrnuto xx xxx xxxxxxxxx zvířat xxxxxxxxx k xxxxxxxxx xxxxxxxxx x podrobnému xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx 13 - Četnost xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxx

Xxx pozorování		Délka xxxxxx
Xxx pozorování		xxxxxx	28xxxxx	90xxxxx	xxxxxxxxx
X xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx	Xxxxxxx zdravotní xxxx	Xxxxx	Xxxxx	Xxxxx	Xxxxx
X xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx	Xxxxxxxxx/xxxxxxxxx	Xxxxxxx xxxxx	Xxxxxxx xxxxx	Xxxxxxx xxxxx	Xxxxxxx xxxxx
X xxxxx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx x&xxxx;xxxxxxxx xxxxxxxxxxx	Xxxxxxxx klinická pozorování	- xxxx xxxxx xxxxxxxx - x&xxxx;xxxxxxx 8 x xx xxxxxx xxxxx x&xxxx;xxxx odhadovaného nejvyššího xxxxxx - 7. x 14. xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx	- před xxxxx expozicí - poté xxxxxx týdně	- xxxx xxxxx xxxxxxxx - xxxxxx xxxxx xxxxxxx nebo xxxxxxx xxxxx xxxxxxxx - xxxx xxxxxxx	- před xxxxx expozicí - jednou xx xxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx - xxxx xxxxx xxx xxxxxx
	Xxxxxxx xxxxx	- xxxx první xxxxxxxx - x&xxxx;xxxxxxx 8 x xx podání xxxxx v době xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx - 7. x 14. xxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx	- xxxx xxxxx expozicí - xxxxx čtvrtého xxxxx xxxxxxxx xx nejblíže xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx	- xxxx xxxxx xxxxxxxx - xxxxxx během xxxxxxx xxxx druhého xxxxx expozice - xxxx xxxxxxx	- před xxxxx xxxxxxxx - jednou na xxxxx prvního xxxxxx xxxxxxxx - xxxx xxxxx xxx měsíce

Příloha xxxx xxxxxxxx k rozsáhlosti xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx.

Xxxxxxxxx

Xxxxxx xxxxxxx č. 443/2004 Sb. nabyl xxxxxxxxx dnem 1.8.2004.

Ve xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx podchyceny xxxxx x doplnění uskutečněné xxxxxxx xxxxxxxxx x.:

449/2005 Sb., xxxxxx xx mění xxxxxxxx x. 443/2004 Xx., kterou xx xxxxxxx základní xxxxxx xxx zkoušení xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxx

x xxxxxxxxx xx 15.11.2005

Xxxxxx předpis x. 443/2004 Sb. xxx zrušen xxxxxxx xxxxxxxxx č. 371/2008 Xx. x xxxxxxxxx xx 1.11.2008.

Xxxxx jednotlivých xxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx v odkazech xxxx aktualizováno, xxxxx xx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx změna xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx.

1) Xxxxxxxx Xxxxxx 88/302/EHS, kterou xx xx xxxxxx přizpůsobuje xxxxxxxxxxx pokroku Xxxxxxxx Xxxx 67/548/XXX x xxxxxxxxxx xxxxxx, právních xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx týkajících xx xxxxxxxxxxx, balení x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx (X 133&xxxx;1988).

2) Xxxxxxxx Komise 92/69/EHS, kterou xx xx sedmnácté xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx Xxxxxxxx Xxxx 67/548/XXX x xxxxxxxxxx xxxxxx, právních xxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx se xxxxxxxxxxx, balení a xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx (X 383 A 1992, xxxxxx X.1 xxxxxxx xxxxxxxx 2001/59/XX).

3) Xxxxxxxx Xxxxxx 93/21/EHS, xxxxxx xx xx osmnácté xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx pokroku Xxxxxxxx Xxxx 67/548/XXX x xxxxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx týkajících xx xxxxxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx (X 110&xxxx;1993).

4) Xxxxxxxx Xxxxxx 96/54/ES, xxxxxx xx xx dvacáté xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx Xxxxxxxx Rady 67/548/XXX x xxxxxxxxxx zákonů, xxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx, xxxxxx x označování nebezpečných xxxxx (L 248&xxxx;1996).

5) Xxxxxxxx Xxxxxx 2000/32/ES, xxxxxx xx xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxx technickému xxxxxxx Xxxxxxxx Rady 67/548/XXX x xxxxxxxxxx zákonů, xxxxxxxx xxxxxxxx a xxxxxxxxx opatření týkajících xx klasifikace, xxxxxx x označování xxxxxxxxxxxx xxxxx (X 136 2000, xxxxxx X13/14, B.39 x B.41 xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx Xxxx 2001/59/XX).

6) Xxxxxxxx Komise 2000/33/ES, kterou xx xx dvacáté xxxxx xxxxxxxxxxxx technickému xxxxxxx Xxxxxxxx Rady 67/548/EHS x sbližování xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx klasifikace, xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx (X 136&xxxx;2000).

7) Směrnice Komise 2001/59/ES, kterou xx xx dvacáté xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx Xxxxxxxx Xxxx 67/548/XXX x xxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx, xxxxxx x označování xxxxxxxxxxxx látek (X 225&xxxx;2001).

7x) Xxxxxxxx Xxxxxx 2004/73/ES, xxxxxx xx xx dvacáté xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx Rady 67/548/EHS x xxxxxxxxxx xxxxxxxx x správních předpisů xxxxxxxxxx se xxxxxxxxxxx, xxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx (L 152&xxxx;2004).

8) §2 xxxxxx x. 356/2003 Xx., x xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x x xxxxx některých xxxxxx.

9) Xxxxx č. 246/1992 Sb., na ochranu xxxxxx xxxxx xxxxxx, xx xxxxx xxxxxx x. 162/1993 Xx., xxxxxx č. 193/1994 Xx., zákona x. 243/1997 Xx., xxxxxx x. 30/1998 Xx. x xxxxxx x. 77/2004 Sb.

10) Xxxxxxxx č. 207/2004 Sb., x xxxxxxx, xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx.

Plné znění - 443/2004 Sb.

Na co čekáte? Nečekejte už ani minutu.
Získejte přístup na tento text ještě dnes. Kontaktujte nás a my Vám obratem uděláme nabídku pro Vás přímo na míru.

Vyhláška, kterou se stanoví základní metody pro zkoušení toxicity chemických látek a chemických přípravků

443/2004 Sb.

Příloha x. 2 x xxxxxxxx č. 443/2004 Sb.

Základní xxxxx x xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx chemických xxxxxxxxx

XXXXXXXXX ÚVOD

X.1 bis XXXXXX XXXXXXXX XXXXXX - XXXXXX XXXXX XXXXX

X.10 XXXXXXXXXX - XXXX XXXXXXXXXXXXXX XXXXXXX X XXXXXXX XXXXX XX XXXXX

Plné znění - 443/2004 Sb.

Na co čekáte? Nečekejte už ani minutu. Získejte přístup na tento text ještě dnes. Kontaktujte nás a my Vám obratem uděláme nabídku pro Vás přímo na míru.

Vyhláška, kterou se stanoví základní metody pro zkoušení toxicity chemických látek a chemických přípravků

443/2004 Sb.

Příloha x. 2 x xxxxxxxx č. 443/2004 Sb.

Základní xxxxx x xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx chemických xxxxxxxxx

XXXXXXXXX ÚVOD

X.1 bis XXXXXX XXXXXXXX XXXXXX - XXXXXX XXXXX XXXXX

X.10 XXXXXXXXXX - XXXX XXXXXXXXXXXXXX XXXXXXX X XXXXXXX XXXXX XX XXXXX

Na co čekáte? Nečekejte už ani minutu.
Získejte přístup na tento text ještě dnes. Kontaktujte nás a my Vám obratem uděláme nabídku pro Vás přímo na míru.